MXPA04010178A - Preparacion liofilizadas y liquidas que comprenden un derivado de camptotecina de polisacarido. - Google Patents

Preparacion liofilizadas y liquidas que comprenden un derivado de camptotecina de polisacarido.

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Abstract

La presente invencion se refiere a una preparacion liquida estable que comprende un derivado de camptotecina que se prepara al unir un compuesto de la formula I):(ver formula I)en donde R1 es un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, X1 es un grupo de la formula: -NHR2 (R2 es un atomo de hidrogeno o o un grupo alquilo inferior) o un grupo hidroxi y Alk es un grupo alquileno de cadena recta o ramificada opcionalmente interrumpido por un atomo de oxigeno, y un polisacarido que tiene grupos carboxilo mediante un aminoacido o un peptido, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que se ajusta a pH 5-8, o una composicion farmaceutica estable producida al liofilizar dicha preparacion liquida.

Description

PREPARACIONES LIOFILIZADAS Y LIQUIDAS QUE COMPRENDEN UN DERIVADO DE CAMPTOTECINA DE POLISACAR1DO CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a una preparación líquida que comprende un derivado de camptotecina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que presenta excelentes actividades antitumorales, una composición farmacéutica que se puede producir mediante liofilización de dicha preparación líquida, y un procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica. En particular, la presente invención se refiere a una preparación líquida para inyección que comprende un derivado de camptotecina el cual se prepara al unir un compuesto de la fórmula [I]: en donde R1 es un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, X1 es un grupo de la fórmula: -NHR2 (R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior) o un grupo hidroxi y Alk es un grupo alquileno de cadena recta o ramificada opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, y un polisacárido que tiene grupos carboxilo a través de un aminoácido o un péptido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se ajusta a pH 5-8, o una composición farmacéutica producida al liofilizar dicha preparación líquida, o un procedimiento para preparar la misma.
TECNICA ANTERIOR Los derivados de camptotecina de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son sustancias medicinales que presentan excelentes actividades antitumorales contra diversos tumores, especialmente muestran excelentes efectos terapéuticos en tumores sólidos tales como cáncer pulmonar, cáncer ovárico, cáncer de mama o cáncer gastrointestinal (cáncer de intestino grueso, cáncer gástrico, etc.). Se ha sabido que dichos compuestos pueden ser administrados parenteral mente (por ejemplo, inyección intravascular) generalmente en forma de una preparación líquida (por ejemplo solución, suspensión, emulsión etc.) (JP-10-72467A, EP-0757049A).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El derivado de camptotecina anterior tiene la estructura en donde un compuesto de camptotecina (sustancia activa) de la fórmula [I] se une a un polisacárido (dextrano o pululano carboximetilado) a través de un espaciador (un aminoácido o un péptido). Dichos derivados de camptotecina, cuando se formulan en una preparación líquida, con frecuencia experimentan hidrólisis en el sitio del espaciador o porción de polisacárido durante el procedimiento de preparación o almacenamiento. La hidrólisis de la porción de polisacárido da como resultado la reducción del peso molecular promedio de dichos derivados de camptotecina y el incremento de la distribución del peso molecular, variación de peso molecular la cual es adecuada para afectar de manera adversa la farmacocinética de dicha sustancia medicinal. Además, la hidrólisis del espaciador daría como resultado la liberación de una cantidad considerable de una sustancia activa (compuesto de camptotecina) al momento de preparación, lo cual es desfavorable en términos de efectos terapéuticos o efectos secundarios. Por consiguiente, se deseaba encontrar una preparación líquida que fuera excelente en cuanto a estabilidad de fármaco durante el procedimiento de preparación y almacenamiento. Los inventores de la presente han estudiado intensivamente para resolver los problemas anteriores, y han encontrado que se puede obtener una preparación líquida con excelente estabilidad al ajusfar el pH de una preparación líquida que comprende un derivado de camptotecina de la presente invención entre 5 y 8 durante el procedimiento de preparación de la misma, y han terminado la presente invención. Es decir, la presente invención provee una preparación líquida para inyección que comprende un derivado de camptotecina en donde un compuesto de camptotecina de la fórmula [I] anterior se une a un polisacárido que tiene grupos carboxilo a través de un aminoácido o un péptido, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparación la cual se ajusta a pH 5- 8. Además, los inventores de la presente han encontrado que una composición farmacéutica preparada al liofilizar la preparación líquida anterior también presenta excelente estabilidad de fármaco durante el procedimiento de preparación y almacenamiento. Por consiguiente, la presente invención también provee dicha composición farmacéutica.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la presente invención, se puede utilizar cualquiera de los derivados de camptotecina descritos en el documento JP-10-72467A, es decir, derivados de camptotecina en donde un compuesto de camptotecina de la fórmula anterior [I] se une a un polisacárido que tiene grupos carboxilo a través de un aminoácido o un péptido. Ejemplos específicos de los derivados de camptotecina incluyen aquellos en donde X1 de un compuesto [I] y un grupo carboxilo de un aminoácido o un péptido (por ejemplo, un péptido que consiste en 2-5 aminoácidos) se unen para formar un enlace ácido-amida o un enlace éster, y un grupo amino de dicho aminoácido o péptido y una parte o todos los grupos carboxilo de un polisacárido tal como un dextrano o pululano carboximetilado se unen para formar enlace(s) ácido-amida.
De manera más específica, los derivados de camptotecina incluyen aquéllos en los cuales una parte o todos los grupos carboxilo de un polisacárido se unen a un grupo amino N-terminal de un aminoácido de o un péptido para formar un enlace ácido-amida, y un grupo carboxilo C-terminal de dicho aminoácido péptido se une con X1 de un compuesto de [I] para formar un enlace ácido-amida o un enlace éster. Los sustituyentes en un compuesto de una fórmula genérica [I] incluyen los siguientes sustituyentes. Cuando X2 es -NHR2, un grupo alquilo inferior en R2 incluye un grupo alquilo de 01-4, y un sustituyente en un grupo alquilo inferior en R incluye un grupo hidroxi opcionalmente protegido, un grupo mercapto y un grupo amino (por ejemplo, opcionalmente protegido por un grupo alquilo o un grupo acilo). Alk incluye un grupo alquileno de C-i-6 de cadena recta o ramificada que es opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno. Los polisacáridos relacionados con la presente invención incluyen un polisacárido que tiene originalmente un grupo carboxilo en su molécula (por ejemplo, ácido hialurónico, pectina, etc.), un polisacárido (por ejemplo, pululano carboxilmetilado, dextrano carboximetilado, etc.) que se prepara al introducir un grupo carboxilo en un polisacárido que originalmente no tiene grupo carboxilo en su molécula (por ejemplo, pululano, dextrano, etc.). Entre ellos, es especialmente preferible dextrano carboximetilado (por ejemplo, el grado de carboximetilación es superior a 0.3 e inferior a 0.8). Su peso molecular promedio de preferencia es de 20,000-400,000, de manera especialmente preferible 50,000-150,000. Los derivados de camptotecina preferibles son aquéllos en donde R1 es un grupo alquilo de C C6 no sustituido, X1 es un grupo amino y Alk es un grupo alquileno de C C6 de cadena recta no interrumpido por un átomo de oxígeno, un polisacárido es un dextrano o pululano, y un péptido es un péptido que consiste en 2-5 aminoácidos. Los derivados de camptotecina de mayor preferencia son aquéllos en donde R1 es un grupo etilo, un grupo de la fórmula: X -Alk-0- es un grupo 3-aminopropiloxi, y compuesto de camptotecina [I] unido en la posición 10 de un núcleo de camptotecina y dextrano en el cual se introduce un grupo carboxilo, se unen a través de un péptido seleccionado de un grupo que consiste en glicil-glicil-L- o D-fenilalanil-glicina, glicil-glicina, glicil-glicil-glicina, glicil-glicil-glicil-glicina, glicil-glicil-glicil-glicil-glicina, L- o D-fenilalanil-glicina, y L- o D-leucil-glicina. Entre estos péptidos, se prefiere especialmente glicll-glicil-glicina. Como sales farmacéuticamente aceptables de derivados de camptotecina se ilustran sales de metal alcalino tales como sal de sodio o sal de potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio, o sales de aminoácido tales como sal de arginina o sal de lisina. La preparación líquida de la presente invención se prepara, por ejemplo de la siguiente manera: (1) un derivado de camptotecina anterior o su sal farmacéuticamente aceptable y si fuera necesario otros ingredientes (por ejemplo, excipientes para las preparaciones farmacéuticas tales como regulador de pH, agentes estabilizadores) se disuelven en un medio líquido tal como agua para inyección, etc; (2) la solución se ajusta a pH 5-8, preferiblemente 5-7.5, de preferencia 5-7, de manera especialmente preferible 6-7 con un regulador de pH adecuado (por ejemplo, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc), y posteriormente (3) después de diluirse con agua para inyección para obtener la concentración de fármaco deseada, la solución se filtra a través de un filtro de membrana, etc., para remover los materiales insolubles (pirógeno, etc.) y luego se vierte en un recipiente de vidrio sellado, seguido de esterilización para elaborar la preparación líquida. La cantidad de un derivado de camptotecina o su sal farmacéuticamente aceptable no está limitada, pero es de 1% (p/v) a 20% (p/v), preferiblemente 1% (p/v) a 10% (p/v). El regulador de pH utilizado para la preparación líquida de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, un citrato de metal alcalino (por ejemplo, citrato de sodio, etc), ácido acético, un acetato de metal alcalino (por ejemplo, acetato de sodio, etc), y un fosfato diácido de metal alcalino (fosfato diácido de sodio, etc). Estos compuestos se combinan de manera adecuada para utilizarse como el regulador de pH. La combinación preferible como el regulador de pH es una combinación de ácido cítrico y citrato de sodio, una combinación de ácido cítrico y fosfato diácido de sodio, y una combinación de ácido acético y acetato de sodio, preferiblemente una combinación de ácido cítrico y citrato de sodio. La resistencia iónica del regulador de pH utilizado para la preparación líquida de la presente invención se puede ajustar por ejemplo a 0.01-0.6, preferiblemente 0.01 -0.3, de manera especialmente preferible a 0.05-0.2. A la preparación líquida de la presente invención y la composición liofilizada de la misma se pueden agregar ingredientes convencionales utilizados para inyección así como los ingredientes antes mencionados. Estos ingredientes son llenadores (lactosa, sacarosa, manitol, dextrano, maltosa, trehalosa, etc.), agentes de solubilización (éster de ácido graso de polioxietilensorbitán tal como polisorbato 80, etc, aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado tal como HCO-60, etc, éter alquílico de polioxietileno tal como lauriléter de polioxietileno, éster de ácido graso de sorbitán tal como Span 80, etc), estabilizador (carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato ácido alcalino tal como carbonato ácido de sodio, etc.), antioxidantes (clorhidrato de cisteína, tocoferol, ácido ascórbico, etc), agentes de tonicidad (glicerina, glucosa, etc), y conservadores (timerosal, etanol, propilenglicol, alcohol bencílico, éster alquílico de ácido parahidroxibenzoico tal como éster butílico de ácido hidroxibenzoico, etc). La cantidad del llenador, por ejemplo es de 10-100% para un derivado de camptotecina [I] o su sal farmacéuticamente aceptable. La cantidad del solubilizador por ejemplo es de 0.1-10% para un derivado de camptotecina [I] o su sal farmacéuticamente aceptable. La cantidad del estabilizador, por ejemplo es de 0.1-10% para un derivado de camptotecina [I] o su sal farmacéuticamente aceptable. La cantidad del antioxidante, por ejemplo es de 0.1-10% para un derivado de camptotecina [I] o su sal farmacéuticamente aceptable. La cantidad del agente de tonicidad, por ejemplo es de 0.01-1 % para un derivado de camptotecina [I] o su sal farmacéuticamente aceptable. La cantidad del conservador, por ejemplo es de 0.001-0.2% para un derivado de camptotecina [I] o su sal farmacéuticamente aceptable. La preparación líquida antes preparada se vierte en un recipiente duro tal como una ampolleta estéril, un frasco, una jeringa, etc., y es liofilizada a través de un método convencional para preparar la composición farmacéutica de la presente invención. La composición farmacéutica liofilizada de la presente invención se prepara de la siguiente manera. La cantidad de la preparación líquida que será vertida en un recipiente, por ejemplo es de preferencia 5-50% (v/v) por el volumen del recipiente, de manera especialmente preferida 10-25% (v/v). La temperatura externa en liofilización se mantiene de preferencia en -50 a 60°C, de manera especialmente preferible -50 a 40°C, y la presión para sublimación del solvente utilizado de preferencia es de 0.01-0.2 Torr, preferiblemente 0.01-0.1 Torr. La velocidad de liofilización de preferencia se ajusta de modo que el volumen del solvente (calculado en una solución) se sublime a la velocidad de 10 µ? a 100 µ? por 1cm2 del área superficial a partir de la cual el solvente es sublimado durante una hora, especialmente 30 µ? a 60 µ? bajo ingredientes de control del líquido que será liofilizado, temperatura en liofilización, presión en sublimación del solvente, etc. En caso de liofilizar la preparación líquida, especialmente la preparación que contiene manitol, dextrano, y/o carbonato de sodio, etc., se protege la ruptura del recipiente al agregar previamente a dicha preparación líquida por lo menos una sal seleccionada del grupo que consiste en cloruros de metal alcalino (cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, etc.), cloruros de metal alcalinotérreo (cloruro de magnesio, cloruro de calcio, etc) y sulfatas de metal alcalino (sulfato de litio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, etc). En este caso, las sales preferibles son cloruro de sodio, sulfato de sodio, etc. La cantidad de dicha sal de preferencia es de 0.01-10%, preferiblemente 0.1-5% por el fármaco (peso). La preparación liquida y la composición farmacéutica preparada al liofilizar la preparación liquida de preferencia se almacenan en un recipiente sellado resistente a la luz. La preparación liquida de la presente invención tal como se preparó anteriormente, tiene una excelente propiedad en cuanto a la estabilidad de fármaco (un derivado de camptotecina) durante el procedimiento de preparación o almacenamiento. Por lo tanto, (a preparación liquida puede ser administrada directamente a un paciente. La dosificación de la preparación liquida varía de acuerdo a la edad, peso corporal o condición, pero normalmente es de 0.02-50 mg, especialmente 0.1-10 mg/kg en cálculo para un compuesto de camptotecina [I] (en caso de que X1 sea -NHR2, su clorhidrato). La composición farmacéutica preparada al liofilizar la preparación liquida de la presente invención, también tiene una excelente propiedad en cuanto a estabilidad de fármaco durante el procedimiento de preparación o almacenamiento, y por lo tanto, es útil para una inyección preparada cuando sea necesario. La presente invención se explica adicional mente a detalle mediante ejemplos, pero la presente invención no debe ser limitada a estos ejemplos.
EJEMPLO 1 Formulación de preparaciones liquidas Con base en los ingredientes del cuadro 1 a continuación, se preparó una solución de fármaco acuosa y se filtró a través de un filtro de membrana (tipo: GS, diámetro de poro: 0.22µ?? preparado por Millipore Ltd). El filtrado (1 mL) se vertió en una ampolleta de vidrio de 3mL. Cada ampolleta se esterilizó en vapor a 100°C durante 15 minutos para obtener una preparación liquida. Fármaco: derivado de camptotecina descrito en el ejemplo 84 del documento Jp-10-72467A representado a través de la siguiente fórmula: CM-Dextrano-Na-Gly-Gly-Gly-NH(CH2)3-0. donde CM significa "carboximetilado" CUADRO 1 Estabilidad de preparaciones liquidas La formulación antes preparada se conservó bajo cada condición de conservación (a 60°C durante 20 días, 50°C durante 30 días o 40°C durante 120 días), y se probó la estabilidad del fármaco (peso molecular promedio y distribución de peso molecular, y cantidad de camptotecina activa libre). El resultado se muestra en el siguiente cuadro 2. Se calculó el peso molecular promedio del fármaco a través del método de dispersión láser de múltiples ángulos GPS (método MALLS) y la distribución de peso molecular promedio se calculó a través de la siguiente fórmula: Distribución de peso molecular promedio = peso molecular promedio en peso (PM) / peso molecular promedio en número (PP).
CUADRO 2 Distribución Peso Condición de de peso pH molecular conservación molecular promedio promedio Inicial 136,900 1.195 Preparación líq. 1 de la presente 5.0 60°C durante invención. 125,800 1.183 20 días, Preparación líq. 2 Inicial 129,100 1.169 6.0 de la presente 60°C durante invención 131,200 1.177 20 días Inicial 131,400 1.191 Preparación líq. 3 de la presente 7.0 60°C durante invención 131,400 1.186 20 días Preparación líq. 4 Inicial 130,900 1.202 8.0 de la presente 60°C durante invención 127.000 1.195 20 días Inicial 129,800 1.200 Ejemplo 4.0 comparativo 60°C durante 110,100 1.720 20 días CUADRO 3 *: El compuesto de camptotecina activo significa un compuesto de la siguiente fórmula y la cantidad se analizó cuantitativamente a través de las siguientes condiciones (las mismas en lo sucesivo). Análisis cuantitativo: una solución de muestra se diluyó con regulador de pH de ácido fórmico-formiato de amonio 0.2M 200 veces y posteriormente, la solución diluida (0.4 ml_) y una solución estándar interna (0.1 ml_) se mezclaron y la mezcla se filtró a través de un filtro de membrana (diámetro de poro: 0.45 µ??) para preparar una muestra de prueba para análisis cuantitativo. La muestra se analizó cuantitativamente al someter a HPLC bajo las siguientes condiciones.
La cantidad (%) de camptotecina activa libre en cada muestra se calculó como 100% de la cantidad de compuesto de camptotecina activa libre producida al agregar 10 veces la cantidad de ácido clorhídrico 6N a la solución de muestra conservada en un refrigerador y luego calentar a 100°C durante 4 horas.
Condiciones de HPLC: Columna: Inertsil ODS (preparado por GL Science Inc.) Fase móvil: regulador de pH de ácido fórmico-formiato de amonio 35 mM (pH3)/acetonitrilo=80/20 (flujo: 1.0 mL/min.) Temperatura de columna: 40°C Detección: Fluorofotómetro (Ex=360, Em=420 nm) Compuesto de camptotecina activa: en donde Ra es átomo de hidrógeno, Gly-, Gly-Gly- o Gly-Gly- Gly-. A partir del resultado anterior, en las preparaciones líquidas de la presente invención (pH 5-8), la disminución del peso molecular promedio del fármaco es inferior en comparación con una preparación líquida del ejemplo comparativo y por lo tanto, se reconoció que se protege el incremento de la distribución de peso molecular del fármaco. Esto revela que en la preparación líquida de la presente invención, se puede evitar la degradación del fármaco (es decir, el rompimiento de la cadena de molécula de dextrano) y la formación no deseada del compuesto de camptotecina activo libre debido a que también se puede evitar la degradación de la porción del espaciador.
EJEMPLO 2 Preparación de composiciones liofilizadas Utilizando el mismo fármaco que el fármaco del ejemplo 1 , y con base en los ingredientes descritos en el cuadro 4, cada solución de fármaco acuosa se preparó y filtró a través de un filtro de membrana (tipo: GS, diámetro de poro: 0.22 µ?t? preparado por Milipore Ltd.). El filtrado (1 mL), se vertió en un frasco incoloro de 13-mL y el frasco se selló. Cada frasco se sometió a liofilización (pre-congelación: -50°C durante 3 horas, deshidratación primaria: 20°C durante 30 horas, deshidratación secundaria: 60°C durante 6 horas) para preparar una composición de fármaco liofilizada.
CUADRO 4 Estabilidad de composiciones liofilizadas Las preparaciones antes formuladas se conservaron a 60°C durante 20 días, y se probó la estabilidad de las composiciones de fármaco (cambio de color, materiales insolubles presentes o no después de reconstitución, distribución de peso molecular del fármaco, y cantidad de compuesto activo libre). El resultado se muestra en los siguientes cuadros 5-1 y 5-2.
CUADRO 5-1 Presencia o ausencia de materiales insolubles CUADRO 5-2 Cambio de peso molecular promedio v distribución de peso molecular de fármaco Distribución Peso Condición de de peso PH molecular conservación molecular promedio promedio Composición 1 de la Inicial 135,400 1.144 5.0 presente invención 60°C durante 20 días 128,700 1.145 Composición 2 de la Inicial 132,800 1.145 6.0 presente invención 60°C durante 20 días 128,500 1.140 Composición 3 de la 7.0 Inicial 130,600 1.143 presente invención 60°C durante 20 días 128,300 1.147 Composición 4 de la 8.0 Inicial 129,800 1.144 presente invención 60°C durante 20 días 131,100 1.128 Ejemplo comparativo A Inicial 132,900 1.120 3.0 60°C durante 20 días 150,300 1.280 Ejemplo comparativo B Inicial 135,100 1.134 4.0 60°C durante 20 días 138,100 1.209 CUADRO 5-3 Cantidad de compuesto activo libre EJEMPLO 3 Preparación de composiciones liofil izadas El mismo fármaco que en el ejemplo 1 (10 g), monohidrato de ácido cítrico (0.42 g), y cloruro de sodio (500 mg) se disolvieron en agua para inyección (100 mi) y la solución se ajustó a pH 5.0 con hidróxido de sodio 1 M para hacer el volumen total de 200 mi al agregar agua para inyección. La solución se filtró a través de un filtro de membrana (tipo: GS, diámetro de poro: 0.22 pm preparado por Milipore Ltd.) y el filtrado (2 mi), se vertió en una ampolleta de vidrio incolora de 3-ml. Cada ampolleta se liofilizó a través de un método habitual para formular preparaciones liofilizadas cuando fuera necesario (la preparación de la presente invención).
Como un ejemplo comparativo, el mismo fármaco (10 g) que se utilizó en el ejemplo 1 , y monohidrato de ácido cítrico (0.42 g) se disolvieron en agua para inyección (100 mi) y la solución se trató de la misma manera que se mencionó anteriormente para formular preparaciones liofilizadas cuando fuera necesario (no se agregó cloruro de sodio). Se probó la ruptura de las ampolletas de vidrio en la composición de la presente invención y la composición del ejemplo comparativo. El resultado se muestra en el siguiente cuadro 6.
CUADRO 6 EJEMPLO 4 Preparación de composiciones liofilizadas El mismo fármaco que el ejemplo 1 (5 g), monohidrato de ácido cítrico (0.093 g), fosfato diácido de sodio anhidro (0.147) y cloruro de sodio (50 mg) se disolvieron en agua para inyección (50 mL) y la solución se ajustó a pH 5.0 con solución de fosfato diácido de sodio acuosa 0.4M o solución de ácido cítrico acuosa 0.2M para hacer el volumen total de 100 mL al agregar agua para inyección. La solución se filtra a través de un filtro de membrana (tipo: GS, diámetro de poro: 0.22 µ?t? preparado por Milipore Ltd.) y el filtrado (20 mi) se vierte en un frasco de vidrio de 100-mL. Cada frasco es liofilizado a través de un método habitual para preparar composiciones liofilizadas preparadas cuando es necesario.
EJEMPLO 5 Preparación de composiciones liofilizadas El mismo fármaco que el ejemplo 1 (5 g), monohidrato de ácido cítrico (0.093 g), sacarosa (5 g) y cloruro de sodio (50 mg) se disuelven en agua para inyección (50 mL) y la solución se ajusta a pH 6.0 con solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M para hacer el volumen total de 100 mL al agregar agua para inyección. La solución es filtrada a través de un filtro de membrana (tipo: GS, diámetro de poro: 0.22 µ?t? preparado por Milipore Ltd.) y el filtrado (20 mi) se vierte en un frasco de vidrio de 100-mL. Cada frasco es liofilizado a través de un método habitual para preparar composiciones liofilizadas preparadas cuando es necesario.
Efecto de la invención La preparación líquida de la presente invención y la composición preparada mediante su liofilización tiene un excelente efecto de que la degradación del fármaco (camptotecina) es menor en cualquier etapa tal como su procedimiento de preparación, distribución y conservación.
LISTADO DE SECUENCIAS <1 10> TANABE SEIYAKU CO„ LTD.; ITO, Takahiro; NARISAWA, Shinji <120> Preparaciones liofilizadas y líquidas que comprenden un derivado de camptotecina de polisacárido <130> 663732 <150> JP 2002-1 12864 <151 > 2002-04-16 <160> 2 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Espaciador de péptido que existe entre un polisacárido que tiene un grupo carboxilo y una sustancia activa que tiene actividad antitumoral <400> 1 Gly Gly Gly Gly 1 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Espaciador de péptido que existe entre un polisacárido que tiene un grupo carboxilo y una sustancia activa que tiene actividad antitumoral <400> 2 Gly Gly Gly Gly Gly 1 5

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Una preparación líquida que comprende un derivado de camptotecina que se prepara al unir un compuesto de la fórmula [I]: en donde R1 es un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, X1 es un grupo de la fórmula: -NHR2 (R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior) o un grupo hidroxi y Alk es un grupo alquileno de cadena recta o ramificada opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, y un polisacárido que tiene grupos carboxilo mediante un aminoácido o un péptido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se ajusta a pH 5-8.
2.- La preparación líquida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en ácido cítrico, citrato de metal alcalino, ácido acético, acetato de metal alcalino y un fosfato diácido de metal alcalino se utilizan como el regulador de pH.
3. - La preparación líquida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la resistencia iónica del regulador de pH es 0.2 o inferior a 0.2.
4. - La preparación líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el pH se ajusta a 5-7.
5. 5. - La preparación líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el pH se ajusta a 5-7.
6. - La preparación líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el pH se ajusta a 6-
7. 7. - La preparación líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque la cantidad del derivado de camptotecina o su sal farmacéuticamente aceptable es de 1 % a 20%.
8. - La preparación líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque están contenidos adicionalmente uno o más ingredientes seleccionados de un estabilizador y un llenador.
9. - La preparación líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque están contenidos adicionalmente uno o más estabilizadores seleccionados de un carbonato de metal alcalino y carbonato ácido de metal alcalino, y uno o más llenadores seleccionados de lactosa, sacarosa, manitol, dextrano, maltosa y trehalosa.
10. - La preparación líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque están contenidas adicionalmente una o más sales seleccionadas de un cloruro de metal alcalino, cloruro de metal alcalinotérreo y sulfato de metal alcalino. 10.- La preparación líquida de conformidad con la reivindicación I , caracterizada además porque R1 es un grupo alquilo de Ci-6 no substituido, X1 es un grupo amino y Alk es un grupo alquileno de C-i-6 de cadena recta no interrumpido por un átomo de oxígeno, un polisacárido es un dextrano o pululano carboximetilado, y un péptido es un péptido que consiste en 2-5 aminoácidos. 12. - La preparación líquida de conformidad con la reivindicación I I , caracterizada además porque R1 es grupo etilo, un grupo de la fórmula: X1-AIk-0- es grupo 3-aminopropiloxi, y el compuesto de camptotecina [I] se une en la posición 10 de un núcleo de camptotecina, el polisacárido es dextrano en el cual se introduce un grupo carboxilo, el péptido es glicil-glicil-L-o D-fenilalanil-glicina, glicil-glicina, glicil-glicil-glicina, glicil-glicil-glicil-glicina, glicil-glicil-glicil-glicil-glicina, L- o D-fenilalanil-glicina, y L- o D-leucil-glicina. 13. - La preparación líquida de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el péptido es glicil-glicil-glicina. 14. - Una composición de fármaco liofilizada preparada al liofilizar la preparación líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 15. - Una composición líquida para inyección en donde la composición de la reivindicación 14 se disuelve en un medio acuoso.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1714653B1 (en) * 2004-02-13 2010-11-24 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Aqueous solution preparation containing a camptothecin
JP5170741B2 (ja) 2004-04-27 2013-03-27 ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション ウイルスおよびカンプトテシン類を使用する癌の処置
JP5190958B2 (ja) 2005-07-14 2013-04-24 ウェルスタット バイオロジクス コーポレイション ウイルス、フルオロピリミジンおよびカンプトテシンを使用した癌の処置
JP2007260275A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Transcutaneous Technologies Inc イオントフォレーシス装置及びイオントフォレーシス投与用組成物
MY158231A (en) 2009-06-22 2016-09-15 Wyeth Llc Compositions and methods for preparing staphylococcus aureus serotype 5 and 8 capsular polysaccharide conjugate immunogenic compositions
US8568735B2 (en) 2009-06-22 2013-10-29 Wyeth Llc Immunogenic compositions of Staphylococcus aureus antigens
CN102764260B (zh) * 2011-04-30 2014-07-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种喜树碱衍生物的药物组合物及其制备方法
WO2013011598A1 (ja) * 2011-07-15 2013-01-24 コニカミノルタホールディングス株式会社 溶解助剤を利用したリポソーム含有製剤およびその製造方法
WO2016103867A1 (ja) 2014-12-26 2016-06-30 日本化薬株式会社 カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤
KR20180039628A (ko) * 2015-09-03 2018-04-18 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 캄프토테신류 고분자 유도체를 함유하는 의약 조성물
JP6877049B2 (ja) 2015-09-25 2021-05-26 ゼットワイ セラピューティクス インク．Ｚｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤
AU2017226131A1 (en) 2016-03-01 2018-10-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical preparation containing camptothecin-based polymeric derivative
CN109481691A (zh) * 2018-11-20 2019-03-19 珠海天香苑生物科技发展股份有限公司 吉西他滨-羧甲基多糖共轭物、制备方法及其用途
WO2023095887A1 (ja) * 2021-11-26 2023-06-01 アステラス製薬株式会社 インドシアニン化合物含有固形医薬組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340817A (en) * 1987-04-14 1994-08-23 Research Triangle Institute Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds
SG50747A1 (en) * 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
TW527183B (en) * 1996-06-06 2003-04-11 Daiichi Seiyaku Co Drug complex
US6288072B1 (en) * 1999-12-29 2001-09-11 Monroe E. Wall Camptothecin β-alanine esters with topoisomerase I inhibition
AR030207A1 (es) * 2000-04-07 2003-08-13 Daiichi Seiyaku Co Composicion farmaceutica que contiene un derivado de camptotecina y procedimiento de preparacion de la misma
MXPA03000387A (es) * 2000-07-13 2003-09-22 Daiichi Seiyaku Co Derivados de 4-fenil-piridina como antagonistas del receptor de neuroquinina-1.
TWI313609B (en) * 2001-08-21 2009-08-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor

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