ES2339671T3 - Ppreparacion farmaceutica que contiene un anticuerpo contra el receptor para un factor del crecimiento epidemico (receptor egf). - Google Patents

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Abstract

Preparación acuosa, que está constituida por un disolvente, que está constituido, al menos en parte, por agua, un anticuerpo anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico -epidermal growth factor receptor-), un tampón, un aminoácido, un tensioactivo y cloruro de sodio como agente para la isotonización.

Description

Preparación farmacéutica, que contiene un anticuerpo contra el receptor para un factor del crecimiento epidérmico (receptor EGF).
La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica, que contiene un anticuerpo, el cual está dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), a su obtención y a su empleo.
En diversos estudios, realizados en vitro e in vivo, pudo observarse que actúa contra los tumores el bloqueo del EGER, realizado por medio de anticuerpos en diversos planos, por ejemplo por medio de la inhibición de la proliferación de las células cancerosas, por medio de la disminución de la angiogénesis inducida por los tumores, por medio de la inducción de la apoptosis de las células cancerosas y por medio del reforzamiento de los efectos tóxicos de la terapia por irradiación y de la quimioterapia tradicional.
El MAB c225 (INN: Cetuximab) es un anticuerpo, que ha sido probado en clínica, el cual se enlaza con el receptor EGF. El Cetuximab es un anticuerpo quimérico, cuyas regiones variables tienen origen murino y cuyas regiones constantes tienen origen humano. El Cetuximab ha sido descrito por primera vez en la publicación Naramura: et al., Cáncer Immunol Immunotherapy 1993, 37: 343- 349 así como en la publicación WO 96/40210 A1.
El MAB 425 es un anticuerpo originalmente murino, que está dirigido contra el EGFR sobreexpresado, en las células tumorales, de manera especial en las células de carcinoma A431. Sus formas humanizadas y quiméricas son conocidas, por ejemplo, por las publicaciones EP 0 531 472 Al; Kettleborough et al., Protein Engineering 1991, 4: 773-783; Bier et al., Cáncer Chemother Pharmacol 2001, 47: 519-524; Bier et al., Cancer Immunol Immunother 1998, 46: 167-173. El EMD 72000 (h425) es una forma del MAB 425 que se encuentra en las fases clínicas I/II, cuya zona constante está constituida por una cadena \kappa y por una cadena humana \gamma-1.
Los anticuerpos humanos anti-EGFR pueden ser preparados de conformidad con la tecnología de XenoMouse, tal como se describe en las publicaciones WO 91/10741 A1, WO 94/02602 A1, WO 96/33735 A1; El ABX-EGF (Abgenix, Crit Rev Oncol Hematol 2001, 38: 17-23; Cáncer Research 1999, 59: 1236-43) es un anticuerpo especial, que se encuentra en fase de experimentación clínica, preparado de conformidad con esta tecnología.
Otros anticuerpos, que están dirigidos contra el EGFR, están descritos, por ejemplo, en la publicación EP 0 586 002 B1 así como en la publicación J Nati Cáncer Inst 1993, 85: 27-33 (MAB 528).
Como ocurre con otros anticuerpos, los anticuerpos anti-EGFR son aplicados también para la aplicación terapéutica, en forma de solución parenteral. Un problema especial de las soluciones con estos anticuerpos reside en su tendencia a la agregación y a la formación de multímeros proteicos. En el caso de multímeros que pueden ser reducidos, esto no puede deberse a la formación intermolecular de puentes de disulfuro no intencionados por medio de una interacción entre las partes de la molécula en aproximación. De igual modo, entran en consideración las interacciones hidrófugas y la formación de multímeros no reducibles, que está relacionada con las mismas. Por otra parte se producen reacciones de desamidación, que conducen a continuación a reacciones de degradación proteica. Las reacciones de desnaturalización descritas se presentan especialmente con ocasión del almacenamiento a temperatura elevada en o con ocasión de una solicitación por cizallamiento, como ocurre, por ejemplo, durante el transporte.
Como consecuencia de la citada tendencia a la agregación, se producen precipitaciones del producto con ocasión del almacenamiento de las soluciones de anticuerpos de tal manera, que es cuestionable una extracción reproducible a partir del recipiente que contiene la solución. Por otra parte, sucede que con ocasión de la aplicación parenteral, la solución que contiene partículas puede conducir a embolias. Esto tiene como consecuencia que no se garantice, de manera siempre reproducible, la administración a los pacientes del anticuerpo anti-EGFR en la dosis necesaria en cada caso por medio de soluciones de anticuerpo y que la aplicación no pueda llevarse a cabo con la seguridad reque-
rida.
Ciertamente, los agregados pueden ser retenidos por medio de una filtración como paso previo a la inyección. Sin embargo, este procedimiento abarca una etapa adicional y por consiguiente es complicado y es poco adecuado para la práctica clínica. Así mismo queda sin resolver el problema de la posibilidad de reproducir la dosis puesto que se separa de la solución una proporción desconocida de anticuerpos y la formación de partículas tras la filtración sigue planteando un riesgo de seguridad.
Un procedimiento, que puede ser aplicado para la estabilización de los anticuerpos monoclonales, consiste en el secado por liofilización de las soluciones, en las que están contenidos los anticuerpos así como los productos auxiliares. Sin embargo, la liofilización es muy costosa desde el punto de vista del tiempo y de la energía y, por consiguiente, es cara. Así mismo el liofilizado tiene que ser reconstituido como paso previo a la administración.
La publicación EP 0 073 371 describe preparaciones que pueden ser administradas por vía intravenosa con inmunoglobulinas, que presentan un valor del pH comprendido entre 3,5 y 5,0 para la estabilización. Estos valores bajos del pH conducen sin embargo a reacciones no deseadas de incompatibilidad en el punto de la inyección.
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La publicación US 6,171,586 B1 divulga el empleo de un tampón de acetato con un pH comprendido entre 4,48 y 5,5, de un surfactante y de un poliol en una formulación acuosa de anticuerpos, excluyéndose el NaCl para la isotonización. Como consecuencia de la ausencia de isotonización pueden presentarse de igual modo reacciones de incompatibilidad en el punto de la inyección.
Como ejemplos de otras formulaciones con anticuerpos especiales pueden ser citadas, en este punto, las publicaciones. EP 0 280 358, EP 0 170 983 y US 5,945,098.
En este caso, la publicación EP 0 280 358 describe la adición de dextrano a una solución de anticuerpo para llevar a cabo la estabilización contra determinadas hormonas, habiéndose alcanzado una estabilidad durante más de nueve meses.
La publicación EP 0 170 983 describe la estabilización de un anticuerpo monoclonal termolábil por medio de un calentamiento junto con ovalbúmina hidrolizada, con lo cual era estable todavía el anticuerpo al cabo de un almacenamiento durante 7 días a 45ºC. Sin embargo, no es deseable la adición de proteínas de otras especies a las formulaciones que deben ser administradas, que están previstas para ser administradas por vía parenteral, como consecuencia de la problemática relacionada con las mismas, especialmente debido a su posible antigenicidad.
La publicación US 5,945,098 divulga el empleo de glicina, de polisorbato 80 y de polietilenglicol para llevar a cabo la estabilización de una formulación acuosa de inmunoglobulina G.
La publicación DE 10133394 Al divulga el empleo de un tampón de fosfato en el intervalo comprendido entre pH 6 y pH 8 y de un éster de polioxietilensorbitán de ácidos grasos para llevar a cabo la estabilización de una solución acuosa del anticuerpo Cetuximab. Aún cuando, de este modo, se reduce claramente la formación de agregados visibles, se perjudica claramente la estabilidad química, especialmente bajo condiciones de estrés. Por otra parte, la formulación no presenta estabilidad frente al estrés térmico (extremo), por ejemplo con ocasión del almacenamiento durante un período de tiempo prolongado a 40ºC.
La publicación DE10163459 divulga composiciones farmacéuticas, que representan liofilizados constituidos por una solución acuosa o por una solución de principio activo/tampón/sal. Esta solución contiene los siguientes componentes: a) anticuerpos contra los receptores del factor de crecimiento epidérmico (Cetuximab), b) un aminoácido básico, ácido o neutro, en concentraciones de 100 mmoles (véase el ejemplo 6), c) tensioactivos (ésteres de polioxietilen-sorbitán de ácidos grasos, monooleato de polioxietilen-sorbitán (0,01% en el ejemplo 4), monolaurato de polioxietilen-sorbitán, polímeros de polioxietileno-polioxipropileno), d) posiblemente agentes para la isotonización, tal como el cloruro de sodio, e) tampones y f) azúcares o aminoazúcares. La estabilidad al almacenamiento de los liofilizados fue acrecentada, permaneciendo invariablemente corta la estabilidad de la solución preparada para la aplicación.
La publicación WO 2004060343 describe la obtención de partículas, que pueden estar constituidas por un anticuerpo, tal como el Cetuximab, por un tampón, por un tensioactivo y por un aminoácido.
La tarea de la invención consistía en encontrar una formulación acuosa, que fuese adecuada para la administración parenteral, especialmente para los anticuerpos, que están dirigidos contra el EGFR, cuya formulación fuese perfectamente compatible y fuese estable durante 24 meses, como mínimo, con ocasión de un almacenamiento a la temperatura ambiente. La estabilidad al almacenamiento debería conservarse incluso en caso de fuerzas de cizalla que actúen durante el transporte y con ocasión de condiciones climáticas variables, especialmente con una temperatura y con una humedad del aire elevadas. Por otra parte, la formulación debería estar constituida de manera sencilla y no debería contener productos auxiliares cuestionables desde el punto de vista toxicológico.
De manera sorprendente, pudo, encontrarse una formulación que responde a estas exigencias con una solución que contiene, además de un anticuerpo dirigido contra el factor de crecimiento epidérmico (anticuerpo anti-EGFR), un tampón, un aminoácido y un tensioactivo. Por consiguiente, el objeto de la presente invención esta constituido por una preparación farmacéutica acuosa, que contiene, además de un anticuerpo anti-EGFR, un tampón, un aminoácido así como un tensioactivo.
Una preparación acuosa, en el sentido de la invención, se presenta cuando, al menos, una parte del disolventé contenido esté constituida por agua. A título de otros constituyentes del disolvente pueden estar contenidos todos aquellos disolventes que sean adecuados para la aplicación parenteral, especialmente los alcoholes, tales como por ejemplo el etanol, el propanol, el propanodiol o el glicerol. De manera preferente, la preparación acuosa contiene, a título de disolvente, agua o mezclas etanol-agua, de manera especialmente preferente el disolvente está constituido por agua.
Cómo anticuerpo puede estar contenido cualquier anticuerpo anti-EGFR, de manera especial los anticuerpos murinos, humanizados y quiméricos, que han sido citados al principio, así como los anticuerpos humanos anti-EGFR preparados y que pueden ser preparados por medio de la citada tecnología XenoMouse. De manera preferente el anticuerpo anti-EGFR está constituido por el Cetuximab o por el EMD 72000 o bien está constituido por uno de los análogos de anticuerpos murinos, humanizados o quiméricos, correspondientes a los mismos. Son especialmente preferentes las preparaciones acuosas, que contienen Cetuximab o EMD 72000 a título de anticuerpo.
El anticuerpo anti-EGFR puede estar contenido en la formulación, de conformidad con la invención, en una concentración comprendida entre 0,1 mg/ml hasta 50 mg/ml, estando contenidos de manera preferente entre 2 mg/ml y 10 mg/ml, de manera especialmente preferente 5 mg/ml aproximadamente de anticuerpo anti-EGFR.
Como tampones pueden ser empleados, básicamente, todas las substancias fisiológicamente compatibles, que sean adecuadas para llevar a cabo la regulación del valor del pH deseado, tales como, por ejemplo, las sales de los citratos, las sales de los acetatos, las sales de la histidina, las sales de los succinatos, las sales de los malatos, las sales de los fosfatos o las sales de los lactatos y/o sus correspondientes ácidos o bien bases libres así como las mezclas constituidas por. las diversas sales y/o sus ácidos o bien bases. De manera preferente, el tampón está constituido por una o varias sales de los citratos, por una o varias sales de los acetatos, por una o varias sales de histidina, por una o varias sales de los succinatos, por una o varias sales de los malatos, por una o varias sales de los fosfatos o por una o varias sales de los lactatos y/o por los correspondientes ácido (s) o bien por las correspondientes base(s) libre(s) o por una mezcla constituida por una o por varias de las diversas sales y/o de su(s) ácido(s) o bien de su(s) base(s). En este caso, el concepto de mezcla abarca tanto las mezclas de diversas sales del mismo ácido tales como, por ejemplo, las mezclas de diversas sales de los citratos, así como también las mezclas de sales de diversos ácidos tales como, por ejemplo, mezclas constituidas por sales de los citratos y por sales de los acetatos. De manera preferente, el tampón está constituido por una o por varias sales de los citratos y/o por su ácido libre (por ejemplo el ácido cítrico, el monohidrato del ácido cítrico, el dihidrato del citrato trisódico, el monohidrato del citrato tripotásico), por una o varias sales de los acetatos y/o de su ácido libre (por ejemplo el ácido acético, el acetato de sodio, el trihidrato de acetato de sodio) o está constituido por L-histidina y/o por una sal de adición de ácido de la misma, tal como por ejemplo el monohidrato de monohidrocloruro de L-histidina. De manera conveniente, el tampón esta contenido en la preparación, de conformidad con la invención, en una concentración comprendida entre 10 y 100 mmol/l, estando contenidos de manera preferente entre 2 y 20 mmol/l, estando contenidos de manera especialmente preferente aproximadamente
10 mmol/l.
El valor del pH de la preparación se encuentra situado en el intervalo comprendido entre 5,0 y 6,0, siendo preferente un valor del pH comprendido entre 5,2 y. 5,8, siendo especialmente preferente un valor del pH de 5,5 aproximadamente.
La preparación, de conformidad con la invención, es perfectamente compatible desde el punto de vista fisiológico, puede ser preparada fácilmente, puede ser dosificada exactamente y es estable durante el período de almacenamiento, con ocasión de varios procesos de congelación y de descongelación y de solicitudes mecánicas por estrés, en lo que se refiere a su contenido, a los productos de descomposición y a los agregados. La preparación puede almacenarse de manera estable a la temperatura del frigorífico (2-8ºC) durante un período de tiempo de 3 meses como mínimo hasta un período de tiempo de 4 años inclusive. De manera sorprendente, la preparación de conformidad con la invención puede ser almacenada de manera estable incluso a temperaturas y a humedades del aire elevadas, por ejemplo a una temperatura de 25ºC y a una humedad relativa del aire del 60% durante un período de tiempo de hasta 2 años, o bien a una temperatura de 40ºC y con una humedad relativa del aire del 75% durante un período de tiempo de
3 meses.
La preparación puede contener, a título de aminoácidos, aminoácidos básicos tales, como por ejemplo, la arginina, la histidina, la ornitina, la lisina o puede contener aminoácidos neutros, tales como, por ejemplo, la glicina, la metionina, la isoleuciria, la leucina y la alanina, o bien puede contener aminoácidos aromáticos tales como, por ejemplo, la fenilalanina, la tirosina o el triptofano. Los aminoácidos básicos son empleados, de manera preferente, en forma de sus sales inorgánicas (de manera ventajosa en forma de las sales del ácido clorhídrico, es decir en forma de hidrocloruros de los aminoácidos). Como aminoácido se emplea, de manera preferente, respectivamente su forma L. De manera especialmente preferente, la preparación de conformidad con la invención contiene, a título de aminoácido, la L-arginina, la glicina o la L-metionina.
El aminoácido está contenido en la preparación en una concentración comprendida entre 2 y 200 mmol/l, de manera preferente entre 50 y 150 mmol/l. De manera especialmente preferente el aminoácido está contenido aproximadamente en una concentración de 100 mmol/l.
Como tensioactivos pueden ser empleados todos los tensioactivos que son utilizados, de manera usual, en las preparaciones farmacéuticas, de manera preferente los ésteres de polietileno-sorbitán de los ácidos grasos y los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno. Los ésteres de polietileno-sorbitán de los ácidos grasos son conocidos también bajo la marca registrada Tween. Los ésteres de polietileno-sorbitán de los ácidos grasos adecuados son, de manera especial, el monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán, el monopalmitato de polioxietilen(20)-sorbitán y el monoestearato de polioxietilen(20)-sorbitán. Son preferentes el monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán y el monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán, entre los cuales es especialmente preferente el monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán. De la misma manera, los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno son conocidos bajo la marca registrada Poloxamer. El Poloxamer 407 (CAS 9003-11-6) es especialmente preferente a título de copolímero de polioxietileno-polioxipropileno.
Los tensioactivos pueden estar contenidos en la formulación en una concentración comprendida entre un 0,001% hasta un 1,0% en peso. Cuando, a título de tensioactivos, estén contenidos los ésteres de polioxietilensorbitán de ácidos grasos, éstos estarán contenidos, de manera preferente, en una cantidad comprendida entre un 0,005 y un 0,1% en peso, siendo especialmente preferente una cantidad de aproximadamente un 0,01% en peso. Cuando estén contenidos copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, éstos estarán contenidos, de manera preferente, en una cantidad comprendida entre un 0,01 y un 0,5% en peso, estando comprendidos de una manera especialmente preferente en un 0,1% en peso aproximadamente.
Con objeto de aumentar la compatibilidad en el caso de la administración parenteral, la osmolalidad se encuentra preferentemente en el intervalo isotónico, es decir con una osmolalidad comprendida entre aproximadamente 250 y 350 mOsmol/kg. La preparación puede ser administrada entonces directamente, de una manera ampliamente exenta de dolor, por vía intravenosa, intraarterial e incluso subcutánea.
Por consiguiente, de conformidad con una forma ventajosa de realización, la preparación de conformidad con la invención contiene, de manera adicional, un agente para la isotonización, de manera preferente contiene una sal fisiológicamente compatible tal, por ejemplo, el cloruro de sodio o el cloruro de potasio, o un poliol fisiológicamente compatible, tal como, por ejemplo, la glucosa o la glicerina, en una concentración necesaria para llevar, a la cabo la isotonización. Por lo tanto, el objeto de la invención está constituido, así mismo, por una preparación acuosa, que contiene un anticuerpo anti-EGFR, un tampón, un aminoácido, un tensioactivo así como un agente para la isotonización, en una concentración necesaria para llevar a cabo la isotonización. De manera especialmente preferente, está contenido el cloruro de sodio a título de agente para la isotonización.
Por otra parte, las soluciones, de conformidad con la invención, pueden contener otros productos auxiliares fisiológicamente compatibles, tales como, por ejemplo, antioxidantes tales como el ácido ascórbico o la glutationa, agentes para la conservación tales como el fenol, el m-cresol, el metilparabeno o el propilparabeno, el clorobutanol, el tiomersal o el cloruro de benzalconio, polietilenglicóles (PEG) tales como PEG 400, PEG 3000, 3350, 4000 o 6000, disacáridos tales como la trehalosa o la sacarosa, o ciclodextrinas tales como la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, la sulfobutiletil-\beta-ciclodextrina, la \alpha-ciclodextrina o la \gamma-ciclodextrina.
De conformidad con una forma de realización de la invención, especialmente ventajosa, la preparación acuosa contiene aproximadamente 5 mg/ml de Cetuximab o de EMD 72000, aproximadamente 10 mmol/l de tampón de citrato o de histidina con un valor del pH de 5,5 aproximadamente, aproximadamente 100 mmol/l de glicina, de arginina o de L-metionina, aproximadamente 100 mmol/l de cloruro de sodio así como aproximadamente un 0,01% de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán.
La preparación acuosa puede ser preparada aportándose los citados productos auxiliares a una solución, que contiene al anticuerpo anti-EGFR. De manera conveniente se combina, con esta finalidad, una solución con una concentración definida en anticuerpo anti-EGFR, como la que se obtiene con ocasión de su obtención, con volúmenes definidos de soluciones madre, que contengan los otros productos auxiliares citados, en una concentración definida y, en caso dado, se diluye con agua o con solución tampón hasta la concentración calculada de antemano. De manera alternativa, los productos auxiliares pueden ser aportados a la solución de partida, que contiene al anticuerpo anti-EGFR, en forma de producto sólido. Cuando el anticuerpo anti-EGFR se presente en forma de producto sólido, por ejemplo en forma de liofilizado, puede ser realizada la preparación, de conformidad con la invención, por disolución del anticuerpo correspondiente, en primer lugar, en agua o en una solución acuosa, que contenga uno o varios de los otros productos auxiliares y, a continuación, por combinación con la cantidad, necesaria en cada caso, de las soluciones madre, que contienen otros productos auxiliares, con los otros productos auxiliares en forma sólida y/o con agua. De manera conveniente, también puede llevarse a cabo la disolución d el anticuerpo anti-EGFR directamente en una solución, que contenga todos los otros productos auxilia-
res.
De manera ventajosa, pueden ser aportados uno o varios de los productos auxiliares, que están contenidos en la preparación, de conformidad con la invención, ya durante, o una vez concluido, el procedimiento de obtención del correspondiente anticuerpo EGFR. De manera preferente, esto puede ser llevado a cabo disolviéndose el anticuerpo anti-EGFR en la última etapa de la purificación, que se lleva a cabo después de su obtención, directamente en una solución acuosa, que contenga uno, varios o todos los otros productos auxiliares. A continuación, únicamente tienen que ser aportados en cantidades respectivamente menores y/o no tienen que ser aportados en absoluto el (los) respectivo(s) otro(s) componente(s) para llevar a cabo la obtención de la preparación. Es especialmente preferente que el correspondiente componente sea disuelto en la última etapa de la purificación, que se lleva a cabo a continuación de su obtención, directamente en una solución acuosa, que contenga todos los otros productos auxiliares.
En tanto en cuanto no presente el valor deseado del pH la solución, que contiene el correspondiente anticuerpo así como los productos auxiliares, este valor es ajustado por medio de la adición de un ácido o bien de una base, encontrando aplicación, de manera preferente, los ácidos o bien las bases que estén contenidos ya en el sistema tampón. A continuación se lleva a cabo una filtración en condiciones estériles.
La preparación acuosa, de conformidad con la invención, puede ser empleada de manera ventajosa para el tratamiento de enfermedades tumorales.
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Los ejemplos explican la invención sin que ésta quede limitada por los mismos.
Ejemplo 1 (ejemplo comparativo 1)
Solución acuosa, que contiene:
2 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de fosfato de sodio pH 7,2
145 mmol/l de cloruro de sodio
La obtención se lleva a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los correspondientes productos auxiliares en una concentración definida. Son empleadas las soluciones siguientes:
Solución A (solución del principio activo), que contiene:
18 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de fosfato de sodio pH 7,2
(que está constituida por 2,07 g/l de heptahidrato de hidrógenofosfato disódico y 0,31 g/l de monohidrato de hidrógenofosfato disódico)
145 mmol/l de cloruro de sodio
(La solución se obtiene llevándose a cabo una transtamponación del principio activo en la última etapa de la purificación del principio activo, que se lleva a cabo después de su obtención, contra la solución B, con ayuda de la filtración con flujo tangencial).
Solución B (tampón/lsolución salina)
que corresponde a la solución A, pero que, sin embargo, no contiene principio activo.
Para la obtención de la solución comparativa 1 se combinan entre sí 1,11 partes en volumen de la solución A y 8,89 partes en volumen de la solución B.
La solución preparada se filtra con un filtro estéril, como paso previo al envasado, y se envasa en viales para inyección. A continuación se obturan con tapones y se rebordean los viales para inyección.
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Ejemplo 2 (ejemplo comparativo 2)
Solución acuosa, que contiene:
2 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de fosfato de sodio pH 7,2
145 mmol/l de cloruro de sodio
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
La obtención se lleva a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los correspondientes componentes en una concentración definida. Además de la solución A se utiliza la siguiente solución.
Solución C (tampón/solución salina, qué contiene monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán)
que corresponde a la solución B, que contiene, sin embargo, adicionalmente 0,0125% en peso de monooleato de polioxietilen(20)sorbitán.
Para la obtención de la solución comparativa 2 se combinan entre sí 1,11 partes en volumen de la solución A con 8,89 partes en volumen de la solución C.
La solución preparada se filtra con un filtro estéril como paso previo al envasado y se envasa en viales para inyección. A continuación se cierran con tapones y se rebordean los viales para inyección.
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Ejemplo 3 (formulación de conformidad con la invención)
5 mg/ml de Cetuximab
10 mmol/l de tampón de citrato pH 5,5
100 mmol/l de glicina
100 mmol/l de cloruro de sodio
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)sorbitán
La obtención se lleva a cabo por mezcla de volúmenes definidos de soluciones acuosas, que contienen los respectivos componentes en una concentración definida.
Solución D (solución del principio activo en un tampón de citrato)
16 mg/ml de Cetuximab
10 mol/l de tampón de citrato pH 5,5
(constituido por 2,1014 g/l de monohidrato de ácido cítrico)
(La solución se obtiene llevándose a cabo una transtamponación del principio activo en la última etapa de la purificación del principio activo, que se lleva a cabo después de su obtención, contra solución E con ayuda de la filtración con flujo tangencial).
Solución E (solución tampón):
corresponde a la solución D; pero que, sin embargo, no contiene principio activo.
Solución F (tampón/lsolución salina):
que corresponde a la solución E, pero que, sin embargo, contiene
145,5 mmol/l de glicina,
145,5 mmol/l de cloruro de sodio y
0,015% en peso de monooleato de polioxietilen(20)sorbitán.
Para la obtención de la formulación, de conformidad con la invención, se combinan entre sí 3,125 partes en volumen de la solución D y 6,875 partes en volumen de la solución F.
La solución preparada se filtra con un filtro estéril como paso previo al envasado y se envasa en viales para inyección. A continuación se cierran con tapones los viales para inyección y se rebordean.
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Ejemplo 4
De manera análoga a la del procedimiento de los ejemplos precedentes se preparan las siguientes soluciones:
Ejemplo 4.1, solución, que contiene:
5 mg/ml de Cetuximab
100 mmol/l de glicina
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
10 mmol/l de tampón de citrato pH 5,5
(constituido por 2,9410 g/l dihidrato de citrato trisódico)
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Ejemplo 4.2, solución, que contiene:
5 mg/ml de Cetuximab
100 mmol/l de glicina
100 mmol/l de cloruro de sodio
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
10 ramol/l de tampón de citrato pH 5,5
(constituido por 2,1014 g/l monohidrato de ácido cítrico)
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Ejemplo 4.3, solución, que contiene:
5 mg/ml de EMD 72000
100 mmol/l de glicina
100 mmol/l de cloruro de sodio
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
10 mmol/l de tampón de citrato pH 5,5
(constituido por 2, 1014 g/l de monohidrato de ácido cítrico)
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Ejemplo 4.4, solución, que contiene:
5 mg/ml de Cetuximab
100 mmol/l de L-metionina
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
10 mmol/l de tampón de citrato pH 5,5
(constituido por 2,1014 g/l de monohidrato de ácido cítrico)
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Ejemplo 4.5, solución, que contiene:
5 mg/ml de Cetuximab
100 mmol/l de glicina
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
10 mmol/l de tampón de acetato pH 5,5
(constituido por 1,3608 g/l de trihidrato de acetato de sodio)
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Ejemplo 4.6, solución, que contiene:
5 mg/ml de Cetuximab
100 ramol/l de glicina
0,01% en peso de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán
10 mmol/l de tampón de histidina pH 5,5
(constituido por 2,069 g/l de monohidrato de monohidrocloruro de L- histidina)
Ejemplo 4.7, solución, que contiene:
5 mg/ml de Cetuximab
100 mmol/l de glicina
0,01% en peso de monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán
10 mmol/l de tampón de citrato pH 5,5
(constituido por 2,1014 g/l de monohidrato de ácido cítrico)
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Ejemplo 4.8, solución, que contiene:
5 mg/ml de Cetuximab
100 mmol/l de glicina
0,1% en peso de copolímero de polioxietileno-polioxipropileno 407 (Poloxamer 407)
10 mmol/l de tampón de citrato pH 5,5
(constituido por 2,1014 g/l de monohidrato de ácido cítrico)
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Ejemplo 5
La estabilidad de la formulación, de conformidad con la invención, se estudió en un ensayo de estrés. Con esta finalidad, se almacenaron viales que contenían la solución de conformidad con el ejemplo 3 así como, con fines comparativos, viales que contenían la solución de conformidad con los ejemplos 1 y 2, a 25ºC y con una humedad relativa del aire del 60% y a 40ºC y a una humedad relativa del aire del 75%. Así mismo, se sacudieron viales de los ejemplos 1, 2 y 3 durante cinco días en un aparato sacudidor con una frecuencia de aplicación de las sacudidas de 150 min^{-1} a la temperatura ambiente, así como tres congelaciones sucesivas a -20ºC y llevándose a cabo a continuación de nuevo la descongelación a +5ºC. Como paso previo al almacenamiento así como al cabo de tiempos definidos de almacenamiento se evaluaron los viales a simple vista por medio de una irradiación directa con una fuente de luz fría y se determinó la absorción de las soluciones a 350 nm, que representa una medida de la turbidez. Con objeto de poner de manifiesto el efecto del almacenamiento o bien del tratamiento, se calculó respectivamente la turbidez relativa con relación al valor inicial. Por otra parte, se ensayaron los viales en lo que se refiere al contenido en Cetuximab, en agregados y en productos de descomposición, por medio de una HPLC-filtración en gel.
Los resultados de los ensayos de estabilidad están representados en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
1
2
3
4
Los resultados muestran claramente que la formulación, de conformidad con la invención, presenta una estabilidad claramente mayor frente a las soluciones comparativas del estado de la técnica.

Claims (16)

1. Preparación acuosa, que está constituida por un disolvente, que está constituido, al menos en parte, por agua, un anticuerpo anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico -epidermal growth factor receptor-), un tampón, un aminoácido, un tensioactivo y cloruro de sodio como agente para la isotonización.
2. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque el anticuerpo es el Cetuximab o el EMD 72000 o bien es uno de los análogos de anticuerpos murinos, humanizados o quiméricos, correspondientes a los mismos.
3. Preparación según la reivindicación 2, caracterizada porque el anticuerpo es Cetuximab o EMD 72000.
4. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el tampón está constituido por una o varias sales de los citratos, por una o varias sales de los acetatos, por una o varias sales de la histidina, por una o varias sales de los succinatos, por una o varias sales de los malatos, por una o varias sales de los fosfatos o por una o varias sales de los lactados y/o por sus respectivos ácido(s) o bien base(s) libre(s), o está constituido por una mezcla formada por una o por varias de las diversas sales y/o por su(s) ácido(s) o bien por su(s) base(s).
5. Preparación según la reivindicación 4, caracterizada porque el tampón está constituido por una o varias sales de los citratos y/o por su ácido libre, por una o varias sales de los acetato y/o por su ácido libre o está constituido por la L-histidina y/o por una sal de adición de ácido de la misma.
6. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el aminoácido es la L-arginina, la glicina o la L-metionina.
7. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el tensioactivo es un éster de polietileno-sorbitán de ácidos grasos o es un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno.
8. Preparación según la reivindicación 7, caracterizada porque el tensioactivo, que está constituido por los ésteres de polioxietilensorbitán de ácidos grasos, es el monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán o el monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán.
9. Preparación según la reivindicación 7, caracterizada porque el tensioactivo es Poloxamer 407.
10. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque como disolvente está contenida agua o una mezcla constituida por agua con alcoholes.
11. Preparación según la reivindicación 10, caracterizada porque como alcohol está contenido el etanol, el propanol, el propanodiol y/o el glicerol.
12. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque ésta presenta un valor del pH comprendido entre 5 y 7, de manera preferente presenta un valor comprendido entre pH 5,2 hasta pH 6,0.
13. Preparación según la reivindicación 12, caracterizada porque ésta presenta un valor del pH de aproximadamente 5,5.
14. Preparación acuosa, que contiene aproximadamente 5 mg/ml de Cetuximab o de EMD 72000, aproximadamente 10 mmol/l de tampón de citrato o de tampón de histidma, aproximadamente 100 mmol/l de glicina, de L-arginina o de L-metionina, aproximadamente 100 mmol/l de cloruro de sodio así como aproximadamente un 0,01% de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán con un valor del pH de 5,5.
15. Procedimiento para la obtención de una preparación farmacéutica según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se aporta una preparación acuosa, que contiene el anticuerpo anti-EGFR, a uno de los productos auxiliares citados.
16. Empleo de la preparación según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades tumorales.
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