KR20040074099A - Ｅｇｆ 수용체에 대한 항체를 함유하는 동결건조된 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 표피 성장 인자 수용체(EGF receptor) 에 대한 항체를 함유하는 동결건조된 약학적 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 상승된 온도에서도 증가된 저장 안정성을 가지며, 재구성 후, 종양 치료를 위해 비경구적으로 사용될 수 있다.
Description
시험관 내 및 생체 내의 다양한 연구는, 항체에 의한 EGFR 의 방해물이 예컨대, 암세포 증식을 저해하고, 종양 매개의 혈관신생(angiogenesis)을 감소시키고, 암세포 아포토시스를 유도하고, 방사선 및 전통적인 화학요법의 독성 효과를 증가시킴으로써, 다양한 수준에서의 종양에 대항하여 작용한다는 것을 보여주고 있다.
MAB c225 (Cetuximab) 는 임상적으로 검증된, EGF 수용체와 결합하는 항체이다. Cetuximab는 변이부가 뮤린(murine) 유래이고, 불변부가 인간 유래인, 키메라 항체이고, Naramura 등, Cancer lmmunol. Immunotherapy 1993, 37: 343-349 및 WO 96/40210 Al 에 최초로 기재되었다.
MAB 425 는 종양 세포 내에서 과발현되고, EGFR, 특히 A431 암세포에 대한 원조 뮤린 항체이다. 그의 인간화 및 키메라 형태가 예컨대, EP 0531 472 A1; Kettleborough 등.,Protein Engineering 1991,4:773-783; Bier 등, CancerChemother. Pharmacol. 2001, 47: 519-524; Bier 등, Cancer lmmunol. lmmunother. 1998, 46:167-173 에 개시되어 있다. 여기서, EMD 72000 는 임상적 상 I/II 내에 있고, 그의 불변부가 κ 및 인간 γ-1 사슬을 갖는 항체(h425) 이다.
인간 항-EGFR 항체는 WO 91/10741 Al, WO 94/02602 Al 및 WO 96/33735 Al 에 기재된 바와 같이 제노마우스(XenoMouse) 기술에 의해 제공될 수 있다. 이 기술에 의해 제조되고, 최근 임상적으로 시도되는 특정 항체는 ABX-EGF (Abgenix, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2001, 38: 17-23; Cancer Research 1999, 59: 1236-43) 이다.
또한, EGFR 에 대한 항체는, 예컨대 EP 0 586 002 B1 및 J. Natl. Cancer Inst., 1993, 85: 27-33 (MAB 528) 에 기재되어 있다.
다른 항체처럼, EGFR 항체 또한 치료적 용도를 위해 용액으로 비경구 적용될 수 있다. 이러한 항체를 함유하는 용액의 두드러진 문제점은 응집 경향 및 단백질 다량체(multimer) 의 형성이다. 환원성 다량체의 경우, 이는 인접한 부분간의 상호작용을 통한 계획하지 않은 분자간 이황화 가교결합 형성에 의한 것으로 여겨진다. 비환원성 다량체의 소수성 상호작용 및 연속적 형성이 또한 가능하다. 더욱이, 이어서 단백질 분해 반응을 초래하는 탈아미노 반응이 또한 발생한다. 상기한 변성 반응은 예컨대 수송(transport) 동안 발생하는 것처럼, 특히, 상승된 온도에서의 저장하거나 전단응력(shear stress) 동안 발생한다. 따라서, 총체적 조건에서 볼 때, 액상 제제는 광범위한 용도를 위한 약제로서의 적합성이 낮다.
항체의 안정화를 위한 통상적인 방법은 항체 및 보조제(auxiliary)를 함유하는 용액을 동결건조하는 것이다. 물의 제거는 분해 생성물 및 응집물의 형성을 감소시킨다(Hsu 등, Dev. Biol. Stand. 1991, 74: 255-267 및 Pikal 등, Dev. Biol. Stand. 1991, 74: 21-27).
WO 93/00807 Al 에는 안정성을 위해 폴리에틸렌 글리콜 및 당을 함유하는 단백질의 동결건조된 제제가 기재되어 있다. 그러나, 폴리에틸렌 글리콜은 독성이 우려되며, 따라서 가능한한 의약에서는 특히 비경구 투여를 의도한다면 피하는 것이 마땅하다.
WO 98/22136 A2 에는 항체, 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제를 함유하는 동결건조된 제제가 개시되어 있다. 상기 제제가 통상적인 항체용으로 청구되어 있기는 하지만, 실시예에 개시된 제제만이 B형 간염 바이러스 (AK HBV) 에 대한 단일클론성 항체를 함유하는 제제이며, 각 제제의 경우, L-셀렉틴 (항-L-셀렉틴) 에 대한 항체 및 항-L 신경성장인자 수용체(항-LNGFR) 에 대한 항체를 함유한다. AK HBV 및 항-L-셀렉틴을 함유하는 제제가 각각 최대 8 mg/ml 및 7 mg/ml 의 항체 농도를 갖는 용액으로부터 제조되는데 반해, 성장인자인 항-LNGFR 에 대한 항체를 함유하는 제제는 단지 0.25 mg/ml 의 항체 및 그 외 상기 보조제와 동일 성질 및 함량을 갖는 조성물를 함유하는 용액으로부터 제조되었다. 이에 항-LNGFR을 함유하는 제제는 20 배 이상 낮은 항체 함량을 가지므로, 이에 상응하여 또한 분해 생성물의 저함량 예상될 수 있지만, 기타 항체를 함유하는 제제에 대조되는 안정성 데이터는 제시되지 않았다.
본 발명은 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor) 에 대한 항체를 함유하는 안정한 동결건조된(lyophilised) 약학적 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
도 1 : Cetuximab를 갖는 각종 제제의 저장에 따른 활성성분 함량의 감소 (SEC-HPLC)
도 2 : Cetuximab를 갖는 각종 제제의 저장에 따른 분해 생성물의 증가 (SEC-HPLC)
도 3 : Cetuximab를 갖는 각종 제제의 저장에 따른 응집물의 증가 (SEC-HPLC)
도 4 : Cetuximab를 갖는 각종 제제의 저장에 따른 탁도의 증가 (350 nm 에서 측정 (A350))
도 5 : Cetuximab를 갖는 각종 제제의 저장에 따른 탁도의 증가 (550 nm 에서 측정 (A550))
본 발명의 목적은 EGFR 에 대한 항체용 안정된 제제를 제공하는 것이다. 상기 제제는 독물학적 수용불가능한 보조제를 전혀 함유하지 않으며, 상승된 온도 및 대기 습도와 같은 증가된 스트레스 조건 하에서 비교적 장기간 안정하고, 수성 용매와 함께 재구성될 수 있으며, 고함량의 활성성분과 함께 즉시사용(ready-to-use) 용액을 제공한다.
놀랍게도, 이러한 요구를 충족하는 제제는, 하나의 항-EGFR 항체 이외에 추가로 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제을 함유하는 수성 용액을 동결건조함으로써 제공되게 되었다. 따라서, 본 발명은 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제를 함유하는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체의 안정한 동결건조된 제제에 관한 것으로서, 상기 항체는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 에 대한 항체인 것을 특징으로 한다.
상기 항체는 표피 성장 인자에 대한 모든 항체, 특히 앞서 언급된 뮤린, 인간화 또는 키메라 항체 및 인간 항-EGFR 항체일 수 있으며, 이는 상기 제노마우스 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제제에 존재하는 상기 항-EGFR 항체는 바람직하게는 Cetuximab또는 EMD 72000, 또는 이에 대응하는 뮤린, 인간화 또는 키메라 항체 유사체(analogue) 이다. 항체로서 Cetuximab또는 EMD 72000를 함유하는 제제가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 제제는 상당한 생리학적 내성을 가지며, 쉽게 제조될 수 있으며, 정확하게 투여될 수 있으며, 지속적 저장 및 반복되는 냉동 및 해동 과정 동안 검정(assay), 분해물질 및 응집물에 대해 안정하다. 냉각 온도 (2∼8℃) 및 실온 (23∼27℃, 60% 상대 대기 습도 (RAH)) 에서 3 개월 이상 내지 1∼2 년의 기간 동안의 저장에 안정하다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 제제는 상승된 온도 및 높은 상대 대기 습도 수준, 예컨대, 40 ℃ 및 75 % 의 상대 대기 습도에서의 상기 기간동안의 저장에 대해 안정하다.
상기 동결건조된 제제는 간단한 방법으로 재구성되어, 수성 용매, 예컨대 주입용 물 또는 등장 수성 용매의 첨가에 의해 육안으로 보이는 입자를 함유하지 않은 즉시사용 용액으로 제조될 수 있다. 상기 재구성 용액은 약 5 일의 기간동안 안정하나, 4 시간 이내에 적용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른, 수성 용매와의 재구성에 의해 pH 5∼8, 바람직하게는 pH 6.0∼7.4, 특히 바람직하게는 약 pH 7.2, 및 250 내지 350 mOsmol/kg 의 삼투몰농도(osmolality) 를 갖는 항체 함유 용액을 제조할 수 있다. 이로써, 상기 재구성 제제를 정맥 내, 동맥 내 및 피하까지도 실질적인 고통없이 직접 투여할 수 있다. 더욱이, 상기 제제에 또한 예컨대 글루코스 용액, 등장 염수 용액 또는 링거 용액과 같은 주입 용액을 첨가할 수 있으며, 또한 추가의 활성성분을 함유할 수 있으므로, 비교적 다량의 활성성분을 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에 의하면, 상기 동결건조된 약학 제제는 본질적으로 항체, 당 또는 아미노당, 아미노산, 완충액 및 계면활성제를 함유한다.
본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 농도를 임상적 요구에 맞춘 항체 용액을 제조할 수 있다. 약 0.5 내지 25 mg/㎖, 특히 바람직하게는 5 내지 20 mg/㎖,보다 더 바람직하게는 10 내지 15 mg/㎖ 의 항체 농도를 갖는 항체 용액을 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 제조방법에 의하면, WO 98/22136 A2 의 제제용으로 기재된 것 보다 상당히 고농도의 항체를 갖는 즉시사용 제제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용된 당은 모노, 디, 또는 트리사카라이드일 수 있다. 모노사카라이드의 예로는 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 프룩토오스 및 소르보스(sorbose)를 언급할 수 있으며, 디사카라이드의 예로는 수크로오스, 락토오스, 말토오스 및 트레할로오스(trehalose)를 언급할 수 있으며, 트리사카라이드의 예로는 라피노오스(raffinose)를 언급할 수 있다. 바람직하게는 수크로오스, 락토오스, 말토오스 및 트레할로오스, 특히 바람직하게는 수크로오스이다.
또한, 아미노당은, 즉 수산기 대신 1차, 2차 또는 3차 아미노기 또는 아크릴화 아미노기(-NH-CO-R)를 포함하는 모노사카라이드로 존재할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민 및 뉴라민산(neuraminic acid) 이 특히 바람직하다.
당/아미노당은, 약 1 내지 200 mg/㎖의 농도의 제안된 부피의 용매로 재구성된 후 생성된 용액에 존재하는 양만큼으로 본 발명에 따른 제제에 존재한다. 상기 당은 바람직하게는 재구성 용액 중 30 내지 65 mg/㎖의 농도로 존재한다.
본 발명에 따라 사용된 적절한 아미노산은 예컨대 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 특히, 바람직하게는 무기염의 형태로 사용되는 아미노산 (유리하게는염산염, 즉 아미노산 염산염의 형태) 과 같은 염기성 아미노산이다. 유리 아미노산이 사용된 경우, 원하는 pH 는 적절한 생리학적 내성을 갖는, 예컨대 시트르산 또는 인산, 황산, 아세트산, 포름산 또는 이들의 염과 같은 유기 또는 무기산과 같은 완충물질의 첨가에 의해 조절된다. 특히 안정한 동결건조된 염이 수득되는 시트르산염 및 인산염이 바람직하다.
바람직한 아미노산은 아르기닌, 리신 및 오르니틴이다. 또한, 예컨대, 글루타민산 및 아스파르트산과 같은 산성 아미노산, 예컨대 이소루이신, 루이신 및 알라닌과 같은 중성 아미노산, 또는 예컨대 페닐알라닌, 티로신 또는 트립토판과 같은 방향족 아미노산을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 제제 중의 아미노산 함량은 1 내지 100 mg/㎖, 바람직하게는 1 내지 50 mg/㎖, 특히 바람직하게는 3 내지 30 mg/㎖ 이다(각 경우, 재구성 용액 기재임).
사용될 수 있는 계면활성제는 약학 제제에서 통상 사용되는 모든 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체이다. 특히 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 및 옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트이다. 본 발명에 의하면, 상기 제제는 재구성 용액에 대하여 0.001 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 중량%, 특히 바람직하게는 약 0.01중량% 함유한다(각 경우, 재구성 용액 기재임).
본 발명에 의한 제제가 완충액을 함유하는 경우, 원하는 pH 설정에 적절한, 원칙적으로 생리학적 내성을 갖는 모든 물질일 수 있다. 완충 물질의 함량은 예컨대 주입용 물과 함께 동결건조된 제제를 재구성한 후, 생성된 수성 용액이 5mmol/ℓ 내지 20 mmol/ℓ, 바람직하게는 약 10 mmol/ℓ의 완충액 농도를 갖도록 선택된다. 바람직한 완충액은 시트레이트 완충액 또는 인산 완충액이다. 적절한 인산 완충액은 인산의 모노- 및/또는 디나트륨 및 -칼륨염 용액, 예컨대 디나트륨 히드로포스페이트 또는 칼륨 히드로포스페이트, 뿐만 아니라 나트륨 및 칼륨염의 혼합물, 예컨대 디나트륨 히드로포스페이트 및 칼륨 히드로포스페이트의 혼합물이다.
상기 재구성 용액이 항체 및 안정화를 위해 사용된 보조제의 삼투압 특성을 통해 미리 등장되지 않은 경우, 등장제, 바람직하게는 예컨대 염화나트륨 또는염화칼륨과 같은 생리학적으로 내성을 갖는 염, 또는 예컨대 글루코오스 또는 글리세롤과 같은 생리학적 내성을 갖는 폴리올이 또한 등장성을 부여하기 위해 필요한 농도로 존재할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 동결건조된 제제는 생리학적 내성을 갖는 보조제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 산화방지제, 페놀, m-크레졸, 메틸- 또는 프로필파라벤, 클로로부탄올, 티오메르살(thiomersal) 또는 벤즈알카늄클로리드과 같은 보존제, PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 6000 과 같은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에틸-β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 활성성분으로서 Cetuximab또는 EMD 72000, 및 첨가제로서 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제, 및 원한다면 추가의 약학적보조제를 함유하는 수성 용액을 제조하고, 이어서 상기 용액을 동결건조함으로써 제조될 수 있다.
상기 수성 제제는 Cetuximab또는 EMD 72000를 함유하는 용액에 상기 보조제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 마지막에, 상기 추가의 보조제가 일정 농도로 함유된 저장 용액의 일정 용량을, 유리하게는 그의 제조로부터 수득된 일정 농도의 Cetuximab또는 EMD 72000 를 갖는 용액에 첨가하고, 상기 혼합물은 원한다면 물을 이용하여 미리 계산된 농도로 희석한다. 대안적으로 Cetuximab를 함유하는 출발 용액에 상기 보조제를 고체로서 첨가할 수도 있다. Cetuximab또는 EMD 72000 이 고체 형태, 예컨대 동결건조물인 경우, 본 발명에 따른 제제는 먼저 각 항체를 물, 또는 하나 이상의 추가 보조제를 함유하는 수성 용액에 용해시키고, 이어서 상기 추가 보조제, 고체 형태의 추가 보조제 및/또는 물을 함유하는 저장 용액을 각 경우에 요구되는 양으로 첨가함으로써 제조될 수 있다. Cetuximab또는 EMD 72000 는 유리하게는 모든 추가 보조제를 함유하는 용액에 직접 용해될 수도 있다.
본 발명에 따른 제제 중에 존재하는 하나 이상의 보조제는 유리하게는 특정 EGFR 항체의 제조 과정 동안 또는 마지막에 미리 첨가된다. 이는 바람직하게는 Cetuximab또는 EMD 72000를, 이의 제조 후에 수행되는 정제의 최종 단계에서 하나 이상, 또는 모든 추가 보조제를 함유하는 용액에 직접 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 제제의 제조를 위해, 필요 이외의 각 추가 보조제(들) 은 각 경우에단지 적은 양으로 첨가되고/되거나, 전혀 첨가되지 않는다. 각 성분을 이의 제조 후에 수행되는 정제의 최종 단계에서 모든 추가 보조제를 함유하는 수성 용액에 직접 용해시켜 동결건조될 용액에 직접 제공하는 것이 특히 바람직하다.
각 항체 및 보조제를 함유하는 용액은 pH 5 내지 8 로 설정되고, 살균 여과 및 동결건조된다.
하기 실시예로서 본 발명을 설명하지만, 이에 한정되지는 않는다.
10 mmol/ℓ 의 인산나트륨 완충액 또는 인산칼륨 완충액 (pH 7.2) 를 사용한경우, 2.07 g/ℓ의 디나트륨 히드로포스페이트 7-히드레이트 및 0.31 g/ℓ의 나트륨 디히드로겐포스페이트 모노히드레이트 또는 1.220 g/ℓ의 디칼륨 히드로포스페이트 및 0.4050 g/ℓ 의 칼륨 디히드로겐포스페이트를 함유한다.
실시예 1
하기를 함유하는 수성 용액으로부터 수득된 동결건조물:
10 mg/㎖ 의 EMD 72000
10 mmol/ℓ 의 인산칼륨 완충액 (pH 7.2)
17 mmol/ℓ 의 아르기닌
3중량% 의 수크로오스
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트
0.4중량% 의 PEG 6000
상기 제조는 일정 농도의 각 보조제를 함유하는 수성 용액의 일정 용량을 혼합함으로써 수행되었다. 하기의 용액이 사용되었다:
하기를 함유하는 용액 A (활성 성분 용액) :
20 mg/㎖ 의 EMD 72000
10 mmol/ℓ 의 인산칼륨 완충액 (pH 7.2)
용액 B (완충액/염 용액):
10 mmol/ℓ 의 인산칼륨 완충액 (pH 7.2)
6 중량% 의 수크로오스
0.02 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트
34 mmol/ℓ 의 아르기닌
0.8 중량% 폴리에틸렌 글리콜 6000
본 발명에 따른 제제를 제조하기 위해, 동일 용량의 용액 A 및 용액 B를 서로 배합하였다.
상기 제조된 용액을 팩킹하기 전에 살균 여과하였다. 바이알을 용액 2 ml 로 각각 채웠다. 이어서, 상기 바이알을 마개로 부분적으로 밀봉하고 동결건조하였다. 동결건조 후, 상기 바이알을 밀봉하고 크림프하였다.
실시예 2
하기를 함유하는 수성 용액으로부터 수득된 동결건조물:
10 mg/㎖ 의 EMD 72000
10 mmol/ℓ 의 인산칼륨 완충액 (pH 7.2)
14 mmol/ℓ 의 아르기닌
3 중량% 의 수크로오스
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트
상기 제조는 일정 농도의 각 보조제를 함유하는 수성 용액의 일정 용량을 혼합함으로써 수행되었다. 하기의 용액이 사용되었다:
하기를 함유하는 용액 A (활성 성분 용액) :
20 mg/㎖ 의 EMD 72000
10 mmol/ℓ 의 인산칼륨 완충액 (pH 7.2)
용액 B (완충액/염 용액):
10 mmol/ℓ 의 인산칼륨 완충액 (pH 7.2)
6 중량% 의 수크로오스
0.02 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트
34 mmol/ℓ 의 아르기닌
본 발명에 따른 제제를 제조하기 위해, 동일 용량의 용액 A 및 용액 B를 서로 배합하였다.
상기 제조된 용액을 팩킹하기 전에 살균 여과하였다. 바이알을 용액 20 ml 로 각각 채웠다. 이어서, 상기 바이알을 마개로 부분적으로 밀봉하고 동결건조하였다. 동결건조 후, 상기 바이알을 밀봉하고 크림프하였다.
실시예 3
하기를 함유하는 수성 용액으로부터 수득된 동결건조물:
15 mg/㎖ 의 Cetuximab
5 mmol/ℓ 의 시트레이트
100 mmol/ℓ 의 아르기닌
4 중량% 의 만니톨
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트
상기 제조는 일정 농도의 각 보조제를 함유하는 수성 용액의 일정 용량을 혼합함으로써 수행되었다. 하기의 용액이 사용되었다:
하기를 함유하는 용액 A (활성 성분 용액) :
19 mg/㎖ 의 Cetuximab
5 mmol/ℓ 의 시트레이트
127 mmol/ℓ 의 아르기닌
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트
용액 B (완충액/염 용액):
5 mmol/ℓ 의 시트레이트
19.05 중량% 의 만니톨
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트
본 발명에 따른 제제를 제조하기 위해, 7.9 ml 의 용액 A 및 2.1 ml 의 용액 B를 서로 배합하였다.
상기 제조된 용액을 팩킹하기 전에 살균 여과하였다. 피펫을 사용하여 바이알을 용액 2 ml 로 각각 채웠다. 이어서, 상기 바이알을 마개로 부분적으로 밀봉하고 동결건조하였다. 동결건조 후, 상기 바이알을 밀봉하고 크림프하였다.
실시예 4
하기를 함유하는 수성 용액으로부터 수득된 동결건조물:
15 mg/㎖ 의 Cetuximab
5 mmol/ℓ 의 시트레이트
100 mmol/ℓ 의 아르기닌
1.5 중량% 의 수크로오스
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트
상기 제조는 일정 농도의 각 보조제를 함유하는 수성 용액의 일정 용량을 혼합함으로써 수행되었다. 하기의 용액이 사용되었다:
하기를 함유하는 용액 A (활성 성분 용액) :
19 mg/㎖ 의 Cetuximab
5 mmol/ℓ 의 시트레이트
127 mmol/ℓ 의 아르기닌
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트
용액 B (완충액/염 용액):
5 mmol/ℓ 의 시트레이트
7.1 중량% 의 수크로오스
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트
본 발명에 따른 제제를 제조하기 위해, 7.9 ml 의 용액 A 및 2.1 ml 의 용액 B를 서로 배합하였다.
상기 제조된 용액을 팩킹하기 전에 살균 여과하였다. 피펫을 사용하여 바이알을 용액 2 ml 로 각각 채웠다. 이어서, 상기 바이알을 마개로 부분적으로 밀봉하고 동결건조하였다. 동결건조 후, 상기 바이알을 밀봉하고 크림프하였다.
실시예 5
하기를 함유하는 수성 용액으로부터 수득된 동결건조물:
15 mg/㎖ 의 Cetuximab
10 mmol/ℓ 의 인산칼륨 완충액 (pH 7.2)
14 mmol/ℓ의 L-아르기닌 염산염
88 mmol/ℓ 의 수크로오스
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트
인산을 사용하여 pH 7.5 로 조정
상기 제조는 일정 농도의 각 보조제를 함유하는 수성 용액의 일정 용량을 혼합함으로써 수행되었다. 하기의 용액이 사용되었다:
하기를 함유하는 용액 A (활성 성분 용액) :
25 mg/㎖ 의 Cetuximab
10 mmol/ℓ 의 인산칼륨 완충액 (pH 7.2)
주입용 물
용액 B (완충액/염 용액):
10 mmol/ℓ 의 인산칼륨 완충액 (pH 7.2)
35.6 mmol/ℓ의 L-아르기닌 염산염
219 mmol/ℓ 의 수크로오스
0.025 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트
인산을 사용하여 pH 7.5 로 조정
본 발명에 따른 제제를 제조하기 위해, 6 ml 의 용액 A 및 4 ml 의 용액 B를 서로 배합하였다.
상기 제조된 용액을 팩킹하기 전에 살균 여과하였다. 바이알을 용액 2ml 로 각각 채웠다. 이어서, 상기 바이알을 마개로 부분적으로 밀봉하고 동결건조하였다. 동결건조 후, 상기 바이알을 밀봉하고 크림프하였다.
실시예 6 (비교 제제 1)
하기를 함유하는 수성 용액:
5 mg/㎖ 의 Cetuximab
10 mmol/ℓ 의 인산나트륨 완충액 (pH 7.2)
145 mmol/ℓ 의 염화나트륨
상기 제조는 일정 농도의 각 보조제를 함유하는 수성 용액의 일정 용량을 혼합함으로써 수행되었다. 하기의 용액이 사용되었다:
하기를 함유하는 용액 A (활성 성분 용액) :
10 mg/㎖ 의 Cetuximab
10 mmol/ℓ 의 인산나트륨 완충액 (pH 7.2)
145 mmol/ℓ 의 염화나트륨
(상기 용액은 이의 제조 후에 수행되는 크로마토그래픽 활성 성분의 정제의 최종 단계에서 용액 B를 이용한 컬럼으로부터 활성성분을 용출하여 수득하였다.)
용액 B (완충액/염 용액):
용액 A 에 해당하나, 활성성분을 함유하지 않는 용액
비교 제제를 제조하기 위해, 각 10 ml 의 용액 A 및 용액 B를 서로 배합하였다.
실시예 7 (비교 제제 2)
하기를 함유하는 수성 용액:
5 mg/㎖ 의 Cetuximab
10 mmol/ℓ 의 인산나트륨 완충액 (pH 7.2)
45 mmol/ℓ 의 염화나트륨
0.01 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트
상기 제조는 일정 농도의 각 보조제를 함유하는 수성 용액의 일정 용량을 혼합함으로써 수행되었다. 하기의 용액이 사용되었다:
하기를 함유하는 용액 A (활성 성분 용액) :
9.7 mg/㎖ 의 Cetuximab
10 mmol/ℓ 의 인산나트륨 완충액 (pH 7.2)
145 mmol/ℓ 의 염화나트륨
(상기 용액은 이의 제조 후에 수행되는 크로마토그래픽 활성 성분의 정제의 최종 단계에서 용액 B를 이용한 컬럼으로부터 활성성분을 용출하여 수득하였다.)
용액 B (완충액/염 용액):
용액 A 에 해당하나, 활성성분을 함유하지 않는 용액
용액 C (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 용액):
용액 B 에 해당하나, 추가로 1 중량% 의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트를 함유하는 용액
비교 제제를 제조하기 위해, 10 ml 의 용액 A, 9.8 ml 의 용액 B 및 0.2 ml의 용액 C 를 서로 배합하였다.
상기 제조된 용액을 팩킹하기 전에 살균 여과하였다. 피펫을 사용하여 바이알을 용액 2 ml 로 각각 채웠다. 이어서, 상기 바이알을 마개로 부분적으로 밀봉하고 동결건조하였다. 동결건조 후, 상기 바이알을 밀봉하고 크림프하였다.
제제의 안정성 조사
실시예 1 및 2 로부터의 본 발명에 따른 제제의 안정성은 응력 시험으로 테스트되었다. 마지막에, 제조된 동결건조물을 40 ℃ 및 75 % 의 상대 대기습도(RAH) 에서 저장되었다. 상기 제제는 일정 시간동안 저장되고, 적절한 분석법에 의해 분석되었다. 가능한 불안정성은 원칙적으로 상기 항체에서의 응집물의 형성 및 분해 생성물을 형성으로부터 알 수 있다. 분해 생성물은 바람직하게는 겔 전기영동 (나트륨 도데실술페이트/폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE) 및 등전점분리(IEF)) 에 의해 검출되며, 반면 육안 검사 및 탁도 측정은 가시성 응집물의 검출에 사용되었으며, 크기배제 크로마토그래피 (HPLC-SEC) 는 용해성 응집물의 검출에 사용되었다. 또한, 제제 평가용으로 사용된 ELISA (효소 면역법 (enzyme linked immunosorbent assay)) 테스트는 무결성(integrity) 및 상기 수용체에 대한 결합능을 검사하는데 유용하다.
표 1 및 표 2 의 결과에 의하면, 상승된 저장 온도 및 상승된 상대 대기 습도 (40℃/75% RAH) 에서도, 제조된 제제는 우량성 및 안정성을 나타냄이 명백하다.
| 실시예 1 에 의한 제제의 안정성 | |||||
| 저장 시간(달) | pH | ELISA(상대 적정량) | SDS-PAGE [% IG 단량체] | SE-HPLC | |
| 비환원 | 환원 | ||||
| 온도 2~8℃ | |||||
| 0 | 7.11 | 1.00 | 100 | 100 | 100 |
| 6 | 7.14 | 1.01 | 99.3 | 100 | 99.6 |
| 12 | 7.15 | 1.04 | 99.9 | 99.1 | 99.7 |
| 24 | 7.16 | 1.03 | 100 | 100 | 100 |
| 온도 25℃, 60% 상대 습도 | |||||
| 6 | 7.17 | 1.03 | 99.1 | 99.0 | 99.5 |
| 12 | 7.15 | 1.01 | 98.7 | 99.1 | 99.6 |
| 24 | 7.16 | 1.03 | 100 | 100 | 99.5 |
| 온도 40℃, 75% 상대 습도 | |||||
| 6 | 7.17 | 1.10 | 98.8 | 98.2 | 99.3 |
| 12 | 7.15 | 측정불가 | 측정불가 | 측정불가 | 측정불가 |
| 24 | 7.16 | 0.98 | 100 | 100 | 99.3 |
| 실시예 2 에 의한 제제의 안정성 | |||||
| 저장 시간(주) | pH | ELISA(상대 적정량) | SDS-PAGE [% IG 단량체] | SE-HPLC | |
| 비환원 | 환원 | ||||
| 온도 2~8℃ | |||||
| 0 | 7.20 | 0.97 | 100 | 100 | 99.33 |
| 13 | 7.23 | 1.00 | 측정불가 | 측정불가 | 99.24 |
| 26 | 7.21 | 1.02 | 99.47 | 99.57 | 99.27 |
| 온도 25℃, 60% 상대 습도 | |||||
| 13 | 7.24 | 1.05 | 측정불가 | 측정불가 | 99.22 |
| 26 | 7.24 | 0.97 | 99.47 | 99.64 | 99.21 |
| 온도 40℃, 75% 상대 습도 | |||||
| 13 | 7.23 | 1.04 | 측정불가 | 측정불가 | 99.08 |
| 26 | 7.25 | 0.97 | 99.61 | 99.62 | 98.85 |
실시예 3 내지 7 에서의 본 발명에 따른 제제의 안정성은 또한 응력 시험에서 검사되었다. 마지막에, 실시예 3 내지 5 의 용액을 포함하는 바이알, 비교를 위한 실시예 6 및 7 의 용액을 포함하는 바이알을 25 ℃, 60%의 상대 대기 습도 (RAH) 및 40 ℃, 75% RAH에서 저장하였다. 저장 전 및 일정 저장 시간 후에, 각 경우 3 바이알씩을 냉광원(cold light source)을 갖는 직접 조명 하에서 가시적으로 평가하고, 탁도를 나타내는 350 및 550 nm에서 용액의 흡광도를 검출하였다. 또한, 3 바이알을 각 경우에서 제거하고, HPLC 겔 여과법에 의해 Cetuximab및 분해 생성물의 함량을 분석하였다.
HPLC 크로마토그래피 연구는 아세토니트릴/물 95/5(V/V) 구배 (B) 및 pH 2.5 의 완충 용액/아세토니트릴 95/5 (V/V) (A)를 용출액으로서 사용하여 수행되었다. 컬럼: LiChroCHART125-2 HPLC 카트리지; Superspher60 RP-select B, 유속: 0.3 ㎖/mm, 210 nm 에서 검출.
안정성 연구 결과를 표 3 에 나타낸다.
| 시험 용액 | 40℃/75% RAH 에서 저장 [주] | Cetuximab [%] | 응집물 [%] | 분해생성물 [%] | λ=350nm 에서의 탁도 | λ=550nm 에서의 탁도 | 가시적 평가 |
| 실시예 3 | 0 | 99.30 | 0.20 | 0.51 | 0.0211 | 0.0055 | 투명 |
| 실시예 3 | 4 | 99.04 | 0.62 | 0.34 | 0.0214 | 0.0029 | 투명 |
| 실시예 3 | 8 | 98.54 | 1.12 | 0.34 | 0.0224 | 0.0020 | 투명 |
| 실시예 3 | 13 | 98.43 | 1.18 | 0.40 | 0.0246 | 0.0019 | 투명 |
| 실시예 4 | 0 | 99.33 | 0.19 | 0.48 | 0.0198 | 0.0045 | 투명 |
| 실시예 4 | 4 | 99.11 | 0.40 | 0.50 | 0.0174 | 0.0025 | 투명 |
| 실시예 4 | 8 | 99.19 | 0.44 | 0.38 | 0.0181 | 0.0021 | 투명 |
| 실시예 4 | 13 | 99.20 | 0.45 | 0.36 | 0.0172 | 0.0014 | 투명 |
| 실시예 5 | 0 | 99.58 | 0.19 | 0.04 | 0.0195 | 0.0050 | 투명 |
| 실시예 5 | 4 | 99.51 | 0.24 | 0.25 | 0.0165 | 0.0028 | 투명 |
| 실시예 5 | 8 | 99.56 | 0.22 | 0.22 | 0.0156 | 0.0023 | 투명 |
| 실시예 5 | 13 | 99.52 | 0.28 | 0.20 | 0.0187 | 0.0045 | 투명 |
| 실시예 6 | 0 | 99.69 | 0.62 | 0.15 | 0.0130 | 0.0021 | 투명 |
| 실시예 6 | 4 | 92.00 | 0.84 | 7.38 | 0.0232 | 0.0047 | 흐림 |
| 실시예 6 | 8 | 89.94 | 1.39 | 8.68 | 0.0338 | 0.0044 | 흐림 |
| 실시예 6 | 13 | 86.66 | 3.26 | 10.11 | 0.0403 | 0.0061 | 흐림 |
| 실시예 7 | 0 | 99.72 | 0.17 | 0.11 | 0.0128 | 0.016 | 투명 |
| 실시예 7 | 4 | 98.60 | 0.56 | 0.84 | 0.0200 | 0.0022 | 투명 |
| 실시예 7 | 8 | 96.49 | 2.21 | 1.32 | 0.0280 | 0.0033 | 투명 |
| 실시예 7 | 13 | 86.46 | 4.84 | 8.73 | 0.0382 | 0.0036 | 흐림 |
또한, 도 1 내지 5 는 40 ℃ 및 75% RAH에서 일정 저장 시간 후의 실시예 4 의 본 발명에 따른 제제와 비교 제제 1 및 2 와의 각종 안정성 연구의 비교결과를 보여준다. 그 전에 각 분석이 수행되었으며, 실시예 4 의 동결건조된 제제는 주입 목적의 물과 함께 재구성되어, 동결건조에 의한 동결건조 제제를 제조하기 위해 사용된 출발 용액과 비교하여, 3 배 함량의 물을 함유하는 수성 용액을 수득하였다.
도 1 은 본 발명에 따른 제제에 비해, HPLC-SEC에서 단량체의 함량으로 측정된 비교 제제 1 및 2 의 활성성분 함량이 감소함을 보여준다.
도 2 는 본 발명에 따른 제제에 비해, HPLC-SEC에서 측정된 비교 제제 1 및 2 의 분해 생성물이 증가함을 보여준다.
도 3 은 본 발명에 따른 제제에 비해, HPLC-SEC에서 측정된 비교 제제 1 및 2 의 응집물이 증가함을 보여준다.
도 4 는 본 발명에 따른 제제에 비해, λ= 350 nm 에서의 비교 제제 1 및 2 의 광학 밀도가 증가함을 보여준다.
도 5 는 본 발명에 따른 제제에 비해, λ= 550 nm 에서의 비교 제제 1 및 2 의 광학 밀도가 증가함을 보여준다.
이러한 결과는 본 발명에 따른 제제가 액체 비교 용액에 비해 상당히 증가된 안정성을 가진다는 것을 명백히 보여준다.
Claims (15)
- 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제를 함유하는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체의 동결건조된(lyophilised) 약학적 제제로서, 상기 항체는 표피 성장 인자 수용체 (EGF receptor) 에 대한 항체인 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 １ 항에 있어서，상기 항체는 Cetuximab또는 EMD 72000, 또는 이에 대응하는 뮤린, 인간화 또는 키메라 항체 유사체 중 하나인 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 2 항에 있어서, 상기 항체는 Cetuximab또는 EMD 72000 인 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 항체, 당 또는 아미노당, 아미노산, 완충액 및 계면활성제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당이 모노, 디, 또는 트리사카라이드, 바람직하게는 수크로오스, 말토오스 또는 트레할로오스인 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노당이 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민 또는 뉴라민산(neuraminic acid) 인 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산이 염기성, 산성 또는 중성 아미노산, 바람직하게는 아르기닌, 리신 또는 오르니틴인 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체인 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 8 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 및 옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트인 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 등장제가 등장성을 부여하기 위해 필요한 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 10 항에 있어서, 염화나트륨이 등장제로서 존재하는 것을 특징으로 하는 동결건조된 약학적 제제．
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 동결건조물을 수성 용매와 함께 재구성하여 수득될 수 있는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체의 수성 약학적 제제.
- 제 12 항에 있어서, 상기 용액은 pH 5 내지 8, 바람직하게는 pH 6 내지 7.4 인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
- 제 13 항에 있어서, 상기 용액은 약 pH 7.2 인 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제제．
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 동결건조된 약학적 제제의 제조방법으로서, 활성성분으로서 Cetuximab또는 EMD 72000, 및 첨가제로서 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제, 및 원한다면 추가의 약학적 보조제를 함유하는 수성 제제를 제조하고, 이어서 상기 용액을 동결건조하는 것을 특징으로 하는 방법.
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| US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
| DE60237282D1 (de) * | 2001-06-28 | 2010-09-23 | Domantis Ltd | Doppelspezifischer ligand und dessen verwendung |
| EP1517921B1 (en) * | 2002-06-28 | 2006-06-07 | Domantis Limited | Dual specific ligands with increased serum half-life |
| US9321832B2 (en) * | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
| US7696320B2 (en) | 2004-08-24 | 2010-04-13 | Domantis Limited | Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor |
| AU2003290330A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
| EP1622941A2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
| DE10355251A1 (de) * | 2003-11-26 | 2005-06-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor |
| DE10355904A1 (de) * | 2003-11-29 | 2005-06-30 | Merck Patent Gmbh | Feste Formen von anti-EGFR-Antikörpern |
| CN1953768B (zh) * | 2004-02-12 | 2010-10-13 | 默克专利有限公司 | 抗-egfr抗体的高浓缩液体制剂 |
| ES2387809T3 (es) * | 2004-03-19 | 2012-10-02 | Imclone Llc | Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano |
| JP2008519757A (ja) * | 2004-11-12 | 2008-06-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 抗ｅｇｆｒ抗体の固形物 |
| US7956160B2 (en) * | 2005-07-22 | 2011-06-07 | Amgen Inc. | Concentrated protein lyophilates, methods, and uses |
| JP2009519011A (ja) * | 2005-12-01 | 2009-05-14 | ドマンティス リミテッド | インターロイキン１受容体１型に結合する非競合ドメイン抗体フォーマット |
| US9309316B2 (en) | 2005-12-20 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof |
| HRP20131196T4 (hr) * | 2005-12-20 | 2022-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilne formulacije proteina |
| KR20090021298A (ko) * | 2006-06-14 | 2009-03-02 | 임클론 시스템즈 인코포레이티드 | 항-ｅｇｆｒ 항체의 동결건조 제제 |
| TW200826974A (en) * | 2006-09-07 | 2008-07-01 | Kirin Pharma Kk | Stable lyophilized pharmaceutical preparation comprising antibody |
| CA2665567C (en) * | 2006-10-06 | 2012-07-03 | Amgen Inc. | Stable formulations |
| US7705132B2 (en) * | 2006-10-20 | 2010-04-27 | Amgen Inc. | Stable polypeptide formulations |
| CA2683801A1 (en) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Domantis Limited | Polypeptides, antibody variable domains and antagonists |
| CN101716343A (zh) * | 2008-10-09 | 2010-06-02 | 哈药集团生物工程有限公司 | 一种单克隆抗体的冻干制剂 |
| MX352025B (es) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpo anti-integrina alfa v para el tratamiento de cancer de prostata. |
| KR102031020B1 (ko) * | 2011-03-31 | 2019-10-14 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료 |
| UA116189C2 (uk) | 2011-05-02 | 2018-02-26 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА |
| CN104023743B (zh) | 2011-10-25 | 2017-05-03 | 普罗西纳治疗有限公司 | 抗体制剂和方法 |
| JP2019511531A (ja) * | 2016-04-13 | 2019-04-25 | メディミューン，エルエルシー | 高濃度のタンパク質ベース治療薬を含有する医薬組成物における安定化化合物としてのアミノ酸の使用 |
| US10940185B2 (en) | 2016-12-28 | 2021-03-09 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Lyophilized preparation |
| CN112512583B (zh) * | 2018-06-01 | 2023-11-14 | 乐天医药生技股份有限公司 | 酞菁染料偶联物组合物 |
| AU2019362602A1 (en) | 2018-10-19 | 2021-06-03 | Merck Patent Gmbh | Abituzumab for the treatment of colorectal cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4242863A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF |
| EP0852951A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
| US6627196B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-09-30 | Genentech, Inc. | Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies |
-
2001
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