MX2012006450A

MX2012006450A - Composicion farmaceutica que comprende oligopeptidos.

Info

Publication number: MX2012006450A
Application number: MX2012006450A
Authority: MX
Inventors: Marcus Eber
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2009-12-10
Filing date: 2010-12-06
Publication date: 2012-06-28
Also published as: ZA201205103B; AU2010330364B2; PE20121359A1; CN102652015B; JP2013513556A; NZ601109A; AU2010330364A1; EA201200850A1; KR20120104316A; SG181487A1; WO2011069629A3; JP5946770B2; CN102652015A; ES2742263T3; BR112012012862A2; CL2012001310A1; US20120288539A1; EA022700B1; US9433577B2; EP2509583A2

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de oligopéptidos, con preferencia oligopéptidos cíclicos, en donde la composición también comprende uno o varios compuestos lipofílicos y/o anfifílicos, en presencia o ausencia de agua como los ingredientes principales, al uso de los compuestos lipofílicos y/o anfifílicos para preparar composiciones farmacéuticas de los oligopéptidos y a métodos de preparación de tal composición farmacéutica.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE OLIGOPEPTIDOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de oligopéptidos , con preferencia oligopéptidos cíclicos, la composición además comprende uno o más compuestos lipofílieos y/o anfifílicos, en presencia o ausencia de agua como ingredientes principales, el uso de los compuestos lipofílicos y/o anfifílicos para preparar composiciones farmacéuticas de los oligopéptidos, y métodos de preparar la composición farmacéutica .

La solubilidad de los ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés) representa un problema principal para los formuladores ya que la solubilidad acuosa inadecuada puede impedir el desarrollo de compuestos parenterales para la administración IV, IM o SC. Muchos compuestos terapéuticos nuevos son de escasa solubilidad; tales compuestos con insuficiente solubilidad conllevan un mayor riesgo de fracaso durante el descubrimiento y desarrollo ya que la insuficiente solubilidad puede comprometer las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del compuesto. Los excipientes usados comúnmente tienen un sustancial potencial para las interacciones fármaco-excipiente, por ejemplo, al alterar la REF. : 230175 unión a proteínas y la distribución de las células sanguíneas/plasma. En consecuencia, el vehículo de la formulación puede ser un importante determinante para la disposición de las dosis del fármaco. En consecuencia, la solubilidad puede afectar la capacidad de desarrollo comercial global del compuesto.

La solubilidad de los péptidos puede variar de pocos microgramos por mi a varios cientos de miligramos por mi, y a menudo es muy específica para la respectiva clase de péptidos. Incluso las diferencias estructurales relativamente pequeñas pueden producir cambios significativos en las características de la respectiva clase de péptidos, que incluye cambios relativamente drásticos en la solubilidad. La dosis y la vía de administración requeridas pueden demandar una mayor concentración que la posible en las formulaciones simples, lo que representa un desafío para el desarrollo de un producto clínico o comercialmente viable. Un desafío importante es que los péptidos y proteínas se administran normalmente por medio de inyecciones debido a la escasa biodisponibilidad por otra administración que restringe los tipos y la concentración de los excipientes. Además, solo pequeños volúmenes de administración son apropiados para las vías de administración subcutáneas e intramusculares, a fin de cumplir con la observancia del tratamiento del paciente y la facilidad de administración, en contraste con las restricciones de volumen y concentración conocidas para los ajustes de la administración intravenosa. Para la administración subcutánea, aproximadamente 1,5 mi se pueden considerar aceptables, con preferencia se presentan como soluciones transparentes de viscosidad baja. Esto requiere formulaciones que contienen hasta cientos de mg/mL de péptido o proteína. Más aún, los estudios toxicológicos pueden medir aproximadamente dosis 10 veces más altas que las planificadas para los estudios clínicos a fin de establecer una ventana de seguridad. Esto requiere concentraciones Aún mayores para las formulaciones no clínicas que para las formulaciones clínicas .

Durante el desarrollo de la formulación, los excipientes se añaden para aumentar la solubilidad del API ( solubilizantes) y/o estabilidad (amortiguadores, antioxidantes, y agentes quelantes) , así como para garantizar la seguridad (conservadores antimicrobianos) , para minimizar el dolor y la irritación después de la inyección (agentes de tonicidad) , y administración del fármaco controlada o prolongada (polímeros) . En el lado negativo, la incorporación de excipientes, tales como tensioactivos , pueden aumentar la solubilidad pero pueden tener impacto negativo sobre la aprobación regulatoria, toxicidad y/o estabilidad total del producto armacológico.

Los ingredientes farmacéuticos activos que pertenecen a la clase de compuestos peptídicos, en general enfrentan adicionalmente problemas de estabilidad en muchos tipos de formulaciones. En las formulaciones que tienen valores de pH aproximadamente neutros, los péptidos tienden a mostrar estabilidad satisfactoria, pero una relativamente baja o incluso muy baja solubilidad en presencia de muchos solventes y/o excipientes, incluso solventes y/o excipientes que tienen una relativamente alta polaridad, por ejemplo, agua. En formulaciones que muestran valores de pH inferiores o mayores que neutros, sin embargo la solubilidad de los compuestos peptídicos a menudo aumenta drásticamente, pero en muchos casos también aumenta drásticamente la degradación de la estructura peptídica.

Como alternativa, las preparaciones farmacéuticas líquidas que contienen al menos una parte del (de los) ingrediente (s) activo (s) o API como partículas sólidas, generalmente mencionadas como suspensiones, se han desarrollado y comercializado con éxito, por ejemplo suspensiones con liberación controlada/sostenida de los ingredientes activos o API. Los ejemplos importantes de tales preparaciones farmacéuticas en la forma de suspensiones son preparaciones líquidas de insulina u hormona. En general, tales suspensiones permiten la inyección subcutánea, intramuscular, intraarticular, intravítrea, etc. Normalmente, estas suspensiones farmacéuticas son sistemas basados en aceite o agua (fluido) .

Para la estabilidad fisicoquímica de las suspensiones es esencial que no exista ninguna o casi ningún crecimiento de partícula durante la vida útil, conocida en la bibliografía como maduración de Ostwalt, definido como el crecimiento de partículas grandes a expensas de las más pequeñas como resultado de una diferencia en la solubilidad de las partículas de variados tamaños. Como consecuencia directa, es de común conocimiento que solo los fármacos escasamente solubles se pueden formular como suspensiones físicamente estables, es decir, con solubilidades de fármacos inferiores a 1 mg/mL en los respectivos sistemas basados en agua o aceite (fluido) .

Los oligopéptidos farmacéuticamente activos generalmente no son solubles para la administración oral, en gran parte debido la escasa resorción, vida media corta y/o falta de estabilidad frente a la degradación metabólica. Debido a que tales oligopéptidos generalmente tienen una solubilidad en agua bien por encima de 1 mg/mL, en gran parte bien por encima de 10 mg/mL, pero usualmente bien por debajo de 100 mg/mL, estas generalmente se formulan y administran al paciente como soluciones acuosas, por ejemplo soluciones para uso oftálmico (tópico) y soluciones de infusión intravenosa (i.v.) para la administración sistémica. Sin embargo, si se requieren o desean cargas altas de fármaco o dosis altas con respecto a los oligopéptidos para la administración sistémica en el tratamiento de los pacientes, la única vía posible de administración para los oligopéptidos es la infusión i.v. de volúmenes relativamente altos de las soluciones.

Las medidas para mejorar la solubilidad o, en general, elevar la concentración de oligopéptidos farmacéuticamente activos en la formulación respectiva son poco conocidas y/o tienen serias desventajas. Por ejemplo, el ajuste del valor de pH de la formulación a un pH mayor o menor que las condiciones fisiológicas generalmente mejora la solubilidad de oligopéptido farmacéuticamente activo, pero produce desventajas graves, tales como una degradación química acelerada y escasa tonicidad.

Si se desea que una formulación de un oligopéptido farmacéuticamente activo se pueda administrar varias veces por semana o incluso varias veces por día, se deben cumplir requerimientos funcionales adicionales, tales como alta tolerabilidad, alta estabilidad química, alta estabilidad física, facilidad de uso y/o alta conflabilidad . En forma adicional, un método conveniente de fabricar tal formulación de un oligopéptido farmacéuticamente activo es muy deseable.

El tema de la presente invención en consecuencia es proporcionar un concepto de formulación ventajosa para los compuestos peptídicos, con preferencia oligopéptidos, con mayor preferencia oligopéptidos cíclicos, y en especial oligopéptidos cíclicos que se describen en la presente, y los compuestos para usar como compañeros de formulación con efectos ventajosos sobre la formulación deseada de los péptidos .

Con preferencia, el concepto de formulación y/o los compañeros de formulación deben proporcionar formulaciones más estables de los péptidos, mayor concentración de los péptidos en las formulaciones, mejores vías o formas de administración de la formulación, un mejor perfil farmacológico de la formulación, una mejor eficacia y/o una eficacia optimizada a una dosis comparable o incluso a una dosis más baja cuando se aplica en el paciente respectivo.

En este contexto, se debe desarrollar una formulación adecuadas para los oligopéptidos de la clase de RGD que contiene oligopéptidos y en especial de la clase de RGD que contiene oligopéptidos cíclicos, tales como ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , en especial para usar como una composición o preparación farmacéutica. Esta formulación o preparación farmacéutica debe satisfacer una variedad de requisitos. Por ejemplo, debe permitir una administración más conveniente que la infusión i.v., por ejemplo, administración subcutánea, administración intramuscular, o similares. En consecuencia, como perfil del producto blanco para esta formulación, debe cumplir uno o más de los siguientes criterios, con preferencia entre otros : - permitir la administración conveniente, tal como intramuscular, subcutánea, etc. - permitir autoadministración, - permitir administración crónica o semicrónica - permitir administración diaria, con preferencia en dosis diarias múltiples (con preferencia hasta 3 o más) , - permitir concentración de fármaco alta, con preferencia superior a 50 mg/mL y con mayor preferencia, superior a 100 mg/mL - permitir liberación controlada y con preferencia liberación sostenida del fármaco, y - permitir la vida media adecuada de una preparación farmacéutica .

Más aún, las materias primas, excipientes, y tecnologías de administración de fármacos aplicadas con preferencia deben cumplir con los requerimientos toxicológicos y clínicos respectivos predeterminados por la administración crónica y/o diaria múltiple deseada.

Para el oligopéptido Cilengitide (EMD121974) , se han aislado varias sales y/o formas polimórficas que son solubles en preparaciones acuosas, que varían de aproximadamente 8 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL. Muchas de estas sales y/o formas polimórficas y métodos para obtenerlas se describen en los documentos EP 0 770 622 Al, US 6,001,961 Bl, WO 2000/053627 Al, EP 09006790.1, presentados por el mismo solicitante el 20 de mayo de 2009, y/o el documento PCT/EP2010/003100 , cuya descripción se incluye en la presente como referencia en su totalidad. En general, tales solubilidades acuosas descriptas anteriormente no permiten el desarrollo de suspensiones farmacéuticas físicamente estables debido al crecimiento de las partículas (ver con anterioridad) .

Durante los experimentos de formulación, se han realizado estudios de análisis de solubilidad con la forma polimórfica anhidrato Al de EMD 121974 en aceites o sistemas oleosos (tales como aceite de soja, aceite de sésamo o Miglyol8 812) . Estos aceites o sistemas oleosos, de aquí en adelante se denominan como compuestos lipofílicos, de modo sorprendente muestran que los cristales de anhidrato groseros típicos obtenidos por síntesis y purificación (distribución del tamaño de partícula típico de d(10) = 13 µp?, d(50) = 61 µp?, y d(90) = 241 µp?) se someten a reducción y micronización del tamaño adicional justo cuando se ponen en contacto con los sistemas oleosos. Por ejemplo, la agitación modesta con un agitador magnético a temperatura ambiente de tales cristales de anhidrato Al grosero, no molido o no micronizado hace que las partículas de fármaco grandes desaparezcan con el tiempo, mientras que se retorna a una suspensión blanco lechoso, completamente homogénea de partículas muy finas. De acuerdo con el tamaño o distribución del tamaño de las partículas empleadas y la velocidad de agitación, este proceso generalmente termina dentro de 24 a 36 h, y se obtiene la suspensión blanco lechoso descripta anteriormente de partículas muy finas. Normalmente, las suspensiones blanco lechoso homogéneas obtenidas no contienen ninguna de las partículas de fármaco groseras, pero estas partículas de fármaco groseras se "muelen" y/o "micronizan" en la fase líquida sin introducir ninguna energía mecánica relevante conocida de molinos de bola o molinos de chorro. De acuerdo con el respectivo sistema oleoso, normalmente el tamaño de partícula del fármaco se reduce espontáneamente (es decir, sin procesos de triturado y/o molienda) a d(10) = 1-5 µp?, d(50) = 5-10 µ??, y d(90) = 20-30 µp?) con el tiempo. Aún después del almacenamiento durante varias semanas a temperatura ambiente, esta distribución del tamaño de partícula se mantiene sin recrecimiento de partículas notable, de este modo se indica la formación de una suspensión físicamente estable. Si bien el mecanismo subyacente de esta micronización espontánea de las partículas de fármaco macroscópicas en presencia de la fase líquida no está completamente comprendido, se considera que el tamaño de partícula del fármaco convergirá a una distribución del tamaño de partícula discreto preferido.

Sobre la base de la anteriormente descripta formación de suspensiones estables de oligopéptidos debido a la reducción del tamaño de partícula del fármaco "espontánea" en los sistemas oleosos, se analizaron sistemas basados en agua con excipientes tipo lípidos. Como resultado, tales excipientes tipo lípidos, de aquí en adelante también denominados como compuestos anfifílicos, sorprendente muestran una reducción del tamaño de partícula del fármaco "espontánea" en sistemas basados en agua y de este también permiten suspensiones estables de oligopéptidos en agua, sistemas basados en agua en presencia excipientes tipo lípidos. En consecuencia se considera que tales compuestos anfifílicos interactúan con los oligopéptidos en una manera similar que los compuestos lipofílicos debido a que tienen o están compuestos de grupos, residuos o unidades estructurales que son similares o tienen propiedades y características similares que los grupos, residuos o unidades estructurales hallas en tales compuestos lipofílicos o aceites. Más específicamente, se han seleccionado los fosfolípidos como excipientes tipo lípidos o compuestos anfifílicos especialmente preferidos, ya que contienen varios ácidos grasos que también se hallan en los compuestos lipofílicos o aceites. Aún más específicamente, se analizaron glicerofosfolípidos y sus derivados, tales como DOPG, DMPC, DMPG, DPPG, DSPG, DSPE y lecitina de soja, ya que ellos son ubicuos en el cuerpo humano y son los principales componentes de las membranas biológicas. Los sistemas acuosos que contienen glicerofosfolípidos también muestran que los típicos cristales de anhidrato Al groseros obtenidos por síntesis y purificación (distribución del tamaño de partícula típica de d(10) = 13 im, d(50) = 61 µt?, y d(90) = 241 µp\) se someten a reducción y micronización del tamaño adicional justo cuando se ponen en contacto con los sistemas acuosos que contienen los glicerofosfolípidos . También en la presente, la agitación modesta con un agitador magnético a temperatura ambiente hace que las partículas de fármaco grandes desaparezcan con el tiempo (generalmente finalizado dentro de 24 a 36 h) , mientras que se retorna a una suspensión blanco lechoso, completamente homogénea de partículas muy finas. Normalmente, la suspensión blanco lechosa homogénea obtenida no contiene ninguna de las partículas de fármaco groseras inicialmente añadidas, pero estas partículas de fármaco groseras se han molido y micronizado en la fase líquida sin introducir ninguna energía mecánica relevante conocida de molinos de bola o molinos de chorro. El forma potencialmente dependiente del sistema acuoso y el fosfolípido aplicados, el tamaño de partícula del fármaco se reduce espontáneamente" (es decir, sin procesos de triturado y/o molienda) a d(10) = 1-5 µp?, d(50) = 5-10 µp?, y d(90) = 20-30 µ?? ó a d(10) = 1-10 µ??, d(50) = 10-25 µp?, y d(90) = 25-60 ]im con el transcurso del tiempo (más de 24 horas) . Aún después del almacenamiento durante varias semanas a temperatura ambiente, esta distribución del tamaño de partícula se mantiene sin recrecimiento de partículas notable, de este modo se indica la formación de una suspensión físicamente estable del oligopéptido también en el sistema basado en agua en presencia de uno o más compuestos anfifílicos. Si bien el mecanismo subyacente de esta microni zación espontánea de las partículas de fármaco macroscópicas en presencia de la fase líquida no están completamente comprendida, se considera que el tamaño de partícula del fármaco convergirá a una distribución del tamaño de partícula discreto preferido, no solo en los sistemas oleosos previamente descritos, sino también en los sistemas acuosos si se añaden excipientes adecuados, es decir , los excipientes tipo lípidos o compuestos anfifílicos, como se describe en la presente. En forma adicional, la formación de las suspensiones estables descriptas anteriormente con preferencia se puede facilitar y/o acelerar por molienda o con preferencia micronización de las partículas del oligopéptido respectivo antes de ponerse en contacto con la fase líquida consiste en o contiene los compuestos lipofílicos y/o los compuestos anfifílicos.

Las suspensiones obtenidas conforme a ellos muestran propiedades ventajosas que las hacen composiciones farmacéuticas muy adecuadas o al menos una base muy adecuada para las composiciones farmacéuticas. Esto se describe con más detalle a continuación.

En consecuencia, una formulación o composición ventajosa de péptidos se puede obtener al poner en contacto uno o más péptidos y especialmente uno o más oligopéptidos con uno o más compuestos lipofílicos y/o anfifílicos. En forma ventajosa, se pueden formar nuevas composiciones que con preferencia se caracterizan como suspensiones. En general, estas composiciones comprenden una fase líquida continua, que contiene una mayor cantidad de los uno o más compuestos lipofílicos y/o anfifílicos, y una fase discontinua , que contiene la mayor cantidad de los uno o más péptidos. Estas formulaciones ventajosas pueden estar basadas en agua o esencialmente libre de agua, de acuerdo entre otros con la cantidad de los compuestos lipofílicos y/o anfifílicos empleados en la formulación.

El tema de la presente invención en consecuencia es una nueva formulación, composición o composición farmacéutica como se describe a continuación. La nueva formulación, composición o composición farmacéutica que se describe a continuación con preferencia muestra una o más propiedades ventajosas descriptas en la presente.

De esta manera, los objetos de la presente invención son : [1] Una composición, con preferencia una composición farmacéutica, que comprende a) 12 al 90% de al menos un oligopéptido, con preferencia al menos un oligopéptido cíclico, en donde el oligopéptido o el oligopéptido cíclico tienen una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 0,01 al 90%, con preferencia 0,01 al 80%, con mayor preferencia, 0,01 al 70% y en especial 0,1 al 60%, de uno o varios compuestos lipofílicos y/o anfifílicos que tienen un peso molar en el intervalo de 200 g/mol a 2000 g/mol, con preferencia 300 g/mol a 1500 g/mol, con mayor preferencia 500 g/mol a 1000 g/mol y en especial 700 g/mol a 900 g/mol, y opcionalmente c) 0 al 89% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) conforme hasta el 40% o más, con preferencia 50% o más, con mayor preferencia 70% o más, con mayor preferencia aún 90% o más y en especial 95% o más, de la composición total.

La solubilidad de los oligopéptidos cíclicos se determina con preferencia tal como se describe en la presente .

Los compuestos anfifílicos de acuerdo con la invención en el sentido más amplio con preferencia son moléculas que comprenden tanto un resto o grupo polar (hidrofílico) como un resto o grupo apolar (hidrofóbico o lipofílico) ; con preferencia, los compuestos anfifílicos de acuerdo con la invención muestran una actividad interfacial y/o actividad superficial. Por ejemplo, con preferencia son agentes de superficie activa y/o tensioactivos o con preferencia son capaces de actuar como agentes de superficie activa y/o tensioactivos .

Los compuestos lipofílicos de acuerdo con la invención en el sentido más amplio son con preferencia moléculas que i) consisten exclusivamente en uno o varios restos o grupos apolares (hidrofóbicos o lipofílicos) , pero no contienen un resto o grupo polar (hidrofóbico o lipofílico) ; o ii) están compuestos predominantemente de uno o varios restos o grupos apolares (hidrofóbicos o lipofílicos) y contienen sólo un resto o grupo polar (hidrofóbico o lipofílico) en menor escala, de modo que no es soluble en agua o lo es apenas, pero es muy soluble en aceites; con preferencia, los compuestos lipofílicos de acuerdo con la invención no muestran una actividad interfacial y/o ninguna actividad superficial. [2] La composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en el párrafo [1] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados con él, en donde al menos uno de los compuestos lipofílicos y/o anfifílicos de acuerdo con b) comprende: a) un resto de glicerol, ß) uno o varios restos de ácidos grasos, y/o ?) uno o varios restos de alcoholes grasos; y con mayor preferencia OÍ) un resto de glicerol, y/o ß) uno o varios restos de ácidos grasos.

Con mayor preferencia, los compuestos anfifílicos de acuerdo con b) comprenden: OÍ) un resto de glicerol, y al menos un resto seleccionado de ß) uno o varios restos de ácidos grasos y ?) uno o varios restos de alcoholes grasos.

Con mayor preferencia aún, los compuestos anfifílicos de acuerdo con b) comprenden: a) un resto de glicerol, y ß) uno o varios restos de ácidos grasos.

Un resto de glicerol de acuerdo con la invención con preferencia es un resto que se deriva de glicerol o se puede derivar de glicerol. Más específicamente, el resto de glicerol está seleccionado con preferencia de las siguientes estructuras en los cuadrados: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de H, metilo, etilo y restos hidro ílicos, con mayor preferencia, de H y restos hidrofílicos ; con preferencia con la condición de que sólo uno o dos de R1, R2, R3, R4 y R5 sean restos hidrofílicos y con mayor preferencia que sólo uno de R1, R2, R3, R4 y R5 sea un resto hidrofílico; y todas sus sales y/o estereoisomeros .

El resto de glicerol está seleccionado con preferencia de las siguientes estructuras en los cuadrados: en donde R6 está seleccionado de metilo, etilo y restos hidrofílicos , con mayor preferencia, de metilo y restos hidrofílieos ; y todas sus sales y/o estereoisómeros.

Los restos hidrofílicos en este sentido están seleccionados, con preferencia, del grupo que consiste en: a) -OH, -ONa, -0K, -0", -NH2, -NH3+, -NÍCHa , -P03H, -P03Na, -P03K, -PO3", -O-PO3H, -0-P03Na, -0-P03K, -0-P03~; ß) -(CH2)n-0H, -(CH2)n-0Na, -(CH2)n-0K, -(CH2)n-0-, -(CH2)n-NH2, - (CH2)n-NH3+, -(CH2)n-N(CH3)3+, - (CH2) n-P03H, - (CH2) n-P03Na, (CH2)n-P03K, - (CH2)n-P03-, -(CH2)n-0-P03H, - (CH2) n-0-P03Na , - (CH2)n-0-P03K, -(CH2)n-0-P03", en donde n es 1, 2, 3 ó 4, con preferencia 1, 2 ó 3 y en especial 1 ó 2; y/o ?) un resto de etanolamina, un resto de colina, un resto de fosfatidilo, un resto de fosfatidilcolina, un resto de sulfatidilo y sulfatidilcolina; y una de sus sales u otra sal .

Los restos de glicerol en compuestos lipofílicos con preferencia no comprenden residuos hidrofílicos (que están unidos con la estructura de carbono del resto de glicerol) tal como se describió con anterioridad.

Un resto de ácido graso en el contexto de la presente invención con preferencia es un resto que se deriva de un ácido graso o se puede derivar de un ácido graso. Con mayor preferencia, un resto de ácido graso es la parte de ácido graso, con preferencia un ácido graso tal como se define más abajo, que está químicamente unido a otro resto, por ejemplo, esterificado a otro resto, que es parte de el compuesto lipofílico y/o anfifílico.

El significado de la expresión ácido graso es bien conocido en la técnica y se entiende aquí con preferencia en su contexto más amplio. Con mayor preferencia, un ácido graso en el contexto de la presente invención es un ácido carboxílico alifático saturado o (etilénicamente) insaturado, ramificado o no ramificado que tiene 4 a 35 átomos de carbono, con mayor preferencia 6 a 30 átomos de carbono y en especial 8 a 25 átomos de carbono. Con mayor preferencia aún, un ácido graso en el contexto de la presente invención es un ácido carboxílico alifático saturado o (etilénicamente) insaturado una, dos, tres o cuatro veces, ramificado o no ramificado, con preferencia no ramificado que tiene 4 a 35 átomos de carbono, con mayor preferencia 6 a 30 átomos de carbono y en especial 8 a 25 átomos de carbono. Con mayor preferencia aún, un ácido graso en el contexto de la presente invención es un ácido carboxílico alifático saturado o (etilénicamente) insaturado una o dos veces, ramificado o no ramificado, con preferencia no ramificado, que tiene 4 a 35 átomos de carbono, con mayor preferencia 6 a 30 átomos de carbono y en especial 8 a 25 átomos de carbono.

De esta manera, el resto de ácido graso de acuerdo con la invención es con preferencia una de las estructuras dadas en los siguientes cuadrados, mientras que las estructuras en los círculos constituyen el ácido graso como un todo: De esta manera, con preferencia especial, un resto de ácido graso de acuerdo con la invención es el resto de acilo o residuo de acilo del correspondiente ácido graso.

Los restos de ácidos grasos de mayor preferencia aún están seleccionados de las siguientes fórmulas: en donde m es 2 al 33, con mayor preferencia 4 a 28 y con mayor preferencia aún 6 a 23; e donde p es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 18, con mayor preferencia aún 4 a 15 y en especial 6 a 13, q es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, r es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 15, con mayor preferencia aún 6 a 12 y en especial 6, 7 u 8, con preferencia con la condición de que la suma de p y r sea 4 a 30, con mayor preferencia 5 a 25, con mayor preferencia aún 8 a 22 y en especial 10 al 20 y/o con la condición de que la suma de p, q y r sea 5 a 30, con mayor preferencia 6 a 25, con mayor preferencia aún 9 a 23 y en especial 11 al 21; en donde p es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 18, con mayor preferencia aún 4 a 15 y en especial 6 a 13, q es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, r es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 15, con mayor preferencia aún 6 a 12 y en especial 6, 7 u 8, y s es 1 al 20, con mayor preferencia 1 al 15, con mayor preferencia aún 1 al 10 y en especial 1 al 5, con preferencia con la condición de que la suma de p, r y s sea 4 a 30, con mayor preferencia 5 a 25, con mayor preferencia aún 8 a 22 y en especial 10 al 20 y/o con la condición de que la suma de p, q, r y s sea 5 a 30, con mayor preferencia 6 a 25, con mayor preferencia aún 9 a 23 y en especial 11 al 21; y/o (CH2)-(CH2=CH2)q-(CH2)— (CH2=CH2)S-(CH2)— CH3 en donde p es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 15, con mayor preferencia aún 6 a 12 y en especial 6, 7 u 8, q es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, r es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 18, con mayor preferencia aún 4 a 15 y en especial 6 a 12, y s es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, t es 1 al 20, con mayor preferencia 1 al 15, con mayor preferencia aún 1 al 10, con mayor preferencia aún 3 a 8 y en especial 4, 5, 6, 7 u 8, con preferencia con la condición de que la suma de p, r y t sea 4 a 30, con mayor preferencia 6 a 25, con mayor preferencia aún 8 a 22 y en especial 10 al 20 y/o con la condición de que la suma de p, q, r, s y t sea 5 a 30, con mayor preferencia 7 a 25, con mayor preferencia aún 9 a 23 y en especial 11 al 21.

Con mayor preferencia aún, los restos de ácidos grasos leccionados del grupo de: y, en el caso de los restos de ácidos grasos insaturados, todos sus estereoisómeros .

Con mayor preferencia aún, los restos de ácidos grasos están seleccionados del grupo que consiste en miristoílo (corresponde a ácido mirístico) , oleoílo (corresponde a ácido oleico) , palmitoílo (corresponde a ácido palmítico) , estearoilo (corresponde a ácido esteárico) , margaroílo (corresponde a ácido margárico) , araquidoílo (corresponde a ácido aráquico o araquídico) , behenoílo (corresponde a ácido behénico) , erucoílo (corresponde a ácido erúcico) , linoleoílo (corresponde a ácido linoleico) y linolenoílo (corresponde a ácido linolénico) .

Con mayor preferencia aún, los restos de ácidos grasos están seleccionados del grupo que consiste en miristoílo, oleoílo, palmitoílo y estearoilo.

Con mayor preferencia aún, los restos de ácidos grasos están seleccionados del grupo que consiste en miristoílo, palmitoílo y estearoilo.

Se prefiere especialmente que el resto de ácido graso sea el miristoílo.

Un resto de alcohol graso en el contexto de la presente invención con preferencia es un resto que se deriva de un alcohol graso o se puede derivar de un alcohol graso. Con mayor preferencia, un resto de alcohol graso es un alcohol graso, con preferencia un alcohol graso tal como se define más abajo, que se une químicamente con otro resto, por ejemplo, se esterifica con otro resto, es decir, es parte de el compuesto lipofílico y/o anfifílico.

El significado de la expresión alcohol graso es bien conocido en la técnica y se entiende aquí en su contexto más amplio. Con mayor preferencia, un alcohol graso en el contexto de la presente invención es un ácido carboxílico alifático saturado o (etilénicamente) insaturado, ramificado o no ramificado que tiene 4 a 35 átomos de carbono, con mayor preferencia 6 a 30 átomos de carbono y en especial 8 a 25 átomos de carbono. Con mayor preferencia aún, un alcohol graso en el contexto de la presente invención es un ácido carboxílico alifático saturado o (etilénicamente) insaturado una, dos, tres o cuatro veces, ramificado o no ramificado, con preferencia no ramificado, que tiene 4 a 35 átomos de carbono, con mayor preferencia 6 a 30 átomos de carbono y en especial 8 a 25 átomos de carbono. Con mayor preferencia aún, un alcohol graso en el contexto de la presente invención es un ácido carboxílico alifático saturado o (etilénicamente) insaturado una o dos veces, ramificado o no ramificado, con preferencia no ramificado, alcohol que tiene 4 a 35 átomos de carbono, con mayor preferencia 6 a 30 átomos de carbono y en especial 8 a 25 átomos de carbono. Típicamente, estos alcoholes grasos se derivan, pueden estar derivados o se pueden obtener a partir del correspondiente alcohol, por ejemplo, por reducción del correspondiente ácido graso.

De esta manera, el resto de alcohol graso de acuerdo con la invención con preferencia son las estructuras dadas en los siguientes cuadrados, mientras que las estructuras en los círculos constituyen el alcohol graso como un todo: De esta manera, con preferencia especial, un resto de alcohol graso de acuerdo con la invención es el resto de alquilo o residuo de alquilo del correspondiente alcohol graso .

Los restos de alcoholes grasos de mayor preferencia aún están seleccionados de las siguientes fórmulas: en donde m es 2 al 33, con mayor preferencia 4 a 28 y con mayor preferencia aún 6 a 23; en donde p es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 18, con mayor preferencia aún 4 a 15 y en especial 6 a 13, q es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, r es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 15, con mayor preferencia aún 6 a 12 y en especial 6, 7 u 8, con preferencia con la condición de que la suma de p y r sea 4 a 30, con mayor preferencia 5 a 25, con mayor preferencia aún 8 a 22 y en especial 10 al 20 y/o con la condición de que la suma de p, q y r sea 5 a 30, con mayor preferencia 6 a 25, con mayor preferencia aún 9 a 23 y en especial 11 al 21; en donde p es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 18, con mayor preferencia aún 4 a 15 y en especial 6 a 13, q es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, r es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 15, con mayor preferencia aún 6 a 12 y en especial 6, 7 u 8, y s es 1 al 20, con mayor preferencia 1 al 15, con mayor preferencia aún 1 al 10 y en especial 1 al 5, con preferencia con la condición de que la suma de p, r y s sea 4 a 30, con mayor preferencia 5 a 25, con mayor preferencia aún 8 a 22 y en especial 10 al 20 y/o con la condición de que la suma de p, q, r y s sea 5 a 30, con mayor preferencia 6 a 25, con mayor preferencia aún 9 a 23 y en especial 11 al 21; y/o en donde p es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 15, con mayor preferencia aún 6 a 12 y en especial 6, 7 u 8, q es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, r es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 18, con mayor preferencia aún 4 a 15 y en especial 6 a 12, y s es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, t es 1 al 20, con mayor preferencia 1 al 15, con mayor preferencia aún 1 al 10, con mayor preferencia aún 3 a 8 y en especial 4, 5, 6, 7 u 8, con preferencia con la condición de que la suma de p, r y t sea 4 a 30, con mayor preferencia 6 a 25, con mayor preferencia aún 8 a 22 y en especial 10 al 20 y/o con la condición de que la suma de p, q, r, s y t sea 5 a 30, con mayor preferencia 7 a 25, con mayor preferencia aún 9 a 23 y en especial 11 al 21.

Con mayor preferencia aún, los restos de alcoholes grasos están seleccionados del grupo de: Con mayor preferencia aún, los restos de alcoholes grasos están seleccionados, de modo independiente, de los residuos de alquilo de los alcoholes grasos del grupo que consiste en alcohol oleico, alcohol mirístico, alcohol palmítico, alcohol esteárico, alcohol margárico, alcohol aráquico, alcohol behénico, alcohol erúcico, alcohol linólico y alcohol linolénico. [3] Se prefieren composiciones tal como se describen en la presente y en especial tal como se describen en uno o varios de los párrafos [1] , [2] y/o los párrafos relacionados, en donde al menos uno de los compuestos lipofílicos y/o anfifílicos de acuerdo con b) comprende un resto hidrofílico y en especial en donde al menos uno de los compuestos anfifílicos de acuerdo con b) comprende un resto hidrofílico. Los restos hidrofílicos apropiados se conocen por el experto en la técnica. [4] Se prefieren composiciones tal como se describen en la presente y en especial tal como se describe en el párrafo [3] , en donde el resto hidrofílico comprende un resto de etanolamina, un resto de colina, un resto de fosfatidilo y/o un resto de sulfatidilo, y/o una de sus sales o con mayor preferencia es un resto de etanolamina, un resto de colina, un resto de fosfatidilo y/o un resto de sulfatidilo, y/o una de sus sales . [5] Se prefieren composiciones tal como se describen en la presente y en especial tal como se describe en el párrafo [3] y/o [4] , en donde el resto hidrofílico comprende un resto de fosfoetanolamina, un resto de fosfatidilcolina, un resto de fosfatidilglicerol y/o un resto de sulfatidilglicerol y/o una de sus sales, o con mayor preferencia es un resto de fosfoetanolamina, un resto de fosfatidilcolina, un resto de fosfatidilglicerol y/o un resto de sulfatidilglicerol y, en especial, es un resto de fosfatidilglicerol , y/o una de sus sales .

En cuanto a sus sales, un resto hidrofílico básico puede estar presente en forma de una sal, tal como una sal por adición de ácidos, o se puede convertir en una sal con un ácido tal como en la sal por adición de ácidos asociados, por ejemplo, haciendo reaccionar cantidades equivalentes del compuesto que comprende el resto hidrofílico básico y el ácido en un solvente inerte tal como etanol y luego por concentración por evaporación. Los ácidos apropiados para tales sales son, en particular, aquellos que producen sales fisiológicamente inocuas. De esta manera, se pueden usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos halohídricos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico y ácido sulfámico, y, además, ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos monobásicos o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos , por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalenmonosulfónico, ácido naftalendisulfónico y ácido laurilsulfúrico . De modo alternativo, un resto hidrofílico ácido puede estar presente en forma de una sal, tales como una sal por adición de bases o se puede convertir en una sal con una base, por ejemplo, en la sal por adición de bases asociadas. En este sentido, se prefieren en particular las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio de los restos hidrofílicos ácidos. También se prefieren sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dimetil-, dietil- o diisopropilamonio, sales de monoetanol-, dietanol- o diisopropilamonio, sales de ciclohexil- y diciclohexilamonio y sales de dibenciletilendiamonio y también, por ejemplo, sales con arginina o lisina.

Se prefieren en especial en este sentido las sales de sodio, las sales de potasio, las sales de amonio y las sales de ácido clorhídrico. En este sentido, las sales de sodio son particularmente preferidas. [6] Se prefieren composiciones tal como se describen en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] , [2] , [3] , [4] y/o los párrafos relacionados, en donde el al menos un compuesto lipofílico de acuerdo con b) comprende uno o varios compuestos seleccionados de aceites naturales y aceites sintéticos y sus mezclas y se prefieren en especial las composiciones tal como se describen en la presente y en especial tal como se describen en uno o varios de los párrafos [1] , [2] , [3] , [4] y/o los párrafos relacionados, en donde el al menos un compuesto anfifílico de acuerdo con b) comprenden uno o varios compuestos seleccionados de lípidos anfifílieos, con preferencia que tiene grupos fosfatidil-poliol o sulfatidil-poliol como la parte hidrofílica y sus derivados, sales y/o alcoholatos y con mayor preferencia sus sales.

Los compuestos lipofílicos y en especial aceites naturales y/o aceites sintéticos son conocidos por el experto en la técnica. Se prefieren aceites naturales y/o aceites sintéticos que tienen un peso molar en el intervalo de 200 g/mol a 2000 g/mol , con preferencia 300 g/mol a 1500 g/mol, con mayor preferencia 500 g/mol a 1000 g/mol y en especial 700 g/mol a 900 g/mol. Con preferencia, los aceites naturales y/o aceites sintéticos son líquidos a aproximadamente temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y en especial son líquidos en condiciones fisiológicas y/o temperaturas fisiológicas (aproximadamente 37 °C) . De esta manera, el punto de fusión de los aceites naturales y/o aceites sintéticos y con preferencia también de sus mezclas, es +20 °C o menos, con preferencia +10 °C o menos y con mayor preferencia aún de 0 °C o menos. Sin embargo, típicamente, es suficiente un punto de fusión por debajo de los valores dados con anterioridad, pero por encima de -50 °C, por encima de -40 °C, por encima de -30 °C, por encima de -20 °C o incluso por encima de -10 °C.

Los compuestos lipofílicos preferidos que son aceites naturales y/o aceites sintéticos incluyen, pero sin limitación i) mono-, di-, tri- o poliésteres de ácidos grasos de mono-, di-, tri- y polioles, ii) diéster de ácidos grasos de di-, tri- o polioles, iii) triéster de ácidos grasos de tri- o polioles, y/o iv) mono-, di-, tri- o poliésteres de alcoholes grasos de mono-, di-, tri- y polioles, v) diéter de alcoholes grasos de di-, tri- o polioles, vi) triéteres de alcoholes grasos de tri- o polioles, y con preferencia también sus mezclas.

Se prefieren en especial en este sentido el diéster de ácidos grasos de dioles y/o triéster de ácidos grasos de trioles, en donde los ácidos grasos o restos de ácidos grasos con preferencia son como se definen en la presente y/o en donde los dioles y trioles con preferencia son como se definen en la presente.

Se prefieren aún más los aceites naturales y/o aceites sintéticos que son triésteres de ácidos grasos de trioles, en donde el resto de ácido graso es tal como se describe en la presente y/o el resto de triol es un resto de glicerol tal como se describe en la presente.

Con preferencia, los aceites naturales y/o aceites sintéticos y en especial los triésteres de ácidos grasos de triol no comprenden un resto hidrofílico tal como se describe en la presente.

Los ejemplos preferidos de aceites naturales están seleccionados de aceites vegetales y, con mayor preferencia, seleccionados de aceite de sésamo, aceite de colza, aceite de soja, aceite de girasol y aceite de oliva y sus mezclas.

Los ejemplos preferidos de aceites sintéticos están seleccionados de aceites farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los aceites farmacéuticamente aceptables descritos en la Pharmacopeia y con mayor preferencia seleccionados de los triglicéridos farmacéuticamente aceptables, con preferencia triglicéridos de cadena de tamaño medio, tales como Miglyols®, con preferencia Miglyol® 810, Miglyol18 812, Miglyol® 818, Miglyol8 829 y Miglyolí> 840 y en especial ® Miglyol 812 y sus mezclas.

Los miglioles están seleccionados, con preferencia, del grupo que consiste en triglicéridos caprílicos/cápricos (Miglyol® 810, Miglyol® 812) , triglicéridos caprílicos/cápricos/linoleicos (Miglyol18 818), triglicéridos caprílicos/cápricos/succínicos (Miglyol* 829) y dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (Miglyol* 840 y con mayor preferencia seleccionados de triglicéridos caprílicos/cápricos (Miglyole 810, Miglyol* 812) , triglicéridos caprílicos/cápricos/linoleicos (Miglyol 818) , triglicéridos caprílicos/cápricos/succínicos (MiglyolS 829).

Sin embargo, todos los triacilglicéridos o triésteres de ácidos grasos de trioles que son farmacéuticamente aceptables y tienen un punto de fusión en los intervalos dados en la presente se consideran compuestos lipofílicos apropiados de acuerdo con la invención. [7] La composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [6] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, comprende a) 12 al 90%, con preferencia 20 al 80%, con mayor preferencia 20 al 60% y en especial 20 al 40% de al menos un oligopéptido, con preferencia al menos un oligopéptido cíclico, con mayor preferencia al menos un oligopéptido u oligopéptido cíclico tal como se describe en la presente, en donde el oligopéptido o el oligopéptido cíclico tienen una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml , con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 10 al 90%, con preferencia 20 al 80% con mayor preferencia 40 al 80% y en especial 60 al 80% de al menos un compuesto lipofílico seleccionado de aceites naturales y aceites sintéticos y sus mezclas, con preferencia aceites naturales y/o aceites sintéticos farmacéuticamente aceptables y sus mezclas y en especial triésteres de ácidos grasos de trioles, en donde el resto de ácido graso es tal como se describe en la presente y el resto de triol es un resto de glicerol tal como se describe en la presente y opcionalmente c) 0 al 30%, con preferencia 0 al 20%, con mayor preferencia 0 al 10% y en especial 0,01 al 5% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y e) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más, con mayor preferencia aún 95 a 99,9% y en especial 98 a 99,9%, de la composición total.

En este sentido se prefieren oligopéptidos u oligopéptidos cíclicos que comprenden la subsecuencia de Arg-Gly-Asp .

Una composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [6] ó [1] a [7] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, comprende a) 12 al 90%, con preferencia 20 al 80%, con mayor preferencia 20 al 60% y en especial 20 al 40% de un oligopéptido cíclico seleccionado de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) y sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables y con preferencia seleccionado de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y sus solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables, que tiene con preferencia una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 10 al 90%, con preferencia 20 al 80% con mayor preferencia 40 al 80% y en especial 60 al 80% de al menos un compuesto lipofílico seleccionado de aceites naturales y aceites sintéticos y sus mezclas, con preferencia aceites naturales y/o aceites sintéticos farmacéuticamente aceptables y sus mezclas y en especial triésteres de ácidos grasos de trioles, en donde el resto de ácido graso es tal como se describe en la presente y el resto de triol es un resto de glicerol tal como se describe en la presente y opcionalmente c) 0 al 30%, con preferencia 0 al 20%, con mayor preferencia 0 al 10% y en especial 0,01 al 5% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y e) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más, con mayor preferencia aún 95 a 99,9% y en especial 98 a 99,9%, de la composición total.

Una composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [6] o [1] a [7] con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, comprende a) 12 al 90%, con preferencia 20 al 80%, con mayor preferencia 20 al 60% y en especial 20 al 40% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , con mayor preferencia de un anhidrato de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y en especial de la forma cristalina Al de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , b) 10 al 90%, con preferencia 20 al 80% con mayor preferencia 40 al 80% y en especial 60 al 80% de al menos un compuesto lipofílico seleccionado de aceites naturales y aceites sintéticos y sus mezclas, con preferencia aceites naturales y/o aceites sintéticos farmacéuticamente aceptables y sus mezclas y en especial triésteres de ácidos grasos de trioles, en donde el resto de ácido graso es tal como se describe en la presente y el resto de triol es un resto de glicerol tal como se describe en la presente y opcionalmente c) 0 al 30%, con preferencia 0 al 20%, con mayor preferencia 0 al 10% y en especial 0,01 al 5% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y e) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más, con mayor preferencia aún 95 a 99,9% y en especial 98 a 99,9%, de la composición total.

Una composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [6] ó [1] a [7] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, que comprende a) 12 al 90%, con preferencia 20 al 80%, con mayor preferencia 20 al 60% y en especial 20 al 40% de ciclo- (Arg- Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) , con mayor preferencia de un anhidrato de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y en especial de la forma cristalina Al de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , con preferencia que tiene una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 10 al 90%, con preferencia 20 al 80% con mayor preferencia 40 al 80% y en especial 60 al 80% de al menos un compuesto lipofílico seleccionado de aceites naturales y aceites sintéticos y sus mezclas, con preferencia aceites naturales y/o aceites sintéticos farmacéuticamente aceptables y sus mezclas y en especial triésteres de ácidos grasos de trioles, en donde el resto de ácido graso es tal como se describe en la presente y el resto de triol es un resto de glicerol tal como se describe en la presente y opcionalmente c) 0 al 30%, con preferencia 0 al 20%, con mayor preferencia 0 al 10% y en especial 0,01 al 5% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más, con mayor preferencia aún 95 a 99,9% y en especial 98 a 99,9%, de la composición total.

Una composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [6] ó [1] a [7] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, que comprende a) 12 al 90%, con preferencia 15 a 80%, con preferencia 15 a 60%, con mayor preferencia 15 a 50% y en especial 20 al 40% de al menos un oligopéptido, con preferencia al menos un oligopéptido cíclico, con mayor preferencia al menos un oligopéptido u oligopéptido cíclico tal como se describe en la presente, en donde el oligopéptido o el oligopéptido cíclico tienen una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 0,01 al 60%, con preferencia 0,01 al 30%, con mayor preferencia 0,01 al 15%, con mayor preferencia aún 0,05 a 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 5% y en especial 0,1 al 5%, de uno o varios compuestos anfifílicos, c) 10 al 89,99%, con preferencia 20 al 89,99%, con mayor preferencia 30 al 84,99%, con mayor preferencia aún 40 al 84,99%, con mayor preferencia aún 50 al 84,95% y en especial 60 al 79,95% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más y en especial 95 a 99,9% de la composición total.

Los compuestos anfifílicos y en especial lípidos anfifílicos son conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos anfifílicos en el contexto de la presente invención con preferencia comprenden una o varias partes lipofílicas y una o varias partes hidrofílicas . Se prefieren compuestos anfifílicos y en especial lípidos anfifílicos que tienen un peso molar en el intervalo de 200 g/mol a 2000 g/mol, con preferencia 300 g/mol a 1500 g/mol, con mayor preferencia 500 g/mol a 1000 g/mol y en especial 700 g/mol a 900 g/mol. Con preferencia, lípidos anfifílicos en el contexto de la presente invención comprenden al menos un resto de ácido graso o al menos un resto de alcohol graso, con preferencia en forma de una parte de la parte lipofílica, y/o un mono-, di-, tri- o poliol, con preferencia un diol o triol, con preferencia en forma de una parte de la parte hidrofílica. Con preferencia, el mono-, di-, tri- o poliol, con preferencia un diol o triol, adicionalmente comprende un resto hidrofílico tal como se describe en la presente. Con mayor preferencia, lípidos anfifílicos en el contexto de la presente invención comprenden al menos uno o dos restos de ácidos grasos, con preferencia en forma de una parte de la parte lipofílica, y/o un triol, con preferencia glicerol, con preferencia en forma de una parte de la parte hidrofílica. De esta manera, se prefieren lípidos anfifílicos que tienen restos de fosfatidil-poliol o sulfatidil-poliol como la parte hidrofílica y sus derivados, sales y/o alcoholatos y con mayor preferencia sus sales. Se prefieren aún más los lípidos anfifílicos que tienen restos de fosfatidil-glicerol o sulfatidil-glicerol como la parte hidrofílica y sus derivados, sales y/o alcoholatos y con mayor preferencia sus sales .

De esta manera, se prefieren aún más los lípidos anfifílicos que tienen a) restos de fosfatidil-glicerol o sulfatidil-glicerol , con preferencia como la parte hidrofílica y ß) uno o dos, con preferencia dos restos de ácidos grasos, con preferencia en forma de la parte lipofílica, y sus derivados, sales y/o alcoholatos y con mayor preferencia sus sales.

Con preferencia, los compuestos anfifílicos de acuerdo con b) se pueden seleccionar del grupo que consiste en: monoésteres de ácidos grasos de fosfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; diésteres de ácidos grasos de fosfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; y sus sales y alcoholatos; triésteres de ácidos grasos de fosfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; poliésteres de ácidos grasos de fosfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; monoésteres de ácidos grasos de sulfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; diésteres de ácidos grasos de sulfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; y sus sales y alcoholatos; triésteres de ácidos grasos de sulfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; poliésteres de ácidos grasos de sulfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos.

De modo alternativo con preferencia, los compuestos anfifílicos de acuerdo con b) se pueden seleccionar del grupo que consiste en: monoéteres de alcohol graso y fosfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; diéteres de alcohol graso y fosfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; y sus sales y alcoholatos; triéteres de alcohol graso y fosfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; poliéteres de alcohol graso y fosfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; monoéteres de alcohol graso y sulfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; diéteres de alcohol graso y sulfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; y sus sales y alcoholatos; triéteres de alcohol graso y sulfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos; poliéteres de alcohol graso y sulfatidilpolioles y sus derivados, sales y alcoholatos.

Los fosfatidilpolioles de acuerdo con la invención comprenden con preferencia mono- y pirofosfatidilpolioles , incluyendo, pero sin limitación, monofosfatidilpolioles , difosfatidilpolioles, trifosfatidilpolioles , tetrafosfatidilpolioles y polifosfatidilpolioles superiores. Con preferencia, los fosfatidilpolioles de acuerdo con la invención están seleccionados del grupo formado por monofosfatidilpolioles , difosfatidilpolioles y trifosfatidilpolioles y/o las sales de estos compuestos.

Los sulfatidilpolioles de acuerdo con la invención con preferencia comprenden mono- y pirosulfatidilpolioles , incluyendo, pero sin limitación, monosulfatidilpolioles , disulfatidilpolioles, trisulfatidilpolioles , tetrasulfatidilpolioles y polisulfatidilpolioles superiores. Con preferencia, los sulfatidilpolioles de acuerdo con la invención están seleccionados de monosulfatidilpolioles , disulfatidilpolioles , trisulfatidilpolioles y/o las sales de estos compuestos.

Se prefieren para usar de acuerdo con la invención los fosfatidilpolioles y/o sulfatidilpolioles , en donde la subestructura de poliol en la presente se deriva o está seleccionada con preferencia de dioles, trioles, tetroles, pentoles y hexoles, incluyendo, pero sin limitación glicol, propanodioles , incluyendo, pero sin limitación propano-1,3-diol y propano-1 , 2-diol , dietilenglicol , glicerol, butanodioles , incluyendo, pero sin limitación butano-1, 2-diol, butano-1 , 3-diol , butano-1 , 4-diol , butano-2 , 2-diol , butano-2 , 3-diol , butanotrioles , incluyendo, pero sin limitación 2-hidroximetil-propano-l , 3-diol , 2-metil-propano-1,2,3-triol, butano-1, 2 , 3-triol y butano-1 , 2 , 4-triol y 1 , 2 , 3 , 4-butano-l , 2 , 3 , 4-tetrol , incluyendo, pero sin limitación eritritol y treitol.

Se prefieren más para usar de acuerdo con la invención los fosfatidilpolioles y/o sulfatidilpolioles , en donde la subestructura de poliol en la presente está derivada o seleccionada con preferencia de dioles, trioles y tetroles y en especial seleccionados de trioles, con preferencia trioles tal como se describió con anterioridad.

En general, los esteres de ácidos grasos de polioles se prefieren respecto de los éteres de ácidos grasos de polioles . [10] Con preferencia, los fosfatidil- o sulfatidil-polioles están seleccionados de a) polifosfatidilglicerol , trifosfatidilglicerol , difosfatidilglicerol y monofosfatidilglicerol , y/o b) polisulfatidilglicerol , trisulfatidilglicerol , disulfatidilglicerol y monosulfatidilglicerol , y/o las sales de estos compuestos.

Con mayor preferencia, los fosfatidil- o sulfatidil-polioles están seleccionados de a) trifosfatidilglicerol , difosfatidilglicerol , monofosfatidilglicerol , en especial monofosfatidilglicerol , y/o b) polisulfatidilglicerol , trisulfatidilglicerol , disulfatidilglicerol y monosulfatidilglicerol , en especial monosulfatidilglicerol , y/o las sales de estos compuestos.

Si no menciona explícitamente de otra manera, el monofosfatidilglicerol y monosulfatidilglicerol también se mencionan con preferencia como fosfatidilglicerol y sulfatidilglicerol , respectivamente .

Con preferencia especial, los ácidos grasos están seleccionados en cada caso, de modo independiente, del grupo que consiste en ácido mirístico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido margárico, ácido aráquico o araquídico, ácido behénico, ácido erúcico, ácido linoleico y ácido linolénico. Con mayor preferencia aún, los ácidos grasos están seleccionados en cada caso, de modo independiente, del grupo que consiste en ácido mirístico, ácido oleico, ácido palmítico y ácido esteárico.

De esta manera, en los esteres de ácidos grasos que comprenden más de un ácido graso, los ácidos grasos pueden ser todos iguales o diferentes. Por ejemplo, en un diéster de ácido graso, ambos restos de ácidos grasos pueden ser los mismos, por ejemplo, ambos oleoílo o ambos palmitoílo o pueden ser diferentes, por ejemplo, un oleoílo y un palmitoílo. De modo alternativo, los diésteres o triésteres de ácidos grasos pueden comprender dos o más diferentes restos de ácidos grasos en una mezcla, por ejemplo, una mezcla estadística.

De esta manera, los compuestos anfifílieos preferidos de acuerdo con la invención están seleccionados con preferencia de una o varias de las siguientes fórmulas: en donde a) R1, R2, R3, R4 y R5 están seleccionados, de modo independiente entre sí, de H, metilo, etilo y restos hidrofílicos , con mayor preferencia, de H, metilo y etilo; con preferencia con la condición de que sólo uno o dos de R1, R2, R3, R4 y R5 sean distintos de H y con mayor preferencia que sólo uno de R1, R2, R3, R4 y R5 sea distinto de H; ß) Ra, Rb y Rc están seleccionados, de modo independiente entre sx, de H y R , en donde cada R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en i) restos de ácidos grasos y restos de alcoholes grasos, con preferencia restos de ácidos grasos y restos de alcoholes grasos tal como se describe en la presente y en especial restos de ácidos grasos tal como se describe en la presente, y ii) restos hidrofílieos , con preferencia restos hidrofílicos tal como se describe en la presente; con la condición de que uno o varios de Ra, Rb y Rc, con preferencia dos o más de Ra, Rb y R° y en especial todos de Ra, Rb y R° sean R6, y con la condición de que sólo uno o dos, con preferencia sólo uno de R6 sea un resto hidrofílico ; y sus sales y/o estereoisómeros y con preferencia sus sales.

De esta manera, los compuestos anfifílicos de mayor preferencia de acuerdo con la invención están seleccionados preferentemente de la siguiente fórmula: en donde Ra, Rb y Rc están seleccionados, de modo independiente entre sí, de H y R6 , en donde cada R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en i) restos de ácidos grasos y restos de alcoholes grasos, con preferencia restos de ácidos grasos y restos de alcoholes grasos tal como se describe en la presente y en especial restos de ácidos grasos tal como se describe en la presente, y ii) restos hidrofílieos , con preferencia restos hidrofílicos tal como se describe en la presente; con la condición de que uno o varios de Ra, Rb y Rc, con preferencia dos o más de Ra, Rb y Rc y en especial all de Ra, Rb y Rc are R6, y con la condición de que sólo uno o dos, con preferencia sólo uno de R6 sea un resto hidrofílico, y sus sales y/o estereoisómeros y con preferencia sus sales.

De esta manera, los compuestos anfifílicos de mayor preferencia aún de acuerdo con la invención están seleccionados, con preferencia, de la siguiente fórmula: en donde a) tanto Ra como Rb están seleccionados, de modo independiente entre sí, de restos ácidos y restos de alcoholes grasos, con preferencia restos de ácidos grasos y restos de alcoholes grasos tal como se describe en la presente y en especial restos de ácidos grasos tal como se describe en la presente, y Rc es un resto hidrofílico, con preferencia un resto hidrofílico tal como se describe en la presente , b) tanto Ra como Rc están seleccionados, de modo independiente entre sí, de restos ácidos y restos de alcoholes grasos, con preferencia restos de ácidos grasos y restos de alcoholes grasos tal como se describe en la presente y en especial restos de ácidos grasos tal como se describe en la presente, y Rb es un resto hidrofílico, con preferencia un resto hidrofílico tal como se describe en la presente, o c) tanto Rb como Rc están seleccionados, de modo independiente entre sí, de restos ácidos y restos de alcoholes grasos, con preferencia restos de ácidos grasos y restos de alcoholes grasos tal como se describe en la presente y en especial restos de ácidos grasos tal como se describe en la presente, y Ra es un resto hidrofílico, con preferencia un resto hidrofílico tal como se describe en la presente y sus sales y/o estereoisómeros y con preferencia sus sales.

Respecto de Ra, R y/o R°, los restos hidrofílicos están seleccionados, con preferencia, del grupo que consiste en: i) -PO3H, -P03Na, -P03K, -PO3"; ii) - (P02-0)V-P03H, - (P02-0)V-P03Na, - (P02-0) V-P03K, -(P02- O)V-PO3- Üi) -SO3H, -S03Na, -S03K, -S03"; iv) - (S02-0)w-S03H, - (S02-0)w-S03Na, - (S02-0)„-S03K, (S02-O)w-SO3" V) -(CH2)n-OH, -(CH2)n-ONa, -(CH2)n-OK( - (CH2) n-0~, - (CH2)n-NH2, - (CH2)n-NH3+ ; - (CHaJn-NÍCHa'a*, - (CH2) n-P03H, - (CH2) n-P03Na, -(CH2)n-P03K, -(CH2)n-P03-, -(CH2)n-0-P03H, - (CH2) n-0-P03Na, - (CH2)n-0-P03K, - (CH2)n-0-P03_ vi) -(CH2)n-(P02-0)x-P03H, -(CH2)n-(P02-0)x-P03Na, (CHa) n- (P02-0)x-P03K, - (CH2) n- (P02-0) X-P03_, VÜ) -(CH2)n-(S02-0)i-S03H, - (CH2)n- (S02-0) i-S03Na, (CH2) n- (S02-0) i-S03K, - (CH2) n- (S02-0) i-S03", en donde n es 1, 2, 3 ó 4, con preferencia 1, 2 ó 3 y en especial 1 ó 2, v es 1, 2, 3 ó 4, con preferencia 1, 2 ó 3 y en especial 1 ó 2, w es 1, 2, 3 ó 4, con preferencia 1, 2 ó 3 y en especial 1 ó 2, x es 1, 2, 3 ó 4, con preferencia 1, 2 ó 3 y en especial 1 ó 2' e y es 1, 2, 3 ó 4, con preferencia 1, 2 ó 3 y en especial 1 ó 2; y/o ?) un resto de etanolamina , un resto de colina, un resto de fosfatidilo, un resto de fosfatidilcolina, un resto de sulfatidilo y sulfatidilcolina; y una de sus sales u otra sal .

Respecto de Ra, Rb y/o Rc los restos hidrofílicos están seleccionados, con mayor preferencia aún, del grupo que consiste en: i) -PO3H, -P03Na, -PO3K, -P03~; Ü) - (PO2-O) v-P03H, - (P02-0) v-P03Na, - (P02-0) v-P03K, (PO2-O)V-PO3- iii) -(CH2)n-OH, -(CH2)n-ONa, -(CH2)n-OK, -(CH2)n-CT, - (CH2)n-NH2, - (CH2)n-NH3+, - (CU2) n-N (CH3 3+ , - (CH2) n-P03H, - (CH2) n-P03Na , - (CH2)n-P03 , -(CH2)n-P03-, -(CH2)n-0-P03H, - (CH2) n-0-P03Na, -(CH2)n-0-P03K, -(CH2)n-0-P03-, en donde n es 1, 2, 3 ó 4, con preferencia 1, 2 ó 3 y en especial 1 ó 2, y v es 1, 2, 3 ó 4, con preferencia 1, 2 ó 3 y en especial 1 ó 2, y/o iv) un resto de etanolamina, un resto de colina, un resto de fosfatidilo, un resto de fosfatidilcolina , un resto de sulfatidilo y sulfatidilcolina ; y una de sus sales u otra sal .

Respecto de Ra, Rb y/o Rc, los restos de ácidos grasos están seleccionados, con preferencia, del grupo de: en donde m es 2 al 33, con mayor preferencia 4 a 28 y con mayor preferencia aún 6 a 23; en donde p es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 18, con mayor preferencia aún 4 a 15 y n especial 6 a 13, q es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, r es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 15, con mayor preferencia aún 6 a 12 y en especial 6, 7 u 8, con preferencia con la condición de que la suma de p y r sea 4 a 30, con mayor preferencia 5 a 25, con mayor preferencia aún 8 a 22 y en especial 10 al 20 y/o con la condición de que la suma de p, q y r sea 5 a 30, con mayor preferencia 6 a 25, con mayor preferencia aún 9 a 23 y en especial 11 al 21; en donde p es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 18, con mayor preferencia aún 4 a 15 y n especial 6 a 13, q es O al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, r es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 15, con mayor preferencia aún 6 a 12 y en especial 6, 7 u 8, y s es 1 al 20, con mayor preferencia 1 al 15, con mayor preferencia aún 1 al 10 y en especial 1 al 5, con preferencia con la condición de que la suma de p, r y s sea 4 a 30, con mayor preferencia 5 a 25, con mayor preferencia aún 8 a 22 y en especial 10 al 20 y/o con la condición de que la suma de p, q, r y s sea 5 a 30, con mayor preferencia 6 a 25, con mayor preferencia aún 9 a 23 y en especial 11 al 21; y/o en donde p es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 15, con mayor preferencia aún 6 a 12 y en especial 6, 7 u 8, q es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, r es 1 al 20, con mayor preferencia 3 a 18, con mayor preferencia aún 4 a 15 y en especial 6 a 12, y s es 0 al 6, con mayor preferencia 1 al 5, con mayor preferencia 1, 2, 3 ó 4 y en especial 1, 2 ó 3, t es 1 al 20, con mayor preferencia 1 al 15, con mayor preferencia aún 1 al 10, con mayor preferencia aún 3 a 8 y en especial 4, 5, 6, 7 u 8, con preferencia con la condición de que la suma de p, r y t sea 4 a 30, con mayor preferencia 6 a 25, con mayor preferencia aún 8 a 22 y en especial 10 al 20 y/o con la condición de que la suma de p, q, r, s y t sea 5 a 30, con mayor preferencia 7 a 25, con mayor preferencia aún 9 a 23 y en especial 11 al 21.

Respecto de Ra, Rb y/o R°, los restos de ácidos gra están seleccionados, con mayor preferencia aún, del grupo de: y, en el caso de los restos de ácidos grasos insaturados, todos sus estereoisómeros .

Respecto de Ra, Rb y/o Rc, los restos de ácidos grasos están seleccionados, con mayor preferencia aún, del grupo de: los restos de ácidos grasos están seleccionados del grupo que consiste en miristoílo, oleoílo, palmitoílo (corresponde a ácido palmítico) , estearoílo, margaroílo, araquidoílo, behenoílo, erucoílo, linoleoílo y linolenoílo.

Respecto de Ra, Rb y/o Rc, los restos de ácidos grasos están seleccionados del grupo que consiste en miristoílo, oleoílo, palmitoílo y estearoílo.

Los compuestos anfifílicos de especial preferencia de acuerdo con la invención están seleccionados, con preferencia, de dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG) , dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) , diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG) , dioleoilglicerofosfocolina (DOPC) , dipalmitoiloglicerofosfoglicerol (DPPG) , diestearoilglicerofosfoetanolamina (DSPE) , fosfatidilcolina de huevo (EPC) y fosfatidilcolina de soja (SPC) , con mayor preferencia dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG) , dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) , diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG) , dioleoilglicerofosfocolina (DOPC) , dipalmitoiloglicerofosfoglicerol (DPPG) , con mayor preferencia aún dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG) , dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) , diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG) , dipalmitoiloglicerofosfoglicerol (DPPG) , con mayor preferencia aún dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG) y dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) y en especial dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) ; y/o sus sales, con preferencia las sales descritas en la presente y en especial sus sales alcalinas y/o de amonio. También se prefieren mezclas de los compuestos anfifílicos y/o sus sales, con preferencia incluyendo mezclas de diferentes sales del mismo compuesto y mezclas de diferentes sales de diferentes compuestos.

De modo alternativo, los compuestos anfifílicos preferidos de acuerdo con la invención son compuestos anfifílieos que comprenden dos diferentes ácidos grasos, ta como se describen en la presente. Con mayor preferencia estos compuestos anfifílicos están seleccionados de miristoilestearoilfosfatidilcolina (MSPC) , miristoilpalmitoilofosfatidilcolina (MPPC) , miristoiloleoilfosfatidilcolina (MOPC) , palmitoilestearoilfosfatidilcolina (PSPC) , palmitoíloleoilfosfatidilcolina (POPC) , stearoiloleoilfosfatidilcolina (SOPC) , miristoilestearoilfosfatidilglicerol (MSPG) , miristoiloleoilfosfatidilglicerol (MOPG) , miristoilpalmitoilofosfatidilglicerol (MPPG) , palmitoilestearoilfosfatidilglicerol (PSPG) , palmitoíloleoilfosfatidilglicerol (POPG) , estearoiloleoilfosfatidilglicerol (SOPG) , miristoilestearoilglicerofosfocolina (MSPC) , miristoiloleoilglicerofosfocolina (MOPC) , miristoilpalmítoiloglicerofosfocolina (MPPC) , palmitoilestearoilglicerofosfocolina (PSPC) , palmitoíloleoilglicerofosfocolina (POPC) , stearoiloleoilglicerofosfocolina (SOPC) , miristoilestearoilglicerofosfoetanolamina (MSPE) , miristoiloleoilglicerofosfoetanolamina (MOPE) , miristoilpalmitoiloglicerofosfoetanolamina (MPPE) , palmitoilestearoilglicerofosfoetanolamina (PSPE) , palmitoíloleoilglicerofosfoetañolamina (POPE) y estearoiloleoilglicerofosfoetanolamina (SOPE) ; y/o sus sales, con preferencia las sales descritas en la presente y en especial sus sales alcalinas y/o de amonio. También se prefieren mezclas de los compuestos anfifílicos y/o sus sales, con preferencia incluyendo mezclas de diferentes sales del mismo compuesto y mezclas de diferentes sales de diferentes compuestos.

Los compuestos anfifílicos de especial preferencia y/o sus sales de acuerdo con la invención también se pueden definir con preferencia por sus números Chemical Abstracts Numbers (números CAS) : DOPG (sal sódica) : 67254-28-8 DMPC: 18194-24-6 DMPG (sal sódica) : 67232-80-8 DSPG (sal sódica) : 108347-80-4 DOPC: 4235-95-4 DPPG (sal sódica) : 42367232-81-9 DSPE: 1069-79-0 SPC: 97281-47-5.

Los compuestos anfifílicos de especial preferencia y/o sus sales de acuerdo con la invención también se pueden definir con preferencia por sus números Chemical Abstracts Numbers (números CAS) : DOPG (sal sódica) : 67254-28-8, y/o DMPG (sal sódica) : 67232-80-8 Desde un punto de vista toxicológico, los compuestos anfifílicos de carga negativa o sin carga se pueden preferir respecto de los compuestos anfifílicos de carga positiva (Recent advances in tumor vasculature targeting usando liposomal drug delivery systems Amr S Abu Lila, Tatsuhiro Ishida, Hiroshi Kiwada, Expert Opinión on Drug Delivery, DOI 10,1517/17425240903289928) .

Los ejemplos de compuestos anfifílicos de carga negativa incluyen, pero sin limitación: dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG) dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG) dipalmitoiloglicerofosfoglicerol (DPPG) .

Los ejemplos de compuestos anfifílicos neutros incluyen, pero sin limitación: diestearoilglicerofosfoetanolamina (DSPE) .

Los ejemplos de compuestos anfifílicos de carga positiva incluyen, pero sin limitación: dimiristoilfosfatidilcolina (D PC) dioleoilglicerofosfocolina (DOPC) fosfatidilcolina de soja (SPC) .

Un compuesto anfifílico preferido de acuerdo con la invención y/o para usar de acuerdo con la invención es dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG) y/o su sal sódica, con preferencia tal como se define por el número CAS 67254-28-8.

Un compuesto anfifílico de especial preferencia de acuerdo con la invención y/o para usar de acuerdo con la invención es dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) y/o su sal sódica, con preferencia tal como se define por el número CAS 67232-80-8. [8] La composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [6] ó [1] a [7] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, comprende a) 12 al 90%, con preferencia 12 al 60%, con mayor preferencia 15 a 40% y en especial 20 al 40% de al menos un oligopéptido, con preferencia al menos un oligopéptido cíclico, con mayor preferencia al menos un oligopéptido u oligopéptido cíclico tal como se describe en la presente, en donde el oligopéptido o el oligopéptido cíclico tienen una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 0,01 al 60%, con preferencia 0,01 al 40%, con mayor preferencia 0,01 al 20%, con mayor preferencia aún 0,01 al 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 5% y en especial 0,1 al 10% o 0,1 al 5%, de uno o varios compuestos anfifílicos, con preferencia uno o varios compuestos anfifílicos tal como se describe en la presente y c) 10 al 94,99%, con preferencia 30 al 89,99%, con mayor preferencia 40 al 84,99%, con mayor preferencia aún 60 al 79,99% y en especial 60 al 79,9 de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y e) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más, con mayor preferencia aún 95 a 99,9% y en especial 98 a 99,9%, de la composición total.

Una composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [6] ó [1] a [8] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, comprende a) 12 al 90%, con preferencia 15 a 80%, con preferencia 15 a 60%, con mayor preferencia 15 a 50% y en especial 20 al 40% de al menos un oligopéptido, con preferencia al menos un oligopéptido cíclico, con mayor preferencia al menos un oligopéptido u oligopéptido cíclico tal como se describe en la presente, en donde el oligopéptido o el oligopéptido cíclico tienen una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 0,01 al 60%, con preferencia 0,01 al 30%, con mayor preferencia 0,01 al 15%, con mayor preferencia aún 0,05 a 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 5% y en especial 0,1 al 5%, de uno o varios compuestos anfifílieos, c) 10 al 89,99%, con preferencia 20 al 89,99%, con mayor preferencia 30 al 84,99%, con mayor preferencia aún 40 al 84,99%, con mayor preferencia aún 50 al 84,95% y en especial 60 al 79,95% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más y en especial 95 a 99,9% de la composición total.

Una composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [6] ó [1] a [8] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, comprende a) 12 al 90%, con preferencia 12 al 60%, con mayor preferencia 15 a 40% y en especial 20 al 40% de un oligopéptido cíclico seleccionado de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables y con preferencia seleccionados de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y sus solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables, con preferencia que tiene una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 0,01 al 60%, con preferencia 0,01 al 40%, con mayor preferencia 0,01 al 20%, con mayor preferencia aún 0,01 al 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 5% y en especial 0,1 al 10% o 0,1 al 5%, de uno o varios compuestos anfifílieos, con preferencia uno o varios compuestos anfifílicos tal como se describe en la presente y c) 10 al 94,99%, con preferencia 30 al 89,99%, con mayor preferencia 40 al 84,99%, con mayor preferencia aún 60 al 79,99% y en especial 60 al 79,9 de agua, con la condición de que la suma de a), b) y e) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más, con mayor preferencia aún 95 a 99,9% y en especial 98 a 99,9%, de la composición total.

Una composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [6] ó [1] a [8] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, que comprende a) 12 al 90%, con preferencia 12 al 60%, con mayor preferencia 15 a 40% y en especial 20 al 40% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , con mayor preferencia de un anhidrato de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y en especial de la forma cristalina Al de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) , con preferencia que tiene una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 0,01 al 60%, con preferencia 0,01 al 40%, con mayor preferencia 0,01 al 20%, con mayor preferencia aún 0,01 al 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 5% y en especial 0,1 al 10% o 0,1 al 5%, de uno o varios compuestos anfifílieos, con preferencia uno o varios compuestos anfifílicos tal como se describe en la presente y c) 10 al 94,99%, con preferencia 30 al 89,99%, con mayor preferencia 40 al 84,99%, con mayor preferencia aún 60 al 79,99% y en especial 60 al 79,9 de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y e) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más, con mayor preferencia aún 95 a 99,9% y en especial 98 a 99,9%, de la composición total. [9] De modo alternativo, se prefiere una composición que comprende a) 12 al 90%, con preferencia 12 al 60%, con mayor preferencia 15 a 40% y en especial 20 al 40% de al menos un oligopéptido, con preferencia al menos un oligopéptido cíclico, con mayor preferencia al menos un oligopéptido u oligopéptido cíclico tal como se describe en la presente, en donde el oligopéptido o el oligopéptido cíclico tienen una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 5mg/ml y 20 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, b) 0,01 al 60%, con preferencia 0,01 al 40%, con mayor preferencia 0,01 al 20%, con mayor preferencia aún 0,01 al 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 10%, con mayor preferencia aún 0,05 a 5% y en especial 0,1 al 10% o 0,1 al 5%, uno o varios compuestos anfifílieos, seleccionados de bl) mono-, di- o poliésteres de ácidos grasos de fosfatidil-o sulfatidil-polioles y sus derivados, sales y/o alcoholatos, y b2) mono-, di- o poliésteres de alcoholes grasos de fosfatidil- o sulfatidil-polioles y sus derivados, sales y/o alcoholatos , c) 10 al 94,99%, con preferencia 30 al 89,99%, con mayor preferencia 40 al 84,99%, con mayor preferencia aún 60 al 79,99% y en especial 60 al 79,9 de agua, con preferencia con la condición de que la suma de a) , b) y c) conforme hasta el 70% o más, con preferencia 80% o más, con mayor preferencia 90% o más, con mayor preferencia aún 95% o más, con mayor preferencia aún 95 a 99,9% y en especial 98 a 99,9%, de la composición total.

Con preferencia, el oligopéptido u oligopéptido cíclico tal como se describen en la presente están seleccionados de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , un anhidrato de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y la forma cristalina Al de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , en donde el oligopéptido u oligopéptido cíclico con preferencia tienen una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia, de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia, de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml.

Aún más preferentemente, el oligopéptido u oligopéptido cíclico tal como se describe en la presente se selecciona del grupo formado por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) , un anhidrato de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y la forma cristalina Al de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , en donde el oligopéptido u oligopéptido cíclico con preferencia tienen una solubilidad en agua a 20 °C de entre 5 mg/ml y 20 mg/ml, con preferencia, de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, con mayor preferencia aún, de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml y, en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml . [10] La composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en los párrafos [6] y/o [9] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, en donde los fosfatidil- o sulfatidil-polioles están seleccionados de a) polifosfatidilglicerol , trifosfatidilglicerol , difosfatidilglicerol, monofosfatidilglicerol , y/o b) polisulfatidilglicerol , trisulfatidilglicerol, disulfatidilglicerol y monosulfatidilglicerol , y/o las sales de estos compuestos. [11] La composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [10] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, en donde a) los ácidos grasos están seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en ácido oleico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido margárico, ácido aráquico, ácido behénico, ácido erúcico, ácido linólico y ácido linolénico, y b) los alcoholes grasos están seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en alcohol oleico, alcohol mirístico, alcohol palmítico, alcohol esteárico, alcohol margárico, alcohol aráquico, alcohol behénico, alcohol erúcico, alcohol linólico y alcohol linolénico, c) los restos de ácidos grasos están seleccionados, de modo independiente, de los residuos de acilo de los ácidos grasos de acuerdo con a) , y/o d) los restos de alcoholes grasos están seleccionados, de modo independiente, de los residuos de alquilo de los alcoholes grasos de acuerdo con b) . [12] La composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [11] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, en donde compuestos anfifílicos y/o los di- o poliésteres de ácidos grasos de polifosfatidil-polioles están seleccionados del grupo que consiste en dioleoilfosfatidilglicerol , dimiristoilfos atidilcolina, diestearoilfosfatidilglicerol , dioleoilglicerofosfocolina, dipalmitoiloglicerofosfoglicerol , diestearoilglicerofosfoetanolamina, fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilcolina de soja, y sus derivados, sales y/o alcoholatos farmacéuticamente aceptables.

Una composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [11] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, en donde compuestos anfifílicos y/o los di- o poliésteres de ácidos grasos de polifosfatidil-polioles están seleccionados del grupo que consiste en dioleoilfosfatidilglicerol , dimiristoilfosfatidilglicerol , dimiristoilfosfatidilcolina , diestearoilfosfatidilglicerol , dioleoilglicerofosfocolina , dipalmitoiloglicerofosfoglicerol , diestearoilglicerofosfoetanolamina, fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilcolina de soja, con mayor preferencia dioleoilfosfatidilglicerol y/o dimiristoilfosfatidilglicerol y en especial dimiristoilfosfatidilglicerol , y sus derivados, sales y/o alcoholatos farmacéuticamente aceptables .

Si la composición de acuerdo con la invención comprende compuestos y/o excipientes distintos de a) , b) y e), los compuestos y/o excipientes están seleccionados, con preferencia, de otros ingredientes activos, con preferencia otros ingredientes farmacéuticamente activos y otros excipientes y/o auxiliares, con preferencia excipientes farmacéuticamente activos y/o auxiliares. Los excipientes y/o auxiliares y en especial excipientes farmacéuticamente activos y/o auxiliares se conocen en la técnica, por ejemplo, del Europáisches Arzneibuch, 6.a edición, CD-ROM Official Germán Edition, US Pharmacopeia 29, European Pharmacopeia, y/o Deutsches Arzneimittelbuch, con preferencia en la respectiva versión actual o más nueva.

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención no comprenden ingredientes activos distintos de los oligopéptidos tal como se definen en la presente.

Con mayor preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención no comprenden otros ingredientes farmacéuticamente activos distintos de los oligopéptidos tal como se definen en la presente.

Los excipientes preferidos incluyen, pero sin limitación, agentes de tonicidad y/o conservadores. Los conservadores en este sentido con preferencia son conservadores antimicrobianos.

Los ejemplos de conservadores, con preferencia conservadores farmacéuticamente aceptables, se conocen en la técnica, por ejemplo, de Swarbrick, Pharmaceutical Technology.

Los ejemplos de conservadores farmacéuticamente aceptables se dan en la siguiente tabla: Tabla 1 Conservadores usados comúnmente y su vía de administración preferida: Los conservadores preferidos, los conservadores especialmente preferidos para formulaciones s.c, se seleccionan del grupo que consiste en alcohol bencílico, fenol, cresol y derivados de cresol, por ejemplo clorocresol, con preferencia se seleccionan del grupo que consiste en fenol, cresol y clorocresol. Se prefiere especialmente fenol.

Los ejemplos de agentes de tonicidad, con preferencia agentes de tonicidad farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica, por ejemplo de Swarbrick, Pharmaceutical Technology.

Los agentes de tonicidad preferidos se seleccionan del grupo que consisten en sales alcalinas, con preferencia cloruro de sodio y/o cloruro de potasio, cloruro de amonio, glicerol, azúcares, con preferencia glucosa y/o fructosa, y urea .

Sin embargo, las alternativas adecuadas para los agentes de tonicidad dados anteriormente son conocidas por los profesionales expertos.

Como agente de tonicidad se prefiere especialmente cloruro de sodio (NaCl) .

En consecuencia, en el contexto de la presente invención, el agua de acuerdo con c) de la composición opcionalmente se puede sustituir en forma parcial o total, por solución salina isotónica o solución salina fisiológica, por ejemplo, solución salina para infusión. En el contexto de la presente invención, la solución salina, solución salina fisiológica o solución salina para la infusión con preferencia es una solución de aproximadamente el 0,9% en peso de NaCl en agua. Con mayor preferencia, la composición se hace usando agua (c) ) y la tonicidad se ajusta por la adición de NaCl como excipiente preferido después de que se añaden compuestos de acuerdo con a) y/o b) , si fuera aplicable .

En consecuencia, los agentes de tonicidad y/o conservadores son excipientes preferidos de acuerdo con d) y especialmente de acuerdo con d2) . [13] La composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [12] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, comprende d) 0 al 50% de uno o varios compuestos distintos de a) , b) y c) , seleccionados de di) ingredientes farmacéuticamente activos, d2) excipientes farmacéuticamente aceptables; con preferencia con la condición de que la suma de a) , b) , c) y d) conforme hasta el 80% o más, con preferencia 90% o más, con mayor preferencia 95% o más y en especial 95 a 99,9% o 95 a 100% de la composición total. [14] La composición tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [13] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados, que comprende d) 0 al 10% de uno o varios compuestos distintos de a) , b) y c) , seleccionados de excipientes farmacéuticamente activos (d2) ; con preferencia con la condición de que la suma de a) , b) , c) y d2) y con preferencia a), b) , c) y d) conforme hasta el 80% o más, con preferencia 90% o más, con mayor preferencia 95% o más y en especial 95 a 99,9% o 95 a 100% de la composición total .

De esta manera, se prefiere en especial una composición tal como se describe en la presente, que comprende a) uno o varios oligopéptidos tal como se describe en la presente en las cantidades tal como se describen en la presente , b) uno o varios compuestos anfifílicos tal como se describe en la presente en las cantidades tal como se describen en la presente , c) agua en las cantidades tal como se describen en la presente, y d) uno o varios compuestos seleccionados de di) 0 al 20%, con preferencia 0 al 10% y en especial ningún o esencialmente ningún ingrediente farmacéuticamente activo distinto de los oligopéptidos de acuerdo con a) , y d2) 0 al 20%, con preferencia 0,01 al 10%, con mayor preferencia 0,05 a 10%, con mayor preferencia aún 0,1 al 10% y en especial 0,1 al 5% de uno o varios, con preferencia dos o más y en especial 1, 2 ó 3 excipientes farmacéuticamente aceptables, con preferencia con la condición de que la suma de a) , b) , c) y d) conforme hasta el 80% o más, con preferencia 90% o más, con mayor preferencia 95% o más, con mayor preferencia aún 95 a 99,9%, con mayor preferencia aún 98 a 99,9% y en especial 99 a 100%, de la composición total.

Con preferencia especial, las composiciones antes descritas consisten o esencialmente consisten en a) , b) , c) y d) .

De esta manera, también se prefiere una composición que comprende, con preferencia, que consiste esencialmente y que consiste en especial en: a) 12 al 60% de al menos un oligopéptido tal como se describe en la presente, con mayor preferencia de al menos oligopéptido cíclico tal como se describe en la presente y en especial al menos un oligopéptido cíclico, seleccionado del grupo que consiste en ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) , y sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables , b) 0,01 al 30%, con preferencia 0,01 al 10% y en especial 0,05 a 5% de uno o varios compuestos anfifílicos, con preferencia compuestos anfifílicos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia seleccionados de bl) di- o poliésteres de ácidos grasos de fosfatidil- o sulfatidil-polioles y b2) di- o poliéteres de ácidos grasos de fosfatidil- o sulfatidil-polioles y sus derivados, sales y/o alcoholatos, c) 20 al 89,99% de agua y opcionalmente d) 0 al 50%, con preferencia 0 al 20%, con mayor preferencia 0,001 al 20%, con mayor preferencia aún 0,01 al 10% y en especial 0,1 al 5%, de uno o varios compuestos distintos de a) , b) y e), seleccionados de di) ingredientes farmacéuticamente activos, d2) excipientes farmacéuticamente aceptables, con mayor preferencia seleccionados de d2) excipientes farmacéuticamente aceptables.

Con preferencia, la composición de acuerdo con la invención contienen al menos una parte o una porción del uno o más oligopéptidos como partículas sólidas, con preferencia partículas suspendidas o partículas sólidas que se pueden suspender .

Con mayor preferencia, la composición de acuerdo con la invención contiene al menos una parte o una porción de uno o más oligopéptidos como micropartículas sólidas, con preferencia micropartículas suspendidas o partículas sólidas que se pueden suspender.

Aún con mayor preferencia, la composición de acuerdo con la invención contiene al menos una parte o una porción del uno o más oligopéptidos como partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula menor de 250 pm, con preferencia menor de 150 pm, con mayor preferencia menor de 100 µt?, Aún con mayor preferencia menor de 50 pm.

Aún con mayor preferencia, la composición de acuerdo con la invención contiene al menos una parte o porción de uno o más oligopéptidos como micropartículas sólidas suspendidas o se pueden suspender que tienen un tamaño de partícula menor de 250 pm, con preferencia menor de 150 pm, con mayor preferencia menor de 100 pm, Aún con mayor preferencia menor de 50 pm.

Normalmente, las micropartículas sólidas suspendidas o suspendibles de uno o más oligopéptidos contenidos en las composiciones tienen un tamaño de partícula de más de 0,001 µt?, con preferencia más de 0,01 µp\ y en especial más de 0,1 µp?. Sin embargo, con preferencia tamaños de partículas Aún menores no son críticos para las composiciones de acuerdo con la invención. Con preferencia, las composiciones que se describen en el presente texto sólo contienen preferentemente cantidades pequeñas de micropartículas sólidas suspendidas o suspendibles del o de los oligopéptidos , siendo el tamaño de partícula de las mismas de 0,01 µt? o menor, preferentemente de 0,1 µp? o menor y, en especial, de 1 µp? o menor. Por cantidades pequeñas se entienden, en este caso, cantidades de preferentemente 10% o menos, 5% o menos, 1% o menos, 0,1% o menos, o 0,01% o menos, en base a la cantidad total del o de los oligopéptidos, tal como se describen en el presente texto, contenidos en la composición. Los porcentajes aquí descritos son preferentemente % en peso.

Con preferencia, las distribuciones del tamaño de partícula de micropartículas sólidas suspendidas o suspendibles del o de los oligopéptidos contenidos en las composiciones se caracterizan por los valores d(10) = 1-10 µp?, d(50) = 10-25 µt? y/o d(90) = 25-60 µp\, más preferentemente por los valores d(10) = 1-10 µp?, d(50) = 10-25 µp\ y d(90) = 25-60 µt?.

Alternativamente, las distribuciones del tamaño de partícula de las micropartículas sólidas suspendidas o suspendibles del o de los oligopéptidos contenidos en las composiciones se caracterizan por los valores d(10) = 1-5 pm, d(50) = 5-10 ]xm y/o d(90) = 20-30 µp?, más preferentemente por los valores d(10) = 1-5 µp?, d(50) = 5-10 µ?t? y d(90) = 20-30 µ?? .

En consecuencia, se prefieren especialmente las composiciones descriptas en la presente, en donde el tamaño de partícula promedio efectivo del o de los oligopéptidos contenidos en las composiciones está en el intervalo de 5 µp? a 250 µp? , con preferencia 5 ym a 150 m, con mayor preferencia 10 µp? a 250 µ??, Aún con mayor preferencia 10 ym a 150 µ?t? , Aún con mayor preferencia 10 µp? a 100 µp? y Aún con mayor preferencia 15 µt? a 100 µt? , y en especial 20 µp? a 100 ym .

En consecuencia, se prefieren especialmente las composiciones que se describen en la presente, con preferencia caracterizado o adicionalmente caracterizado por un tamaño de partícula del o de los oligopéptidos contenidos en las composiciones que tienen un valor d(90) en el intervalo de 5 ym a 150 ym, con preferencia 5 ym a 100 ym, con mayor preferencia 10 ym a 100 ym, Aún con mayor preferencia 15 ym a 100 ym, Aún con mayor preferencia 25 ym a 100 ym y Aún con mayor preferencia 20 ym a 50 ym, por ejemplo a d(90) de aproximadamente 10 ym, un d(90) de aproximadamente 15 ym, un d(90) de aproximadamente 20 ym, un d(90) de aproximadamente 25 ym, un d(90) de aproximadamente 30 ym, un d(90) de aproximadamente 35 im, un d(90) de aproximadamente 40 µp\, o un d(90) de aproximadamente 50 µp?. [15] En consecuencia, se prefieren las composiciones descriptas en la presente o que se describen en los párrafos [1] a [14] y/o en los párrafos relacionados con ellos, en donde 10 % o más, con preferencia 20 porcentaje o más, con mayor preferencia 40%, Aún con mayor preferencia 60% o más, Aún con mayor preferencia 80% o más y en especial 90% o más del oligopéptido contenido de acuerdo con a) está presente en la composición en una forma sólida o que se puede suspender a una temperatura de 20 °C o a una temperatura de 25 °C, con preferencia a una temperatura de 20 °C. Con preferencia, el oligopéptido de acuerdo con a) que está presente en la composición en una forma sólida o que se puede suspender tiene un tamaño de partícula que se proporcionó anteriormente y con preferencia un tamaño de partícula en el intervalo entre 0,1 a 150 µp? y en especial un tamaño de partícula en el intervalo entre 1 y 100 µt?.

En consecuencia, se prefieren las composiciones descriptas en la presente, en donde 20 a 99,9 %, con preferencia 40 a 99,9 %, con mayor preferencia 60 a 99.9 %, Aún con mayor preferencia 80 a 99,9 % y en especial 85 a 99 % del oligopéptido contenido de acuerdo con a) está presente en la composición en una forma sólida suspendida o suspendible, a una temperatura de 20 °C o a una temperatura de 25 °C, con preferencia a una temperatura de 20 °C. Con preferencia, el oligopéptido de acuerdo con a) que está presente en la composición en una forma sólida suspendida o suspendible tiene un tamaño de partícula como el mencionado más arriba, y con preferencia un tamaño de partícula en el intervalo entre 0,1 a 150 µp\ y en especial un tamaño de partícula en el intervalo entre 1 y 100 µp?.

En consecuencia, se prefieren las composiciones descriptas en la presente, en donde 70 a 99 %, con preferencia 80 a 98 %, con mayor preferencia 85 a 97 %, Aún con mayor preferencia 90 a 98 % y en especial 95 a 98 % del oligopéptido contenido de acuerdo con a) está presente en la composición en una forma sólida suspendida o suspendible, a una temperatura de 20 °C o a una temperatura de 25 °C, con preferencia a una temperatura de 20 °C. Con preferencia, el oligopéptido de acuerdo con a) que está presente en la composición en una forma sólida suspendida o suspendible tiene un tamaño de partícula como el mencionado más arriba, y con preferencia un tamaño de partícula en el intervalo entre 0,1 a 150 µt? y en especial un tamaño de partícula en el intervalo entre 1 y 100 µt?.

En consecuencia, un aspecto preferido de la presente invención se refiere a las composiciones que se describen en la presente en la forma de suspensiones.

Las suspensiones en el contexto de la presente invención son con preferencia sistemas dispersos, que comprenden una fase dispersa, con preferencia como la fase discontinua, que con preferencia consiste en partículas sólidas y una fase continua líquida, que actúa como un agente de dispersión. Típicamente, estas suspensiones comprenden 0,5 a 90%, con mayor preferencia 0,5 a 60% y con mayor preferencia aún 1 al 40% de partículas sólidas. Típicamente, el tamaño de partícula de las partículas sólidas en la suspensión está en el intervalo de entre 0,1 y 200 µ??, con mayor preferencia 0,1 y 150 m y en especial 1 al 100 µp?. En las suspensiones de acuerdo con la invención, la fase continua que actúa como agente de dispersión es preferentemente líquida a aproximadamente 20 °C o aproximadamente 25 °C, con preferencia a aproximadamente 20 °C. Con mayor preferencia aún, la fase continúa que actúa como el agente de dispersión es con preferencia líquida a una temperatura de 10 °C y con mayor preferencia a una temperatura de 0°C. De esta manera, las suspensiones de acuerdo con la invención son con preferencia líquidas en un intervalo de temperaturas de entre 20°C y 40°C, con mayor preferencia de entre 10°C y 40°C y en especial en el intervalo de 0°C y 40°C.

Con preferencia, el oligopéptido en forma de sólido suspendido o suspendible se encuentra a) parcialmente o totalmente en la forma de un sólido amorfo, preferentemente parcialmente o totalmente en la forma de partículas de sólido amorfo, b) parcialmente o totalmente en la forma de un sólido cristalino, preferentemente parcialmente o totalmente en la forma de partículas cristalinas, c) parcialmente o totalmente en la forma de una mezcla de las formas amorfa y cristalina de un sólido, preferentemente parcialmente o totalmente en la forma de una mezcla de sólido amorfo y cristalino en una partícula, y sus mezclas.

Con preferencia, las partículas (sólidas) del oligopéptido se encuentran a) parcialmente o totalmente en la forma de partículas de sólido amorfo, b) parcialmente o totalmente en la forma de partículas cristalinas, c) parcialmente o totalmente en la forma de una mezcla de sólido amorfo y cristalino en una partícula, y sus mezclas.

Con mayor preferencia, el oligopéptido en forma de sólido suspendido o suspendible y/o las partículas (sólidas) del oligopéptido, preferentemente del oligopéptido tal como se describe en la presente y, en especial, del ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , que se encuentran preferentemente presentes en las composiciones de acuerdo con la presente invención, se encuentran a) parcialmente o totalmente en la forma de una mezcla de sólido amorfo y cristalino en una partícula b) parcialmente o totalmente en la forma de partículas cristalinas , y sus mezclas, y aún más preferentemente se encuentran parcialmente o totalmente en la forma de partículas cristalinas .

Con particular preferencia, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) que se encuentra preferentemente presente en las composiciones e acuerdo con la presente invención en la forma de sólido suspendido o suspendible y/o de partículas (sólidas) , preferentemente de partículas (sólidas) suspendidas o suspendibles , se encuentra parcialmente o totalmente en la forma de partículas cristalinas.

Más preferentemente, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) que se encuentra preferentemente presente en las composiciones de acuerdo con la presente invención en la forma de sólido suspendido o suspendible y/o de partículas (sólidas) , preferentemente de partículas (sólidas) suspendidas o suspendibles, se encuentra parcialmente o totalmente en la forma de los materiales sólidos tal como se describen en la presente, aún más preferentemente de los materiales sólidos como se describen en la presente que comprenden o contienen la forma sólida Al.

Por consiguiente, se prefieren especialmente las composiciones que contienen ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) en la forma de partículas (sólidas) suspendidas o suspendibles que comprenden o consisten esencialmente de los materiales sólidos que se describen en la presente, más preferentemente de los materiales sólidos que se describen en la presente y que comprenden o consisten esencialmente de la forma sólida Al.

Por consiguiente, se prefieren especialmente las composiciones que contienen ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) en la forma de partículas (sólidas) suspendidas o suspendibles que comprenden o consisten esencialmente de un material sólido que tiene una temperatura de fusión/descomposición mayor que 250°C y/o una solubilidad en agua, determinada preferentemente de la manera descrita en la presente, en el intervalo comprendido entre 6 y 12 mg/ml .

Por consiguiente, se prefieren especialmente las composiciones que contienen la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en la forma de partículas (sólidas) suspendidas o suspendibles que comprenden o consisten esencialmente de un material sólido que tiene una temperatura de fusión/descomposición mayor que 250 °C y/o una solubilidad en agua, determinada preferentemente de la manera descrita en la presente, en el intervalo comprendido entre 6 y 12 mg/ml.

Por consiguiente, se prefieren especialmente las composiciones que contienen la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en la forma de partículas (sólidas) suspendidas o suspendibles que comprenden o consisten esencialmente de un material sólido descrito en la presente como Al, forma Al, forma sólida Al, forma cristalina Al y/o forma polimorfa Al.

Las composiciones que comprenden tales partículas (sólidas) suspendidas o suspendibles exhiben preferentemente un perfil ventajoso de liberación sostenida.

Los principios y métodos físicos para producir u obtener tales materiales sólidos o preferentemente tales partículas (sólidas) de los oligopéptidos u oligopéptidos cíclicos son conocidos en el arte. Tal como se describe en la presente, tales partículas se forman preferentemente en forma espontánea al contactar el oligopéptido u oligopéptido cíclico con los otros componentes de las composiciones de acuerdo con la presente invención, incluyendo preferentemente el o los compuestos lopofílicos o alternativamente incluyendo el o los compuestos anfifílicos, estando estos últimos preferentemente en presencia de agua. Esta formación espontánea se puede mejorar y/o acelerar preferentemente por exposición del sistema a la energía mecánica moderada tal como la agitación o el batido. Sin embargo, en el arte se conoce una pluralidad de métodos alternativos. Entre estos métodos alternativos se incluyen preferentemente uno o varios métodos seleccionados del grupo formado por la molienda, por ejemplo con molino de chorro, molino de perlas, molino de bolas, molino de martillo o molino de energía fluida, la molienda húmeda, la molienda seca, la precipitación tal como la micro-precipitación, la precipitación en emulsión, la precipitación por efecto solvente/anti-solvente , la precipitación por inversión de fase, la precipitación por variación del pH, la precipitación por variación de la temperatura, la precipitación por evaporación del disolvente, y similares. Tales procesos se encuentran adecuadamente descritos en el arte, por ejemplo en la solicitud WO 2004/103348.

En las composiciones de acuerdo con la invención, la relación en peso entre los oligopéptidos de acuerdo con a) tal como se definen en la presente y los compuestos lipofílicos b) tal como se definen en la presente está con preferencia en el intervalo de entre 1:8 y 2:3, con mayor preferencia en el intervalo de entre 1:8 y 1:2, con mayor preferencia aún en el intervalo de entre 1:7 y 1:2 y en especial en el intervalo de entre 1:6 y 1:3 Con preferencia especial, la relación en peso es de aproximadamente 1:5, de aproximadamente 1:4 o de aproximadamente 1:3.

En las composiciones de acuerdo con la invención, la relación en peso entre los oligopéptidos de acuerdo con a) tal como se definen en la presente y los compuestos anfifílicos b) tal como se definen en la presente es con preferencia en el intervalo de entre 3000:1 y 3:1, con mayor preferencia en el intervalo de entre 1500:1 y 5:1, con mayor preferencia aún en el intervalo de entre 1000:1 y 10:1, con mayor preferencia aún en el intervalo de entre 500:1 y 15:1 y en especial en el intervalo de entre 400:1 y 15:1. Con preferencia especial, la relación en peso es de aproximadamente 300:1, de aproximadamente 200:1, de aproximadamente 100:1, de aproximadamente 75:1, de aproximadamente 50:1, de aproximadamente 30:1, de aproximadamente 20:1 o de aproximadamente 15:1.

En las composiciones de acuerdo con la invención que comprenden los compuestos anfifílicos b) tal como se definen en la presente y en especial en las composiciones de acuerdo con la invención que comprenden los compuestos anfifílicos b) tal como se definen en la presente en las cantidades dadas en el párrafo anterior y también comprenden agua de acuerdo con c) , la relación en peso entre los oligopéptidos de acuerdo con a) y el agua de acuerdo con c) contenida en la composición está con preferencia en el intervalo de entre 1:8 y 2:3, con mayor preferencia en el intervalo de entre 1:7 y 1:2 y en especial en el intervalo de entre 1:6 y 1:3. Con preferencia especial, la relación en peso es de aproximadamente 1:1, de aproximadamente 1:7, de aproximadamente 1:6, de aproximadamente 1:5, de aproximadamente 1:4, de aproximadamente 1:3 o de aproximadamente 3:6.

La composición de acuerdo con la invención, con preferencia la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, comprende al menos un oligopéptido, con preferencia como el ingrediente principal o uno de los ingredientes principales de la composición. En las composiciones y en especial las composiciones farmacéuticas, el al menos un oligopéptido es el ingrediente activo o uno de los ingredientes activos de las composiciones. Con preferencia, las composiciones comprenden al menos 12%, con mayor preferencia al menos 20%, de uno o varios oligopéptidos , en base a la composición total. En general, el contenido de uno o varios oligopéptidos en la composición es del 80% o menos, con mayor preferencia del 50% o menos y con preferencia especial del 40% o menos, en base a la composición total.

Si no se establece explícitamente de otro modo, los porcentajes (%) dados respecto de la presente invención y en especial los porcentajes (%) dados respecto de las composiciones de acuerdo con la invención están seleccionados, con preferencia, de i) porcentaje en peso (% en peso o % p/p) , ii) porcentaje en volumen (% en volumen o % v/v) y iii) porcentaje de peso en volumen (%peso en volumen o % p/v, por ejemplo, % mg/ml o % g/ml) Para facilitar el uso, se prefieren el porcentaje en peso y porcentaje en volumen y el porcentaje de peso por volumen es especialmente preferido, en especial con respecto a las composiciones de acuerdo con la invención.

Los oligopéptidos de acuerdo con la invención con preferencia comprenden 3 a 20 aminoácidos, con mayor preferencia 4 a 15 y en especial 3 a 10 aminoácidos. Los aminoácidos con preferencia se seleccionan de los aminoácidos naturales, aminoácidos sintéticos y/o aminoácidos naturales modificados sintéticamente. Los aminoácidos naturales, aminoácidos sintéticos y/o aminoácidos naturales modificados sintéticamente son conocidos por los profesionales expertos. Con preferencia, los aminoácidos naturales, aminoácidos sintéticos y/o aminoácidos naturales modificados sintéticamente son como se definen en la presente.

Con preferencia, el oligopéptido de acuerdo con la invención es un oligopéptido cíclico, con mayor preferencia un oligopéptido cíclico homodético.

Con mayor preferencia, el oligopéptido de acuerdo con la invención es un oligopéptido cíclico, con mayor preferencia un oligopéptido cíclico homodético, que comprende un motivo Arg-Gli-Asp, secuencia de Arg-Gli-Asp o subsecuencia Arg-Gli-Asp. El motivo Arg-Gli-Asp, secuencia de Arg-Gli-Asp o subsecuencia Arg-Gli-Asp con preferencia también se denomina como motivo RGD, secuencia RGD o subsecuencia RGD En el contexto de la presente intervención, estos términos con preferencia se consideran como equivalentes o como sinónimos.

Con mayor preferencia, el oligopéptido, Aún con mayor preferencia el oligopéptido cíclico y en especial con preferencia el oligopéptido cíclico homodético consiste en 2 a 6 aminoácidos naturales y 0 a 4 aminoácidos, seleccionados de los aminoácidos sintéticos o aminoácidos naturales modificados sintéticamente. Con mayor preferencia, el oligopéptido consiste en 3 a 6 aminoácidos naturales y 1 a 4 aminoácidos, seleccionados de los aminoácidos sintéticos o aminoácidos naturales modificados sintéticamente. Aún con mayor preferencia, el oligopéptido consiste en 3 a 5 aminoácidos naturales y 2 a 3 aminoácidos, seleccionados de los aminoácidos sintéticos o aminoácidos naturales modificados sintéticamente. En especial con preferencia, el oligopéptido consiste en 2 a 4 aminoácidos naturales, 1 o 2 aminoácidos sintéticos y 1 o 2 aminoácidos naturales modificados sintéticamente.

El oligopéptido, con mayor preferencia el oligopéptido cíclico y en especial el oligopéptido cíclico homodético con preferencia también se denomina como "uno o más compuestos a)", "compuesto a)" y o "a)", si no define de otro modo.

El significado del término "péptido" o "péptidos" es conocido en la técnica. De acuerdo con la invención, los péptidos con preferencia se definen como amidas derivadas de dos o más (iguales o diferentes) moléculas de ácido amino carboxílicos (es decir, aminoácidos) por la formación de un enlace covalente del carbono carbonilo de uno al átomo de nitrógeno de otro con pérdida formal de agua. El término se aplica usualmente a las estructuras formadas de los -aminoácidos, pero con preferencia también incluye los derivados de cualquier ácido amino carboxílico o aminoácido.

Los péptidos cíclicos y más específicamente los oligopéptidos cíclicos y los métodos para obtenerlos son conocidos en la técnica. De acuerdo con la invención, los péptidos cíclicos con preferencia son péptidos en los que se forma un punte o ligadura entre dos aminoácidos que son parte del péptido o constituyen el péptido. El puente se puede formar entre los aminoácidos que tienen un grupo reactivo (diferente del grupo amino y el grupo carboxilo que son esenciales para el aminoácido respectivo) , con preferencia, tal como un grupo sulfuro. En general, los péptidos que comprenden dos o más, con preferencia dos aminoácidos que tienen tal grupo reactivo se pueden ciclar. Por ejemplo, un péptido que comprende dos aminoácidos que tienen un grupo sulfuro se pueden ciclar en condiciones en donde se forma un puente disulfito entre los grupos sulfuro de los aminoácidos que contienen un grupo sulfuro Los ejemplos de aminoácidos que tienen un grupo sulfuro y en consecuencia son capaces de formar un puente, es decir, un puente disulfito incluyen, pero sin limitación penicilamina y cisteína. Los péptidos en los que los enlaces que forman el anillo no son únicamente ligaduras del péptido (o ligaduras eupeptídicas de acuerdo con la IUPAC) con preferencia se denominan como péptidos cíclicos heterodético . En este caso, los enlaces entre los grupos reactivos (diferentes de los del grupo amino y carboxilo que son esenciales para el respectivo aminoácido) que formar el anillo con preferencia se denominan como "puente". En forma alternativa, los péptidos cíclicos en los que los enlaces que forman el anillo son únicamente ligaduras del péptido (o ligaduras eupeptídicas de acuerdo con la IUPAC) con preferencia se denominan como péptidos cíclicos homodético. De acuerdo con la invención, se pueden usar tanto péptidos cíclicos heterodético como péptidos cíclicos homodético. En general, los péptidos compuestos de dos o más, con preferencia tres o más, Aún con mayor preferencia cuatro o más aminoácidos se pueden ciclar. En principio, la cantidad de aminoácidos en un péptido cíclico no está limitada. De acuerdo con la invención, los péptidos cíclicos y en especial los oligopéptidos cíclicos generalmente no comprenden más de 20, con mayor preferencia no más de 15, Aún con mayor preferencia no más de 10., y en especial no más de 6 u 8 aminoácidos .

Los términos "aminoácidos naturales", "aminoácidos no naturales" y "aminoácidos naturales modificados sintéticamente" también son bien comprendidos en la técnica. Sin embargo, una lista no exhaustiva de aminoácidos no naturales, "aminoácidos naturales modificados sintéticamente" así como aminoácidos naturales con preferencia se pueden hallar en "The Peptides" , Volumen 5 (1983), Academic Press, Chapter VI, por D. C. Roberts y F. Vellacio.

En general, la expresión "aminoácidos no naturales" con preferencia incluye cualquier molécula pequeña que tiene al menos un grupo carboxilo y al menos un grupo amino primario o secundario capaz de formar un enlace peptídico. El término "péptido" con preferencia incluye cualquier molécula que tiene al menos un enlace peptídico. El término "péptido" con preferencia también abarca estructuras definidas anteriormente que tienen uno o más ligadores, espaciadores, grupos terminales o grupos de cadena lateral que no son aminoácidos .

De acuerdo con la invención, los aminoácidos naturales con preferencia se seleccionan del grupo que consiste en Gly, Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Fe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val, y con mayor preferencia exclusivamente seleccionados de sus formas L.

De acuerdo con la invención, los aminoácidos no naturales o los aminoácidos naturales sintéticamente modificados están seleccionados, con preferencia, del grupo que consiste en: i) las formas D de aminoácidos naturales, es decir, las formas D de Gly, Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val, ii) los derivados de N-alquilo de Gly, Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val, con preferencia incluyendo tanto sus formas D como L, y iii) Lys(Ac), Lys (AcNH2) , Lys (AcSH) , Tic, Asp(OR), Cha, Nal, 4-Hal-Phe, homo-Phe, Phg, Pya, Abu, Acha, Acpa, Aha, Ahds, Aib, Aos, N-Ac-Arg, Dab, Dap, Deg, hPro, Nhdg, homoPhe, 4-Hal-Phe, Phg, Sar, Tia, Tic y Tle, con preferencia incluyendo tanto sus formas D como L; en donde R es alquilo que tiene 1-18 átomos de carbono, con preferencia alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono y en especial alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, Hal es F, Cl , Br, I Ac es alcanoílo que tiene 1-10 y con mayor preferencia 1-6 átomos de carbono, aroílo que tiene 7-11 átomos de carbono o aralcanoílo que tiene 8-12 átomos de carbono.

Respecto de los derivados de N-alquilo de los aminoácidos, el alquilo está seleccionado con preferencia de metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y ter-butilo.

Sin embargo, el alquilo también está seleccionado con preferencia de n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y n-hexadecilo .

De acuerdo con la invención, los aminoácidos no naturales están seleccionados con preferencia del grupo que consiste en las formas D de aminoácidos naturales, es decir, las formas D de Gly, Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val .

De acuerdo con la invención, los aminoácidos naturales sintéticamente modificados están seleccionados, con preferencia, del grupo que consiste en los derivados de N-alquilo de las formas L de Gly, Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val, en donde lso residuos de N-alquilo con preferencia consiste en 1-18 átomos de carbono, con mayor preferencia 1-6 átomos de carbono y con mayor preferencia aún 1-4 átomos de carbono.

De acuerdo con la invención, los aminoácidos naturales sintéticamente modificados están seleccionados, con preferencia, del grupo que consiste en los derivados de N-metilo y/o derivados de N-etilo de las formas L de Gly, Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val. Con preferencia especial, los aminoácidos naturales sintéticamente modificados están seleccionados del grupo que consiste en las formas L de N-metil-Gly, N-metil-Ala, N-metil-p-Ala, N-metil-Asn, N-metil-Asp, N-metil-Arg, N-metil-Cys, N-metil-Gln, N-metil-Glu, N-metil-His, N-metil-Ile, N-metil-Leu, N-metil-Lys, N-metil-Met, N-metil-Nle , N-metil-Orn; N-metil-Phe, N-metil-Pro, N-metil-Ser, N-metil-Thr, N-metil-Trp, N-metil-Tyr y N-metil-Val, que también se mencionan con preferencia como NMeGly, NMeAla, NMep-Ala, . MeAsn, NMeAsp, NMeArg, NMeCys, NMeGln, NMeGlu, NMeHis , NMelle, NMeLeu, NMeLys, NMeMet, NMeNle, NMeOrn, NMePhe, NMePro, NMeSer, NMeThr, NMeTrp, NMeTyr y NMeVal .

Es bien conocida en la técnica la preparación de péptidos cíclicos, así como los péptidos cíclicos que están compuestos de aminoácidos naturales exclusivamente como péptidos cíclicos que comprenden aminoácidos no naturales. Por ejemplo, se puede usar las reacciones químicas de protección y activación convencionales. Normalmente, el grupo funcional amino de un primer aminoácido se protege con un grupo protector de amino removible y el grupo funcional carboxilo de un segundo aminoácido se protege con un grupo protector de carboxilo removible. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, sin limitación, benzoiloxicarbonilo (Cbz) , ter-butoxicarbonilo (t-Boc) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) . El grupo carboxilo se puede proteger por la formación de un éster de ácido o base lábil tal como ésteres de metilo, etilo, bencilo, o trimetilsililo . Después de la protección, el primer y el segundo aminoácidos reaccionan en un solvente adecuado tal como agua o DMF en presencia de un agente activador in situ tal como N.N1 -diciclohexilcarbodiimida (DCCI) , diisopropilcarbodiimida (DIPCDI) , o 1-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDCI) para efectuar la formación del enlace peptídico. Los residuos reactivos de las cadenas laterales de cada aminoácido se protegen con grupos protectores tales como ter-butilo o bencilo para OH y SH; metilo, etilo, ter-butilo o bencilo para los grupos carboxilo, 2 , 2 , 5 , 7 , 8-pentametilcroman-6-sulfonilo para el grupo funcional -NHC(NH2)=NH de Arg, y tritilo para el grupo imidazol de His. Después de la reacción de acoplamiento, se obtiene la desprotección selectiva de los grupos amino del primer aminoácido por hidrólisis ácida en condiciones que no eliminan el grupo protector de carboxilo del segundo aminoácido. El procedimiento se repite con los aminoácidos protegidos en el amino adicional. La síntesis en fase sólida, tal como el método de Merrifield bien conocido, es especialmente útil para sintetizar los péptidos de la invención. En general, la síntesis de los péptidos cíclicos se realiza primero por la síntesis de un péptido lineal de la secuencia deseada, por ejemplo como se describió antes, seguido por una etapa de ciclación. Los métodos y condiciones adecuados para ciclar un péptido lineal en un péptido cíclico son conocidos en la técnica.

La incorporación de los aminoácidos no naturales en los péptidos se describe en Hohsaka T, Sisido M "Incorporation of a non-natural amino acid into proteins" Curr. Opin. Chem. Biol. 6: 809-815 (2002); Noren CJ et al. "A general method for site-specific incorporation of unnatural amino acids into proteins" Science 244: 182-188 (1989); y Hodgson, David R.W. , Sanderson, John M. , "The Synthesis of Peptides and Proteins Containing non-natural amino acids", Chem. Soc . Rev. , 2004, 33, 422-430, cuyas descripciones se incorporan en la presente por referencia.

De acuerdo con la invención, el péptido cíclico u oligopéptido cíclico con preferencia es un péptido cíclico homodético u oligopéptido cíclico homodético. El significado de los términos "homodético" , "péptido cíclico homodético" y oligopéptido cíclico homodético es conocido en la técnica. De acuerdo con la invención, un péptido cíclico homodético u oligopéptido cíclico homodético con preferencia es un péptido cíclico en el que el anillo (o esqueleto del péptido cíclico) consiste únicamente residuos de aminoácido en ligaduras peptídicas (o en ligaduras eupeptídicas de acuerdo con la nomenclatura de la IUPAC) .

Con especial preferencia, el oligopéptido cíclico compren la secuencia Arg-Gli-Asp (o secuencia RGD en un código de letras para los aminoácidos) . De acuerdo con la invención, la secuencia Arg-Gli-Asp con preferencia se compone exclusivamente de los respectivos aminoácidos L, es decir, se compone de L-Arg, L-Gly y L-As .

Los péptidos cíclicos preferidos de acuerdo con la invención son los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula I, Ciclo- (Arg-Gly-Asp-O) I, en donde O es una subsecuencia de aminoácidos compuesta por 1 al 4 y en especial 2 ó 3 aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en las formas L y D de : hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, Tle, Gly, Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys , Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys (AcNH2) , Lys (AcSH) , Met , Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homo-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr o Val, y sus derivados de N-alquilo, en donde R es alquilo que tiene 1-18 átomos de carbono, con preferencia alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono y en especial alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, Hal es F, Cl , Br, I, Ac es alcanoílo que tiene 1-10 y con mayor preferencia 1-6 átomos de carbono, aroílo que tiene 7-11 átomos de carbono o aralcanoílo que tiene 8-12 átomos de carbono y en especial es alcanoílo que tiene 1-6 y con mayor preferencia 1-3 átomos de carbono, con la condición de que O comprenda al menos un aminoácido no natural o un aminoácido natural sintéticamente modificado, con preferencia al menos un aminoácido no natural y al menos un aminoácido natural sintéticamente modificado y con preferencia especial un aminoácido no natural y un aminoácido natural sintéticamente modificado, y sus derivados, sales y solvatos, con mayor preferencia, sus derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En el péptido cíclico de acuerdo con la fórmula I, O está compuesto con preferencia especial por un aminoácido no natural y un aminoácido natural sintéticamente modificado, con preferencia tal como se define más arriba/más abajo .

Cuando los aminoácidos antes mencionados pueden aparecer en una cantidad de formas enantioméricas , entonces todas estas formas y también sus mezclas (por ejemplo, las formas DL) están incluidas antes y después, por ejemplo, como constituyentes de los compuestos de la fórmula I. Los aminoácidos, por ejemplo, como un constituyente de los compuestos de la fórmula I, también se pueden proveer con grupos protectores apropiados que son conocidos per se.

Antes y después, los radicales X e Y tienen los significados dados en el caso, de las fórmulas la y Ib, a menos que se establezca expresamente otra cosa. Las letras usadas para los radicales X e Y con preferencia no tienen nada que ver con los correspondientes códigos de una letra para los aminoácidos.

Un grupo preferido de péptidos cíclicos de acuerdo con la invención son los péptidos cíclicos de la subformula la, ciclo- (nArg-nGly-nAsp-nX-nY) la, en donde X e Y son en cada caso, de modo independiente entre sí: Gly, Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys (AcSH) , Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal- Phe, homo-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr o Val, cuyos residuos de aminoácidos también se pueden derivar, R es alquilo que tiene 1-18 átomos de carbono, con preferencia alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono y en especial alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, Hal es F, Cl , Br, I, Ac es alcanoílo que tiene 1-10 átomos de carbono y en especial 2-4 átomos de carbono, aroílo que tiene 7-11 átomos de carbono o aralcanoílo que tiene 8-12 átomos de carbono, n no denota un sustituyente o es un sustituyente en la función oí-amino del respectivo residuo de aminoácido, seleccionado del grupo que consiste en radicales alquilo R, bencilo y aralquilo que tienen 7-18 átomos de carbono y en especial no denota un sustituyente o es un sustituyente en la función a-amino del respectivo residuo de aminoácido, seleccionado del grupo que consiste en alquilo radicales que tiene 1-4 átomos de carbono, con la condición de que al menos un residuo de aminoácido tenga un sustituyente n y con la otra condición de que los residuos de aminoácidos ópticamente activos y derivados de aminoácidos estén incluidos, tanto las formas D como las formas L, y sus derivados, sales y solvatos, con mayor preferencia sus derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Otro grupo de mayor preferencia de péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula I son los péptidos cíclicos de formula Ib, ciclo- (nArg-nGly-nAsp-nX-nY) Ib, en donde nX está seleccionado de D-Gly, D-Ala, ?-ß-Ala, D-Asn, D-Asp, D-Asp(OR), D-Arg, D-Cha, D-Cys, D-Gln, D-Glu, D-His, D-lie, D-Leu, D-Lys, D-Lys(Ac), D-Lys (AcNH2) , D-Lys (AcSH) , D-Met, D-Nal, D-Nle, D-Orn, D-Phe, D-4-Hal-Phe, D-homo-Phe, D-Phg, D-Pro, D-Pya, D-Ser, D-Thr, D-Tia, D-Tic, D-Trp, D-Tyr o D-Val, con mayor preferencia D-Gly, D-Ala, D-Asn, D-Asp, D-Arg, D-Cys, D-Gln, D-Glu, D-Lys, D-Lys (Ac) , D-Nal, D-Nle, D-Phe, D-4-Hal-Phe, D-homo-Phe, D-Ser, D-Thr, D-Trp, D-Tyr o D-Val, nY está seleccionado de NMeGly, NMeAla, ???ß-Ala, NMeAsn, NMeAs , N eArg, NMeCha , NMeCys , NMeGln, NMeGlu, NMeHis , NMelle, NMeLeu, NMeLys, NMe NMeMet , NMeNal, NMeNle, NMeOrn, NMePhe, NMePhg, NMePro, NMePya, NMeSer, NMeThr, NMeTia, NMeTic, NMeTrp, NMeTyr o NMeVal , con mayor preferencia NMeGly, NMeAla, NMeAsn, NMeAsp, NMeArg, NMeCys, NMeGln, NMeGlu, NMeLys, NMeNal , NMe le , NMePhe, NMeSer, NMeThr, NMeTrp, NMeTyr o NMeVal, R es alquilo que tiene 1-18 átomos de carbono, con preferencia alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono y en especial alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, Hal es F, Cl , Br, I, Ac es alcanoilo que tiene 1-10 y con preferencia 2-4 átomos de carbono, aroílo que tiene 7-11 átomos de carbono o aralcanoílo que tiene 8-12 átomos de carbono, con preferencia alcanoilo que tiene 1-6 y con preferencia 2-4 átomos de carbono, y sus derivados, sales y solvatos, con mayor preferencia sus derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Con preferencia, el péptido cíclico de la fórmula I, la y Ib no es ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly) .

De acuerdo con la invención, los péptidos cíclicos que comprenden la secuencia Arg-Gly-Asp con preferencia comprenden Arg, Gly y Asp en la configuración L natural.

Otro grupo preferido de compuestos puede ser expresado por las fórmulas la, en donde sólo uno de los residuos de aminoácidos X o Y está presente en la forma D, mientras que todos los demás están en la configuración L.

Por otra parte, se da particular preferencia a todas las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos que entran dentro de una o varias de las fórmulas I, la y Ib.

Otro grupo preferido de compuestos puede ser expresado por la subfórmula Ib, en donde sólo el residuo de aminoácido X está presente en la forma D, mientras que todos los demás están en la configuración L.

Respecto de la invención, se prefiere en especial el péptido cíclico de acuerdo con la fórmula Ic, ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) Ic, y/o sus derivados, sales y solvatos, con preferencia sus derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y en especial sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables .

Respecto de la invención, se prefiere aún más es el péptido cíclico de acuerdo con la fórmula Id, ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) Id, y/o sus derivados, sales y solvatos, con preferencia sus derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y en especial sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los péptidos cíclicos de acuerdo con la invención y en especial los péptidos cíclicos de acuerdo con I, la, Ib, Ic y/o Id y también los materiales de partida para su preparación se preparan con preferencia por medio de métodos conocidos, con preferencia tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en las obras estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , en particular en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. En este contexto, también se puede hacer uso de variantes conocidas que no se mencionan con detalle en la presente.

Si se desea, las sustancias de partida también se pueden formar in situ, de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar de inmediato para dar los péptidos cíclicos de acuerdo con la invención y en especial los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id.

Los péptidos cíclicos de acuerdo con la invención y en especial los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id se pueden obtener liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en particular hidrólisis o hidrogenólisis .

Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que contienen grupos amino y/o hidroxilo protegidos apropiados en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, con preferencia aquellos que llevan un grupo protector de amino en lugar de un átomo de hidrógeno que está unido a un átomo de nitrógeno, siendo ejemplos aquellos que corresponden con la fórmula I pero que, en lugar de un grupo NH2, contienen un grupo NHR' (donde R' es un grupo protector de amino, por ejemplo, BOC o CBZ) .

Otros materiales de partida preferidos son aquellos que llevan un grupo protector de hidroxilo en lugar del átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I pero contienen, en lugar de un grupo hidroxifenilo, un grupo R' ?-fenilo (en donde R' ' es un grupo protector de hidroxilo) .

También es posible para dos o más grupos amino y/o hidroxilo protegidos iguales o diferentes estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, entonces en muchos casos, se pueden eliminar selectivamente.

La expresión "grupo protector de amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas pero que se pueden eliminar con facilidad después de la reacción química deseada en otras posiciones de la molécula. Son típicos de estos grupos, en particular, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituidos o no sustituidos. Como los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacciones) , su naturaleza y tamaño no son críticos; sin embargo, se da preferencia a los que tienen 1-20, en particular 1-8, átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" se ha de interpretar en su sentido más amplio en conexión con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos y, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, sobre todo, grupos aralcoxicarbonilo . Los ejemplos de tales grupos acilo son alcanoílo tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo tales como fenilacetilo; aroílo tales como benzoílo o toluoilo; ariloxialcanoílo tales como POA; alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-trichloretoxi-carbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo ; aralquiloxicarbonilo tales como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxi-carbonilo, FMOC; y arilsulfonilo tales como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr y también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

La expresión "grupo protector de hidroxilo" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger a un grupo hidroxilo de reacciones químicas que se pueden eliminar con facilidad después de la reacción química deseada en otras posiciones de la molécula. Típicos de estos grupos son los grupos arilo, aralquilo o acilo y también los grupos alquilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no son críticos, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseadas; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20, en especial 1-10, átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos protectores de hidroxilo incluyen bencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, dando particular preferencia al bencilo y ter-butilo. Los grupos COOH en ácido aspártico o ácido glutámico están preferentemente protegidos en la forma de sus esteres ter-butílicos (por ejemplo, Asp (OBut) ) .

Los derivados funcionales de los péptidos cíclicos de acuerdo con la invención y en especial de los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id que se han de usar como materiales de partida se pueden preparar por medio de métodos habituales de síntesis de aminoácidos y péptidos, tal como se describe, por ejemplo, en las solicitudes de patente y obras estándar mencionadas, incluyendo, por ejemplo, el método en fase sólida de acuerdo con Merrifield (B. F. Gisin y R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, 3102 ff. (1972)).

La liberación de los compuestos de los péptidos cíclicos de acuerdo con la invención y en especial de los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id de sus derivados funcionales se lleva a cabo con preferencia -según el grupo protector usado- con, por ejemplo, ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos tales como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos tales como ácido acético, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, amidas tales como DMF, hidrocarburos halogenados tales como diclorómetaño y también alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol y agua. También son apropiadas las mezclas de los solventes antes mencionados. TFA se usa con preferencia en exceso sin la adición de otro solvente, ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para el clivaje son, de modo conveniente, de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°; se lleva a cabo, con preferencia, entre 15 y 30° (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut y Mtr se pueden eliminar, por ejemplo, con preferencia usando TFA en diclorometano o con aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, mientras que el grupo FMOC se puede eliminar con una solución a aproximadamente el 5-50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°.

Los grupos protectores que se pueden eliminar por hidrogenólisis (por ejemplo, CBZ o bencilo) se pueden eliminar, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metales nobles tales como paladio, con preferencia en un soporte como carbón) . Los solventes apropiados en este contexto son los mencionados con anterioridad, en especial, por ejemplo, alcoholes tales como metanol o etanol o amidas tales como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, como regla, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bares, con preferencia a 20-30° y 1-10 bar. La hidrogenólisis del grupo CBZ, por ejemplo, tiene lugar fácilmente en Pd-C al 5-10% en metanol o usando formiato de amonio (en lugar de H2) en Pd-C en metanol/DMF a 20-30°.

Los péptidos cíclicos de acuerdo con la invención y en especial los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id también se pueden obtener por ciclación de péptidos lineales que tienen la misma secuencia de aminoácidos que el péptido cíclico deseado, con preferencia en condiciones de una síntesis de péptidos. En este caso, la reacción se lleva a cabo de modo conveniente de acuerdo con métodos habituales de la síntesis de péptidos tal como se describe, por ejemplo, en Houben- eyl, l.c, Volumen 15/11, páginas 1 a 806 (1974) .

La reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de un agente de deshidrogenación, por ejemplo, una carbodiimida tales como DCCI o EDCI y adicionalmente anhídrido propanofosfónico (comp. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida o 2-etoxi-N-etoxicarbonil-l , 2-dihidroquinolina, en un solvente inerte, p.ej., un hidrocarburo halogenado tales como diclorometano, un éter tales como tetrahidrofurano o dioxano, una amida tales como D F o dimetilacetamida, un nitrilo como acetonitrilo o en mezclas de estos solventes, a temperaturas de entre aproximadamente -10 y 40°, con preferencia, de entre 0 y 30°. A fin de promover la ciclación durante la unión intermolecular de péptidos, es conveniente trabajar en soluciones diluidas (principio de dilución) .

En lugar de péptidos lineales que tienen la misma secuencia de aminoácidos que el péptido cíclico deseado, se pueden -usar también derivados reactivos apropiados de los péptidos lineales en la reacción, por ejemplo, aquellos en los que los grupos reactivos son bloqueados intermediariamente por grupos protectores. Los péptidos lineales se pueden usar, por ejemplo, en forma de sus ásteres activados que se forman de modo conveniente in situ, por ejemplo, por adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida .

Los materiales de partida para la preparación de los péptidos cíclicos son nuevos, se pueden adquirir en comercios o se pueden adquirir por medio de métodos conocidos en la técnica. En todo caso, se pueden preparar, con preferencia, por medio de métodos conocidos, por ejemplo, los métodos antes mencionados de la síntesis de péptidos y de eliminación de grupos protectores.

La derivación de un ciclopéptido que corresponde per se a un compuesto de la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id es realizada con preferencia por medio de métodos conocidos per se, tal como se conocen para la alquilación de aminas, la esterificación de ácidos carboxílicos o sustitución nucleofílica en átomos de carbono alifáticos y se describen en cualquier manual de química orgánica, por ejemplo, J. March, Adv. Org. Chem. , John Wiley & Sons N. Y. (1985) .

Una base de un péptido cíclico de acuerdo con la invención y en especial los días de un péptido cíclico de acuerdo con la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id se pueden convertir en la sal por adición de ácidos asociados usando un ácido. Los ácidos apropiados para esta reacción son, en particular, aquellos que dan sales fisiológicamente aceptables. De esta manera, se pueden usar ácidos inorgánicos, cuyos ejemplos son ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos halohídricos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido fosfórico tales como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico y también ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílieos , sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos mono- o polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2- o 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalen-mono- y -disulfónico, ácido laurilsulfúrico . Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo, picratos, se pueden usar para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I.

De modo alternativo, un ácido de un péptido cíclico de acuerdo con la invención y en especial un ácido de un péptido cíclico de acuerdo con la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id se puede convertir en una de sus sales de metales o de amonio fisiológicamente aceptables por reacción con una base. Las sales particularmente apropiadas en este contexto son las sales de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio y de amonio y también sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dimetil-, dietil- o diisopropilamonio, sales de monoetanol-, dietanol- o trietanolamonio, sales de ciclohexilamonio, sales de diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendiamonio y también, por ejemplo, sales con N-metil-D-glucamina o con arginina o lisina.

Los péptidos cíclicos preferidos para todos los aspectos de la presente invención están seleccionados, con preferencia, del grupo que consiste en los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id, con mayor preferencia seleccionados del grupo que consiste en los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula la, Ib, Ic y/o Id, con mayor preferencia aún seleccionados del grupo que consiste en los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula Ib, Ic y/o Id y con preferencia especial seleccionados del grupo que consiste en los péptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula Ic y/o Id.

De acuerdo con la invención, el al menos un ciclopéptido con preferencia comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y/o (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) , y/o una de sus sales o solvatos .

De acuerdo con la invención, el al menos un ciclopéptido está seleccionado con preferencia especial de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val ) , y/o una de sus sales o solvatos.

Con preferencia especial, el al menos un ciclopéptido con preferencia es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y/o una de sus sales o solvatos.

El péptido de la fórmula Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) se emplea con preferencia en forma de un producto salino farmacéuticamente aceptable, con mayor preferencia la sal clorhidrato farmacológicamente aceptable y con preferencia especial se aplica como la sal interna, que es el compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) como tal.

Respecto del péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMeVal) , los siguientes tipos de escritura del nombre se considerarán preferentemente como equivalentes: Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) = ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- [NMe] Val) = ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val) = ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) = ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = ciclo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = ciclo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe- Val) = cRGDf MeV = c(RGDfNMeV) .

El péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) con preferencia también se menciona como Cilengitide, que es el INN (por sus siglas en inglés International Non-propriety ame) de el compuesto.

El péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) también se describe en los documentos EP 0 770 622 A, US 6.001.961, WO 00/15244 y PCT/US07/01446 del mismo solicitante, cuya descripción se incorpora explícitamente en la presente solicitud por referencia.

Los oligopéptidos, con preferencia los oligopéptidos cíclicos para usar de acuerdo con la invención y en especial los oligopéptidos cíclicos de acuerdo con la fórmula I, la, Ib, Ic y/o Id poseen propiedades muy valiosas. En particular, actúan como inhibidores de integrina, en cuyo contexto preferentemente modulan y con preferencia especial inhiben las interacciones de los receptores de ß3- o 5-integrina con ligandos. Los compuestos son con preferencia particular activos en el caso de las integrinas avPs, avPs y/o anf y con mayor preferencia particularmente activos en el caso de las integrinas av 3 y/o av s, pero con preferencia también respecto de los receptores avPi, &v 6 y/o 3LV B · Estas acciones se pueden demostrar, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por J. W. Smith et al. en J. Biol . Chem. 265, 12267-12271 (1990). [16] De esta manera, se prefieren composiciones tal como se describen en la presente o tal como se describen en uno o varios de los párrafos [1] a [15] y/o en los párrafos relacionados con ellos, en donde el oligopéptido comprende la subsecuencia de Arg-Gly-Asp. [17] Se prefieren composiciones tal como se describen en la presente o tal como se describen en uno o varios de los párrafos [1] a [16] y/o en los párrafos relacionados con ellos, en donde el oligopéptido es un oligopéptido cíclico. [18] Se prefieren composiciones tal como se describen en la presente o tal como se describen en uno o varios de los párrafos [1] a [17] y/o en los párrafos relacionados con ellos, en donde el oligopéptido u oligopéptido cíclico está seleccionado del grupo que consiste en ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val ) , y sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables . [19] Se prefieren composiciones tal como se describen en la presente o tal como se describen en uno o varios de los párrafos [1] a [18] y/o en los párrafos relacionados con ellos, en donde el oligopéptido u oligopéptido cíclico está seleccionado del grupo que consiste en ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables que tiene una solubilidad en agua a 20 °C o a 25 °C, con preferencia a 20 °C, de entre 1 mg/mL y 15 mg/mL, con mayor preferencia, de entre 2 mg/mL y 12 mg/mL, con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/mL y 10 mg/mL y en especial, de entre 4 mg/mL y 9 mg/mL.

De acuerdo con la invención, el al menos un ciclopéptido está seleccionado con preferencia especial de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y/o una de sus sales o solvatos.

Se prefieren en especial los materiales sólidos que comprenden formas sólidas, con mayor preferencia formas amorfas y/o cristalinas sólidas, de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una de sus sales o solvatos . Se prefieren en especial los materiales sólidos que comprenden formas sólidas, con mayor preferencia formas sólidas amorfas y/o cristalinas, de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una de sus sales o solvatos, que tienen una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml. Con preferencia, la solubilidad en agua a 20 °C es 20 mg/ml o menos, con mayor preferencia 18 mg/ml o menos, con mayor preferencia aún 15 mg/ml o menos, con mayor preferencia aún 12 mg/ml y en especial 10 mg/ml o menos. Con preferencia, la solubilidad en agua a 20 °C es 1 mg/ml o más, con mayor preferencia 2 mg/ml o más, con mayor preferencia aún 3 mg/ml o más, con mayor preferencia aún 4 mg/ml o más y en especial 6 mg/ml o más, pero con preferencia no más de los límites superiores dados con anterioridad para la solubilidad. Conforme a ello, la solubilidad en agua a 20 °C está con preferencia en el intervalo de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, con mayor preferencia aún, de entre 3 mg/ml y 12 mg/ml y en especial, de entre 4 mg/ml y 10 mg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 4 mg/ml, de aproximadamente 6 mg/ml, de aproximadamente 8 mg/ml, de aproximadamente 10 mg/ml o de aproximadamente 13 mg/ml.

Los métodos para determinar la solubilidad de los oligopéptidos cíclicos en agua se conocen en la técnica. Con preferencia, la solubilidad en agua a 20 °C o a 25 °C, con preferencia a 20 °C, se determina a aproximadamente pH neutro de la solución de los oligopéptidos cíclicos en agua. Con mayor preferencia aún, la solubilidad en agua a 20 °C o a 25 °C, con preferencia a 20 °C, se determina a un pH = 7 +/- 0,5 de la solución de los oligopéptidos cíclicos en agua. Conforme a ello, la solubilidad se determina en agua con preferencia a 20 °C o a 25 °C, con preferencia a 20 °C, a un pH en el intervalo de 6,5 a 7,5, con mayor preferencia en el intervalo de 6,5 a 7,0, tales como a un valor pH de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0 o de aproximadamente 7,4.

La solubilidad de la sal interna del péptido de la fórmula ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N eVal) en agua a 20 °C o a 25 °C, con preferencia a 20 °C, se determina con preferencia en un punto isoeléctrico que corresponde con preferencia a un valor pH de aproximadamente 6,8 y con preferencia especial corresponde a un valor pH en el intervalo de 6,7 a 6,9.

Se prefieren en este sentido formas sólidas amorfas y formas sólidas cristalinas, con mayor preferencia formas sólidas cristalinas, de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y/o sus sales y con preferencia los materiales sólidos que los contienen. Se prefieren en especial en este sentido formas sólidas amorfas y formas sólidas cristalinas, con mayor preferencia formas sólidas cristalinas de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y con preferencia los materiales sólidos que los contienen o que consisten en ellos .

En este sentido se prefieren las formas sólidas cristalinas, con mayor preferencia formas sólidas cristalinas de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sus sales que son solvatos o anhidratos y con preferencia los materiales sólidos que los contienen o que consisten en ellos.

Las sales y en especial la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) puede estar presente en forma de un solvato o anhidrato. Los solvatos y anhidratos, con mayor preferencia los anhidratos, de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se prefieren en especial, en especial la forma cristalina del anhidrato y con preferencia los materiales sólidos que los contienen o que consisten en ellos.

Los materiales sólidos preferidos que comprenden formas cristalinas de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y en especial que comprenden formas cristalinas de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) se describen en detalle más abajo: Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) o {ácido [ (2S, 5R, 8S, 11S) -5-Bencil-11- ( 3-guanidino-propil ) -8-isopropil-7-metil-3,6,9,12, 15-pentaoxo-l ,4,7,10, 13-pentaaza-ciclopentadec-2- il] -acético} se describió primero en las patentes/solicitudes de patente US 6.001.961 y EP 0 770 622, que se publicaron por primera vez en 1997. En las patentes, se describieron diversas formas salinas de el compuesto, por ejemplo, el clorhidrato, el acetato y el metansulfonato . Más tarde, un método mejorado de preparación que llevó a la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se describió en el documento O 00/53627. Sin embargo, los sólidos obtenidos de acuerdo con los procedimientos descritos parecieron ser un material amorfo .

De acuerdo con ello, se describen en la presente nuevos materiales sólidos que comprenden ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) en una o varias formas cristalinas.

Los materiales sólidos preferidos se describen más abajo : Un material sólido de un compuesto de acuerdo con la fórmula Id, ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (Id) en donde el material sólido comprende una o varias formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id, caracterizado por una celda unitaria con los parámetros reticulares a = 9,5 ± 0,5 A, b = 23. 0 ± 5,0 Á y c = 14, 7 ± 1,0 A.

La celda unitaria es con preferencia una celda unitaria cristalográfica o una celda unitaria determinada cristalográficamente .

En la celda unitaria, el ángulo a con preferencia es 90° ± 2o, el ángulo ß con preferencia es 90° ± 2° y/o el ángulo ? con preferencia es 90° + 2o.

Con preferencia, el material sólido comprende al menos 10% en peso, con mayor preferencia al menos 30% en peso, con mayor preferencia aún 60% en peso y en especial al menos 90% en peso o al menos 95% en peso, de una o varias formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id tal como se define con anterioridad y/o con posterioridad. Por ejemplo, el material sólido comprende aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 95 o aproximadamente 99% en peso de una o varias formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id tal como se define con anterioridad y/o con posterioridad .

Con preferencia especial, el material sólido comprende al menos el 10% en peso, con mayor preferencia al menos el 30% en moles, con mayor preferencia aún el 60% en moles y en especial al menos el 90% en moles o al menos el 95% en moles, de una o varias formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id tal como se define con anterioridad y/o con posterioridad. Por ejemplo, el material sólido comprende aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 95 o aproximadamente 99% en moles de una o varias formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id tal como se define con anterioridad y/o con posterioridad.

Los porcentajes en peso dados para el material sólido tal como se describe en la presente con preferencia se refieren a la relación entre el peso de una o varias formas cristalinas tal como se define más arriba/más abajo contenidas en el material sólido y la cantidad total en peso del compuesto de la fórmula Id contenido en el material sólido. En otras palabras, los porcentajes en peso dados con preferencia son los porcentajes en peso de la suma de una o varias formas cristalinas tal como se define con anterioridad y/o con posterioridad en base a la cantidad total en peso del compuesto de la fórmula Id. De esta manera, los porcentajes en peso dados para el contenido de una o varias formas cristalinas en el material sólido tal como se describe en la presente son independientes preferentemente de la cantidad o el contenido de compuestos o impurezas distintas del compuesto de acuerdo con la fórmula Id contenidas en el material sólido.

Una o varias formas cristalinas respecto del material sólido con preferencia implica que el material sólido comprende al menos una o varias formas cristalinas o modificación del compuesto de la fórmula Id que tiene una celda unitaria dentro de los parámetros reticulares tal como se define con anterioridad y/o con posterioridad o el material sólido comprende mezclas de dos o más, por ejemplo, dos o tres formas cristalinas o modificaciones del compuesto de la fórmula Id, en donde cada uno tiene una celda unitaria dentro de los parámetros reticulares tal como se define con anterioridad y/o con posterioridad.

Con preferencia, el material sólido comprende una, dos, tres o cuatro formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id tal como se define con anterioridad y/o con posterioridad.

Con mayor preferencia, el material sólido comprende una o más, con preferencia una, dos, tres o cuatro, con mayor preferencia aún una o dos formas cristalinas del compuesto de la fórmula I, en donde cada una tiene una celda unitaria con parámetros reticulares (ULP) seleccionados de un grupo que consiste en ULP1 : al = 9,5 + 0,5 Á, bl = 26. 0 ± 1,5 A y cl= 14,3 ± 0,7 A, y ULP2 : a2 = 9,8 + 0,5 A, b2 = 20. 0 ± 1 , 5 A y c2 = 15,4 ± 0,7 A.

Con mayor preferencia, el material sólido comprende una o varias, con preferencia una, dos, tres o cuatro, con mayor preferencia aún una o dos formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id, en donde cada una tiene una celda unitaria con parámetros reticulares (ULP) seleccionados de un grupo que consiste en ULP1: al = 9,5 + 0,3 Á, bl = 26. 0 ± 1,0 Á y c 1= 14,3 ± 0,5 Á, y ULP2 : a2 = 9, 8 ± 0,3 Á, b2 = 20. 0 ± 1, 0 A y c2 = 15,4 ± 0,5 Á.

En la celda unitaria con parámetros reticulares ULP1 y/o ULP2 , el ángulo a es con preferencia 90° ± 2o, el ángulo ß es con preferencia 90° ± 2o y/o el ángulo ? es con preferencia 90° ± 2o.

Con preferencia, la celda unitaria con parámetros reticulares ULP1 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, con preferencia adicional, por un contenido de aproximadamente 4 moléculas del compuesto de la fórmula I dentro de la celda unitaria.

En la celda unitaria con parámetros reticulares ULP2 , el ángulo OÍ es con preferencia 90° + 0,5°, el ángulo ß es con preferencia 90° + 0,5° y/o el ángulo ? es con preferencia 90° ± 0,5°. En la celda unitaria con parámetros reticulares ULP2, los ángulos , ß y ? son con mayor preferencia 90° ± 0,1°.

Con preferencia, la celda unitaria con parámetros reticulares ULP2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, con preferencia adicional, por un contenido de aproximadamente 4 moléculas del compuesto de la fórmula I dentro de la celda unitaria.

Con mayor preferencia, el material sólido comprende una o varias, con preferencia una, dos, tres o cuatro, con mayor preferencia aún una o dos formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id, seleccionadas de forma cristalina Al, caracterizada por una celda unitaria con los parámetros reticulares a = 9,8 ± 0,1 Á, b = 19,5 ± 0,5 A y c = 15,4 + 0,1 A, forma cristalina SI, caracterizada por una celda unitaria con los parámetros reticulares a = 9,4 ± 0,1 A, b = 25,9 ± 0,5 A y c = 14,1 ± 0,1 A, forma cristalina S2, caracterizada por una celda unitaria con los parámetros reticulares a = 9,3 ± 0,1 A, b = 26,6 + 0,5 A y c = 14,7 ± 0,1 A, y forma cristalina S3 , caracterizada por una celda unitaria con los parámetros reticulares a = 9,6 + 0,1 A, b = 25,9 ± 0,5 A y c = 13,9 ± 0,1 A.

Con mayor preferencia, el material sólido comprende una o varias, con preferencia una, dos, tres o cuatro, con mayor preferencia aún una o dos formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id, seleccionadas de forma cristalina Al, caracterizada por una celda unitaria con los parámetros reticulares a = 9,8 ± 0,1 A, b = 19,5 ± 0,5 A y c = 15,4 ± 0,1 A, con preferencia con a = ß = ? = 90° ± Io y en especial con = ß = ? = 90°; forma cristalina SI, caracterizada por una celda unitaria con los parámetros reticulares a = 9,4 ± 0,1 Á, b = 25,9 ± 0,5 A y c = 14,1 ± 0,1 A, con preferencia con a = ß = ? = 90° ± 2o y en especial con OÍ = 90° ± Io, ß = 91° ± 1, y = 90° ± Io y en especial con a = 90°, ß = 91,2°, ? = 90°; forma cristalina S2, caracterizada por una celda unitaria con los parámetros reticulares a = 9,3 ± 0,1 A, b = 26,6 ± 0,5 A y c = 14,7 ± 0,1 A, con preferencia con a = ß = ? = 90° ± Io y en especial con a = ß = Y = 90°; y forma cristalina S3, caracterizada por una celda unitaria con los parámetros reticulares a = 9,6 ± 0,1 A, b = 25,9 ± 0,5 A y c = 13,9 ± 0,1 A, con preferencia con a = ß = ? = 90° ± Io y en especial con a = ß = ? = 90°.

Las formas cristalinas SI, S2 y S3 también se caracterizan con preferencia como solvatos .

Con preferencia, las formas cristalinas SI, S2 y S3 se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, con preferencia adicional, por un contenido de aproximadamente 4 moléculas del compuesto de la fórmula I dentro de la celda unitarias .

Las formas cristalinas Al, S2 y/o S3 también se caracterizan con preferencia por una celda unitaria ortorrómbica .

La forma cristalina SI también se caracteriza con preferencia por una monoclínica en celda unitaria.

La celda unitaria y los parámetros reticulares, con preferencia incluyendo, pero sin limitación a, b, c, a, ß y/o Y, son parámetros cristalográficos conocidos por los expertos en la técnica. Por ello, se pueden determinar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Lo mismo es cierto para la forma ortorrómbica y/o monoclínica de la celda unitaria.

Las celdas unitarias dadas anteriormente y los parámetros reticulares relacionados a estos con preferencia se determinan por difracción por rayos X, con mayor preferencia difracción por rayos X de cristal único y/o difracción de polvo por rayos X, de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo métodos o técnicas descriptas en la Europea Pharmacopeia 6th edition, capítulo 2.9.33, y/o que se describe en Rolf Hilfiker, ? Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , iley-VCH. Weinheim 2006 (Chapter 6: X-Ray Diffraction y/o H.G. Brittain, x Polymorphism Pharmaceutical Solids, Vol . 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (Capítulo 6 y sus referencias) .

Alternativamente con preferencia, la celdas unitarias dadas anteriormente y los parámetros reticulares relacionados a estos con preferencia se pueden obtener por difracción por rayos X de cristal único, opcionalmente junto con los datos estructurales adicionales, con preferencia se realiza en un difractómetro XCalibur de Oxford Diffraction equipado con monocromador de grafito y detector CCD usando radiación Mo KQ, con preferencia a una temperatura de 298 K ± 5 K; y/o en un difractómetro de cuatro círculos CAD4 de Nonius equipado con monocromador de grafito y contador de centelleo usando la radiación Mo Ka, con preferencia a una temperatura de 298 K ± 5 K.

Las celdas unitarias dadas anteriormente y los parámetros reticulares relacionados a estos con preferencia se determina por difracción por rayos X, con mayor preferencia difracción de polvo por rayos X, de acuerdo con métodos estándares, por ejemplo métodos o técnicas que se describen en la Europea Pharmacopeia 6th edition, capítulo 2.9.33, y/o que se describe en Rolf Hilfiker, ¾ Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Chapter 6: X-Ray Diffraction y/o H.G. Brittain, 4 Polymorphism Pharmaceutical Solids, Vol . 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (Capítulo 6 y sus referencias) .

Se prefieren los más altos contenidos de una o más formas cristalinas que se definieron anteriormente y/o a continuación en el material sólido que se definió anteriormente y/o a continuación.

Los materiales sólidos preferidos para usar en las composiciones de acuerdo con la invención se describen en el documento PCT/EP2010/003100 , intitulado "Novel solid materials of { [ (2S , 5R, 8S, 11S) -5-Benzyl-ll- (3-guanidino-propyl) -8-isopropyl-7-methyl-3 ,6,9,12, 15-pentaoxo- 1 , 4 , 7 , 10 , 13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl] -acetic acid} and methods for obtaining them" , del mismo solicitante, cuya descripción se incorpora en esta solicitud por referencia en su totalidad.

Un material sólido como se describe antes y/o a continuación, que consiste esencialmente en una o más formas cristalinas del compuesto de fórmula Id, caracterizado por una celda unitaria con los parámetros reticulares, a = 9,5 ± 0,5 Á, b = 23, 0 ± 5, 0 A, y c = 14, 7 ± 1, 0 A, y en especial caracterizado como se describe antes y/o a continuación .

Que consiste esencialmente en una o más formas cristalinas del compuesto de fórmula Id significa con preferencia que el compuesto de fórmula Id contenido en el material sólido se selecciona esencialmente de las una o más formas cristalinas del compuesto de fórmula Id, o en otras palabras, que una o más formas cristalinas en la forma sólida proporciona la cantidad esencial del compuesto de fórmula Id en la forma sólida. En forma más específica, esencialmente en este aspecto significa con preferencia que una o más formas cristalinas de la forma sólida proporciona 90 % o más, con preferencia 95 % o más, Aún con mayor preferencia 99 % o más y en especial 99.9 % o más, de la cantidad del compuesto de fórmula Id en la forma sólida. En este aspecto, los porcentajes dados (%) con preferencia se seleccionan de los % en mol y % en peso y en especial con preferencia son % en mol .

Las cantidades se pueden proporcionar con una sola forma cristalina que se describe en la presente, o por mezclas de dos o más formas cristalinas que se describen en la presente. Con preferencia, las cantidades se proporcionan en una sola forma cristalina que se describe en la presente. Con mayor preferencia, las cantidades se proporcionan con una sola forma cristalina, seleccionada de la forma cristalina Al, forma cristalina SI, forma cristalina S2 y forma cristalina S3 que se describe en la presente.

La forma cristalina Al, forma cristalina SI, forma cristalina S2 y forma cristalina S3 además se describe en el documento PCT/EP2010/003100 del mismo solicitante, cuya descripción se incorpora en esta solicitud por referencia en su totalidad.

Si el material sólido comprende dos o más de las formas cristalinas que se describen en la presente, una de estas formas cristalinas con preferencia es la principal forma cristalina y una o más formas cristalinas adicionales presentes están presentes en cantidades menores. La forma cristalina principal con preferencia proporciona 60% en peso o más, con mayor preferencia 75% o más, Aún con mayor preferencia 90% o más y en especial 95 o 99% o más, de la cantidad total de las formas cristalinas presentes. En este aspecto, los porcentajes dados (%) con preferencia se seleccionan del % en mol y % en peso y en especial con preferencia son % en mol.

Si no se especifica de otro modo, los porcentajes (o %) dados en la presente para los compuestos y/o solventes con preferencia los porcentajes en peso o mole porcentaje, con preferencia mol porcentaje. Debido a que el contenido de una o más formas cristalinas en el material sólido que se describe en la presente, y, si es aplicable, la relación de dos o más formas cristalinas en el material sólido que se describe en la presente, se pueden determinar ventajosamente por métodos que incluyen, pero sin limitación, difracción de polvo por rayos X, espectroscopia de Raman y espectroscopia infrarroja y con mayor preferencia se determinan por difracción de polvo por rayos X, espectroscopia de Raman y/o espectroscopia infrarroja, los valores de porcentaje relacionados a estos son con especial preferencia valores de mol porcentaje, si no se indica explícitamente lo contrario.

Con preferencia, si no se especifica otra cosa, los porcentajes (o %) dados en la presente i) para datos espectrales, tales como transmisión, en especial transmisión IR, intensidad Raman; ii) intensidades de difracción de polvos por rayos X (intensidad PXRD) ; y/o iii) o parámetros analíticos, tales como humedad relativa (rh o r.h.) y similares, son con preferencia porcentajes relativos (es decir, % del respectivo valor máximo) .

Un objeto preferido de la invención son una o varias formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe con anterioridad y/o con posterioridad.

Con preferencia, una o varias formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id están seleccionadas de las formas cristalinas tal como se describe con anterioridad y/o con posterioridad que tiene una celda unitaria monoclínica o una celda unitaria ortorrómbica .

Con preferencia, una o varias formas cristalinas del compuesto de la fórmula Id están seleccionados de anhidratos y solvatos.

Con preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por una temperatura de fusión / descomposición de > 282 °C, con mayor preferencia de 288 + 5 °C o más y en especial 288 + 5 °C.

Las temperaturas de fusión / descomposición y/o los comportamientos térmicos descritos en la presente se determinan preferentemente por DSC (por sus siglas en inglés Differential Scanning Calorimetry, calorimetría diferencial de barrido) y TGA ( (por sus siglas en inglés ThermoGravimetric Analysis, análisis termogravimétrico) . Los métodos de DSC y/o TGA o los métodos generalmente termoanalíticos y dispositivos apropiados para determinarlos se conocen en la técnica, por ejemplo, de la European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2,.2.34, en donde se describen técnicas estándar apropiadas. Con mayor preferencia, para las temperaturas o comportamientos de fusión / descomposición y/o los termoanálisis en general, se usan un Mettler Toledo DSC 821 y/o Mettler Toledo TGA 851, con preferencia tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition capítulo 2.02.34.

Las mediciones con DSC y TGA que muestran los análisis térmicos (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/min, gas de purga nitrógeno 50 ml/min; Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/min, gas de purga nitrógeno 50 ml/min) y la temperatura de fusión / descomposición dada con anterioridad se muestra en la FIG. 1 y la FIG. 2.

Con preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende uno o varios de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia que comprende 6 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia aún 8 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo y en especial que comprende todos los picos de polvos por rayos X dados más abajo : a) Con preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende los picos de polvos por rayos X dados más abajo: a) o con mayor preferencia b) Con preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende uno o varios de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia que comprende 10 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia aún 12 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo y en especial que comprende todos los picos de polvos por rayos X dados más abajo : a) o con mayor preferencia b) La difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia el patrón de difracción de polvos por rayos X se realiza o determina con preferencia tal como se describe en la presente y se realiza o determina en especial por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.9.33 y se obtiene, con mayor preferencia aún, con los parámetros de radiación Cu-K i y/o ? = 1,5406 Á, con preferencia en un disfractómetro Stoe StadiP 611 KL.

La FIG. 3 muestra el difractograma de polvos por rayos X de forma cristalina Al.

Con preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por datos estructurales por rayos X de cristal único, por ejemplo, datos estructurales por rayos X de cristal único obtenidos en un difractómetro con preferencia equipado con un monocromador de grafito y detector CCD, con preferencia usando radiación Mo Ka, con preferencia a una temperatura de 298 K ± 5 K y con mayor preferencia aún en un difractómetro XCalibur de Oxford Diffraction equipado con un monocromador de grafito y detector CCD usando radiación Mo Ka a aproximadamente 298 K.

De acuerdo con los datos estructurales por rayos X de cristal único obtenidos, el anhidrato del compuesto de la fórmula Id y en especial la forma cristalina Al cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P 2 2 2 con los parámetros reticulares a = 9,8 A, b = 15,4 A, c = 19,5 A (± 0,1 A) y el volumen de la celda unitaria es con preferencia de 2940 (± 10) A3 De la estructura de cristal único es obvio que la forma Al representa un anhidrato o ansolvato.

La estructura por rayos X de cristal único está representada en la FIG. 4.

Con preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia infrarroja que comprenden una o varias de las posiciones de banda (+ 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprende 6 o más de las posiciones de banda (+ 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprende 9 o más de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo y en especial que comprende todas las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis : 3431 cm"1 (s) , 3339 cm-1 (s) , 3189 cm"1 (s) , 2962 cm"1 (m) , 2872 cm"1 (m) , 1676 cm-1 (s) , 1660 cm"1 (s) , 1617 cm"1 (s) , 1407 cm"1 (s) , 1316 cm"1 (m) , 1224 cm"1 (m) , 1186 cm"1 (m) , 711 cm"1 (m) .

Con mayor preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia infrarroja que comprenden una o varias de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprende 9 o más de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprende 12 o más de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo y en especial que comprende todas las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis: 3431 cm"1 (s) , 3339 cm"1 (s) , 3189 cm"1 (s) , 3031 cm"1 (m) , 2962 cm"1 (m) , 2872 cm"1 (m) , 1676 cm"1 (s) , 1660 cm"1 (s) , 1617 cm"1 (s) , 1539 cm"1 (s) , 1493 cm"1 (s) , 1407 cm"1 (s) , 1358 cm"1 (m) , 1316 cm"1 (m) , 1247 cm"1 (m) , 1224 cm"1 (m) , 1186 cm"1 (m) , 994 cm"1 (w) , 921 cm"1 (w) , 711 cm"1 (m) , 599 cm"1 (m) .

Las intensidades relativas indicadas entre paréntesis se definen con preferencia de la siguiente manera: *"s" = fuerte (transmitancia con preferencia < 50%), "m" = media (con preferencia 50% < transmitancia < 70%) , "w" débil (transmitancia con preferencia > 70%) El espectro IR o FT-IR se Obtiene preferentemente usando un pellet de KBr como una técnica de preparación de muestras.

Los datos de espectroscopia IR se obtienen con preferencia por espectroscopia FT-IR, los datos de espectroscopia IR o FT-IR se obtienen con preferencia por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.02.24. Para la medición de los espectros FT-IR, se usa con preferencia un espectrómetro Bruker Vector 22. Los espectros FT-IR se corrigen con preferencia en la línea de base, con preferencia usando el software Bruker OPUS .

Los espectros FT-IR de los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se dan en la FIG. 5.

Con preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia Raman que comprenden una o varias de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 9 o más de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 9 o más de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (+ 2 cm"1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis : 3064 cm-1 (w) , 2976 cm"1 (m) , 2934 cm"1 (m) , 2912 cm"1 (m) , 2881 cm"1 (m) , 1603 cm"1 (w) , 1209 cm"1 (w) , 1029 cm"1 (w) , 1003 cm"1 (m) , 852 cm"1 (w) .

Con mayor preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia Raman que comprenden una o varias de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 12 o más de las posiciones de banda (+2 crrf1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 18 o más de las posiciones de banda (±2 cm"1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (±2 cm"1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis : 3064 cm-1 (w) , 2976 cm"1 (m) , 2934 cm"1 (m) , 2912 cm"1 (m) , 2881 cm"1 (m) , 1677 cm"1 (w) , 1648 cm"1 (w) , 1603 cm"1 (w) , 1584 cm"1 (w) , 1465 cm"1 (w) , 1407 cm"1 (w) , 1314 cm"1 (w) , 1242 cm"1 (w) , 1209 cm"1 (w) , 1129 cm"1 (w) , 1029 cm'1 (w) , 1003 cm"1 (m) , 943 cm"1 (w) , 901 cm-1 (w) , 852 cm"1 (w) , 623 cm"1 (w) , 589 cm"1 (w) .

Las intensidades relativas indicadas entre paréntesis se definen con preferencia de la siguiente manera: "s" = fuerte (intensidad Raman relativa con preferencia > 0,04), "m" = media (con preferencia 0,04 > intensidad Raman relativa > 0,02), "w" = débil (intensidad Raman relativa con preferencia < 0,02) El espectro Raman o FT-Raman se obtiene con preferencia usando recipientes de aluminio como portamuestras para el respectivo material sólido.

Los datos de espectroscopia Raman se obtienen con preferencia por espectroscopia FT-Raman, los datos de espectroscopia Raman o FT-Raman se obtienen con preferencia por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-Raman, se usa con preferencia un espectrómetro Bruker RFS 100. Los espectros FT-Raman se corrigen con preferencia en la línea de base, con preferencia usando el software Bruker OPUS .

Los espectros FT-Raman de los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se dan en la FIG. 6.

Con preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por una solubilidad en agua a 20 °C o 25 °C, con preferencia a 20 °C, en el intervalo de entre 5 y 9 mg/mL, con preferencia en el intervalo de entre 6 y 8 mg/mL y en especial por una solubilidad en agua a 20 °C o 25 °C, con preferencia a 20 °C, de aproximadamente 7 mg/mL .

Con preferencia, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por experimentos dinámicos con vapor. Los resultados se pueden obtener por medio de técnicas estándar tal como se describen en Rolf Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Capítulo 9: Water Vapour Sorption y sus referencias) . El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra pequeños niveles de captación de agua de hasta el 98% de humedad relativa (rh o r.h.) y los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al se pueden clasificar como no higroscópicos de acuerdo con los criterios de la Ph. Eur. No se observa formación o conversión en un hidrato. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la forma cristalina Al (SMS DVS Intrinsic) se da en la FIG. 7.

La forma cristalina Al con preferencia se puede caracterizar como un anhidrato o ansolvato.

En este sentido, anhidrato o ansolvato implica con preferencia que la celda unitaria está libre o esencialmente libre de cantidades aproximadamente estequiométricas de moléculas de solventes de uno o varios solventes. En este sentido, anhidrato o ansolvato implica con mayor preferencia que la celda unitaria está esencialmente libre de agua y moléculas de solvente. Esencialmente libre de moléculas de solvente en este sentido implica con preferencia que la cantidad de moléculas de solvente en la celda unitaria es inferior a 0,5, con mayor preferencia inferior a 0,1, con mayor preferencia aún inferior a 0,01 y en especial inferior a 0, 001.

Como tanto los ansolvatos como los anhidratos se caracterizan por la ausencia de los respectivos solventes y así se caracterizan por la ausencia de cualquier solvente, los términos anhidrato y ansolvato se consideran preferentemente sinónimos en el contexto de la presente invención .

La cantidad de moléculas en la celda unitaria se determina con preferencia por métodos cristalográficos, con mayor preferencia por difracción por rayos X de cristal único y/o difracción de polvos por rayos X.

De modo alternativo, la cantidad de solvente en las formas cristalinas, los solvatos y/o en la respectiva celda unitaria se puede determinar o estimar por medio de análisis elemental, cromatografía gaseosa o titulación de Karl-Fischer. En este contexto, esencialmente libre de moléculas de solvente implica con preferencia un contenido de solvente inferior al 5%, con mayor preferencia aún inferior al 2%, con mayor preferencia aún inferior al 1% y en especial inferior al 0,1%, por ejemplo, 5% al 0,1% o 2% al 0,01%. En este sentido, los porcentajes dados (%) están seleccionados, con preferencia, de porcentajes en moles y porcentajes en peso y con preferencia especial son porcentajes en peso.

Los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al muestra una o varias propiedades seleccionadas de las ventajosas propiedades tratadas con anterioridad. Más específicamente, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al pueden mostrar ser la forma ansolvatada termodinámicamente estable y/o la forma termodinámicamente estable y, de manera sorprendente, la forma termodinámicamente estable en presencia de solventes de base acuosa, con preferencia incluyendo, pero sin limitación, suspensiones y material húmedo y en especial en sistemas esencialmente acuosos, tales como solución salina acuosa y similares, tales como, pero sin limitación, suspensiones y material húmedo y en especial en tales sistemas acuosos en ausencia de metanol y/o etanol . Material húmedo en este sentido es con preferencia una mezcla del respectivo anhidrato con al menos el 5% en peso, con mayor preferencia al menos el 10% en peso y en especial el 20% en peso, del respectivo sistema acuoso. Por otra parte, los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al muestra superiores propiedades en términos de comportamiento de higroscopicidad, con estabilidad física de la forma cristalina en todo el intervalo de humedad relativa (0-98%) y/o la cristalinidad y el comportamiento térmico son excelentes .

Esto da como resultado propiedades excelentes para el procesamiento (por ejemplo, separación de fases por filtración, secado, trituración, micronización) y almacenamiento, siendo así superior para la formulación de suspensiones. Los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina Al exhibe superiores propiedades para la purificación del compuesto de la fórmula Id, porque se puede lograr fácilmente una reducción de impurezas estructuralmente relacionadas, compuestos iónicos y solvente residual. De esta manera, la purificación se puede llevar a cabo en una etapa, donde las formas sólidas, por ejemplo, las formas amorfas de acuerdo con los procesos conocidos anteriores convencionales y/u otras formas cristalinas polimórficas no anhidratadas requieren un esfuerzo significativamente mayor para una pureza en línea con los estándares de GMP, por ejemplo, tres o más procedimientos de purificación posteriores.

El compuesto de la fórmula Id también forma una clase de pseudopolimorfos que incorporan diferentes solventes en cantidades y/o proporciones variables, con preferencia proporciones y así son solvatos . Estos solvatos están muy relacionados estructuralmente tal como se indica, por ejemplo, por datos de difracción de polvos por rayos X, incluyendo la indexación de estas formas, que conduce a similares celdas unitarias. Además, los ejemplos seleccionados para las estructuras se tratarán sobre la base de estructuras de cristal único y soluciones de estructura en base a datos de polvos. Finalmente, se brindará un tratamiento sobre las propiedades beneficiosas específicas de esta clase pseudopolimorfica .

A continuación, se describen tres ejemplos preferidos para las formas pseudopolimórficas de Cilengitide : SI (solvato de metanol) , S2 (solvato de etanol) y forma S3 (hidrato) . Estos ejemplos preferidos se pueden caracterizar luego como tetrasolvatos .

De esta manera, las formas cristalinas sólidas que tienen una celda unitaria con parámetros reticulares ULPl tal como se definieron antes se caracterizan luego con preferencia en la presente como solvatos y con mayor preferencia como tetrasolvatos. Los solvatos y/o tetrasolvatos incluyen con preferencia una o varias formas cristalinas seleccionadas de SI, S2 y S3 tal como se definen en la presente y con preferencia también sus mezclas.

Las formas cristalinas SI, S2 y/o S3 se caracterizan luego con preferencia como solvatos y en especial como tetrasolvatos, es decir, muestran con preferencia una cantidad aproximadamente estequiométrica de moléculas de solvente en la respectiva celda unitaria, que es de aproximadamente 4 moléculas de solvente por celda unitaria y por molécula del compuesto de acuerdo con la fórmula Id.

En estos tetrasolvatos, las moléculas de solvente están seleccionadas, con preferencia, de moléculas de agua y alcoholes y con mayor preferencia, están seleccionadas de agua, metanol y etanol y sus mezclas.

Conforme a ello, los solvatos se pueden caracterizan también con preferencia como hidratos o solvatos de alcohol (o alcoholatos) y con mayor preferencia como hidratos, solvatos de metanol (o metanolatos) y/o solvatos de etanol (o etanolatos) . Sin embargo, se los solvatos se producen a partir de o se ponen en contacto con mezclas de solventes, también se pueden obtener solvatos mixtos. Adicionalmente , las moléculas de solvente dentro de un solvato son parcial o completamente intercambiables por una de las moléculas de solvente de otro solvente. De esta manera, queda claro que los solvatos, con mayor preferencia, los tetrasolvatos y en especial las formas cristalinas SI, S2 y S3 pertenecen todas a una clase específica de formas cristalinas sólidas.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por una temperatura de fusión / descomposición de > 210 °C, con mayor preferencia 217 ± 5 °C de fusión / °C de descomposición o más y en especial 217 ± 5 °C de fusión / descomposición. Con preferencia, la temperatura de fusión / descomposición obtenida para los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial obtenida para la forma cristalina S3 es < 250 °C.

Las temperaturas de fusión / descomposición y/o los comportamientos térmicos descritos en la presente se determinan preferentemente por DSC (Differential Scanning Calorimetry, calorimetría diferencial de barrido) y TGA ( (ThermoGravimetric Analysis, análisis termogravimétrico) . Los métodos de DSC y/o TGA o en general métodos de termoanálisis y dispositivos apropiados para determinarlos se conocen en la técnica, por ejemplo, de European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.02.34, en donde se describen técnicas estándar apropiadas . Con mayor preferencia, para las temperaturas o comportamientos de fusión / descomposición y/o los termoanálisis en general, se usan un Mettler Toledo DSC 821 y/o Mettler Toledo TGA 851, con preferencia tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition capítulo 2.02.34.

Los espectros de DSC y TGA que muestran los análisis térmicos (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/min, gas de purga nitrógeno 50 ml/min; Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/min, gas de purga nitrógeno 50 ml/min) y la temperatura de fusión / descomposición dada con anterioridad se muestra en la FIG. 8 y la FIG. 9.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende uno o varios de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia que comprende 3 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia aún 6 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo y en especial que comprende todos los picos de polvos por rayos X dados más abajo : Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende uno o varios de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia que comprende 9 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia aún 12 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo y en especial que comprende todos los picos de polvos por rayos X dados más abajo: Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende uno o varios de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia que comprende 10 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia aún 13 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo y en especial que comprende todos los picos de polvos por rayos X dados más abajo: FIG. 10 muestra el difractograma de polvos por rayo X de forma cristalina S3.

La difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia el patrón de difracción de polvos por rayos X se realiza o determina con preferencia tal como se describe en la presente y se realiza o determina en especial por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.9.33 y se obtiene, con mayor preferencia aún, con los parámetros radiación Cu-Koci y/o ? = 1,5406 Á, con preferencia en un disfractómetro Stoe StadiP 611 KL.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por datos estructurales por rayos X de cristal único, por ejemplo, datos estructurales por rayos X de cristal único obtenidos en un difractómetro con preferencia equipado con un monocromador de grafito y detector CCD, con preferencia usando radiación Mo Ka, con preferencia a una temperatura de 298 K + 5 K y con mayor preferencia aún en un difractómetro XCalibur de Oxford Diffraction equipado con un monocromador de grafito y detector CCD usando radiación Mo a a aproximadamente 298 K.

De acuerdo con los datos estructurales por rayos X de cristal único obtenidos, los tetrahidratos del compuesto de la fórmula Id tal como se describe en la presente y en especial la forma cristalina S3 cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P 2 2 2 con los parámetros reticulares a = 9,6 A, b = 25,9 A, c = 13,9 i (± 0,1 A) y el volumen de la celda unitaria es con preferencia es 3396 (± 10) A3.

De la estructura de cristal único es obvio que la forma S3 representa un tetrasolvato y más específicamente un tetrahidrato .

La estructura por rayos X de cristal único está representada en la FIG. 11.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia infrarroja que comprenden una o varias de las posiciones de banda (± 2 cnf1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 3 o más de las posiciones de banda (± 2 cnf1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 6 o más de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis: 3319 cnf1 (s) , 3067 cm"1 (s) , 2966 cm"1 (s) , 1668 cm"1 (s) , 1541 cm"1 (s) , 1395 cm"1 (s) , 704 cm"1 (m) Con mayor preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia infrarroja que comprenden una o varias de las posiciones de banda (+ 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 6 o más de las posiciones de banda (+ 2 cm-1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 9 o más de las posiciones de banda (+ 2 cm-1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis: 3428 cm"1 (s) , 3319 cm"1 (s) , 3067 cm"1 (s) , 2966 cm"1 (s) , 2874 cm"1 (m) , 1668 cm"1 (s) , 1541 cm"1 (s) , 1455 cm"1 (s) , 1395 cm"1 (s) , 1232 cm"1 (m) , 704 cm"1 (m) Las intensidades relativas indicadas entre paréntesis se definen con preferencia de la siguiente manera: *"s" = fuerte ( transmitancia con preferencia < 50%) , "m" = media (con preferencia 50% < transmitancia 70%) , "w" = débil (transmitancia con preferencia > 70%) .

El espectro IR o FT-IR se obtiene preferentemente usando un pellet de KBr como una técnica de preparación de muestras.

Los datos de espectroscopia IR se obtienen con preferencia por espectroscopia FT-IR, los datos de espectroscopia IR o espectroscopia FT-IR se obtienen con preferencia por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.02.24. Para la medición de los espectros FT-IR, se usa con preferencia un espectrómetro Bruker Vector 22. Los espectros FT-IR se corrigen con preferencia en la línea de base, con preferencia usando el software Bruker OPUS.

Los espectros FT-IR de los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se dan en la FIG. 12.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia Raman que comprenden una o varias de las posiciones de banda (+ 2 era"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 4 o más de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 7 o más de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis: 3069 cm"1 (m) , 2931 cm"1 (s) , 1666 cm"1 (m) , 1607 cm"1 (w) , 1443 cm"1 (w) , 1339 cm"1 (w) , 1205 cm"1 (w) , 1004 cm"1 (s) , 911 cm"1 (m) .

Con mayor preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia Raman que comprenden una o varias de las posiciones de banda (+ 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 9 o más de las posiciones de banda (+ 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 12 o más de las posiciones de banda (+ 2 cm"1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis : 3069 cm"1 (m) , 2931 cm"1 (s) , 1666 cm"1 (m) , 1607 cm"1 (w) , 1585 cm"1 (w) , 1443 cm"1 (w) , 1339 cm"1 (w) , 1205 cm"1 (w) , 1122 cm"1 (w) , 1033 cm"1 (w) , 1004 cm"1 (s) , 936 cm"1 (w) , 911 cm"1 (m) , 825 cm"1 ( ) , 624 cm"1 (w) , 519 cm"1 (w) .

Las intensidades relativas indicadas entre paréntesis se definen con preferencia de la siguiente manera: "s" = fuerte (intensidad Raman relativa con preferencia _> 0,04), "m" = media (con preferencia 0,04 > intensidad Raman relativa _> 0,02), "w" = débil (intensidad Raman relativa con preferencia < 0,02) El espectro Raman o FT-Raman se obtiene con preferencia usando recipientes de aluminio como portamuestras para el respectivo material sólido.

Los datos de espectroscopia Raman se obtienen con preferencia por espectroscopia FT-Raman, , los datos de espectroscopia Raman o espectroscopia FT-Raman se obtienen con preferencia por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition, capitulo 2.02.24 y/o 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-Raman, se usa con preferencia un espectrómetro Bruker RFS 100. Los espectros FT-Raman se corrigen con preferencia en la línea de base, con preferencia usando el software Bruker OPUS .

Los espectros FT-Raman de los tetrasolvatos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se dan en la FIG. 13.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrahidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se puede · caracterizar, de modo alternativo o adicional, por experimentos dinámicos con vapor. Los resultados se pueden obtener por medio de técnicas estándar tal como se describen en Rolf Hilfiker, ' Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , Wiley-VCH. einheim 2006 (Capítulo 9: Water Vapour Sorption y sus referencias). El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra pequeños niveles de captación de hasta el 98% rh y los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S3 se pueden clasificar como no higroscópicos de acuerdo con los criterios de la Ph. Eur. No se observa formación o conversión en un hidrato. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de forma cristalina S3 (SMS DVS Intrinsic) se da en la FIG. 14.

En general, los datos de análisis térmico dados en la presente confirma la estructura de tetrahidrato, con deshidratación completa observada a temperatura elevada (para el tetrahidrato, el contenido de agua calculado es del 10,9% en peso) en el TGA.

Los datos de absorción de vapor de agua muestran que, incluso en condiciones secas (0% rh) a 25 °C, sólo -9% en peso de agua se separan, lo que muestran que preferentemente no se produce una deshidratación completa de la estructura.

Sorprendentemente, se halló que las moléculas de agua dentro de los hidratos tal como se describe en la presente y en especial las moléculas de agua dentro de los tetrahidratos tal como se describen en la presente se pueden sustituir, parcial o totalmente, con moléculas de alcohol, con preferencia con moléculas de alcohol seleccionados del grupo que consiste en monooles, dioles o trioles que tienen 1 al 6 átomos de carbono, con mayor preferencia monooles que tienen 1 al 4 átomos de carbono y en especial monooles seleccionados del grupo que consiste en metanol y etanol y sus mezclas.

Los métodos experimentales, tales como experimentos de absorción/desorción de vapor dinámicos, experimentos de rayos X de cristal único y/o experimentos de polvos por rayos X muestran que, al comenzar, por ejemplo, a partir del tetrahidrato caracterizado como forma cristalina S3 , las moléculas de agua de el tetrahidrato se puede eliminar parcial y/o aproximadamente totalmente de el tetrahidrato y/o pueden ser sustituidos con metanol y/o etanol .

Por ejemplo, experimentos de absorción/desorción de vapor dinámicos, con preferencia usando vapores de solventes orgánicos y/o agua, con preferencia vapores de solventes orgánicos seleccionados de uno o varios alcoholes con preferencia alcoholes tal como se definen en la presente, y/o agua y en especial vapores de metanol, etanol y/o agua, muestran que las moléculas de agua de el tetrahidrato se pueden sustituir de modo continuo con moléculas de alcohol y en especial moléculas de metanol y/o etanol, hasta formarse un solvato de tetraalcohol .

De esta manera, se pueden obtener formas cristalinas que se pueden caracterizar como tetrasolvatos , que tienen un contenido de solvente de hasta aproximadamente el 100% de agua (haciendo referencia a 4 moléculas de agua por molécula del compuesto de acuerdo con la fórmula Id, es decir, haciendo referencia a un tetrahidrato) y un contenido de solvente de hasta aproximadamente el 100% de alcohol (haciendo referencia a 4 moléculas de alcohol por molécula del compuesto de acuerdo con la fórmula Id, es decir, haciendo referencia a un tetraalcoholato) y con preferencia los intermediarios .

Los resultados se tratan más arriba y/o más abajo y en especial se tratan en las Tablas 1 y 2 dadas más abajo. Por ejemplo, los solvatos cristalinos metaestables que son dihidratos-dialcoholatos mixtos (haciendo referencia a 2 moléculas de agua y 2 moléculas de alcohol por molécula del compuesto de acuerdo con la fórmula Id) , caracterizados luego en detalle como dihidrato-dimetanolato y forma cristalina SI y como dihidrato-dietanolato y forma cristalina S2, respectivamente, se pueden obtener y se tratan en detalle más arriba y/o más abajo.

Se hace especial referencia en este sentido a las Tablas 1 y 2 dadas más abajo y los párrafos relacionados.

Las siguientes tablas muestran los respectivos contenidos gravimétricos calculados de agua y/o metanol para los tetrasolvatos que van de tetrahidrato a tetraacoholato ; en este cálculo, se usaron etapas enteras en la estequiometría de solvatos sobre una molécula del compuesto de acuerdo con la fórmula Id y en total cuatro moléculas del respectivo solvente o mezcla de solventes en los tetrasolvatos. Esto se puede expresar con preferencia por medio de la siguiente fórmula: [ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)] · [Alcohol] x * [H20] (4_x) con 0 = x = 4) .

Tabla 1: (intercambio de agua/metanol) Tabla 2: (intercambio de agua/etanol) En los respectivos experimentos de absorción de vapor dinámicos tratados con mayor detalle en la presente usando vapor de metanol con una saturación relativa del 98% para el dihidrato-dimetanolato/forma cristalina SI a 25 °C a partir del tetrahidrato, se obtuvo un aumento de masa del 9%. Esto concuerda con los resultados antes mostrados para el tetrametanolato (calculado 108,5%, es decir, 8,5% de aumento de masa) .

En los respectivos experimentos de absorción de vapor dinámicos tratados con mayor detalle en la presente usando vapor de etanol con una saturación relativa del 98% para el dihidrato-dietanolato/forma cristalina S2 a 25 °C a partir del tetrahidrato, se obtuvo un aumento de masa del 17%. Esto concuerda con los resultados antes mostrados para el tetraetanolato (calculado 117,0%, es decir, 17,0% de aumento de masa) .

Tal como se muestra antes y/o después, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente se pueden preferentemente convertir, con mayor preferencia se pueden convertir entre tetrahidratos esencialmente puros y tetraalcoholatos esencialmente puros y potencialmente todos los intermediarios, con preferencia ejemplificados por los dihidratos-dialcoholatos mixtos que se tratan más abajo en detalle. Como estos tetrasolvatos tienen características estructurales muy similares, por ejemplo, los parámetros cristalográficos, los datos analíticos y/o las propiedades físicas y además se pueden convertir, queda claro que los tetrasolvatos forman una clase o subclase de las formas cristalinas tal como se describen en la presente y/o de los materiales sólidos tal como se describen en la presente.

Por razones de claridad, los tetrasolvatos que contienen tres o más equivalentes de agua (es decir, tienen un contenido de agua de >75% en moles, en base a la cantidad total de solvente contenido en la respectiva forma cristalina) y contienen menos de un equivalente de uno o varios solventes distintos de agua, con preferencia menos de un equivalente de uno o varios alcoholes, con preferencia seleccionados de metanol y etanol , se mencionan con preferencia como hidratos, hidratos tal como 'se describe en la presente o hidratos-tetrasolvatos .

Por razones de claridad, los tetrasolvatos que contienen cerca de cuatro equivalentes de agua (es decir, tienen un contenido de agua de > 90% en moles y con preferencia de > 95% en moles, en base a la cantidad total de solvente contenido en la respectiva forma cristalina) se mencionan con preferencia como tetrahidratos o tetrahidratos tal como se describe en la presente.

Por razones de claridad, los tetrasolvatos que contienen uno o varios equivalentes de alcohol (es decir, tienen un contenido de alcohol del 25% en moles o más, en base a la cantidad total de solvente contenido en la respectiva forma cristalina) se mencionan con preferencia como alcoholatos, alcoholatos tal como se describe en la presente o alcoholatos-tetrasolvatos . Los ejemplos de tales alcoholatos o alcoholatos-tetrasolvatos son el metanolato y/o etanolato (o metanolato-tetrasolvato y/o etanolato-tetrasolvato) tal como se describe en la presente.

Por razones de claridad, los tetrasolvatos que contienen cerca de cuatro equivalentes de uno o varios alcoholes (es decir, tienen un contenido total de alcohol de > 90% en moles y con preferencia de > 95% en moles, en base a la cantidad total de solvente contenido en la respectiva forma cristalina) se mencionan con preferencia como tetraalcoholatos o tetraalcoholatos tal como se describe en la presente. Los ejemplos de tales tetraalcoholatos son el tetrametanolato y/o tetraetanolato o el tetrametanolato y/o tetraetanolato tal como se describe en la presente.

Dos más tetrasolvatos que son solvatos de alcohol o alcoholatos-tetrasolvatos en este sentido y que se pueden caracterizar luego como dihidratos-dialcoholatos se describen a continuación: Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dimetanolato y en especial la forma cristalina SI se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por una temperatura de fusión / descomposición de > 205 °C, con mayor preferencia 210 ± 5 °C de fusión / °C de descomposición o más y en especial 210 ± 5 °C de fusión / descomposición. Con preferencia, la temperatura de fusión / descomposición obtenida para los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia obtenida para el dihidrato-dimetanolato y en especial obtenida para la forma cristalina SI es < 250 °C.

Las temperaturas de fusión / descomposición y/o los comportamientos térmicos descritos en la presente se determinan preferentemente por DSC (Differential Scanning Calorimetry, calorimetría diferencial de barrido) y TGA ( (ThermoGravimetric Analysis, análisis termogravimétrico) . Los métodos de DSC y/o TGA o los métodos generalmente termoanalíticos y dispositivos apropiados para determinarlos se conocen en la técnica, por ejemplo, de European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.02.34, en donde se describen técnicas estándar apropiadas. Con mayor preferencia, para las temperaturas o comportamientos de fusión / descomposición y/o los termoanálisis en general, se usan un Mettler Toledo DSC 821 y/o Mettler Toledo TGA 851, con preferencia tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition capítulo 2.02.34.

Las mediciones de DSC y TGA de los análisis térmicos se realizaron tal como se indica más abajo: Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/min, gas de purga nitrógeno 50 ml/min; Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/min, gas de purga nitrógeno 50 ml/min.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dimetanolato y en especial la forma cristalina SI se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende uno o varios de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia que comprende 10 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia aún 12 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo y en especial que comprende todos los picos de polvos por rayos X dados más abajo : El patrón de PXRD se puede indexar exitosamente con la siguiente celda unitaria monoclínica (grupo espacial P21) : a = 9,4 Á, b = 25,9 A, c = 14,1 A (± 0,1 A), ß = 91,2 ° (± 0,1), V ~ 3430 (+ 10) A3 La difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia el patrón de difracción de polvos por rayos X se realiza o determina con preferencia tal como se describe en la presente y se realiza o determina en especial por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.9.33 y se obtiene, con mayor preferencia aún, con los parámetros radiación Cu-Koii y/o ? = 1,5406 A, con preferencia en un disfractometro Stoe StadiP 611 KL.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dimetanolato y en especial la forma cristalina SI se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por datos estructurales por rayos X de cristal único, por ejemplo, datos estructurales por rayos X de cristal único obtenidos en un difractometro con preferencia equipado con un monocromador de grafito y detector CCD, con preferencia usando radiación o Kc, con preferencia a una temperatura de 298 K + 5 K y con mayor preferencia aún en un difractometro XCalibur de Oxford Diffraction equipado con un monocromador de grafito y detector CCD usando radiación Mo ¾ a aproximadamente 298 K.

Con mayor preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dimetanolato y en especial la forma cristalina SI se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia infrarroja que comprenden una o varias de las posiciones de banda (± 2 cm_1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 6 o más de las posiciones de banda (+2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 9 o más de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis : 3311 cm"1 (s) , 3067 cm"1 (m) , 2965 cm"1 (m) , 2937 cm"1 (m) , 2875 cm"1 (w) , 1668 cm"1 (s) , 1542 cm"1 (s) , 1456 cm"1 (m) , 1396 cm"1 (m) , 1028 cm"1 (w) , 707 cm"1 (m) Las intensidades relativas indicadas entre paréntesis se definen con preferencia de la siguiente manera: *"s" = fuerte (transmitancia con preferencia < 50%) , "m" = media (con preferencia 50% < transmitancia < 70%) , "w" = débil (transmitancia con preferencia > 70%) El espectro IR o FT-IR se obtiene preferentemente usando un pellet de KBr como una técnica de preparación de muestras.

Con mayor preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dimetanolato y en especial la forma cristalina SI se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia Raman que comprenden una o varias de las posiciones (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 9 o más de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 12 o más de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis : 3067 cm-1 (w) , 2936 cm"1 (s) , 1668 cm"1 (m) , 1606 cm"1 (w) , 1585 cm"1 (w) , 1446 cm"1 (w) , 1338 cm"1 (w) , 1203 cm"1 (w) , 1123 cm"1 (w) , 1033 cm"1 (w) , 1004 cm"1 (s) , 904 cm"1 (m) , 824 cm"1 (w) , 624 cm"1 (w) , 523 cm"1 (w) .

Las intensidades relativas indicadas entre paréntesis . se definen con preferencia de la siguiente manera: "s" = fuerte (intensidad Raman relativa con preferencia > 0,04), "m" = media (con preferencia 0,04 > intensidad Raman relativa > 0,02), "w" = débil (intensidad Raman relativa con preferencia < 0,02) El espectro Raman o FT-Raman se obtiene con preferencia usando recipientes de aluminio como portamuestras para el respectivo material sólido.

Los datos de espectroscopia Raman se obtienen con preferencia por espectroscopia FT-Raman, los datos de espectroscopia Raman o espectroscopia FT-Raman se obtienen con preferencia por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-Raman, se usa con preferencia un espectrómetro Bruker RFS 100. Los espectros FT-Raman se corrigen con preferencia en la línea de base, con preferencia usando el software Bruker OPUS.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por una temperatura de fusión / descomposición de > 205 °C, con mayor preferencia 210 + 5 °C de fusión / °C de descomposición o más y en especial 210 + 5 °C de fusión / descomposición. Con preferencia, la temperatura de fusión / descomposición obtenida para los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial obtenida para la forma cristalina S2 es < 250 °C.

Las temperaturas de fusión / descomposición y/o los comportamientos térmicos descritos en la presente se determinan preferentemente por DSC, por sus siglas en inglés (Differential Scanning Calorimetry, calorimetría diferencial de barrido) y TGA, por sus siglas en inglés ( (ThermoGravimetric Analysis, análisis termogravimétrico) . Los métodos de DSC y/o TGA o en general métodos de termoanálisis y dispositivos apropiados para determinarlos se conocen en la técnica, por ejemplo, de European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.02.34, en donde se describen técnicas estándar apropiadas. Con mayor preferencia, para las temperaturas o comportamientos de fusión / descomposición y/o los termoanálisis en general, se usan un Mettler Toledo DSC 821 y/o Mettler Toledo TGA 851, con preferencia tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition capítulo 2.02.34.

Las mediciones con DSC y TGA que muestran los análisis térmicos (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/min, gas de purga nitrógeno 50 ml/min; Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/min, gas de purga nitrógeno 50 ml/min) y la temperatura de fusión / descomposición dada con anterioridad se muestra en la FIG. 16 y en la FIG. 17.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende uno o varios de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia que comprende 3 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia aún 5 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo y en especial que comprende todos los picos de polvos por rayos X dados más abajo: Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X, con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende uno o varios de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia que comprende 4 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia aún 6 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo y en especial que comprende todos los picos de polvos por rayos X dados más abajo: Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia por patrón de difracción de polvos por rayos X que comprende uno o varios de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia que comprende 10 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo, con mayor preferencia aún 12 o más de los picos de polvos por rayos X dados más abajo y en especial que comprende todos los picos de polvos por rayos X dados más abajo : El difractograma de polvos por rayos X de la forma cristalina S2 se muestra en la FIG. 18.

El patrón de PXRD se puede indexar exitosamente con la siguiente celda unitaria ortorrómbica (grupo espacial P212121) : a = 9,3 Á, b = 26,6 A, c = 14,7 A (± 0,1 A) , V - 3600 (± 10) A3 La difracción de polvos por rayos X y con mayor preferencia el patrón de difracción de polvos por rayos X se realiza o determina con preferencia tal como se describe en la presente y se realiza o determina en especial por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6th Edition, capítulo 2.9.33 y se obtiene, con mayor preferencia aún, con los parámetros radiación Cu-?a! y/o ? = 1,5406 A, con preferencia en un disf actómetro Stoe StadiP 611 KL.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por datos estructurales por rayos X de cristal único, por ejemplo, datos estructurales por rayos X de cristal único obtenidos en un difractómetro con preferencia equipado con un monocromador de grafito y detector CCD, con preferencia usando radiación Mo Q, con preferencia a una temperatura de 298 K ± 5 K y con mayor preferencia aún en un difractómetro XCalibur de Oxford Diffraction equipado con un monocromador de grafito y detector CCD usando radiación Mo KQ a aproximadamente 298 K.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia infrarroja que comprenden una o varias de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 3 o más de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 6 o más de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis: 3306 cm"1 (s) , 2968 cm"1 (m) , 1668 cm"1 (s) , 1546 cm"1 (s) , 1395 cm"1 (m) , 1223 cm"1 (w) , 1049 cm"1 (w) , 705 cm"1 (w) .

Con mayor preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia infrarroja que comprenden una o varias de las posiciones de banda (+ 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 6 o más de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 9 o más de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis: 3306 cirf1 (s) , 2968 cm-1 (m) , 2872 cm"1 (m) , 1668 cm"1 (s) , 1546 cm"1 (s) , 1452 cm"1 (w) , 1395 cm"1 (m) , 1223 cnT1 (w) , 1086 cra"1 (w) , 1049 cm"1 (w) , 746 cnf1 (w) , 705 cnf1 (w) .

Las intensidades relativas indicadas entre paréntesis se definen con preferencia de la siguiente manera: *"s" = fuerte ( transmitancia con preferencia < 50%) , "m" = media (con preferencia 50% < transmitancia < 70%) , "w" débil (transmitancia con preferencia > 70%) El espectro IR o FT-IR se obtiene preferentemente usando un pellet de KBr como una técnica de preparación de muestras.

Los espectros FT-IR de los tetrasolvatos tal como se describen en la presente y en especial la forma cristalina S2 se dan en la FIG. 19.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente y, con mayor preferencia, el dihidrato-dietanolato en especial la forma cristalina S2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia Raman que comprenden una o varias de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprenden 5 o más de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 8 o más de las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm-1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis : 3068 cm"1 (w) , 2934 cm-1 (s) , 1668 cm"1 (w) , 1606 cm"1 (w) , 1449 cm"1 (w) , 1337 cm"1 (w) , 1204 cm"1 (w) , 1120 cm"1 (w) , 1004 cm"1 (m) , 904 cm"1 (w) , 825 cm"1 (w) , 624 cm"1 (w) , 521 cm"1 (w) .

Con mayor preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se puede caracterizar, de modo alternativo o adicional, por medio de los datos de espectroscopia Raman que comprenden una o varias de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia que comprende 9 o más de las posiciones de banda (±2 cm"1) dadas más abajo, con mayor preferencia aún que comprenden 12 o más de las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo y en especial que comprenden todas las posiciones de banda (± 2 cm"1) dadas más abajo, con preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis : 3068 crrf1 (w) , 2934 cm"1 (s) , 1668 cm"1 (w) , 1606 cm"1 (w) , 1586 cm"1 (w) , 1449 cm"1 (w) , 1337 cm"1 (w) , 1204 cm"1 (w) , 1120 cm"1 (w) , 1033 cm"1 (w) , 1004 cm"1 (m) , 904 cm"1 (w) , 825 cm"1 (w) , 624 cm"1 (w) , 521 cm"1 (w) .

Las intensidades relativas indicadas entre paréntesis se definen con preferencia de la siguiente manera: "s" = fuerte (intensidad Raman relativa con preferencia >. 0,04), "m" = media (con preferencia 0,04 > intensidad Raman relativa > 0,02), "w" = débil (intensidad Raman relativa con preferencia < 0,02) El espectro Raman o FT-Raman se obtiene con preferencia usando recipientes de aluminio como portamuestras para el respectivo material sólido.

Los datos de espectroscopia Raman se obtienen con preferencia por espectroscopia FT-Raman, los datos de espectroscopia Raman o espectroscopia FT-Raman se obtienen con preferencia por medio de técnicas estándar tal como se describen en la European Pharmacopeia 6o Edición, capítulo 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-Raman, se usa con preferencia un espectrómetro Bruker RFS 100. Los espectros FT-Raman se corrigen con preferencia en la línea de base, con preferencia usando el software Bruker OPUS.

Los espectros FT-Raman de los tetrahidratos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se dan en la FIG. 20.

Con preferencia, los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 se pueden caracterizar, de modo alternativo o adicional, por experimentos dinámicos con vapor usando vapor de agua y/o vapor de metanol . Los resultados se pueden obtener por medio de técnicas estándar tal como se describen en Rolf Hilfiker, ' Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , iley-VCH. Weinheim 2006 (Capítulo 9: Water Vapour Sorption y sus referencias) .

El comportamiento de absorción de vapor de agua de los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia el dihidrato-dietanolato y en especial la forma cristalina S2 muestra una pérdida de masa de aproximadamente el 6,5% en peso en el primer ciclo de desorción (que es inferior al aumento de masa de etanol observado en el experimento de absorción de vapor de etanol) . Después de la adsorción de vapor de agua, se observa un grupo de moléculas de agua en la red, con un aumento de peso máximo de aproximadamente el 6,4% en peso a rh elevado. En el segundo ciclo de desorción, se observa una pérdida total de masa de aproximadamente el 9,2% en peso. Para un dihidrato di-etanolato del compuesto de la fórmula Id, el contenido de etanol calculado es del 12,5% en peso. Se puede mostrar que la forma S2 es la forma termodinámicamente estable en una atmósfera del 100% de vapor de etanol. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la forma cristalina S2 (SMS DVS Intrinsic) se da en la FIG. 21. La isoterma de absorción de vapor de metanol (25 °C) de una forma de hidrato en la forma S2 (SMS DVS Advantage) se da en la FIG. 22.

De esta manera, la forma cristalina S2 es una forma cristalina de solvato de etanol, que se puede obtener, por ejemplo, por absorción de vapor de metanol, con preferencia por medio de absorción de vapor de etanol a partir de una estructura de hidrato, tales como los hidratos como se describen en la presente y en especial el tetrahidrato tal como se describe en la presente, es decir, la forma cristalina S3. De la curva de absorción de vapor de etanol tal como se muestra en la Figura 23 y tal como se trató con anterioridad, se puede ver que una presión parcial de etanol elevada, de aproximadamente el 17% en peso de etanol es absorbida por la muestra.

Como puede verse a partir de los datos dados y tratados en la presente, los solvatos y en especial los tetrasolvatos del compuesto de la fórmula Id forman una clase de nuevas formas cristalinas (también denominadas formas pseudopolimórficas o abreviado PP) sobre la base del mismo tipo estructural, que tiene propiedades físicas muy similares y, que se pueden convertir con facilidad, con preferencia con todas formas de transición derivables y en especial entre las formas pseudopolimórficas descritas en la presente potencialmente derivables.

La similitud del tipo estructural se muestra adicionalmente por un diagrama superpuesto de patrones de PXRD de los tres pseudopolimórfos SI, S2 y S3 seleccionados dados en la FIG. 15. Se puede ver que todos estos tres pseudopolimórfos seleccionados exhiben patrones de PXRD muy similares, y, más aún, llevan a básicamente las mismas celdas unitarias, cuando un reemplazo de agua por metanol o etanol sólo lleva a una leve expansión de las celdas unitarias y, así, a un ligero aumento del volumen de la celda unitaria. Como se espera de los volúmenes molares de los solventes, esto es más pronunciado para el solvato de etanol que para el solvato de metanol .

En presencia de alcoholes, con preferencia metanol y/o etanol, la interconversión dentro de la clase pseudopolimórfica, que comprende los solvatos y en especial los tetrasolvatos de acuerdo con la invención, se produce con facilidad. Como alcoholes, con preferencia metanol y/o etanol, son solventes de utilidad en el proceso de preparación, el uso de los pseudopolimórfos es preferentemente beneficioso para obtener el compuesto de la fórmula Id en una modificación cristalina en estado sólido que exhibe una solubilidad ventajosamente elevada combinada con una buena cristalinidad.

Los solvatos y en especial los tetrasolvatos dentro de la clase o sistema pseudopolimórficos son cristalinos y con preferencia exhiben una estabilidad ventajosa en estado sólido sin pérdida de la estructura huésped de Cilengitide, en comparación con el material sólido amorfo antes descrito. Esta clase de formas pseudopolimórficas descritas en la presente exhibe una solubilidad sorprendentemente alta, en especial en medios acuosos, que las hace especialmente útiles para preparar formulaciones líquidas. Adicionalmente , la clase de formas polimórficas muestra una higroscopicidad ventajosamente reducida en comparación con el material amorfo previamente conocido.

Solubilidad de tetrahidrato Forma S3 en diferentes solventes: La comparación de higroscopicidad reducida, buena solubilidad y buena cristalinidad lleva a superiores propiedades en comparación con la fase amorfa. En comparación, la purificación, la manipulación y el procesamiento del material amorfo es muy difícil debido, por ejemplo, a la gran higroscopicidad y la baja estabilidad del material sólido amorfo.

Además, las formas pseudopolimórficas y/o los anhidratos de acuerdo con la invención muestran una mejorada estabilidad física y/o química en comparación con la fase amorfa, que lleva con preferencia a una formación reducida de productos de degradación durante el almacenamiento, por ejemplo, por hidrólisis. Se cree que esta mejorada estabilidad hidrolítica del material sólido tal como se describe en la presente y en especial de las formas cristalinas tal como se describe en la presente es causada por la reducción de cantidades de trazas de impurezas iónicas que normalmente están presentes en el material amorfo de la técnica anterior.

Como resultado, se cree que todos estos factores tratados en la presente dan cuenta de la estabilidad en estado sólido ventajosamente mejorada del material sólido tal como se describe en la presente, las formas cristalinas tal como se describen en la presente y en especial de los solvatos y/o anhidratos tal como se describe en la presente.

El material sólido tal como se describe en la presente y en especial una o varias formas cristalinas tal como se describen en la presente se pueden preparar poniendo en contacto el compuesto de acuerdo con la fórmula Id con un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes.

De esta manera, se prefiere un proceso para la preparación o fabricación del material sólido tal como se describe en la presente y en especial para la preparación o la fabricación de una o varias de las formas cristalinas tal como se describe en la presente, que comprende poner en contacto un compuesto de acuerdo con la fórmula Id con un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes y aislar el material sólido tal como se describe en la presente obtenido por la puesta en contacto de el solvente o mezcla de solventes.

El aislamiento de el solvente o solvente se lleva a cabo con preferencia por i) cristalización y/o precipitación del material sólido tal como se describe en la presente a partir de el solvente o mezcla de solventes, y/o ii) separación del material sólido tal como se describe en la presente de el solvente, con preferencia por medios físicos, tales como filtración o centrifugación o alternativamente, por sedimentación y/o decantación.

Sin embargo, una pluralidad de técnicas de separación para lograr una separación de sólido/fluido se conocen en la técnica. Con preferencia, se puede aplicar exitosamente una de ellas para la separación.

Con preferencia, el material sólido tal como se describe en la presente y en especial una o varias formas cristalinas tal como se describe en la presente se puede preparar partiendo de un material sólido del compuesto de acuerdo con la fórmula Id que es esencialmente libre o con preferencia libre de una o varias de las formas cristalinas tal como se describe en la presente y luego poniéndolo en contacto con un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes.

Preferentemente de modo alternativo, el material sólido tal como se describe en la presente y en especial una o varias formas cristalinas tal como se describe en la presente se puede preparar a partir de una solución del compuesto de acuerdo con la fórmula Id que está esencialmente libre o que está con preferencia libre de una o varias de las formas cristalinas tal como se describe en la presente y luego poniéndolo en contacto con un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes o transfiriendo la solución del compuesto de acuerdo con la fórmula Id que está esencialmente libre o que está con preferencia libre de una o varias de las formas cristalinas tal como se describe en la presente en el solvente o mezcla de solventes, con preferencia el solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes.

En general, para obtener la forma sólida tal como se describe en la presente y/o una o varias de las formas cristalinas tal como se describen en la presente, la puesta en contacto con el solvente o mezcla de solventes, con preferencia el solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes o el contacto con el solvente o mezcla de solventes, con preferencia el solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes es seguido por una etapa de aislamiento, en donde el material sólido tal como se describe en la presente y/o una o varias de las formas cristalinas tal como se describen en la presente se puede obtener en un estado sólido .

Poner en contacto o contactar en este sentido significa con preferencia poner en contacto en el sentido más amplio, tales como "estar en presencia de" . Conforme a ello, los ejemplos de poner en contacto o contactar con el solvente o mezcla de solventes incluyen, pero sin limitación, disolverse o disolverse parcialmente en el solvente o mezcla de solventes, suspenderse en el solvente o mezcla de solventes, agitar en presencia de el solvente o mezcla de solventes, triturar con o en presencia de el solvente o mezcla de solventes, dejar reposar en presencia de el solvente o mezcla de solventes, calentarse en presencia de el solvente o mezcla de solventes, enfriarse en presencia de el solvente o mezcla de solventes, cristalizar o recristalizar en el solvente o mezcla de solventes y/o precipitar en el solvente o mezcla de solventes .

Los modos preferidos de poner en contacto o contactar en este sentido están seleccionados, con preferencia, de un grupo que consiste en: disolver o disolver en parte en el solvente o mezcla de solventes, agitar en presencia de el solvente o mezcla de solventes, triturar con o en presencia de el solvente o mezcla de solventes, calentar o enfriar, con preferencia calentar en presencia de el solvente o mezcla de solventes, cristalizar o recristalizar en el solvente o mezcla de solventes y/o precipitar en el solvente o mezcla de solventes .

Un modo de poner en contacto de especial preferencia en este sentido comprende disolver, esencialmente disolver o suspender el material de partida del compuesto de la fórmula Id y/o sus sales en un (primer) solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes, con preferencia seguido de recristalización, cristalización y/o precipitación del producto formado a partir de el solvente o mezcla de solventes, que es con preferencia un material sólido tal como se describe en la presente. Con preferencia, la recristalización, la cristalización y/o precipitación del producto formado se induce o facilita por enfriamiento y/o la adición de otro (o segundo) solvente o mezcla de solventes, con preferencia otro solvente o mezcla de solventes que tiene una polaridad diferente y con mayor preferencia que tiene una menor polaridad que el (primer) solvente o mezcla de solventes en donde se inició la puesta en contacto.

Otro modo de puesta en contacto de especial preferencia en este sentido comprende la formación de una suspensión de material de partida del compuesto de la fórmula Id tal como se describe con anterioridad y/o con posterioridad y un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes y agitar y/o agitar la suspensión, con preferencia durante un tiempo de reacción tal como se describe en la presente y una temperatura de reacción o temperatura de proceso tal como se describe en la presente. Esto también se denomina preferentemente como "conversión de la suspensión" .

Los solventes y mezclas de solventes apropiados para usar en los métodos y/o los procesos tal como se describe en la presente se conocen en la técnica. Los solventes y mezclas de solventes preferidos están seleccionados, con preferencia, del grupo que consiste en solventes orgánicos, agua, solución fisiológica, soluciones tampón y sus mezclas.

Las expresiones "solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes" son conocidas y claras para los expertos en la técnica .

Los solventes polares y/o próticos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, agua, solución fisiológica o solución fisiológica de NaCl, solución tampón de fosfato, alcoholes inferiores tales como monooles, dioles o trioles que tienen 1 a 6 átomos de carbono, cetonas inferiores tales como acetona o metiletilcetona, acetonitrilo, propionitrilo, DMF, DMSO y similares. Los solventes polares y/o próticos preferidos están seleccionados del grupo que consiste en agua, solución fisiológica, metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, propionitrilo, DMF y DMSO.

Los ejemplos de mezclas de solventes polares y/o próticos incluyen, pero sin limitación, mezclas de los solventes polares y/o próticos dados anteriores, con mayor preferencia, mezclas de agua con uno o varios de los solventes polares y/o próticos dados anteriores distintos de agua, mezclas de solución fisiológica o solución fisiológica de NaCl o solución tampón de fosfato con uno o varios de los solventes polares y/o próticos dados anteriores.

Las mezclas de solventes polares y/o próticos están seleccionadas del grupo que consiste en mezclas de agua con metanol, etanol y/o isopropanol, mezclas de metanol, etanol y/o isopropanol, mezclas de acetona con agua y/o acetonitrilo, mezclas de metanol con acetona, acetonitrilo y/o agua y mezclas de etanol con acetona, acetonitrilo y con preferencia también están seleccionadas de las mezclas dadas con anterioridad, en donde el agua está sustituida con solución fisiológica, solución fisiológica de NaCl o solución tampón de fosfato. Dentro de las mezclas se prefieren mezclas que comprenden todos, que esencialmente que consisten en 2 , 3 ó 4 de los solventes dados. Dentro de las mezclas se prefieren en especial mezclas que comprenden al menos 5% y en especial al menos 10% de cada uno de los solventes contenidos en la mezcla.

Los ejemplos de solventes y/o mezclas de solventes preferidos en este sentido están seleccionados del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, isopropanol y sus mezclas, con mayor preferencia, seleccionados del grupo que consiste en agua, metanol, etanol y sus mezclas.

En el método de preparación de un material sólido tal como se describe en la presente, el material de partida del compuesto de la fórmula Id está seleccionado con preferencia del grupo que consiste en a) material del compuesto de la fórmula Id amorfo o esencialmente amorfo, b) sal por adición de ácidos o sal por adición de bases del compuesto de la fórmula Id, c) un material sólido amorfo o esencialmente amorfo de una sal por adición de ácidos o sal por adición de bases del compuesto de la fórmula Id, y b) una solución de compuesto crudo de la fórmula Id y/o una de sus sales por adición de ácidos o una de sus sales por adición de bases, con preferencia tal como se obtienen de la síntesis de el compuesto y/o su sal, y sus mezclas.

Adicionalmente , se halló sorprendentemente que una primera forma cristalina tal como se describe en la presente se puede transformar en una o varias otras formas cristalinas tal como se describe en la presente, con preferencia de manera reversible. Por otra parte, se halló que una primera mezcla de una o varias formas cristalinas tal como se describe en la presente se puede transformar en una segunda mezcla de formas cristalinas tal como se describe en la presente que es diferente de la primera mezcla o en una forma cristalina simple pura o esencialmente pura tal como se describe en la presente.

Conforme a ello, la invención también provee un proceso para transformar un primer material sólido tal como se describe en la presente, que comprende una o varias primeras formas cristalinas, en un segundo material sólido tal como se describe en la presente, que comprende una o varias segundas formas cristalinas. Este método se puede realizar con preferencia de la misma manera y con preferencia usando el mismo solvente y/o mezclas de solventes que el método de preparación descrito con anterioridad y/o con posterioridad, pero usando un (primer) material sólido tal como se describe en la presente como el material de partida del método.

De esta manera, se prefiere un proceso para la preparación o la transformación, con preferencia preparación de un material sólido tal como se describe en la presente, que comprende a) poner en contacto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y/o una de sus sales por adición de ácidos o una de sus sales por adición de bases con un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes , b) precipitar y/o cristalizar la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N eVal ) de un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes y c) opcionalmente aislar un material sólido de acuerdo con la invención .

En el proceso para la transformación, el material de partida empleado en la etapa a) es con preferencia una (primera) forma sólida tal como se describe en la presente, poniendo en contacto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) como la sal interna y el material sólido tal como se describe en la presente obtenido en la etapa b) y opcionalmente aislado de acuerdo con la etapa c) es un (segundo) material sólido diferente tal como se describe en la presente. Con preferencia, la diferencia entre el primer material sólido tal como se describe en la presente y el segundo material sólido diferente tal como se describe en la presente es la cantidad de formas cristalinas contenidas en la segunda forma sólida, la selección de las formas cristalinas contenidas en la forma sólida o la relación de las formas cristalinas contenidas en la forma sólida.

En el proceso de preparación, el material de partida empleado en la etapa a) está seleccionado con preferencia de i) una forma sólida del compuesto de la fórmula Id diferente de la forma sólida tal como se describe en la presente, ii) una solución de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y/o una de sus sales por adición de ácidos o una de sus sales por adición de bases, en donde la solución es con preferencia una solución cruda u obtenida, con mayor preferencia directamente obtenida de la síntesis del ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y/o iii) obtenida de la disolución de una forma sólida del compuesto de la fórmula Id diferente de la forma sólida tal como se describe en la presente.

De esta manera, se prefiere un proceso para la preparación de un material sólido tal como se describe en la presente, que comprende a) poner en contacto una sal por adición de ácidos o una sal por adición de bases de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) con un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes, b) precipitar y/o cristalizar la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N eVal) de un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes y c) opcionalmente aislar un material sólido de acuerdo con la invención .

En el proceso para la preparación y/o la transformación, la etapa a) , b) y/o c) se lleva a cabo con preferencia a un valor pH en el intervalo de 5,5 a 8, con mayor preferencia a un valor pH en el intervalo de 6 a 7,5, con mayor preferencia a un valor pH en el intervalo de 6,5 a 7,2 y en especial a un valor pH en el intervalo de 6,7 a 6,9, por ejemplo, a un valor pH de aproximadamente 6,8. Con mayor preferencia, dos o más de las etapas seleccionadas de a) , b) y c) se llevan a cabo a los valores pH dados con anterioridad y en especial todas las etapas a) , b) y c) se llevan a cabo a los valores pH dados con anterioridad. La modalidad de una o varias de las etapas seleccionadas de a) , b) y e) a los valores pH dados con anterioridad es ventajosa para convertir una sal por adición de ácidos o una sal por adición de bases de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en la sal interna de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) o para mantener o estabilizar la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) dentro de el proceso .

En el proceso para la preparación y/o la transformación, la etapa a) , b) y/o c) se lleva a cabo con preferencia en condiciones aproximadamente isoeléctricas. Con mayor preferencia, dos o más de las etapas seleccionadas de a) , b) y c) se llevan a cabo en condiciones aproximadamente isoeléctricas y en especial todas las etapas a) , b) y c) se llevan a cabo en condiciones aproximadamente isoeléctricas. La modalidad de una o varias de las etapas seleccionadas de a) , b) y e) en condiciones aproximadamente isoeléctricas también es ventajosa para convertir una sal por adición de ácidos o una sal por adición de bases de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe al ) en la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) o para mantener o estabilizar la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) dentro de el proceso.

En el proceso para la preparación y/o la transformación, la etapa a) , b) y/o c) se lleva a cabo con preferencia a una temperatura en el intervalo de entre -20 °C y +200 °C, con mayor preferencia en el intervalo de entre -5°C y + 150°C, con mayor preferencia aún en el intervalo de entre +5°C y +110°C y en especial en el intervalo de entre + 10°C y +100°C, p.ej., a aproximadamente temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) , a aproximadamente 50 °C o a aproximadamente 75 °C o a aproximadamente 100 °C.

En general, las temperaturas más elevadas tienden a acelerar los procesos para la preparación y/o los procesos para la transformación tal como se describe en la presente.

En general, las temperaturas en el extremo superior de los intervalos de temperaturas dados tienden a promover la formación de los anhidratos tal como se describen en la presente .

En general, las temperaturas en el extremo inferior de los intervalos de temperaturas dados tienden a promover la formación de los solvatos tal como se describe en la presente .

En los procesos para la preparación de los materiales sólidos tal como se describe en la presente y/o en los procesos para la conversión o transformación de los materiales sólidos tal como se describe en la presente y/o para cristalizar la forma tal como se describe en la presente, el tiempo de procesamiento o "el tiempo de reacción", es decir, el tiempo durante el cual tiene lugar la puesta en contacto, la precipitación, la cristalización y/o el aislamiento con preferencia es en general de cinco minutos a cuatro semanas. El tiempo de procesamiento no es preferentemente un factor muy crucial para los procesos tal como se describen en la presente porque durante los tiempos dados con anterioridad, tiene lugar muy poca o ninguna descomposición del compuesto de acuerdo con la fórmula Id, en especial dentro de los parámetros de proceso o las condiciones de proceso descritas en la presente. Adicionalmente, el producto del proceso, es decir, el material sólido tal como se describe en la presente, es generalmente estable en las condiciones en que se forma.

Conforme a ello, los tiempos de procesamiento están con preferencia en el intervalo de 10 minutos a tres semanas, con mayor preferencia 15 minutos a una semana, con mayor preferencia 30 minutos a 72 horas y en especial una hora a 48 horas .

Los tiempos de procesamiento para la formación o conversión, con preferencia la formación de los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial para la formación de la forma cristalina Al están con preferencia en el intervalo de una hora a tres semanas, con mayor preferencia en el intervalo de una hora a dos semanas y en especial en el intervalo de una hora a 72 horas .

Los tiempos de procesamiento para la formación o la conversión, con preferencia la formación de los solvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia los tetrasolvatos tal como se describen en la presente, con mayor preferencia aún, una o varias formas cristalinas SI, S2 y/o S3 y en especial para la formación de la forma cristalina SI están con preferencia en el intervalo de cinco minutos a tres semanas, con mayor preferencia en el intervalo de cinco minutos a una semana, con mayor preferencia aún en el intervalo de cinco minutos a 48 horas y en especial en el intervalo de 10 minutos a 24 horas.

En general, las temperaturas inferiores durante los procesos llevan a tiempos de procesamiento más largos, tal como se conoce de la técnica.

En general, agua, metanol y/o etanol y sus mezclas son solventes polares y/o próticos o mezclas de solventes preferidos para usar en la etapa a) , b) y/o c) y en especial para usar en la etapa a) , b) y e).

En el proceso para la preparación y/o la transformación, el solvente de la etapa a) , b) y/o c) , con preferencia a) , b) y c) , consiste esencialmente en agua, metanol o etanol.

Con preferencia, el mismo o esencialmente el mismo solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes se usa en las etapas de proceso a) , b) y e).

En general, el uso de solvente o mezclas de solventes en la etapa a) , b) y/o c) que contienen al menos el 5% en peso, con mayor preferencia al menos el 10% en peso y en especial al menos el 20% en peso de uno o varios alcoholes, con preferencia seleccionados de metanol, etanol e isopropanol, con mayor preferencia seleccionados de metanol y etanol, promueven la formación de los solvatos tal como se describe en la presente.

Más específicamente, el uso de mezclas de solventes en la etapa a) , b) y/o c) que comprenden i) 5 al 90% en peso de al menos un alcohol, seleccionado del grupo que consiste en metanol y etanol, y ii) 10 al 95% en peso de agua, con preferencia promueven la formación de los solvatos tal como se describe en la presente.

Más específicamente, el uso de mezclas de solventes en la etapa a) , b) y/o c) que comprenden i) 5 al 50% en peso y en especial 10 al 60% en peso de al menos un alcohol, con preferencia seleccionado del grupo que consiste en metanol y etanol, y ii) 50 al 95% en peso y en especial 40 al 90% en peso de agua, con preferencia promueven la formación de los solvatos tal como se describe en la presente.

De esta manera, se prefiere un proceso tal como se describe con anterioridad y/o con posterioridad para la preparación de un material sólido tal como se describe en la presente, con preferencia solvatos de acuerdo con la invención y en especial de uno o varios tetrasolvatos tal como se describe en la presente, en donde el solvente o mezcla de solventes de la etapa a) , b) y/o c) comprende i) 5 al 90% en peso, con preferencia 5 al 50% en peso, de al menos un alcohol, seleccionado del grupo que consiste en metanol y etanol, y ii) 10 al 95% en peso, con preferencia 50 al 95% en peso, de agua.

De esta manera, se prefiere un proceso tal como se describe con anterioridad y/o con posterioridad para la preparación de un material sólido tal como se describe en la presente, con preferencia anhidratos tal como se describen en la presente y en especial de la forma cristalina Al, en donde el solvente de la etapa a) , b) y/o c) consiste esencialmente en agua, metanol y etanol y con mayor preferencia consiste esencialmente en agua.

De esta manera, se prefiere un proceso tal como se describe con anterioridad y/o con posterioridad para la preparación de un material sólido tal como se describe en la presente, con preferencia anhidratos tal como se describe en la presente y en especial de forma cristalina Al, en donde las etapas a) , b) y/o c) se llevan a cabo a una temperatura superior a +40 °C, con mayor preferencia a una temperatura de +50 °C o más y en especial a una temperatura de +60 °C o más.

Dentro de los parámetros de proceso que se prefieren para la formación de solvatos y en especial tetrasolvatos tal como se describen en la presente, un contenido de alcohol en el extremo inferior de los intervalos dados y/o un contenido de agua en el extremo superior de los intervalos dados promueve la formación de los hidratos tal como se describe en la presente. De modo alternativo, un contenido de alcohol en el extremo superior de los intervalos dados y/o un contenido de agua en el extremo inferior de los intervalos dados promueven la formación de solvatos de alcohol .

Los solvatos de especial preferencia en este sentido son los tetrasolvatos , con preferencia seleccionados del tetrahidrato, los solvatos de metanol y los solvatos de etanol y formas mixtas de ellos, con mayor preferencia aún seleccionados de tetrahidrato, solvato de metanol SI y solvato de etanol S2 y en especial el tetrahidrato S3.

De esta manera, un proceso preferido para la preparación de un material sólido tal como se describe en la presente comprende o con preferencia consiste esencialmente en i) cristalizar o recristalizar un material amorfo o un material esencialmente amorfo del compuesto de la fórmula Id en un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes, con preferencia un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes tal como se describe en la presente y opcionalmente ii) aislar el material sólido así obtenido tal como se describe en la presente de el solvente o mezcla de solventes por medio de una técnica de separación de sólidos/fluidos, con preferencia una técnica de separación de sólidos/fluidos tal como se describe en la presente y en especial por filtración. — De esta manera, un proceso preferido para la transformación de un primer material sólido tal como se describe en la presente en un segundo material sólido tal como se describe en la presente comprende o con preferencia consiste esencialmente en a) precipitar, cristalizar o recristalizar un primer material sólido tal como se describe en la presente en un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes, con preferencia un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes tal como se describe en la presente y opcionalmente b) aislar el segundo material sólido así obtenido tal como se describe en la presente de el solvente o mezcla de solventes por medio de una técnica de separación de sólidos/fluidos, con preferencia una técnica de separación de sólidos/fluidos tal como se describe en la presente y en especial por filtración.

En la síntesis del compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , el producto final o producto crudo de la síntesis es en muchos casos una sal por adición de ácidos o una sal por adición de bases del compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val ) , con preferencia una sal por adición de ácidos del compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val ) , por ejemplo, la sal de clorhidrato de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) (= ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val ) x HCl) , la sal de ácido trifluoroacético de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) (= ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val ) x TFA) , la sal de sulfato de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val ) (= ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) x S04 o, más específicamente, ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val ) x 0,5 S04) o sus mezclas.

De esta manera, los ejemplos preferidos de procesos para la preparación del material sólido tal como se describe en la presente comienzan a partir de el producto crudo en la forma de sales por adición de ácidos o sales por adición de bases, con preferencia sales por adición de ácidos .

De esta manera, se prefiere un proceso para la preparación de un material sólido tal como se describe en la presente, que comprende: a) poner en contacto una sal por adición de ácidos o por adición de bases, con preferencia una sal por adición de ácidos del compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val ) con un solvente polar y/o prótico o mezcla sólida, con preferencia tal como se define en la presente, con preferencia disolviendo y/o suspendiendo la sal en el solvente , b) convertir la sal en la base libre o con preferencia la sal interna del compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , con preferencia ajustando el valor pH y c) cristalizando y/o precipitando y opcionalmente aislando el material sólido así obtenido tal como se describe en la presente de el solvente o mezcla de solventes .

De esta manera, se prefiere más un proceso para la preparación de un material sólido tal como se describe en la presente, que comprende: a) poner en contacto una sal por adición de ácidos o una sal por adición de bases, con preferencia una sal por adición de ácidos del compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) con un solvente o mezcla de solventes, con preferencia un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes, que esencialmente consiste o que consiste en agua, con preferencia disolviendo y/o suspendiendo la sal en el solvente, b) convertir la sal en la base libre o con preferencia la sal interna del compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-N e-Val) , con preferencia ajustando el valor pH y c) con preferencia cristalizar y/o precipitar y opcionalmente aislar el material sólido así obtenido tal como se describe en la presente de el solvente o mezcla de solventes .

Este proceso es ventajoso para la preparación de materiales sólidos tal como se describe en la presente que consisten esencialmente o con preferencia consisten en los anhidratos tal como se describen en la presente y en especial consisten esencialmente o con preferencia consisten en la forma cristalina Al.

De esta manera, se prefiere un proceso para la preparación de un material sólido tal como se describe en la presente, que comprende: a) poner en contacto una sal por adición de ácidos o una sal por adición de bases, con preferencia una sal por adición de ácidos, del compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) con un solvente polar y/o prótico o mezcla de solventes , b) en donde el solvente o mezcla de solventes se selecciona de agua y mezclas del 60 al 99,9% en peso de agua y 0,1 al 40% en peso de al menos un alcohol, con preferencia seleccionados de metanol y etanol, y con mayor preferencia en donde el solvente o mezcla de solventes es agua , con preferencia disolviendo y/o suspendiendo la sal en el solvente o mezcla de solventes, c) convertir la sal en la base libre o con preferencia la sal interna del compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , con preferencia ajustando el valor pH, y d) cristalizar y/o precipitar el material sólido así obtenido tal como se describe en la presente, con preferencia por adición de alcohol, con preferencia metanol y/o etanol, a el solvente o mezcla de solventes hasta que la relación en peso entre agua y alcohol en la mezcla de solventes resultante sea de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:9 y opcionalmente aislar el material sólido de la mezcla de solventes resultante .

Este proceso es ventajoso para la preparación de materiales sólidos tal como se describe en la presente que consiste esencialmente o con preferencia consiste en los solvatos tal como se describen en la presente y en especial consisten esencialmente o con preferencia consisten en una o varias de las formas cristalinas SI, S2 y S3.

Los solventes o mezclas de solventes preferidos, con preferencia solventes polares y/o próticos o mezclas sólidas, valores de pH por ajustar, así como temperaturas para los procesos antes descritos se brindan y se tratan en la presente.

Los parámetros preferidos para un proceso para la preparación de un material sólido tal como se describe en la presente o un proceso para la conversión por transformación de una o varias formas cristalinas tal como se describe en la presente se presentan por medio de los resultados representados gráficamente de los experimentos de conversión de suspensión.

Los parámetros preferidos para un proceso para la preparación de un sólido de acuerdo con la invención o un proceso para la conversión por transformación de una o varias formas cristalinas de acuerdo con la invención se presentan por medio de los resultados representados gráficamente más debajo de los siguientes experimentos de conversión de suspensión.

El primer grupo de dos diagramas ilustrados en las Figuras 24 y 25 muestran los parámetros y resultados de suspensiones competitivas en mezclas de MeOH/agua a temperatura ambiente (25 °C) en función del contenido de metanol en la respectiva mezcla y el respectivo tiempo de proceso, es decir, después de un día y después de tres semanas : Sobre la base de investigaciones de PXRD adicionales, se mostró que los residuos obtenidos de las suspensiones competitivas representaban solvatos incluyendo agua y metanol. Conforme a ello, los residuos fueron denominados más tarde SI en vez de S3.

El segundo grupo de dos diagramas ilustrados en las figuras 26 y 27 muestran los parámetros y resultados de suspensiones competitivas en mezclas de EtOH/agua a temperatura ambiente (25 °C) en función del contenido de etanol en la respectiva mezcla y el respectivo tiempo de procesamiento, es decir, después de un día y después de tres semanas : Sobre la base de investigaciones de PXRD adicionales, se mostró que los residuos obtenidos de las suspensiones competitivas representaban solvatos incluyendo agua y etanol. Conforme a ello, los residuos fueron denominados luego SI en vez de S2.

Los procesos de especial preferencia para la preparación, los procesos para la transformación o conversión y adicionalmente temperaturas preferidas, solventes, mezclas de solventes, tiempos de reacción, materiales de partida y/o parámetros de proceso adicionales se brindan en los ejemplos.

De esta manera, los ejemplos proveen una guía suficiente, junto con la descripción de la presente invención y/o las reivindicaciones para llevar a cabo la invención en su mayor amplitud. Sin embargo, los procesos y en especial los parámetros de proceso se pueden extraer de los ejemplos, así como de forma individual como en combinaciones de uno o varios de esos procesos y/o parámetros y se usan junto con la revelación en la descripción y/o las reivindicaciones.

De esta manera, se prefiere una composición tal como se describe en la presente, en donde el oligopéptido u oligopéptido cíclico comprende o es el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) sólido en una forma polimórfica que tiene celda unitaria cristalográfica con los parámetros reticulares a = 9,8 ± 0,1 A, b = 19,5 ± 0,5 A y c = 15,4 ± 0,1 A . [20] Por consiguiente, se prefiere una composición tal como se describe en la presente o como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [19] y/o en los párrafos relacionados con ellos, en donde el oligopéptido u oligopéptido cíclico comprende o es el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) sólido en una forma polimórfica que tiene celda unitaria cristalográfica con los parámetros reticulares a = 9,8 ± 0,1 A , b = 19,5 ± 0,5 A y c = 15,4 ± 0,1 A .

Con preferencia, la composición comprende 5% o más, con preferencia 10% o más, con mayor preferencia 20% o más, con mayor preferencia aún 40%, con mayor preferencia aún 60% o más, con mayor preferencia aún 80% o más y en especial 90% o más del ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) sólido contenido en una forma polimórfica que tiene celda unitaria cristalográfica con los parámetros reticulares a = 9,8 ± 0,5 A, b = 19,5 ± 1.0 A y c = 15,4 ± 0,5 A.

Preferentemente, la composición comprende 5% o más, con preferencia 10% o más, con mayor preferencia 20% o más, con mayor preferencia aún 40%, con mayor preferencia aún 60% o más, con mayor preferencia aún 80% o más y en especial 90% o más del ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) sólido contenido en una forma polimórfica que tiene celda unitaria cristalográfica con los parámetros reticulares a = 9,8 ± 0,1 A, b = 19,5 ± 0,5 A y c = 15,4 ± 0,1 A.

El ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) sólido contenido en una forma polimórfica que tiene una celda unitaria cristalográfica con los parámetros reticulares que se describen en uno o más de los cuatro párrafos indicados más arriba es llamado preferentemente Al, forma Al, forma sólida Al, forma cristalina Al y/o forma polimórfica Al. [21] Se prefieren las composiciones tal como se describen en la presente o tal como se describen en uno o varios de los párrafos [1] a [20] y/o en los párrafos relacionados con ellos, que comprenden a) 20 al 40% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val ) o ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables, b) 0,01 al 10% de uno o varios compuestos anfifílicos tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [13] y con preferencia también tal como se describe en los párrafos relacionados , c) agua y opcionalmente di) 0 al 20% de uno o varios ingredientes farmacéuticamente activos distintos del compuesto de acuerdo con a) , y/o d2) 0 al 20% de uno o varios excipientes farmacéuticamente activos distintos de los compuestos de acuerdo con b) y e), con la condición de que la suma de a) , b) , c) , di) y d2) conforme hasta el 99%, 99,9% o 100% de la composición.

Se prefieren más las composiciones tal como se describen en la presente, que comprenden a) 20 al 40% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) o ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , sus derivados, solvatos y/o sales f rmacéuticamente aceptables, b) 0,01 al 10% de uno o varios compuestos anfifílicos, seleccionados de dioleoilfosfatidilglicerol , diestearoilfosfatidilglicerol , dipalmitoiloglicerofosfoglicerol y sus mezclas y sus sales alcalinas , c) agua y opcionalmente di) 0 al 20%, con preferencia 0 al 10% y en especial 0,01 al 5% de uno o varios ingredientes farmacéuticamente activos distintos del compuesto de acuerdo con a) , y/o d2) 0 al 20%, con preferencia 0,01 al 20%, con mayor preferencia 0,1 al 10%, con mayor preferencia aún 0,1 al 5%, de uno o varios excipientes farmacéuticamente activos distintos de los compuestos de acuerdo con b) y e), con la condición de que la suma de a) , b) , c) , di) y d2) conforme hasta el 99%, 99,9% o 100% de la composición.

Con preferencia, las composiciones están libres o esencialmente libres de ingredientes farmacéuticamente activos distintos de los compuestos de acuerdo con a) .

Con preferencia en las composiciones, los excipientes farmacéuticamente aceptables distintos de los compuestos de acuerdo con b) y c) están seleccionados de agentes de tonicidad y conservadores, con preferencia agentes de tonicidad y conservadores tal como se describe en la presente . [22] Se prefieren composiciones tales como se describen en la presente o como se describen en uno o varios de los párrafos [1] a [21] y/o en los párrafos relacionados con ellos, que comprenden a) 12 al 60% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val ) o ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) sólido, sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables en forma suspendida o que se puede suspender, b) 0,01 al 60% de uno o varios compuestos lipofílicos y/o anfifílicos tal como se describen en la presente y en especial tal como se describen en uno o varios de los párrafos [1] a [13] y con preferencia también tal como se describen en los párrafos relacionados y c) 0 al 89,99% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) conforme hasta el 80% o más, con preferencia 90% o más y en especial 90 al 100% de la composición total. [23] Se prefieren las composiciones tal como se describen en la presente o como se describen en uno o varios de los párrafos [1] a [22] y/o en los párrafos relacionados con ellos, en donde la relación molar de entro uno o varios compuestos anfifílicos y uno o varios oligopéptidos está en el intervalo de entre 0,0001 y 1, con mayor preferencia en un intervalo de entre 0,001 y 0,5 y en especial en el intervalo de entre 0,002 y 0,1, por ejemplo, de aproximadamente 0,001, de aproximadamente 0,002, de aproximadamente 0,0025, de aproximadamente 0,005, de aproximadamente 0,01, de aproximadamente 0,05, de aproximadamente 0,1 o de aproximadamente 0,5.

Por consiguiente, se prefieren especialmente las composiciones tal como se describen en la presente, en donde la relación molar de entro uno o varios compuestos anfifílicos y uno o varios oligopéptidos está en el intervalo de entre 0,0001 y 0,05, con mayor preferencia en un intervalo de entre 0.0005 y 0,05 y, en especial, en un intervalo de entre 0, 001 y 0, 05.

Se prefiere especialmente una composición que contiene ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferentemente en la forma de una suspensión, donde la composición comprende o consiste esencialmente de: a) 15 a 40%, preferentemente 25 a 35%, de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) con una solubilidad en agua a 20 °C comprendida entre 6 y 10 mg/ml , más preferentemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en la forma polimórfica Al tal como se describe en la presente, b) 0,01 a 3%, preferentemente 0,05 a 1% y, en especial 0,1 a 1% de dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) , más preferentemente la sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) , c) 0,1 a 3%, preferentemente 0,5 a 2% y, en especial 0,5 a 1,5% de uno o varios agentes de tonicidad tal como se describen en la presente, preferentemente NaCl , d) 0 a 5%, preferentemente 0 a 2%, más preferentemente 0 a 1% y, en especial, 0,001 a 1% de uno o varios conservadores farmacéuticamente aceptables tal como se describen en la presente, y más preferentemente un conservante farmacéuticamente aceptable tal como se describe en la presente, e) O a 5%, preferentemente O a 2%, más preferentemente O a 1% y, en especial, 0,001 a 1% de uno o varios excipientes adicionales y farmacéuticamente aceptables, y f) 44 a 84,89% de agua, más preferentemente agua hasta llegar al 100%, preferentemente con la condición de que la suma de a) , b) , c) , d) , e) y f ) represente hasta el 99%, más preferentemente hasta el 100% de la composición. En el presente caso, los porcentajes se seleccionan preferentemente entre %peso/volumen y %peso/peso, con preferencia %peso/peso. En este sentido, el o los excipientes adicionales y farmacéuticamente aceptables son preferentemente diferentes de los compuestos lipofílicos y/o anfifílieos que se describen en la presente. En el presente caso, el o los conservadores farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo formado por alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, clorobutanol , cresol, metilparabeno, fenol, propilparabeno, butilparabeno, timerosal, benzoato de sodio y nitrato fenilmercúrico, más preferentemente formado por alcohol bencílico, clorobutanol, cresol, metilparabeno, fenol, propilparabeno, butilparabeno y timerosal, aún más preferentemente formado por fenol, clorobutanol, cresol, metilparabeno, propilparabeno y timerosal.

De modo alternativo, se prefiere una composición, preferentemente una composición farmacéutica, que comprende a) 5 a 15% de al menos un oligopéptido, con preferencia al menos un oligopéptido cíclico, en donde el oligopéptido o el oligopéptido cíclico tiene una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 15 mg/ml, con preferencia de entre 3 mg/ml y 15 mg/ml, con mayor preferencia de entre 5mg/ml y 15 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 10 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, en la forma de partículas sólidas, b) 0,001 a 50%, con preferencia 0,005 a 40%, con mayor preferencia 0,01 a 30% y, en especial, 0,01 al 10% de uno o varios compuestos lipofílicos y/o anfifílicos que tienen un peso molecular comprendido en el intervalo de 200 g/mol a 2000 g/mol, preferentemente de 300 g/mol a 1500 g/mol, más preferentemente de 500 g/mol a 1000 g/mol y, en especial, de 700 g/mol a 900 g/mol, y opcionalmente c) 0 a 94,999% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y e) represente hasta el 40% o más, con preferencia el 50% o más, con mayor preferencia el 70% o más, con mayor preferencia aún el 90% o más, con mayor preferencia aún y, en especial, el 95% o más de la composición total.

Se prefiere aún más una composición tal como describe en la presente y, en especial, tal como se describe en el párrafo anterior, que comprende a) 5 a 15%, con preferencia 6 a 12%, con preferencia 8 a 12% y en especial 10 a 12% de al menos un oligopéptido, con preferencia al menos un oligopéptido cíclico, con mayor preferencia al menos un oligopéptido u oligopéptido cíclico tal como se describe en la presente, en donde el oligopéptido o el oligopéptido cíclico tiene una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 15 mg/ml, con preferencia de entre 3 mg/ml y 15 mg/ml, con mayor preferencia de entre 5mg/ml y 15 mg/ml, más preferentemente de entre 2 mg/ml y 10 mg/ml, aún más preferentemente de entre 5 mg/ml y 10 mg/ml, y con mayor preferencia aún, de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml y en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, en la forma de partículas sólidas , b) 0,001 a 25%, con preferencia 0,005 a 15%, con mayor preferencia 0,01 al 10% y, en especial, 0,01 a 5% de uno o varios compuestos anfifílieos, c) 40 a 94,999%, con preferencia 50 a 94,999%, con mayor preferencia 60 a 94,99%, con mayor preferencia aún 84,999 a 94 , 999% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) represente hasta el 70% o más, con preferencia el 80% o más, con mayor preferencia el 90% o más, con mayor preferencia aún el 95% o más y en especial el 95 a 99,9% de la composición total.

Se prefiere aún más una composición como la descrita en uno o en los dos párrafos anteriores, en donde el o los compuestos anfifílicos se seleccionan de bl) mono-, di- o poliésteres de ácidos grasos de fosfatidil-o sulfatidil-polioles y sus derivados, sales y/o alcoholatos, y b2) mono-, di- o poliésteres de alcoholes grasos de fosfatidil- o sulfatidil-polioles y sus derivados, sales y/o alcoholatos .

Se prefiere aún más una composición como la descrita en uno o más de los tres párrafos anteriores, en donde los compuestos anfifílicos y/o los di- o poliésteres de ácidos grasos de polifosfatidil-polioles están seleccionados del grupo que consiste en dioleoilfosfatidilglicerol , dimiristoilfosfatidilglicerol , dimiristoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilglicerol , dioleoilglicerofosfocolina, dipalmitoiloglicerofosfoglicerol , diestearoilglicerofosfoetanolamina, fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilcolina de soja, con mayor preferencia dioleoilfosfatidilglicerol y/o dimiristoilfosfatidilglicerol y en especial dimiristoilfosfatidilglicerol , y sus derivados, sales y/o alcoholatos farmacéuticamente aceptables.

Se prefiere aún más una composición como la descrita en uno o más de los cuatro párrafos anteriores, en donde el oligopéptido u oligopéptido cíclico se selecciona de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , un anhidrato de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y la forma cristalina Al de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , en donde el oligopéptido u oligopéptido cíclico con preferencia tiene una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 15 mg/ml, con preferencia de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, con mayor preferencia de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, con mayor preferencia aún de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml , aún más preferentemente de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml y en especial de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml .

Por consiguiente, el oligopéptido u oligopéptido cíclico con una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 25 mg/ml, con preferencia de entre 2 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia de entre 5 mg/ml y 20 mg/ml, con mayor preferencia aún de entre 2 mg/ml y 15 mg/ml, más preferentemente de entre 5 mg/ml y 15 mg/ml, más preferentemente aún de entre 3 mg/ml y 10 mg/ml, más preferentemente aún de entre 6 mg/ml y 10 mg/ml y, en especial, de entre 5 mg/ml y 9 mg/ml, se selecciona preferentemente del grupo formado por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , un anhidrato de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , un anhidrato cristalino de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y la forma cristalina Al de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) . Así, el oligopéptido u oligopéptido cíclico preferentemente comprende, consiste esencialmente o consiste de la forma cristalina Al.

Por consiguiente, también se prefiere una composición que contiene ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en la forma de una suspensión, donde la composición comprende o consiste esencialmente de: a) 5 a 15%, preferentemente 6 a 12%, preferentemente 8 a 12% y, en especial, 10 a 12% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) con una solubilidad en agua a 20 °C comprendida entre 6 y 10 mg/ml, más preferentemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) en la forma polimórfica Al tal como se describe en la presente, b) 0,005 a 2%, preferentemente 0,001 a 1% y, en especial, 0,05 a 1% de dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) , más preferentemente la sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) , c) 0,1 a 3%, preferentemente 0,5 a 2% y, en especial 0,5 a 1,5% de uno o varios agentes de tonicidad tal como se describen en la presente, preferentemente NaCl , d) 0 a 5%, preferentemente 0 a 2%, más preferentemente 0 a 1% y, en especial, 0,001 a 1% de uno o varios conservadores farmacéuticamente aceptables tal como se describen en la presente, y más preferentemente un conservante farmacéuticamente aceptable tal como se describe en la presente, e) O a 5%, preferentemente O a 2%, más preferentemente 0 a 1% y, en especial, 0,001 a 1% de uno o varios excipientes adicionales y farmacéuticamente aceptables, y f) 70 a 94,895% de agua, más preferentemente agua hasta llegar al 100%, preferentemente con la condición de que la suma de a) , b) , c) , d) , e) y f) represente hasta el 99%, más preferentemente hasta el 100% de la composición. En el presente caso, los porcentajes se seleccionan preferentemente entre %peso/volumen y %peso/peso, con preferencia %peso/peso. En este sentido, el o los excipientes adicionales y aceptables desde el punto de vista farmacéutico son preferentemente diferentes de los compuestos lipofílieos y/o anfifílieos que se describen en la presente. En el presente caso, el o los conservadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico se seleccionan del grupo formado por alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, clorobutanol , cresol, metilparabeno, fenol, propilparabeno, butilparabeno, timerosal, benzoato de sodio y nitrato fenilmercúrico, más preferentemente formado por alcohol bencílico, clorobutanol, cresol, metilparabeno, fenol, propilparabeno, butilparabeno y timerosal, aún más preferentemente formado por fenol, clorobutanol, cresol, metilparabeno, propilparabeno y timerosal.

Si las composiciones contienen más de un compuesto anfifíl co y/o uno o varios oligopéptidos , la relación molar es con preferencia una entre la cantidad molar de todos los oligopéptidos contenidos y/o la cantidad de todos los compuestos anfifílicas contenidos, respectivamente.

Si las composiciones contienen más de un compuesto de una respectiva clase de compuesto, por ejemplo, más de un compuesto anfifílico y/o uno o varios oligopéptidos, los porcentajes dados en la presente se refieren con preferencia a la cantidad total de la clase respectiva de compuesto, es decir, la cantidad total de todos los oligopéptidos contenidos y la cantidad total de todos los compuestos anfifílicas contenidos, respectivamente. Lo mismo es cierto con preferencia para las otras clases de compuestos contenidos en las composiciones de acuerdo con la invención.

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención y en especial las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son composiciones para la administración subcutánea (s.c.) y/o la administración intramuscular (i.m.). La administración en este sentido se refiere con preferencia a la administración de las composiciones a un mamífero, con preferencia un mamífero humano, con mayor preferencia aún a un paciente y en especial a un paciente humano. En este sentido, la administración subcutánea o subcutáneo también se abrevia con preferencia como administración s.c. o s.c., respectivamente; también en este sentido, administración intramuscular o intramuscular se abrevia con preferencia como administración i.m. o i.m.

Las composiciones de acuerdo con la invención que comprenden compuestos lipofílicos de acuerdo con b) tal como se definen en la presente y en especial composiciones que comprenden predominante o exclusivamente compuestos lipofílicos de acuerdo con b) tal como se definen en la presente, pero que con preferencia no contienen o contienen sólo menores cantidades de compuestos anfifílicos de acuerdo con b) tal como se definen en la presente, se prefieren como composiciones farmacéuticas para la administración intramuscular .

Las composiciones de acuerdo con la invención que comprenden compuestos anfifílicos de acuerdo con b) tal como se definen en la presente y en especial las composiciones que comprenden predominante o exclusivamente compuestos anfifílicos de acuerdo con b) tal como se definen en la presente, pero que con preferencia no contienen o sólo contienen menores cantidades de compuestos lipofílicos de acuerdo con b) tal como se definen en la presente, se prefieren como composiciones farmacéuticas para la administración subcutánea.

Otro objeto preferido de la presente invención es un proceso para la preparación de una composición tal como se describe en la presente. [24] Con preferencia, el proceso para la preparación de una composición tal como se describe en la presente, o como se describe en uno o varios de los párrafos [1] a [23] y/o en los párrafos relacionados con ellos, comprende una o varias de las siguientes etapas, con preferencia dos o más y con mayor preferencia comprende todas las etapas dadas : i) solubilización de uno o varios compuestos anfifílicos en agua, ii) adición o con preferencia suspensión de uno o varios oligopéptidos en la mezcla o solución, con preferencia solución, obtenida de acuerdo con i) y opcionalmente iii) adición de uno o varios ingredientes farmacéuticamente activos distintos del compuesto de acuerdo con a) , y/o uno o varios excipientes farmacéuticamente activos distintos del agua y uno o varios compuestos anfifílicos.

Con mayor preferencia aún, el proceso para la preparación de una composición tal como se describe en la presente comprende una o varias de las siguientes etapas, con preferencia dos o más y con mayor preferencia comprende todas las etapas dadas: i) solubilización de uno o varios compuestos anfifílicos en agua, ii) adición o con preferencia suspensión de uno o varios oligopéptidos en la mezcla o solución, con preferencia solución, obtenida de acuerdo con i) y opcionalmente iii) adición de uno o varios excipientes farmacéuticamente activos, seleccionados del grupo que consiste en agentes de tonicidad y conservadores, opcionalmente seguido de iv) adición de uno o varios ingredientes farmacéuticamente activos distintos del compuesto de acuerdo con a) .

Con preferencia, la mezcla obtenida de acuerdo con las etapas ii) , iii) y/o iv) se mezcla y/o agita hasta obtener un tamaño de partícula estable y/o distribución de tamaño de partícula .

Con preferencia, dos o más de las etapas de los procesos dados con anterioridad se llevan a cabo en el orden dado con anterioridad .

Con preferencia, un proceso alternativo para la preparación de una composición tal como se describe en la presente comprende una o varias de las siguientes etapas, con preferencia dos o más y con mayor preferencia comprende todas las etapas dadas : i) poner en contacto uno o varios oligopéptidos con uno o varios compuestos lipofílieos ; y opcionalmente ii) mezclar y/o agitar la mezcla de acuerdo con la etapa i) , con preferencia hasta obtener un tamaño de partícula estable y/o distribución de tamaño de partícula, y/o iii) añadir de uno o varios ingredientes farmacéuticamente activos distintos del compuesto de acuerdo con a) , y/o uno o varios excipientes farmacéuticamente activos distintos del agua y uno o varios compuestos anfifílicos.

Con mayor preferencia aún, el proceso para la preparación de una composición tal como se describe en la presente comprende una o varias de las siguientes etapas, con preferencia dos o más y con mayor preferencia comprende todas las etapas dadas : i) poner en contacto uno o varios oligopéptidos con uno o varios compuestos lipofílieos ; y opcionalmente ii) mezclar y/o agitar la mezcla de acuerdo con la etapa i) , con preferencia hasta obtener un tamaño de partícula estable y/o distribución de tamaño de partícula y opcionalmente iii) añadir uno o varios excipientes farmacéuticamente activos, seleccionados del grupo que consiste en agentes de tonicidad y conservadores, opcionalmente seguido de iv) adición de uno o varios ingredientes farmacéuticamente activos distintos del compuesto de acuerdo con a) .

Con preferencia, las dos o más de las etapas de los procesos dados con anterioridad se llevan a cabo en el orden dado con anterioridad.

Ventajosamente, el oligopéptido, con preferencia el oligopéptido sólido y especialmente el oligopéptido sólido particulado se somete con preferencia a una degradación (con preferencia degradación espontánea o autodegradación) o con mayor preferencia, a micronización (con preferencia micronización espontánea o automicronización) para obtener partículas suspendidas o que se pueden suspender al ponerlo en contacto con el compuesto lipofílico o el compuesto anfifílico, el último preferentemente en presencia de agua. En general, el mezclado y/o la agitación aceleran este proceso .

Los medios para la solubilización de uno o varios compuestos anfifílicos en agua en la etapa i) , la adición o con preferencia la suspensión de uno o varios oligopéptidos en la etapa ii) y/o la adición de otros compuestos en la etapa iii) se puede llevar a cabo ventajosamente mezclando y/o agitando los respectivos compuestos en la etapa respectiva .

Con preferencia, el mezclado y/o la agitación se continúa después de completar una o varias etapas de reacción, con preferencia después de completar todas las etapas de reacción. En general, el mezclado y/o la agitación se continúa hasta obtener una suspensión estable y/o una distribución de tamaño de partícula estable en la suspensión. El tiempo de mezclado y/o de agitación depende principalmente del respectivo tamaño de partícula del oligopéptido sólido. De esta manera, el inicio con partículas grandes del oligopéptido lleva en general a mayores tiempos de proceso y/o tiempos de mezclado y/o agitación, mientras que el inicio con partículas finas de oligopéptidos u oligopéptido micronizado llevará a tiempos de procesamiento más cortos y/o tiempos de mezclado y/o agitación más cortos o, en general, a una menor necesidad de mezclado y/o agitación.

De esta manera, el mezclado y/o agitación se continúa luego durante 1 a 96 horas, con preferencia de 1 a 72 horas, con mayor preferencia de 1 a 48 horas, con mayor preferencia aún de 2 a 72 horas y en especial de 2 a 48 horas. Con mayor preferencia aún, el mezclado y/o agitación se continúa luego de 2 a 96 horas, con preferencia de 2 a 72 horas, con mayor preferencia de 2 a 48 horas, con mayor preferencia aún de 3 a 72 horas y en especial de 3 a 48 horas.

En general, el proceso para la preparación de las composiciones de acuerdo con la invención, incluyendo con preferencia el tiempo de mezclado y/o agitación después de completar una o varias etapas de reacción, lleva un tiempo de procesamiento de 1 a 100 horas, con preferencia de 1 a 80 horas, con mayor preferencia de 1 a 56 horas, con mayor preferencia aún de 2 a 78 horas y en especial de 2 a 56 horas .

De esta manera, al iniciar con un oligopéptido ya micronizado, los tiempos de procesamiento y en especial los tiempos de mezclado y/o agitación estarán en el intervalo de 1 a 24 horas, con mayor preferencia de 1 a 12 horas, con mayor preferencia de 2 a 12 horas, con mayor preferencia aún de 2 a 8 horas y en especial de 3 a 6 horas, por ejemplo, de aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 5 horas o de aproximadamente 6 horas .

De esta manera, al comenzar con partículas grandes del oligopéptido, los tiempos de procesamiento y en especial los tiempos de mezclado y/o agitación estarán en el intervalo de 3 a 96 horas, con mayor preferencia de 4 a 72 horas, con mayor preferencia de 6 a 48 horas, con mayor preferencia aún de 8 a 48 horas y en especial de 10 a 48 horas, por ejemplo, de aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 5 horas o de aproximadamente 6 horas .

De esta manera, se prefiere un proceso tal como se describe en la presente y en especial tal como se describe en el párrafo [24] y con preferencia también los párrafos relacionados, en donde una o varias, con preferencia dos o más y en especial tres o cuatro de estas etapas comprenden el mezclado y/o la agitación de los respectivos compuestos en la respectiva etapa.

Con preferencia, el oligopéptido se emplea en el proceso en una forma sólida, con preferencia una forma particulada sólida, con mayor preferencia aún, en una forma particulada cristalina sólida. Con mayor preferencia aún, el oligopéptido se emplea en el proceso en una forma triturada o con mayor preferencia aún, una forma micronizada.

En general, el proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo a temperaturas normales, tales como temperatura ambiente (20 °C o 25 °C, con preferencia 20 °C) o a temperaturas elevadas, con preferencia temperaturas normales o temperaturas moderadamente elevadas . Las temperaturas moderadamente elevadas de acuerdo con la invención están con preferencia en el intervalo de entre 25 °C y 80 °C, con mayor preferencia de 30 °C y 60 °C y en especial, de entre 30 °C y 50 °C, por ejemplo, a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 40 °C o de aproximadamente 50 °C.

Con preferencia, sólo una o sólo una o dos de las etapas de proceso se llevan a cabo a temperaturas elevadas y con mayor preferencia aún, a temperaturas moderadamente elevadas.

Según las propiedades físicas del compuesto anfifílico usado en el presente proceso, puede ser ventajoso llevar a cabo la solubilización de uno o varios compuestos anfifílicos en agua a temperaturas elevadas y con mayor preferencia, a temperaturas moderadamente elevadas tal como se describe en la presente. Con mayor preferencia aún, sólo esta etapa se lleva a cabo a temperaturas moderadamente elevadas. [26] Un objeto preferido de la presente invención es una composición que se puede obtener por medio del proceso de acuerdo con lo descrito en la presente y en especial tal como se describe en el párrafo [25] y con preferencia también los párrafos relacionados y en especial tal como se describe en uno o varios de los ejemplos 1 al 9 o 1 a 15.

De esta manera, un objeto preferido de la presente invención es una composición que se puede obtener por medio del proceso de acuerdo con uno o varios de los ejemplos 1 al 9 o 1 a 15.

Los medios para adición, mezclado y/o agitación de los compuestos en las respectivas etapas se conocen en la técnica .

El proceso para la preparación de acuerdo con la invención se describe con mayor detalle en los ejemplos.

Otro objeto preferido de la invención son los polvos, preferentemente polvos que fulyen libremente y/o polvos reconstituibles , que corresponden a las composiciones que se describen en la presente, pero que se encuentran libres o esencialmente libres de agua u otros solventes . Tales polvos se obtienen preferentemente a partir de las composiciones que se describen en la presente y que contienen agua y/o que pueden ser obtenidas mediante el proceso para la manufacturación de las composiciones tal como se describe en la presente, mediante etapas de proceso adecuadas y conocidas en el arte para reducir la cantidad de agua y/o de otros solventes en las composiciones o mediante las etapas adecuadas y conocidas en el arte para remover el agua y/o otros solventes. Tales etapas adecuadas son preferentemente el secado, el secado al vacío, secado de lecho fluido, secado por pulverización, evaporación y liofilización, y combinaciones de ellas. Estas etapas pueden ser llevadas a cabo opcionalmente en presencia de excipientes adecuados y farmacéuticamente aceptables que facilitan el secado y/o la reconstitución o resuspensión de el polvo para obtener formulaciones o composiciones inyectables. En el arte previo se conocen los excipientes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para tal fin. Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables que se emplean para tal fin se incluyen preferentemente los hidratos de carbono o azúcares tales como el manitol, los auxiliares de dispersión, los aglutinantes y similares.

Por consiguiente, un objeto preferido de la invención es una composición preferentemente en forma de polvo, más preferentemente en forma de polvo que fluye libremente y/o de polvo reconstituible, que comprende a) 80 a 99,99% de al menos un oligopéptido, en donde el oligopéptido tiene una solubilidad en agua a 20 °C de entre 5 mg/ml y 20 mg/ml, b) 0,01 a 20% de uno o varios compuestos lipofílicos y/o anfifílicos que tienen un peso molecular comprendido en el intervalo de 200 g/mol a 2000 g/mol , y c) 0 a 20% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y e) represente hasta el 80% o más de la composición total.

Por consiguiente, un objeto aún más preferido de la invención es una composición preferentemente en forma de polvo, más preferentemente en forma de polvo que fluye libremente y/o de polvo reconstituible, que comprende a) 80 a 99,99% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente con una solubilidad en agua a 20 °C de entre 5 mg/ml y 20 mg/ml, b) 0,01 a 20% de uno o varios de los compuestos lipofílicos y/o anfifílicos que se describen en la presente, preferentemente seleccionados de dioleoilfosfatidilglicerol y dimiristoilfosfatidilglicerol , y c) 0 a 20% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) represente hasta el 80% o más, preferentemente hasta el 90% o más y, en especial, hasta el 95-100% de la composición total.

Por consiguiente, un objeto aún más preferido de la invención es una composición preferentemente en forma de polvo, más preferentemente en forma de polvo que fluye libremente y/o un polvo reconstituible, que comprende a) 80 a 99,99% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente con una solubilidad en agua a 20 °C de entre 5 mg/ml y 20 mg/ml, b) 0,01 a 20% de uno o varios de los compuestos lipofílicos y/o anfifílicos que se describen en la presente, preferentemente seleccionados de dioleoilfosfatidilglicerol y dimiristoilfosfatidilglicerol , y opcionalmente c) 0 a 20% de uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables , con la condición de que la suma de a) , b) y e) represente hasta el 90% o más, preferentemente hasta el 95% o más y, en especial, hasta el 99 a 100% de la composición total, y con la condición adicional de que el el contenido de agua de la composición se encuentre en el intervalo de 0,001 y 10%, preferentemente de 0,01 y 5% y, en especial, de 0,01 y 1% .

Por consiguiente, se prefiere una composición en la forma de un polvo que fluye libremente o de polvo reconstituible , el cual corresponde a la composición que se describe en la presente y, en particular, a una composición a base de agua como se describe en la presente, en donde el contenido de agua se reduce a un contenido de agua residual en el intervalo de 0 a 20% ó 0,001 a 10%, preferentemente respecto de la composición (seca) total o del polvo (seco) total, más preferentemente respecto del peso total de la composición (seca) o del polvo (seco) . En este sentido, por composiciones a base de agua se entienden preferentemente las composiciones que contienen un 20% o más, preferentemente un 30% o más, más preferentemente un 40% o más y, en especial, un 60% o más de agua, preferentemente respecto del total de la composición. Tales composiciones a base de agua contienen preferentemente de 30 a 90%, más preferentemente de 40 a 80% y, en especial, de 50 a 75% de agua, preferentemente respecto de la composición total.

Por consiguiente, se prefiere una composición en la forma de un polvo que fluye libremente o de polvo reconstituible , que se obtiene a partir de una composición como se describe en la presente, preferentemente a partir de una composición a base de agua como se describe en la presente, por reducción del contenido de agua hasta alcanzar un contenido de agua residual de 0 a 20% ó 0,001 a 10%, preferentemente respecto de la composición (seca) total o del polvo (seco) total, más preferentemente respecto del peso total de la composición (seca) o del polvo (seco) .

Por consiguiente, las composiciones de acuerdo con la invención se encuentran preferentemente ya sea a) en forma de suspensiones, preferentemente de una suspensión del oligopéptido contenido en un medio acuoso tal como agua, agua para inyección, agua tamponada, solución salina tamponada con fosfato u otros medios acuosos farmacéuticamente aceptables o b) en forma de polvos secos, preferentemente de polvos que están sustancialmente libres o libres de agua, que se pueden obtener a partir de las composiciones (acuosas) que se describen en la presente, y que pueden ser preferentemente resuspendidos en un medio acuoso como el descrito anteriormente .

Con preferencia, tanto las composiciones en forma de suspensiones (acuosas) como las composiciones en forma de polvo (seco) son adecuadas para ser inyectadas en un paciente o sujeto, preferentemente son adecuadas para la inyección subcutánea a un paciente o sujeto, donde las suspensiones se inyectan preferentemente en forma directa y los polvos obviamente se inyectan después de ser resuspendidos o reconstituidos en un medio acuoso como el descrito anteriormente .

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con el invento comprenden 10% o más, preferentemente 30% o más, más preferentemente 50% o más, aún más preferentemente 70% o más y, en especial, 70 a 99%, 70 a 99,9% u 80 a 99,99% de el o los oligopéptidos , oligopéptidos cíclicos o ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , en forma de partículas sólidas y/o partículas cristalinas sólidas.

Con preferencia, las composiciones sólidas de la invención comprenden 50% o más, preferentemente 70% o más, más preferentemente 90% o más, aún más preferentemente 95% o más y, en especial, 80 a 99%, 80 a 99,9% ó 90 a 99,99% de el o los oligopéptidos, oligopéptidos cíclicos o ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en forma de partículas sólidas y/o partículas cristalinas sólidas.

Por consiguiente, se prefieren las composiciones que se describen en la presente, en donde el o los oligopéptidos contenidos, oligopéptidos cíclicos o ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) se encuentran al menos parcialmente en forma de partículas sólidas y/o partículas cristalinas sólidas, donde las partículas tienen un tamaño medio de partícula o un tamaño efectivo medio de partícula en el intervalo de 5 µp? a 250 µ??, 8 µp\ a 150 µ??, 10 µp? a 100 µp?, 10 µt? a 80 µp? y, en especial, de 15 µp? a 60. Al respecto, cabe destacar que el tamaño medio de partícula o el tamaño efectivo medio de partícula está ponderado en volumen o en número, preferentemente ponderado en volumen. Preferentemente se determina tal como se describe en la presente. En este sentido, la expresión "al menos parcialmente" se refiere al 10% o más, preferentemente al 30% o más, más preferentemente al 50% o más, aún más preferentemente al 70% o más y, en especial, del 70 al 99%, 70 al 99,9% o del 80 al 99,99%. Los porcentajes están dados preferentemente de la manera descrita en la presente, más preferentemente en % en peso.

Con preferencia, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en forma de partículas sólidas y/o de partículas cristalinas sólidas se selecciona preferentemente del grupo formado por un anhidrato de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , un anhidrato cristalino de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y la forma cristalina Al de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) . Por consiguiente, las partículas sólidas y/o partículas cristalinas sólidas comprenden preferentemente la forma cristalina Al y más preferentemente consisten esencialmente de la forma cristalina Al o consisten de la forma cristalina Al.

Un objeto preferido de la presente invención es el uso de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables y, en espoecial, el uso de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) , un anhidrato cristalino de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) y/o la forma cristalina Al de la sal interna de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) para la manufacturación de una composición como la que se describe en la presente y, en especial, de una composición farmacéutica como la que se describe en la presente. Por consiguiente, un objeto preferido de la presente invención es el uso de la forma cristalina Al para la manufacturación de una composición como la que se describe en la presente y, en especial, de una composición farmacéutica como la que se describe en la presente.

Por consiguiente, un objecto preferido de la presente invención son las composiciones, preferentemente las composiciones farmacéuticas y, en especial, las composiciones o composiciones farmacéuticas que se describen en la presente y que comprenden la forma cristalina Al. Preferentemente las composiciones comprenden desde 5 a 100%, más preferentemente de 5 a 99%, aún más preferentemente desde 10 a 70%, aún más preferentemente desde 12 a 60%, aún más preferentemente desde 15 a 50% y, en especial, desde 20 a 40% de la forma cristalina Al, por ejemplo, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30% o aproximadamente 35% de la forma cristalina Al. Estos porcentajes se refieren preferentemente a la composición total. Los porcentajes están dados preferentemente como % en peso o % peso/volumen, preferentemente % en peso.

Un objeto preferido de la presente invención es el uso de las composiciones que se describen en la presente y/o el uso de las composiciones sólidas que se describen en la presente como fármaco. Un objeto preferido de la presente invención es el uso de las composiciones que se describen en la presente memoria descriptiva, en las reivindicaciones y/o que se describen o describen esencialmente como fármacos en los ejemplos. Como preferidos se pueden mencionar uno o varios ejemplos seleccionados de los ejemplos 1 a 17.

Si no se establece explícitamente de otro modo, las expresiones "materiales sólidos tal como se describen en la presente", "formas sólidas tal como se describen en la presente" , "formas cristalinas tal como se describen en la presente", "solvatos tal como se describen en la presente", "hidratos tal como se describen en la presente" , "tetrasolvatos tal como se describen en la presente" , "tetrahidratos tal como se describen en la presente" , "anhidratos tal como se describen en la presente", "alcoholatos tal como se describen en la presente" , "metanolatos tal como se describen en la presente" , "etanolatos tal como se describen en la presente" , "tetraalcoholatos tal como se describen en la presente" , "tetrametanolatos tal como se describen en la presente" y/o "tetraetanolatos tal como se describen en la presente" se refieren con preferencia a los "materiales sólidos" , "formas sólidas", "formas cristalinas", "solvatos" , "hidratos", "tetrasolvatos", "tetrahidratos", "anhidratos", "alcoholatos" , "metanolatos" , "etanolatos" , "tetraalcoholatos" , "tetrametanolatos" y/o "tetraetanolatos" del compuesto de la fórmula Id.

Los métodos y medios para determinar las solubilidades de los compuestos descritos en la presente se conocen en la técnica. Con preferencia, las solubilidades de los compuestos descritos en la presente se determinan por métodos y medios aceptados por FDA y/o EMEA.

La solubilidad en este sentido se refiere con preferencia a la solubilidad de saturación que es preferentemente la masa máxima del respectivo compuesto que puede ser solubilizado o disuelto en un solvente a una temperatura respectiva y a una presión específica, con preferencia presión atmosférica.

Respecto de la presente invención, las solubilidades en agua dadas en la presente para el respectivo compuesto se refieren con preferencia a la solubilidad de saturación del respectivo compuesto en agua, que es preferentemente la masa máxima del respectivo compuesto que se puede solubilizar o disolver en agua a la respectiva temperatura dada y a la respectiva presión, con preferencia presión atmosférica y con mayor preferencia aún, la masa máxima del respectivo compuesto que se puede solubilizar o disolver en agua a las temperaturas respectivas dadas en la presente, es decir, 20 °C y/o 25 °C, con preferencia 20 °C, a y a la respectiva presión, con preferencia presión atmosférca que aquí es con preferencia presión atmosférica normal y en especial presión atmosférica "normal" estandarizada, es decir, 1 atm = 1,01325 bares.

Con mayor preferencia aún, se pueden determinar por medio del método descrito a continuación: 10 mL de solvente se colocan en una ampolla de vidrio de color ámbar y se añade suficiente sustancia para obtener un sedimento distinto que queda en la parte inferior después de mezclar bien. Después de reposar durante 15 minutos y volver a mezclar, las ampollas se sellan y se agitan en un baño de agua controlado por termostato (20 °C/16 horas o 25 °C/16 horas, con preferencia 20 °C/16 horas) . Luego, se abren las ampollas y la solución sobrenadante se filtra hasta que el filtrado sea claro. El contenido de la sustancia se determina fotométricamente en una alícuota por medio del coeficiente de adsorción específico. La respectiva dilución del solvente sin sustancia sirve como blanco. La solubilidad se expresa en la dimensión de g de sustancia en 100 mL o mg de sustancia en 1 mL( con preferencia en mg de sustancia en 1 mL. Con preferencia, este método se lleva a cabo a presión atmosférica normal y en especial a la presión atmosférica "normal" estandarizada, es decir, 1 atm = 1,01325^ bar.

Tal como se usa en la presente, la expresión "tamaño de partícula" es conocida en el arte previo y se determina preferentemente sobre la base del tamaño de partícula medio en peso, con preferencia tal como se mide por medio de técnicas de medición del tamaño de partícula bien conocidas por los expertos en la técnica. Estas técnicas incluyen con preferencia, por ejemplo, fraccionamiento de flujo de campo por sedimentación, espectroscopia de correlación fotónica, dispersión de la luz y centrifugación de disco.

Tal como se usa en la presente, la expresión "tamaño medio de partícula" es conocida en el arte previo. El tamaño medio de partícula se selecciona preferentemente del grupo formado por el tamaño medio ponderado, tamaño medio ponderado con respecto al volumen y el tamaño medio ponderado con respecto al número.

El tamaño de partícula y/o el tamaño medio de partícula se miden preferentemente mediante métodos de dispersión de la luz, microscopía u otros métodos apropiados que se conocen en el arte. Entre los métodos apropiados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, el fraccionamiento de flujo de campo por sedimentación, la espectroscopia de correlación fotónica, la dispersión de la luz, la dispersión dinámica de la luz y la centrif gación de disco. También se pueden usar los métodos de dispersión dinámica de la luz tales como la espectroscopia de correlación fotónica, la difracción láser, la dispersión de luz láser de bajo ángulo (LALLS, por sus siglas en inglés) , la dispersión de luz láser de ángulo múltiple (MALLS, por sus siglas en inglés) , los métodos de oscurecimiento luminoso (por ejemplo, métodos de conteo) , la reología o la microscopía (luz o electrones) .

La determinación de la distribución del tamaño de partícula se lleva a cabo preferentemente por difracción láser, preferentemente en un kit Malvern Masterziser 2000, empleando preferentemente wet modul Hydro 2000 SM. El modelo de evaluación es preferentemente Universal (sensibilidad normal) , el medio de dispersión es preferentemente solución saturada de placebo, la velocidad del agitador es preferentemente de aproximadamente 2000 rpm, el oscurecimiento es preferentemente 10-15%, y el tiempo de medición de fondo es preferentemente de aproximadamente 7500 ms (milisegundos) , y/o el tiempo de medición es preferentemente de aproximadamente 7500 ms .

La expresión "al menos uno" comprende preferentemente a las expresiones "al menos dos" y/o "al menos tres" y similares. Por consiguiente, la expresión "al menos uno" incluye preferentemente "uno", "dos", "tres" y preferentemente también números mayores.

La expresión "uno o más" , "uno o varios" o "el o los" tiene preferentemente el mismo significado que el término "al menos uno" y, por lo tanto, incluye preferentemente los significados "dos o más" y/o "tres o m'as", y similares. Por consiguiente, la expresión "uno o más" también incluye preferentemente "uno" , "dos" , "tres" y preferentemente también números mayores.

Si no se establece explícitamente de otro modo, la expresión "composición sólida" o "composiciones sólidas" se refiere preferentemente sólo a las composiciones libres de agua o esencialmente libres de agua. Por "esencialmente libre de agua" se entiende que la composición sólida tiene un contenido de agua residual menor que el 10%, preferentemente menor que el 5%, más preferentemente menor que el 2% y, en especial, menor que el 1% tal como, por ejemplo, 0,001 a 5% ó 0,01 a 2%, preferentemente respecto del peso total de la composición (seca) .

Si no se establece explícitamente de otro modo, la expresión "composición" o "composiciones" , en ausencia de la expresión "sólida", tiene preferentemente los dos significados que se indican a continuación: a) "composiciones no sólidas", es decir, composiciones que preferentemente tienen un contenido de agua mayor que el 1%, preferenetmente mayor que el 2%, más preferentemente mayor que el 5% y, en especial, un contenido de agua mayor que el 10%, preferentemente respecto del peso total de la composición respectiva, y b) "composiciones sólidas", preferentemente tal como se definen más arriba.

Sin embargo, si no se establece explícitamente de otro modo, las cantidades que se indican en la presente para los respectivos ingredientes activos presentes en la composición en ausencia de la expresión "sólida" se refieren preferentemente a las cantidades en las "composiciones no sólidas" , más preferentemente en las composiciones a base de agua que se describen en la presente, y aún más preferentemente se refieren a las suspensiones y, en especial, se refieren preferentemente a las suspensiones acuosas tal como se describen en la presente.

Con preferencia, las composiciones de la presente invención son sorprendentemente estables al almacenamiento, preferentemente en lo que se refiere a la estabilidad química de los componentes y, en especial, a la estabilidad química del oligopéptido cíclico, y/o en lo que se refiere a la estabilidad física, preferentemente a la estabilidad física de las partículas sólidas de la composición. En particular, las soluciones de la invención son generalmente estables al almacenamiento a temperatura ambiente (por ejemplo, a 25 °C y 60% de humedad relativa) durante un período no inferior a 4 semanas (por ejemplo, de 4 semanas a 3 años) , preferentemente no inferior a tres meses, más preferentemente no inferior a 6 meses .

Por estabilidad química se entiende preferentemente la ausencia de una degradación significativa de uno o más de los componentes contenidos y, en especial, la ausencia de una degradación significativa del (o de los) oligopétido (s) cíclico(s) contenido (s) .

Por estabilidad física se entiende preferentemente a) la ausencia de una precipitación, segregación y/o exsolución significativa de los componentes originalmente disueltos, y/o b) la ausencia de cambios significativos en el tamaño de partícula, en el tamaño medio de partícula y/o en la distribución del tamaño de partícula de los componentes sólidos (particulados) originalmente contenidos.

Con preferencia, se entiende por estabilidad física la ausencia de cambios significativos en los tamaños de partícula, en el tamaño medio de partícula y/o en la distribución del tamaño de partícula de las partículas sólidas de oligopéptido ( s) cíclico (s) originamente contenidas Con mayor preferencia, se entiende por estabilidad física la ausencia del fenómeno de envejecimiento de Ostwald (Ostwald ripening) en las partículas sólidas de oligopéptido (s) cíclico (s) contenidas.

La estabilidad química y/o física de las composiciones que se describen en la presente se puede encontrar preferententemente en los productos farmacéuticos, aún durante un almacenamiento prolongado en condiciones usuales.

Entre las condiciones usuales de almacenamiento para productos farmacéuticos se pueden mencionar preferentemente el almacenamiento a 2-8°C y el almacenamiento a 25°C/60% de humedad relativa. Para productos farmacéuticos líquidos se prefiere especialmente el almacenamiento a 2-8°C.

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención exhiben una jeringabilidad al menos adecuada o preferentemente buena. Con preferencia, el tamaño de partícula en la composición y/o la viscosidad de la composición permiten la administración adecuada a un paciente empleando jeringas u otros dispositivos para inyección equipados con agujas de hasta 23 gauge, de hasta 24 gauge, de hasta 25 gauge, de hasta 26 gauge, de hasta 27gauge o de hasta 28 gauge.

Respecto del (de los) oligopéptido (s) cíclico (s) contenido (s) , las composiciones de acuerdo con la invención exhiben preferentemente tanto un inicio rápido de acción (fast onset) como una característica de liberación sostenida. La expresión "inicio rápido de acción" es conocida en el arte. En este sentido, la expresión "inicio rápido de acción" se refiere preferentemente a que se libera, en general, del 3 al 15%, y preferentemente del 5 al 15% del (de los) oligopéptido (s) cíclico (s) contenido (s) en las composiciones dentro las primeras 1 a 5 horas, preferentemente dentro las primeras 1 a 3 horas después de la inyección, preferentemente subcutánea, en el paciente o sujeto. La expresión "liberación sostenida" también es conocida en el arte. En este sentido, por "liberación sostenida" se entiende preferentemente la liberación, por lo general, de un 85 a 95% del (de los) oligopéptido (s) cíclico (s) contenido (s) en las composiciones durante un período de 8 horas o más, preferentemente de 16 horas o más, más preferentemente de 24 horas o más, aún más preferentemente de 36 horas o más, aún más preferentemente de 48 horas o más y, en especial, preferentemente de 72 horas o más después de la inyección, preferentemente subcutánea, al paciente o sujeto.

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención exhiben, después de ser administradas a un paciente o sujeto, preferentemente después de la administración subcutánea a un paciente o sujeto, características de liberación aproximadamente lineales durante uno o varios períodos prolongados de tiempo. Por período prolongado de tiempo se entienden preferentemente 8 horas o más, preferentemente 16 horas o más, más preferentemente 32 horas o más y, en especial, 48 horas o más. Por consiguiente, una vez administradas a un paciente o sujeto, las composiciones de acuerdo con la invención exhiben preferentemente al menos un período prolongado de tiempo, preferentemente al menos un período prolongado de tiempo en el intervalo de 8 a 48 horas y, en especial, en el intervalo de 16 a 32 horas, donde el (o los) oligopéptido (s) cíclico (s) contenido (s) se libera a partir de la composición con una característica y/o concentración de liberación aproximadamente lineal. Por consiguiente, una vez administradas a un paciente o sujeto, las composiciones de acuerdo con el invento exhiben preferentemente un perfil farmacocinético aproximadamente lineal para el (los) oligopéptido (s) cíclico (s) contenido (s) durante al menos un período prolongado de tiempo tal como se describe más arriba, preferentemente respecto del nivel en plasma de el(s) oligopéptido (s) cíclico (s) en el paciente o sujeto.

Las composiciones de acuerdo con la invención se encuentran preferentemente libres o esencialmente libres de compuestos insolubles en agua. Con preferencia, las composiciones de acuerdo con el invento se encuentran libres o esencialmente libres de ingredientes farmacéuticamente activos e insolubles en agua. Con preferencia, las composiciones de acuerdo con el invento se encuentran libres o esencialmente libres de oligopéptidos u oligopéptidos cíclicos insolubles en agua. Por insoluble en agua se entiende preferentemente que los compuestos y/o los ingredientes farmacéuticamente activos tienen una solubilidad en agua de 0,1 mg/ml o menos, preferentemente de 1 mg/ml o menos y, en especial, de 5 mg/ml o menos. La solubilidad en agua se puede eterminar preferentemente conforme a los métodos conocidos en el arte o tal como se describe en la presente. Con mayor preferencia, la solubilidad en agua se determina a un pH fisiológico (6,5-7,4), preferentemente conforme a métodos conocidos en el arte o a los métodos descritos en la presente.

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención no contienen uno o varios antígenos. Con mayor preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención se encuentran libres o esencialmente libres de antígenos o compuestos que actúan como antígenos.

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención proporcionan una forma de dosificación, en especial una forma de dosificación para inyección y, más preferentemente una inyección subcutánea, que permite una concentración alta de fármaco o una concentración alta de API, respecto del la composición total. Por ejemplo, la concentración del oligopéptido contenido o API puede ser preferentemente de 20% o más, más preferentemente de 30% o más y, en especial, de 40% o más, respecto de la composición total. En este sentido, los porcentajes están dados preferentemente como %v/v, %peso/volumen o %en peso. Con preferencia, las composiciones de acuerdo con el invento con altas concentraciones exhiben, sin embargo, una j eringabilidad al menos adecuada o preferentemente buena. Con preferencia, el (los) oligopéptido (s) contenido (s) en las composiciones de acuerdo con la invención no actúa (n) como antígeno (s) .

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención no contienen agentes anticonvulsivos . Con mayor preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención se encuentran libres o esencialmente libres de agentes anticonvulsivos o de compuestos que actúan como agentes anticonvulsivos .

Con preferencia, el (los) oligopéptido (s) contenido (s) en las composiciones de acuerdo con la invención no actúan como agentes anticonvulsivos.

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención no contienen agentes anti-retrovirales . Con mayor preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención se encuentran libres o esencialmente libres de agentes anti-retrovirales o de compuestos que actúan como agentes anti-retrovirales .

Con preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención contienen uno o más compuestos lipofílieos y/o anfifílicos tal como se describen en la presente.

Con mayor preferencia, las composiciones de acuerdo con la invención contienen ya sea a) uno o más compuestos lipofílicos tal como se describen en la presente, o b) uno o más compuestos anfifílicos tal como se describen en la presente .

Con mayor preferencia aún, las composiciones de acuerdo con la invención contienen uno o más compuestos anfifílicos tal como se describen en la presente, pero contienen solamente cantidades pequeñas de compuestos lipofílicos tal como se describen en la presente, o bien se encuentran libres o esencialmente libres de compuestos lipofílicos tal como se describen en la presente. Por cantidades pequeñas se entiende un 10% o menos, 5% o menos, 1% o menos, 0,1% o menos, ó 0,01% o menos, respecto de la cantidad del o de los compuestos anfifílicos tal como se describen en la presente que se encuentran contenidos en la composición. En este sentido, los porcentajes están dados preferentemente en mol% ó en % en peso, más preferentemente %en peso.

Con preferencia, el (o los) compuesto (s) anfifílico (s) tal como se describe (n) en la presente se selecciona (n) del grupo formado por a) compuestos anfifílicos aniónicos tal como se describen en la presente, b) compuestos anfifílicos no iónicos tal como se describen en la presente, c) compuestos anfifílicos catiónicos tal como se describen en la presente, y/o d) compuestos anfifílicos anfóteros o zwitteriónicos tal como se describen en la presente.

Con preferencia, el o los compuestos anfifílicos tal como se describen en la presente se eligen del grupo formado por a) compuestos anfifílicos aniónicos tal como se describen en la presente y/o b) compuestos anfifílicos no iónicos tal como se describen en la presente.

Por consiguiente, las composiciones de acuerdo con el invento que contienen uno o más compuestos anfifílicos aniónicos tal como se describen en la presente contienen solamente cantidades pequeñas o se encuentran libres o esencialmente libres de compuestos anfifílicos no iónicos, compuestos anfifílicos catiónicos y compuestos anfifílicos anfóteros (o zwitteriónicos) . Por cantidades pequeñas se entiende un 10% o menos, 5% o menos, 1% o menos, 0,1% o menos, ó 0,01% o menos, respecto de la cantidad del o de los compuestos anfifílicos aniónicos tal como se describen en la presente que se encuentran contenidos en la composición. En este sentido, los porcentajes están dados preferentemente en mol% ó en % en peso, más preferentemente %en peso.

Con preferencia, el o los compuestos anfifílicos tal como se describen en la presente se eligen exclusivamente del grupo de los compuestos anfifílicos aniónicos tal como se describen en la presente.

Por lo general, se prefiere tener un número pequeño de componentes diferentes en las composiciones que son adecuadas para ser empleadas como composiciones farmacéuticas, por ejemplo, para evitar interacciones químicas o físicas indeseadas entre los diferentes compuestos contenidos en las composiciones, pero también para evitar interacciones fisiológicas o toxicológicas indeseadas en el paciente o sujeto al cual se le aplica o se le administra la composición. Además, las composiciones farmacéuticas que contienen un número lo más pequeño posible de componentes tienen un riesgo menor de efectos adversos indeseados y, por lo tanto, también son preferidas desde el punto de vista regulatorio en lo que respecta a la aprobación por parte de las autoridades sanitarias.

Por consiguiente, las composiciones de acuerdo con la invención sólo contienen preferentemente un compuesto anfifílico tal como se lo describe en la presente, preferentemente un compuesto anfifílico aniónico tal como se lo describe en la presente. Preferentemente contienen solamente cantidades pequeñas o, en especial, se encuentran preferentemente libres o esencialmente libres de otros compuestos anfifílieos, preferentemente compuestos anfifílicos tal como se describen en la presente. Por consiguiente, no contienen un segundo o tercer compuesto anfifílico y, en especial, no contienen un segundo o tercer compuesto anfifílico seleccionado del grupo de los compuestos anfifílicos no iónicos, compuestos anfifílicos catiónicos y compuestos anfifílicos anfóteros (o zwitteriónicos) . Por cantidades pequeñas se entiende un 10% o menos, 5% o menos, 1% o menos, 0,1% o menos, ó 0,01% o menos, respecto de la cantidad del compuesto anfifílico aniónico tal como se lo describe en la presente que se encuentra contenido en la composición. En este sentido, los porcentajes están dados preferentemente en mol% ó en % en peso, más preferentemente %en peso.

Con preferencia, los compuestos anfifílicos que se emplean en las composiciones de acuerdo con la invención se seleccionan del grupo de los compuestos anfifílicos naturales y los compuestos anfifílicos derivados naturalmente, preferentemente de los compuestos anfifílicos purificados y derivados naturalmente, y de los compuestos anfifílicos sintéticos, más preferentemente de los compuestos anfifílicos derivados sintéticamente. En especial, para el uso en las composiciones de acuerdo con la invención se prefieren los compuestos anfifílicos sintéticos y/o los compuestos anfifílicos sintéticamente derivados.

Por consiguiente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen preferentemente sólo cantidades pequeñas o, en especial, se encuentran libres o esencialmente libres de compuestos anfiílicos naturales y/o compuestos anfifílicos naturalmente derivados. Entre tales compuestos anfifílicos naturales o compuestos anfifílicos naturalmente derivados se incluyen, pero preferentemente sin limitarse a las colinas naturales, compuestos tales como la fosfatidilcolina de huevo, la fosfatidilcolina de soja, la lecitina, y similares. Por cantidades pequeñas se entiende preferentemente un 0,5% o menos, 0,1% o menos, 0,01% o menos, 0,001% o menos, ó 0,0001% o menos, respecto de la cantidad del o de los oligopéptidos u oligopéptidos cíclicos tal como se describen en la presente que se encuentran contenidos en la composición. En este sentido, los porcentajes están dados preferentemente en mol% ó en % en peso, más preferentemente %en peso.

En el arte se conoce la expresión "hasta el 100%" o "hasta llegar al 100%" o "añadir 100%", cuando ésta se refiere a un componente de una composición. Esta expresión significa preferentemente que este componente se agrega a los demás componentes hasta alcanzar el 100% de la composición o composición total. Por lo tanto, el término "añadir 100% o "hasta el 100%" o "hasta llegar al 100%" significa preferentemente que este componente se agrega a los demás componentes hasta alcanzar el 100% en volumen de la composición o composición total, y similar.

Se prefieren en especial de acuerdo con la invención los objetos tal como se describen en la presente, en donde las características de dos o más formas de modalidad, aspectos y/u objetos preferidos, más preferidos y/o especialmente preferido se combinan en una forma de modalidad, aspecto y/u objeto. Preferentemente, y de acuerdo con la presente invención, los objetos preferidos o las formas de modalidad preferidas se pueden combinar con otros objetos preferidos o formas de modalidad preferidas; las formas de modalidad más preferidas o los objetos más preferidos se pueden combinar con otros/as formas de modalidad u objetos menos preferidos o aún más preferidos; las formas de modalidad especialmente preferidas o los objetos especialmente preferidos se pueden combinar con otros objetos o formas de modalidad tan sólo preferidos/das o aún más preferidos/das, y similares.

El término "aproximadamente" también como se usa en la presente con respecto a números, figuras, intervalos y/o cantidades implica con preferencia "circa" y/o "alrededor de" . El significado de estos términos es bien conocido en la técnica y con preferencia incluye una varianza, desviación y/o variabilidad del respectivo número, figura, intervalo y/o cantidad de más/menos el 15% y en especial de más/menos el 10%.

La invención se explica con mayor detalle más abajo por medio de ejemplos. La invención se puede llevar a cabo preferentemente en todo el intervalo reivindicado y no está restringida a los ejemplos dados aquí.

Más aún, los siguientes ejemplos se dan para asistir al experto en el arte a comprender mejor la presente invención por medio de ej emplificación . Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la protección conferida por las reivindicaciones. Las características, propiedades y ventajas ejemplificadas para los procesos, compuestos, composiciones y/o usos definidos en los ejemplos pueden ser asignadas a otros procesos, compuestos, composiciones y/o usos no descritos y/o definidos específicamente en los ejemplos, pero que entran dentro del alcance de lo definido en las reivindicaciones .

Sección experimental Ej em lo 1 Este ejemplo de una composición típica en la forma de una suspensión que comprende un compuesto lipofílico y con preferencia sin agua puede contener por mL : - 150 a 300 mg/mL de Cilengitide sólido, con preferencia en forma amorfa o cristalina con mayor preferencia la forma cristalina Al-Cilengit ide - opcionalmente 9 mg/mL de cloruro de sodio - opcionalmente 5 mg/mL de fenol - Aceite de sésamo (añadir 100%) La composición del ejemplo 1 se prepara con preferencia por la suspensión de Cilengitide sólido y en especial el Al-Cilengitide sólido en el aceite por el añadido de este al aceite bajo agitación. Con preferencia, la agitación continúa durante 4 a 20 h. Si se desea, el cloruro de sodio luego se puede añadir para ajustar la tonicidad de la composición y/o el fenol se puede añadir para la conservación de la composición. Si es necesario, se pueden añadir cantidades adicionales del aceite (añadir 100%) para obtener el volumen total de la composición es decir, 1 mL .

Ejemplo 2 Este ejemplo de una composición típica en forma de una suspensión que comprende un compuesto lipofílico y con preferencia sin agua puede contener por mL : 200 mg/mL de Cilengitide en la forma cristalina Al - opcionalmente 9 mg/mL de cloruro de sodio - opcionalmente 5 mg/mL de fenol Miglyol 812 (añadir 100%) La composición del Ejemplo 2 con preferencia se prepara por la suspensión del Cilengitide sólido en la forma cristalina Al en el aceite (Miglyol 812) , por la adición de este al aceite bajo agitación. Con preferencia, la agitación continúa durante 4 a 48 h. Si se desea, el cloruro de sodio luego se puede añadir para ajustar la tonicidad de la composición y/o el fenol se puede añadir para la conservación de la composición. Si es necesario, se pueden añadir cantidades adicionales del aceite (añadir 100%) para obtener el volumen total de la composición es decir, 1 mL .

Ejemplo 3 Este ejemplo de una composición típica (5 mL) en la forma de una suspensión que comprende un compuesto lipofílico y con preferencia sin agua puede contener por mL : - 200 mg/mL de Al-Cilengitide micronizado, por ejemplo, Al-Cilengitide micronizado con una distribución de tamaño de partícula típica de d(10) = 1-5 µp?, d(50) = 5-10 µt? y d(90) = 20-30 µt?, - opcionalmente 9 mg/mL de cloruro de sodio - opcionalmente 5 mg/mL de fenol - aceite de sésamo (añadir 100%) La composición del Ejemplo 3 con preferencia se prepara por la suspensión del Al-Cilengitide sólido micronizado (1000 mg) en una alícuota del aceite de sésamo (3 mL) por la adición de este al aceite bajo agitación. Con preferencia, la agitación continúa durante 4 a 48 h. Si se desea, el cloruro de sodio luego se puede añadir para ajustar la tonicidad de la composición y/o el fenol se puede añadir para la conservación de la composición. Si es necesario, se pueden añadir cantidades adicionales del aceite (añadir 100%) para obtener el volumen total de la composición es decir, 5 mL .

Ejemplo 4 Este ejemplo de una composición típica (5 mL) en la forma de una suspensión que comprende un compuesto anfifílico y agua puede contener por mL: - 200 mg/mL de Al-Cilengitide micronizado, por ejemplo, Al-Cilengitide micronizado con a distribución de tamaño de partícula típica de d(10) = 1-5 µt?, d(50) = 5-10 µ?? y d(90) = 20-30 µp?, 1 a 20 mg/mL de DOPG - opcionalmente 9 mg/mL de cloruro de sodio - opcionalmente 5 mg/mL de fenol - agua para inyección (añadir 100%) La composición del Ejemplo 4 con preferencia se prepara por la solubilización de DOPG en agua, con preferencia agua para inyección, a aproximadamente temperatura ambiente o con preferencia una temperatura ligeramente elevada, por ejemplo, a aproximadamente a aproximadamente 30 °C o a aproximadamente 40 °C. Después de la solubilización, el Al-Cilengi ide micronizado (1000 mg) se añade posteriormente bajo agitación. Con preferencia, la agitación continúa durante 4 a 20 h. Si se desea, el cloruro de sodio luego se puede añadir para ajustar la tonicidad de la composición y/o el fenol se puede añadir para la conservación de la composición. Si es necesario, se pueden añadir cantidades adicionales de agua (añadir 100%) para obtener el volumen total de la composición, es decir, 5 mL.

Ejemplo 5 Este ejemplo de una suspensión típica puede contener por mL : - 200 al 300 mg/mL de Al-Cilengitide micronizado, por ejemplo, Al-Cilengitide micronizado con a distribución de tamaño de partícula típica de d(10) = 1-5 µ?, d(50) = 5-10 µt? y d(90) = 20-30 µp? o Al-Cilengitide micronizado con una distribución de tamaño de partícula opcionalmente aún más estrecha 1 a 20 mg/mL de DOPG - opcionalmente 9 mg/mL de cloruro de sodio - opcionalmente 5 mg/mL de fenol - agua para inyección (añadir 100%) La composición del Ejemplo 2 con preferencia se prepara por la solubilización de DOPG en agua, con preferencia agua para inyección, a aproximadamente temperatura ambiente o con preferencia a temperatura ligeramente elevada, por ejemplo, a aproximadamente 30 °C o a aproximadamente 40 °C. Después de la solubilización, el Al-Cilengit ide sólido se añade posteriormente bajo agitación. Con preferencia, la agitación continúa durante 2 al 6 h. Si se desea, el cloruro de sodio luego se puede añadir para ajustar la tonicidad de la composición y/o el fenol se puede añadir para la conservación de la composición. Luego se añade agua (añadir 100%) es decir, hasta obtener el volumen total de 1 mL de la composición. Ejemplo 6 Un método de manufactura preferido comprende las siguientes etapas, con preferencia en el orden dado: 1. Disolución o solubilización del DOPG sólido en agua bajo agitación a una temperatura entre 20 °C y 40 °C 2. Adición de Cilengitide sólido, con preferencia Cilengitide cristalino, con mayor preferencia Cilengitide cristalino anhidrato y en especial Cilengitide cristalino de la forma Al 3. Agitación de la suspensión obtenida hasta obtener una distribución de partículas estable, generalmente 24 h o más y en especial 24 a 48 h 4. Adición de NaCl, generalmente aproximadamente 9 mg/mL, a la suspensión bajo agitación continua y opcionalmente 5. Continuación del proceso de agitación (a fin de evitar la sedimentación del Cilengitide) hasta que la suspensión se carga en el recipiente respectivo, vial o similares .

Ejemplo 7 Un método alternativo de manufactura preferido comprende las siguientes etapas, con preferencia en el orden dado: 1. Disolución de DOPG sólido en agua bajo agitación a una temperatura entre 20 °C y 40 °C 2. Adición de NaCl, generalmente aproximadamente 9 mg/mL, a la suspensión bajo agitación continua 3. Adición de Cilengitide sólido, con preferencia Cilengitide cristalino, con mayor preferencia Cilengitide cristalino anhidrato y en especial Cilengitide cristalino de la forma Al 4. Agitación de la suspensión obtenida hasta obtener una distribución de partículas estable, generalmente 24 h o más y en especial 24 a 48 h y opcionalmente 5. Continuación del proceso de agitación (a fin de evitar la sedimentación del Cilengitide) hasta que la suspensión se carga en el recipiente respectivo, vial o similares.

Ejemplo 8 Un método especial de manufactura preferido especial comprende las siguientes etapas, con preferencia en el orden dado : 1. Disolución de DOPG sólido en agua bajo agitación a una temperatura entre 20 °C y 40 °C 2. Adición de Cilengitide micronizado, con preferencia Cilengitide micronizado anhidrato y en especial Cilengitide micronizado de la forma Al 3. Agitación de la suspensión obtenida hasta obtener una distribución de partículas estable, generalmente 4 h o más y en especial 6 a 12 h 4. Adición de NaCl, generalmente aproximadamente 9 mg/mL, a la suspensión bajo agitación continua y opcionalmente 5. Continuación del proceso de agitación (a fin de evitar la sedimentación del Cilengitide) hasta que la suspensión se carga en el recipiente respectivo, vial o similares.

E emplo 9 Un método alternativo de manufactura especialmente preferido comprende las siguientes etapas, con preferencia en el orden dado: 1. Disolución de DOPG sólido en agua bajo agitación a una temperatura entre 20 °C y 40 °C 2. Adición de NaCl, generalmente aproximadamente 9 mg/mL, a la suspensión bajo agitación continua 3. Adición de Cilengitide micronizado, con preferencia Cilengitide micronizado anhidrato y en especial Cilengitide micronizado de la forma Al 4. Agitación de la suspensión obtenida hasta obtener una distribución de partículas estable, generalmente 4 h o más y en especial 6 a 12 h y opcionalmente 5. Continuación del proceso de agitación (a fin de evitar la sedimentación del Cilengitide) hasta que la suspensión se carga en el recipiente respectivo, vial o similares Ejemplo 10 Este ejemplo de una composición típica (5 mL) en la forma de una suspensión que comprende un compuesto anfifílico y agua puede contener por mL: - 200 mg/mL de Al-Cilengitide micronizado, por ejemplo, Al-Cilengitide micronizado con una distribución de tamaño de partícula típica de d(10) = 1-5 µp\, d(50) = 5-10 um y d(90) = 20-30 µ??, 1 a 20 mg/mL de DMPG - opcionalmente 9 mg/mL de cloruro de sodio - opcionalmente 5 mg/mL de fenol - agua para inyección (añadir 100%) La composición del Ejemplo 4 con preferencia se prepara por la solubilización del DMPG en agua, con preferencia agua para inyección, a aproximadamente temperatura ambiente o con preferencia a temperatura ligeramente elevada, por ejemplo, a aproximadamente a aproximadamente 30 °C o a aproximadamente 40 °C. Después de la solubilización, el Al-Cilengitide micronizado (1000 mg) se añade posteriormente bajo agitación. Con preferencia, la agitación continúa durante 4 a 20 h. Si se desea, el cloruro de sodio luego se puede añadir para ajustar la tonicidad de la composición y/o el fenol se puede añadir para la conservación de la composición. Si es necesario, se pueden añadir cantidades adicionales de agua (añadir 100%) para obtener el volumen total de la composición, es decir, 5 mL.

Ejemplo 11 Este ejemplo de una suspensión típica puede contener por mL : - 200 a 300 mg/mL de Al-Cilengitide micronizado, por ejemplo, Al-Cilengitide micronizado con una distribución de tamaño de partícula típica de d(10) = 1-5 pm, d(50) = 5-10 µt? y d(90) = 20-30 µt? o Al-Cilengitide micronizado con una distribución de tamaño de partícula opcionalmente aún más estrecha 1 a 20 mg/mL DMPG - opcionalmente 9 mg/mL de cloruro de sodio - opcionalmente 5 mg/mL de fenol - agua para inyección (añadir 100%) La composición del Ejemplo 2 con preferencia se prepara por la solubilización del DMPG en agua, con preferencia agua para inyección, a aproximadamente temperatura ambiente o con preferencia a temperatura ligeramente elevada, por ejemplo, a aproximadamente 30 °C o a aproximadamente 40 °C. Después de la solubilización, el Al-Cilengitide sólido se añade posteriormente bajo agitación. Con preferencia, la agitación continúa durante 2 al 6 h. Si se desea, el cloruro de sodio luego se puede añadir para ajustar la tonicidad de la composición y/o el fenol se puede añadir para la conservación de la composición. Luego se añade agua (añadir 100%) es decir, hasta obtener el volumen total de 1 mL de la composició .

Ejemplo 12 Un método de manufactura preferido comprende las siguientes etapas, con preferencia en el orden dado: 1. Disolución o solubilización de DMPG sólido en agua bajo agitación a una temperatura entre 20 °C y 40 °C 2. Adición de Cilengitide sólido, con preferencia Cilengitide cristalino, con mayor preferencia Cilengitide cristalino anhidrato y en especial Cilengitide cristalino de la forma Al 3. Agitación de la suspensión obtenida hasta obtener una distribución de partículas estable, generalmente 24 h o más y en especial 24 a 48 h 4. Adición de NaCl, generalmente aproximadamente 9 mg/mL, a la suspensión bajo agitación continua y opcionalmente 5. Continuación del proceso de agitación (a fin de evitar la sedimentación del Cilengitide) hasta que la suspensión se carga en el recipiente respectivo, vial o similares.

Ejemplo 13 Un método alternativo de manufactura preferido comprende las siguientes etapas, con preferencia en el orden dado: 1. Disolución de DMPG sólido en agua bajo agitación a una temperatura entre 20 °C y 40 °C 2. Adición de NaCl, generalmente aproximadamente 9 mg/mL, a la suspensión bajo agitación continua 3. Adición de Cilengitide sólido, con preferencia Cilengitide cristalino, con mayor preferencia Cilengitide cristalino anhidrato y en especial Cilengitide cristalino de la forma Al 4. Agitación de la suspensión obtenida hasta obtener una distribución de partículas estable, generalmente 24 h o más y en especial 24 a 48 h y opcionalmente 5. Continuación del proceso de agitación (a fin de evitar la sedimentación del Cilengitide) hasta que la suspensión se carga en el recipiente respectivo, vial o similares.

Ejemplo 14 Un método de manufactura especialmente preferido comprende las siguientes etapas, con preferencia en el orden dado : 1. Disolución de DMPG sólido en agua bajo agitación a una temperatura entre 20 °C y 40 °C 2. Adición de Cilengitide micronizado, con preferencia Cilengitide micronizado anhidrato y en especial Cilengitide micronizado de la forma Al 3. Agitación de la suspensión obtenida hasta obtener una distribución de partículas estable, generalmente 4 h o más y en especial 6 a 12 h 4. Adición de NaCl, generalmente aproximadamente 9 mg/mL, a la suspensión bajo agitación continua y opcionalmente 5. Continuación del proceso de agitación (a fin de evitar la sedimentación del Cilengitide) hasta que la suspensión se carga en el recipiente respectivo, vial o similares.

Ejemplo 15 Un método alternativo de manufactura especialmente preferido comprende las siguientes etapas, con preferencia en el orden dado: 1. Disolución de DMPG sólido en agua bajo agitación a una temperatura entre 20 °C y 40 °C 2. Adición de NaCl, en general, de aproximadamente 9 mg/mL, a la suspensión bajo agitación continua 3. Adición de Cilengitide micronizado, con preferencia Cilengitide micronizado anhidrato y en especial Cilengitide micronizado de la forma Al 4. Agitación de la suspensión obtenida hasta obtener una distribución de partículas estable, generalmente 4 h o más y en especial 6 a 12 h y opcionalmente 5. Continuación del proceso de agitación (a fin de evitar la sedimentación del Cilengitide) hasta que la suspensión se carga en el recipiente respectivo, vial o similares.

Ejemplo 16 Estudio farmacocinét ico en ratones Una composición/formulación compuesta de - 200 Al-Cilengitide micronizado con una distribución de tamaño de partícula típica de d(10) = 1-5 im, d(50) = 5-10 µp? y d(90) = 20-30 µp? - 1 mg/mL de DOPG - 9 mg/mL de cloruro de sodio - agua para inyección, se administró por vía subcutánea en un estudio farmacocinético en ratones (Grupo A) versus dos grupos control (Grupos B y C) : - Grupo A (cuadrado/sc-DOPG-50 mg/kg) : suspensión de Al-DOPG-Cilengitide (200 mg/mL Al-Cilengitide, 1 mg/mL de DOPG, 9 mg/mL de DOPG en agua para inyección) por administración SC a una dosis de 50 mg/KG.

- Grupo B (rombo/iv-NaCl-5 mg/kg) : Solución de infusión de Cilengitide (8 mg/mL de S3-Cilengitide en solución de cloruro de sodio isotónica) por administración IV a una dosis de 5 mg/KG - Grupo C (triángulos/sc-NaCl-10 mg/kg): Solución de infusión de Cilengitide (8 mg/mL de S3-Cilengitide en solución de cloruro de sodio isotónica) por administración SC a una dosis de 10 mg/KG El Grupo A de la suspensión de Al-DOPG-Cilengitide muestra biodisponibilidad casi completa (> 98%) con un perfil de liberación sostenida en comparación con la infusión I.V de una solución de Cilengitide isotónica (8 mg/mL) . El (máx) observado de la suspensión de Al-DOPG es comparable con la solución de Cilengitide isotónica (8 mg/mL) , ya que ambas formulaciones contienen fármaco disuelto rápidamente que está inmediatamente disponible para la absorción, lo que también produce valores de c (max) comparables. La suspensión de Al-DOPG-Cilengi t ide proporciona verdaderamente una liberación de fármaco controlada/sostenida que produce concentraciones de fármaco in vivo superiores a 1000 ng/mL hasta durante 8 horas como una ventaja pronunciada respecto de cualquier solución de Cilengitide isotónica (8 mg/mL) destinada para la infusión I.V.

Por otra parte, las suspensiones de A1-D0PG se analizaron en ensayos del receptor avp3/s in-vitro que muestran que se mantiene la actividad específica del Cilengitide en estas suspensiones.

Ejemplo 17 Estudio farmacocinét ico en monos ¦ Composición (suspensión) administrada - Cilengitide: 300 mg/mL DMPG: 2 mg/mL Fenol: 0,5% NaCl: 0,9% ¦ Especie/cepa y número de animales - Mono, Cinomolgus ¦ Dosis: 12 mg/kg (40 L de suspensión / kg) ¦ Puntos de tiempo de muestreo: 0,25, 0,5, 2, 4, 8 horas posdosis: Ejemplo 18: Cristalización de la sal interna del clorhidrato 1,25 g de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) x HC1 se disuelven en 10 mi de agua. Por el uso de amoníaco acuoso concentrado se ajusta el pH a -6,8. Después de decantar durante la noche a 4 C, aparecen los cristales, que se separan por filtración, se lavan con agua helada y se secan al aire. El agua madre se concentra para producir producto cristalino adicional. E emplo 19: Cristalización de la sal interna del trifluoroacetato 1,41 g de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) x TFA se disuelven en 10 mi agua. Por el uso de amoníaco acuoso concentrado se ajusta el pH a -6,8. Después de decantar durante la noche a temperatura ambiente, aparecen los cristales, que se separan por filtración, se lavan con agua helada y se secan al aire. El agua madre se concentra para producir producto cristalino adicional.

Ejemplo 20: Producción cromatográfica de la sal interna 5,04 g de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) x TFA se disuelven en 100 mi agua y el pH se ajusta a ~ 7,0 con 25% NH3 ac . La solución se infunde con ayuda de la bomba A sobre una columna de RP-HPLC del sistema de gradiente con 2 bombas (Lichrosorb RP8 (10 um) 50x250mm) . En primer lugar, la columna se eluye con agua, segundo, la purificación cromatográf ica del compuesto es por la elución con un gradiente de 15-25% 2-propanol en agua a 20 ml/min en 2 horas. La detección es a 215/254 nm. Las fracciones la sal interna cristalina mezclada ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) precipita y se recolecta por filtración. El agua madre se concentra para producir el producto cristalino adicional.

Ejemplo 21: Producción de cristales de la sal interna a partir de una mezcla de cosolventes Se disuelve ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) en 20 mi de agua/2-propanol 8:2 vol a 40 °C . Después de 2 días a TA (25 °C) ha precipitado compuesto cristalino.

Ej em lo 22: Determinación de la estructura de rayos X de la sal interna Un cristal de la forma cristalina S3 se selecciona por análisis de rayos X. La estructura covalente correcta del péptido y la conformación del producto en estado sólido cristalino mostró que se ha formado un tetrahidrato con 4 péptidos por unidad de cristal. fórmula mol C27H4oN807 x 4 H20 peso molecular 661,25 tamaño de cristal (0 , 65x0 , 45x008) mm3 temp 298 K difractómetro Nonius - CAD4 rayos Mo Ka longitud 0, 71093 A monocromador de grafito cristal ortorrómbico grupo P 22 2X 2x retícula a 9,640(2) A b 13,853(3) A c 25,910(6) A a = ß = y = 90° moles del compuesto de la fórmula Id por celda unitaria 4 Ej emplo 23 : Procedimiento para obtener formas pseudopolimórficas por agitación en mezclas de metaño1/agua y etanol/agua a) La forma S3 de Cilengitide se puede obtener por conversión de la suspensión a partir de la forma Al en una mezcla de metanol/agua (70 v% : 30 v%) a 25 °C durante un tiempo de agitación de 2 días y mezcla de etanol/agua (60 v% : 40 v%) a 25 °C durante un un tiempo de agitación de 18 días.

Aproximadamente. 500 mg de la forma Al de Cilengitide se dispersan en 5 mi de solvente a temperatura ambiente. La dispersión se agita durante el tiempo mencionado con un agitador magnético y finalmente se filtra. b) Adicionalmente , la forma S3 se puede fabricar por experimentos de conversión de suspensión competitiva con una mezcla de una forma pseudopolimórf ica (por ejemplo, SI, S2 , S3 o mezclas de estas) con la forma Al (1:1) en mezclas de agua/metanol y agua/etanol con diferentes contenidos de alcohol a diferentes temperaturas.

Aproximadamente. 20 mg de una forma pseudopolimórf ica (por ejemplo, SI, S2 , S3 o mezclas de estas) y 20 mg de la forma Al de Cilengitide se dispersan en 300 µ? de mezcla de agua/alcohol a 0 °C o temperatura ambiente (25 °C) . La dispersión se agita durante 24 h y adicionalmente durante 3 semanas a TA (25 °C) (experimento de largo plazo) con un agitador magnético y finalmente se filtra En la siguiente tabla se listan las condiciones para los experimentos que llevan a la forma S3. c) En contraste a esto, en las siguientes condiciones, ninguna de las formas pseudopolimórf icas se pudo obtener, pero en cambio se forma anhidrato Al esencialmente puro.

Aproximadamente 20 mg de una forma pseudopolimórf ica (por ejemplo, SI, S2 , S3 o mezclas de estas) y 20 mg de la forma Al de Cilengitide se dispersan en 300 µ? mezcla de agua/alcohol a 50 °C. La dispersión se agita durante 24 h con un agitador magnético y finalmente se filtra.

En la siguiente tabla, se enumeran las condiciones para los experimentos que llevan a la forma Al.

Agua "ad. 100 v%" con preferencia significa que se añade agua antes de la cantidad especificada de solvente diferente de agua (en % en volumen (v%) ) en una cantidad para compensar el 100 v% de la mezcla respectiva de solvente/agua .

Ejemplo 24: Procedimiento para obtener la forma SI por experimentos de acondicionamiento bajo atmósfera de metanol en un desecador Aproximadamente 1 g de una forma pseudopolimórfica (por ejemplo, S2, S3 o mezclas de estas) se secan en un desecador sobre gel de sílice. Luego el material se conserva en un desecador con 100% de atmósfera de vapor de metanol durante 5 días.

Ej em lo 25: Procedimiento para obtener la forma S2 por experimentos de acondicionamiento bajo atmósfera de etanol en un desecador Aproximadamente 1 g de una forma pseudopol imórfica (por ejemplo, S3, SI o mezclas de estas) se secan en un desecador sobre gel de sílice. Luego el material se conserva en un desecador con 100% de atmósfera de vapor de etanol durante 5 días .

Ejemplo 26: Procedimiento para convertir mezclas polimórficas de A1/S3 a S3 por agitación en mezclas de etanol/agua Cilengitide (mezcla de polimorfo Al y S3 , 275,5 g) se suspende en una mezcla de agua desionizada (700 mi) y etanol (700 mi) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 24 h y luego se enfría a 5 °C. El producto se aisla por filtración por succión y se lava con etanol frío. El secado al vacío durante 72 horas a 60 °C produce 270 g de Cilengitide (forma cristalina S3, 3,6% de EtOH, pureza de HPLC: 99,9%) .

Ejemplo 27: Manufactura de la forma cristalina Al por conversión de la suspensión La forma Al de Cilengitide se puede obtener por conversión de la suspensión a partir de las formas pseudopolimórficas (por ejemplo, SI, S2 , S3 o mezclas de estas) en agua a 25 °C. Un aumento de temperatura (50 °C) acelera la conversión a la forma Al .

Aproximadamente 10 g de una forma pseudopolimórfica (por ejemplo, SI, S2 , S3 o mezclas de estas) de Cilengitide se dispersan en 50 mi de agua desionizada a temperatura ambiente. La dispersión se agita durante 24 h con un agitador magnético y finalmente se filtra.

Ejemplo 28: Manufactura de la forma cristalina Al por conversión de la suspensión competitiva La forma pura de la forma Al también se puede fabricar por experimentos de conversión de suspensión competitiva con una mezcla de una forma pseudopolimórfica (por ejemplo, SI, S2, S3 o mezclas de estas) y Al (1 : 1) en acetona, acetonitrilo, isopropanol, solución fisiológica de NaCl, amortiguadores fosfato (pH 7,4) y 1 : 1 (v : v) mezclas de acetona, acetonitrilo, isopropanol con agua a TA (25 °C) .

Aproximadamente 20 mg de una forma pseudopolimórfica (por ejemplo, SI, S2 , S3 o mezclas de estas) y 20 mg de la forma Al de Cilengitide se dispersan en 200-700 µ? de solvente a temperatura ambiente. La dispersión se agita durante 5 días y adicionalmente 26 días (experimento de largo plazo) a TA (25 °C) con un agitador magnético y finalmente se filtra.

Ejemplo 29: Conversión de la suspensión competitiva Adicionalmente, la forma Al se puede fabricar por experimentos de conversión de suspensión competitiva con una mezcla de una forma pseudopolimórfica (por ejemplo, SI, S2, S3 o mezclas de estas) y la forma Al (1 : 1) en mezclas de agua/metanol y agua/etanol mezclas con contenidos de alcohol diferentes a temperaturas diferentes. En la siguiente tabla se listan las condiciones para los experimentos que llevan a la forma Al pura.

Aproximadamente 20 mg de una forma pseudopolimórfica (por ejemplo, SI, S2 , S3 o mezclas de estas) y 20 mg de la forma Al de Cilengitide se dispersan en 300 µ? de mezcla de agua/alcohol a 0 °C, temperatura ambiente y 50 °C. La dispersión se agita durante 24 h y adicionalmente durante 3 semanas a TA (25 °C) (experimento de largo plazo) con un agitador magnético y finalmente se filtra.

Ejemplo 30: Procedimiento para obtener la forma cristalina S3 que incluye la cristalización de las mezclas de etanol/agua Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) x TFA x H2S04 (400 g) se disuelve en agua (1600 mi) a 59 °C. El pH se ajusta a pH = 6,8 por la adición de amoníaco acuoso (30%). Se añade metanol (9600 mi) a la solución durante un período de 3 h. La mezcla obtenida se enfría a 23 °C dentro de 3 h y se agita a esta temperatura durante la noche. Luego, la mezcla se enfría a 5 °C y se agita otras 2 h. El producto bruto precipitado se aisla por filtración por succión y se lava con metanol frío. El secado al vacío durante 48 h a 50 °C produce 335 g de Cilengitide (forma cristalina S3, HPLC: 99, 8%) .

El material bruto (335 g) se disuelve en agua (1507 g) a 58 °C. Se añade metanol (8040 mi) a la solución durante un período de 3 h. La suspensión formada de este modo luego se enfría a 23 °C dentro de 3 h y se agita a esta temperatura durante la noche. La suspensión luego se enfría a 5 °C y se agita durante otras 3 h. El producto se aisla por filtración por succión y se lava con metanol. El secado al vacío durante 48 h a 60 °C produce 309 g de Cilengitide (forma cristalina S3, HPLC: 99,9%, 3,8% de MeOH, IC: < 0,1% Cl", 0,0007% TFA y 10,3% S04) .

Los 150 g de material obtenido anteriormente se disuelven en agua (600 mi) y etanol (600 mi) a 56 °C. La mezcla se enfría a 23 °C dentro de 3 h y se agita durante la noche. La mezcla (suspensión) se enfría a 5 °C y se agita durante 2 h a esta temperatura. El producto se aisla por filtración por succión y se lava con agua fría. El secado al vacío durante 48 h a 60 °C produce 115,4 g de Cilengitide (forma cristalina S3, < 0,05% de metanol, 5,3% de EtOH IC: < 0,01% Cl", < 0,0011% TFA, 0,34% S04).

Ejemplo 31: Manufactura de la forma cristalina ?1 por cristalización en agua Un método preferido y muy eficiente para obtener Al es por cristalización en agua a partir del material bruto de Cilengitide que se desarrolla a partir de los procesos de manufactura : Cilengitide bruto (300 g, como material amorfo, la forma S3 o sus mezclas) se disuelve en agua desionizada (1200 mi) a 58 °C. La solución se enfría a 23 °C dentro de 3 h y se agita a esta temperatura durante la noche. La suspensión luego se enfría a 5 °C y se agita durante 2 h a esta temperatura. El producto se aisla por filtración por succión y se lava con agua fría desionizada. El secado al vacío durante 48 h a 50 °C produce aproximadamente 230 g de Cilengitide (forma cristalina Al, < 0,001% de TFA, 0,22% de S04, 0,06% de amonio, 99% de pureza HPLC, 0,027% de agua).

Ejemplo 32: Experimentos de vapor dinámico de la forma cristalina S3 Un sistema SMS DVS I se usa para los experimentos de vapor dinámicos con respecto a la forma cristalina S3. Los resultados se han obtenido por medio de técnicas estándar tales como se describen en Rolf Hilfiker, ' Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Capítulo 9: Water Vapour Sorption y sus referencias). El comportamiento de la absorción de vapor de agua muestra una pérdida de moléculas de agua (ca. 9% en peso) en la etapa de secado inicial (0% de rh) . Durante el ciclo de adsorción de agua, se muestra un ensamblaje de moléculas de agua (ca. 10% en peso) en la retícula a rh elevada. En el segundo ciclo de desorción hay una pérdida de esta cantidad de agua. La isoterma de la absorción de vapor de agua (25 °C) de la forma S3 se exhibe en la Figura 14.

Ejemplo 33: Experimentos de vapor dinámico de la forma cristalina SI Un sistema SMS DVS Intrinsic se usa para los experimentos de vapor dinámicos. Los resultados se han obtenido por medio de técnicas estándar tales como se describen en Rolf Hilfiker, ( Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Capítulo 9: Water Vapour Sorption y sus referencias) . El comportamiento de la absorción de vapor de agua muestra una pérdida de masa de moléculas de agua de aproximadamente 8% en peso en el primer ciclo de desorción, que es ligeramente inferior al aumento de masa de metanol observado en el experimento de absorción de vapor de metanol. Después de la adsorción de vapor de agua, se observa un ensamblaje de moléculas de agua en la retícula, con un aumento de peso máximo de aproximadamente 8% en peso a rh elevada. En el segundo ciclo de desorción se observa una pérdida de masa total de aproximadamente 9,9% en peso. Para los dihidratos de di-metanolato de Cilengitide, el contenido de metanol calculado equivale a 9,3% en peso. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la forma SI se exhibe más adelante. Ejemplo 34: Experimentos de vapor dinámico de la forma cristalina S2 Un sistema SMS DVS Intrinsic se usa para los experimentos de vapor dinámicos. Los resultados se han obtenido por medio de técnicas estándar tales como se describen en Rolf Hilfiker, v Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Capítulo 9: Water Vapour Sorption y sus referencias) . El comportamiento de la absorción de vapor de agua muestra una pérdida de moléculas de agua de masa de aproximada ida de masa de aproximadamente 6,5% en peso en el primer ciclo de desorción, que es inferior al aumento de masa de etanol observado en el experimento de absorción de vapor de etanol. Después de la adsorción de vapor de agua, se observa un ensamblaje de moléculas de agua en la retícula, con un aumento de peso máximo en la retícula de aproximadamente 8% en peso a rh elevada. En el segundo ciclo de desorción se observa una pérdida de masa total de aproximadamente 9,2% en peso. Para los dihidratos de di-etanolato de Cilengitide, el contenido de etanol calculado equivale a 12,5% en peso. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la forma S2 se exhibe en la figura 21.

Ejemplo 35: Determinación de estructura de rayos X del anhidrato Un cristal de la forma cristalina Al se selecciona para el análisis de rayos X. La estructura covalente correcta del péptido y la conformación del producto en estado sólido cristalino mostró que se ha formado un anhidrato con 4 ciclopéptidos por unidad del cristal, fórmula molecular C27H40N8O7 peso molecular 588,67 tamaño del cristal ( 0 , 30x0 , 24x0 , 24 ) mm3 temp 298 K difractómetro XCalibur - Oxford Difraction rayos Mo Ka longitud 0,71093 A monocromador de grafito cristal ortorrómbico grupo P 2? 2i 2i retícula a 9,7944(5) A b 15,3877(7) A c 19,5090(2) A = ß = y = 90° moles del compuesto de la fórmula Id por celda unitaria 4.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Composición caracterizada porque comprende a) 12 al 90% de al menos un oligopéptido, en donde el oligopéptido tiene una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 20 mg/ml, b) 0,01 al 60% de uno o varios compuestos lipofílicos y/o anfifílicos que tienen un peso molar en el intervalo de 200 g/mol a 2000 g/mol y opcionalmente c) 0 al 89% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) sea de hasta el 40% o más de la composición total.

2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos uno de los compuestos lipofílicos y/o anfifílicos de acuerdo con b) comprende a) un resto de glicerol, ß) uno o varios restos de ácidos grasos, y/o ?) uno o varios restos de alcoholes grasos.

3. Composición de conformidad con la reivindicación 1 y/o la reivindicación 2, caracterizada porque al menos uno de los compuestos lipofílicos y/o anfifílicos de acuerdo con b) comprende un resto hidrofílico.

4. Composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el resto hidrofílico comprende un resto de etanolamina, un resto de colina, un resto de fosfatidilo y/o un resto de sulfatidilo, y/o una de sus sales .

5. Composición de conformidad con las reivindicaciones 3 a 4, caracterizada porque el resto hidrofílico comprende un resto de fosfoetanolamina, un resto de fosfatidilcolina, un resto de fosfatidilglicerol y/o un resto de sulfatidilglicerol , y/o una de sus sales.

6. Composición de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 al 5, caracterizada porque el al menos un compuesto lipofílico de acuerdo con b) comprende uno o varios compuestos seleccionados de aceites naturales y aceites sintéticos y sus mezclas, y/o en donde el al menos un compuesto anfifílico de acuerdo con b) comprenden uno o varios compuestos seleccionados de lípidos anfifílicos que tienen grupos fosfatidil-poliol o sulfatidil-poliol como la parte hidrofílica y sus derivados, sales y/o alcoholatos.

7. Composición de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 al 6, caracterizada porque comprende a) 12 al 90% de al menos un oligopéptido, b) 10 al 90% de al menos un compuesto lipofílico, con preferencia seleccionado de aceites naturales y aceites sintéticos y sus mezclas y opcionalmente c) 0 al 30% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) sea del 70% o más de la composición total.

8. Composición de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 al 6, caracterizada porque comprende a) 12 al 79,99% de al menos un oligopéptido, b) 0,01 al 60% de uno o varios compuestos anfifílicos, c) 20 al 89,9% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) e) sea del 70% o más de la composición total.

9. Composición caracterizada porque comprende a) 12 al 79,99% de al menos un oligopéptido, b) 0,01 al 60% de uno o varios compuestos anfifílicos, seleccionados de bl) mono-, di- o poliésteres de ácidos grasos de fosfatidil- o sulfatidil-polioles y sus derivados, sales y/o alcoholatos, y b2) mono-, di- o poliésteres de alcoholes grasos de fosfatidil- o sulfatidil-polioles y sus derivados, sales y/o alcoholatos, c) 20 al 89,9% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y c) sea del 40% o más del peso total de la composición.

10. Composición de conformidad con la reivindicación 6 y/o 9, caracterizada porque los fosfatidil-o sulfatidil-polioles están seleccionados de a) polifosfatidilglicerol , trifosfatidilglicerol , difosfatidilglicerol, monofosfatidilglicerol , y/o b) polisulfatidilglicerol , trisulfatidilglicerol , disulfatidilglicerol y monosulfatidilglicerol .

11. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque i) los ácidos grasos están seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en ácido oleico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido margárico, ácido aráquico, ácido behénico, ácido erúcico, ácido linólico y ácido linolénico, y ii) los alcoholes grasos están seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en alcohol oleico, alcohol mirístico, alcohol palmítico, alcohol esteárico, alcohol margárico, alcohol aráquico, alcohol behénico, alcohol erúcico, alcohol linólico y alcohol linolénico, iii) los restos de ácidos grasos están seleccionados, de modo independiente, de los residuos de acilo de los ácidos grasos de acuerdo con i) , y/o iv) los restos de alcoholes grasos están seleccionados, de modo independiente, de los residuos de alquilo de los alcoholes grasos de acuerdo con ii) .

12. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque compuestos anfifílicos y/o los di- o poliésteres de ácidos grasos de polifosfatidil-polioles están seleccionados del grupo que consiste en dioleoilfosfatidilglicerol , dimiristoilfosfatidilglicerol , dimiristoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilglicerol , dioleoilglicerofosfocolina, dipalmitoiloglicerofosfoglicerol , diestearoilglicerofosfoetanolamina , fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilcolina de soja, y sus derivados, sales y/o alcoholatos farmacéuticamente aceptables.

13. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los compuestos anfifílicos y/o los di- o poliésteres de ácidos grasos de polifosfatidil-polioles están seleccionados del grupo que consiste en dioleoilfosfatidilglicerol y dimiristoilfosf tidilglicerol , y sus derivados, sales y/o alcoholatos farmacéuticamente aceptables.

14. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque adicionalmente comprende d) 0 al 50% de uno o varios compuestos distintos de a) , b) y c) , seleccionados de di) ingredientes farmacéuticamente activos, d2) excipientes farmacéuticamente activos.

15. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende d) 0 al 10% de uno o varios compuestos distintos de a) , b) y c) , seleccionados de excipientes farmacéuticamente activos (d2) .

16. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos 10% del oligopéptido contenido de acuerdo con a) está presente en la composición en una forma sólida suspendida o que se puede suspender a una temperatura de 20 °C.

17. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el oligopéptido comprende la subsecuencia de Arg-Gly-Asp.

18. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el oligopéptido es un oligopéptido cíclico.

19. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el oligopéptido u oligopéptido cíclico está seleccionado del grupo que consiste en ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) , ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) , y sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables .

20. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el oligopéptido u oligopéptido cíclico está seleccionado del grupo que consiste en ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables que tiene una solubilidad en agua a 20 °C de entre 1 mg/ml y 15 mg/ml.

21. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el oligopéptido u oligopéptido cíclico comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) sólido en una forma polimórfica que tiene una celda unitaria cristalográfica con los parámetros reticulares a = 9,8 ± 0,1 Á, b = 19,5 ± 0,5 Á y c = 15,4 ± 0,1 A.

22. Composición caracterizada porque comprende a) 20 al 40% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) , sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables, b) 0,01 al 10% de uno o varios compuestos anfifílicos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 al 13, con preferencia seleccionados de dioleoilfosfatidilglicerol , diestearoilfosfatidilglicerol , dipalmitoiloglicerofosfoglicerol y sus mezclas y sus sales alcalinas , c) agua y opcionalmente di) 0 al 20% de uno o varios ingredientes farmacéuticamente activos distintos del compuesto de acuerdo con a) , y/o d2) O al 20% de uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables distintos de los compuestos de acuerdo con b) y c) , con la condición de que la suma de a) , b) , c) , di) y d2) sea del 100% de la composición.

23. Composición caracterizada porque comprende a) 20 al 40% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) , sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables, b) 0,01 al 10% de uno o varios compuestos anfifílicos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 al 13, con preferencia seleccionados de dioleoilfosfatidilglicerol y dimiristoilfosfatidilglicerol y sus mezclas y sus sales alcalinas, c) agua y opcionalmente di) 0 al 20% de uno o varios ingredientes farmacéuticamente activos distintos del compuesto de acuerdo con a) , y/o d2) 0 al 20% de uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables distintos de los compuestos de acuerdo con b) y O , con la condición de que la suma de a) , b) , c) , di) y d2) sea del 100% de la composición.

24. Composición caracterizada porque comprende, a) 12 al 60% de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) sólido, sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables en forma suspendida o suspendible, b) 0,01 al 60% de uno o varios compuestos lipofílicos y/o anfifílicos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 al 13 y c) 0 al 89,99% de agua, con la condición de que la suma de a) , b) y e) sea del 80% o más de la composición total.

25. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación molar de entro uno o varios compuestos anfifílicos y uno o varios oligopéptidos está en el intervalo de entre 0,01 y 0,5.

26. Composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación molar de entro uno o varios compuestos anfifílicos y uno o varios oligopéptidos está en el intervalo de entre 0,001 y 0,05.

27. Proceso para la preparación de una composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende una o varias de las siguientes etapas : i) solubilización de uno o varios compuestos anfifílicos en agua, ii) adición o con preferencia suspensión de uno o varios oligopéptidos en la mezcla o solución obtenidas de acuerdo con i) , y opcionalmente ü) adición de uno o varios ingredientes farmacéuticamente activos distintos del compuesto de acuerdo con a) , y/o uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables distintos del agua y uno o varios compuestos anfifílicos.

28. Composición caracterizada porque se puede obtener por medio del proceso de conformidad con la reivindicación 27.

29. Composición sólida en la forma de un polvo que fluye libremente o de un polvo reconstituible, caracterizada porque es capaz de ser obtenida a partir de una composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 26 y/o 28 por reducción del contenido de agua hasta alcanzar un contenido de agua residual de 0 a 20%, 0,001 a 10% ó 0,001 a 2%.

30. Una composición de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 26 y/o 28 o una composición sólida de conformidad con la reivindicación 29, caracterizadas porque comprenden 10% o más de uno o varios oligopéptidos u oligopéptidos cíclicos contenidos o ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en forma de partículas sólidas y/o de partículas sólidas cristalinas .

31. Una composición de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 26, 28 y/o 30 o una composición sólida de conformidad con la reivindicación 29, caracterizadas porque el o los oligopéptidos u oligopéptidos cíclicos o el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) están presentes al menos parcialmente en forma de partículas sólidas y/o partículas sólidas cristalinas, donde el tamaño medio de partícula de las partículas se encuentra en el intervalo de 5 µ? a 250 µ??.

32. Uso de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- MeVal) , sus derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 26, 28, 29, 30 y/o 31.

33. Uso de una composición de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 26, 28, 30 y/o 31 o de la composición sólida de conformidad con la reivindicación 29 como producto farmacéutico.