JP3927954B2 - カンプトテシン誘導体含有水性製剤およびそれを凍結乾燥した医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、優れた抗腫瘍活性を示すカンプトテシン誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を含有してなる水性製剤、当該水性製剤を凍結乾燥してなる医薬組成物およびその医薬組成物の製法に関する。

更に詳しくは、本発明は、式［Ｉ］:

（式中、Ｒ¹は置換または非置換低級アルキル基、Ｘ¹は式−ＮＨＲ²(Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表す。)で示される基または水酸基を意味し、そしてＡｌｋは酸素原子が介在することもある直鎖または分枝鎖アルキレン基を意味する。）
で表される化合物とカルボキシル基を有する多糖類とがアミノ酸またはペプチドを介して結合してなるカンプトテシン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を含有してなる注射用水性製剤であって、pHが5〜8に調整されてなる注射用水性製剤、または該水性製剤を凍結乾燥した医薬組成物、あるいはその製法に関する。

本発明のカンプトテシン誘導体およびその薬学的に許容し得る塩は各種腫瘍に対して優れた抗腫瘍活性、とりわけ固形癌（例えば肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、あるいは大腸癌、胃癌などの消化器癌）対して優れた治療効果を奏する薬剤である。該化合物は、通常水性製剤 (溶液、懸濁液、エマルジョン等)の形で非経口的(例えば静脈内投与)に投与されうることが知られている(特開平10-72467、EP-0757049A)。

（発明の開示）
上記のカンプトテシン誘導体は、式［Ｉ］のカンプトテシン化合物(活性体本体）と多糖類(カルボキシメチル化デキストランまたはプルラン)とがスペーサ(アミノ酸またはペプチド)を介して結合した構造を有しており、該カンプトテシン誘導体は、水性製剤とした場合、調製工程中あるいは保存中に、スペーサ部位あるいは多糖類部分での加水分解がしばしば生じる。多糖類部分が加水分解されると該カンプトテシン誘導体の平均分子量の低下と分子量分布幅の増大を起こすが、このような分子量変化は該薬剤の薬物動態に不都合な影響を与えがちである。更にスペーサが加水分解されると相当量の活性物質(カンプトテシン化合物［Ｉ］)が調製時に遊離することがあり、これは治療効果や副作用の面から好ましくないことである。従って、調製工程中あるいは保存中に薬剤安定性に優れた水性製剤を見出すことが望まれていた。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究をした結果、本発明に係るカンプトテシン誘導体を含有する水性製剤を調製するに際して、当該水性製剤のｐＨを５〜８に調整することにより優れた安定性を有する水性製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は上記式［Ｉ］のカンプトテシン化合物とカルボキシル基を有する多糖類とがアミノ酸またはペプチドを介して結合してなるカンプトテシン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を含有してなる注射用水性製剤であって、ｐＨを５〜８に調整してなる注射用水性製剤を提供することにある。
更に、本発明者らは上記水性製剤を凍結乾燥して得られる医薬組成物がまた調製および保存中にも優れた薬剤安定性を示すことを見出した。従って本発明は、このような医薬組成物をも提供するものである。

発明を実施するための形態

本発明では、特開平10-72467に開示のいかなるカンプトテシン誘導体、即ち、上記式［Ｉ］のカンプトテシン化合物とカルボキシル基を有する多糖類とがアミノ酸またはペプチドを介して結合してなるいずれのカンプトテシン誘導体を使用することができる。具体的には、カルボキシメチル化されたデキストランまたはプルラン等の如き多糖類のカルボキシル基の一部または全部とアミノ酸またはペプチド（例えば、２〜５個のアミノ酸からなるペプチド等）のアミノ基とが酸アミド結合し、当該アミノ酸またはペプチドにおけるカルボキシル基の一部または全部と化合物［Ｉ］の基Ｘ¹とが酸アミド結合またはエステル結合してなるカンプトテシン誘導体が挙げられる。

より具体的には、多糖類のカルボキシル基の一部または全部とアミノ酸またはペプチドのＮ末端アミノ基とが酸アミド結合し、当該アミノ酸またはペプチドにおけるＣ末端カルボキシル基と化合物［Ｉ］のＸ¹とが酸アミド結合またはエステル結合してなるカンプトテシン誘導体が挙げられる。
一般式［Ｉ］の化合物における置換基は、次の基を含む。X²が式：−ＮＨＲ²である場合、Ｒ²における低級アルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基があげられ、Ｒ¹における低級アルキル基上の置換基としては、保護されていてもよい水酸基、メルカプト基、アミノ基等（例えば、アルキル基またはアシル基で保護されていてもよい。）が挙げられる。Ａｌｋは酸素原子が介在することもある炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキレンが挙げられる。

本発明に係る多糖類としては、本来的にその分子中にカルボキシル基を含む多糖類（例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸等）と、本来的にカルボキシル基を有しない多糖類（例えば、プルラン、デキストラン等）にカルボキシル基を導入したもの（例えば、カルボキシメチル化プルラン、カルボキシメチル化デキストラン等）を含む。これらのうち、カルボキシメチル化デキストラン（例えば、カルボキシメチル化度が０．３〜０.８のもの）がとりわけ好ましい。また、その平均分子量は好ましくは２０,０００〜４００,０００、とりわけ５０,０００〜１５０,０００の範囲にあるものが好ましい。
好ましいカンプトテシン誘導体の具体例としては、Ｒ¹が炭素数１〜６の非置換低級アルキル基であり、Ｘ¹がアミノ基、Ａｌｋは酸素原子が介在していない炭素数１〜６の直鎖アルキレン基であり、多糖類がカルボキシメチル化されたデキストランまたはプルランであり、ペプチドが２〜５個のアミノ酸からなるペプチドであるものが挙げられる。

より好ましいカンプトテシン誘導体の具体例としては、Ｒ¹がエチル基であり、式：Ｘ¹−Ａｌｋ−O−で示される基が３−アミノプロピルオキシ基であって、かつカンプトテシン骨格１０位に結合しているカンプトテシン化合物［Ｉ］と、カルボキシル基を導入したデキストランとが、グリシル−グリシル−ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシン、ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシンおよびＬまたはＤ−ロイシル−グリシンから選ばれるペプチドを介して結合してなるカンプトテシン誘導体が挙げられる。上記これらのペプチドのうち、グリシル−グリシル−グリシンであるものがとりわけ好ましい。
カンプトテシン誘導体の薬学的に許容し得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、アルギニン塩、リジン塩の如きアミノ酸塩等が挙げられる。

本発明の水性製剤は、例えば以下のようにして製造される。（１）前記したカンプトテシン誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を、所望により、他の配合成分（例えば、緩衝剤、安定化剤等の製剤用添加物）とともに、注射用蒸留水等の水性溶媒に溶解し、（２）適当な緩衝剤（例えば、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）で当該水溶液等のｐＨを５〜８、好ましくは５〜７.５、より好ましくは５〜７、とりわけ好ましくは、６〜７に調整し、次いで、（３）所望の薬物濃度になるよう注射用蒸留水等で希釈した後、当該水溶液をメンブランフィルター等でろ過して不溶物（パイロジェン等）を除去し、ろ液を密閉ガラス容器等へ充填した後、滅菌処理することにより、水性製剤を製造することができる。

カンプトテシン誘導体またはその薬学的に許容し得る塩の量は、特に限定されないが、１〜２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、１〜１０％（ｗ／ｖ）である。
本発明の水性製剤に使用される緩衝剤としては、クエン酸、クエン酸アルカリ金属（クエン酸ナトリウム等）、酢酸、酢酸アルカリ金属（酢酸ナトリウム等）およびリン酸二水素アルカリ金属（リン酸二水素ナトリウム等）からなる群から選ばれる。これらの化合物を適切に組合せ、緩衝剤として使用することができる。緩衝剤としての好ましい組合せは、クエン酸とクエン酸ナトリウム、クエン酸とリン酸二水素ナトリウム、および酢酸と酢酸ナトリウムとの組合せが挙げられ、好ましくは、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合である。本発明の水性製剤に使用される緩衝剤のイオン強度は、例えば、０.０１〜０.６、より好ましくは０.０１〜０.３、とりわけ好ましくは０.０５〜０.２に調整される。

本発明の水性製剤およびその凍結乾燥組成物には、上記した成分以外にも、注射剤に使用し得る慣用の添加物を配合することができる。このような添加物としては、例えば、賦形剤（乳糖、ショ糖、マンニトール、デキストラン、マルト−ス、トレハロース等）、溶解補助剤（ポリソルベート８０等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ＨＣＯ−６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、スパン８０等のソルビタン脂肪酸エステル等）、安定化剤（炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アルカリ金属等）、抗酸化剤（塩酸システイン、トコフェロール、アスコルビン酸等）、等張化剤（グリセリン、グルコース等）、保存剤（チメロサール、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸アルキルエステル（パラオキシ安息香酸ブチル等）等が挙げられる。

賦形剤の量としては、例えば、カンプトテシン誘導体［Ｉ］またはその薬学的に許容し得る塩に対して１０〜１００％である。溶解補助剤の量としては、例えば、カンプトテシン誘導体［Ｉ］またはその薬学的に許容し得る塩に対して０.１〜１０％である。安定化剤の量としては、例えば、カンプトテシン誘導体［Ｉ］またはその薬学的に許容し得る塩に対して０.１〜１０％である。抗酸化剤の量としては、例えば、カンプトテシン誘導体［Ｉ］またはその薬学的に許容し得る塩に対して０.１〜１０％である。等張化剤の量としては、例えば、カンプトテシン誘導体［Ｉ］またはその薬学的に許容し得る塩に対して０.０１％〜１％である。保存剤の量としては、例えば、カンプトテシン誘導体［Ｉ］またはその薬学的に許容し得る塩に対して０.００１〜０.２％である。
前記の如くして調製した水性製剤を滅菌したアンプル、バイアル、シリンジ等の剛性容器に充填し、慣用の方法に従って凍結乾燥することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。

容器に充填される水性製剤の量は、例えば好ましくは 容器の体積当たり５〜５０％（ｖ／ｖ）、特に好ましくは１０〜２５％（ｖ／ｖ）である。
凍結乾燥の外温は好ましくは−５０〜６０℃、とりわけ好ましくは、−５０〜４０℃に保持され、使用した溶媒を昇華させるための圧力は好ましくは０.０１〜０.２Ｔｏｒｒ、とりわけ好ましくは、０.０１〜０.１Ｔｏｒｒの範囲である。凍結乾燥の速度は、凍結乾燥する水性液剤の成分、凍結時の温度、溶媒昇華時の圧力等を制御して、凍結体の表面から溶媒が昇華するその表面１ｃｍ²当たり、１時間に１０〜１００μL、とりわけ、３０〜６０μLの溶媒（液体換算）が昇華するように調整するのが好ましい。
水性製剤、特にマンニトール、デキストランおよび／または炭酸ナトリウムなどを含有する製剤を凍結乾燥するに際して、該水性製剤に予め、塩化アルカリ金属塩（塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、塩化アルカリ土類金属塩（塩化マグネシウム、塩化カルシウム等）および硫酸アルカリ金属塩（硫酸リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム等）からなる群から選ばれる少なくとも１つの塩を添加しておくことにより、容器破損を防止できる。この場合、好ましい塩としては、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム等が挙げられる。当該塩の量は、配合薬物（重量）に対して好ましくは０.０１〜１０％、とりわけ好ましくは０.１〜５％である。

水性製剤および該水性製剤を凍結乾燥して得られる医薬組成物は、遮光密閉容器中で好ましく保存される。
上記の如くして得られる本発明の水性製剤は、調製工程中または保存中における薬物（カンプトテシン誘導体）の安定性に優れており、当該水性製剤は患者に直接投与することができる。水性製剤の投与量は、患者の年齢、体重、状態等によっても異なるが、通常１日当たり、カンプトテシン化合物［I］（基Ｘ¹が−ＮＨＲ²である場合には、塩酸塩）に換算して、０.０２〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
本発明の水性製剤を凍結乾燥して得られる医薬組成物も、調製工程中または保存中の薬物の安定性に優れており、用時調製型注射用医薬製剤として有用である。
本発明を実施例で更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例で限定されるものではない。

水性製剤の製造
下記表１に記載の処方に基づき薬物水溶液を調製し、メンブランフィルター（ミリポア社製タイプGS、孔径０.２２μｍ）を用いてろ過した後、ろ液１ｍＬを３ｍＬ容のガラスアンプルに封入した。各アンプルは１００℃で１５分間蒸気滅菌し、水性製剤を得た。
薬物：下記式で表される特開平１０−７２４６７の実施例８４に開示のカンプトテシン誘導体；

（式中のＣＭはカルボキシメチル化を意味する。）

水性製剤の安定性
上記の如くして得られる水性製剤を、各種保存条件（６０℃で２０日間、５０℃で３０日間または４０℃で１２０日間）で保存し、薬物の安定性（薬物の平均分子量および分子量分布幅、並びに活性カンプトテシン化合物の遊離量）を調べ、結果は下記表２に示した。薬物の平均分子量は、ＧＰＣ−多角度光散乱検出法（ＭＡＬＬＳ法）によって求め、平均分子量分布幅は、次の式により算出した。

＊：活性カンプトテシン化合物とは、次式で示される化合物を意味し、次の条件で定量した（以下、同じ）。

定量法：試料溶液を０.２Ｍギ酸−ギ酸アンモニウム緩衝液で２００倍希釈後、当該希釈溶液０.４ｍＬに内部標準０.１ｍＬを加えて混合し、混合液をメンブレンフィルター（孔径；０.４５μｍ）でろ過して定量用検体を調製し、下記条件での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて定量した。
各試料中の活性カンプトテシンの遊離量（％）は、冷所保存試料に１０倍量の６Ｎ塩酸を加え、１００℃で４時間加熱処理して得られる溶液中の活性カンプトテシン化合物の遊離量を１００％として算出した。

ＨＰＬＣ条件：
・カラム：Inertsil ODS（ＧＬサイエンス社製）
・移動相：３５ｍＭギ酸−ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）／アセトニトリル＝８０／２０（流速：１.０ｍＬ／ｍｉｎ）
・カラム温度：４０℃
・検出器：蛍光検出器（Ｅｘ＝３６０ｎｍ,Ｅｍ＝４２０ｎｍ）
・活性カンプトテシン化合物：

（式中、Raは水素原子、Gly-、Gly-Gly-またはGly-Gly-Gly-を表す。）

上記の結果から、本発明の水性製剤（ｐＨ５〜８）においては、比較例の水性製剤に比較して、配合薬物の平均分子量の減少が少なく、従って薬物の分子量分布幅の増大が抑制されることがわかる。このことから、本発明の水性製剤においては、配合薬物の分解（デキストラン分子鎖の分解）が抑制されること、並びにスペーサ部位の分解に基づく活性カンプトテシン化合物の遊離を抑制できることを示している。

凍結乾燥組成物の製造
実施例１と同一の薬物を用い、表４に記載の処方に基づき薬物水溶液を調製し、メンブランフィルター（ミリポア社製タイプＧＳ、孔径０.２２μｍ）を用いてろ過した。ろ液１ｍＬを１３ｍＬ容の無色ガラスバイアルに封入した後、各バイアルを凍結乾燥（予備凍結：−５０℃×３時間、一次乾燥：２０℃×３０時間、二次乾燥：６０℃×６時間）することにより、凍結乾燥医薬組成物を調製した。

凍結乾燥医薬組成物の安定性
上記の如くして得られる凍結乾燥医薬組成物を、６０℃で２０日間保存し、当該医薬組成物の安定性（色調変化、再溶解時の不溶物の有無、配合薬物の分子量分布、並びに活性化合物の遊離量）を調べた。結果を下記表５−１および５−２に示す。

凍結乾燥した組成物の製造
実施例１と同じ薬物（１０ｇ）、クエン酸１水和物（０.４２g）および塩化ナトリウム（５００ｍｇ）を注射用蒸留水１００ｍLに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液にてｐＨを５.０に調整し、全量を注射用蒸留水にて２００ｍLとする。当該水溶液をメンブランフィルター（ミリポア社製タイプＧＳ、孔径０.２２μｍ）を用いてろ過した後、ろ液２ｍＬを３ｍＬ容の無色ガラスアンプルに充填する。各アンプルを常法により凍結乾燥することにより、調製型凍結乾燥製剤（本発明の製剤）を調製する。
比較例として、実施例１で使用した薬物と同じ薬物（１０ｇ）およびクエン酸１水和物（０.４２g）を注射用蒸留水１００ｍLに溶解し、当該溶液を前記と同様に処理して用時調製型凍結乾燥製剤（塩化ナトリウム無添加製剤）を調製する。
上記の如くして調製した本発明の凍結乾燥製剤および比較例の凍結乾燥製剤につき、容器（ガラス製アンプル）の破損状況を調べた。結果を下記表６に示す。

凍結乾燥した組成物の製造
実施例１と同じ薬物と同じ薬物（５ｇ）、クエン酸１水和物（０.０９３g）、無水リン酸二水素ナトリウム（０.１４７ｇ）および塩化ナトリウム（５０ｍｇ）を注射用蒸留水５０ｍＬに溶解し、０．４Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液または０．２Ｍクエン酸水溶液にてｐＨを５．０に調整し、全量を注射用蒸留水にて１００ｍＬとする。当該水溶液をメンブランフィルター（ミリポア社製タイプＧＳ、孔径０.２２μｍ）を用いてろ過した後、ろ液２０ｍＬずつを１００ｍＬ容のガラス製バイアルに充填する。各バイアルを常法の凍結乾燥工程に付すことにより、用時調製型凍結乾燥製剤を得る。

凍結乾燥した組成物の製造
実施例１と同じ薬物（５ｇ）、クエン酸１水和物（０.０９３g）、ショ糖（５ｇ）および塩化ナトリウム（５０ｍｇ）を注射用蒸留水５０ｍＬに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを６．０に調整し、全量を注射用蒸留水にて１００ｍＬとする。当該水溶液をメンブランフィルター（ミリポア社製タイプＧＳ、孔径０.２２μｍ）を用いてろ過した後、ろ液２０ｍＬを１００ｍＬ容のガラス製バイアルに充填する。各バイアルを常法の凍結乾燥工程に付すことにより、用時調製型凍結乾燥製剤を得る。

（発明の効果）
本発明の水性製剤およびそれを凍結乾燥して得られる薬組成物は、その製造、流通、保存などのいずれの段階においても、薬物（カンプトテシン誘導体）の分解が少ないという優れた効果を奏する。

Claims (18)

1. 本質的に一般式［Ｉ］：
   

   

   （式中、Ｒ^１は置換又は非置換低級アルキル基、Ｘ^１は式：−ＮＨＲ^２（Ｒ^２は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示される基又は水酸基、Ａｌｋは酸素原子が介在していることもある炭素数１から６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を意味する。）
   で示される化合物のＸ^１とカルボキシル基を有するデキストランとがグリシル−グリシル−グリシンを介して結合してなるカンプトテシン誘導体であって、グリシル−グリシル−グリシンのＣ末端カルボキシル基とＸ^１とが酸アミド結合又はエステル結合し、かつグリシル−グリシル−グリシンのＮ末端アミノ基とカルボキシル基を有するデキストランのカルボキシル基の一部又は全部とが酸アミド結合してなるカンプトテシン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩（１〜２０％（Ｗ／Ｖ））と緩衝剤のみを含有してなる水性製剤であって、当該緩衝剤によりｐＨが５〜８に調整されてなる水性製剤。
2. 緩衝剤としてクエン酸、クエン酸アルカリ金属、酢酸、酢酸アルカリ金属及びリン酸二水素アルカリ金属から選ばれる１種以上が配合されてなる請求項１に記載の水性製剤。
3. 緩衝剤のイオン強度が０．０１〜０．６である請求項２に記載の水性製剤。
4. ｐＨが５〜７．５に調整されてなる請求項１〜３のいずれかに記載の水性製剤。
5. ｐＨが５〜７に調整されてなる請求項１〜３のいずれかに記載の水性製剤。
6. ｐＨが６〜７に調整されてなる請求項１〜３のいずれかに記載の水性製剤。
7. 本質的に一般式［Ｉ］：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｘ^１、及びＡｌｋは前掲と同じ。）
   で示される化合物のＸ^１とカルボキシル基を有するデキストランとがグリシル−グリシル−グリシンを介して結合してなるカンプトテシン誘導体であって、グリシル−グリシル−グリシンのＣ末端カルボキシル基とＸ^１とが酸アミド結合又はエステル結合し、かつグリシル−グリシル−グリシンのＮ末端アミノ基とカルボキシル基を有するデキストランのカルボキシル基の一部又は全部とが酸アミド結合してなるカンプトテシン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩（１〜２０％（Ｗ／Ｖ））、安定化剤及び緩衝剤のみを含有してなる水性製剤であって、当該緩衝剤によりｐＨが５〜８に調整されてなる水性製剤。
8. 緩衝剤としてクエン酸、クエン酸アルカリ金属、酢酸、酢酸アルカリ金属及びリン酸二水素アルカリ金属から選ばれる１種以上が配合されてなる請求項７に記載の水性製剤。
9. 緩衝剤のイオン強度が０．０１〜０．６である請求項８に記載の水性製剤。
10. ｐＨが５〜７．５に調整されてなる請求項７〜９のいずれかに記載の水性製剤。
11. ｐＨが５〜７に調整されてなる請求項７〜９のいずれかに記載の水性製剤。
12. ｐＨが６〜７に調整されてなる請求項７〜９のいずれかに記載の水性製剤。
13. 安定化剤として炭酸アルカリ金属及び炭酸水素アルカリ金属から選ばれる１種以上を含有してなる請求項７に記載の水性製剤。
14. 本質的に一般式［Ｉ］：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｘ^１、及びＡｌｋは前掲と同じ。）
    で示される化合物のＸ^１とカルボキシル基を有するデキストランとがグリシル−グリシル−グリシンを介して結合してなるカンプトテシン誘導体であって、グリシル−グリシル−グリシンのＣ末端カルボキシル基とＸ^１とが酸アミド結合又はエステル結合し、かつグリシル−グリシル−グリシンのＮ末端アミノ基とカルボキシル基を有するデキストランのカルボキシル基の一部又は全部とが酸アミド結合してなるカンプトテシン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩（１〜２０％（Ｗ／Ｖ））、塩化アルカリ金属,塩化アルカリ土類金属及び硫酸アルカリ金属から選ばれる１種以上の塩及び緩衝剤のみを含有してなる水性製剤であって、当該緩衝剤によりｐＨが５〜８に調整されてなる水性製剤。
15. 本質的に一般式［Ｉ］：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｘ^１、及びＡｌｋは前掲と同じ。）
    で示される化合物のＸ^１とカルボキシル基を有するデキストランとがグリシル−グリシル−グリシンを介して結合してなるカンプトテシン誘導体であって、グリシル−グリシル−グリシンのＣ末端カルボキシル基とＸ^１とが酸アミド結合又はエステル結合し、かつグリシル−グリシル−グリシンのＮ末端アミノ基とカルボキシル基を有するデキストランのカルボキシル基の一部又は全部とが酸アミド結合してなるカンプトテシン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩（１〜２０％（Ｗ／Ｖ））、塩化アルカリ金属,塩化アルカリ土類金属及び硫酸アルカリ金属から選ばれる１種以上の塩、安定化剤及び緩衝剤のみを含有してなる水性製剤であって、当該緩衝剤によりｐＨが５〜８に調整されてなる水性製剤。
16. 塩が塩化ナトリウムである請求項１４又は１５に記載の水性製剤。
17. カンプトテシン化合物［Ｉ］が式：
    

    

    で示される化合物である請求項１、７、１４又は１５に記載の水性製剤。
18. 請求項１〜１７のいずれかに記載の水性製剤を凍結乾燥して得られる医薬組成物。