ES2309220T3 - Preparacion liofilizada que contiene anticuerpos contra el recpetor del factor de crecimiento epidermico egf. - Google Patents

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Abstract

Preparación farmacéutica liofilizada de anticuerpos monoclonales o policlonales, que contiene un azúcar o un aminoazúcar, un aminoácido y un tensioactivo, caracterizada porque el anticuerpo es Cetuximab o Matuzumab.

Description

Preparación liofilizada que contiene anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGF.
La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica liofilizada, estable, que contiene un anticuerpo, que está dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y a su obtención.
En diversos estudios in vitro e in vivo pudo demostrarse que el bloqueo del EGFR por medio de anticuerpos en diversos planos actúa contra los tumores, por ejemplo mediante la inhibición de la proliferación de las células cancerosas, disminución de la angiogénesis estimulada por el tumor, la inducción de la apoptosis de las células cancerosas y el reforzamiento de los efectos tóxicos de la terapia por irradiación y de la quimioterapia tradicional.
El producto MAB c225 (Cetuximab) es un anticuerpo probado clínicamente, que se enlaza sobre el receptor del EGF. El producto Cetuximab® es un anticuerpo quimérico, cuyas regiones variables son de origen murino y cuyas regiones constantes son de origen humano, y ha sido descrito por primera vez en la publicación de Naramura et al., Cancer Immunol Immunotherapy 1993, 37: 343-349 así como en la publicación WO 96/40210 A1.
El producto MAB 425 es un anticuerpo originalmente murino sobreexpresado sobre células tumorales, que está dirigido contra el EGFR, especialmente de las células del carcinoma A431. Sus formas humanizadas y quiméricas son conocidas, por ejemplo, por las publicaciones EP 0 531 472 A1; Kettleborough et al., Protein Engineering 1991, 4: 773-783; Bier et al., Cancer Chemother Pharmacol 2001, 47: 519-524; Bier et al., Cancer Immunol Immunother 1998, 46: 167-173. El EMD 72000 es, en este caso, un anticuerpo (h425) que se encuentra en la fase clínica I/II, cuya región más constante está constituida por una cadena \kappa y por una cadena \gamma-1 humana.
Los anticuerpos humanos anti-EGFR pueden prepararse de conformidad con la tecnología de XenoMouse, tal como se ha descrito en las publicaciones WO 91/10741 A1, WO 94/02602 A1, WO 96/33735 A1. Un anticuerpo especial, que puede ser preparado de conformidad con esta tecnología, que se encuentra en experimentación clínica, es el ABX-EGF (Abgenix, Crit Rev Oncol Hematol 2001, 38: 17-23; Cancer Research 1999, 59: 1236-43).
Otros anticuerpos, que están dirigidos contra el EGFR, han sido descritos, por ejemplo, en la publicación EP 0 586 002 B1 así como en la publicación J Natl Cancer Inst 1993, 85: 27-33 (MAB 528).
Como ocurre con otros anticuerpos, se aplican también los anticuerpos EGFR como solución parenteral para el empleo terapéutico. Un problema especial que plantean las soluciones con estos anticuerpos consiste en su tendencia a la agregación y a la formación de multímeros de proteína. En el caso de los multímeros reducibles esto puede deberse a la formación intramolecular, no intencionada, de puentes de disulfuro mediante una interacción entre partes de la molécula que se aproximen entre sí. De igual manera entran en consideración interacciones hidrófobas y la formación de multímeros no reducibles, relacionada con las mismas. Por otra parte se producen reacciones de desamidación, que conducen a continuación a reacciones de degradación de proteína. Las reacciones descritas de desnaturalización se presentan, especialmente, con ocasión de adiciones a temperatura elevada o con ocasión de una solicitación por cizallamiento, como la que se presenta, por ejemplo, durante el transporte. En conjunto, las preparaciones líquidas son menos adecuadas, por lo tanto, como forma de medicamento para un empleo amplio.
Un procedimiento usual, destinado a la estabilización de anticuerpos, consiste en el secado por liofilización de soluciones, que contengan anticuerpos así como productos auxiliares. Mediante la eliminación del agua se reduce la formación de productos de descomposición y de agregados (Hsu et al., Dev. Biol. Stand. 1991, 74: 255-267 y Pikal et al., Dev. Biol. Stand. 1991, 74: 21-27).
La publicación WO 93/00807 A1 describe preparaciones liofilizadas de proteínas, que contienen polietilenglicoles y un azúcar para la estabilización. Sin embargo, los polietilenglicoles son cuestionables desde el punto de vista toxicológico y, por lo tanto, deberían evitarse dentro de lo posible en medicamentos, especialmente cuando estén previstos para la administración parenteral.
La publicación WO 98/22136 A2 divulga una preparación liofilizada que contiene un anticuerpo, un azúcar o un aminoazúcar, un aminoácido y un tensioactivo. Ciertamente se ha reivindicado la preparación, en general, para anticuerpos, habiéndose divulgado como ejemplo de realización sin embargo únicamente preparaciones con anticuerpos monoclonales, que están dirigidos contra el virus de la hepatitis B (AK HBV), así como respectivamente una preparación con un anticuerpo contra la L-selectina (anti-L-selectina) y con un anticuerpo contra el receptor anti-L-factor de crecimiento de los nervios [Anti-L-Nerve-Growth-Factor] (anti-L-NGFR). Mientras que las preparaciones con AK HBV y anti-L-selectina se preparan a partir de soluciones con una concentración en anticuerpos de 8 mg/ml como máximo o bien de 7 mg/ml, se preparó la preparación con el anticuerpo dirigido contra el factor de crecimiento anti-L-NGFR, con una composición idéntica por lo demás desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo de los productos auxiliares, a partir de una solución con únicamente 0,25 mg/ml de anticuerpos. Aún cuando la preparación con anti-L-NGFR contiene, por lo tanto, un potencial en anticuerpos más de 20 veces menor y, por lo tanto, sería de esperar también una cantidad correspondientemente menor de productos de degradación, no se han divulgado datos de estabilidad en contra de lo que ocurre en el caso de las preparaciones con los otros anticuerpos.
\newpage
La tarea de la presente invención consistía en proporcionar una preparación estabilizada para un anticuerpo dirigido contra el EGFR. La preparación no debería contener productos auxiliares cuestionables desde el punto de vista toxicológico, deberían ser estables durante un período de tiempo prolongado bajo condiciones acrecentadas de estrés, tales como temperatura y humedad del aire acrecentadas y deberían poderse reconstituir con un disolvente acuoso para dar una solución lista para su aplicación con una elevada proporción de producto activo.
De manera sorprendente, pudo ponerse a disposición una preparación correspondiente a estos requisitos, secándose por liofilización una solución acuosa, que contiene un azúcar o un aminoazúcar, un aminoácido y un tensioactivo además de uno de estos anticuerpos anti-EGFR. Así pues, el objeto de la presente invención está constituido, por lo tanto, por una preparación liofilizada, estable, de anticuerpos monoclonales o policlonales, que contiene un azúcar o un aminoazúcar, un aminoácido y un tensioactivo, caracterizada porque el anticuerpo es Cetuximab o Matuzumab (EMO 72000).
La preparación, de conformidad con la invención, es perfectamente compatible desde el punto de vista fisiológico, puede ser preparada fácilmente, puede ser dosificada con exactitud y es estable durante el tiempo de almacenamiento y con ocasión de procesos de congelación y de descongelación repetidos, en lo que se refiere al contenido, a los productos de descomposición y a los agregados. Esta preparación puede almacenarse de manera estable a la temperatura del armario frigorífico (2-8ºC) y a la temperatura ambiente (23-27ºC, humedad relativa del aire 60% (r.F.)) durante un período de tiempo de, al menos, tres meses hasta un período de tiempo comprendido entre uno y dos años. Sorprendentemente, la preparación de conformidad con la invención puede ser almacenada de manera estable durante todo el período de tiempo citado incluso a temperaturas y a humedades del aire más elevadas, por ejemplo a una temperatura de 40ºC y con una humedad relativa del aire del 75%.
La preparación liofilizada puede reconstituirse de manera sencilla, mediante la adición de un disolvente acuoso, por ejemplo agua con finalidades de inyección o de una solución acuosa isotónica, para dar una solución lista para su aplicación, que no presenta partículas visibles. La solución reconstituida es estable durante un período de tiempo de aproximadamente 5 días, sin embargo será aplicada de manera especialmente preferente en el transcurso de cuatro horas.
De manera ventajosa, pueden obtenerse a partir de la preparación, de conformidad con la invención, mediante reconstitución con disolventes acuosos, soluciones que contienen anticuerpos con un valor del pH comprendido entre 5 y 8, de manera preferente con un valor del pH comprendido entre 6,0 y 7,4, de manera especialmente preferente con un valor del pH de 7,2 aproximadamente y con una osmolalidad comprendida entre 250 y 350 mOsmol/kg. La preparación reconstituida puede administrarse, por lo tanto, directamente de una manera ampliamente exenta de olor por vía intravenosa, intraarterial e incluso subcutánea. Además, la preparación puede aportarse también a soluciones para infusión, tales como por ejemplo solución de glucosa, solución isotónica de sal común o solución de Ringer, que pueden contener incluso otros productos activos, de tal manera que pueden aplicarse incluso mayores cantidades de producto activo.
De conformidad con una forma preferente de realización de la invención, la preparación farmacéutica liofilizada está constituida, de manera esencial, por un anticuerpo, un azúcar o un aminoazúcar, un aminoácido, un tampón y un tensioactivo.
La preparación, de conformidad con la invención, posibilita la obtención de soluciones de anticuerpos, que están adaptadas en cuanto a su concentración a las exigencias clínicas. Son preferentes las soluciones de anticuerpos con una concentración en anticuerpos comprendida entre aproximadamente 0,5 y 25 mg/ml, de manera especialmente preferente comprendida entre 5 y 20 mg/ml, de una manera muy especialmente preferente comprendida entre 10 y 15 mg/ml. La preparación, de conformidad con la invención, posibilita por lo tanto la obtención de preparaciones listas para su aplicación con una concentración en anticuerpos claramente mayor que lo que ocurre en el caso de las preparaciones que han sido descritas en la publicación WO 98/22136 A2.
En la preparación, de conformidad con la invención, pueden emplearse a título de azúcares los monosacáridos, los disacáridos o los trisacáridos. Como ejemplos de monosacáridos pueden citarse la glucosa, la manosa, la galactosa, la fructosa y la sorbosa, como disacáridos pueden citarse la sacarosa, la lactosa, la maltosa o la trehalosa y como trisacárido puede citarse la rafinosa. De manera preferente están contenidas la sacarosa, la lactosa, la maltosa o la trehalosa, siendo especialmente preferente la sacarosa. De igual manera pueden estar contenidos aminoazúcares, es decir monosacáridos que tengan, en lugar de un grupo hidroxi, un grupo amino primario, secundario o terciario o un grupo amino acilado (-NH-CO-R). En este caso son especialmente preferentes, de conformidad con la invención, la glucosamina, la N-metilglucosamina, la galactosamina y el ácido neuramínico.
El azúcar/aminoazúcar contenido está presente en la preparación, de conformidad con la invención, en una cantidad tal, que éste está presente en la solución que se obtiene, tras la reconstitución con el volumen de disolvente previsto, en una concentración comprendida entre aproximadamente 1 y 200 mg/ml. De manera preferente el azúcar está presente en la solución reconstituida en una concentración comprendida entre 30 y 65 mg/ml.
Como aminoácidos, empleados de conformidad con la invención, entran en consideración los aminoácidos básicos tales como, por ejemplo, la arginina, la histidina, la ornitina, la lisina y otros, empleándose los aminoácidos, de manera preferente, en forma de sus sales inorgánicas (de manera ventajosa en forma de las sales con el ácido clorhídrico, es decir como hidrocloruros de los aminoácidos). En el caso en que se utilicen los aminoácidos libres, se lleva a cabo el ajuste del valor del pH deseado mediante la adición de una substancia tampón adecuada, fisiológicamente compatible tal como, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico tales como el ácido cítrico y el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido acético, el ácido fórmico o sus sales. Son preferentes los citratos y los fosfatos, con los cuales se obtienen liofilizados especialmente estables.
Como aminoácidos son preferentes la arginina, la lisina o la ornitina. De la misma manera pueden encontrar aplicación también los aminoácidos ácidos tales como, por ejemplo, el ácido glutamínico y el ácido asparagínico, o los aminoácidos neutros tales como, por ejemplo, la isoleucina, la leucina y la alanina, o bien los aminoácidos aromáticos tales como, por ejemplo, la fenilalanina, la tirosina o el triptofano. El contenido en aminoácidos de la preparación, de conformidad con la invención, está comprendido entre 1 y 100 mg/ml, de manera preferente está comprendido entre 1 y 50 mg/ml, de manera especialmente preferente está comprendido entre 3 y 30 mg/ml (referido respectivamente a la solución reconstituida).
Como tensioactivos que pueden ser empleados son adecuados todos los tensioactivos empleados usualmente en las preparaciones farmacéuticas, de manera preferente los polisorbatos y los polímeros de polioxietileno-polioxipropileno. Son especialmente preferentes el monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán y el monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán. De conformidad con la invención está contenido en la preparación desde un 0,001 hasta un 1% en peso, de manera preferente desde un 0,005 hasta un 0,1% en peso y, de manera especialmente preferente, aproximadamente un 0,01% en peso (referido respectivamente a la solución reconstituida).
En tanto en cuanto estén contenidos tampones en la preparación, de conformidad con la invención, podrán emplearse básicamente con esta finalidad todas las substancias fisiológicamente compatibles que sean adecuadas para el ajuste del valor deseado del pH. La cantidad de substancia tampón se elegirá en este caso de tal manera, que, tras reconstitución de la preparación liofilizada, por ejemplo con agua para finalidades de inyección, la solución acuosa obtenida presente una concentración en tampón comprendida entre 5 mmol/l y 20 mmol/l, de manera preferente de aproximadamente 10 mmol/l. Como tampón son preferentes el tampón de citrato o el tampón de fosfato. Los tampones de fosfato adecuados son soluciones de las monosales y/o de las disales de sodio y de potasio del ácido fosfórico, tales como el hidrógenofosfato de disodio o el dihidrógenofosfato de potasio, así como mezclas de las sales de sodio y de potasio, tales como por ejemplo las mezclas constituidas por hidrógenofosfato de disodio y por dihidrógenofosfato de potasio.
En tanto en cuanto la solución reconstituida no sea ya isotónica como consecuencia de las propiedades osmóticas del anticuerpo y de los productos auxiliares, empleados para la estabilización, podrá estar contenido, además, un agente para la isotonización, preferentemente una sal fisiológicamente compatible, tal como por ejemplo el cloruro de sodio o el cloruro de potasio, o un poliol fisiológicamente compatible tal como, por ejemplo, la glucosa o la glicerina, en una concentración necesaria para la isotonización.
Por otra parte, los liofilizados de conformidad con la invención pueden contener otros productos auxiliares fisiológicamente compatibles tales como, por ejemplo, antioxidantes tales como el ácido ascórbico o la glutationa, agentes para la conservación tales como el fenol, el m-cresol, el metilparabeno o el propilparabeno, el clorobutanol, el tiomersal o el cloruro de benzalconio, los polietilenglicoles (PEG) tales como el PEG 3000, 3350, 4000 o 6000 o las ciclodextrinas tales como la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, la sulfobutiletil-\beta-ciclodextrina o la \gamma-ciclodextrina.
La preparación, de conformidad con la invención, puede prepararse mediante la obtención de una preparación acuosa, que contiene Cetuximab o EMD 72000 como producto activo y un azúcar o un aminoazúcar, un aminoácido y un tensioactivo como aditivos así como, en caso dado, otros productos auxiliares farmacéuticos y liofilizándose a continuación la solución.
La preparación acuosa puede prepararse añadiéndose los productos auxiliares citados a una solución que contenga Cetuximab o bien EMD 72000. De manera conveniente se combina con esta finalidad una solución con una concentración definida en Cetuximab o bien EMD 72000, como la que se obtiene a la hora de su preparación, con volúmenes definidos de soluciones madre, que contienen los otros productos auxiliares, citados, en concentración definida y se diluye, en caso dado, con agua hasta la concentración calculada de antemano. Alternativamente, pueden aportarse los productos auxiliares a la solución de partida, que contiene el Cetuximab incluso como producto sólido. Cuando el Cetuximab o bien EMD 72000 se presente en forma de producto sólido, por ejemplo en forma de liofilizado, podrá obtenerse la preparación, de conformidad con la invención, disolviéndose el anticuerpo correspondiente, en primer lugar, en agua o en una solución acuosa que contenga uno o varios de los otros productos auxiliares y, a continuación, se combina con las cantidades necesarias en cada caso de las soluciones madre, que contienen los otros productos auxiliares, con los otros productos auxiliares en forma sólida y/o con agua. De manera conveniente, puede disolverse el Cetuximab o bien EMD 72000 incluso directamente en una solución que contenga todos los otros productos auxiliares. De manera ventajosa, pueden aportarse uno o varios de los productos auxiliares, que están contenidos en la preparación de conformidad con la invención, ya durante o después del procedimiento de obtención del correspondiente anticuerpo EGFR. De manera preferente esto puede llevarse a cabo disolviéndose el Cetuximab o bien EMD 72000 en la última etapa de la purificación, que se lleva a cabo después de su obtención, directamente en una solución acuosa que contenga uno, varios o todos los otros productos auxiliares. A continuación tienen que aportarse el o los otros componentes respectivos para la obtención de la preparación únicamente en cantidad correspondientemente menor y/o no tienen que ser aportados en absoluto. Es especialmente preferente que el componente correspondiente sea disuelto en la última etapa de la purificación, que se lleva a cabo después de su obtención, directamente en una solución acuosa, que contenga todos los otros productos auxiliares de tal manera, que se obtenga directamente la solución que debe ser liofilizada.
La solución, que contiene el anticuerpo correspondiente así como los productos auxiliares, se ajusta a un valor del pH comprendido entre 5 y 8, se filtra de manera estéril y se seca por liofilización.
Los ejemplos explican la invención, sin que quede limitada por los mismos.
Cuando se emplearon 10 mmol/l de tampón de fosfato de sodio o bien de fosfato de potasio a pH 7,2, éste contenía 2,07 g/l de 7-hidrato de hidrógenofosfato disódico y 0,31 g/l de monohidrato de dihidrógenofosfato de sodio o bien 1,220 g/l de hidrógenofosfato dipotásico y 0,4050 g/l de dihidrógenofosfato de potasio.
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Ejemplo 1
Liofilizado a partir de solución acuosa, que contiene:
10 mg/ml de EMD 72000
10 mmol/l de tampón de fosfato de potasio pH 7,2
17 mmol/l de arginina
3% en peso de sacarosa
0,01% en peso de monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán
0,4% en peso de PEG 6000.
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La obtención se llevó a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los correspondientes productos auxiliares en la concentración definida. Se emplearon las soluciones siguientes:
Solución A (solución de producto activo), que contiene:
20 mg/ml de EMD 72000
10 mmol/l de tampón de fosfato de potasio pH 7,2
Solución B (solución de tampón/sal):
10 mmol/l de tampón de fosfato de potasio pH 7,2
6% en peso de sacarosa
0,02% en peso de monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán
34 mmol/l de arginina
0,8% en peso de polietilenglicol 6000.
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Para la obtención de la preparación, de conformidad con la invención, se combinaron entre sí volúmenes iguales de la solución A y de la solución B.
La solución preparada se filtró de manera estéril como paso previo al envasado. Los viales se cargaron, respectivamente, con 2 ml de solución. A continuación, se cerraron parcialmente los viales con tapones y se liofilizaron. Una vez verificado el secado por liofilización se cerraron los viales y se rebordearon.
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Ejemplo 2
Liofilizado a partir de solución acuosa, que contiene:
10 mg/ml de EMD 72000
10 mmol/l de tampón de fosfato de potasio pH 7,2
14 mmol/l de arginina
3% en peso de sacarosa
0,01% en peso de monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
La obtención se llevó a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los correspondientes productos auxiliares en la concentración definida. Se emplearon las soluciones siguientes:
Solución A (solución de producto activo), que contiene:
20 mg/ml de EMD 72000
10 mmol/l de tampón de fosfato de potasio pH 7,2
Solución B (solución de tampón/sal):
10 mmol/l de tampón de fosfato de potasio pH 7,2
6% en peso de sacarosa
0,02% en peso de monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán
34 mmol/l de arginina
\vskip1.000000\baselineskip
Para la obtención de la preparación, de conformidad con la invención, se combinaron entre sí volúmenes iguales de la solución A y de la solución B.
La solución preparada se filtró de manera estéril como paso previo al envasado. Los viales se cargaron, respectivamente, con 20 ml de solución. A continuación, se cerraron parcialmente los viales con tapones y se liofilizaron. Una vez verificado el secado por liofilización se cerraron los viales y se rebordearon.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Liofilizado a partir de solución acuosa, que contiene:
15 mg/ml de Cetuximab
5 mmol/l de citrato
100 mmol/l de arginina
4% en peso de manitol
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención se llevó a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los correspondientes productos auxiliares en la concentración definida. Se emplearon las soluciones siguientes:
Solución A (solución de producto activo), que contiene:
19 mg/ml de Cetuximab
5 mmol/l de citrato
127 mmol/l de arginina
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
Solución B (solución de tampón/sal):
5 mmol/l de citrato
19,05% en peso de manitol
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
\global\parskip1.000000\baselineskip
Para la obtención de la preparación, de conformidad con la invención, se combinaron entre sí 7,9 ml de la solución A y 2,1 ml de la solución B.
La solución preparada se filtró con un filtro estéril como paso previo al envasado. Los viales se cargaron, con una pipeta, respectivamente con 2 ml de solución. A continuación, se cerraron parcialmente los viales con tapones y se liofilizaron. Una vez verificado el secado por liofilización se cerraron los viales y se rebordearon.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Liofilizado a partir de solución acuosa, que contiene:
15 mg/ml de Cetuximab
5 mmol/l de citrato
100 mmol/l de arginina
1,5% en peso de sacarosa
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención se llevó a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los correspondientes productos auxiliares en la concentración definida. Se emplearon las soluciones siguientes:
Solución A (solución de producto activo), que contiene:
19 mg/ml de Cetuximab
5 mmol/l de citrato
127 mmol/l de arginina
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
Solución B (solución de tampón/sal):
5 mmol/l de citrato
7,1% sacarosa
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
\vskip1.000000\baselineskip
Para la obtención de la preparación, de conformidad con la invención, se combinaron entre sí 7,9 ml de la solución A y 2,1 ml de la solución B.
La solución preparada se filtró con un filtro estéril como paso previo al envasado. Los viales se cargaron, con una pipeta, respectivamente con 2 ml de solución. A continuación, se cerraron parcialmente los viales con tapones y se liofilizaron. Una vez verificado el secado por liofilización se cerraron los viales y se rebordearon.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Liofilizado a partir de solución acuosa, que contiene:
15 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de fosfato de potasio pH 7,2
14 mmol/l de hidrocloruro de L-arginina
88 mmol/l de sacarosa
0,01% en peso de monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán
ajustado a pH 7,5 con ácido fosfórico.
La obtención se llevó a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los correspondientes productos auxiliares en la concentración definida. Se emplearon las soluciones siguientes:
Solución A (solución de producto activo), que contiene:
25 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de fosfato de potasio pH 7,2
agua para fines inyectables
Solución B (solución de tampón/sal):
10 mmol/l de tampón de fosfato de potasio pH 7,2
35,6 mmol/l de hidrocloruro de L-arginina
219 mmol/l de sacarosa
0,025% en peso de monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán
ajustada a pH 7,5 con ácido fosfórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la obtención de la preparación, de conformidad con la invención, se combinaron entre sí 6 ml de la solución A y 4 ml de la solución B.
La solución preparada se filtró con un filtro estéril como paso previo al envasado. Los viales se cargaron, con una pipeta, respectivamente con 2 ml de solución. A continuación, se cerraron parcialmente los viales con tapones y se liofilizaron. Una vez verificado el secado por liofilización se cerraron los viales y se rebordearon.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Preparación comparativa 1
Solución acuosa, que contiene:
5 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de fosfato pH 7,2
145 mmol/l de cloruro de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención se llevó a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los correspondientes productos auxiliares en la concentración definida. Se emplearon las soluciones siguientes:
Solución A (solución de producto activo), que contiene:
10 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de fosfato pH 7,2
145 mmol/l de cloruro de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
(La solución se obtuvo eluyéndose de la columna con la solución B el producto activo en la última etapa de la purificación del producto activo por cromatografía, que se lleva a cabo tras su obtención).
Solución B (solución de tampón/sal):
corresponde a la solución A, sin embargo, no contiene producto activo.
Para la obtención de la preparación comparativa se combinaron entre sí, respectivamente, 10 ml de la soluciones A y B.
Ejemplo 7
Preparación comparativa 2
Solución acuosa, que contiene:
5 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de fosfato pH 7,2
45 mmol/l de cloruro de sodio
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán.
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención se llevó a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los correspondientes productos auxiliares en la concentración definida. Se emplearon las soluciones siguientes:
Solución A (solución de producto activo), que contiene:
9,7 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de fosfato pH 7,2
145 mmol/l de cloruro de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
(La solución se obtuvo eluyéndose de la columna con la solución B el producto activo en la última etapa de la purificación del producto activo por cromatografía, que se lleva a cabo tras su obtención).
\vskip1.000000\baselineskip
Solución B (solución de tampón/sal):
corresponde a la solución A, sin embargo, no contiene producto activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución C (solución de ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán):
corresponde a la solución B, sin embargo, contiene además un 1% en peso de
monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la obtención de la preparación, de conformidad con la invención, se combinaron entre sí 10 ml de la solución A, 9,8 ml de la solución B y 0,2 ml de la solución C.
La solución preparada se filtró con un filtro estéril como paso previo al envasado. Los viales se cargaron, con una pipeta, respectivamente con 2 ml de solución. A continuación se cerraron los viales con tapones y se rebordearon.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos relativos a la estabilidad de las preparaciones
Se ensayó la estabilidad de las preparaciones, de conformidad con la invención, de los ejemplos 1 y 2 en ensayos de estrés. Con esta finalidad se almacenaron los liofilizados, que habían sido preparados, a 40ºC y con una humedad relativa del aire (r.F.) del 75%. Las preparaciones se almacenaron durante tiempos determinados y se ensayaron con métodos analíticos adecuados. Las posibles inestabilidades se expresaron en los anticuerpos preponderantemente mediante la formación de agregados así como también mediante la formación de productos de degradación. Los productos de degradación se detectaron, de manera preferente, mediante la electrofóresis de gel (electrofóresis de gel con dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida (SDS-PAGE) y mediante focalización isoeléctrica (IEF)), mientras que la inspección a simple vista y las medidas de turbidez sirvieron para demostrar los agregados visibles y la cromatografía por exclusión de tamaños (HPLC-SEC) sirvió para la demostración de los agregados solubles. El ensayo ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay), empleado igualmente para la evaluación de las preparaciones, sirvió para la verificación de la integridad y de la capacidad de enlace sobre el receptor.
Los resultados de las tablas 1 y 2 demuestran claramente la calidad y la estabilidad de las preparaciones obtenidas incluso a temperaturas de almacenamiento elevadas y con una elevada humedad relativa del aire (40ºC/75% r.F.).
TABLA 1 Estabilidad de la preparación según el ejemplo 1
1
TABLA 2 Estabilidad de la preparación según el ejemplo 2 
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad de las preparaciones, de conformidad con la invención, de los ejemplos 3 hasta 7 se verificó igualmente en ensayos de estrés. Con esta finalidad se almacenaron viales, que contenían la solución según los ejemplos 3 a 5 así como, con fines comparativos, los viales que contenían la solución según los ejemplos 6 y 7 a 25ºC y con un 60% de humedad relativa del aire (r.F) y a 40ºC y con un 75% de r.F.. Como paso previo al almacenamiento así como al cabo de determinados tiempos de almacenamiento se evaluaron respectivamente 3 viales a simple vista con irradiación directa con una fuente de luz fría y se determinó la absorción de las soluciones a 350 y a 550 nm, que representa una magnitud de la turbidez. Por otra parte se retiraron respectivamente 3 viales y se ensayaron con respecto al contenido en Cetuximab y en productos de descomposición por medio de HPLC-filtración de gel.
Los ensayos cromatográficos con HPLC se llevaron a cabo con gradientes de acetonitrilo/agua de 95/5 (VN) (B) y solución tampón a pH 2,5/acetonitrilo 95/5 (V/V) (A) como eluyentes. Columna: LiChroCHART® cartuchos para HPLC 125-2; Superspher® 60 RP-select B, flujo: 0,3 ml/min, detección a 210 nm.
Los resultados de los ensayos de estabilidad están indicados en la tabla 3.
4
5
Las figuras 1 a 5 muestran a continuación, en comparación, los resultados de diversos ensayos de estabilidad de la preparación de conformidad con la invención según el ejemplo 4, frente a las formulaciones comparativas 1 y 2 al cabo de tiempos de almacenamiento definidos a 40ºC y con un 75% de r.F.. La preparación secada por liofilización según el ejemplo 4 se reconstituyó respectivamente como paso previo a la realización del análisis con agua para fines de inyección para dar una solución acuosa con una cantidad de agua tres veces mayor que la de la solución de partida, que se utilizó para la obtención de la preparación liofilizada mediante secado por liofilización.
La figura 1 muestra la disminución del contenido en producto activo en las formulaciones comparativas 1 y 2 frente a la preparación de conformidad con la invención según el ejemplo 4, medida como contenido en monómero en la HPLC-SEC.
La figura 2 muestra el aumento de los productos de degradación en las formulaciones comparativas 1 y 2 frente a la preparación de conformidad con la invención según el ejemplo 4, medida en la HPLC-SEC.
La figura 3 muestra el aumento de los agregados en las formulaciones comparativas 1 y 2 frente a la preparación de conformidad con la invención según el ejemplo 4, medida en la HPLC-SEC.
La figura 4 muestra el aumento de la densidad óptica con \lambda = 350 nm en las formulaciones comparativas 1 y 2 frente a la preparación de conformidad con la invención según el ejemplo 4.
La figura 5 muestra el aumento de la densidad óptica con \lambda = 550 nm en las formulaciones comparativas 1 y 2 frente a la preparación de conformidad con la invención según el ejemplo 4.
Los resultados muestran claramente que las composiciones de conformidad con la invención presentan una estabilidad claramente mayor frente a las soluciones comparativas líquidas.

Claims (13)

1. Preparación farmacéutica liofilizada de anticuerpos monoclonales o policlonales, que contiene un azúcar o un aminoazúcar, un aminoácido y un tensioactivo, caracterizada porque el anticuerpo es Cetuximab o Matuzumab.
2. Preparación farmacéutica liofilizada según la reivindicación 1, que está constituida por un anticuerpo, un azúcar o un aminoazúcar, un aminoácido, un tampón y un tensioactivo.
3. Preparación farmacéutica liofilizada según una o varias de las reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizada porque el azúcar es un monosacárido, un disacárido o un trisacárido, de manera preferente es la sacarosa, la maltosa, la trehalosa.
4. Preparación farmacéutica liofilizada según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el aminoazúcar es la glucosamina, la N-metilglucosamina, la galactosamina o el ácido neuramínico.
5. Preparación farmacéutica liofilizada según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el aminoácido es la arginina, la lisina o la ornitina.
6. Preparación farmacéutica liofilizada según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el tensioactivo es un polisorbato o un polímero de polioxietileno-polioxipropileno.
7. Preparación farmacéutica liofilizada según la reivindicación 6, caracterizada porque el tensioactivo es el éster de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, el monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán o el monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán.
8. Preparación farmacéutica liofilizada según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque además está contenido un agente de isotonización en una concentración necesaria para la isotonización.
9. Preparación farmacéutica liofilizada según la reivindicación 9, caracterizada porque está contenido cloruro de sodio como agente de isotonización.
10. Preparación farmacéutica acuosa de anticuerpos monoclonales o policlonales que puede ser obtenida mediante la reconstitución del liofilizado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 con un disolvente acuoso.
11. Preparación farmacéutica acuosa según la reivindicación 10, caracterizada porque la solución presenta un valor del pH comprendido entre 5 y 8, de manera preferente comprendido entre 6 y 7,4.
12. Preparación farmacéutica acuosa según la reivindicación 11, caracterizada porque la solución presenta un valor del pH de 7,2 aproximadamente.
13. Procedimiento para la obtención de una preparación farmacéutica liofilizada, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se elabora una preparación acuosa, que contiene el Cetuximab o Matuzumab como producto activo y un azúcar o un aminoazúcar, un aminoácido y un tensioactivo como aditivos así como, en caso dado, otros productos auxiliares farmacéuticos, y la solución se liofiliza a continuación.
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