JPH07157431A - 安定なプロスタグランジンｅ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 プロスタグランジンＥ₁、Ｅ₂等のプロスタグ
ランジンＥまたはその誘導体のシクロデキストリン包接
化合物と、デキストラン、デキストリン、プルラン、コ
ンドロイチン等の多糖類とを凍結乾燥してなる安定なプ
ロスタグランジンＥ製剤およびその製造法。 【効果】本発明のプロスタグランジンＥ製剤は、優れた
安定性を有するので室温において長期保存ができるもの
である。 また、従来使用されている乳糖に比べ、純度
的な問題や、パイロジェンの問題がないため、より高い
安全性が保証されるものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有効成分であるプロス
タグランジンＥまたはその誘導体を安定に保存すること
のできる安定なプロスタグランジンＥ製剤およびその製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグラジンには多くの種類がある
が、その大部分のものは種々の薬理作用を有することが
知られている。このうち、プロスタグランジンＥ（以
下、「ＰＧＥ」と略称することがある）は、胃液分泌抑
制作用を有し、胃潰瘍の治療に用いられる他、血液中の
遊離脂肪酸の濃度を低下させるので、動脈硬化と高脂血
症の予防に有効であることが知られている。

【０００３】また、このものは分娩促進剤、妊娠中絶
剤、経口避妊薬等として、あるいは、血管拡張剤、利尿
剤、腸閉塞治療剤、下剤等としても有効であることが知
られている。このように、ＰＧＥは多くの作用、効果を
有する化合物であるが、反面熱に対して弱く、分解しや
すいという欠点があり、製剤化に当って大きな問題とな
っていた。

【０００４】従来より、ＰＧＥを安定化し、その水溶性
を向上させる方法としては、ＰＧＥをシクロデキストリ
ン（以下、「ＣＤ」と略称する）で包接する方法が知ら
れているが、この方法では十分な安定性が得られている
とはいい難かった。

【０００５】そこで近年、ＰＧＥのＣＤ包接物（以下、
「ＰＧＥ−ＣＤ」と略称することがある）をより安定化
する方法として、ＰＧＥ−ＣＤ水溶液に別の安定剤とし
てクエン酸やビタミンＣを加え、これを凍結乾燥する方
法（特公昭５４−４３５７０号）や、同じく乳糖やマル
トース等の少糖類を加え凍結乾燥する方法（特公昭６０
−５４９３３号）が知られている。

【０００６】しかし、前者の方法は、基本的にｐＨ調整
による安定化というべきものであり、低温（５℃程度）
における保存安定性は良いが、室温での安定性が悪く、
保存条件に留意しなければならないという欠点があっ
た。

【０００７】一方、後者の方法は室温においても安定性
を得ているが、安定剤として利用される乳糖は、注射剤
の添加物として一般に流通していないため、純度的な問
題や、パイロジェンの問題を解消しなければならないと
いう欠点があった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、室温において
長期保存ができ、しかも安全性が保証される安定なＰＧ
Ｅ製剤の提供が求められていた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ＰＧＥおよ
びその誘導体の安定化に関し研究を行なった結果、これ
ら化合物をシクロデキストリンで包接して得たＰＧＥ−
ＣＤと、デキストラン等の多糖類とを組合せればＰＧＥ
がほとんど分解されないことを見出し本発明を完成し
た。

【００１０】すなわち本発明は、ＰＧＥまたはその誘導
体のＣＤ包接化合物と多糖類とを凍結乾燥してなる安定
なＰＧＥ製剤およびその製造法を提供するものである。

【００１１】本発明において使用される、ＰＧＥとして
は、ＰＧＥ₁およびＰＧＥ₂が挙げられ、また、ＰＧＥの
誘導体としては、ＰＧＥ₁またはＰＧＥ₂と基本骨格を同
じにする化合物、例えば、１６（Ｒ）−メチル−１３,
１４−ジヒドロ−ＰＧＥ₂、１６（Ｒ）−メチル−１３,
１４−ジヒドロ−ＰＧＥ₂メチルエステル、１６−メチ
レン−ＰＧＥ₂メチルエステル、１７（ξ）−エチル−
トランス−△²−ＰＧＥ₁、１７（Ｓ）−メチル−トラン
ス−△²−ＰＧＥ₁、１６,１６−ジメチル−トランス−
△²−ＰＧＥ₁メチルエステル、１７（ξ）−エチル−ω
−ビスホモ−トランス−△²−ＰＧＥ₁メチルエステル、
１７（Ｓ）−メチル−ω−ホモ−トランス−△²−ＰＧ
Ｅ₁、１６,１９−エタノ−ω−ホモ−ＰＧＥ₁、１６,１
９−エタノ−ω−ビスホモ−ＰＧＥ₁、１６,１８−エタ
ノ−ω−ホモ−トランス−△²−ＰＧＥ₁、１６,１８−
エタノ−ω−ホモ−ＰＧＥ₂メチルエステル等が挙げら
れる。

【００１２】また、ＰＧＥ（以下、「ＰＧＥ」というと
きにはその誘導体も含む）を包接するＣＤとしては、α
−ＣＤおよびγ−ＣＤが好ましく、特にα−ＣＤを用い
ることが好ましい。 このＣＤによるＰＧＥの包接はす
でに公知の方法により行うことができる。

【００１３】本発明の安定なＰＧＥ製剤を得るには、Ｐ
ＧＥ−ＣＤを精製水に溶解して水溶液を得、これに多糖
類を加え、次いで凍結乾燥すれば良い。

【００１４】多糖類としては、デキストラン、デキスト
リン、プルラン、コンドロイチン硫酸等が挙げられ、こ
のうち、デキストランを用いることが好ましい。 この
デキストランは、その分子量によりグレード化され、デ
キストラン４０（分子量４０,０００）およびデキスト
ラン７０（分子量７０,０００）として市販されてお
り、その注射用粉末を入手可能であるので、これを利用
すれば良い。

【００１５】この多糖類は、ＰＧＥ−ＣＤを１００μｇ
〜１００ｍｇ充填した１アンプルまたは１バイアル当
り、好ましくは１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは
５ｍｇ〜２００ｍｇ程度配合すれば良い。

【００１６】このようにして得られる多糖類とＰＧＥ−
ＣＤの混合溶液は、常法にしたがって凍結乾燥され、本
発明の安定なＰＧＥ製剤を得ることができる。

【００１７】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるもの
ではない。

【００１８】実 施 例 １ α−ＣＤ １.６６ｇに、窒素置換した純水を加え、溶解
させた。 これにＰＧＥ₁ ５０ｍｇを加え、十分に撹拌
した。 更に、クエン酸 １０ｍｇとデキストラン４０、
１０ｇを加え、溶解した。

【００１９】この溶液をメンブランフィルター（０.２
２μｍ）で濾過した後、全体の容量を１００ｍｌとし
た。 これを５ｍｌ容バイアルに１ｍｌずつ充填し、凍
結乾燥してＰＧＥ製剤（本発明品１）を得た。 凍結乾
燥は、−４０℃で５時間予備凍結した後、−２０℃で９
時間の一次乾燥、次いで４０℃で３時間の二次乾燥によ
り行なった。

【００２０】比 較 例 実施例１において、デキストラン４０、１０ｇに代え、
下表に示す化合物を安定剤として用い、ＰＧＥ製剤（比
較品１〜７）を調製した。

【００２１】

【００２２】試 験 例 前記実施例で得た本発明ＰＧＥ製剤および上記比較例で
得た比較品について、一定の温度で保存した時の外観の
変化および分解率を調べた。 なお、対照品として、市
販のＰＧＥ₁注射用製剤（安定剤として乳糖使用）を用
いた。 分解率は、ＰＧＥ₁の主分解生成物であるＰＧＡ
₁の量を測定することにより調べた。 この結果を表２お
よび表３に示す。

【００２３】

【００２４】 （注） 表中、数字は％を示す。 ^*は、試験開始時の数
値である。

【００２５】この結果から明らかなように、本発明のＰ
ＧＥ製剤は優れた安定性を有していた。

【００２６】

【発明の効果】本発明のＰＧＥ製剤は、優れた安定性を
有するので室温において長期保存ができるものである。
また、従来使用されている乳糖に比べ、純度的な問題
や、パイロジェンの問題がないため、より高い安全性が
保証されるものである。 以 上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/36 Ｊ 47/40 Ｚ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｄ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロスタグランジンＥまたはその誘導体
   のシクロデキストリン包接化合物と多糖類とを凍結乾燥
   してなる安定なプロスタグランジンＥ製剤。
2. 【請求項２】 シクロデキストリンがα−シクロデキス
   トリンである請求項１記載の安定なプロスタグランジン
   Ｅ製剤。
3. 【請求項３】 多糖類がデキストラン、デキストリン、
   プルラン、コンドロイチン硫酸から選ばれたものである
   請求項１記載の安定なプロスタグランジンＥ製剤。
4. 【請求項４】 プロスタグランジンＥまたはその誘導体
   のシクロデキストリン包接化合物の水溶液中に多糖類を
   添加し、次いで凍結乾燥させることを特徴とする安定な
   プロスタグランジンＥ製剤の製造法。