KR101024511B1 - 올리고펩티드 및 에테르화된 시클로덱스트린을 포함하는액상 제제 - Google Patents

올리고펩티드 및 에테르화된 시클로덱스트린을 포함하는액상 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1 의 올리고펩티드
[화학식 1]
cyclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE)
및 수용해도가 1.8 mg/물 1 ml 을 초과하는, 부분적으로 에테르화된 β-시클로덱스트린을 포함하는 올리고펩티드의 수성 약학적 제제 및 상기 수성 약학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

올리고펩티드 및 에테르화된 시클로덱스트린을 포함하는 액상 제제{LIQUID PREPARATION COMPRISING OLIGOPEPTIDES AND ETHERIFIED CYCLODEXTRIN}
본 발명은 올리고펩티드 및 수용해도가 1.8 mg/물 1 ml 을 초과하는, 에테르화된 β-시클로덱스트린을 포함하는 화학식 1의 올리고펩티드의 수성 약학적 제제 및 상기 수성 약학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조액에 존재하는 올리고펩티드는 하기의 화학식 1 의 시클로펩티드 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염이다:
cyclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE)
[식에서,
D 및 E 는 각각, 서로 독립적으로, Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homoPhe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr 또는 Val 을 나타내고, 여기서 상기 아미노산 라디칼은 또한 유도체화될 수 있으며,
R 은 탄소수 1-18의 알킬을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
Ac 는 탄소수 1-10의 알카노일, 탄소수 7-11의 아로일 또는 탄소수 8-12의 아르알카노일을 나타내고,
n 은 수소 원자 또는 해당 아미노산 라디칼의 알파 아미노 작용기에 7-18 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼 R, 벤질 또는 아르알킬 라디칼을 나타내며,
단, 하나 이상의 아미노산 라디칼은 치환기 n 을 가지는데, 여기서 n 은 R 을 나타내고, 만일 상기 라디칼이 광학적 활성 아미노산 및 아미노산 유도체의 라디칼인 경우, D 및 L 형 모두를 포함한다].
화학식 1 의 올리고펩티드는 EP 0770622 A2 에 기재되어 있다. 화학식 1 에 존재하는 아미노산 및 치환기의 중요성 및 상기 펩티드의 제조에 관하여, 상기 문헌을 참조한다.
화학식 1 의 올리고펩티드는 인테그린 억제제로서 작용하여, 특히 β3- 또는 β5-인테그린 수용체와 내인성 리간드와의 상호작용을 방해한다. 상기 화합물은 인테그린 αVβ3, αVβ5, αVβ6 및 αllβ3 에 대해서만이 아니라, 또한 αVβ1 및 αVβ8 수용체에 대해서도 이에 대항하는 활성을 나타낸다. αVβ3 및 αVβ6 수용체를 차단하는 것이 여기서 특히 중요하다. 내인성 리간드 섬유소원에 의하여 αVβ3 수용체의 자극을 방지하는 것을 여기에 특히 언급해야 한다.
상기 상호작용은, 특히 혈관 형성을 방해하여, 올리고펩티드가 암 치료에 적합하도록 한다. 화학적 기호 cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)의 고리형 펜타펩티드인 실렌지티드(cilengitide) 올리고펩티드를 여기서 특히 언급해야 한다. 실렌지티드는 이미 암 질환 치료를 위한 임상 시험 중 단계 Ⅱ에 있다.
다른 펩티드처럼, 화학식 1 의 올리고펩티드도 또한 바람직하게는 수용액으로서 비경구적으로 투여된다. 따라서, 치료 목적으로 사용하기 위해서는 올리고펩티드의 수용액이 필요하다. 이 목적을 위해 사용하는 올리고펩티드 수용액은, 특정한 치료 요구에 부합되어야 하며, 특히 치료에 필요한 양의 활성 성분을 포함해야 하고, 적절한 저장 기간을 가져야 한다.
종양 질환의 치료에는 비교적 다량의 활성 성분의 비경구적 투여가 요구된다. 활성 성분의 펩티드 구조로 인하여, 올리고펩티드는 비교적 수용해도가 높다. 그럼에도 불구하고, 치료에 필요한 활성 성분의 양이 비교적 많으면, 비경구적으로 투여하는 활성 성분 용액의 부피가 비교적 커지게 된다. 이것을 더이상은 단순히 주사 (injection) 할 수 없고, 대신에 주입 (infusion) 해야 한다.
예를 들어, 실렌지티드는 생리 식염수 용액에서의 포화 용해도가 약 19 mg/㎖ 이므로, 치료용으로서, 생리 식염수 용액에 15 mg/㎖ 의 농도로 용해시켜서 안전하게 비경구적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 실렌지티드를 이용한 치료에 1500 mg 의 투여량이 필요하다면, 투여해야 할 부피는 100 ㎖ 가 된다. 이 정도 크기의 부피를 더이상은 단순히 주사할 수 없고 주입해야 하는 바, 이는 불편하다.
각각의 투여할 활성 성분 용액의 부피를 줄이기 위해서, 각각의 수용액 내의 활성 성분의 함량을 증가시키는 것이 바람직하다. 다른 펩티드처럼, 올리고펩티드의 용해도는 각각의 용매의 pH 에 따라 달라진다. 따라서, 용해도를 증가시키는 적당한 방법은, 특히 수성 용매의 pH 를 올리고펩티드의 용해도가 보다 높아지는 지점의 값으로 조절하는 것이다. 그러나. 이 목적을 위해 필요한 pH 값은 비생리학적인 범위에 있는 바, 이는 비경구적 투여에 있어서 지극히 위험한 것으로 생각된다. 또한, 생리학적 pH 와 매우 다른 pH 는 통상적으로 수용액 내에서 펩티드의 붕괴를 가속화시키는 바. 이는 이 유형의 용액의 저장 기간이 또한 불충분하다는 것을 의미한다.
올리고펩티드의 용해도를 증가시키기 위한 광범위한 시도는 소기의 성과를 가져오지 못했다. 예를 들어, 에탄올 또는 프로판디올과 같은 생리학적으로 용인되는 유기 용매를 첨가함으로써 실렌지티드의 용해도를 향상시키려는 시도는 성공하지 못했다. 크레모포어 (Cremophor) 및 폴리소르베이트 80 과 같은 계면활성제를 첨가하는 방법 또한 실렌지티드의 용해도를 전혀 향상시키지 못했다.
시트르산, 인산염 완충제 및 계면활성제의 혼합물이 실렌지티드의 용해도를 향상시킬 수는 있으나, 이러한 용액은 저장시에 안정하지 않다.
EP 0149197 은 시클로덱스트린 에테르가 물에 잘 녹지 않는 약제의 수용해도를 증가시킬 수 있음을 개시하고 있다. 이에 따르면, 약제가 시클로덱스트린 고리 시스템의 소수성 공동(cavity)에 침투하여 내포 화합물을 형성한다. 약제가 공동 내부로 침투하는 능력을 위한 필요 조건은, 또한 약제가 공동에 맞아야 한 다는 점이다. 따라서, 상기 약제는 특정한 공간상 크기를 초과해서도 안된다. EP 0149197 에 기재된 모든 약제는 저분자량의 화학적 화합물로서 수용해도가 낮다. 반대로, 본 활성 성분은 펩티드로서 수용해도가 상대적으로 높고, 또한 비교적 분자량이 크므로, 공간상 크기가 상대적으로 크다.
따라서 본 발명의 목적은 비경구적 투여에 적합한 화학식 1 의 올리고펩티드의 함량이 증가된 수성 제제를 제공하는 것이다. 상기 제제는 임의의 독물학적으로 불허하는 보조제를 포함해서는 안되며, 비교적 오랜 시간에 걸쳐 안정해야 한다.
놀랍게도, 이러한 요구를 충족하는 제제를 용액의 형태로 발견하였으며, 이는 화학식 1 의 올리고펩티드 외에도, 수용해도가 1.8 mg/㎖ 를 초과하는 β-시클로덱스트린 에테르를 포함한다.
본 발명에 따른 제제를, 냉장 온도 (2-8 ℃) 및 심지어는 실온 (25 ℃, 60 % r.h.)에서 안정한 형태로 6 개월 이상의 기간 동안 저장할 수 있다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 제제를, 상승된 온도 및 대기 습도 수준에서도, 예를 들어 30 ℃의 온도, 60 % r.h.에서 3 개월 간 및 40 ℃, 75 % r.h.에서 4 주 간 저장할 수 있다.
β-시클로덱스트린은, 실온에서 물에서의 포화 용해도가 1.8 mg/㎖ 인 글루코스 단위체 7개를 포함하는 α-1,4-결합 고리형 올리고당이다. β-시클로덱스트린의 각각의 (무수)글루코스 단위체는 2-, 3- 및 6-위치에 자유 히드록실기를 함유하며, 이들은 각각 에테르화 되어 있을 수 있다. 글루코스 단위체의 자유 히드록실기의 전부 또는 일부를, 하나 이상의 극성의, 즉 쉽게 물에 녹는 기, 예컨대 히드록시알킬기를 포함하는 알킬기로 에테르화한 경우, 순수한 β-시클로덱스트린과 비교하여 수용해도가 증가한 에테르화된 β-시클로덱스트린이 형성된다. 수용해도를 증가시키는 적당한 히드록시알킬기로는, 예컨대 히드록시에틸 또는 히드록시프로필기가 있으며, β-시클로덱스트린을 해당하는 알킬렌 옥시드, 예컨대 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드와 반응시킴으로써 이들을 β-시클로덱스트린에 도입할 수 있다.
존재하는 에테르 치환기는 바람직하게는 히드록시에틸 및/또는 히드록시프로필기 이다.
수성 약학적 제제는 바람직하게는 부분적으로 에테르화된 β-시클로덱스트린, 즉 무수 글루코스 단위체의 히드록실기 중 일부만이 에테르화된 형태로 존재하는 β-시클로덱스트린을 포함한다.
β-시클로덱스트린과 관련하여 에테르화에 사용된 알킬렌 옥시드의 양에 따라서, 치환의 정도가 서로 다른 에테르화된 β-시클로덱스트린이 형성된다. 에테르 치환에 기초한 치환의 정도를 하기에 몰 치환도(MS)로서 표시하고, 이는 (무수)글루코스 단위체 1 몰 당 알킬렌 옥시드의 몰 사용량을 의미한다.
본 발명에 따라, 수성 약학적 제제 내에 존재하는 부분적으로 에테르화된 β-시클로덱스트린은 몰 치환도가 0.2-10 이다. 에테르화된 β-시클로덱스트린의 몰 치환도는 바람직하게는 0.2-2 이고, 특히 바람직하게는 0.5-0.8 이며, 더욱 특히 바람직하게는 0.58-0.73 이다.
본 발명에 따른 수용액 내에 존재하는 올리고펩티드는, 상기 일반 화학식 1 이 포함하는 임의의 올리고펩티드일 수 있다. 수성 약학적 제제 내에 존재하는 올리고펩티드는 바람직하게는, cyclo-(NMeArg-Gly-Asp-D-Phe-Val), cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), cyclo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val), cyclo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) 또는 cyclo-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val) 이다. 특히 바람직하게는 실렌지티드가 존재한다. 위에서 이미 언급하였듯이, 실렌지티드의 화학적 기호는 cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 이다.
수성 제제가 올리고펩티드의 삼투적 특성 및 시클로덱스트린으로 인하여 충분히 등장(等張)이 아닌 경우, 등장화제, 바람직하게는 생리학적으로 용인되는 염, 예컨대 염화 나트륨 또는 염화 칼륨 또는 생리학적으로 용인되는 폴리올 또는 당, 예컨대 글루코스 또는 글리세롤 또는 만니톨이 또한 등장성을 부여하는 데 필요한 양으로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 수성 제제를 추가로 생리학적으로 용인되는 보조제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 페놀, m-크레졸, 메틸- 또는 프로필파라벤, 클로로부탄올, 티오메르살(thiomersal) 또는 염화 벤잘코늄과 같은 방부제 또는 추가로 안정화제, 구조 형성제 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예컨대 PEG 3000, 3350, 4000 또는 6000 또는 덱스트란과 같은 가용화제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 수성 제제는 완충제를 포함할 수 있는 바, 이에는 목적하는 pH 가 되도록 하기에 적합한, 모든 생리학적으로 용인되는 물질을 사용하는 것이 원칙적으로 가능하다. 존재하는 임의의 완충 물질은 5-50 mmol/l, 바람직 하게는 10-20 mmol/l 의 농도로 존재한다. 바람직한 완충제는 시트르산염 완충제 또는 인산염 완충제이다. 적절한 인산염 완충제는 인산의 모노- 및/또는 이나트륨 및 칼륨 염, 예컨대 이나트륨 수소 인산염 또는 칼륨 이수소 인산염 및 나트륨 및 칼륨 염의 혼합물, 예컨대 이나트륨 수소 인산염 및 칼륨 이수소 인산염의 혼합물 용액이다.
수성 제제는, pH 가 유리하게는 5-8, 바람직하게는 5.6-7.4, 특히 바람직하게는 6-7.2 이다. 중량몰삼투압농도 (osmolality) 는 바람직하게는 250-350 mOsmol/kg 이다. 따라서 수성 제제를 실질적으로 고통없이 직접 정맥 또는 동맥 내로 투여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 수성 약학적 제제는 실렌지티드 20-120 mg/㎖ 및 몰 치환도가 0.5-0.8 인 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 15-25 중량% 를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따라, 수성 약학적 제제는 실렌지티드 약 80 mg/㎖ 및 몰 치환도가 0.58-0.73 인 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 약 20 중량% 를 포함한다.
수성 제제는 제제 내에 존재하는 물질을 물에 연속적으로 용해시켜서 제조할 수 있다. 유리한 방법에서, 우선 시클로덱스트린 에테르를 물에 용해시키고, 올리고펩티드 및 임의의 추가적 보조제를 그 후에 첨가한다. 따라서 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 수성 약학적 제제의 제조 방법으로서, 우선 β-시클로덱스트린 에테르를 물에 용해시키고, 활성 성분 및 임의의 추가적 보조제를 그 후에 첨가 하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
필요에 따라, 특정 올리고펩티드, β-시클로덱스트린 에테르 및 임의의 추가적 보조제를 포함하는 상기 용액을 pH 5-8 이 되도록 맞춘다. 이어서 상기 용액을 멸균 여과한다.
실시예는 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 설명한다.
실시예 1
실렌지티드를 예로 한 올리고펩티드의 포화 용해도
포화 용해도를 측정하기 위하여, 올리고펩티드를 1 시간 동안 실온에서, 각 경우마다 지시된 용매 내에서 교반하였다. 그 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
제형물 실렌지티드 [mg/㎖] pH
주사(注射)용수 14.67 6.65
에탄올/물 (에탄올 10 부피%) 6.68 6.63
에탄올/물 (에탄올 30 부피%) 3.91 6.90
프로판디올/물 (프로판디올 10 부피%) 13.44 6.79
프로판디올/물 (프로판디올 30 부피%) 12.54 7.01
프로판디올/물 (프로판디올 50 부피%) 8.23 7.17
인산염 완충액 pH 1 106.10 1.23
인산염 완충액 pH 2 65.47 3.99
인산염 완충액 pH 3 22.48 4.79
인산염 완충액 pH 5 18.64 5.50
인산염 완충액 pH 7 17.98 6.98
0.9 % NaCl 수용액 19.21 6.63
시트르산/인산염 완충액, pH 2.5 83.86 3.85
시트르산/인산염 완충액, pH 3 61.89 3.98
시트르산/인산염 완충액, pH 3.5 50.03 4.24
폴리소르베이트 80 VS 0.5 %를 함유한 시트르산/인산염 완충액, pH 3 83.19 4.14
크레모포어 RH 40 0.2 %를 함유한 시트르산/인산염 완충액, pH 3 73.14 4.09
글리세롤 30 %를 함유한 시트르산/인산염 완충액, pH 3 71.48 4.33
글리세롤 30 % 및 폴리소르베이트 80 VS 0.5 %를 함유한 시트르산/인산염 완충액, pH 3 72.67 4.32
* 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 20 % 내 실렌지티드 80 mg 의 pH : 7.02
상기 결과는 올리고펩티드의 수 포화 용해도가, 에탄올 및 프로판디올과 같은 알코올의 첨가로 증가하지 않고 대신에 감소되었음을 보여준다. 대조적으로, 산성 범위의 다양한 완충 혼합물은 포화 용해도를 상당히 증가시킨다. 올리고펩티드의 용해도가 높은 산성 용액에 계면 활성제를 첨가할 경우, 용해도에는 추가적인 의미있는 증가가 없다. 계면 활성제 대신에 또는 거기에 부가하여, 글리세롤을 산성 용액에 첨가한 경우에는 심지어 용해도의 감소가 나타난다.
실시예 2
올리고펩티드에 대한 포화 용해도가 높은, 실시예 1 에서 선택된 조성물의 안정성
실렌지티드의 포화 용해도가 높은 선택된 조성물을 25℃, 60 % r.h. 및 40 ℃, 75 % r.h. 에서 8 및 26 주 간 저장하였고, 상기 조성물의 실렌지티드 함량을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC-UV) 에 의하여 출발 시점 및 저장 기간 후에 분석하였다. 그 결과를 하기의 표 2 에 나타낸다.
조성물 실렌지티드의 농도 [mg/㎖] 실렌지티드 함량 [%]
출발 시점 8 주
25 ℃/60 % r.h.		 26 주
40 ℃/75 % r.h.
시트르산 인산염 완충액 pH 3★ 60 98.45 66.6 측정 안함
시트르산 인산염 완충액 pH 3 + 0.5 % 폴리소르베이트 80 VS★ 60 98.43 66.77 측정 안함
시트르산 인산염 완충액 pH 2.5★ 60 98.57 58.07 측정 안함
시트르산 인산염 완충액 pH 3 + 0.2 % 크레모포어 RH 40★ 60 98.97 67.07 측정 안함
NaCl★★ 로 등장화된 시트르산 인산염 완충액 pH 3 60 98.38 70.72 측정 안함
NaCl★★ 로 등장화된 시트르산 인산염 완충액 pH 3 + 0.2 % 크레모포어 RH 40 60 98.9 70.82 측정 안함
NaCl★★
염화 나트륨 등장액★ 15 98.87 99.2 98
시트르산 인산염 완충액 pH 7, NaCl★★ 15 98.8 99 96.6
NaCl, 인산염 완충액 pH 7★★ 15 98.47 98.6 95
★표 1 에서의 제형물
★★표 1 에 대한 추가적 제형물
60 mg/㎖ 농도의 실렌지티드를 포함하는 제제 어느 것도 적절한 안정성을 나타내지 않는다. Cremophor RH 40 또는 폴리소르베이트 80 VS 의 첨가가 순수한 완충 용액에 비하여 더 나은 안정성을 가져다 주지 못한다. 실렌지티드 15 mg/㎖ 를 포함하는 세 개의 시험 제제는 상당히 개선된 안정성을 보여주며, NaCl 등장액이 가장 안정하다.
실시예 3
β-시클로덱스트린 에테르를 첨가한 올리고펩티드의 포화 용해도
실시예 1 과 유사하게, β-시클로덱스트린 에테르(MS 0.63)의 첨가가 올리고펩티드의 포화 용해도에 미친 영향을 실렌지티드를 예로 이용하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3 에 나타낸다.
제형물 실렌지티드의 농도 [mg/㎖] pH
물/2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (20 %) > 90 7.02
(20 %의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 내 실렌지티드 80 mg)
물/2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (15 %) > 60
물/2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (10 %) > 40

상기 결과는 β-시클로덱스트린 에테르의 첨가를 통하여 실렌지티드의 용해도가 상당히 증가하였음을 보여준다. 실시예 1 에서 시험한 첨가물과는 대조적으로, 용해도의 증가량은 β-시클로덱스트린 에테르 농도에 정비례한다.
실시예 4
수성 제제는 하기 물질을 포함한다:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (MS 0.63) 200 mg
실렌지티드 80 mg
주사용수 1 ㎖.
정량의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 정량의 약 90 % 의 주사용수에 교반하여 용해시키고, 정량의 올리고펩티드를 첨가한 다음, 맑은 용액을 수득한 후에, 잔여 용매를 첨가하였다. 그 결과 생성된 용액을 멸균 여과하여, 6 ㎖ 유리병에 각각 용액 2 ㎖ 를 옮겨 담은 후, 마개로 봉인하고 압착하였다.
실시예 5
등장 식염수 용액 또는 β-시클로덱스트린 에테르 용액 내에 올리고펩티드를 포함하는 제제의 안정성의 비교 연구
실시예 4 에 따른 제제 및 등장 식염수 용액(NaCl 0.9 %) 내에 실렌지티드 15 mg/㎖ 를 포함하는, 유사하게 제조된 제제에 대한 안정성을 시험하였다. 이를 위하여, 수성 제제를 특정 시간 동안 다양한 온도에서 저장하였고, 적당한 분석법을 이용하여 분석하였다. 수용액 내 올리고펩티드의 경우에 있어서 불안정의 가능성은 재배열 및 가수분해 산물의 형성으로부터 원칙적으로 명백하다. 실렌지티드의 경우, 분해 산물은 여전히 동일한 발색단을 함유하므로, 출발 물질과 같이 HPLC-UV 에 의해 측정할 수 있다. 그 결과를 하기의 표 4 내지 6 에 나타낸다.
2-8 ℃, 26 주에서의 안정성 자료

조성물		 실렌지티드의 농도 [mg/㎖] (출발)
실렌지티드 [%]		 불순도 1 [%]★
불순도 2 [%]
불순도 3 [%]
NaCl 등장액 15 mg/㎖ 100.67 0.48 (출발 0.43) < 0.05 < 0.05
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 80 mg/㎖ 99.13 < 0.05 < 0.05 < 0.05
★불순도 1 은 최대 2 %로 지정된다.
25 ℃/60 % r.h., 26 주에서의 안정성 자료

제형물		 실렌지티드의 농도 [mg/㎖] (출발)
실렌지티드 [%]
불순도 1 [%]
불순도 2 [%]
불순도 3 [%]
NaCl 등장액 15 mg/㎖ 101.26 0.84 (출발 0.43) 0.13 < 0.05
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 80 mg/㎖ 96.56 0.39 0.14 < 0.05

30 ℃/60 % r.h., 26 주에서의 안정성 자료

제형물		 실렌지티드의 농도 [mg/㎖] (출발)
실렌지티드 [%]
불순도 1 [%]
불순도 2 [%]
불순도 3 [%]
NaCl 등장액 15 mg/㎖ 100.82 1.16 (출발 0.43) 0.24 0.06
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 80 mg/㎖ 99.37 0.74 0.25 0.08

실시예 3 에 따른 제제의 올리고펩티드는 등장 식염수 용액 내의 제제 보다 5 배 이상 높은 농도로 존재하나, β-시클로덱스트린 에테르를 포함하는 실시예 3 에 따른 제제는 등장 식염수 용액 내의 제제와 유사한 안정성을 가진다.
분석 시험 방법:
겉보기
제조된 제제를, Ph.Eur 에 기재된 바와 같이 암벽에 대한 광원을 이용하여 입자를 시각적으로 점검하였다.
실렌지티드의 분석 및 순도 측정
분석 및 순도 측정은 215 nm 파장에서 HPLC-UV 방법을 이용하여 수행하였다. 분리를 위해 RP 18 상을 이용하였다. 사용된 용출액은 나트륨 이수소 인산염 및 인산으로 이루어진 pH 3.6 의 완충액이었으며, 아세토니트릴과 동일한 비율로 혼합되었다. 다양한 비율의 부가적 아세토니트릴의 기울기 용리를 수행하였다.

Claims (14)

  1. 하기의 화학식 1 의 올리고펩티드 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 수용해도가 1.8 mg/물 1 ml 을 초과하는 에테르화된 β-시클로덱스트린을 포함하는, pH 가 5 내지 8 인 올리고펩티드의 수성 약학적 제제로서, 상기 에테르화된 β-시클로덱스트린의 몰 치환도가 에테르 치환기를 기준으로 0.2-10 인 올리고펩티드의 수성 약학적 제제.
    [화학식 1]
    cyclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE)
    [식에서,
    D 및 E 는 각각, 서로 독립적으로, Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homoPhe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr 또는 Val 을 나타내고, 여기서 상기 아미노산 라디칼은 또한 유도체화될 수 있으며,
    R 은 탄소수 1-18의 알킬을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    Ac 는 탄소수 1-10의 알카노일, 탄소수 7-11의 아로일 또는 탄소수 8-12의 아르알카노일을 나타내고,
    n 은 수소 원자 또는 해당 아미노산 라디칼의 알파-아미노 작용기 상에 7-18 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼 R, 벤질 또는 아르알킬 라디칼을 나타내는데,
    단, 하나 이상의 아미노산 라디칼은 치환기 n 을 가지는데, 여기서 n 은 R 을 나타내고,
    만일 상기 라디칼이 광학적 활성 아미노산 및 아미노산 유도체의 라디칼인 경우, D 및 L 형 모두를 포함한다].
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 에테르화된 β-시클로덱스트린 내의 에테르 치환기가 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 또는 히드록시에틸기 및 히드록시프로필기임을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
  4. 삭제
  5. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 에테르화된 β-시클로덱스트린의 몰 치환도가 에테르 치환기를 기준으로 0.2-2 임을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 에테르화된 β-시클로덱스트린의 몰 치환도가 에테르 치환기를 기준으로 0.5-0.8 임을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
  7. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 올리고펩티드가 실렌지티드 임을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 등장화제가, 등장성을 부여하는 데 필요한 양으로 추가적으로 존재하는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, pH 가 5.6 내지 7.4 임을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, pH 가 6 내지 7.2 임을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
  12. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 실렌지티드 20-120 mg/㎖ 및 몰 치환도가 에테르 치환기를 기준으로 0.5-0.8 인 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 15-25 중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 실렌지티드 80 mg/㎖ 및 몰 치환도가 에테르 치환기를 기준으로 0.58-0.73 인 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 20 중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 약학적 제제.
  14. 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 수성 약학적 제제의 제조 방법으로서, 우선 β-시클로덱스트린 에테르를 물에 용해시키고, 활성 성분 및 임의의 추가적 보조제를 그 후에 첨가하고, 상기 용액의 pH 를 5-8 이 되도록 맞추는 것을 특징으로 하는 방법.
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