PT1515740E - Preparação líquida contendo oligopéptidos e ciclodextrina eterificada - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO
"PREPARAÇÃO LÍQUIDA CONTENDO OLIGOPÉPTIDOS E CICLODEXTRINA ETERIFICADA" A presente invenção é relativa a uma preparação farmacêutica aquosa de oligopéptidos com a fórmula I, que contém um oligopéptido e uma beta-ciclodextrina eterificada, com uma hidrossolubilidade superior a 1,8 mg/ml de água; assim como ao fabrico da preparação farmacêutica aquosa.
Os oligopéptidos contidos na preparação em conformidade com a invenção são os ciclopéptidos com a fórmula I
Cyclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE) em que D e E significam, por sua vez independentemente um do outro, Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys (AcNH2) , Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homoPhe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr ou Var, podendo os radicais aminoácidos mencionados também ser usados para derivados, R significa alquilo com 1 a 18 átomos de C,
Hal significa F, Cl, Br, I,
Ac significa alcanoilo com 1 a 10 átomos de C, aroílo com 7 a 11 átomos de C ou aralcanoílo com 8 a 12 átomos de C, 2 n significa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo R, benzilo ou um radical aralquilo com 7 a 18 átomos de C na função alfa-amina do respectivo radical aminoácido, na condição de que pelo menos um radical aminoácido disponha de um substituinte n, em que n significa R e em que - desde que se trate de radicais de aminoácidos e de derivados de aminoácidos opticamente activos - estejam incluídas tanto as formas D como L, assim como os respectivos sais fisiologicamente inócuos.
Os oligopéptidos com a fórmula I encontram-se descritos no EP 0 770 622 A2. Remete-se para esta publicação em relação aos significados dos aminoácidos e substituintes contidos na fórmula I, assim como ao fabrico dos péptidos.
Os oligopéptidos com a fórmula I funcionam como inibidores da integrina, inibindo em particular as interacções dos receptores de integrina β3 ou β5 com ligandos endogénicos. Os compostos mostram uma eficácia em relação às integrinas ανβ3/ otvp5í α,νβδ e αηβ3, mas também em relação aos receptores ανβι e avps · Especialmente significativo é aqui o bloqueio dos receptores ανβ3 e ανβ6. Neste caso, faz-se em particular referência ao impedimento da estimulação de receptores ανβ3 através do ligando endogénico fibrinogénio.
As interacções descritas levam sobretudo à inibição da angiogénese, sendo os oligopéptidos assim adequados à terapia oncológica. Neste caso, faz-se sobretudo referência ao oligopéptido cilengitide, um pentapéptido cíclico com a denominação química Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val). O 3 cilengitide encontra-se já na 2.a fase de ensaios clínicos com vista ao tratamento de doenças oncológicas.
Como outros péptidos, os oligopéptidos com a fórmula I também são preferencialmente ministrados na forma de solução aquosa. Em termos de aplicação terapêutica, são assim necessárias soluções aquosas dos oligopéptidos. As soluções aquosas empregues neste intuito dos oligopéptidos deverão ser ajustadas aos respectivos requisitos terapêuticos, devendo sobretudo conter a substância activa na quantidade necessária à terapia, e apresentar uma suficiente estabilidade no armazenamento. 0 tratamento de doenças tumorais requer a administração parenteral de quantidades relativamente grandes de substâncias activas. Devido à sua estrutura peptídica, os oligopéptidos são de hidrossolubilidade relativamente boa. Apesar disso dão origem, devido às quantidades relativamente grandes de substâncias activas necessárias à terapia, a volumes relativamente grandes de solução de substâncias activas de administração parenteral, deixando de poder ser injectados de forma simples, sendo em vez necessária a sua infusão. 0 cilengitide, por exemplo, apresenta em solução de sal de cozinha fisiológica uma solubilidade de saturação de cerca de 19 mg/ml, podendo assim ser de forma segura ministrado por via parenteral na aplicação terapêutica, dissolvido em solução fisiológica de sal de cozinha numa concentração de 15 mg/ml. Se na terapia com o cilengitide for necessária, por exemplo, uma dosagem de 1 500 mg, ter-se-á por resultado um volume a ser ministrado de 100 ml. Os volumes desta ordem de grandeza deixam de ser injectáveis de forma 4 directa e simples, sendo necessário com desvantagem que estes sejam infundidos.
De modo a reduzir o respectivo volume a ser ministrado de solução de substâncias activas, é desejável aumentar o teor de substâncias activas na respectiva solução aquosa. Tal como também outros péptidos, a solubilidade dos oligopéptidos depende do valor de pH do respectivo solvente. Como medida de aumento da solubilidade surge, por conseguinte, sobretudo o ajuste do valor de pH do solvente aquoso para um valor em que o oligopéptido apresente uma maior solubilidade. Os valores de pH necessários a este fim encontram-se contudo numa gama não fisiológica, o que deve ser considerado algo de extremamente critico relativamente a uma administração parenteral. Além disso, um valor de pH que se desvie fortemente do valor de pH fisiológico leva, na maior parte dos casos, a uma degradação peptídica acelerada em solução aquosa, pelo que estas soluções também não são suficientemente estáveis no armazenamento.
Experiências abrangentes para aumentar a solubilidade dos oligopéptidos decorreram sem o êxito pretendido. Não houve êxito, por exemplo, na experiência de melhorar a solubilidade do cilengitide, por meio de uma adição a solventes orgânicos compatíveis a nível fisiológico, como o etanol ou o propanodiol. Do mesmo modo, a adição de agentes tensioactivos, como o Cremophor e o Polysorbat 80 não deram origem a uma melhoria substancial da solubilidade do cilengitide. Através de misturas de ácido cítrico, tampão fosfato e agentes tensioactivos, foi possível aumentar a solubilidade do cilengitide, mas contudo estas soluções não eram estáveis no armazenamento. 5 A partir do EP 0 149 197, sabe-se que os éteres de ciclodextrina conseguem aumentar a hidrossolubilidade de substâncias medicamentosas dificilmente hidrossolúveis. Neste caso, deverá formar-se clatratos, penetrando as substâncias medicamentosas no espaço oco hidrófobo do sistema de anel da ciclodextrina. Uma condição prévia para a capacidade das substâncias medicamentosas entrarem no espaço oco é de que estas também caibam nesse espaço oco. Por conseguinte, as substâncias medicamentosas também não podem exceder uma determinada expansão espacial. Todas as substâncias medicamentosas apresentadas no EP 0 149 197 são compostos químicos de baixo peso molecular e dificilmente hidrossolúveis. Em contrapartida, as substâncias activas que estão em questão são péptidos com uma hidrossolubilidade relativamente boa, que apresentam ainda um peso molecular comparativamente alto e, com isso, uma expansão espacial maior.
Por conseguinte, a presente invenção teve por objectivo disponibilizar uma preparação aquosa adequada à administração parenteral, com um teor aumentado de oligopéptidos com a fórmula I. A preparação não deverá conter substâncias auxiliares de gravidade toxicológica e deverá ser estável por muito tempo.
De forma surpreendente, foi possível encontrar uma preparação que corresponde a estes requisitos, com uma solução que contém, a par dum oligopéptido com a fórmula I, um éter de beta-ciclodextrina com uma hidrossolubilidade superior a 1,8 mg/ml. A preparação segundo a invenção pode ser armazenada de forma estável à temperatura frigorífica (2 - 8°C) e até 6 mesmo à temperatura ambiente (25°C, 60% de h. r.), durante um período de pelo menos 6 meses. De forma surpreendente, a preparação de acordo com a invenção também pode ser armazenada de forma estável a temperaturas mais altas e com maiores níveis de humidade do ar, como, por exemplo, a uma temperatura de 30°C, com 60% de h. r., durante 3 meses, e de 40°C e com 75% de h. r. durante 4 semanas. A beta-ciclodextrina é um oligossacárido em forma de anel de ligação alfa-1,4, composto por 7 unidades de glucose, e que apresenta, à temperatura ambiente, uma hidrossolubilidade de saturação de 1,8 mg/ml. Cada uma das unidades de (anidro)-glucose da beta-ciclodextrina contém grupos hidroxilo livres nas 2.a, 3.a e 6.a posições, que podem por sua vez ser eterifiçados. Se os grupos hidroxilo livres forem eterificados nas unidades de glucose, total ou parcialmente com grupos alquilo contendo um ou mais grupos polares, ou seja, de boa hidrossolubilidade, como, por exemplo, um grupo hidroxialquilo, surgirão beta-ciclodextrinas eterificadas com uma maior hidrossolubilidade em comparação com a beta-ciclodextrina pura. Os grupos hidroxialquilo apropriados que aumentam a hidrossolubilidade são, por exemplo, os grupos hidroxietilo ou os grupos hidroxipropilo, que podem ser introduzidos na beta-ciclodextrina por meio da reacção da beta-ciclodextrina com os respectivos óxidos de alquileno, como o óxido de etileno ou o óxido de propileno. Os substituintes éter existentes são, preferencialmente, os grupos hidroxietilo e/ou hidroxipropilo.
Em termos preferenciais, a preparação farmacêutica aquosa contém beta-ciclodextrina parcialmente eterificada, ou seja, beta-ciclodextrina na qual se encontra eterificada 7 apenas uma parte dos grupos hidroxilo das unidades de anidroglucose.
Consoante a quantidade do óxido de alquileno empregue na eterificação em relação à beta-ciclodextrina, assim surgirão beta-ciclodextrinas eterificadas com um diferente grau de substituição elevado. 0 grau de substituição relativo à substituição de éter é em seguida expresso na forma de grau de substituição molar (MS), e designa a quantidade molar de óxido de alquileno empregue por mol de unidade de (amidro)glucose.
Em conformidade com a invenção, as beta-ciclodextrinas parcialmente eterificadas, contidas na preparação farmacêutica aquosa, apresentam um grau de substituição entre 0,2 e 10. É dada preferência a beta-ciclodextrinas eterificadas com um grau de substituição molar entre 0,2 e 2, com especial preferência com um grau de substituição molar entre 0,5 e 0,8 e, com total preferência, com um grau de substituição molar de cerca de 0,58 a 0,73. A solução aquosa segundo a invenção pode conter, como oligopéptido, qualquer um dos oligopéptidos abrangidos pela fórmula geral I anterior. Em termos preferenciais, a preparação farmacêutica aquosa contém, como oligopéptido, Cyclo-(NMeArg-Gly-Asp-D-Phe-Val), Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), Cyclo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val), Cyclo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) ou Cyclo-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val). É dada especial preferência à presença de cilengitide. O cilengitide tem, como já acima mencionado, a designação química Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val).
Se, através das propriedades osmóticas do oligopéptido e através da ciclodextrina, a preparação aquosa não for já isotónica, é possível a presença ainda de um meio de isotonização, de preferência um sal compatível a nível fisiológico, como, por exemplo, o cloreto de sódio ou o cloreto de potássio, ou um poliol compatível a nível fisiológico ou um açúcar, como, por exemplo, glucose ou glicerina ou manitol, numa quantidade necessária à isotonização.
Além disso, a preparação aquosa segundo a invenção pode conter outras substâncias auxiliares compatíveis a nível fisiológico, tais como, por exemplo, antioxidantes como o ácido ascórbico ou a glutationa, conservantes como fenol, m-cresol, metilparabeno ou propilparabeno, clorobutanol, tiomersal ou cloreto de benzalcónio, ou outros estabilizadores, estruturantes e promotores de dissolução, como os polietilenoglicóis (PEG), por exemplo, PEG 3000, 3350, 4000 ou 6000, ou dextranos.
Além disso, é possível que haja tampões na preparação aquosa conforme a invenção, podendo em princípio empregar-se todas as substâncias compatíveis a nível fisiológico, que se adeqúem ao ajuste do valor de pH pretendido. Caso exista uma substância tampão, esta encontrar-se-á numa concentração de 5 mmol/1 a 50 mmol/1, de preferência numa concentração de 10 a 20 mmol/1. O tampão preferido é o tampão citrato ou o tampão fosfato. Os tampões fosfato apropriados são soluções dos sais de monossódio e/ou de dissódio e de potássio do ácido fosfórico, como o hidrogenofosfato de dissódio ou o hidrogenofosfato de potássio, assim como misturas dos sais de sódio e de potássio, como, por exemplo, misturas de hidrogenofosfato de dissódio e hidrogenofosfato de potássio. 9
Com vantagem, a preparação aquosa tem um valor de pH de 5 a 8, de preferência um valor de pH de 5,6 a 7,4, com especial preferência um valor de pH de 6 a 7,2. A osmolalidade é preferencialmente de 250 a 350 mOsmol/kg. A preparação aquosa pode assim ser ministrada em grande medida sem dor directamente de forma intravenosa ou também de forma intra-arterial.
Em conformidade com uma forma de execução preferida da invenção, a preparação farmacêutica aquosa contém 20 a 120 mg/ml de cilengitide, e 15 a 25% em peso de hidroxipropil-beta-ciclodextrina com um grau de substituição molar de 0,5 a 0,8.
Em conformidade com uma forma de execução especialmente preferida da invenção, a preparação farmacêutica aquosa contém cerca de 80 mg/ml de cilengitide e cerca de 20% em peso de 2-hidroxopropil-beta-ciclodexrina com um grau de substituição molar de cerca de 0,58 - 0,73. A preparação aquosa pode ser produzida ao dissolver consecutivamente na água as substâncias contidas na preparação. Convém dissolver primeiro o éter de ciclodextrina na água e, em seguida, juntar o oligopéptido e, eventualmente, as outras substâncias auxiliares. Por conseguinte, o objecto da invenção também consiste num processo para o fabrico da preparação farmacêutica aquosa de acordo com a invenção, que é caracterizado pelo facto de dissolver-se primeiro o éter de beta-ciclodextrina na água e juntar-se em seguida a substância activa e, eventualmente, as outras substâncias auxiliares.
Se for necessário, a solução, que contém o respectivo 10 oligopéptido, o éter de beta-ciclodextrina e, eventualmente, as outras substâncias auxiliares, é ainda ajustada para um valor de pH de 5 a 8. Em seguida procede-se a filtração estéril.
Os exemplos evidenciam a invenção sem a limitarem.
Exemplo 1 Níveis de solubilidade de saturação de oligopéptidos tendo como exemplo o cilengitide
Para determinar os níveis de solubilidade de saturação, agitou-se o oligopéptido à temperatura ambiente no solvente respectivamente apresentado, durante 1 hora. Os resultados encontram-se na tabela 1.
Tabela 1 Fórmula Cilengitide [mg/ml] Valor de pH Água para fins de injecção 14,67 6,65 Etanol/água (10% de vol. de etanol) 6,68 6,63 Etanol/água (30% de vol. de etanol) 3,91 6,90 Propanodiol/água (10% de vol. de propanodiol) 13, 44 6, 79 Propanodiol/água (30% de vol. de propanodiol) 12,54 7,01 Propanodiol/água (50% de vol. de propanodiol) 8,23 7,17 Tampão fosfato pH = 1 106,10 1,23 Tampão fosfato pH = 2 65, 47 3,99 Tampão fosfato pH = 3 22, 48 4, 79 11 Fórmula Cilengitide [mg/ml] Valor de pH Tampão fosfato pH = 5 18, 64 5, 50 Tampão fosfato pH = 7 17, 98 6, 98 0,9% de solução de NaCl em água 19,21 6,63 Tampão ácido cítrico/tampão fosfato, pH = 2,5 83, 86 3, 85 Tampão ácido cítrico/tampão fosfato, pH = 3 61, 89 3, 98 Tampão ácido cítrico/tampão fosfato, pH = 3,5 50, 03 4, 24 Tampão ácido cítrico/tampão fosfato, pH = 3 com 0,5% de Polysorbat 80 VS 83, 19 4, 14 Tampão ácido cítrico/tampão fosfato, pH = 3 com 0,2% de Cremophor RH 40 73,14 4, 09 Tampão ácido cítrico/tampão fosfato, pH = 3 com 30% de glicerina 71, 48 4, 33 Tampão ácido cítrico/tampão fosfato, pH = 3 com 30% de glicerina e 0,5% de Polysorbat 80 VS 72,67 4,32 *Valor de pH de 80 mg de cilengitide em 20% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina: 7,02
Os resultados mostram que a solubilidade de saturação do oligopéptido na água não pode ser aumentada pela adição dos álcoois etanol e propanodiol, mas apenas piorada. Em contrapartida, diversas misturas de tampões dão origem, na gama ácida, a um claro aumento da solubilidade de saturação. Caso se adicione agentes tensioactivos a soluções ácidas que apresentam uma maior solubilidade para o oligopéptido, isto não levará a nenhum outro claro aumento da solubilidade. Caso se adicione às soluções ácidas glicerina em vez ou além dos agentes tensioactivos, registar-se-á até mesmo uma redução da solubilidade. 12
Exemplo 2 A estabilidade de composições escolhidas do exemplo 1 com uma maior solubilidade de saturação para o oligopéptido
As composições escolhidas, nas quais o cilengitide apresente uma grande solubilidade de saturação, foram armazenadas nos 25°C, com 60% de h. r., e nos 40°C com 75% de h. r., durante 8 ou 26 semanas, e as mesmas foram analisadas no inicio e depois de decorrido o armazenamento por cromatografia liquida de alta pressão (HPLC-UV) em termos do respectivo teor de cilengitide. Os resultados encontram-se na tabela 2.
Tabela 2
Composição Concen- Teor de cilengitide [%] tração de cilengitide [mg/ml] Início 8 semanas nos 25aC/ 60% h. r. 26 semanas nos 40aC/ 75% h. r. Ácido cítrico Tampão fosfato pH = 3* 60 98, 45 66,6 não determinado Ácido cítrico Tampão fosfato pH = 3 + 0,5% de Polysorbat 80 VS* 60 98, 43 66,77 não determinado Ácido cítrico Tampão fosfato pH = 2,5* 60 98,57 58,07 não determinado 13
Composição Concen-tração de cilengitide [mg/ml] Teor de cilengitide [%] Inicio 8 semanas nos 25aC/ 60% h. r. 26 semanas nos 40°C/ 75% h. r. Ácido cítrico Tampão fosfato pH = 3 + 0,2% de Cremophor RH 40* 60 98, 97 67,07 não determinado Ácido cítrico Tampão fosfato PH = 3, isotonizado com NaCl** 60 98, 38 70, 72 não determinado Ácido cítrico Tampão fosfato pH = 3 + 0,2% de Cremophor RH 40, isotonizado com NaCl** 60 98, 9 70,82 não determinado Cloreto de sódio isotónico* 15 98, 87 99,2 98 Ácido cítrico Tampão fosfato pH = 7, NaCl** 15 98, 8 99 96,6 NaCl, tampão fosfato pH = 7** 15 98, 47 98,6 95 *Fórmula da tabela 1 **Fórmula adicional à tabela 1
Nenhuma das preparações com concentrações de 60 mg/ml de cilengitide mostra uma suficiente estabilidade. Adições de Cremophor RH 40 ou de Polysorbat 80 VS não levaram a uma melhor estabilidade em comparação com as soluções de tampão 14 puras. As três preparações testadas com 15 mg/ml de cilengitide mostram níveis de estabilidade claramente melhores, sendo a solução de NaCl isotónica a mais estável.
Exemplo 3 Níveis de solubilidade de saturação dos oligopéptidos no caso da adição de éteres de beta-ciclodextrina
Em analogia com o exemplo 1, determinou-se no exemplo do cilengitide a influência de uma adição de éter de beta-ciclodextrina (MS = 0,63) nos níveis de solubilidade de saturação dos oligopéptidos. Os resultados encontram-se na tabela 3.
Tabela 3 Fórmula Concentração de cilengitide [mg/ml] Valor de pH Água/2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (20%) ' V O 7,02 (80 mg de cilengitide em 20% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina) Água/2-hidroxipropil- beta-ciclodextrina (15%) > 60 Água/2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (10%) O Λ
Os resultados mostram um claro aumento da solubilidade do cilengitide, por meio da adição dos éteres de beta-ciclodextrina. Ao contrário das adições testadas no exemplo 1, o aumento da solubilidade é directamente proporcional à concentração de éter de beta-ciclodextrina. 15
Exemplo 4 A preparação aquosa que contém: 200 mg de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (MS = 0,63) 80 mg de cilengitide ad 1 ml de água para fins de injecção A quantidade indicada de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina foi dissolvida, mediante agitação, em cerca de 90% da quantidade indicada de água para fins de injecção; a quantidade indicada de oligopéptido foi adicionada e, depois de obtida uma solução clara, o restante solvente foi adicionado. A solução obtida foi filtrada de forma estéril, foi deitada em frascos de 6 ml com 2 ml de solução cada um, procedeu-se ao seu fecho com rolha e ao seu rebordeamento.
Exemplo 5
Análise comparativa da estabilidade de preparações que contêm um oligopéptido em solução isotónica de sal de cozinha ou em solução de éster de beta-ciclodextrina A preparação de acordo com o exemplo 4 e uma preparação produzida de forma análoga contendo 15 mg/ml de cilengitide em solução isotónica de sal de cozinha (0,9% de NaCl), foram testadas em estudos de conservação. Neste intuito, as preparações aquosas foram armazenadas a diferentes temperaturas, foram retiradas do armazenamento em alturas determinadas e foram estudadas com métodos analíticos apropriados. Os possíveis casos de instabilidade verificam-se nos oligopéptidos em solução aquosa, nomeadamente na formação de produtos de redeposição e de hidrólise. No caso 16 do cilengitide, os produtos de decomposição ainda têm os mesmos cromóforos e podem ser registados por HPLC-UV como a substância de partida. Os resultados encontram-se nas tabelas 4 a 6.
Tabela 4: dados de estabilidade nos 2 - 8°C, 26 semanas
Composição Concentração de cilengitide [mg/ml] (início) Cilen gitide [%] Impureza 1 [%]* Impureza 2 [%] Impureza 3 [%] NaCl isotónico 15 mg/ml 100,67 0,48 (início = 0,43) < 0,05 < 0,05 2-hidroxi- propilbeta- ciclodextrina 80 mg/ml 99,13 < 0,05 < 0,05 < 0,05 *Impureza 1 está especificada com 2% no máx.
Tabela 5: dados de estabilidade nos 25°C/60% de h. r., 26 semanas Fórmula Concentração de cilengitide [mg/ml] (início) Cilen gitide [%] Impureza 1 [%] Impureza 2 [%] Impureza 3 [%] NaCl isotónico 15 mg/ml 101,26 0,84 (início = 0,43) 0,13 < 0,05 2-hidroxi- propilbeta- ciclodextrina 80 mg/ml 96,56 0,39 0,14 < 0,05 17
Tabela 6: dados de estabilidade nos 30°C/60% de h. r., 26 semanas Fórmula Concentração de cilengitide [mg/ml] (inicio) Cilen gitide [%] Impureza 1 [%] Impureza 2 [%] Impureza 3 [%] NaCl isotónico 15 mg/ml 100,82 1, 16 (inicio = 0,43) 0,24 0,06 2- hidroxipropil- beta- ciclodextrina 80 mg/ml 99,37 0, 74 0,25 0,08
Embora o oligopéptido esteja na preparação de acordo com o exemplo 3, numa concentração mais de 5 vezes superior ao que acontece na preparação em solução de sal de cozinha isotónica, a preparação contendo o éter de beta-ciclodextrina de acordo com o exemplo 3 apresenta uma estabilidade de forma análoga tão alta quanto a da preparação em solução isotónica de sal de cozinha. Métodos de teste analíticos:
Aspecto
As preparações produzidas foram visualmente analisadas recorrendo a uma fonte de luz em frente de uma parede escura de acordo com Ph. Eur. em partículas.
Determinação do teor e da pureza do cilengitide A determinação do teor e da pureza foi realizada com um 18 método de HPLC-UV com um comprimento de onda de 215 nm. Utilizou-se na separação uma fase RP 18. Como eluente, empregou-se um tampão com um pH de 3,6, composto por di-hidrogenofosfato de sódio e ácido fosfórico, que foi misturado na mesma proporção com acetonitrilo. Levou-se a cabo um gradiente de eluição com diferentes teores de acetonitrilo adicional.
Lisboa, 20 de Novembro de 2006

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES Preparaçao farmacêutica aquosa de oligopéptidos, a qual contém um oligopéptido com a fórmula I Cyclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE) (I) , em que D e E significam, por sua vez independentemente um do outro, Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, Lie, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homoPhe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr ou Var, podendo os radicais aminoácidos mencionados também ser usados para derivados, R significa alquilo com 1 a 18 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br, I, Ac significa alcanoilo com 1 a 10 átomos de C, aroílo com 7 a 11 átomos de C ou aralcanoilo com 8 a 12 átomos de C, n significa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo R, benzilo ou um radical aralquilo com 7 a 18 átomos de C na função alfa-amina do respectivo radical aminoácido, na condição de que pelo menos um radical aminoácido disponha de um substituinte n, em que n significa R e em que - desde que se trate de radicais de aminoácidos e derivados de aminoácidos opticamente activos estejam incluídas tanto as formas D como L; assim como 2 os respectivos sais fisiologicamente inócuos; e uma beta-ciclodextrina eterificada com uma hidrossolubilidade superior a 1,8 mg/ml de água.
  2. 2. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de conter beta-ciclodextrina parcialmente eterificada como beta-ciclodextrina eterificada.
  3. 3. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de os substituintes de éter na beta-ciclodextrina eterificada, serem grupos hidroxietilo e/ou hidroxipropilo.
  4. 4. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto de a beta-ciclodextrina eterificada apresentar um grau de substituição molar entre 0,2 e 10.
  5. 5. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de a beta-ciclodextrina parcialmente eterificada apresentar um grau de substituição molar entre 0,2 e 2, em relação aos substituintes de éter.
  6. 6. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de a beta-ciclodextrina parcialmente eterificada apresentar um grau de substituição molar entre 0,5 e 0,8, em relação aos substituintes de éter.
  7. 7. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com uma ou 3 mais das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo facto de o oligopéptido ser o cilengitide.
  8. 8. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto de conter ainda um meio de isotonização numa quantidade necessária à isotonização.
  9. 9. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo facto de ter um valor de pH de 5 a 8, de preferência um valor de pH de 5,6 a 7,4.
  10. 10. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo facto de ter um valor de pH de 6 a 7,2.
  11. 11. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo facto de conter 20 a 120 mg/ml de cilengitide e 15 a 25% em peso de hidroxipropil-beta-ciclodextrina com um grau de substituição molar de 0,5 a 0,8.
  12. 12. Preparação farmacêutica aquosa de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de conter cerca de 80 mg/ml de cilengitide e cerca de 20% em peso de hidroxipropil-beta-ciclodextrina com um grau de substituição molar de cerca de 0,58 - 0,73.
  13. 13. Processo destinado ao fabrico de uma preparação farmacêutica aquosa, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de dissolver-se primeiro o éter de beta-ciclodextrina na 4 água e adicionar-se depois a substância activa e, eventualmente, as outras substâncias auxiliares. Lisboa, 20 de Novembro de 2006
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