EA022700B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая олигопептиды - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции олигопептидов, предпочтительно циклических олигопептидов, при этом указанная композиция дополнительно содержит одно или более липофильных и/или амфифильных соединений, в присутствии или в отсутствие воды, в качестве основных ингредиентов, к применению липофильных и/или амфифильных соединений для приготовления фармацевтических композиций указанных олигопептидов и к способам приготовления указанной фармацевтической композиции.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции олигопептидов, предпочтительно циклических олигопептидов, при этом указанная композиция дополнительно содержит одно или более липофильных и/или амфифильных соединений, в присутствии или в отсутствие воды, в качестве основных ингредиентов, к применению липофильных и/или амфифильных соединений для приготовления фармацевтических композиций указанных олигопептидов и к способам приготовления указанной фармацевтической композиции.

Растворимость активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) представляет собой одну из основных проблем для составителей рецептур, поскольку неподходящая растворимость в воде может усложнить разработку парентеральных препаратов для ВВ, ВМ или ПК введения. Много новых терапевтических соединений имеют низкую растворимость; такие соединения с недостаточной растворимостью подвергают большему риску потерпеть неудачу во время открытия и разработки, поскольку недостаточная растворимость может ухудшить как фармакокинетические, так и фармакодинамические свойства соединения. Традиционно применяемые вспомогательные вещества имеют существенный потенциал для взаимодействий лекарственное вещество-вспомогательное вещество, например, посредством изменения связывания с белками и распределения клеток крови/плазмы. В результате наполнитель препаративной формы может быть важной детерминантой для накопления доз лекарственного средства. По этой причине растворимость может в общем воздействовать на способность к коммерческой разработке соединения.

Растворимость пептидов может варьироваться от нескольких мкг на мл до нескольких сотен мг на мл и часто является достаточно специфической для соответствующего класса пептидов. Даже довольно таки небольшие структурные различия могут привести к существенным изменениям в характеристиках соответствующего класса пептидов, включая довольно таки неожиданные изменения в растворимости. В зависимости от необходимой дозы и способа введения может потребоваться большая концентрация, чем это возможно в простых препаративных формах, что усложняет разработку клинически или коммерчески жизнеспособного продукта. Одним из важных вызовов является то, что пептиды и белки традиционно вводятся посредством инъекций по причине низкой биодоступности посредством другой доставки, что ограничивает виды и концентрации вспомогательных веществ. Кроме того, только небольшие объемы введения являются подходящими для подкожного и внутримышечного способа доставки для того, чтобы способствовать соблюдению пациентом режима и схемы лечения, а также легкости доставки, по сравнению с ограничениями относительно объема и концентрации, как это известно для способов внутривенного введения. Для подкожной доставки может считаться подходящим приблизительно 1,5 мл, предпочтительно представленных в качестве чистых растворов низкой вязкости. Это потребует препаративных форм, которые содержат до сотен мг/мл пептида или белка. Более того, токсикологические исследования могут анализировать приблизительно в 10 раз большие дозы, чем те, которые планировались для клинических исследований, для того чтобы установить окно безопасности. Это потребует даже больших концентраций для доклинических препаративных форм, чем для клинических препаративных форм.

Во время разработки препаративной формы добавляют вспомогательные вещества для того, чтобы повысить растворимость АФИ (солюбилизаторы) и/или устойчивость (буферные растворы, антиокислители и хелатирующие агенты), также для того, чтобы обеспечить безопасность (противомикробные консерванты), для того, чтобы минимизировать боль и раздражение после инъекции (регулирующие тоничность вещества), и для того, чтобы контролировать или пролонгировать доставку лекарственного средства (полимеры). Кроме того, введение вспомогательных веществ, таких как поверхностно-активные вещества, может повысить растворимость, однако может иметь негативное воздействие на разрешение регуляторного органа, токсичность и/или общую устойчивость продукта лекарственного средства.

Активные фармацевтические ингредиенты, которые относятся к классу пептидных соединений, как правило, дополнительно проявляют проблемы устойчивости во многих видах препаративных форм. В препаративных формах, имеющих приблизительно нейтральные значения рН, пептиды имеют тенденцию демонстрировать достаточную устойчивость, однако довольно таки низкую или даже очень низкую растворимость в присутствии многих растворителей и/или вспомогательных веществ, даже растворителей и/или вспомогательных веществ, имеющих довольно таки высокую полярность, например, воды. В препаративных формах, демонстрирующих более низкие или более высокие значения рН, чем нейтральные, тем не менее растворимость указанных пептидных соединений часто неожиданно повышается, однако в большинстве случаев также сильно увеличивается распад пептидной структуры.

В качестве альтернативы, жидкие фармацевтические препараты, которые содержат по крайней мере часть активного ингредиента(ов) или АФИ в качестве твердых частиц, как правило, упоминаются как суспензии, которые успешно разработаны и поставлены на поток, например суспензии с контролированным/замедленным высвобождением активных ингредиентов или АФИ. Известными примерами таких фармацевтических препаратов в виде суспензий являются жидкий инсулин или гормональные препараты. Как правило, такие суспензии доступны путем подкожной, внутримышечной, внутрисуставной, интравитреальной и т.д. инъекции. Традиционно, указанными фармацевтическими суспензиями являются масло или смеси на основе воды (жидкие).

Для физико-химической устойчивости суспензий является существенным, чтобы какая-либо или почти никакая частица росла на протяжении срока годности, известного в литературе как созревание

- 1 022700

Оствальда, которое определяется как рост больших частиц за счет более маленьких частиц как результат разницы в растворимости частиц разных размеров. Как прямое следствие, является общеизвестным, что только плохорастворимые лекарственные средства могут быть составлены как физически устойчивые суспензии, т.е. где растворимость лекарственного средства составляет гораздо ниже 1 мг/мл в соответствующих смесях на основе воды или масла (жидких).

Фармацевтически активные олигопептиды являются, как правило, не подходящими для перорального введения, в основном, по причине низкого всасывания, короткого периода полувыведения и/или недостаточной устойчивости против метаболического распада. Поскольку такие олигопептиды, как правило, имеют растворимость в воде, которая составляет гораздо выше 1 мг/мл, в основном гораздо выше 10 мг/мл, но обычно гораздо ниже 100 мг/мл, то они, как правило, составляются и вводятся пациенту в качестве водных растворов, например растворов для (местного) офтальмологического применения и внутривенных (в.в.) инфузионных растворов для системного введения. Тем не менее, если для лечения пациентов требуется или является желательным избыток лекарственного средства или высокие дозы в отношении указанных олигопептидов для системного введения, то единственно возможным способом введения указанных олигопептидов является в.в. инфузия довольно таки высоких объемов указанных водных растворов.

Средства, которые улучшают растворимость или, как правило, повышают концентрацию фармацевтически активных олигопептидов в соответствующей препаративной форме, известны немного и/или имеют ряд недостатков. Например, посредством доведения значения рН препаративной формы до большего или низшего значения рН, чем при физиологических условиях, как правило, улучшают растворимость фармацевтически активного олигопептида, однако это приводит к ряду недостатков, таких как ускоренный химический распад и низкая тоничность.

Если предполагается, что препаративная форма фармацевтически активного олигопептида будет вводиться несколько раз в неделю или даже нескольких раз в день, то должны быть выполнены дополнительные функциональные требования, такие как высокая переносимость, высокая химическая устойчивость, высокая физическая устойчивость, легкость применения и/или высокая безопасность. Дополнительно, подходящий способ изготовления такой препаративной формы фармацевтически активного олигопептида является сильно желательным.

По указанной причине объектом настоящего изобретения является обеспечение подходящей концепции препаративных форм для пептидных соединений, предпочтительно олигопептидов, более предпочтительно циклических олигопептидов, и, в частности, циклических олигопептидов, как описано здесь, и соединения для применения в качестве составляющих препаративной формы с подходящим воздействием на желаемую препаративную форму указанных пептидов.

Предпочтительно указанная концепция препаративной формы и/или составляющие указанной препаративной формы должны обеспечить более устойчивые препаративные формы указанных пептидов, большую концентрацию указанных пептидов в указанных препаративных формах, улучшенные способы или формы введения указанной препаративной формы, улучшенный фармакологический профиль указанной препаративной формы, повышенную эффективность и/или оптимальную эффективность при аналогичной дозе или даже при более низкой дозе, когда их применяют для соответствующих пациентов.

В этом контексте необходимо разработать подходящую препаративную форму олигопептидов класса ΚΟΌ, содержащих олигопептиды, и, в частности, класса ΚΟΌ, содержащих циклические олигопептиды, такие как цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬе-НМеУа1), в частности, для применения в качестве фармацевтической композиции или препарата. Указанная препаративная форма или фармацевтический препарат должны соответствовать множеству требований. Например, они должны соответствовать более подходящему введению, чем в.в. инфузия, например подкожное введение, внутримышечное введение или подобные. Таким образом, в качестве целевых характеристик продукта указанной препаративной формы должны выполняться один или более следующих критериев, предпочтительно в числе прочих обеспечение возможности подходящего введения, такого как внутримышечное, подкожное и т.д., обеспечение возможности самовведения, обеспечение возможности длительного или полудлительного применения, обеспечение возможности ежедневного введения, предпочтительно в многократных ежедневных дозах (предпочтительно до 3 или более), обеспечение возможности высокой концентрации лекарственного средства, предпочтительно превышающей 50 мг/мл и более, предпочтительно превышающей 100 мг/мл, обеспечение возможности контролированного высвобождения и предпочтительно замедленного высвобождения лекарственного средства и обеспечение возможности подходящего срока годности фармацевтического препарата.

Более того, применяемые исходные вещества, вспомогательные вещества и способы доставки лекарственного средства предпочтительно должны отвечать соответствующим токсикологическим и клиническим требованиям, предварительно установленным посредством определенного длительного и/или многократного ежедневного введения.

Для олигопептида циленгитид (ЕМЭ121974) были выделены различные соли и/или полиморфные

- 2 022700 формы, которые являются растворимыми в водных препаратах, находясь в пределах от приблизительно 8 до приблизительно 20 мг/мл. Многие из таких солей и/или полиморфных форм и способов их получения описаны в ЕР 0770622 А1, И8 6001961 В1, \УО 2000/053627 А1, ЕР 09006790.1, поданной тем же заявителем 20 мая 2009 г., и/или РСТ/ЕР 2010/003100, раскрытие которой включено здесь посредством ссылки в целом. В общем, указанная выше описанная растворимость в воде не позволяет разработать физически устойчивые фармацевтические суспензии по причине ожидаемого роста частиц (см. выше).

Во время исследований препаративных форм были выполнены отборочные исследования растворимости с полиморфной формой А1-ангидрата ΕΜΌ 121974 в маслах или масляных смесях (таких как соевое масло, кунжутное масло или Мф1уо1® 812). Указанные масла или масляные смеси, далее также упоминаются как липофильные соединения, которые неожиданно показывают, что обычные крупные кристаллы А1-ангидрата, полученные при помощи синтеза и очистки (обычное распределение частиц по размерам составляет 6(10) = 13 мкм, 6(50) = 61 мкм и 6(90) = 241 мкм), подвергаются дальнейшему уменьшению размеров и микронизации, в частности, когда контактируют с указанными масляными смесями. Например, незначительное помешивание в магнитном перемешивающем устройстве при комнатной температуре таких крупных, не измельченных или немикронизованных кристаллов А1-ангидрата приводит к тому, что большие частицы лекарственного средства исчезают по прошествии времени, при этом взамен этого получают полностью гомогенную, молочно-белую суспензию очень мелких частиц. В зависимости от размера или распределения размеров использованных частиц и скорости помешивания этот процесс, как правило, завершается в пределах времени, который составляет 24-36 ч, и получают вышеописанную молочно-белую суспензию очень мелких частиц. Традиционно, полученные таким образом гомогенные, молочно-белые суспензии не содержат любых изначально добавленных исходных частиц лекарственного средства, однако указанные исходные частицы лекарственного средства перемалываются и/или микронизуются в жидкой фазе без приложения какой-либо соответствующей механической энергии, как это известно для шаровых мельниц или размола на струйной мельнице. В зависимости от соответствующей масляной смеси традиционно размер частиц лекарственного средства уменьшается спонтанно (т.е. без применения процессов измельчения и/или размола) до 6(10) = 1-5 мкм, 6(50) = 5-10 мкм и 6(90) = 20-30 мкм) по прошествии времени. Даже после хранения на протяжении нескольких недель при комнатной температуре указанное распределение размера частиц поддерживается без какого-либо заметного повторного роста частиц, таким образом определяя образование физически устойчивой суспензии. Не смотря на лежащий в основе механизм указанной спонтанной микронизации макроскопических частиц лекарственного средства в присутствии жидкой фазы, указанный механизм является не полностью понятным, предполагают, что размеры частиц лекарственного средства будут приближаться до предпочтительного дискретного распределения размеров частиц.

Из расчета вышесказанного описанное образование устойчивых суспензий олигопептидов по причине спонтанного уменьшения размера частиц лекарственного средства в масляных смесях, смеси на основе воды с липидоподобными вспомогательными веществами были протестированы. Как результат, такие липидоподобные вспомогательные вещества, которые далее также упоминаются как амфифильные соединения, неожиданно показали спонтанное уменьшение размера частиц лекарственного средства в смесях на основе воды и, таким образом, также обеспечили устойчивые суспензии олигопептидов в воде или в смесях на основе воды в присутствии указанных липидоподобных вспомогательных веществ. Таким образом, предполагается, что такие амфифильные соединения взаимодействуют с олигопептидами подобным образом как указанные липофильные соединения, благодаря тому, что они обладают или были составлены из групп, фрагментов или структурных единиц, которые являются подобными или имеют подобные свойства и характеристики, как и группы, фрагменты или структурные единицы, выявленные в таких липофильных соединениях или маслах. В частности, фосфолипиды были выбраны как особенно предпочтительные липидоподобные вспомогательные вещества или амфифильные соединения, так как они содержат различные жирные кислоты, которые также находятся в указанных липофильных соединениях или маслах. Если сказать точнее, то глицерофосфолипиды и их производные, такие как ДОФГ, ДМФХ, ДМФГ, ДПФГ, ДСФГ, ДСФЭ и соевый лецитин, были протестированы на то, являются ли они убиквитарными в человеческом теле и являются основными компонентами биологических мембран. Водные системы, содержащие глицерофосфолипиды, также показывают, что обычные крупные кристаллы А1-ангидрата, которые получены при помощи синтеза и очистки (обычное распределение размера частиц составляет 6(10) = 13 мкм, 6(50) = 61 мкм и 6(90) = 241 мкм), дополнительно подвергаются уменьшению размера и микронизации, в частности, когда контактируют с указанными водными смесями, содержащими указанный глицерофосфолипид(ы). Также здесь незначительное помешивание в магнитном перемешивающем устройстве при комнатной температуре приводит к тому, что исходные, немикронизованные частицы лекарственного средства исчезают по прошествии времени (как правило, процесс завершается в пределах времени, который составляет 24-36 ч), в то время как взамен этого получают полностью гомогенную, молочно-белую суспензию очень мелких частиц. Традиционно, полученная гомогенная, молочно-белая суспензия не содержит любых изначально добавленных исходных частиц лекарственного средства, при этом указанные исходные частицы лекарственного средства были перемо- 3 022700 лоты и микронизованы в жидкой фазе без использования какой-либо соответствующей механической энергии, как это известно для шаровых мельниц или размола на струйной мельнице. Потенциально в зависимости от водных смесей и применяемого фосфолипида размер частиц лекарственного средства уменьшается спонтанно (т.е. без применения процессов измельчения и/или размола) до 6(10) = 1-5 мкм, 6(50) = 5-10 мкм и 6(90) = 20-30 мкм) или до 6(10) =1-10 мкм, 6(50) = 10-25 мкм и 6(90) = 25-60 мкм по прошествии времени (более чем 24 ч). Даже после хранения на протяжении нескольких недель при комнатной температуре указанное распределение размера частиц сохраняется без какого-либо заметного повторного роста частиц, таким образом определяя образование физически устойчивой суспензии олигопептида, также в смеси на основе воды в присутствии одного или более амфифильных соединений. Не смотря на лежащий в основе механизм указанной спонтанной микронизации макроскопических частиц лекарственного средства в присутствии жидкой фазы, указанный механизм все еще является не полностью понятным, предполагают, что размер частиц лекарственного средства будет приближаться до предпочтительного дискретного распределения размера частиц не только в предварительно описанных масляных смесях, однако также в водных смесях, если добавляют подходящие вспомогательные вещества, т.е. липидоподобные вспомогательные вещества или амфифильные соединения, как описано здесь. Дополнительно, образование вышеописанных устойчивых суспензий может предпочтительно облегчаться и/или ускоряться посредством измельчения или предпочтительно посредством микронизации частиц соответствующего олигопептида перед тем, как они контактируют с жидкой фазой, состоящей из или содержащей липофильные соединения и/или амфифильные соединения.

Соответствующим образом полученные суспензии показывают полезные свойства, в результате чего они являются очень подходящими фармацевтическими композициями или, по крайней мере, очень подходящей основой для фармацевтических композиций. Указанное описано более детально ниже.

Таким образом, преимущественная препаративная форма или композиция пептидов может быть достигнута посредством контактирования одного или более пептидов и, в частности, одного или более олигопептидом с одним или более липофильными и/или амфифильными соединениями. Преимущественно новые композиции может быть образованы в виде, который предпочтительно может быть охарактеризован как суспензии. Как правило, указанные композиции содержат диспергирующую жидкую фазу, содержащую основное количество указанного одного или более липофильных и/или амфифильных соединений, и дисперсную фазу, содержащую основное количество указанного одного или более пептидов. Указанные преимущественные препаративные формы могут быть на основе воды или практически не содержать воды в зависимости, среди прочего, от количества липофильных и/или амфифильных соединений, которые были применены в указанной препаративной форме.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является новая препаративная форма, композиция или фармацевтическая композиция, как описано ниже. Новая препаративная форма, композиция или фармацевтическая композиция, как описано ниже, предпочтительно демонстрирует один или более полезных свойств, описанных здесь.

Таким образом, объектами настоящего изобретения являются [1] композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая

a) 12-90% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и, в частности, в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 0,01-90%, предпочтительно 0,01-80%, более предпочтительно 0,01-70% и, в частности, 0,1-60% одного или более липофильных и/или амфифильных соединений, имеющих молярную массу в пределах, составляющих от 200 до 2000 г/моль, предпочтительно 300-1500 г/моль, более предпочтительно 500-1000 г/моль, и, в частности, 700-900 г/моль, и необязательно

c) 0-89% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 40 или более %, предпочтительно 50 или более %, более предпочтительно 70 или более %, еще более предпочтительно 90% или более и, в частности, 95% или более всей композиции.

Растворимость указанного циклического олигопептида(ов) предпочтительно определяется, как описано здесь.

Амфифильные соединения в соответствии с изобретением в более широком смысле предпочтительно представляют собой молекулы, которые содержат как полярный (гидрофильный) фрагмент или группу, так и неполярный (гидрофобный или липофильный) фрагмент или группу; предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с изобретением показывают активность на поверхности раздела фаз и/или активность на поверхности. Например, они предпочтительно являются поверхностно-активными агентами и/или поверхностно-активными веществами или предпочтительно являются способными дей- 4 022700 ствовать как поверхностно-активные агенты и/или поверхностно-активные вещества.

Липофильные соединения в соответствии с изобретением в более широком смысле предпочтительно представляют собой молекулы, которые либо

ί) исключительно состоят из одного или более неполярных (гидрофобных или липофильных) фрагментов или групп, однако не содержат полярного (гидрофобного или липофильного) фрагмента или группы; либо ίί) преимущественно состоят из одного или более неполярных (гидрофобных или липофильных) фрагментов или групп и содержат полярный (гидрофобный или липофильный) фрагмент или группу только до незначительной степени, так что они являются не растворимыми или трудно растворимыми в воде, однако сильно растворимыми в маслах; предпочтительно липофильные соединения в соответствии с изобретением не показывают активность на поверхности раздела фаз и/или не показывают активность на поверхности.

[2] Композиция, как описано здесь и, в частности, как описано в параграфе под номером [1], предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где по крайней мере один из липофильных и/или амфифильных соединений в соответствии с Ь) содержит:

α) глицериновый фрагмент,

β) один или более фрагментов жирных кислот, и/или

γ) один или более фрагментов жирных спиртов; более предпочтительно

α) глицериновый фрагмент, и/или

β) один или более фрагментов жирных кислот.

Более предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с Ь) содержат: α) глицериновый фрагмент и по крайней мере один фрагмент, выбранный из β) одного или более фрагментов жирных кислот и γ) одного или более фрагментов жирных спиртов.

Еще более предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с Ь) содержат:

α) глицериновый фрагмент и

β) один или более фрагментов жирных кислот.

Глицериновый фрагмент в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой фрагмент, который является производным от глицерина или может быть производным от глицерина. В частности, глицериновый фрагмент предпочтительно выбирают из следующих структур в квадратных скобках:

где К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ являются независимо друг от друга выбранными из Н, метила, этила и гидрофильных фрагментов, более предпочтительно из Н и гидрофильных фрагментов; предпочтительно при условии, что только один или две из К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ являются гидрофильными фрагментами, более предпочтительно, что только один из К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ представляет собой гидрофильный фрагмент;

и всех их солей и/или стереоизомеров.

Глицериновый фрагмент предпочтительно выбирают из следующих структур в квадратных скобках:

гидрофильных фрагментов;

и все их соли и/или стереоизомеры.

Гидрофильные фрагменты в этом отношении предпочтительно выбирают из группы, состоящей из: α) -ОН, -ОЫа, -ОК, -О^-, -ΝΗ2, -ΝΗ3+, -Ν(ΟΗ3)3⁺, -РО3Н, -РО₃Ыа, -РО₃К, -РО₃ ^-, -О-РО₃Н, -О-РО₃Ыа,

-О-РО₃К, -О-РО₃ ^-;

- 5 022700

β) -(СН₂)н-ОН, -(СН₂)н-ОЖ -(СН₂)н-ОК, -(СН₂)н-О\ -(ΟΗ₂)η-ΝΗ₂, -СТ. ЛН/. -ίΗ·.-Ν С/ /. -(СН₂)н-РОзН, -(СН)н-РОз^ -(СН2)н-РОзК, -(СН₂)н-РО₃ ^-, -(СЩн-О-РОзН, -(СЩн-О-РОзЖ -(СЩн-ОРОзК, -(СН2)н-О-РОз^-, где η представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 и, в частности, 1 или 2; и/или γ) этаноламинового фрагмента, холинового фрагмента, фосфатидилового фрагмента, фосфатидилхолинового фрагмента, сульфатидилового и сульфатидилхолинового фрагмента; и их соли или другой соли.

Глицериновые фрагменты в липофильных соединениях предпочтительно не содержат гидрофильных остатков (которые связаны с углеродным остовом глицеринового фрагмента), как описано выше.

Фрагмент жирной кислоты в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляет собой фрагмент, который является производным от жирной кислоты или может быть производным от жирной кислоты. Более предпочтительно фрагмент жирной кислоты является частью жирной кислоты, предпочтительно жирной кислоты, как определено ниже, которая является химически связанной с другим фрагментом, например, эстерифицированным с другим фрагментом, который является частью указанного липофильного и/или амфифильного соединения.

Значение термина жирная кислота является хорошо известным в уровне техники и предпочтительно понимается здесь в его более широком контексте. Более предпочтительно жирная кислота в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или (этилен) ненасыщенную, разветвленную или прямую карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Еще более предпочтительно жирная кислота в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или один раз, два раза, три раза или четыре раза (этилен) ненасыщенную, разветвленную или прямую, предпочтительно прямую карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Еще более предпочтительно жирная кислота в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или один раз или два раза (этилен) ненасыщенную, разветвленную или прямую, предпочтительно прямую карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода.

Таким образом, фрагмент жирной кислоты в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой одну из структур, приведенных в квадратных скобках ниже, где структуры в кругах со-

предпочтительно

Таким образом, особенно предпочтительно фрагмент жирной кислоты в соответствии с изобретением представляет собой ацильный фрагмент или ацильный остаток соответствующей жирной кислоты.

Еще более предпочтительные фрагменты жирных кислот, выбранных из следующих формул:

где т представляет собой 2-33, более предпочтительно 4-28 и еще более предпочтительно 6-23;

где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13, ς представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, г представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, предпочтительно при условии, что сумма р и г представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, ς и г представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21;

- 6 022700

СН,

А Г^л

А^(СН₂)-(СН)—(СН₂)-СН₃ где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13, ς представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, г представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, и представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10 и, в частности, 1-5, предпочтительно при условии, что сумма р, г и 8 представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, ц, г и 8 представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21;

и/или

О

Ϊ

-^(СН_г)-(СН_г=СН₂)-(СН_г)—(СН_г=СН₂)-(СН₂),—сн_г где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, ς представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, г представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-12, и представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, ί представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10, еще более предпочтительно 3-8 и, в частности, 4, 5, 6, 7 или 8, предпочтительно при условии, что сумма р, г и ί представляет собой 4-30, более предпочтительно 625, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, ς. г, 8 и ί представляет собой 5-30, более предпочтительно 7-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21.

Еще более предпочтительно фрагменты жирных кислот, выбранных из группы

- 7 022700 и в случае ненасыщенных фрагментов жирных кислот все их стереоизомеры.

Еще более предпочтительно фрагменты жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из миристоила (соответствует миристиновой кислоте), олеоила (соответствует олеиновой кислоте), пальмитоила (соответствует пальмитиновой кислоте), стеароила (соответствует стеариновой кислоте), маргароила (соответствует маргариновой кислоте), арахидоила (соответствует арахиновой или арахидиновой кислоте), бегеноила (соответствует бегеновой кислоте), эрукоила (соответствует эруковой кислоте), линолеоила (соответствует линолевой кислоте) и линоленоила (соответствует линоленовой кислоте).

Еще более предпочтительно фрагменты жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из миристоила, олеоила, пальмитоила и стеароила.

Еще более предпочтительно фрагменты жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из миристоила, пальмитоила и стеароила. В частности, предпочтительно фрагмент жирной кислоты представляет собой миристоил.

Фрагмент жирного спирта в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляет собой фрагмент, который является производным от жирного спирта или может быть производным от жирного спирта. Более предпочтительно фрагмент жирного спирта представляет собой жирный спирт, предпочтительно жирный спирт, как определено ниже, который химически связан с другим фрагментом, например, эстерифицированным с другим фрагментом, который является частью указанного липофильного и/или амфифильного соединения.

Значение термина жирный спирт является хорошо известным в уровне техники и предпочтительно понимается здесь в его более широком контексте. Более предпочтительно жирный спирт в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или (этилен) ненасыщенную, разветвленную или прямую карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Еще более предпочтительно жирный спирт в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или один раз, два раза, три раза или четыре раза (этилен) ненасыщенную, разветвленную или прямую, предпочтительно прямую, карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Еще более предпочтительно жирный спирт в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатический насыщенный или один раз или два раза (этилен) ненасыщенный, разветвленный или прямой, предпочтительно прямой спирт, имеющий 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Традиционно, такие жирные спирты являются производными, могут быть производными или их можно получить из соответствующего спирта, например, при помощи восстановления соответствующей жирной кислотой.

Таким образом, фрагмент жирного спирта в соответствии с изобретением предпочтительно представляют собой структуры, приведенные в квадратных скобках ниже, где структуры в кругах составляют жирный спирт в целом

предпочтительно

Таким образом, особенно предпочтительно фрагмент жирного спирта в соответствии с изобретением представляет собой алкильный фрагмент или алкильный остаток соответствующего жирного спирта.

Еще более предпочтительный фрагментов жирных спиртов выбирают из следующих формул:

Н₂

X.

^х (СН₂)^.СН₃ где т представляет собой 2-33, более предпочтительно 4-28 и еще более предпочтительно 6-23;

Н₂ ''(СН₂)-(СН₂=СН₂)-(СН₂)-СН₃ где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13, ς представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, г представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8,

- 8 022700 предпочтительно при условии, что сумма р и г представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, с] и г представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21;

СН₃

Н₂ (СН₂)₈

ТЕ (СН₂)-(СН)_Ч—(СН₂)_Г-СН₃ где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13, ς представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, г представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, и δ представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10 и, в частности, 1-5, предпочтительно при условии, что сумма р, г и δ представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, ср г и δ представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21;

и/или

Н₂

X.

(СИ_г)—(СН₂=СН₂)—(СН₂)—(СН_г=СН₂)—(СН₂)—сн₃ где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, ς представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, г представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-12, и δ представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, ΐ представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10, еще более предпочтительно 3-8 и, в частности, 4, 5, 6, 7 или 8, предпочтительно при условии, что сумма р, г и ΐ представляет собой 4-30, более предпочтительно 625, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, ср г, δ и ΐ представляет собой 5-30, более предпочтительно 7-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21.

Еще более предпочтительно фрагменты жирных спиртов выбирают из группы н₂ .С < (СН₂)_ГСН₂=СН₂—(СН₂)—сн₃

Н₂ < Асн₂),-сн_з н₂ .с..

< УсН^-СНз

Н₂ ,С.

< (СН₂);;-СН₃ ч₂ (сну^сн,

Н₂

ДГ (СН^СНз н₂ ^Х УсН^СНз,

Н₂ %сн_г)^сн₂=сн₂-(сн₂)—сн_{3 и}

Н₂ ^(СН₂),_ТСН₂=СН₂-(СН₂)₇—сн₃

Еще более предпочтительно фрагменты жирных спиртов независимо выбирают из алкильных ос- 9 022700 татков жирных спиртов группы, состоящей из олеинового спирта, миристинового спирта, пальмитинового спирта, стеаринового спирта, маргаринового спирта, арахинового спирта, бегенового спирта, эрукового спирта, линолевого спирта и линоленового спирта.

[3] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1], [2], и/или в параграфах, относящихся к ним, где по крайней мере одно из липофильных и/или амфифильных соединений в соответствии с Ь) содержит гидрофильный фрагмент, и в частности, где по крайней мере одно из амфифильных соединений в соответствии с Ь) содержит гидрофильный фрагмент. Подходящие гидрофильные фрагменты являются известными специалисту в данной области.

[4] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в параграфе под номером [3], где гидрофильный фрагмент содержит этаноламиновый фрагмент, холиновый фрагмент, фосфатидиловый фрагмент и/или сульфатидиловый фрагмент, и/или их соль, или более предпочтительно представляет собой этаноламиновый фрагмент, холиновый фрагмент, фосфатидиловый фрагмент и/или сульфатидиловый фрагмент, и/или их соль.

[5] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в параграфе под номером [3] и/или [4], где гидрофильный фрагмент содержит фосфоэтаноламиновый фрагмент, фосфатидилхолиновый фрагмент, фосфатидилглицериновый фрагмент и/или сульфатидилглицериновый фрагмент, и/или их соль, или более предпочтительно представляет собой фосфоэтаноламиный фрагмент, фосфатидилхолиный фрагмент, фосфатидилглицериновый фрагмент и/или сульфатидилглицериновый фрагмент и, в частности, фосфатидилглицериновый фрагмент и/или их соль.

Что касается их солей, то основной гидрофильный фрагмент может быть представлен в качестве соли, такой как соль присоединения кислоты, или может быть превращен в соль с кислотой, такие как в ассоциированную соль присоединения кислоты, например, посредством реакции равных количеств соединения, содержащего основной гидрофильный фрагмент и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, и затем проведения концентрирования при помощи упаривания. Подходящими кислотами для таких солей являются, в частности, такие, которые являются источником физиологически безопасных солей. Таким образом, применение может быть состоять из неорганических кислот, например серной кислоты, азотной кислоты, галогенводородных кислот, таких как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорных кислот, таких как ортофосфорные кислоты, и сульфаминовой кислоты, и, дополнительно, органических кислот, в частности алифатических, алициклических, аралифатических, ароматических или гетероциклических одноосновных или многоосновных карбоновых, сульфокислот или серных кислот, например муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, пивалевой кислоты, диэтилуксусной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, пимелиновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, аскорбиновой кислоты, никотиновой кислоты, изоникотиновой кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, этандисульфокислоты, 2-гидроксиэтансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, нафталинмоносульфокислоты, нафталиндисульфокислоты и лаурилсерной кислоты. В качестве альтернативы, кислотный гидрофильный фрагмент может быть представлен в качестве соли, такой как соль присоединения основания, или может быть превращен в соль с основанием, например в ассоциированную соль присоединения основания. В этом отношении натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые и аммониевые соли кислотных гидрофильных фрагментов являются особенно предпочтительными. Также предпочтительными являются замещенные аммониевые соли, например диметил-, диэтил- или диизопропиламмониевые соли, моноэтанол-, диэтанол- или диизопропиламмониевые соли, циклогексил- и дициклогексиламмониевые соли, и дибензилэтилендиаммониевые соли, и также, например, соли с аргинином или лизином.

Особенно предпочтительными в этом отношении являются натриевые соли, калиевые соли, аммониевые соли и соли соляной кислоты. Особенно предпочтительными в этом отношении являются натриевые соли.

[6] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1], [2], [3], [4], и/или в параграфах, относящихся к ним, где по крайней мере одни липофильные соединения в соответствии с Ь) содержат одно или более соединений, выбранных из природных масел и синтетических масел, и их смесей, и особенно предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1], [2], [3], [4], и/или в параграфах, относящихся к ним, где по крайней мере одно амфифильное соединение в соответствии с Ь) содержит одно или более соединений, выбранных из амфифильных липидов, предпочтительно имеющих фосфатидилполиольные или сульфатидилполиольные группы в качестве гидрофильной части и их производные, соли и/или алкоголяты и более предпочтительно их соли.

Липофильные соединения и, в частности, природные масла и/или синтетические масла являются известными специалисту в данной области. Предпочтительными являются природные масла и/или синтетические масла, имеющие молярную массу в пределах, составляющих от 200 до 2000 г/моль, предпочтительно 300-1500 г/моль, более предпочтительно 500-1000 г/моль, в частности 700-900 г/моль. Предпоч- 10 022700 тительно природные масла и/или синтетические масла являются жидкими при температуре, которая близка к комнатной (приблизительно 25°С), в частности являются жидкими в физиологических условиях и/или при физиологических температурах (приблизительно 37°С). Таким образом, температура плавления указанных природных масел и/или синтетических масел, предпочтительно также их смесей, составляет 20°С или является более низкой, предпочтительно 10°С или более низкой и еще более предпочтительно 0°С или более низкой. Тем не менее, традиционно температура плавления, которая является ниже вышеприведенных значений, однако выше -50°С, выше -40°С, выше -30°С, выше -20°С или даже выше -10°С, является достаточной.

Предпочтительные липофильные соединения, которые являются природными маслами и/или синтетическими маслами, включают, однако не ограничиваются

ί) сложные моно-, ди-, три- или полиэфиры жирных кислот моно-, ди-, три- и полиолов, ίί) сложный диэфир жирной кислоты ди-, три- или полиолов, ίίί) сложный триэфир жирной кислоты три- или полиолов, и/или ίν) сложные полиэфиры жирных спиртов моно-, ди-, три- или моно-, ди-, три- и полиолов, ν) простой диэфир жирного спирта ди-, три- или полиолов, νί) простой триэфир жирного спирта три- или полиолов, и предпочтительно также их смеси.

Особенно предпочтительными в этом отношении являются сложный диэфир жирной кислоты диолов и/или сложный триэфир жирной кислоты триолов, где жирные кислоты или фрагменты жирных кислот предпочтительно являются, как определено здесь, и/или где диолы и триолы предпочтительно являются, как определено здесь.

Еще более предпочтительными являются природные масла и/или синтетические масла, которые представляют собой сложный триэфир жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и/или триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент, как описано здесь.

Предпочтительно указанные природные масла и/или синтетические масла и, в частности, сложный триэфир жирной кислоты триолов не содержат гидрофильный фрагмент, как описано здесь.

Предпочтительные примеры природных масел выбирают из растительных масел, более предпочтительно выбирают из кунжутного масла, рапсового масла, соевого масла, подсолнечного масла и оливкового масла и их смесей.

Предпочтительные примеры синтетических масел выбирают из фармацевтически приемлемых масел, например из фармацевтически приемлемых масел, описанных в Фармакопее, более предпочтительно выбирают из фармацевтически приемлемых триглицеридов, предпочтительно из триглицеридов со средними размерами цепи, таких как Мщ1уо1®, предпочтительно ®810, Мщ1уо1® 812, Мщ1уо1® 818, М1§1уо1® 829 и М1§1уо1® 840, в частности М1§1уо1® 812 и их смесей.

Указанные триглицериды типа М1§1уо1 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из каприловых/каприновых триглицеридов (М1§1уо1® 810, М1§1уо1® 812), каприловых/каприновых/линолевых триглицеридов (Мщ1уо1® 818), каприловых/каприновых/янтарных триглицеридов (М1§1уо1® 829) и пропиленгликоль дикаприлата/дикапрата (М1§1уо1® 840 и более предпочтительно выбранные из каприловых/каприновых триглицеридов (М1§1уо1® 810, М1§1уо1® 812), каприловых/каприновых/линолевых триглицеридов (М1§1уо1® 818), каприловых/каприновых/янтарных триглицеридов (М1§1уо1® 829).

Тем не менее, все триацилглицериды или сложный триэфир жирной кислоты триолов, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют температуру плавления в приведенных здесь пределах, считаются подходящими липофильными соединениями в соответствии с изобретением.

[7] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6], предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержит

a) 12-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 20-60% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 10-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 40-80% и, в частности, 60-80%, по крайней мере одного липофильного соединения, выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, предпочтительно из фармацевтически приемлемых природных масел и/или синтетических масел и их смесей, в частности из сложного триэфира жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент, как описано здесь, и необязательно

- 11 022700

с) 0-30%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0-10% и, в частности, 0,01-5% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции.

Предпочтительными в этом отношении являются олигопептиды или циклические олигопептиды, которые содержат Агд-С1у-А8р-последовательность.

Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая

a) 12-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 20-60% и, в частности, 20-40% циклического олигопептида, выбранного из цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРйе-ПМеУа1), цикло-(Агд-С1у-А8р-ОРйеУа1) и фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или их солей, и предпочтительно выбранного из цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬе-ПМеУа1) и фармацевтически приемлемых сольватов и/или солей, предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и, в частности, в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 10-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 40-80% и, в частности, 60-80% по крайней мере одного липофильного соединения, выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, предпочтительно фармацевтически приемлемых природных масел и/или синтетических масел и их смесей, в частности из сложного триэфира жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент, как описано здесь, и необязательно

c) 0-30%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0-10% и, в частности, 0,01-5% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции.

Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая

a) 12-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 20-60% и, в частности, 20-40% цикло(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬе-ПМеУа1), более предпочтительно ангидрата внутренней соли цикло-(Лг§-С1у-Л8рПРйе-ПМеУа1) и, в частности, кристаллической формы А1 внутренней соли цикло-(Агд-С1у-А8р-ПРйе\\1е\а1).

b) 10-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 40-80% и, в частности, 60-80% по крайней мере одного липофильного соединения, выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, предпочтительно из фармацевтически приемлемых природных масел и/или синтетических масел и их смесей, в частности из сложного триэфира жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент, как описано здесь, и необязательно

c) 0-30%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0-10% и, в частности, 0,01-5% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции.

Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержит

a) 12-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 20-60% и, в частности, 20-40% цикло(Аг§-О1у-А8р-ОРйе-ПМеУа1), более предпочтительно ангидрата внутренней соли цикло-(Агд-С1у-А8рПРйе-ПМеУа1) и, в частности, кристаллической формы А1 внутренней соли цикло-(Агд-С1у-А8р-ПРйеИМеУа1), предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, в частности в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 10-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 40-80% и, в частности, 60-80% по крайней мере одного липофильного соединения, выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, предпочтительно фармацевтически приемлемых природных масел и/или синтетических масел и их смесей, в частности из сложного триэфира жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент, как описано здесь, и необязательно

- 12 022700

с) 0-30%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0-10% и, в частности, 0,01-5% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции.

Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержит

a) 12-90%, предпочтительно 15-80%, предпочтительно 15-60%, более предпочтительно 15-50% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, в частности в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-30%, более предпочтительно 0,01-15%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-5% одного или более амфифильных соединений,

c) 10-89,99%, предпочтительно 20-89,99%, более предпочтительно 30-84,99%, еще более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 50-84,95% и, в частности, 60-79,95% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95 или более % и, в частности, 9599,9% всей композиции.

Амфифильные соединения и, в частности, амфифильные липиды являются известными специалисту в данной области. Амфифильные соединения в контексте настоящего изобретения предпочтительно содержат одну или более липофильных частей и одну или более гидрофильных частей. Предпочтительными являются амфифильные соединения и, в частности, амфифильные липиды, имеющие молярную массу в пределах, составляющих от 200 до 2000 г/моль, предпочтительно 300-1500 г/моль, более предпочтительно 500-1000 г/моль, в частности 700-900 г/моль. Предпочтительно амфифильные липиды в контексте настоящего изобретения содержат по крайней мере один фрагмент жирной кислоты или по крайней мере один фрагмент жирного спирта, предпочтительно как часть липофильной части, и/или моно-, ди-, триили полиол, предпочтительно диол или триол, предпочтительно как часть гидрофильной части. Предпочтительно указанный моно-, ди-, три- или полиол, предпочтительно диол или триол, дополнительно содержит гидрофильный фрагмент, как описано здесь. Более предпочтительно амфифильные липиды в контексте настоящего изобретения содержат по крайней мере один или два фрагмента жирных кислот, предпочтительно как часть липофильной части, и/или триол, предпочтительно глицерин, предпочтительно как часть гидрофильной части. Таким образом, предпочтительными являются амфифильные липиды, имеющие фосфатидилполиольные или сульфатидилполиольные фрагменты в качестве гидрофильной части, и их производные, соли и/или алкоголяты и более предпочтительно их соли. Еще более предпочтительными являются амфифильные липиды, имеющие фосфатидил-глицериновые или сульфатидилглицериновые фрагменты в качестве гидрофильной части, и их производные, соли и/или алкоголяты и более предпочтительно их соли.

Таким образом, еще более предпочтительными являются амфифильные липиды, имеющие α) фосфатидил-глицериновые или сульфатидил-глицериновые фрагменты предпочтительно в качестве гидрофильной части и

β) один или два, предпочтительно два фрагмента жирных кислот предпочтительно в качестве липофильной части, и их производные, соли и/или алкоголяты и более предпочтительно их соли.

Предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с Ь) могут быть выбранными из группы, состоящей из сложные моноэфиры жирных кислот фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; сложные диэфиры жирных кислот фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; и их соли и алкоголяты;

сложные триэфиры жирных кислот фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; сложные полиэфиры жирных кислот фосфатидилполиолов их и производные, соли и алкоголяты; сложные моноэфиры жирных кислот сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; сложные диэфиры жирных кислот сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; и их соли и алкоголяты;

сложные триэфиры жирных кислот сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; сложные полиэфиры жирных кислот сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты.

- 13 022700

В качестве альтернативы предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с Ь) могут быть выбранными из группы, состоящей из простые эфиры жирных спиртов фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые диэфиры жирных спиртов фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; и их соли и алкоголяты;

простые триэфиры жирных спиртов фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые полиэфиры жирных спиртов фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые эфиры жирных спиртов сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые диэфиры жирных спиртов сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; и их соли и алкоголяты;

простые триэфиры жирных спиртов сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые полиэфиры жирных спиртов сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты. Фосфатидилполиолы в соответствии с изобретением предпочтительно содержат моно- и пирофосфатидилполиолы, включая, но не ограничиваясь ими, монофосфатидилполиолы. дифосфатидилполиолы. трифосфатидилполиолы, тетрафосфатидилполиолы и высшие полифосфатидилполиолы. Предпочтительно фосфатидилполиолы в соответствии с изобретением выбирают из монофосфатидилполиолов, дифосфатидилполиолов и трифосфатидилполиолов и/или их солей.

Сульфатидилполиолы в соответствии с изобретением предпочтительно содержат моно- и пиросульфатидилполиолы, включая, но не ограничиваясь ими, моносульфатидилполиолы, дисульфатидилполиолы, трисульфатидилполиолы, тетрасульфатидилполиолы и высшие полисульфатидилполиолы. Предпочтительно сульфатидилполиолы в соответствии с изобретением выбирают из моносульфатидилполиолов, дисульфатидилполиолов и трисульфатидилполиолов и/или их солей.

Предпочтительными для применения в соответствии с изобретением являются фосфатидилполиолы и/или сульфатидилполиолы, где полиол-субструктура представляет собой предпочтительно производное или ее выбирают из диолов, триолов, тетролов, пентолов и гексолов, включая, но не ограничиваясь ими, гликоль, пропандиолы, включая, но не ограничиваясь ими, пропан-1,3-диол и пропан-1,2-диол, диэтиленгликоль, глицерин, бутандиолы, включая, но не ограничиваясь ими, бутан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, бутан-1,4-диол, бутан-2,2-диол, бутан-2,3-диол, бутантриолы, включая, но не ограничиваясь ими, 2гидроксиметилпропан-1,3-диол, 2-метилпропан-1,2,3-триол, бутан-1,2,3-триол и бутан-1,2,4-триол и 1,2,3,4-бутан-1,2,3,4-тетрол, включая, но не ограничиваясь ими, эритритол и треитол.

Более предпочтительными для применения в соответствии с изобретением являются фосфатидилполиолы и/или сульфатидилполиолы, где полиол-субструктура представляет собой предпочтительно производное или ее выбирают из диолов, триолов и тетролов, в частности выбирают из триолов, предпочтительно триолов, как описано выше.

Как правило, сложные эфиры жирных кислот полиолов являются предпочтительными по сравнению с простыми эфирами жирных спиртов полиолов.

[10] Предпочтительно фосфатидил- или сульфатидилполиолы выбирают из

a) полифосфатидилглицерина, трифосфатидилглицерина, дифосфатидилглицерина и монофосфатидилглицерина, и/или

b) полисульфатидилглицерина, трисульфатидилглицерина, дисульфатидилглицерина и моносульфатидилглицерина, и/или их солей.

Более предпочтительно фосфатидил- или сульфатидилполиолы выбирают из

a) трифосфатидилглицерина, дифосфатидилглицерина, монофосфатидилглицерина, в частности из монофосфатидилглицерина, и/или

b) полисульфатидилглицерина, трисульфатидилглицерина, дисульфатидилглицерина и моносульфатидилглицерина, в частности из моносульфатидилглицерина, и/или их солей.

Если явным образом не указано другое, то монофосфатидилглицерин и моносульфатидилглицерин предпочтительно также упоминаются как фосфатидилглицерин и сульфатидилглицерин соответственно.

Особенно предпочтительно жирные кислоты в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из миристиновой кислоты, олеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, маргариновой кислоты, арахиновой или арахидиновой кислоты, бегеновой кислоты, эруковой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты. Еще более предпочтительно в каждом случае жирные кислоты независимо выбирают из группы, состоящей из миристиновой кислоты, олеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты.

Таким образом, в сложных эфирах жирных кислот, содержащих более чем одну жирную кислоту, жирные кислоты могут быть все одинаковыми или разными. Например, в сложном диэфире жирной кислоты оба фрагмента жирной кислоты могут быть одинаковыми, например оба олеоилами или оба пальмитоилами, или разными, например один олеоилом и один пальмитоилом. В качестве альтернативы сложные диэфиры жирных кислот или сложные триэфиры могут содержать два или более разных фрагментов жирных кислот в смеси, например, в качестве статистической смеси.

- 14 022700

Таким образом, предпочтительные амфифильные соединения в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из одной или более следующих формул:

где α) К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ независимо друг от друга выбирают из Н, метила, этила и гидрофильных фрагментов, более предпочтительно от Н, метила и этила;

предпочтительно при условии, что только один или два из К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ являются другими, чем Н, и более предпочтительно, что только один из К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ является другим чем Н;

β) К^а, К^Ь и К^с независимо друг от друга выбирают из Η и К⁶, где каждую К⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из

ί) фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, предпочтительно фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности фрагментов жирных кислот, как описано здесь, и ίί) гидрофильных фрагментов, предпочтительно гидрофильных фрагментов, как описано здесь; при условии, что один или более из К^а, К^Ь и К^с, предпочтительно два или более из К^а, К^Ь и К^с и, в частности, все из К^а, К^Ь и К^с представляют собой К⁶, и с дополнительным условием, что только один или два, предпочтительно только один из К⁶ представляет собой гидрофильный фрагмент; и их солей и/или стереоизомеров, и предпочтительно их солей.

Таким образом, более предпочтительные амфифильные соединения в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из следующей формулы:

где К^а, К^Ь и К^с независимо друг от друга выбирают из Η и К⁶, где каждую К⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из

ί) фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, предпочтительно фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности фрагментов жирных кислот, как описано здесь, и ίί) гидрофильных фрагментов, предпочтительно гидрофильных фрагментов, как описано здесь; при условии, что один или более из К^а, К^Ь и К^с, предпочтительно два или более из К^а, К^Ь и К^с и, в частности, все из К^а, К^Ь и К^с представляют собой К⁶, и с дополнительным условием, что только один или два, предпочтительно только один из К⁶ представляет собой гидрофильный фрагмент, и их солей и/или стереоизомеров, и предпочтительно их солей.

Таким образом, еще более предпочтительные амфифильные соединения в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из следующей формулы:

где

a) как К^а, так и К^Ь независимо друг от друга выбирают из фрагментов кислоты и фрагментов жирных спиртов, предпочтительно фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности из фрагментов жирных кислот, как описано здесь, и где К^с представляет собой гидрофильный фрагмент, предпочтительно гидрофильный фрагмент, как описано здесь,

b) как К^а, так и К^с независимо друг от друга выбирают из фрагментов кислот и фрагментов жирных спиртов, предпочтительно из фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности из фрагментов жирных кислот, как описано здесь, и где К^Ь представляет собой гидрофильный фрагмент, предпочтительно гидрофильный фрагмент, как описано здесь, или

c) как К^Ь, так и К^с независимо друг от друга выбирают из фрагментов кислот и фрагментов жирных спиртов, предпочтительно из фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности из фрагментов жирных кислот, как описано здесь, и где К^а представляет собой гидрофильный фрагмент, предпочтительно гидрофильный фрагмент, как описано здесь, и их солей и/или стереоизомеров, и предпочтительно их солей.

Что касается К^а, К^Ь и/или К^с, то гидрофильные фрагменты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:

- 15 022700

ί) -ΡΟ₃Η, -РО₃Ыа, -РО₃К, -РО₃, ίί) -(Ρθ2-Ο)_ν-ΡΟ3Η, -(Ρ02-0)_ν-Ρ03Να, -(Ρ02-0)_ν-Ρ03Κ, -(Ρ02-0)_ν-Ρ03^-, ίίί) -50₃Η, -50₃Να, -50₃Κ, -50/, ίν) -(50-0)...-5011, -(502-0)„-503Να, -(502-0)„-50₃Κ, -(50-0)...-50_;, ν) -(СН₂)_Н-0Н, -(0Η₂)_Η-0Να, -(СН₂)_н-0К, -(СН₂)_н-0^-, -(ΟΗ2)η-ΝΗ2, νί) -№)η-ΝΗ3⁺, -(СН1..-\(СН1;1 -№)η-Ρ03Η, -(0.^0/^ νίί) -№)η-Ρ03Κ, -((ΊΙ.1..-Ρ0_;, -№)η-0-Ρ03Η, -(0.-0^3^ νίίί) ΑΗ₂)_Η-0-Ρ0₃Κ, -((ΊΙ.1..-0-Ρ0_;, ίχ) -(С1 Μ..-(Ρ0;-0)..-Ρ0_;Ι I, -№)Η-(Ρ02-0)_χ-Ρ03Να, -№)η-(Ρ02-0)χ-Ρ0₃Κ, -(С11_;)..-(Ρ0_;-0)..-Ρ0_;, χ) -(СЩ)н-(502-0)_у-503Н, -(СЩ)н-(502-0)_у-503Ж -№)η-(502-0\-50₃Κ, -(СН1..-(50-0)..-50_;, χί) где χίί) η представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 и, в частности, 1 или 2, χίίί) ν представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 и, в частности, 1 или 2, χίν) . представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 и, в частности, 1 или 2, χν) х представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 и, в частности, 1 или 2, и χνί) у представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 и, в частности, 1 или 2; и/или

γ) этаноламинового фрагмента, холинового фрагмента, фосфатидилового фрагмента, фосфатидилхолинового фрагмента, сульфатидила и сульфатидилхолинового фрагмента; и соли или другой их соли.

Что касается К^а, К^ь и/или К^с, то гидрофильные фрагменты еще более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:

ί) -РО₃Н, -Ρ0₃Να, -Ρ0₃Κ, -РО₃ ^-, ίί) -(Ρ02-0)_ν-Ρ03Η, -(Ρ02-0)_ν-Ρ03Να, -(Ρ02-0)_ν-Ρ03Κ, -(Ρ02-0)_ν-Ρ03^-, ίίί) -(СН2)н-0Н, -(СЩ)н-0№, -(0η-0Κ, -(СН2)н-0-, -(СЩАНЩ, ίν) -(ΟΗ2)η-ΝΗ₃ ⁺, -(СН2)н-ЖСЩ)3⁺, -№)η-Ρ03Η, -(^.^Να,

ν) -№)η-Ρ03Κ, -№)η-Ρ03^-, -№)η-0-Ρ03Η, -(^.Α^Να, νί) -№)η-0-Ρ03Κ, -№)η-0-Ρ03^-, νίί) где νίίί) η представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 и, в частности, 1 или 2, и ίχ) ν представляет собой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 и, в частности, 1 или 2, х) и/или χί) этаноламинового фрагмента, холинового фрагмента, фосфатидилового фрагмента, фосфатидилхолинового фрагмента, сульфатидила и сульфатидилхолинового фрагмента;

и соли или другой их соли.

Что касается К^а, К^ь и/или К^с, то фрагменты жирных кислот предпочтительно выбирают из группы, состоящей из

где т представляет собой 2-33, более предпочтительно 4-28 и еще более предпочтительно 6-23;

где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13, с| представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, г представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, предпочтительно при условии, что сумма р и г представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, с| и г представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21;

<СН_г)_Г(СН)—(СН_г)₍—сн, где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4 -15 и, в частности, 6-13, с| представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, г представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, и представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10 и, в част- 16 022700 ности, 1-5, предпочтительно при условии, что сумма р, г и к представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, у. г и к представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21;

и/или

где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, с| представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, г представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-12, и представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3, представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10, еще более предпочтительно 3-8 и, в частности, 4, 5, 6, 7 или 8, предпочтительно при условии, что сумма р, г и 1 представляет собой 4-30, более предпочтительно 625, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, с|, г, 5 и 1 представляет собой 5-30, более предпочтительно 7-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности,

11-21.

Что касается К³, К^ь и/или К^с, то фрагменты жирных кислот еще более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из

и в случае ненасыщенных фрагментов жирных кислот из всех их стереоизомеров.

Что касается К^а, К^ь и/или К^с, то фрагменты жирных кислот еще более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фрагментов жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из миристоила, олеоила, пальмитоила (соответствует пальмитиновой кислоте), стеароила, маргароила, арахидоила, бегеноила, эрукоила, линолеоила и линоленоила.

Что касается К^а, К^ь и/или К^с, то фрагменты жирных кислот выбирают из группы, состоящей из ми- 17 022700 ристоила, олеоила, пальмитоила и стеароила.

Особенно предпочтительные амфифильные соединения в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из диолеоилафосфатидилглицерина (ДОФГ), димиристоилфосфатидилхолина (ДМФХ), дистеароилфосфатидилглицерина (ДСФГ), диолеоилглицерофосфохолина (ДОФХ), дипальмитоилглицерофосфоглицерина (ДПФГ), дистеароилглицерофосфоэтаноламина (ДСФЭ), яичного фосфатидилхолина (ЯФХ) и соевого фосфатидилхолина (СФХ), более предпочтительно диолеоилфосфатидилглицерина (ДОФГ), димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ), дистеароилфосфатидилглицерина (ДСФГ), диолеоилглицерофосфохолина (ДОФХ), дипальмитоилглицерофосфоглицерина (ДПФГ), еще более предпочтительно диолеоилфосфатидилглицерина (ДОФГ), димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ), дистеароилфосфатидилглицерина (ДСФГ), дипальмитоилглицерофосфоглицерина (ДПФГ), еще более предпочтительно диолеоилфосфатидилглицерина (ДОФГ) и димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ) и, в частности, димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ);

и/или их солей, предпочтительно солей, описанных здесь, и, в частности, из их щелочных и/или аммониевых солей. Также предпочтительными являются смеси указанных амфифильных соединений и/или их соли, предпочтительно включающие смеси разных солей одного и того же соединения и смеси разных солей разных соединений.

В качестве альтернативы предпочтительными амфифильными соединениями в соответствии с изобретением являются амфифильные соединения, которые содержат две разные жирные кислоты, при этом жирные кислоты являются, как описано здесь. Более предпочтительно указанные амфифильные соединения выбирают из миристоиластеароилфосфатидилхолина (МСФХ), миристоилапальмитоилфосфатидилхолина (МПФХ), миристоилолеоилфосфатидилхолина (МОФХ), пальмитоилстеароилфосфатидилхолина (ПСФХ), пальмитоилолеоилфосфатидилхолина (ПОФХ), стеароилолеоилфосфатидилхолина (СОФХ), миристоилстеароилфосфатидилглицерина (МСФГ), миристоилолеоилфосфатидилглицерина (МОФГ), миристоилпальмитоилфосфатидилглицерина (МПФГ), пальмитоилстеароилфосфатидилглицерина (ПСФГ), пальмитоилолеоилфосфатидилглицерина (ПОФГ), стеароилолеоилфосфатидилглицерина (СОФГ), миристоилстеароилглицерофосфохолина (МСФХ), миристоилолеоилглицерофосфохолина (МОФХ), миристоилпальмитоилглицерофосфохолина (МПФХ), пальмитоилстеароилглицерофосфохолина (ПСФХ), пальмитоилолеоилглицерофосфохолина (ПОФХ), стеароилолеоилглицерофосфохолина (СОФХ), миристоилстеароилглицерофосфоэтаноламина (МСФЭ), миристоилолеоилглицерофосфоэтаноламина (МОФЭ), миристоилпальмитоилглицерофосфоэтаноламина (МПФЭ), пальмитоилстеароилглицерофосфоэтаноламина (ПСФЭ), пальмитоилолеоилглицерофосфоэтаноламина (ПОФЭ) и стеароилолеоилглицерофосфоэтаноламина (СОФЭ);

и/или их солей, предпочтительно солей описанных здесь, и, в частности, из их щелочных и/или аммониевых солей. Также предпочтительными являются смеси указанных амфифильных соединений и/или их солей, предпочтительно включающие смеси разных солей одного и того же соединения и смеси разных солей разных соединений.

Особенно предпочтительные амфифильные соединения и/или их соли в соответствии с изобретением могут предпочтительно также определяться при помощи их универсального номера для идентификации химических веществ (СА§-номера)

ДОФГ (натриевая соль): 67254-28-8;

ДМФХ: 18194-24-6;

ДМФГ (натриевая соль): 67232-80-8;

ДСФГ (натриевая соль): 108347-80-4;

ДОФХ: 4235-95-4;

ДПФГ (натриевая соль): 42367232-81-9;

ДСФЭ: 1069-79-0;

СФХ: 97281-47-5.

Особенно предпочтительные амфифильные соединения и/или их соли в соответствии с изобретением могут предпочтительно также определяться при помощи их универсального номера для идентификации химических веществ (СЛ§-номера)

ДОФГ (натриевая соль): 67254-28-8, и/или

ДМФГ (натриевая соль): 67232-80-8.

С точки зрения токсикологии негативно заряженные или незаряженные амфифильные соединения могут быть предпочтительнее, чем позитивно заряженные амфифильные соединения (РесеШ айуапсек ίη (итог уа8си1а1иге 1агде11пд икшд Нро8ота1 йгид йеПуегу 8у81ет8 Атг δ ЛЬи П1а, ТаЕиНйо Ыййа. ΗίϊΌδΙιί Китайа. Ехрей Ορίηίοη оп Эгид ОеНуегу, ΌΟΙ 10.1517/17425240903289928).

Примеры негативно заряженных амфифильных соединений включают, однако не ограничиваются ими диолеоилфосфатидилглицерин (ДОФГ); димиристоилфосфатидилглицерин (ДМФГ); дистеароилфосфатидилглицерин (ДСФГ); дипальмитоилглицерофосфоглицерин (ДПФГ).

- 18 022700

Примеры нейтральных амфифильных соединений включают, однако не ограничиваются им, дистеароилглицерофосфоэтаноламин (ДСФЭ).

Примеры позитивно заряженных амфифильных соединений включают, однако не ограничиваются ими димиристоилфосфатидилхолин (ДМФХ); диолеоилглицерофосфохолин (ДОФХ); соевый фосфатидилхолин (СФХ).

Предпочтительное амфифильное соединение в соответствии с изобретением и/или для применения в соответствии с изобретением представляет собой диолеоилфосфатидилглицерин (ДОФГ) и/или его натриевую соль, предпочтительно, как определено при помощи СЛ§-номера 67254-28-8.

Особенно предпочтительное амфифильное соединение в соответствии с изобретением и/или для применения в соответствии с изобретением представляет собой димиристоилфосфатидилглицерин (ДМФГ) и/или его натриевую соль, предпочтительно, как определено при помощи СЛ§-номера 67232-808.

[8] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая

a) 12-90%, предпочтительно 12-60%, более предпочтительно 15-40% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и, в частности, в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-40%, более предпочтительно 0,01-20%, еще более предпочтительно 0,01-10%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-10% или 0,1-5% одного или более амфифильных соединений, предпочтительно одного или более амфифильных соединений, как описано здесь, и

c) 10-94,99%, предпочтительно 30-89,99%, более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 60-79,99% и, в частности, 60-79,9% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции.

Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[8], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая

a) 12-90%, предпочтительно 15-80%, предпочтительно 15-60%, более предпочтительно 15-50% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-30%, более предпочтительно 0,01-15%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-5% одного или более амфифильных соединений,

c) 10-89,99%, предпочтительно 20-89,99%, более предпочтительно 30-84,99%, еще более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 50-84,95% и, в частности, 60-79,95% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95 или более % и, в частности, 9599,9% всей композиции.

Предпочтительными в этом отношении являются олигопептиды или циклические олигопептиды, которые содержат Лг§-С1у-Л8р-последовательность.

Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[8], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая

а) 12-90%, предпочтительно 12-60%, более предпочтительно 15-40% и, в частности, 20-40% циклического олигопептида, выбранного из цикло-(Лг§-С1у-Л8р-ПРЬе-ХМеУа1), цикло-(Лг§-С1у-Л8р-ОРЬе- 19 022700

Уа1) и фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или их солей, и предпочтительно выбранных из цикло-(Атд-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1) и фармацевтически приемлемых сольватов и/или солей, предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно которая находится в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-40%, более предпочтительно 0,01-20%, еще более предпочтительно 0,01-10%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-10% или 0,1-5% одного или более амфифильных соединений, предпочтительно одного или более амфифильных соединений, как описано здесь, и

c) 10-94,99%, предпочтительно 30-89,99%, более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 60-79,99% и, в частности, 60-79,9% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции.

Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[8], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая

a) 12-90%, предпочтительно 12-60%, более предпочтительно 15-40% и, в частности, 20-40% цикло(Атд-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1), более предпочтительно ангидрата внутренней соли цикло-(Атд-О1у-А8рОРНе-НМеУа1) и, в частности, кристаллической формы А1 внутренней соли цикло-(Атд-О1у-А8р-ПРЬеММеУа1), предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно которая находится в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-40%, более предпочтительно 0,01-20%, еще более предпочтительно 0,01-10%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-10% или 0,1-5% одного или более амфифильных соединений, предпочтительно одного или более амфифильных соединений, как описано здесь, и

c) 10-94,99%, предпочтительно 30-89,99%, более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 60-79,99% и, в частности, 60-79,9% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции.

[9] В качестве альтернативы предпочтительной является композиция, содержащая

a) 12-90%, предпочтительно 12-60%, более предпочтительно 15-40% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно которая находится в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл,

b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-40%, более предпочтительно 0,01-20%, еще более предпочтительно 0,01-10%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-10% или 0,1-5% одного или более амфифильных соединений, выбранных из

Ь1) сложных моно-, ди- или полиэфиров жирных кислот фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов, и

Ь2) простых моно-, ди- или полиэфиров жирных спиртов фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов,

c) 10-94,99%, предпочтительно 30-89,99%, более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 60-79,99% и, в частности, 60-79,9% воды, предпочтительно при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции.

Предпочтительно указанный олигопептид или циклический олигопептид, как описано здесь, выбирают из цикло-(Атд-О1у-А8р-ПРЬе-№МеУа1), ангидрата внутренней соли цикло-(Атд-О1у-А8р-ОРЬе- 20 022700

NΜеVа1) и кристаллической формы А1 внутренней соли цикло-(Аг8-С1у-А5р-ОР11е^МеУа1), при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид предпочтительно имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно которая находится в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл.

Еще более предпочтительно указанный олигопептид или циклический олигопептид, как описано здесь, выбирают из цикло-(Аг8-С1у-А5р-ОР11е^МеУа1), ангидрата внутренней соли цикло-(Агд-О1у-А5рОРНе^МеУа1) и кристаллической формы А1 внутренней соли цикло-(А^§-Ο1у-А5р-^РЬе-NМеVа1), при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид предпочтительно имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно которая находится в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл.

[10] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в параграфах под номером [6] и/или [9], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где фосфатидил- или сульфатидилполиолы выбирают из

a) полифосфатидилглицерина, трифосфатидилглицерина, дифосфатидилглицерина, монофосфатидилглицерина и/или

b) полисульфатидилглицерина, трисульфатидилглицерина, дисульфатидилглицерина и моносульфатидилглицерина, и/или их солей.

[11] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[10], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где

a) жирные кислоты независимо выбирают из группы, состоящей из олеиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, маргариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, эруковой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты, и

b) жирные спирты независимо выбирают из группы, состоящей из олеинового спирта, миристинового спирта, пальмитинового спирта, стеаринового спирта, маргаринового спирта, арахинового спирта, бегенового спирта, эрукового спирта, линолевого спирта и линоленового спирта,

c) фрагменты жирных кислот независимо выбирают из ацильных остатков жирных кислот в соответствии с а), и/или

б) фрагменты жирных спиртов независимо выбирают из алкильных остатков жирных спиртов в соответствии с Ь).

[12] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[11], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где амфифильные соединения и/или сложные ди- или полиэфиры жирных кислот полифосфатидилполиолов выбирают из группы, состоящей из диолеоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилглицерина, диолеоилглицерофосфохолина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина, дистеароилглицерофосфоэтаноламина, яичного фосфатидилхолина и соевого фосфатидилхолина, и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или алкоголятов.

Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[11], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где амфифильные соединения и/или сложные ди- или полиэфиры жирных кислот полифосфатидилполиолов выбирают из группы, состоящей из диолеоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилглицерина, диолеоилглицерофосфохолина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина, дистеароилглицерофосфоэтаноламина, яичного фосфатидилхолина и соевого фосфатидилхолина, более предпочтительно диолеоилфосфатидилглицерина и/или димиристоилфосфатидилглицерина, и, в частности, из димиристоилфосфатидилглицерина, и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или алкоголятов.

Если композиция в соответствии с изобретением содержит соединения и/или вспомогательные вещества другие чем а), Ь) и с), то указанные соединения и/или вспомогательные вещества предпочтительно выбирают из дополнительных активных ингредиентов, предпочтительно из дополнительных фармацевтически активных ингредиентов и дополнительных вспомогательных веществ и/или добавок, предпочтительно фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или добавок. Вспомогательные вещества и/или добавки и, в частности, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или добавки являются известными в уровне техники (см., например, из Еигора15сНс5 Аг/пеФиск 6. АиздаЬе, СЭ-РОМ О£йс1а1 Оегшаи ЕбШоп, Фармакопеи США 29, Европейской Фармакопеи, и/или Оеи15сНе5 Аг/пеипШеШиск предпочтительно в соответствующих действующих версиях или более новых).

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат других активных ингредиентов кроме олигопептидов, как определено здесь.

Более предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат других дополнительных фармацевтически активных ингредиентов кроме олигопептидов, как определено здесь.

- 21 022700

Предпочтительные вспомогательные вещества включают, однако не ограничиваются ими, регулирующие тоничность вещества и/или консерванты. Консерванты в этом отношении предпочтительно представляют собой противомикробные консерванты.

Примеры консервантов, предпочтительно фармацевтически приемлемых консервантов являются известными в уровне техники(см., например, из 8\уагЬпск, Ркагтасеи6са1 Тескпо1о§у).

Примерами фармацевтически приемлемых консервантов являются консерванты, приведенные в таблице ниже.

Традиционно применяемые консерванты и их предпочтительный способ введения

Консервант Предпочтительный способ введения

Бензалкония хлорид	ВМ, ингаляция, назальный, офтальмологический, ушной, местный
Бензетония хлорид	ВМ, ВВ, офтальмологический, ушной
Бензойная кислота	ВМ, ВВ, оросительный, пероральный, ректальный, местный, вагинальный
Бензиновый спирт	Инъекции, пероральный, местный, вагинальный
Бронопол	Местный
Бутилпарабен	Инъекции, пероральный, ректальный, местный
Цетримид	Местный, офтальмологический
Хлоргексидин	Местный, офтальмологический
Хлоробутанол	ВМ, ВВ, ПК, ингаляция, назальный, ушной, офтальмологический, местный
Хлорокрезол	Местный
Крезол	ВМ, внутрикожный, ПК, местный
Этилпарабен	Пероральный, местный
Имидомочевина	Местный
Метилпарабен	ВМ, ВВ, ПК, офтальмологический, пероральный, ушной, ректальный, местный, вагинальный
Консервант	Предпочтительный способ введения

Фенол

Феноксиэтанол Фенилэтиловый спирт Фенилртутьацетат/борат Фенилртутьнитрат Пропилпарабен

Натрия бензоат

Натрия пропионат Сорбиновая кислота Тимеросал

Инъекции

Местный

Назальный, офтальмологический, ушной

Офтальмологический

ВМ, офтальмологический, местный

ВМ, ВВ, ПК, ингаляция, офтальмологический, пероральный, ушной, ректальный, местный, вагинальный

Дентальный, ВМ, ВВ, пероральный, ректальный, местный

Пероральный

Пероральный, местный

ВМ, ВВ, ПК, офтальмологический, ушной, местный

Предпочтительные консерванты, особенно предпочтительные консерванты для п.к. препаративных форм выбирают из группы, состоящей из бензилового спирта, фенола, крезола и производных крезола, например хлорокрезола, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фенола, крезола и хлорокрезола. Особенно предпочтительным является фенол.

Примеры регулирующих тоничность веществ, предпочтительно фармацевтически приемлемых регулирующих тоничность веществ являются известными в уровне техники (см., например, из 8\уагЬпск, РЬагтасеийса1 ТесЬпо1о§у).

Предпочтительные регулирующие тоничность вещества выбирают из группы, состоящей из щелочных солей, предпочтительно хлорида натрия и/или хлорида калия, хлорида аммония, глицерина, сахаров, предпочтительно глюкозы и/или фруктозы, и мочевины.

Тем не менее, подходящие альтернативы вышеприведенным регулирующим тоничность веществам являются известными специалисту в данной области.

Особенно предпочтительным в качестве регулирующим тоничность веществом является хлорид натрия (ЫаС1).

Таким образом, в контексте настоящего изобретения вода в соответствии с с) композиции может

- 22 022700 необязательно быть замена, частично или полностью, изотоническим раствором или физиологическим раствором, например раствором для инфузии. В контексте настоящего изобретения изотонический раствор, физиологический раствор или раствор для инфузии предпочтительно представляет собой раствор, составляющий приблизительно 0,9 мас.% Ναί'Ί в воде. Более предпочтительно композицию изготавливают посредством применения воды (с)) и тоничность регулируют при помощи добавления ΝαΟ в качестве предпочтительного вспомогательного вещества, после того, как добавляют соединения в соответствии с а) и/или Ь), если это является применительным.

Таким образом, регулирующие тоничность вещества и/или консерванты являются предпочтительными вспомогательными веществами в соответствии с ά) и, в частности, в соответствии с 62).

[13] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[12], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая

ά) 0-50% одного или более соединений, других чем а), Ь) и с), выбранных из

61) фармацевтически активных ингредиентов,

62) фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;

предпочтительно при условии, что сумма а), Ь), с) и 6) составляет до 80% или более, предпочтительно 90% или более, более предпочтительно 95% или более и, в частности, 95-99,9% или 95-100% всей композиции.

[14] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[13], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая 6) 0-10% одного или более соединений, других чем а), Ь) и с), выбранных из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (Ь2);

предпочтительно при условии, что сумма а), Ь), с) и 62) и предпочтительно а), Ь), с) и 6) составляет до 80% или более, предпочтительно 90% или более, более предпочтительно 95% или более, и, в частности, 95-99,9% или 95-100% всей композиции.

Таким образом, особенно предпочтительной является композиция, как описано здесь, содержащая

a) один или более олигопептидов, как описано здесь, в количестве, как описано здесь,

b) один или более амфифильных соединений, как описано здесь, в количестве, как описано здесь,

c) воду в количестве, как описано здесь, и

6) один или более соединений, выбранных из

61) 0-20%, предпочтительно 0-10% и, в частности, не содержащих или практически не содержащих фармацевтически активных ингредиентов, других чем олигопептиды в соответствии с а), и

62) 0-20%, предпочтительно 0,01-10%, более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,1-10% и, в частности, 0,1-5% одного или более, предпочтительно двух или более и, в частности, 1, 2 или 3 фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, предпочтительно при условии, что сумма а), Ь), с) и 6) составляет до 80 или более %, предпочтительно 90 или более %, более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9%, еще более предпочтительно 98-99,9% и, в частности, 99-100% всей композиции.

Особенно предпочтительно вышеописанные композиции состоят или практически состоят из а), Ь),

с) и 6).

Таким образом, также предпочтительной является композиция, содержащая, предпочтительно практически состоящая из и, в частности, состоящая из

a) 12-60% по крайней мере одного олигопептида, как описано здесь, более предпочтительно по крайней мере циклического олигопептида, как описано здесь, и в частности, по крайней мере одного циклического олигопептида, выбранного из группы, состоящей из цикло-(Лг£-О1у-Л8р-ОРЬе-ПМеУа1), цикло-(Лгд-О1у-Л8р-ПРЬе-Уа1), и их фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей,

b) 0,01-30%, предпочтительно 0,01-10% и, в частности, 0,05-5% одного или более амфифильных соединений, предпочтительно амфифильных соединений, как описано здесь, более предпочтительно выбранного из

Ь1) сложных ди- или полиэфиров жирных кислот фосфатидил- или сульфатидилполиолов и

Ь2) простых ди- или полиэфиров жирных кислот фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов,

c) 20-89,99% воды, и необязательно

6) 0-50%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0,001-20%, еще более предпочтительно 0,01-10% и, в частности, 0,1-5%, одного или более соединений, других чем а), Ь) и с), выбранных из

61) фармацевтически активных ингредиентов,

62) фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, более предпочтительно выбранных из 62) фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит по крайней мере часть или порцию одного или более олигопептидов в качестве твердых частиц, предпочтительно суспендированных или способных к суспендированию твердых частиц.

Более предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит по крайней мере часть

- 23 022700 или порцию одного или более олигопептидов в качестве твердых микрочастиц, предпочтительно суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц.

Еще более предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит по крайней мере часть или порцию одного или более олигопептидов в качестве твердых частиц, имеющих размер частиц меньше чем 250 мкм, предпочтительно меньше чем 150 мкм, более предпочтительно меньше чем 100 мкм, еще более предпочтительно меньше чем 50 мкм.

Еще более предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит по крайней мере часть или порцию одного или более олигопептидов в качестве суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц, имеющих размер частиц меньше чем 250 мкм, предпочтительно меньше чем 150 мкм, более предпочтительно меньше чем 100 мкм, еще более предпочтительно меньше чем 50 мкм.

Традиционно, суспендированные или способные к суспендированию твердые микрочастицы одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, имеют размер частиц, который составляет более чем 0,001 мкм, предпочтительно более чем 0,01 мкм и, в частности, более чем 0,1 мкм. Тем не менее, еще более небольшие размеры частиц являются предпочтительно не критическими для композиций в соответствии с изобретением. Предпочтительно композиции, как описано здесь, предпочтительно содержат только незначительное количество суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц одного или более олигопептидов, имеющих размер частиц, который составляет 0,01 мкм или меньше, предпочтительно 0,1 мкм или меньше и, в частности, 1 мкм или меньше. Незначительное количество в этом отношении составляет предпочтительно 10% или меньше, 5% или меньше, 1% или меньше, 0,1% или меньше или 0,01% или меньше, основанных на общем количестве одного или более олигопептидов, как описано здесь, содержащихся в указанной композиции. Проценты в этом отношении представляют собой предпочтительно процент от массы. Предпочтительно распределения размеров частиц суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, характеризуются как 6(10) =1-10 мкм, 6(50) = 10-25 мкм и/или 6(90) = 25-60 мкм, более предпочтительно как 6(10) = 1-10 мкм, 6(50) = 1025 мкм и 6(90) = 25-60 мкм.

В качестве альтернативы, предпочтительно распределения размеров частиц суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, характеризуются как 6(10) = 1-5 мкм, 6(50) = 5-10 мкм и/или 6(90) = 20-30 мкм, более предпочтительно как 6(10) = 1-5 мкм, 6(50) = 5-10 мкм и 6(90) = 20-30 мкм.

Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, как описано здесь, где эффективный средний размер частиц одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, находится в пределах, составляющих от 5 до 250 мкм, предпочтительно 5-150 мкм, более предпочтительно 10-250 мкм, еще более предпочтительно 10-150 мкм, еще более предпочтительно 10-100 мкм и еще более предпочтительно 15-100 мкм и, в частности, 20-100 мкм.

Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, как описано здесь, предпочтительно которые характеризуются или дополнительно которые характеризуются размером частиц одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, имеющих значение 6(90) в пределах, составляющих от 5 до 150 мкм, предпочтительно 5-100 мкм, более предпочтительно 10-100 мкм, еще более предпочтительно 15-100 мкм, еще более предпочтительно 25-100 мкм и еще более предпочтительно 20-50 мкм, например, 6(90), которое составляет приблизительно 15 мкм, 6(90), которое составляет приблизительно 20 мкм, 6(90), которое составляет приблизительно 25 мкм, 6(90), которое составляет приблизительно 30 мкм, 6(90), которое составляет приблизительно 35 мкм, 6(90), которое составляет приблизительно 40 мкм, или 6(90), которое составляет приблизительно 50 мкм.

[15] Таким образом, предпочтительными являются композиции, как описано здесь, или, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[14], и/или в параграфах, относящихся к ним, где 10% или более, предпочтительно 20 процентов или более, более предпочтительно 40%, еще более предпочтительно 60% или более, еще более предпочтительно 80% или более и, в частности, 90% или более из содержащегося олигопептида в соответствии с а) представлено в композиции в суспендированном или способном к суспендированию твердой форме при температуре, составляющей 20°С или при температуре, составляющей 25°С, предпочтительно при температуре, составляющей 20°С. Предпочтительно олигопептид в соответствии с а), который представлен в композиции в суспендированном или способном к суспендированию твердой форме, имеет размер частиц, как приведено выше, и предпочтительно размер частиц в пределах между 0,1-150 мкм и, в частности, размер частиц в пределах между 1 и 100 мкм.

Таким образом, предпочтительными являются композиции, как описано здесь, где 20-99,9%, предпочтительно 40-99,9%, более предпочтительно 60-99,9%, еще более предпочтительно 80-99,9% и, в частности, 85-99% содержащегося олигопептида в соответствии с а) представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре, составляющей 20°С, или при температуре, составляющей 25°С, предпочтительно при температуре, составляющей 20°С. Предпочтительно олигопептид в соответствии с а), который представлен в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме, имеет размер частиц, как приведено выше, и предпочти- 24 022700 тельно размер частиц в пределах между 0,1-150 мкм и, в частности, размер частиц в пределах между 1 и 100 мкм.

Таким образом, предпочтительными являются композиции, как описано здесь, где 70-99%, предпочтительно 80-98%, более предпочтительно 85-97%, еще более предпочтительно 90-98% и, в частности, 95-98% содержащегося олигопептида в соответствии с а) представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре, составляющей 20°С, или при температуре, составляющей 25°С, предпочтительно при температуре, составляющей 20°С. Предпочтительно олигопептид в соответствии с а), который представлен в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме, имеет размер частиц, как приведено выше, и предпочтительно размер частиц в пределах между 0,1-150 мкм и, в частности, размер частиц в пределах между 1 и 100 мкм.

Таким образом, предпочтительный аспект настоящего изобретения относится к композициям, как описано здесь, в виде суспензий.

Суспензии в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляют собой дисперсные системы, содержащие дисперсную или диспергированную фазу, предпочтительно в качестве дисперсной фазы, которая предпочтительно состоит из твердых частиц, и жидкой диспергирующей фазы, которая действует в качестве диспергирующего агента. Традиционно, такие суспензии содержат 0,5-90%, более предпочтительно 0,5-60% и еще более предпочтительно 1-40% твердых частиц. Традиционно, размер частиц твердых частиц в указанной суспензии находится в пределах между 0,1 и 200 мкм, более предпочтительно в пределах между 0,1 и 150 мкм и, в частности, в пределах между 1-100 мкм. В суспензиях в соответствии с изобретением диспергирующая фаза, которая действует в качестве диспергирующего агента, предпочтительно представляет собой жидкость при температуре приблизительно 20°С или приблизительно 25°С, предпочтительно при температуре приблизительно 20°С. Еще более предпочтительно указанная диспергирующая фаза, которая действует в качестве диспергирующего агента, предпочтительно представляет собой жидкость при температуре, составляющей 10°С и более, предпочтительно при температуре, составляющей 0°С. Таким образом, суспензии в соответствии с изобретением предпочтительно представляют собой жидкости в температурном промежутке между 20 и 40°С, более предпочтительно между 10 и 40°С и, в частности, в пределах, составляющих от 0 и до 40°С.

Предпочтительно олигопептид в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме представлен

a) частично или полностью в виде аморфного твердого вещества, предпочтительно частично или полностью в виде аморфных твердых частиц,

b) частично или полностью в виде кристаллического твердого вещества, предпочтительно частично или полностью в виде кристаллических частиц,

c) частично или полностью в виде смеси аморфных и кристаллических форм в одном твердом веществе, предпочтительно частично или полностью в виде смеси аморфного и кристаллического твердого вещества в одной частице, и их смесей.

Предпочтительно (твердые) частицы олигопептида представлены

a) частично или полностью в виде аморфных твердых частиц,

b) частично или полностью в виде кристаллических частиц,

c) частично или полностью в виде смеси аморфного и кристаллического твердого вещества в одной части, и их смесей.

Еще более предпочтительно олигопептид в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме и/или (твердые) частицы олигопептида, предпочтительно олигопептида, как описано здесь, и, в частности, цикло-(Аг£-О1у-А8р-ОРЬе-ММеУа1), которые предпочтительно представлены в композиции в соответствии с изобретением, представлены

a) частично или полностью в виде смеси аморфного и кристаллического твердого вещества в одной частице,

b) частично или полностью в виде кристаллических частиц и их смесей, и особенно предпочтительно представлены частично или полностью в виде кристаллических частиц.

Особенно предпочтительно цикло-(Аг§-О1у-А8р-ЭРЬе-№МеУа1), который предпочтительно представлен в композициях в соответствии с изобретением в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме и/или в виде (твердых) частиц, предпочтительно суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, представлен частично или полностью в виде кристаллических частиц.

Таким образом, особенно предпочтительно цикло-(Аг§-О1у-А8р-ЭРЬе-№МеУа1), который предпочтительно представлен в композициях в соответствии с изобретением в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме и/или в виде (твердых) частиц, предпочтительно в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, представлен частично или полностью в

- 25 022700 виде твердых материалов, как описано здесь, еще более предпочтительно в виде твердых материалов, как описано здесь, содержащих или включающих в себя твердую форму А1.

Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, которые содержат цикло(Агд-О1у-А5р-ОРЬе-№МеУа1) в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, содержащих или в основном состоящих из твердых материалов, описанных здесь, и еще более предпочтительно твердых материалов, как описано здесь, содержащих или в основном состоящих из твердой формы А1.

Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, которые содержат цикло(Агд-О1у-А5р-ОРЬе-ММеУа1) в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, содержащих или в основном состоящих из твердых материалов, имеющих температуру плавления/разложения больше чем 250°С и/или растворимость в воде, предпочтительно определенную, как описано здесь, в пределах между 6 и 12 мг/мл.

Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, которые содержат внутреннюю соль цикло-(Агд-О1у-А5р-ОРЬе-№МеУа1) в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, содержащих или в основном состоящих из твердого материала, имеющего температуру плавления/разложения больше чем 250°С и/или растворимость в воде, предпочтительно определенную, как описано здесь, в пределах между 6 и 12 мг/мл.

Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, которые содержат внутреннюю соль цикло-(Агд-О1у-А5р-ОРЬе-№МеУа1) в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, содержащих или в основном состоящих из твердого материала, описанного здесь как А1, форма А1, твердая форма А1, кристаллическая форма А1 и/или полиморфная форма А1.

Композиции, которые содержат такие суспендированные или способные к суспендированию (твердые) частицы, предпочтительно показывают преимущественный профиль замедленного высвобождения.

Физические принципы и способы для изготовления или получения таких твердых материалов или предпочтительно таких (твердых) частиц олигопептидов или циклических олигопептидов являются известными в уровне техники. Как описано здесь, такие частицы предпочтительно образуются спонтанно посредством контактирования указанного олигопептида или циклического олигопептида с другими компонентами композиций в соответствии с изобретением, предпочтительно включая один или более липофильных соединений или в качестве альтернативы включая один или более амфифильных соединений, последние предпочтительно в присутствии воды. Это спонтанное образование предпочтительно может быть улучшено и/или ускорено при помощи подтверждения системы воздействию умеренной механической энергии, такой как помешивание или взбалтывание. Тем не менее, в уровне техники известно множество альтернативных способов. Указанные альтернативные способы предпочтительно включают один или более способов, выбранных из группы, состоящей из размола, такого как размол в струйной мельнице, бисерный размол, размол в шаровой мельнице, размол в молотковой мельнице, размол в псевдоожиженном слое, измельчения, такого как сухое измельчение или мокрое измельчение, осаждения, такое как микроосаждение, эмульсионное осаждение, осаждение с применением растворителя/антирастворителя, осаждение при инверсии фаз, осаждение посредством изменения рН, осаждение посредством изменения температуры, осаждение посредством упаривания растворителя и подобные. Такие подходящие способы описаны в уровне техники, например в \УО 2004/103348.

В композициях в соответствии с изобретением весовые соотношения между олигопептидами в соответствии с а), как определено здесь, и липофильными соединениями Ь), как определено здесь, предпочтительно находятся в пределах между 1:8 и 2:3, более предпочтительно в пределах между 1:8 и 1:2, еще более предпочтительно в пределах между 1:7 и 1:2 и, в частности, в пределах между 1:6 и 1:3. Особенно предпочтительно указанное весовое соотношение представляет собой приблизительно 1:5, приблизительно 1:4 или приблизительно 1:3.

В композициях в соответствии с изобретением весовые соотношения между олигопептидами в соответствии с а), как определено здесь, и амфифильными соединениями Ь), как определено здесь, предпочтительно находятся в пределах между 3000:1 и 3:1, более предпочтительно в пределах между 1500:1 и 5:1, еще более предпочтительно в пределах между 1000:1 и 10:1, еще более предпочтительно в пределах между 500:1 и 15:1 и, в частности, в пределах между 400:1 и 15:1. Особенно предпочтительно указанное весовое соотношение представляет собой приблизительно 300:1, приблизительно 200:1, приблизительно 100:1, приблизительно 75:1, приблизительно 50:1, приблизительно 30:1, приблизительно 20:1 или приблизительно 15:1.

В композициях в соответствии с изобретением, которые содержат амфифильные соединения Ь), как определено здесь, и, в частности, в композициях в соответствии с изобретением, которые содержат амфифильные соединения Ь), как определено здесь, в количестве, которые приведены в параграфе выше, и также содержат воду в соответствии с с), весовые соотношения между олигопептидами в соответствии с а) и водой в соответствии с с), содержащейся в указанной композиции, предпочтительно находятся в пределах между 1:8 и 2:3, более предпочтительно в пределах между 1:7 и 1:2 и, в частности, в пределах между 1:6 и 1:3. Особенно предпочтительно указанное весовое соотношение представляет собой приблизительно 1:1, приблизительно 1:7, приблизительно 1:6, приблизительно 1:5, приблизительно 1:4, прибли- 26 022700 зительно 1:3 или приблизительно 3:6.

Композиция в соответствии с изобретением, предпочтительно фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, содержит по крайней мере один олигопептид, предпочтительно в качестве основного ингредиента или одного из основных ингредиентов указанной композиции. В указанных композициях и, в частности, в указанных фармацевтических композициях по крайней мере один указанный олигопептид представляет собой активный ингредиент или один из активных ингредиентов указанных композиций. Предпочтительно указанные композиции содержат по крайней мере 12%, более предпочтительно по крайней мере 20% одного или более олигопептидов из расчета всей композиции. Как правило, содержание одного или более олигопептидов в указанной композиции составляет 80% или меньше, более предпочтительно 50% или меньше и особенно предпочтительно 40% или меньше из расчета всей композиции.

Если четко не указано иначе, то проценты (%), приведенные в отношении настоящего изобретения, и, в частности, проценты (%), приведенные в отношении композиций в соответствии с изобретением, предпочтительно выбирают из

ί) массовых процентов (мас.% или % от массы), ίί) объемных процентов (об.% или % от объема), и ίίί) процентов объемной массы (% объемной массы или % соотношений массы и объема, например,% мг/мл или % г/мл).

Для легкости применения массовые проценты и проценты объемной массы являются предпочтительными и, в частности, предпочтительными являются проценты объемной массы 8, в частности в отношении композиций в соответствии с изобретением.

Олигопептиды в соответствии с изобретением предпочтительно содержат 3-20 аминокислот, более предпочтительно 4-15 и, в частности, 3-10 аминокислот. Аминокислоты предпочтительно выбирают из природно встречающихся аминокислот, синтетических аминокислот и/или синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот. Природно встречающиеся аминокислоты, синтетические аминокислоты и/или синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты являются известными специалисту в данной области. Предпочтительно указанные природно встречающиеся аминокислоты, синтетические аминокислоты и/или синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты являются такими, как определено здесь.

Предпочтительно олигопептид в соответствии с изобретением представляет собой циклический олигопептид, более предпочтительно гомодетный циклический олигопептид.

Более предпочтительно олигопептид в соответствии с изобретением представляет собой циклический олигопептид, более предпочтительно циклический гомодетный олигопептид, который содержит Лгд-О1у-Л8р-мотив, Атд-О1у-А8р-последовательность или Атд-О1у-А8р-последовательность. Агд-С1уА8р-мотив, Атд-О1у-А8р-последовательность или Атд-О1у-А8р-последовательность предпочтительно также упоминаются как ΚΟΌ-мотив, ΚΟΌ-последовательность или ΚΟΌ-последовательность. В контексте настоящего изобретения указанные термины предпочтительно упоминаются как равные или как синонимы.

Более предпочтительно олигопептид, еще более предпочтительно циклический олигопептид и особенно предпочтительно гомодетный циклический олигопептид состоит из 2-6 природно встречающихся аминокислот и 0-4 аминокислот, выбранных из синтетических аминокислот или синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот. Более предпочтительно указанный олигопептид состоит из 3-6 природно встречающихся аминокислот и 1-4 аминокислот, выбранных из синтетических аминокислот или синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот. Еще более предпочтительно указанный олигопептид состоит из 3-5 природно встречающихся аминокислот и 2-3 аминокислот, выбранных из синтетических аминокислот или синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот. Особенно предпочтительно указанный олигопептид состоит из 2-4 природно встречающихся аминокислот, 1 или 2 синтетических аминокислот и 1 или 2 синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот.

Указанный олигопептид, более предпочтительно указанный циклический олигопептид и, в частности, указанный гомодетный циклический олигопептид предпочтительно также упоминаются как одно или более соединений а), соединение а) и или а), если не определено иначе.

Значение термина пептид или пептиды является известным в уровне техники. В соответствии с изобретением пептиды предпочтительно определяются как амиды, производные их двух или более (одинаковых или разных) молекул аминокарбоновой кислоты (т.е. аминокислоты) при помощи образования ковалентной связи одного карбонильного углерода с атомом азота другого с соответствующей потерей воды. Термин обычно применяют к структурам, образованным из α-аминокислот, однако он предпочтительно также включает структуры, производные от любой аминокарбоновой кислоты или аминокислоты.

Циклические пептиды и, в частности, циклические олигопептиды и способы для их получения являются известными в уровне техники. В соответствии с изобретением циклические пептиды предпочтительно представляют собой пептиды, в которых мостиковая связь или связь образована между двумя

- 27 022700 аминокислотами, которые являются частью пептида, или составляют пептид. Мостиковая связь может быть образована между аминокислотами, имеющими реакционноспособную группу (иную чем аминогруппа и карбоксильная группа, которые являются обязательными для соответствующей аминокислоты), предпочтительно такую как сульфидная группа. Как правило, пептиды, содержащие две или более, предпочтительно две аминокислоты, имеющие такую реакционноспособную группу, могут быть циклизированы. Например, пептид, содержащий две аминокислоты, которые имеют сульфидную группу, может быть циклизирован при условии, что между сульфидными группами двух аминокислот, содержащими сульфидную группу, образуется дисульфитная мостиковая связь. Примеры аминокислот, имеющих сульфидную группу и таким образом являющихся способными к образованию мостиковой связи, т.е. дисульфитной мостиковой связи, включают, однако не ограничиваются ими, пеницилламин и цистеин. Пептиды, в которых связи, образующие кольцо, являются не только пептидными связями (или евпептидными связями в соответствии с ИЮПАК), предпочтительно упоминаются как гетеродетные циклические пептиды. В этом случае связи между реактивными группами (иными чем аминогруппа и карбоксильная группа, которые являются обязательными для соответствующих аминокислот), образующие кольцо, предпочтительно упоминаются как мостиковая связь. В качестве альтернативы, циклические пептиды, в которых связи, образующие кольцо, являются единственными пептидными связями (или евпептидные связи в соответствии с ИЮПАК), которые предпочтительно упоминаются как гомодетные циклические пептиды. В соответствии с изобретением как гетеродетные, так и циклические пептиды и гомодетные циклические пептиды могут применяться. Как правило, пептиды, которые содержат две или более, предпочтительно три или более, еще более предпочтительно четыре или более аминокислоты, могут быть циклизированы. В принципе, количество аминокислот в циклическом пептиде не ограничено. В соответствии с изобретением циклические пептиды и, в частности, циклические олигопептиды, как правило, не содержат более чем 20, более предпочтительно не более чем 15, еще более предпочтительно не более чем 10 и, в частности, не более чем 6 или 8 аминокислот.

Термины природно встречающиеся аминокислоты, не встречающиеся в природе аминокислоты и синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты являются хорошо понятными в уровне техники. Тем не менее, неограниченный список неприродных аминокислот, синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот, также как и природно встречающихся аминокислот, предпочтительно можно найти в Тке Реркйев, т. 5 (1983), Асайепис Ргевв, Скар1ег VI, Ьу Ό. С. КоЬейв апй Р. Уе11асю.

Как правило, предполагают, что термин не встречающиеся в природе аминокислоты предпочтительно включает любую небольшую молекулу, имеющую по крайней мере одну карбоксильную группу и по крайней мере одну простейшую или вторичную аминогруппу, способную к образованию пептидной связи. Предполагают, что термин пептид предпочтительно включает любую молекулу, имеющую по крайней мере одну пептидную связь. Термин пептид предпочтительно также охватывает структуры, как определено выше, имеющие один или более линкеров, спейсеров, концевых групп или групп боковых цепей, которые не являются аминокислотами.

В соответствии с изобретением природно встречающиеся аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из О1у, А1а, β-Α1α, Αδη, Авр, Агд, Сув, О1п, О1и, Шв, 11е, Ьей, Ьув, Ме1, Ы1е, От, Рке, Рго, 8ег, Ткг, Тгр, Туг и Vа1, более предпочтительно исключительно выбирают из их Ь форм.

В соответствии с изобретением не встречающиеся в природе аминокислоты или синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:

ί) Ό форм природно встречающихся аминокислот, т.е. Ό форм О1у, А1а, β-Α1η, Αδη, Авр, Агд, Сув, О1п, О1и, Ηίδ, 11е, Ьей, Ьув, Ме1, Ы1е, Огп, Рке, Рго, 8ег, Ткг, Тгр, Туг и Vа1, ίί) Ν-алкильных производных О1у, А1а, в-А1а, Авп, Авр, Агд, Сув, О1п, О1и, Шв, 11е, Ьей, Ьув, Ме1, Ы1е, Огп, Рке, Рго, 8ег, Ткг, Тгр, Туг и Vа1, предпочтительно включающих как их Ό, так и Ь формы, и ίίί) Ьув(Ас), ^ув(ΑсNΗ₂), Ьув(Ас8Н), Нс, Авр(ОК), Ска, Nа1, 4-На1-Рке, гомо-Рке, Ркд, Руа, АЬи, Аска, Асра, Ака, Акйв, А1Ь, Аов, Н-Ас-Агд, ЭаЬ, Эар, Эед, кРго, Шйд, гомо Рке, 4-На1-Рке, Ркд, §аг, На, Нс и Т1е, предпочтительно включая их как Ό, так и Ь формы;

где К представляет собой алкил, имеющий 1-18 атомов углерода, предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и, в частности, алкил, имеющий 1-4 атомов углерода,

На1 представляет собой Р, С1, Вг, I,

Ас представляет собой алканоил, имеющий 1-10 и более предпочтительно 1-6 атомов углерода, ароил, имеющий 7-11 атомов углерода или аралканоил, имеющий 8-12 атомов углерода.

Что касается Ν-алкильных производных указанных аминокислот, то алкил предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила, н-бутила, сек-бутила и трет-бутила. Тем не менее, алкил помимо прочего также предпочтительно выбирают из н-пентила, изопентила, неопентила, н-гексила, н-гептила, н-октила, н-нонила, н-децила и н-гексадецила.

В соответствии с изобретением не встречающиеся в природе аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Ό форм природно встречающихся аминокислот, т.е. Ό форм О1у, А1а, β- 28 022700

А1а, Άδη, Акр, Агд, Сук, 01η, 01и, Ηίδ, 11е, Ьеи, Ьук, Ме!, Ν1β, От, РЬе, Рго, 8ег, ТЬг, Тгр, Туг и Уа1.

В соответствии с изобретением синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Ν-алкильных производных Ь форм 01у, А1а, β-Ά1α, Άδη, Акр, Агд, Сук, 01η, 01и, Ηίδ, 11е, Ьеи, Ьук, Ме!, Ν1β, От, РНс, Рго, 8ег, ТЬг, Тгр, Туг и Уа1, где Ν-алкильные остатки предпочтительно состоят из 1-18 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода и еще более предпочтительно 1-4 атомов углерода.

В соответствии с изобретением синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Ν-метильных производных и/или Νэтильных производных Ь форм 01у, А1а, в-А1а, Акп, Акр, Агд, Сук, 01η, 01и, Ηίδ, 11е, Ьеи, Бук, Ме!, Ν1β, От, РЬе, Рго, 8ег, ТЬг, Тгр, Туг и Уа1. Особенно предпочтительно синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты выбирают из группы, состоящей из Ь форм ^метил-01у, Ν-метилА1а, ^метил-в-А1а, Ν-метил-Акп Ν-метил-Акр, Ν-метил-Агд, Ν-метил-Сук, ^метил-01п, ^метил-01и, №метил-Н1к, Ν-метил-Пе, Ν-метил-Ьеи, ^метил-Ьук, Ν-метил-Ме!, №метил-№с, Ν-метил-От, Ν-метилРЬе, Ν-метил-Рго, ^метил-8ег, Ν-метил-ТЬг, Ν-метил-Тгр, Ν-метил-Туг и Ν-метил-Уак которые предпочтительно также упоминаются как NМе01у, NМеΆ1а, NМеβ-Ά1а, NМеАδη, NМеАδр, NМеА^§, NМеСуδ, NМе01η, NМе01и, NМеН^δ, NМеI1е, NМе^еи, NМе^уδ, NМеМе!, NМеN1е, NМеОт, NМеΡЬе, NМеΡ^ο, NМе8е^. NМеТЬ^, NМеТ^р, NМеТу^ и NМеУа1.

Хорошо в пределах специальных знаний изготавливать циклические пептиды, также как и циклические пептиды, которые состоят из природно встречающихся аминокислот, исключительно в качестве циклических пептидов, содержащих не встречающиеся в природе аминокислоты. Например, может применяться традиционная химия защиты и активации. Традиционно, функциональная аминогруппа первой аминокислоты защищена с помощью удаляемой аминозащитной группы, и карбоксильная функциональная группа второй аминокислоты защищена с помощью удаляемой карбоксизащитной группы. Подходящие аминозащитные группы включают, без ограничения, бензоилоксикарбонил (СЬх), третбутоксикарбонил (!-Вос) и 9-фторенилметлоксикарбонил (РМОС). Карбоксильная группа может быть защищена защитной посредством образования неустойчивого в кислоте или в основании сложного эфира, такого как метилового, этилового, бензилового или триметилсилилового сложных эфиров. После установления защиты первая и вторая аминокислоты вступают в реакцию в подходящем растворителе, таком как вода или ДМФ в присутствии ίη δίΐιι активирующего агента, такого как Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ОСС1), диизопропилкарбодиимид (П1РСП1) или 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (ΕΌΟΙ), воздействующего на образование пептидной связи. Реакционноспособные фрагменты на боковых цепях одной из двух аминокислот защищены с помощью защитных групп, таких как тефф-бутил или бензил для ОН и 8Н; метил, этил, трет-бутил или бензил для карбоксильных групп, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил для функциональной группы-NНС(NН₂)=NН Агд и тритил для имидазольной группы Ηίδ. Следуя за реакцией сочетания, избирательное снятие защиты аминогруппы первой аминокислоты завершается кислотным гидролизом, при условии, что не будет удалена карбоксизащитная группа второй аминокислоты. Процедуру повторяют с дополнительными защищенными аминогруппами аминокислотами. Твердофазный синтез, такой как хорошо известный метод Меррифильда, является особенно полезным для синтеза пептидов изобретения. Как правило, синтез циклических пептидов осуществляют при помощи вначале синтеза линейного пептида желательной последовательности, например, как описано выше, за чем следует стадия циклизации. Подходящие способы и условия для циклизации линейного пептида в циклический пептид являются известными в уровне техники.

Введение аминокислот неприродного происхождения в пептиды описано (см. НоЬкака Т., 8ίδίάο М. Ιηсогрогайоп поп-па!ига1 атпю аейк ίη!ο ргсйетк Сигг. Орт СЬет. Βίο1. 6: 809-815 (2002); ΝοΓβη С.1. и др. А депега1 те!Ьой Юг кЬе-кресгйс йпсог^эога11оп пппа1пга1 атпю аайк ίη!ο ргоЮтк 8с1спсс 244: 182-188 (1989); и Ηούβδοη, ЭауИ РАУ., 8апйегкоп, 1оЬи М., ТЬе 8уйЬек1к РерШек апй РгоЮтк СоПаштд Νοη-№ΐιικ·ι1 Атто Асйк, СЬет. 8ос. Кеу., 2004, 33, 422-430, раскрытие которых при этом включено посредством ссылки).

В соответствии с изобретением указанный циклический пептид или циклический олигопептид предпочтительно представляет собой гомодетный циклический олигопептид или гомодетный циклический олигопептид. Значение терминов гомодетный, гомодетный циклический пептид и гомодетный циклический олигопептид является известным в уровне техники. В соответствии с изобретением гомодетный циклический олигопептид или гомодетный циклический олигопептид предпочтительно представляет собой циклический олигопептид, в котором кольцо (или остов циклического пептида) состоит исключительно из аминокислотных остатков в пептидной связи (или в евпептидной связи в соответствии с номенклатурой ИЮПАК).

Особенно предпочтительно указанный циклический олигопептид содержит последовательность Аг§-01у-Акр (или последовательность Κ0Ό в одном буквенном коде для аминокислот). В соответствии с изобретением последовательность Аг§-01у-Акр предпочтительно состоит исключительно из соответствующих Ь-аминокислот, т.е. состоит из Ь-Аг§, Ь-01у и Ь-Акр.

Предпочтительные циклические пептиды в соответствии с изобретением представляют собой циклические пептиды в соответствии с формулой I

Цикло-(Агд-01у-Азр-й) I,

- 29 022700 где Ω представляет собой аминокислотную последовательность, которая состоит из 1-4 и, в частности, из 2 или 3 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из Ь и Ό форм

НРго, АМк, Аок, Ν1ιύ§, АсНа, А1Ь, Асра, Т1е, С1у, А1а, β-АЕк Аки, Акр, Акр(ОК), Агд, СНа, Сук, О1п, С1и, Ηίκ, Не, Ьеи, Ьук, Ьук(Ас), Ьук(АсМН₂), Ьук(Ас8Н), Ме!, №1, Ме, Огп, РНе, 4-На1-РНе, гомо-РНе, РНд, Рго, Руа, 8ег, ТНг, Т1а, Т1с, Тгр, Туг или Уа1, и их Ν-алкильных производных, где К представляет собой алкил, имеющий 1-18 атомов углерода, предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и, в частности, алкил, имеющий 1-4 атомов углерода,

На1 представляет собой Р, С1, Вг, I,

Ас представляет собой алканоил, имеющий 1-10 и более предпочтительно 1-6 атомов углерода, ароил, имеющий 7-11 атомов углерода, или аралканоил, имеющий 8-12 атомов углерода, и, в частности, представляет собой алканоил, имеющий 1-6 и более предпочтительно 1-3 атомов углерода, при условии, что Ω содержит по крайней мере одну не встречающуюся в природе аминокислоту или синтетически модифицированную природно встречающуюся аминокислоту, предпочтительно по крайней мере одну не встречающуюся в природе аминокислоту и по крайней мере одну синтетически модифицированную природно встречающуюся аминокислоту, особенно предпочтительно одну не встречающуюся в природе аминокислоту и одну синтетически модифицированную природно встречающуюся аминокислоту, и их производные, соли и сольваты, более предпочтительно фармацевтически приемлемые производные, их соли и/или сольваты.

В циклическом олигопептиде в соответствии с формулой I Ω особенно предпочтительно состоит из одной не встречающейся в природе аминокислоты и одной синтетически модифицированной природно встречающейся аминокислоты, предпочтительно как определено выше/ниже.

Где упомянутые выше аминокислоты могут встречаться в некотором количестве энантиомерных форм, к тому же все из указанных форм и также их смеси (например, ΌΌ формы) включены выше и ниже, например, как составляющие соединений формулы I. Аминокислоты, например, в качестве составляющих соединений формулы I, могут также быть обеспечены подходящими защитными группами, которые являются известными как таковые.

Выше и ниже, радикалы X и Υ имеют значения, приведенные для формул Εΐ и ]Ь, если четко не указано другое. Буквы, которые применяются для указанных радикалов X и Υ, предпочтительно не имеют ничего общего с соответствующими однобуквенными кодами для аминокислот.

Предпочтительной группой циклических пептидов в соответствии с изобретением являются циклические пептиды подформулы Еа формулы цикло-(пАгд-пО1у-пА5р-пХ-пУ) 1а где X и Υ в каждом случае независимо друг от друга представляют собой

С1у, А1а, β-АЕа, Акп, Акр, Акр(ОК), Агд, СНа, Сук, С1п, С1и, Ηίκ, Не, Ьеи, Ьук, Ьук(Ас), Ьук(АсМН₂), Ьук(Ас8Н), Ме!, Νι1, Ме, Огп, РНе, 4-На1-РНе, гомо-РНе, РНд, Рго, Руа, 8ег, ТНг, Т1а, Тю, Тгр, Туг или Уа1, аминокислотные остатки которых также могут быть дериватизированы,

К представляет собой алкил, имеющий 1-18 атомов углерода, предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и, в частности, алкил, имеющий 1-4 атомов углерода,

На1 представляет собой Р, С1, Вг, I,

Ас представляет собой алканоил, имеющий 1-10 атомов углерода и, в частности, 2-4 атомов углерода, ароил, имеющий 7-11 атомов углерода, или аралканоил, имеющий 8-12 атомов углерода, п обозначает отсутствие заместителя или представляет собой заместитель на функциональной группе α-амино соответствующего аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из алкильных радикалов К, бензильных и аралкильных радикалов, имеющих 7-18 атомов углерода, и, в частности, обозначает отсутствие заместителя или представляет собой заместитель на функциональной группе α-амино соответствующего аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из алкильных радикалов, имеющих 1-4 атомов углерода, при условии, что по крайней мере один аминокислотный остаток имеет заместитель п, и с дополнительным условием, что, в случае, если содержатся остатки оптически активных аминокислот и производные аминокислот, то тогда содержатся как формы Ό, так и формы Ь, и их производные, соли и сольваты, более предпочтительно их фармацевтически приемлемые производные, соли и/или сольваты.

Более предпочтительной группой циклических пептидов в соответствии с формулой I являются циклические пептиды формулы !Ь

где пХ выбирают из Ό-Ο1γ, О-А1а, Ό-β-АЕк Ό-Акп, Ό-Акр, О-Акр(ОК), Ό-Агд, Ό-СНа, Ό-Сук, Ό-Ο1π, Ό-ΟΕι, Ό-Шк, Ό-Не, Ό-Ьеи, Ό-Ьук, О-Ьук(Ас), 1)-1.\к(АсМ Ι.Α О-Ьук(Ас8Н), Ό-Ме!, Ό-Νϊ1, Ό-Ме, Ό-Огп, Ό-РНе, О-4-На1-РНе, Ό-гомо-РНе, Ό-РНд, Ό-Рго, Ό-Руа, Э-Зег, Ό-ТНг, Э-Па, Ό-Тю, Ό-Тгр, Ό-Туг или Ό-УаЕ более предпочтительно из Ό-Ο1γ, О-А1а, Ό-Акп, Ό-Акр, Ό-Агд, Ό-Сук, О-С1п, Ό-СНа, Ό-Ьук, О-Ьук(Ас), Ό- 30 022700

Να1, Ό-ΝΕ. Ό-РНе. О-4-На1-РНе. Ό-гомо-РЬе, Э-5ег. Ό-ТЬт, Ό-Тгр. Ό-Тут или Э-Уа1.

ηΥ выбирают из NМеС1у, NМеΑ1а, NМеβ-Α1а, ХМеЛ8п, NМеЛ8р, NМеА^д, NМеСЬа, NМеСу8,

NМеС1η, NМеС1и, ХМеН18, NМеI1е, ХМеЬеи, ХМеЬу8, NМе NМеМеΐ, NМеNа1, NМеN1е, NМеО^η, NМеРΗе. NМеРЬд, ХМеРто, NМеРуа, NМеδе^, ХМеТЬт, ХМеТ1а, NМеТ^с. ЯМеТтр, NтеТу^ или NМеVа1, более предпочтительно из NМеΟ1у, NМеΑ1а, NМеЛ8η, NМеΑ8р, NМеА^д, NМеСу8, NМеС1η, NМеС1и, NМе^у8, NМеNа1, NМеN1е, NМеРΗе. NМеδе^, ХМеТЬт, ЯМеТтр, NМеТу^ или NМеVа1,

К представляет собой алкил, имеющий 1-18 атомов углерода, предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода и, в частности, алкил, имеющий 1-4 атомов углерода,

На1 представляет собой Р, С1, Вг, I,

Ас представляет собой алканоил, имеющий 1-10 и предпочтительно 2-4 атомов углерода, ароил, имеющий 7-11 атомов углерода, или аралканоил, имеющий 8-12 атомов углерода, предпочтительно алканоил, имеющий 1-6 и предпочтительно 2-4 атомов углерода, и их производные, соли и сольваты, более предпочтительно их фармацевтически приемлемые производные, соли и/или сольваты.

Предпочтительно циклический олигопептид формулы I, 1а и 1Ь не является цикло-(Лтд-О1у-Л8рММе-РРе-О1у).

В соответствии с изобретением циклические пептиды, которые содержат последовательность АгдС1у-Л8р, предпочтительно содержат Агд, С1у и А8р в природной Ь конфигурации.

Дополнительная предпочтительная группа соединений может быть выражена при помощи формулы 1а, в которой только один из аминокислотных остатков X или Υ представлен в форме Ό, при этом все другие представлены в конфигурации Ь.

Помимо прочего, особенное предпочтение отдается всем физиологически подходящим солям соединений, которые подпадают под одну или более формул I, 1а и 1Ь.

Дополнительная предпочтительная группа соединений может быть выражена при помощи подформулы 1Ь, в которой только аминокислотный остаток X представлен в форме Ό, при этом все другие представлены в конфигурации Ь.

Особенно предпочтительным в отношении изобретения является циклический олигопептид в соответствии с формулой 1с цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРпе-\/а1) 1с и/или его производные, соли и сольваты, предпочтительно его фармацевтически приемлемые производные, соли и/или сольваты и, в частности, его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.

Еще более предпочтительным в отношении изобретения является циклический олигопептид в соответствии с формулой 16 цикло-(Агд-С1у-А5р-0РЬе-ММе\/а1) Ιό и/или его производные, соли и сольваты, предпочтительно его фармацевтически приемлемые производные, соли и/или сольваты и, в частности, его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.

Циклические пептиды в соответствии с изобретением и, в частности, циклические пептиды в соответствии с I, 1а, 1Ь, 1с и/или 16, и также исходные материалы для их приготовления предпочтительно изготавливают при помощи известных способов, предпочтительно, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-\Уеу1. Ме11ю6еп 6ег отдаш8сРеп СЬеш1е [МеИо68 Отдашс СЬеш18Ру], Оеотд-ТЫеше-Ует1ад, Штуттгарт), в частности в условиях реакции, которые являются известными и подходящими для указанных реакций. В этом контексте применение может также быть осуществлено из числа известных вариантов, которые не упомянуты более детально здесь.

Если является желательным, то исходные вещества могут также быть образованы ίη 8ίΙιι. так что они не выделяются из реакционной смеси, однако незамедлительно вступают в реакцию далее, что приводит к образованию циклических пептидов в соответствии с изобретением и, в частности, к образованию циклических пептидов в соответствии с формулой I, к. к, к и/или И.

Циклические пептиды в соответствии с изобретением и, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулой I, к, к, к и/или И могут быть получены при помощи их выделения из их производных функциональных групп посредством сольволиза, в частности гидролиза, или посредством гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными материалами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие, которые содержат подходящие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или более групп, не содержащих аминогрупп и/или гидроксильных групп, предпочтительно такие, которые несут аминозащитную группу вместо атома водорода, который прикреплен к атому азота, при этом примерами являются такие, которые соответствуют формуле I, но которые вместо группы ΝΗ₂ содержат группу ΝΗΚ' (где К' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или ίΈΖ).

Другими предпочтительными исходными материалами являются такие, которые несут гидроксизащитную группу вместо атома водорода гидроксильной группы, например, такие, которые соответствуют формуле I, однако содержат вместо гидроксифенильной группы КО-фенильную группу (где К представляет собой гидроксизащитную группу).

Также возможно для двух или более - одинаковых или разных - защищенных амино и/или гидро- 31 022700 ксильных групп быть представленными в молекуле исходного материала. Если представленные защитные группы различаются друг от друга, то во многих случаях они могут отщепляться избирательно.

Выражение аминозащитные группы является, как правило, известным и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (для лишения активности) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в других позициях молекулы. Типичными для таких групп являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аракильные группы. Поскольку аминозащитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их природа и размер являются в иных обстоятельствах не критическими; тем не менее, предпочтение отдается таким группам, которые имеют 1-20, в частности 1-8 атомов углерода. Термин ацильная группа должен интерпретироваться в его наиболее широком смысле в связи с настоящим способом. Она включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и, прежде всего, аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоильные группы, такие как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоильные группы, такие как фенилацетил; ароильные группы, такие как бензоил или толуоил; арилоксиалканоильные группы, такие как РОА; алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС, 2йодоэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, такие как ί','ΒΖ (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил, РМОС; и арилсульфонильные группы, такие как Μίτ. Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и Μίτ, и также СΒΖ, Ртос, бензил и ацетил.

Выражение гидроксизащитная группа также, как правило, известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в других позициях молекулы. Традиционными для таких групп являются упомянутые выше незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы и также алкильные группы. Природа и размер гидроксизащитных групп не являются критическими, поскольку их удаляют сразу после проведения желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, в частности 1-10 атомов углерода. Примеры гидроксизащитных групп включают бензил, пнитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где особенное предпочтение отдается бензилу и трет-бутилу. Группы СООН в аспартовой кислоте и глутаминовой кислоте предпочтительно защищены в виде их трет-бутиловых сложных эфиров (например, Акр(ОВи1)).

Производные функциональных групп циклических пептидов в соответствии с изобретением и, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулой I, 1а, 1Ь, 1с и/или 16, которые подлежат применению в качестве исходных материалов, могут быть приготовлены при помощи традиционных способов синтеза аминокислоты и пептида, как описано, например, в заявках на получение патента и в упомянутых стандартных работах, включая, например, применение твердофазного метода в соответствии с Меррифильдом (Оукш В.Р. и Метйе16 К.В., 1. Ат. СЬет. 8ос. 94, 3102 £Т. (1972)).

Выделение соединений циклических пептидов в соответствии с изобретением и, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулой I, 1а, 1Ь, 1с и/или 16 из их производных функциональных групп предпочтительно проводят - в зависимости от применяемой защитной группы - с использованием, например, сильных кислот, целесообразно с использованием ТФУ или перхлорной кислоты, однако также с использованием других сильных неорганических кислот, таких как соляная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлороуксусная кислота, или сульфоновых кислот, таких как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя является возможным, но не всегда необходимым. Подходящие инертные растворители предпочтительно представляют собой органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды такие как ДМФ, галогенированные углеводороды, такие как дихлорометан, и также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и воду. Также подходящими являются смеси упомянутых выше растворителей. ТФУ предпочтительно применяют в избытке без добавления дополнительного растворителя, перхлорную кислоту в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температуры реакций для отщепления целесообразно находятся в пределах между приблизительно 0 и приблизительно 50°; их предпочтительно проводят в пределах между 15 и 30° (комнатная температура).

Группы ВОС, ОВи1 и Μίτ могут удалены, например, предпочтительно при помощи применения ТФУ в дихлорметане или с применением приблизительно 3-5 N НС1 в диоксане при температуре 15-30°, в то время как группа РМОС может быть отщеплена с применением приблизительно 5-50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при температуре 15-30°.

Защитные группы, которые могут быть удалены посредством гидрогенолиза (например, СВΖ или бензил), могут быть отщеплены, например, при помощи обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора из благородного метала, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). Подходящими растворителями в этом контексте являются упомянутые выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФ. Гидрогенолиз прово- 32 022700 дят, как правило, при температурах, которые находятся в пределах между приблизительно 0 и 100° и при давлении, которое находится в пределах между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар. Гидрогенолиз группы ί'ΒΖ. например, легко происходит на 5-10% Рб-С в метаноле или при помощи применения муравьинокислого аммония (вместо Н₂) на Рб-С в метаноле/ДМФ при температуре 20-30°.

Циклические пептиды в соответствии с изобретением и, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулой I, 1а, 1Ь, 1с и/или 1б могут также быть получены при помощи циклизации линейных пептидов, имеющих одинаковую аминокислотную последовательность в качестве желательного циклического пептида, предпочтительно в условиях синтеза пептидов. В этом случае реакцию целесообразно проводят в соответствии с традиционными способами синтеза пептидов (см., например, в НоиЬеп-Уеу1, Ге., т. 15/11, с. 1-806 (1974)).

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии дегидрирующего агента, например карбодиимида, такого как ИСС1 или ЕОС1, и дополнительно пропанфосфинового ангидрида (см. Апдете. СЬет. 92, 129 (1980)), дифенилфосфорилазида или 2-этокси^-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина в инертном растворителе, например галогенированном углеводороде, таком как дихлорометан, простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан, амиде, таком как ДМФ или диметилацетамид, нитриле, таком как ацетонитрил, или в смеси указанных растворителей, при температуре, которая находится в пределах между приблизительно -10 и 40°, предпочтительно которая находится в пределах между 0 и 30°. Для того чтобы ускорить внутримолекулярную циклизацию над междумолекулярными пептидными связями, целесообразно проводить реакцию в разбавленных растворах (принцип разбавления).

Вместо линейных пептидов, имеющих одинаковую аминокислотную последовательность в качестве желательного циклического пептида, подходящими реактивными производными указанных линейных пептидов, которые также могут быть применены в реакции, могут быть, например, такие, в которых реакционноспособные группы косвенно блокируются посредством защитных групп. Указанные линейные пептиды могут применяться, например, в виде их активированных сложных эфиров, который целесообразно образовывать ίη δίΦ, например, при помощи добавления ΗΟΒΐ или Ν-гидроксисукцинимида.

Исходные материалы для изготовления циклических пептидов являются либо новыми, коммерчески доступными, либо их можно легко получить при помощи способов, известных в уровне техники. В любом случае они могут предпочтительно быть приготовлены с применением известных способов, например, упомянутых выше способов синтеза пептидов и удаления защитных групп.

Получение производного циклопептида, которое соответствует как таковое соединению формулы I, 1а, 1Ь, 1с и/или 1б, предпочтительно подобным образом осуществляют при помощи способов, которые являются известными как таковые, как это известно для алкилирования аминов, эстерификации карбоновых кислот или нуклеофильного замещения на алифатических атомах углерода и описано в любом руководстве органической химии (см., например, в МагсЬ Ы., Α6ν. Огд. СЬет., 1оЬп УЬеу & δοηδ Ν.Υ. (1985)).

Основание циклического олигопептида в соответствии с изобретением и, в частности, основания циклического олигопептида в соответствии с формулой I, 1а, 1Ь, 1с и/или 1б могут быть превращены в ассоциированную соль присоединения кислоты посредством применения кислоты. Подходящими кислотами для указанной реакции являются, в частности, такие, которые дают физиологически подходящие соли. Таким образом, могут применяться неорганические кислоты, примерами являются серная кислота, азотная кислота, галогенводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, и также органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалевая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталин-моно- и -дисульфоновые кислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неподходящими кислотами, например пикраты, могут применяться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

В качестве альтернативы, кислота циклического олигопептида в соответствии с изобретением и, в частности, кислота циклического олигопептида в соответствии с формулой I, Ы, 1Ь, к и/или И может быть превращена в одну из его физиологически подходящих солей металла или аммониевых солей при помощи реакции с основанием. Особенно подходящими солями в этом контексте являются натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые и аммониевые соли и также замещенные аммониевые соли, например диметил-, диэтил- или диизопропиламмониевые соли, моноэтанол-, диэтанол- или триэтаноламмониевые соли, циклогексиламмониевые соли, дициклогексиламмониевые соли, дибензилэтилендиаммониевые соли, и также, например, соли с Ν-метил-И-глюкамином или с аргинином или лизином.

Предпочтительные циклические пептиды для всех аспектов настоящего изобретения предпочти- 33 022700 тельно выбирают из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой I, 1а, 1Ь, 1с и/или 1й, более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой 1а, 1Ь, 1с и/или 1й, еще более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой 1Ь, 1с и/или 1й, особенно предпочтительно выбирают из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой 1с и/или 1й.

В соответствии с изобретением по крайней мере один циклопептид предпочтительно содержит цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРЬе-ХМеУа1), и/или цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ПРЬе-Уа1), и/или его соль или сольват.

В соответствии с изобретением по крайней мере один циклопептид особенно предпочтительно выбирают из цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРЬе-№МеУа1) и цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ПРЬе-Уа1) и/или его соли или сольвата.

Особенно предпочтительно по крайней мере один циклопептид предпочтительно представляет собой цикло-(Аг§-О1у-А8р-ЭРЬе-№МеУа1) и/или его соль или сольват.

Пептид формулы цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРЬе-№МеУа1) предпочтительно применяют в качестве фармацевтически приемлемой соли, более предпочтительно фармакологически подходящей хлористоводородной соли, и особенно предпочтительно применяют в качестве внутренней (или собственной) соли, которая представляет собой соединение цикло-(Аг£-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1) как таковая.

Что касается пептида формулы цикло-(Аг£-О1у-А8р-ОРЬе-ХМеУа1), то следующие виды написания названия должны считаться как равные: цикло-(Аг£-О1у-А8р-ПРЬе-№МеУа1) = цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНеЯМеУа1) = цикло-(Агд-С1у-А5р-ЭРНе-|НМе|Уа1) = цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-|НМе|-Уа1) = цикло-(АгдС1у-А5р-ЭРНе-НМе-Уа1) = цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМе-Уа1) = цикло(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМе-Уа1) = цикло(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМе-Уа1) = сРСЭГЫМеУ = с(РСЭГЫМеУ).

Пептид формулы цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМе-Уа1) предпочтительно также упоминается как циленгитид, который представляет собой МНН (Международное непантентованное название) указанного соединения.

Пептид формулы цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМеУа1) также описан в ЕР 0770622 А, υδ 6001961, \УО 00/15244 и РСТ/υδ 07/01446 одного и того же заявителя, раскрытие которых прямо включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Олигопептиды, предпочтительно циклические олигопептиды для применения в соответствии с изобретением и, в частности, циклические олигопептиды в соответствии с формулой I, 1а, 1Ь, 1с и/или 1й обладают очень ценными свойствами. В частности, они действуют как ингибиторы интегрина, где в контексте указанного они предпочтительно модулируют и особенно предпочтительно ингибируют взаимодействия β₃- или в₅-рецепторов интегрина с лигандами. Соединения предпочтительно являются особенно активными в случае интегринов а_Ув₃, а_Ув₅ и/или а₁₁в₃, более предпочтительно особенно активными в случае интегринов а_Ув₃ и/или а_Ув₅, однако предпочтительно также относятся к а_Ур₁-, а_Ув₆- и/или а_Ув₈рецепторам. Указанное действие может быть продемонстрировано, например, в соответствии со способом, описанным διηίΐΐι 1\ν. и др. В ΐ. Бю1. СНет. 265, 12267-12271 (1990).

|16| Таким образом, предпочтительными являются композиции, как описано здесь, или как описано в одном или более параграфов под номерами |1|-|15|, и/или в параграфах, относящихся к ним, где олигопептид содержит Агд-С1у-А5р-последовательность.

|17| Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, или как описано в одном или более параграфов под номерами |1|-|16|, и/или в параграфах, относящихся к ним, где олигопептид представляет собой циклический олигопептид.

|18| Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, или как описано в одном или более параграфов под номерами |1|-|17|, и/или в параграфах, относящихся к ним, где олигопептид или циклический олигопептид выбирают из группы, состоящей из цикло-(Агд-С1у-А5р-ОР11е-НМеУа1), цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-Уа1), и его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей.

[19] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, или как описано в одном или более параграфов под номерами |1|-|18|, и/или в параграфах, относящихся к ним, где олигопептид или циклический олигопептид выбирают из группы, состоящей из цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМеУа1) и его фармацевтически приемлемый производных, сольватов и/или солей, имеющих растворимость в воде при температуре 20°С или при температуре 25°С, предпочтительно при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 12 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл и, в частности, которая находится в пределах между 4 и 9 мг/мл.

В соответствии с изобретением по крайней мере один циклопептид особенно предпочтительно выбирают из цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМеУа1) и/или его соли или сольвата.

Особенно предпочтительными являются твердые материалы, содержащие твердые формы, более предпочтительно твердые аморфные и/или кристаллические формы цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМеУа1) и/или их соли или сольваты. Особенно предпочтительными являются твердые материалы, содержащие твердые формы, более предпочтительно аморфные и/или кристаллические твердые формы цикло-(АгдС1у-А5р-ОРНе-НМеУа1) и/или их соли или сольваты, которые имеют растворимость в воде при темпера- 34 022700 туре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл. Предпочтительно растворимость в воде при температуре 20°С представляет собой 20 мг/мл или более низкую, более предпочтительно 18 мг/мл или более низкую, еще более предпочтительно 15 мг/мл или более низкую, еще более предпочтительно 12 мг/мл и, в частности, 10 мг/мл или более низкую. Предпочтительно растворимость в воде при температуре 20°С представляет собой 1 мг/мл или более высокую, более предпочтительно 2 мг/мл или более высокую, еще более предпочтительно 3 мг/мл или более высокую, еще более предпочтительно 4 мг/мл или более высокую и, в частности, 6 мг/мл или более высокую, однако предпочтительно не больше, чем вышеприведенные верхние пределы, приведенные для растворимости. Соответственно растворимость в воде при температуре 20°С предпочтительно находится в пределах между 2 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 12 мг/мл и, в частности, которая находится в пределах между 4 и 10 мг/мл, например, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл или приблизительно 13 мг/мл.

Способы определения растворимости указанного циклического олигопептида(ов) в воде являются известными в уровне техники.

Предпочтительно растворимость в воде при температуре 20°С или при температуре 25°С, предпочтительно при температуре 20°С, устанавливают при приблизительно нейтральном рН раствора указанного циклического олигопептида(ов) в воде. Еще более предпочтительно растворимость в воде при температуре 20°С или при температуре 25°С, предпочтительно при температуре 20°С, устанавливают при рН 7 +/- 0,5 раствора указанного циклического олигопептида(ов) в воде. Соответственно растворимость в воде предпочтительно устанавливают при температуре 20°С или при температуре 25°С, предпочтительно при температуре 20°С, при рН в пределах, составляющих от 6,5 до 7,5, более предпочтительно в пределах, составляющих от 6,5 до 7,0, таком как при значении рН, которое составляет приблизительно 6,8, приблизительно 7,0 или приблизительно 7,4.

Растворимость внутренней (или собственной) соли пептида формулы цикло-(Лг§-О1у-Л5р-ОРЬеNМеVа1) в воде при температуре 20°С или при температуре 25°С, предпочтительно при температуре 20°С предпочтительно устанавливают в изоэлектрической точке, которая предпочтительно соответствует значению рН, которое составляет приблизительно 6,8 и особенно предпочтительно соответствует значению рН в пределах, составляющих от 6,7 до 6,9. Предпочтительными в этом отношении являются аморфные твердые формы и кристаллические твердые формы, более предпочтительно кристаллические твердые формы цикло-(Л^§-Ο1у-Л5р-^РЬе-NМеVа1) и/или их соли, и предпочтительно твердые материалы, содержащие их. Особенно предпочтительными в этом отношении являются аморфные твердые формы и кристаллические твердые формы, более предпочтительно кристаллические твердые формы внутренней соли цикло-(А^§-Ο1у-Л5р-^РЬе-NМеVа1), и предпочтительно твердые материалы, содержащие их или состоящие из них.

Предпочтительными в этом отношении являются кристаллические твердые формы, более предпочтительно кристаллические твердые формы цикло-(Л^§-Ο1у-Л5р-^РЬе-NМеVа1) и/или их соли, которые представляют собой сольваты или ангидраты, и предпочтительно твердые материалы, содержащие их или состоящие из них.

Соли и, в частности, внутренняя соль цикло-(Л^§-Ο1у-Л5р-^РЬе-NМеVа1) может быть представлена в качестве сольвата или ангидрата. Сольваты и ангидраты, более предпочтительно ангидраты внутренней соли цикло-(Л^§-Ο1у-Л5р-^РЬе-NМеVа1) являются особенно предпочтительными, в частности кристаллическая форма ангидрата, и предпочтительно твердые материалы, содержащие их или состоящие из них.

Предпочтительные твердые материалы, содержащие кристаллические формы цикло-(Агд-С1у-А5рЭР11е^МеУа1) и, в частности, содержащие кристаллические формы внутренней соли цикло-(Агд-О1уЛ5р-^РЬе-NМеVа1), описаны детально ниже.

Цикло-(А^§-Ο1у-Л5р-^РЬе-NМеVа1), или {[(2§,5К,8§,11§)-5-бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7-метил-3,6,9,12,15-пентаоксо-1,4,7,10,13-пентаазациклоппентадек-2-ил]уксусная кислота}, был впервые описан в патентах/заявках на получение патента И8 6001961 и ЕР 0770622, которые были впервые опубликованы в 1997 г. В указанных патентах были описаны различные формы соли указанного соединения, например гидрохлорид, ацетат и метансульфонат. Позже усовершенствованный способ изготовления, в результате которого получают внутреннюю соль цикло-(А^§-Ο1у-Л5р-^РЬе-NМеVа1), был описан в \УО 00/53627. Тем не менее, твердые вещества, полученные в соответствии с описанными способами, оказывались аморфным материалом.

Описанные далее представляют собой новые твердые материалы, которые содержат цикло-(Ат§Ο1у-Л5р-^РЬе-NМеVа1) в одной или более кристаллической форме.

Предпочтительные твердые материалы описаны ниже.

Твердый материал соединения в соответствии с формулой 1б цикло-(Агд-С1у-Азр-ОРпе-1ЧМе\/а1) (Ιά) где указанный твердый материал содержит одну или более кристаллических форм соединения формулы 1б, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки:

- 35 022700 а = 9,5 ± 0,5 А,

Ь = 23,0 ±5,0 А и с = 14,7 ±1,0 А.

Указанная элементарная ячейка предпочтительно представляет собой кристаллографическую элементарную ячейку или кристаллографически определяемую элементарную ячейку.

В указанной элементарной ячейке угол α предпочтительно представляет собой 90° ± 2°, угол β предпочтительно представляет собой 90° ± 2° и/или угол γ предпочтительно представляет собой 90° ± 2°.

Предпочтительно указанный твердый материал содержит по крайней мере 10 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 30 мас.%, еще более предпочтительно 60 мас.% и, в частности, по крайней мере 90 мас.% или по крайней мере 95 мас.% одной или более кристаллических форм соединения формулы 16, как определено выше и/или ниже. Например, указанный твердый материал содержит приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 95 или приблизительно 99 мас.% одной или более кристаллических форм соединения формулы 16, как определено выше и/или ниже.

Особенно предпочтительно твердый материал содержит по крайней мере 10 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 30 мол.%, еще более предпочтительно 60 мол.% и, в частности, по крайней мере 90 мол.% или, по крайней мере, 95 мол.% одной или более кристаллических форм соединения формулы 16, как определено выше и/или ниже. Например, твердый материал содержит приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 95 или приблизительно 99 мол.% одной или более кристаллических форм соединения формулы 16, как определено выше и/или ниже.

Процентное содержание по массе, приведенное для твердого материала, как описано здесь, предпочтительно относится к соотношению между массой одной или более кристаллических форм, как определено выше/ниже, содержащихся в указанном твердом материале, и к общему количеству по массе соединения формулы 16, содержащемуся в указанном твердом материале. Другими словами, процентное содержание по массе, приведенное как предпочтительное, является массовым процентом суммы одной или более кристаллических форм, как определено выше и/или ниже, основанных на общем количестве по массе соединения формулы 16. Таким образом, массовые проценты, приведенные для содержания одной или более кристаллических форм в твердом материале, как описано здесь, предпочтительно являются независимыми от количества или содержания соединений или примесей других, чем соединение в соответствии с формулой 16, содержащееся в указанном твердом материале.

Одна или более кристаллические формы по отношению к указанному твердому материалу предпочтительно означают, что твердый материал содержит по крайней мере одну или более кристаллическую форму или модификацию соединения формулы 16, имеющую элементарную ячейку в пределах параметров кристаллической решетки, как определено выше и/или ниже, или что твердый материал содержит смеси двух или более, например двух или трех, кристаллических форм или модификаций соединения формулы 16, каждая из которых имеет элементарную ячейку в пределах параметров кристаллической решетки, как определено выше и/или ниже.

Предпочтительно твердый материал содержит одну, две, три или четыре кристаллические формы соединения формулы 16, как определено выше и/или ниже.

Более предпочтительно твердый материал содержит одну или более, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две кристаллические формы соединения формулы 16, каждая из которых имеет элементарную ячейку с параметрами кристаллической решетки (ИЬР), выбранными из группы, состоящей из

ИЬР1: а1 =9,5 ±0,5 А,

Ь1 =26,0 ±1,5 А и с1= 14,3 ±0,7 А, и

ИЬР2: а2 = 9,8±0,5А,

Ь2 = 20,0 ±1,5 А и с2 = 15,4 ±0,7 А.

Более предпочтительно твердый материал содержит одну или более, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две кристаллические формы соединения формулы 16, каждая из которых имеет элементарную ячейку с параметрами кристаллической решетки (ИЬР), выбранными из группы, состоящей из

ИЬР1: а1 =9,5 ±0,3 А,

Ь1 =26,0 ±1,0 А и с1=14,3 ±0,5 А, и

ИЬР2: а2 = 9,8±0,3А,

Ь2 = 20, 0 ±1,0 А и с2= 15,4 ±0,5 А.

- 36 022700

В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решетки ИЬР1 и/или ИЬР2 угол α предпочтительно представляет собой 90° ± 2°, угол β предпочтительно представляет собой 90° ± 2° и/или угол γ предпочтительно представляет собой 90° ± 2°.

Предпочтительно элементарная ячейка с параметрами кристаллической решетки ИЬР1 может быть охарактеризована, в качестве альтернативы или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием, которое составляет приблизительно 4 молекулы соединения формулы И в указанной элементарной ячейки.

В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решетки ИЬР2 угол α предпочтительно представляет собой 90° ± 0,5°, угол β предпочтительно представляет собой 90° ± 0,5° и/или угол γ предпочтительно представляет собой 90° ± 0,5°. В элементарной ячейке с параметрами кристаллической решетки ИЬР2 углы α, β и γ более предпочтительно представляют собой 90° ± 0,1°.

Предпочтительно элементарная ячейка с параметрами кристаллической решетки ИЬР2 может быть охарактеризована, в качестве альтернативы или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием, которое составляет приблизительно 4 молекулы соединения формулы И в указанной элементарной ячейке.

Более предпочтительно твердый материал содержит одну или более, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две кристаллические формы соединения формулы И, выбранные из кристаллической формы А1, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,8 ± 0,1 А, Ь = 19,5 ± 0,5 А и с = 15,4 ± 0,1 А, кристаллической формы §1, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,4 ± 0,1 А, Ь = 25,9 ± 0,5 А и с = 14,1 ±0,1 А, кристаллической формы §2, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,3 ± 0,1 А, Ь = 26,6 ± 0,5 А и с = 14,7 ± 0,1 А, и кристаллической формы §3, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,6 ± 0,1 А, Ь = 25,9 ± 0,5 А и с = 13,9 ± 0,1 А.

Более предпочтительно твердый материал содержит одну или более, предпочтительно одну, две, три или четыре, еще более предпочтительно одну или две кристаллические формы соединения формулы И, выбранные из кристаллической формы А1, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки:

а = 9,8 ± 0,1 А, Ь = 19,5 ± 0,5 А и с = 15,4 ± 0,1 А, предпочтительно с α =β = γ = 90°±1° и, в частности, с α = β = γ = 90^о;

кристаллической формы §1, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,4 ± 0,1 А, Ь = 25,9 ± 0,5 А и с = 14,1 ± 0,1 А, предпочтительно с α = β = γ = 90°±2° и, в частности, с а = 90°±1°, β = 91°± 1°, γ = 90° ± 1° и, в частности, с α = 90°, β = 91,2°, γ = 90°;

кристаллической формы §2, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,3 ± 0,1 А, Ь = 26,6 + 0,5 А и с = 14,7 ± 0,1 А, предпочтительно с α = β = γ = 90°±1° и, в частности, с α = β = γ = 90°; и кристаллической формы §3, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,6 ± 0,1 А, Ь = 25,9 ± 0,5 А и с = 13,9 ± 0,1 А, предпочтительно с α = β = γ = 90°±1° и, в частности, с α = β = γ = 90°.

Кристаллические формы §1, §2 и §3 предпочтительно дополнительно охарактеризованы как сольваты.

Предпочтительно кристаллические формы §1, §2 и §3 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, предпочтительно дополнительно, содержанием, которое составляет приблизительно 4 молекулы соединения формулы И в указанных элементарных ячейках.

Кристаллические формы А1, §2 и/или §3 дополнительно охарактеризованы ромбической элементарной ячейкой.

Кристаллическая форма §1 предпочтительно дополнительно характеризуется моноклинной структурой в элементарной ячейке.

Элементарная ячейка и параметры кристаллической решетки, предпочтительно включая, но не ограничиваясь ими, а, Ь, с, α, β и/или γ, являются кристаллографическими параметрами, известными специалисту в уровне техники. Следовательно, они могут быть установлены в соответствии со способами, известными в уровне техники. То же предпочтительно справедливо для ромбической и/или моноклинной структурной формы элементарной ячейки.

Вышеприведенные элементарные ячейки и параметры кристаллической решетки, относящиеся к ним, предпочтительно определяют при помощи рентгенографического анализа, более предпочтительно рентгеноструктурного анализа и/или порошковой рентгеновской дифракции в соответствии со стандартными способами, например способами или методами, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редак- 37 022700 ции, раздел 2.9.33, и/или как описано в Ко1Г Нййкет Ро1утогр1н5т ίη РЬаттасеийса1 1п6икйу, ХУПеуУСН. ХУетНет! 2006 (раздел 6: Х-гау ОйГтасйоп), и/или ВпПат Н.О., 'Ро1утогрЫкт ίη Ркагтасеийса1 §оИ6к, т. 95, Магсе1 Эеккег 1пс., Нью-Йорк 1999 (раздел 6 и ссылками, приведенными там).

В качестве альтернативы, предпочтительно вышеприведенные элементарные ячейки и параметры кристаллической решетки, относящиеся к ним, могут быть получены при помощи рентгеновского излучения в монокристаллах, необязательно вместе с дополнительным анализом структуры, предпочтительно проведенном на дифрактометре ХСайЬиг от компании О\Гог6 ОйгасПоп, оборудованном графитовым монохроматором и ПЗС-детектором посредством применения Мо Κ_α излучения, предпочтительно при температуре, составляющей 298 К ± 5 К; и/или на четырехкружном дифрактометре СЛЭ4 от компании Котик, оборудованном графитовым монохроматором и сцинтилляционным счетчиком, посредством применения Мо Κ_α излучения, предпочтительно при температуре, составляющей 298 К ± 5 К.

Вышеприведенные элементарные ячейки и параметры кристаллической решетки, относящиеся к ним, предпочтительно определяют при помощи рентгенографического анализа, более предпочтительно порошковой рентгеновской дифракции, в соответствии со стандартными способами, например, при помощи способов или методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.9.33, и/или как описано в Ко1Г Нййкег Ро1утогрЫкт ίη Ркагтасеийса1 1п6и51гу. ХУПеу-УСН. ХУетНет! 2006 (Скар1ег 6: Х-гау ПГГгасйоп), и/или Вййат Н.О. Ро1утогрЫкт ίη Рйагтасеийса1 §ой6к, т. 95, Магсе1 Эеккег 1пс., Нью Йорк 1999 (раздел 6 и в соответствии со ссылками, приведенными там).

Более высокие содержания одной или более кристаллических форм, как определено выше и/или ниже, в твердом материале, как описано выше и/или ниже, являются, как правило, предпочтительными.

Предпочтительные твердые материалы для применения в композициях в соответствии с изобретением описаны в РСТ/ЕР 2010/003100 под названием ''Новые твердые материалы {[(2§,5К,8§,11§)-5-бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7-метил-3,6,9,12,15-пентаоксо-1,4,7,10,13-пентаазациклоппентадек-2-ил]уксусной кислоты} и способы для их получения'' этого же заявителя, раскрытие которой включено в эту заявку посредством ссылки в полном объеме.

Твердый материал, как описано выше и/или ниже, практически состоит из одной или более кристаллических форм соединения формулы 16, для которых характерна элементарная ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,5 ±0,5 А, Ь = 23,0 ±5,0 А и с= 14,7 ±1,0 А и, в частности, с характеристиками, как описано выше и/или ниже. В основном, состоящее из одной или более кристаллических форм соединение формулы 16 предпочтительно означает, что соединение формулы 16, содержащееся в указанном твердом материале, в основном выбирают из указанной одной или более кристаллических форм соединения формулы 16, или, другими словами, что одна или более кристаллических форм в указанной твердой форме обеспечивает основное количество соединения формулы 16 в указанной твердой форме. В частности, в этом отношении существенно предпочтительно означает, что одна или более кристаллических форм в указанной твердой форме обеспечивает 90% или более, предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 99% или более и, в частности, 99,9% или более количества соединения формулы 16 в указанной твердой форме. В этом отношении приведенные проценты (%) предпочтительно выбирают из мол.% и мас.% и особенно предпочтительными являются мол.%.

Указанные количества могут быть обеспечены посредством одной отдельной кристаллической формы, как описано здесь, или посредством смесей двух или более кристаллических форм, как описано здесь. Предпочтительно указанные количества обеспечивают посредством одной отдельной кристаллической формы, как описано здесь. Более предпочтительно указанные количества обеспечивают посредством одной отдельной кристаллической формы, выбранной из кристаллической формы А1, кристаллической формы §1, кристаллической формы §2 и кристаллической формы §3, как описано здесь.

Кристаллическая форма А1, кристаллическая форма §1, кристаллическая форма §2 и кристаллическая форма §3 дополнительно описаны в РСТ/ЕР 2010/003100 этого же заявителя, раскрытие которой включено в это заявку посредством ссылки в полном объеме.

Если твердый материал содержит две или более из кристаллических форм, как описано здесь, то одна из указанных кристаллических форм предпочтительно представляет собой большинство кристаллической формы и одна или более следующих присутствующих кристаллических форм представлены в незначительном количестве. Большинство кристаллической формы предпочтительно обеспечивает 60 мас.% или более, более предпочтительно 75% или более, еще более предпочтительно 90% или более и, в частности, 95 или 99% или более общего количества представленных кристаллических форм. В этом отношении приведенные проценты (%) предпочтительно выбирают из мол.% и мас.% и особенно предпочтительно представляют собой мол.%.

Если не указано иначе, то проценты (или %), приведенные здесь для соединений и/или растворителей, предпочтительно представляют собой либо процентное содержание по массе или мольные проценты, предпочтительно мольные проценты. Поскольку содержание одной или более кристаллических форм в твердом материале, как описано здесь, и, если это является применительным, соотношение двух или более кристаллических форм в твердом материале, как описано здесь, преимущественно может быть установлено при помощи способов, включающих, но не ограничиваясь ими, порошковую рентгеновскую

- 38 022700 дифракцию, спектроскопию комбинационного рассеяния и инфракрасную спектроскопию, более предпочтительно устанавливают при помощи порошковой рентгеновской дифракции, спектроскопии комбинационного рассеяния и/или инфракрасной спектроскопии, то значения процентов, относящихся к указанному, особенно предпочтительно представляют собой значения мольных процентов, если четко не указано иначе.

Предпочтительно, если не указано иначе, то проценты (или %), приведенные здесь

Г) для спектральных данных, таких как пропускание, в частности ИК-пропускание, интенсивность комбинационного рассеяния;

ΐΐ) интенсивностей порошковой рентгеновской дифракции (ПРД-интенсивностей); и/или ΐΐΐ) или аналитических параметров, таких как относительная влажность (ов или о.в.), и подобных, предпочтительно представляют собой относительные проценты (т.е. процент соответствующего максимального значения).

Предпочтительным объектом изобретения является одна или более кристаллических форм соединения формулы Ιά, как описано здесь, и в частности, как описано выше и/или ниже.

Предпочтительно одну или более кристаллических форм соединения формулы Ιά выбирают из кристаллических форм, как описано выше и/или ниже, обладающих моноклинной элементарной ячейкой или ромбической элементарной ячейкой.

Предпочтительно одну или более кристаллических форм соединения формулы Ιά выбирают из ангидратов и сольватов. Предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, температурой плавления/разложения, составляющей >282°С, более предпочтительно 288±5°С или более высокой, и, в частности, 288±5°С.

Температуры плавления/разложения и/или температурные характеристики, описанные здесь, предпочтительно определяют при помощи ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) и ТГА (термогравиметрический анализ). Методы ДСК и/или ТГА или, как правило, термоаналитические методы и подходящие устройства для их определения являются известными в уровне техники, например, из Европейской Фармакопеи 6-й редакции, раздел 2.02.34, где описаны подходящие стандартные методы. Более предпочтительно для температур плавления/разложения, или характеристик, и/или термоанализа, как правило, применяют МеШег Το^άο ДСК 821 и/или МеШег Το^άο ТГА 851, предпочтительно, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.34.

Измерения ДСК и ТГА, показывающие термический анализ (Меΐΐ1е^-Το1еάο ДСК 821, 5 К/мин, газовая продувка азотом 50 мл/мин; Меΐΐ1е^-Το1еάο ТГА 851, 5 К/мин, газовая продувка азотом 50 мл/мин) и температуру плавления/разложения, которые приведены выше, показаны на фиг. 1 и 2.

Предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции и более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей один или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 6 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, еще более предпочтительно 8 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, и в частности, содержащей все из порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже

а)

- 39 022700 или более предпочтительно Ь)

№	Э±0.1 [А]	°2 Θ (Си-Ка0 излучение) ± 0,1°	индексы Миллера
Н	К	I.
1	12,08	7,3	0	1	1
2	9,75	9,1	0	0	2
4	8,24	10,7	1		0
7	6,91	12,8	1	0	2
8	6,05	14,7	0	2	2
9	4,88	18,2	0	0	4
10	4,54	19,5	2	1	1
11	4,43	20,0	1	3	1
12	4,37	20,3	2	0	2
13	4,21	21,1	2	1	2
14	4,12	21,5	2	2	0
15	3,79	23,4	2	1	3

Предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции и более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей порошковые рентгеновские пики, приведенные ниже а)

№	ϋ[Α]	°2 Θ {Си-Кап излучение) ± 0,1°	индексы Миллера
Н	к	I
	12,08	7,3	0	1	1
2	9,75	9,1	0	0	2
4	8,24	10,7	1		0
7	6,91	12,8	1	0	2
8	6,05	14,6	1	2	0
9	4,88	18,2	0	0	4
10	4,54	19,5	2	1	1
11	4,43	20,0	1	3	1
12	4,37	20,2	2	0	2
13	4,21	21,1	2	1	2
14	4,12	21,2	2	2	0
15	3,79	23,4	2	1	3

или более предпочтительно Ь)

N2	О[А]	°2 Θ (Си-Кап излучение) ± 0,1°	индексы Миллера
ή	к	ί
	12,08	7,3	0	1	1
2	9,75	9,1	0	0	2
4	8,24	10,7		1	0
7	6,91	12,8	1	0	2
8	6,05	14,7	0	2	2
9	4,88	18,2	0	0	4
10	4,54	19,5	2	1	1
11	4,43	20,0		3	1
12	4,37	20,3	2	0	2
13	4,21	21,1	2	1	2
14	4,12	21,5	2	2	0
15	3,79	23,4	2	1	3

Предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции и более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей один или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 10 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, еще более предпочтительно 12 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, и в частности, содержащей все из порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже а)

№	ϋ±0.1 [А]	°2 Θ (Си-К<х0 излучение) ±0,1°	индексы Миллера
Ь	к	I
1	12,08	7,3	0	1	1
2	9,75	9,1	0	0	2
3	8,75	10,1	1	0	1
4	8,24	10,7	1	1	0
5	7,69	11,5	0	2	0
6	7,16	12,4	0	2	1
7	6,91	12,8	1	0	2
8	6,05	14,6	1	2	0
9	4,88	18,2	0	0	4
10	4,54	19,5	2	1	1
11	4,43	20,0	1	3	1
12	4,37	20,2	2	0	2
13	4,21	21,1	2		2
14	4,12	21,2	2	2	0
15	3,79	23,4	2		3

- 40 022700 или более предпочтительно Ь)

№	О ±0.1 [А]	°2 Θ (Си-Кац излучение) + 0,1°	индексы Миллера
И	к	I
11	4,43	20,0	1	3	1
12	4,37	20,3	2	0	2
13	4,21	21,1	2	1	2
14	4,12	21,5	2	2	0
15	3,79	23,4	2	1	3

Порошковую рентгеновскую дифракцию и более предпочтительно порошковую рентгеновскую дифрактограмму предпочтительно выполняют или определяют, как описано здесь, и, в частности, выполняют или определяют при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.9.33, и еще более предпочтительно получают с помощью параметров Си-К_а1 излучения и/или λ = 1.5406 А, предпочтительно на дифрактометре §1ое 8!аб1Р 611 КЬ.

Фиг. 3 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы А1.

Предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи анализа структуры рентгеновского излучения в монокристаллах, например анализа структуры рентгеновского излучения в монокристаллах, полученной на дифрактометре, предпочтительно оборудованном графитовым монохроматором и ПЗС-детектором, предпочтительно посредством применения Мо К_а излучения, предпочтительно при температуре, составляющей 298 К ± 5 К, еще более предпочтительно на дифрактометре ХСа11Ьиг от компании ОхГогб Ийгасбоп, оборудованном графитовым монохроматором и ПЗС-детектором, при помощи применения Мо К_а излучения при температуре приблизительно 298 К.

В соответствии полученным анализом структуры рентгеновского излучения в монокристаллах ангидрат соединения формулы 1б и, в частности, кристаллическая форма А1 кристаллизируются в ромбическую пространственную группу Р 2₁2₁2₁ со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,8 А, Ь = 15,4 А, с = 19,5 А (± 0,1 А) и объем элементарной ячейки предпочтительно представляет собой 2940 (±10) А³.

Из монокристаллической структуры является очевидным, что форма А1 представляет собой ангидрат или ансольват.

Структура рентгеновского излучения в монокристаллах изображена на фиг. 4.

Предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных инфракрасной спектроскопии, содержащих одно или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 6 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3431 см’¹ (с), 3339 см’¹ (с), 3189 см’¹ (с), 2962 см’¹ (ср), 2872 см’¹ (ср),

1676 см'¹ (с), 1660 см’¹ (с), 1617 см’¹ (с), 1407 см’¹ (с), 1316 см’¹ (ср), 1224 см'¹ (ср), 1186 см'¹ (ср), 711 см'¹ (ср).

Более предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных инфракрасной спектроскопии, содержащих одно или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 12 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3431 см’¹ (с), 3339 см’¹ (с), 3189 см’¹ (с), 3031 см’¹ (ср), 2962 см’¹ (ср),

2872 см'¹ (ср), 1676 см'¹ (с), 1660 см’¹ (с), 1617 см’¹ (с), 1539 см’¹ (с), 1493 см'¹ (с), 1407 см'¹ (с), 1358 см'¹ (ср), 1316 см'¹ (ср), 1247 см'¹ (ср), 1224 см'¹ (ср), 1186 см'¹ (ср), 994 см'¹ (сл), 921 см'¹ (сл), 711 см'¹ (ср), 599 См'¹ (ср).

Относительные интенсивности, приведенные в скобках, предпочтительно определяют следующим

- 41 022700 образом с = сильная (коэффициент пропускания составляет предпочтительно < 50%), ср = средняя (составляет предпочтительно 50% < коэффициент пропускания < 70%), сл = слабая (коэффициент пропускания составляет предпочтительно > 70%).

ИК или ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получают посредством применения пластинки КВг в качестве метода подготовки проб.

Данные ИК-спектроскопии предпочтительно получают при помощи ИК-спектроскопии с Фурьепреобразованием. Данные ИК-спектроскопии или ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием предпочтительно получают при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.24. Для анализа ИК-спектров с Фурье-преобразованием предпочтительно применяют спектрометр Вгикег Vесΐо^ 22. ИК-спектры с Фурье-преобразованием предпочтительно корректируют по нулевой линии, предпочтительно посредством применения программного обеспечения Вгикег ОРИ8.

ИК-спектры с Фурье-преобразованием ангидратов, как описано здесь, и, в частности, кристаллической формы А1 приведены на фиг. 5.

Предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных спектроскопии комбинационного рассеяния, содержащих один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3064 см'¹ (сл), 2976 см'¹ (ср), 2934 см'¹ (ср), 2912 см'¹ (ср), 2881 см'¹ (ср),

1603 см'¹ (сл), 1209 см'¹ (сл), 1029 см'¹ (сл), 1003 см'¹ (ср), 852 см'¹ (сл).

Более предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных спектроскопии комбинационного рассеяния, содержащих один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 12 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 18 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3064 см'¹ (сл), 2976 см'¹ (ср), 2934 см'¹ (ср), 2912 см'¹ (ср), 2881 см'¹ (ср),

1677 см'¹ (сл), 1648 см'¹ (сл), 1603 см'¹ (сл), 1584 см'¹ (сл), 1465 см'¹ (сл),

1407 см'¹ (сл), 1314 см’¹ (сл), 1242 см'¹ (сл), 1209 см'¹ (сл), 1129 см'¹ (сл),

1029 см'¹ (сл), 1003 см'¹ (ср), 943 см'¹ (сл), 901 см'¹ (сл), 852 см'¹ (сл),

623 см’¹ (сл), 589 см'¹ (сл).

Относительные интенсивности, приведенные в скобках, предпочтительно определяют следующим образом:

с = сильные (относительная интенсивность комбинационного рассеяния составляет предпочтительно > 0,04), ср = средняя (составляет предпочтительно 0,04 > относительная интенсивность комбинационного рассеяния > 0,02), сл = слабая (относительная интенсивность комбинационного рассеяния составляет предпочтительно < 0,02).

Спектр комбинационного рассеяния или комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно получают посредством применения алюминиевых цилиндров в качестве держателей образцов для соответствующего твердого материала.

Данные спектроскопии комбинационного рассеяния предпочтительно получают при помощи спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием. Данные спектроскопии комбинационного рассеяния или данные спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно получают при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.48. Для анализа спектров комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно применяют спектрометр Вгикег КР§ 100. Спектры комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно корректируют по нулевой линии предпочтительно посредством применения программного обеспечения Вгикег ОРИ8.

Спектры комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием ангидратов, как описано здесь, и, в частности, кристаллической формы А1 приведены на фиг. 6.

Предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, растворимостью в воде при температуре 20 или 25°С, предпочтительно при температуре 20°С, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл, предпочтительно в пределах между 6 и 8 мг/мл и, в частности, растворимостью в воде при температуре 20 или 25°С, предпочтительно при температуре 20°С, которая составляет приблизительно 7 мг/мл.

Предпочтительно ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут

- 42 022700 характеризоваться, альтернативно или дополнительно, исследованиями динамического испарения. Результаты могут быть получены при помощи стандартных методов, как описано в Ко1Г НПйкег, ''Ро1утогрЫкт 1п РНагтасеийса1 Шйикйу'', \УПеу-УС’Н. Вайнхайм 2006 (раздел 9: \Уа1ег Уароиг Зогрйоп, и ссылки, приведенные там). Динамика сорбции пара воды показывает небольшие уровни поглощения воды до 98% относительной влажности (ов или о.в.), и при этом ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут быть классифицированы как негигроскопичные в соответствии с критериями Европейской Фармакопеи. Образования или превращения в гидрат не наблюдается. Изотерма сорбции пара воды (25°С) кристаллической формы А1 (характерная спектроскопия одиночных молекул динамической сорбции паров) приведена на фиг. 7.

Кристаллическая форма А1 предпочтительно может быть охарактеризована как ангидрат или ансольват.

В этом отношении ангидрат или ансольват предпочтительно означает, что элементарная ячейка является свободной или практически свободной от приблизительно стехиометрического количества молекул растворителя одного или более растворителей. В этом отношении ангидрат или ансольват более предпочтительно означает, что элементарная ячейка является практически свободной от воды и молекул растворителя. Практически свободная от молекул растворителя в этом отношении предпочтительно означает, что количество молекул растворителя в элементарной ячейке является более низким чем 0,5, более предпочтительно более низким чем 0,1, еще более предпочтительно более низким чем 0,01 и, в частности, более низким чем 0,001.

Поскольку как ансольваты, так и ангидраты характеризуются отсутствием соответствующих растворителей и, таким образом, характеризуются отсутствием любого растворителя, то термины ангидрат и ансольват предпочтительно должны упоминаться как синонимы в контексте настоящего изобретения.

Количество молекул в элементарной ячейке предпочтительно устанавливают при помощи кристаллографических методов, более предпочтительно при помощи рентгеноструктурного анализа и/или порошковой рентгеновской дифракции.

В качестве альтернативы, количество растворителя в указанных кристаллических формах, в указанных сольватах и/или в соответствующей элементарной ячейке может быть установлено или подсчитано при помощи элементного анализа, газовой хроматографии или фильтрования по методу Карла Фишера. В этом контексте практически свободная от молекул растворителя предпочтительно означает, что содержание растворителя составляет меньше чем 5%, еще более предпочтительно меньше чем 2%, еще более предпочтительно меньше чем 1% и, в частности, меньше чем 0,1%, например 5-0,1% или 2-0,01%. В этом отношении приведенные проценты (%) предпочтительно выбирают из мол.% и мас.% и особенно предпочтительными являются массовые %.

Ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 демонстрируют одно или более свойств, выбранных из преимущественных свойств, описанных выше. В частности, ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 могут демонстрировать термодинамически устойчивую ансольватированную форму и/или термодинамическую устойчивую форму и неожиданно термодинамически устойчивую форму в присутствии растворителей на основе воды, предпочтительно включая, но не ограничиваясь ими, суспензии и смачиваемый материал, и, в частности, в основном водные системы, такие как водно-солевой раствор и подобные, такие как, но не ограничиваясь ими, суспензии и смачиваемый материал, и, в частности, указанные водные системы в отсутствие метанола и/или этанола. Смачиваемый материал в этом отношении предпочтительно представляет собой смесь соответствующего ангидрата по крайней мере с 5 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 10 мас.% и, в частности, 20 мас.% соответствующих водных смесей. Помимо прочего, ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 показывают отличные свойства относительно гигроскопических свойств с физической устойчивостью кристаллической формы по всему диапазону относительной влажности (0-98% ов) и/или их свойства кристалличности и термические свойства являются превосходными.

Указанное приводит к превосходным характеристикам для обработки (например, разделение фаз при помощи фильтрования, сушки, размола, микронизации) и хранения, таким образом, они являются, между прочим, отличными для составления суспензий. Ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма А1 демонстрируют отличные свойства для очистки соединения формулы И, таким образом, легко может быть достигнуто уменьшение структурно связанных примесей, ионных соединений и остатков растворителя. Таким образом, очистка может быть достигнута в одну стадию, при этом, что твердые формы, например аморфные формы в соответствии с традиционными, заранее известными способами, и/или другие, неангидратные полиморфные кристаллические формы требуют гораздо больше усилий для очистки в соответствии со стандартами организации производства и контроля качества лекарственных средств, например три или более последовательных процедур очистки.

Соединение формулы И также образует класс псевдополиморфов, которые включают разные растворители в различных количествах и/или соотношениях, предпочтительно в соотношениях, и таким образом являются сольватами. Указанные сольваты являются структурно тесно связанными, как показано, например, в соответствии с данными порошковой рентгеновской дифракции, включая индицирование указанных форм, что в результате дает похожие элементарные ячейки. Также выбранные примеры

- 43 022700 структур будут обсуждаться на основании монокристаллической структуры и структуры растворов, на основании данных порошковой дифракции. В конце будет приведено обсуждение специфических полезных свойств указанного псевдополиморфного класса.

Далее описаны три предпочтительных примера псевдополиморфных форм циленгитида: 81 (метанолсольват), 82 (этанолсольват) и форма 83 (гидрат). Указанные предпочтительные примеры могут быть дополнительно охарактеризованы как тетрасольваты.

Таким образом, твердые кристаллической формы, имеющие элементарную ячейку с параметрами кристаллической решетки ИЬР1, как определено ранее, предпочтительно дополнительно охарактеризованы здесь как сольваты и более предпочтительно как тетрасольваты. Сольваты и/или тетрасольваты предпочтительно включают одну или более кристаллических форм, выбранных из 81, 82 и 83, как определено здесь, и предпочтительно также их смеси.

Кристаллические формы 81, 82 и/или 83 предпочтительно дополнительно охарактеризованы как сольваты и, в частности, как тетрасольваты, т.е. они предпочтительно показывают приблизительно стехиометрическое количество молекул растворителя в соответствующей элементарной ячейке, которое приблизительно составляет 4 молекулы растворителя на элементарную ячейку и на молекулу соединения в соответствии с формулой 16.

В указанных тетрасольватах молекулы растворителя предпочтительно выбирают из молекул воды и спиртов и более предпочтительно выбирают из воды, метанола и этанола и их смесей.

Соответственно сольваты предпочтительно могут быть дополнительно охарактеризованы как гидраты или спиртовые сольваты (или алкоголяты), более предпочтительно как гидраты, метанолсольваты (или метанолаты) и/или этанолсольваты (или этанолаты). Тем не менее, если указанные сольваты получают из или они контактируют со смесями растворителей, то также могут быть получены смешанные сольваты. Дополнительно, молекулы растворителя в пределах одного сольвата являются частично или полностью взаимозаменяемыми для молекул другого растворителя. Таким образом, ясно, что сольваты, более предпочтительно тетрасольваты и, в частности, кристаллические формы 81, 82 и 83 все принадлежат к специфическому классу твердых кристаллических форм.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 83 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, температурой плавления/разложения, составляющей > 210°С, более предпочтительно 217±5°С плавления/разложения °С или более высокие и, в частности, 217±5°С. Предпочтительно температуры плавления/разложения, полученные для тетрасольватов, как описано здесь, более предпочтительно для тетрагидратов, как описано здесь, и, в частности, полученные для кристаллической формы 83, составляют < 250°С.

Температуры плавления/разложения и/или температурные характеристики, описанные здесь, предпочтительно определяют при помощи ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) и ТГА (термогравиметрического анализа). Методы ДСК и/или ТГА или, как правило, методы термоанализа и подходящие устройства для их определения являются известными в уровне техники, например из Европейской Фармакопеи 6-й редакции, раздел 2.02.34, где описаны подходящие стандартные методы. Более предпочтительно для определения температур плавления/разложения или температурных характеристик и/или для термоанализа в общем применяют Мей1ет То1е6о ДСК 821 и/или Мей1ет То1е6о ТГА 851, предпочтительно, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.34.

Спектры ДСК и ТГА, показывающие термический анализ (Мей1ет-То1е6о ДСК 821, 5 К/мин, газовая продувка азотом 50 мл/мин; Мей1ет-То1е6о ТГА 851, 5 К/мин, газовая продувка азотом 50 мл/мин) и температура плавления/разложения, приведенные выше, показаны на фиг. 8 и 9.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 83 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции и более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей один или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 3 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, еще более предпочтительно 6 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, и в частности, содержащей все из порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже

N2	0 + 0.1 [А]	°2 Θ (Си-Ка. излучение) ±0,1°	индексы Миллера
Н	к	I
	12,98	6,8	0	2	0
2	12,25	7,2	0		1
5	7,50	11,8	1		1
11	4,88	18,2	0	5	1
12	4,67	19,0	2	0	1
13	4,49	19,8	2		0
14	4,11	21,6	1	3	1

№	ϋ ± 0.1 [А]	°2 Θ (Си-Каа излучение) ±0,1°	индексы Миллера
Н	к	I
15	3,99	22,3	2	1	3

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как опи- 44 022700 сано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 83, могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции, более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей один или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 9 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, еще 136 предпочтительно 12 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, и в частности, содержащей все из порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже

№	β[Α]	°2 Θ (Си-Ка0 излучение) ±0,1°	индексы Миллера
Н	к	I
	12,98	6,8	0	2	0
2	12,25	7,2	0		1
3	8,91	9,9		0	1
4	7,83	11,3	1		0
5	7,50	11,8	1		1
6	7,34	12,1	0	3	1
7	6,94	12,7	0	0	2
9	6,13	14,5	0	2	2
10	5,15	17,2	1	2	2
11	4,88	18,2	0	5	1
12	4,67	19,0	2	0	1
13	4,49	19,8	2	1	0
14	4,11	21,6	1	3	1
15	3,99	22,3	2	1	3

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 83 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции и более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей один или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 10 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, еще более предпочтительно 13 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, и в частности, содержащей все из порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже

№	0 ± 0,1 ΙΑ]	”2 Θ (Си-Καπ излучение) ± 0,1е	индексы Миллера
К	к	I
1	12,98	6,8	0	2	0
2	12,25	7,2	0		1
3	8,91	9,9	1	0	1
4	7,83	11,3			0
5	7,50	11,8	1	1	1
6	7,34	12,1	0	3	1
7	6,94	12,7	0	0	2
8	6,50	13,6	0	4	0
9	6,13	14,5	0	2	2
10	5,15	17,2	1	2	2
11	4,88	18,2	0	5	1
12	4,67	19,0	2	0	1
13	4,49	19,8	2	1	0
14	4,11	21,6	1	3	1
15	3,99	22,3	2	1	3

Фиг. 10 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы 83.

Порошковую рентгеновскую дифракцию и более предпочтительно порошковую рентгеновскую дифрактограмму предпочтительно выполняют или определяют, как описано здесь, и, в частности, выполняют или определяют при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.9.33, и еще более предпочтительно получают с помощью параметров Си-К_а1 излучения и/или λ = 1,5406 А, предпочтительно на дифрактометре 81ое 81а61Р 611 КБ.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как описано здесь и, в частности, кристаллическая форма 83 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи анализа структуры рентгеновского излучения в монокристаллах, например анализа структуры рентгеновского излучения в монокристаллах, полученной на дифрактометре, предпочтительно оборудованном графитовым монохроматором и ПЗС-детектором, предпочтительно посредством применения Мо К_а излучения, предпочтительно при температуре, составляющей 298 К ± 5 К, и еще более предпочтительно на дифрактометре ХСаНЬиг от компании Ох£ог6 ОНгасНоп, оборудованном графитовым монохроматором и ПЗС-детектором, посредством применения Мо К_а излучения при температуре приблизительно 298 К.

В соответствии с анализом полученной структуры рентгеновского излучения в монокристаллах тетрагидраты соединения формулы 16, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 83 кристаллизируются в ромбическую пространственную группу Р 212121 со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,6 А, Ь = 25,9 А, с = 13,9 А (± 0,1 А), и объем элементарной ячейки предпочтительно представляет собой 3396 (± 10) А³. Из монокристаллической структуры является очевидным, что форма 83 представляет собой тетрасольват и, в частности, тетрагидрат.

Структура рентгеновского излучения в монокристаллах изображена на фиг. 11.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 83 могут быть охарактеризованы, в качестве альтерна- 45 022700 тивы или дополнительно, при помощи данных инфракрасной спектроскопии, содержащей один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 3 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 6 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3319 см’¹ (с), 3067 см’¹ (с), 2966 см’¹ (с), 1668 см’¹ (с), 1541 см’¹ (с),

1395 см’¹ (с), 704 см'¹ (ср)

Более предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 83 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных инфракрасной спектроскопии, содержащей один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 6 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащей 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащей все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3428 см^-1 (с), 3319 см^-1 (с), 3067 см^-1 (с), 2966 см^-’ (с), 2874 см^-1 (ср),

1668 см^-1 (с), 1541 см^-1 (с), 1455 см^-1 (с), 1395 см^-1 (с), 1232 см^-1 (Ср),

704 см^-1 (ср)

Относительные интенсивности, приведенные в скобках, предпочтительно определяют следующим образом с = сильные (коэффициент пропускания составляет предпочтительно < 50%), ср = средние (составляет предпочтительно 50% < коэффициент пропускания < 70%), сл = слабые (коэффициент пропускания составляет предпочтительно > 70%).

ИК или ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получают посредством применения пластинки КВг в качестве метода подготовки проб.

Данные ИК-спектроскопии предпочтительно получают при помощи ИК-спектроскопии с Фурьепреобразованием. Данные ИК-спектроскопии или данные ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием предпочтительно получают при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.24. Для анализа ИК-спектров с Фурье-преобразованием предпочтительно применяют спектрометр Вгикег УесЮг 22. ИК-спектры с Фурье-преобразованием предпочтительно корректируют по нулевой линии предпочтительно посредством применения программного обеспечения Вгикег ОРИ8.

ИК-спектры с Фурье-преобразованием тетрасольватов, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидратов, как описано здесь, и, в частности, кристаллической формы 83 приведены на фиг. 12.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 83 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных спектроскопии комбинационного рассеяния, содержащей один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 4 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащей 7 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащей все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3069 см^-1 (ср), 2931 см^-1 (с), 1666 см^-1 (ср), 1607 см^-1 (сл), 1443 см^-1 (сл),

1339 см^-1 (сл), 1205 см^-1 (сл), 1004 см^-1 (с), 911 см¹ (ср).

Более предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 83 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных спектроскопии комбинационного рассеяния, содержащих один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 12 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3069 см^-1 (ср), 2931 см^-1 (с), 1666 см^-1 (ср), 1607 см^-1 (сл), 1585 см^-1 (сл),

1443 см^-1 (сл), 1339 см^-1 (сл), 1205 см^-1 (сл), 1122 см^-1 (сл), 1033 см^-1 (сл),

1004 см^-1 (с), 936 см^-1 (сл), 911 см^-1 (ср), 825 см^-1 (сл), 624 см^-1 (сл),

519 см^-1 (сл),

Относительные интенсивности, приведенные в скобках, предпочтительно определяют следующим образом с = сильная (относительная интенсивность комбинационного рассеяния составляет предпочти- 46 022700 тельно > 0,04), ср = средняя (составляет предпочтительно 0,04 > относительная интенсивность комбинационного рассеяния > 0,02), сл = слабая (относительная интенсивность комбинационного рассеяния составляет предпочтительно < 0,02).

Спектр комбинационного рассеяния или комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно получают посредством применения алюминиевых цилиндров в качестве держателей образцов для соответствующего твердого материала.

Данные спектроскопии комбинационного рассеяния предпочтительно получают при помощи спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием. Данные спектроскопии комбинационного рассеяния или данные спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно получают при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.24 и/или 2.02.48. Для анализа спектров комбинационного рассеяния с Фурьепреобразованием предпочтительно применяют спектрометр Вгикег КР5 100. Спектры комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно корректируют по нулевой линии, предпочтительно посредством применения программного обеспечения Вгикег 0Ρυ5.

Спектры комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием тетрасольватов, как описано здесь, и, в частности, кристаллической формы 53 приведены на фиг. 13.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно тетрагидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 53 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством исследования динамического испарения. Результаты могут быть получены при помощи стандартных методов, как описано в Κοίί НПйкег ''Ρο1\ΊηοΓρ1ιί8ΐη ίη ΡЬа^тасеиί^са1 1пйи8йу, \УПеу-УСН. Вайнхайм 2006 (раздел 9: \Уа1ег Уароиг 5οιρίίοη, и в соответствии со ссылками, приведенными там). Динамика сорбции пара воды показывает небольшие уровни поглощения воды до 98%, и при этом ангидраты, как описано здесь, и, в частности, кристаллическая форма 53 могут быть классифицированы как негигроскопичные в соответствии с критериями Европейской Фармакопеи. Образования или превращения в гидрат не наблюдается. Изотерма сорбции пара воды (25°С) кристаллической формы 53 (характерная спектроскопия одиночных молекул динамической сорбции паров) приведена на фиг. 14.

В целом, данные термического анализа, приведенные здесь, подтверждают структуру тетрагидрата с полной дегидратацией, которая наблюдается при повышенной температуре (для тетрагидрата вычисленное содержание воды составляет 10,9 мас.%) при проведении ТГА.

Данные сорбции паров воды показывают, что даже в сухих условиях (0%) при температуре 25°С только ~9 мас.% воды выделяются, показывая, что предпочтительно не происходит полной дегидратации структуры.

Неожиданно, было выявлено, что молекулы воды в гидратах, как описано здесь, и, в частности, молекулы воды в тетрагидратах, как описано здесь, могут быть замещены, частично или полностью, молекулами спирта, предпочтительно молекулами спирта, выбранного из группы, состоящей из монолов, дилов или триолов, имеющих 1-6 атомов углерода, более предпочтительно монолов, имеющих 1-4 атомов углерода, и, в частности, монолов, выбранных из группы, состоящей из метанола и этанола, и их смесей.

Методы исследования, такие как исследования сорбции/десорбции динамического испарения, исследования рентгеновского излучения в монокристаллах и/или порошковой рентгеновской дифракции, показывают, что, например, тетрагидрат, может быть охарактеризован как кристаллическая форма 53, где молекулы воды указанного тетрагидрата могут быть частично и/или приблизительно полностью удалены из указанного тетрагидрата и/или быть замещены метанолом и/или этанолом.

Например, исследования сорбции/десорбции динамического испарения, предпочтительно при помощи применения паров органических растворителей и/или воды, предпочтительно паров органических растворителей, выбранных из одного или более спиртов, предпочтительно спиртов, как определено здесь, и/или воды и, в частности, применения паров метанола, этанола и/или воды, показывают, что молекулы воды из указанного тетрагидрата могут беспрерывно замещаться молекулами спирта и, в частности, молекулами метанола и/или этанола, до тех пор, пока не образуется спиртовой тетрасольват.

Таким образом, возможно получить кристаллические формы, которые могут быть охарактеризованы как тетрасольваты, которые имеют содержание растворителя, которое находится в пределах приблизительно до 100% воды (относится к 4 молекулам воды на молекулу соединения в соответствии с формулой И, т.е. относящегося к тетрагидрату), и содержание растворителя, которое составляет приблизительно до 100% спирта (относится к 4 молекулам спирта на молекулу соединения в соответствии с формулой И, т.е. относящегося к тетраалкоголяту) и предпочтительно промежуточные продукты между ними.

Результаты дополнительно описаны выше и/или ниже и, в частности, описаны в табл. 1 и 2, приведенных ниже. Например, метастабильные кристаллические сольваты представляют собой смешанные дигидратдиалкоголяты (относится к 2 молекулам воды и 2 молекулам спирта на молекулу соединения в соответствии с формулой И), последние, которые более подробно характеризуются как дигидратдиметанолат и кристаллическая форма 51 и как дигидратдиэтанолат и кристаллическая форма 52 соответственно, могут быть получены и описаны детально выше и/или ниже.

- 47 022700

Специальная ссылка в этом отношении дается к табл. 1 и 2, приведенным ниже, и к параграфам, относящихся к ним.

Следующие таблицы показывают соответствующие вычисленные содержания гравиметрической воды и/или метанола для тетрасольватов, которые варьируются от тетрагидрата до тетраалкоголята; при этом в указанном вычислении целочисленные стадии в стехиометрии сольвата применяли на основе одной молекулы соединения в соответствии с формулой И и в конце четырех молекул соответствующего растворителя или смеси растворителей в указанных тетрасольватах. Это может предпочтительно быть выражено при помощи следующейй формулы: [цикло-(Лгд-О1у-Л8р-ПРЬе-ХМеУа1)]-[спирт]_х-[Н₂О](_4-х), где 0 < х < 4).

Таблица 1 (замещение вода/метанол)

эквиваленты метанола [χ]	эквиваленты воды (4-Х1	молярная масса [г/моль]	гравиме- трическое содержа- ние метанола 1%1	гравиметрическое содержание воды [%]	молярная масса сольвата, относя-щаяся к тетра гидрату [%]
0	4	660,75	0,0	10,9	100,0 %
1	3	674,77	4,7	8,0	102,1 %
2	2	688,79	9,3	5,2	104,2 %
3	1	702,81	13,7	2,6	106,4%
4	0	716,83	17,9	0,0	108,5%

Таблица 2: (замещение вода/этанол)

эквиваленты этанола [X]	эквиваленты ВОДЫ [4-х]	молярная масса [г/моль]	гравиметрическое содержа-ние этанола [%]	гравиметрическое содержа-ние воды [%]	молярная масса сольвата, относящаяся к тетра гидрату [%]
0	4	660,75	0.0	10,9	100,0
1	3	688,80	6,7	7,8	104,3
2	2	716,85	12,9	5,0	108,5
3	1	744,90	18,6	2,4	112,7
4	0	772,95	23,8	0,0	117,0

В соответствующих исследованиях динамической сорбции паров, описанных более детально здесь, при применении паров метанола при 98% относительной насыщенности, для дигидратдиметанолата/кристаллической формы §1 при температуре 25°С было получено начальное приращение массы тетрагидрата, составляющее 9%. Это хорошо согласуется с показанными выше результатами для тетраметанолата (вычислено 108,5%, т.е. приращение массы составляет 8,5%).

В соответствующих исследованиях динамической сорбции паров, описанных более детально здесь, при применении паров этанола при 98% относительной насыщенности, для дигидратдиэтанолата/кристаллической формы §2 при температуре 25°С было получено начальное приращение массы тетрагидрата, составляющее 17%. Это хорошо согласуется с показанными выше результатами для тетраэтанолата (вычислено 117,0%, т.е. приращение массы составляет 17,0%).

Как показано выше и/или ниже, тетрасольваты, как описано здесь, предпочтительно являются поддающимися превращению, более предпочтительно поддающимися превращению между в основном чистыми тетрагидратами и в основном чистыми тетраалкоголятами, и потенциально все промежуточные продукты между ними, предпочтительными примерами которых являются смешанные дигидратдиалкоголяты, которые описаны детально ниже. Поскольку такие тетрасольваты имеют очень подобные структурные особенности, например кристаллографические параметры, аналитические данные и/или физические свойства и дополнительно поддаются превращению, ясно, что тетрасольваты формируют класс или подкласс кристаллических форм, как описано здесь, и/или твердых материалов, как описано здесь.

С целью внесения ясности, тетрасольваты, которые содержат три или более эквивалентов воды (т.е. имеют содержание воды, составляющее >75 мол.%, основанных на общем количестве растворителя, содержащегося в соответствующей кристаллической форме) и содержат меньше чем один эквивалент одного или более растворителей, других чем вода, предпочтительно меньше чем один эквивалент одного или более спиртов, предпочтительно выбранных из метанола и этанола, предпочтительно упоминаются как гидраты, гидраты, как описано здесь, или гидраттетрасольваты.

С целью внесения ясности, тетрасольваты, которые содержат около четырех эквивалентов воды (т.е. имеют содержание воды, которое составляет > 90 мол.% и предпочтительно которое составляет >95 мол.%, основанных на общем количестве растворителя, содержащегося в соответствующей кристаллической форме), предпочтительно упоминаются как тетрагидраты или тетрагидраты, как описано здесь.

С целью внесения ясности, тетрасольваты, которые содержат один или более эквивалентов спирта (т.е. имеют содержание спирта, которое составляет 25 мол.% или более высокое, основанное на общем количестве растворителя, содержащегося в соответствующей кристаллической форме), предпочтительно упоминаются как алкоголяты, алкоголяты, как описано здесь, или алкоголяттетрасольваты. Примерами таких алкоголятов или алкоголяттетрасольватов являются метанолат и/или этанолат (или метанолаттетрасольват и/или этанолаттетрасольват), как описано здесь.

С целью внесения ясности, тетрасольваты, которые содержат около четырех эквивалентов одного или более спиртов (т.е. имеют общее содержание спирта, которое составляет > 90 мол.% и предпочти- 48 022700 тельно которое составляет > 95 мол.%, основанных на общем количестве растворителя, содержащегося в соответствующей кристаллической форме), предпочтительно упоминаются как тетраалкоголяты или тетраалкоголяты, как описано здесь. Примерами таких тетраалкоголятов являются тетраметанолат и/или тетраэтанолат или тетраметанолат и/или тетраэтанолат, как описано здесь.

Еще два тетрасольвата, которые представляют собой спиртовые сольваты или алкоголяттетрасольваты в этом отношении и которые могут быть дополнительно охарактеризованы как дигидратдиалкоголяты, описаны ниже:

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиметанолат и, в частности, кристаллическая форма 81 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, температурой плавления/разложения, которая составляет > 205°С, более предпочтительно температурой плавления/разложения, которая составляет 210±5°С, или более высокой, и, в частности, температурой плавления/разложения, которая составляет 210±5°С. Предпочтительно указанная температура плавления/разложения, полученная для тетрасольватов, как описано здесь, более предпочтительно полученная для дигидратдиметанолата и, в частности, полученная для кристаллической формы 81, составляет <250°С.

Температуры плавления/разложения и/или температурные характеристики, описанные здесь, предпочтительно определяют при помощи ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) и ТГА (термогравиметрического анализа). Методы ДСК и/или ТГА или, как правило, термоаналитические методы и подходящие устройства для их определения являются известными в уровне техники, например из Европейской Фармакопеи 6-й редакции, раздел 2.02.34, где описаны подходящие стандартные методы. Более предпочтительно для определения температур плавления/разложения или температурных характеристик и/или термоанализа в общем применяют МеШег То1ебо ДСК 821 и/или МеШег То1ебо ТГА 851, предпочтительно, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.34.

ДСК и ТГА измерения термического анализа были выполнены, как приведено ниже: МеШег-То1ебо ДСК 821, 5 К/мин, газовая продувка азотом 50 мл/мин; МеШег-То1ебо ТГА 851, 5 К/мин, газовая продувка азотом 50 мл/мин.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиметанолат и, в частности, кристаллическая форма 81 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции и более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей один или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 10 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, еще более предпочтительно 12 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, и в частности, содержащей все из порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже

№	ϋ ± 0,1 [А]	°2 Θ (Со-Καη излучение) ±0,1°	индексы Миллера
Н	к	I
0	14,20	7,3	0	0	1
	13,05	7,9	0	2	0
2	12,47	8,3	0		1
3	9,62	10,7	0	2	1
4	8,81	11,7	1	1	0
5	7,88	13,1	1	0	-1
6	7,74	13,3	1	0	1
7	7,60	13,6	1	1	-1
8	7,41	13,9	0	3	1
9	7,09	14,5	0	0	2
10	6,51	15,8	0	4	0
11	6,23	16,5	0	2	2
12	5,92	17,4	0	4	1
13	4,89	21,1	0	5	1
14	4,80	21,5	0	4	2

ПРД дифрактограмма может успешно индексироваться со следующей моноклинной элементарной ячейкой (пространственная группа Р21): а = 9,4 А, Ь = 25,9 А, с = 14,1 А (± 0,1 Α), β = 91,2° (± 0,1), V ~ 3430 (± 10) А³.

Порошковые рентгеновские дифракции и более предпочтительно порошковые рентгеновские дифрактограммы предпочтительно выполняют или определяют, как описано здесь, и, в частности, выполняют или определяют при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.9.33, и еще более предпочтительно получают с помощью параметров Си-Ка_ь излучения и/или λ = 1.5406 А, предпочтительно на дифрактометре 8^е 81асНР 611 КБ.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиметанолат и, в частности, кристаллическая форма 81 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи анализа структуры рентгеновского излучения в монокристаллах, например анализа структуры рентгеновского излучения в монокристаллах, полученной на дифрактометре, предпочтительно оборудованном графитовым монохроматором и ПЗС-детектором, предпочтительно посредством применения Мо К_а излучения, предпочтительно при температуре, составляющей 298 К ± 5 К, и еще более предпочтительно на дифрактометре ХСаНЬиг от компании ОхГогб О1ГгасНоп, оборудованном

- 49 022700 графитовым монохроматором и ПЗС-детектором, посредством применения Мо Κ_α излучения при температуре, составляющей приблизительно 298 К.

Более предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиметанолат и, в частности, кристаллическая форма § 1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных инфракрасной спектроскопии, содержащих один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 6 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3311 см’¹ (с), 3067 см'¹ (ср), 2965 см'¹ (ср), 2937 см'¹ (ср), 2875 см'¹ (сл),

1668 см'¹ (С), 1542 см'¹ (С), 1456 см¹ (ср), 1396 см'¹ (Ср), 1028 см'¹ (сл),

707 см'¹ (ср)

Относительные интенсивности, приведенные в скобках, предпочтительно определяют следующим образом с = сильная (коэффициент пропускания составляет предпочтительно < 50%), ср = средняя (составляет предпочтительно 50% < коэффициент пропускания < 70%), сл = слабая (коэффициент пропускания составляет предпочтительно > 70%).

ИК или ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получают посредством применения пластинки КВг в качестве метода подготовки проб.

Данные ИК-спектроскопии предпочтительно получают при помощи ИК-спектроскопии с Фурьепреобразованием. Данные ИК-спектроскопии или данные ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием предпочтительно получают при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.24. Для анализа ИК-спектров с Фурье-преобразованием предпочтительно применяют спектрометр Вгикег Уес(ог 22. ИК-спектры с Фурье-преобразованием предпочтительно корректируют по нулевой линии предпочтительно посредством применения программного обеспечения Вгикег ОРИ§.

Более предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиметанолат и, в частности, кристаллическая форма §1 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных спектроскопии комбинационного рассеяния, содержащих один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 12 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3067 см¹ (сл), 2936 см¹ (с), 1668 см'¹ (ср), 1606 см'¹ (сл), 1585 см¹ (сл),

1446 см¹ (сл), 1338 см¹ (сл), 1203 см'¹ (сл), 1123 см'¹ (сл), 1033 см'¹ (сл),

1004 см'¹ (с), 904 см'¹ (ср), 824 см'¹ (сл), 624 см'¹ (сл), 523 см’¹ (сл).

Относительные интенсивности, приведенные в скобках, предпочтительно определяют следующим образом с = сильная (относительная интенсивность комбинационного рассеяния составляет предпочтительно < 0,04), ср = средняя (составляет предпочтительно 0,04 > относительная интенсивность комбинационного рассеяния > 0,02), сл = слабая (относительная интенсивность комбинационного рассеяния составляет предпочтительно < 0,02).

Спектр комбинационного рассеяния или комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно получают посредством применения алюминиевых цилиндров в качестве держателей образцов для соответствующего твердого материала.

Данные спектроскопии комбинационного рассеяния предпочтительно получают при помощи спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием. Данные спектроскопии комбинационного рассеяния или данные спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно получают при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.48. Для анализа спектров комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно применяют спектрометр Вгикег КР§ 100. Спектры комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно корректируют по нулевой линии предпочтительно посредством применения программного обеспечения Вгикег ОРИ§.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолат и, в частности, кристаллическая форма §2 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, температурой плавления/разложения, которая составляет > 205°С, более предпочтительно температурой плавления/разложения, которая составляет 210±5°С или более высокой, и, в частности, температурой плавления/разложения, которая составляет 210±5°С. Предпочтительно указанная температура плавления/разложения, полученная для тетрасольватов, как описано здесь, более предпочтительно для дигидратдиэтанолата и, в частности, полученная для кристаллической формы §2 составляет <250°С.

- 50 022700

Температуры плавления/разложения и/или температурные характеристики, описанные здесь, предпочтительно определяют при помощи ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) и ТГА (термогравиметрического анализа). Методы ДСК и/или ТГА или, как правило, методы термоанализа и подходящие устройства для их определения являются известными в уровне техники, например из Европейской Фармакопеи 6-й редакции, раздел 2.02.34, где описаны подходящие стандартные методы. Более предпочтительно для температур плавления/разложения или температурных характеристик и/или термоанализа в общем применяют Мей1ег То1ебо ДСК 821 и/или Мей1ег То1ебо ТГА 851, предпочтительно как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.34.

ДСК и ТГА измерения, показывающие термический анализ (Мей1ег-То1ебо ДСК 821, 5 К/мин, газовая продувка азотом 50 мл/мин; Мей1ег-То1ебо ТГА 851, 5 К/мин, газовая продувка азотом 50 мл/мин) и температура плавления/разложения, приведенные выше, показаны на фиг. 16 и 17.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолат и, в частности, кристаллическая форма 82 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции и более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей один или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 3 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, еще более предпочтительно 5 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, и в частности, содержащей все из порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже

№	ϋ + 0,1 [А]	°2 Θ (Со-Καη излучение) ±0,1°	индексы Миллера
Ь	к	I
1	13,32	7,7	2	0	0
№	0 + 0,1 [А]	°2 Θ (Со-Καπ излучение) + 0,1°	индексы Миллера
Ь	к	I
2	12,89	8,0			0
4	7,87	13,1	0		1
5	7,54	13,6	1	1	1
6	7,36	14,0	0	2	0
9	4,82	21,3	1	3	0
10	' 4,58	22,5	1	0	2

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолат и, в частности, кристаллическая форма 82 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей один или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, более предпочтительно содержащей или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, еще более предпочтительно 6 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, и в частности, содержащей все из порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолат и, в частности, кристаллическая форма 82 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, посредством порошковой рентгеновской дифракции и более предпочтительно при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, содержащей один или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, более предпочтительно содержащей 10 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, еще более предпочтительно 12 или более порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже, и в частности, содержащей все из порошковых рентгеновских пиков, приведенных ниже

№	ϋ±ο,ι [А]	°2 Θ (Со-Καο излучение) ±0,1°	индексы Миллера
ή	к	I
0	14,73	6,9	0		0
	13,32	7,7	2	0	0
2	12,89	6,0	1		0
3	8,78	11,7	1	0	1
4	7,87	13,1	0		1
5	7,54	13,6	1	1	1
6	7,36	14,0	0	2	0
7	7,10	14,5	1	2	0
8	5,01	20,6	5	1	0
9	4,82	21,3	1	3	0
10	4,58	22,5	1	0	2
11	4,38	23,6	1	1	2
12	4,28	24,1	1	3	1
13	3,81	27,1	4	0	2
14	3,69	28,0	4	1	2

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы 82 показана на фиг. 18.

- 51 022700

ПРД дифрактограмма может успешно индексироваться со следующей ромбической элементарной ячейкой (пространственная группа Р2₁2₁2₁): а = 9,3 Α, β = 26,6 А, с = 14,7 А (± 0,1 А), V ~3600 (± 10) А³.

Порошковые рентгеновские дифракции и более предпочтительно порошковые рентгеновские дифрактограммы предпочтительно выполняют или определяют, как описано здесь, и, в частности, выполняют или определяют при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.9.33, и еще более предпочтительно получают с помощью параметров Сн-К_а] излучения и/или λ = 1,5406 А, предпочтительно на дифрактометре 8(ое 8(ай|Р 611 КЬ.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолат и, в частности, кристаллическая форма 82 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи анализа структуры рентгеновского излучения в монокристаллах, например анализа структуры рентгеновского излучения в монокристаллах, полученной на дифрактометре, предпочтительно оборудованном графитовым монохроматором и ПЗС-детектором, предпочтительно посредством применения Мо К_а излучения, предпочтительно при температуре, составляющей 298 К ± 5 К, и еще более предпочтительно на дифрактометре ХСаНЬиг от компании ОхГогй ОНгасиоп, оборудованном графитовым монохроматором и ПЗС-детектором, посредством применения Мо К_а излучения при температуре, составляющей приблизительно 298 К.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолат и, в частности, кристаллическая форма 82 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных инфракрасной спектроскопии, содержащих один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 3 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 6 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3306 см'¹ (с), 2968 см'¹ (ср), 1668 см'¹ (с), 1546 см'¹ (с), 1395 см'¹ (ср),

1223 см¹ (сл), 1049 см'¹ (сл), 705 см'¹ (сл).

Более предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолат и, в частности, кристаллическая форма 82 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных инфракрасной спектроскопии, содержащих один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 6 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3306 см'¹ (с), 2968 см¹ (ср), 2872 см’¹ (ср), 1668 см'¹ (с), 1546 см'¹ (с),

1452 см'¹ (сл), 1395 см'¹ (ср), 1223 см'¹ (сл), 1086 см'¹ (сл), 1049 см'¹ (сл),

746 см'¹ (сл), 705 см'¹ (сл).

Относительные интенсивности, приведенные в скобках, предпочтительно определяют следующим образом с = сильная (коэффициент пропускания составляет предпочтительно < 50%), ср = средняя (предпочтительно 50% < коэффициент пропускания < 70%), сл = слабая (коэффициент пропускания составляет предпочтительно > 70%).

ИК или ИК-спектр с Фурье-преобразованием предпочтительно получают посредством применения пластинки КВг в качестве подготовки метода проб.

Данные ИК-спектроскопии предпочтительно получают при помощи ИК-спектроскопии с Фурьепреобразованием. Данные ИК-спектроскопии или данные ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием предпочтительно получают при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.24. Для анализа ИК-спектров с Фурье-преобразованием предпочтительно применяют спектрометр Вгикег Vесΐо^ 22. ИК-спектры с Фурье-преобразованием предпочтительно корректируют по нулевой линии предпочтительно посредством применения программного обеспечения Вгикег ОРИ8.

ИК-спектры с Фурье-преобразованием тетрасольватов, как описано здесь, и, в частности, кристаллической формы 82, приведены на фиг. 19.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, и более предпочтительно дигидратдиэтанолат и, в частности, кристаллическая форма 82 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных спектроскопии комбинационного рассеяния, содержащих один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 5 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 8 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3068 см'¹ (сл), 2934 см'¹ (с), 1668 см'¹ (сл), 1606 см'¹ (сл), 1449 см'¹ (сл),

1337 см'¹ (сл), 1204 см'¹ (сл), 1120 см'¹ (сл), 1004 см'¹ (ср), 904 см'¹ (сл),

825 см'¹ (сл), 624 см'¹ (сл), 521 см'¹ (сл).

Более предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолат

- 52 022700 и, в частности, кристаллическая форма 82 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи данных спектроскопии комбинационного рассеяния, содержащих один или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, более предпочтительно содержащих 9 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, еще более предпочтительно содержащих 12 или более положений полос (±2 см^-1), приведенных ниже, и в частности, содержащих все положения полос (±2 см^-1), приведенных ниже, предпочтительно вместе с относительными интенсивностями, приведенными в скобках

3068 см'¹ (сл), 2934 см'¹ (с), 1668 см'¹ (сл), 1606 см'¹ (сл), 1586 см'¹ (сл),

1449 см'¹ (сл), 1337 см'¹ (сл), 1204 см'¹ (сл), 1120 см'¹ (сл), 1033 см'¹ (сл),

1004 см'¹ (ср), 904 см'¹ (сл), 825 см'¹ (сл), 624 см¹ (сл), 521 см'¹ (сл).

Относительные интенсивности, приведенные в скобках, предпочтительно определяют следующим образом с = сильная (относительная интенсивность комбинационного рассеяния составляет предпочтительно > 0,04), ср = средняя (предпочтительно 0,04 > относительная интенсивность комбинационного рассеяния > 0,02), сл = слабая (относительная интенсивность комбинационного рассеяния составляет предпочтительно < 0,02).

Спектр комбинационного рассеяния или комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно получают посредством применения алюминиевых цилиндров в качестве держателей образцов для соответствующего твердого материала.

Данные спектроскопии комбинационного рассеяния предпочтительно получают при помощи спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием. Данные спектроскопии комбинационного рассеяния или данные спектроскопии комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно получают при помощи стандартных методов, как описано в Европейской Фармакопее 6-й редакции, раздел 2.02.48. Для анализа спектров комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно применяют спектрометр Вгикег КР8 100. Спектры комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием предпочтительно корректируют по нулевой линии предпочтительно посредством применения программного обеспечения Вгикег ОРИ8.

Спектры комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием тетрагидратов, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолата и, в частности, кристаллической формы 82 приведены на фиг. 20.

Предпочтительно тетрасольваты, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолат и, в частности, кристаллическая форма 82 могут быть охарактеризованы, в качестве альтернативы или дополнительно, при помощи исследований динамического испарения посредством применения пара воды и/или пара метанола. Результаты могут быть получены при помощи стандартных методов, как описано в Ко1Г НПйкет Ро1утотрЫ5т ίη РЬаттасеийса1 1пби51гу'', \УПеу-УСН. Вайнхайм 2006 (раздел 9: \Уа(ег Уароиг 8отрйоп, и в соответствии со ссылками, приведенными там).

Динамика сорбции пара воды тетрасольватов, как описано здесь, более предпочтительно дигидратдиэтанолата и, в частности, кристаллической формы 82 показывает потерю массы, которая составляет приблизительно 6,5 мас.% в первом десорбционном цикле (которая является более низкой, чем наблюдаемое приращение массы этанола в исследовании сорбции пара этанола). После адсорбции пара воды в кристаллической решетке наблюдается скопление молекулы воды с максимальным приращением массы, которое составляет приблизительно 6,4 мас.% при повышенной ов. Во втором десорбционном цикле наблюдается общая потеря массы, которая составляет приблизительно 9,2 мас.%. Для дигидрат диэтанолата соединения формулы 1б вычислено содержание этанола, равное 12,5 мас.%. Форма 82 может демонстрировать термодинамическую устойчивость формы в атмосфере 100% пара этанола. Изотерма сорбции пара воды (25°С) кристаллической формы 82 (характерная спектроскопия одиночных молекул динамической сорбции паров) приведена на фиг. 21. Изотерма сорбции пара метанола (25°С) гидратированной формы в форму 82 (преимущество спектроскопии одиночных молекул динамической сорбции паров) приведена на фиг. 22.

Таким образом, кристаллическая форма 82 представляет собой сольватированную форму кристаллического этанола, которая может быть получена, например, посредством сорбции пара метанола, предпочтительно посредством сорбции пара этанола, если исходный является гидратированной структуры, такой как гидраты, как описано здесь, и, в частности, тетрагидрат, как описано здесь, т.е. кристаллической формы 83. Из кривой сорбции пара этанола, как показано на фиг. 13, и как описано выше, можно увидеть, что при повышенном парциальном давлении этанола, и при этом приблизительно 17 мас.% этанола поглощается образцом.

Как можно заметить из данных, приведенных и описанных здесь, сольваты и, в частности, тетрасольваты соединения формулы 1б формируют класс новых кристаллических форм (которые также далее называются как псевдополиморфные формы или сокращенно как ПП), которые основаны на одинаковом структурном типе и которые имеют сильно сходные физические свойства и легко поддаются превращению, предпочтительно потенциально со всеми переходными формами, которые могут быть производными, и, в частности, всеми переходными формами между псевдополиморфными формами, описанными

- 53 022700 здесь, и которые потенциально могут быть производными.

Сходство структурного типа дополнительно показано посредством совмещенных кривых дифрактограмм ПРД трех выбранных псевдополиморфов §1, §2 и §3, приведенных на фиг. 15. Можно увидеть, что все три выбранные псевдополиморфы демонстрируют очень сходные ПРД дифрактограммы и, более того, приводят к в основном одинаковым элементарным ячейкам, поскольку замещение воды метанолом или этанолом приводит только к небольшому расширению элементарных ячеек и, таким образом, к небольшому увеличению объема элементарной ячейки. Как ожидается, исходя из молярных объемов растворителей, указанное является более выраженным для этанолсольвата, чем для метанолсольвата.

В присутствии спиртов, предпочтительно метанола и/или этанола, взаимопревращение в пределах псевдополиморфного класса, содержащего сольваты и, в частности, тетрасольваты в соответствии с изобретением, происходит легко. Поскольку спирты, предпочтительно метанол и/или этанол, являются полезными растворителями в способе изготовления, применение псевдополиморфов предпочтительно является благоприятным для получения соединения формулы 16 в кристаллической модификации в твердом состоянии, которая демонстрирует преимущественно высокую растворимость совместно с хорошей кристалличностью.

Сольваты и, в частности, тетрасольваты в пределах псевдополиморфного класса или системы являются кристаллическими и предпочтительно демонстрируют преимущественную стабильность в твердом состоянии без потери первичной структуры циленгитида по сравнению предварительно описанным аморфным твердым материалом. Указанный класс псевдополиморфных форм, описанных здесь, демонстрирует неожиданно высокую растворимость, в частности, в водной среде, что приводит к тому, что они являются особенно полезными для приготовления жидких препаративных форм. Дополнительно, указанный класс полиморфных форм показывает преимущественно пониженную гигроскопичность по сравнению с предварительно известным аморфным материалом.

Растворимость тетрагидратированной формы §3 в разных растворителях

Растворитель	Растворимость
Н2О	21,6 мг/мл
физиологический раствор №С1	21,1 мг/мл
буферный раствор рН 7.4	24,4 мг/мл
НгО/МеОН (1:1)	12,8 мг/мл
Н2О/ЕЮН(1:1)	13,0 мг/мл
Н2О/|РгОН (1:1)	22,9 мг/мл
НгО/Ацетон (1:1)	22,7 мг/мл
НгО/Ацетонитрил (1:1)	24,3 мг/мл

Комбинация пониженной гигроскопичности, хорошей растворимости и хорошей кристалличности приводит к отличным свойствам по сравнению с аморфной фазой. Для сравнения, очистка, применение и обработка аморфного материала является очень сложной по причине, например, очень высокой гигроскопичности и низкой устойчивости аморфного твердого материала.

Дополнительно, псевдополиморфные формы и/или ангидраты в соответствии с изобретением показывают улучшенную физическую и/или химическую устойчивость по сравнению с аморфной фазой, что предпочтительно приводит к уменьшению образования продуктов распада во время хранения, например, посредством гидролиза. Предполагают, что указанная улучшенная гидролитическая устойчивость твердого материала, как описано здесь, и, в частности, кристаллических форм, как описано здесь, вызвана посредством уменьшения малого количества ионных примесей, которые обычно представлены в аморфном материале предшествующего уровня техники.

Как результат, все указанные факторы, описанные здесь, как полагают, являются причиной преимущественно улучшенной устойчивости в твердом состоянии твердого материала, как описано здесь, кристаллических форм, как описано здесь, и, в частности, сольватов и/или ангидратов, как описано здесь.

Твердый материал, как описано здесь, и, в частности, одна или более кристаллических форм, как описано здесь, могут быть приготовлены при помощи приведения в контакт соединения в соответствии с формулой 16 с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей.

Таким образом, предпочтительным является способ приготовления или изготовления твердого материала, как описано здесь, и, в частности, приготовления или изготовления одной или более кристаллических форм, как описано здесь, содержащих приведение в контакт соединения в соответствии с формулой 16 с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей, и выделение твердого материала, как описано здесь, полученного при помощи указанного приведения в контакт, из указанного растворителя или смеси растворителей.

Указанное выделение из указанного растворителя или смеси растворителей предпочтительно достигают посредством

ί) кристаллизации и/или осаждения твердого материала, как описано здесь, из указанного растворителя или смеси растворителей, и/или

- 54 022700 ίί) отделения твердого материала, как описано здесь, из указанного растворителя, предпочтительно при помощи физических средств, таких как фильтрование или центрифугирование, или, в качестве альтернативы, при помощи седиментации и/или декантирования.

Тем не менее, множество методов разделения для достижения твердого/жидкого разделения являются известными в уровне техники. Предпочтительно хотя бы один из них может успешно применяться для указанного разделения.

Предпочтительно твердый материал, как описано здесь, и, в частности, одна или более кристаллических форм, как описано здесь, могут быть приготовлены, взяв в качестве исходного твердый материал соединения в соответствии с формулой И, который является практически свободным от или предпочтительно не содержит одной или более из кристаллических форм, как описано здесь, и затем посредством приведения его в контакт с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей.

В качестве альтернативы, предпочтительно твердый материал, как описано здесь, и, в частности, одна или более кристаллических форм, как описано здесь, могут быть приготовлены, взяв в качестве исходного раствор соединения в соответствии с формулой И, который является практически свободным от или предпочтительно не содержит одной или более из кристаллических форм, как описано здесь, и затем посредством приведения его в контакт с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей, или перенесения указанного раствора соединения в соответствии с формулой И, который является практически свободным от или предпочтительно не содержит одной или более из кристаллических форм, как описано здесь, в указанный растворитель или смесь растворителей, предпочтительно в указанный полярный и/или протонированный растворитель или смесь растворителей.

Как правило, для получения твердой формы, как описано здесь, и/или одной или более кристаллических форм, как описано здесь, приведение в контакт с указанным растворителем или смесью растворителей, предпочтительно с указанным полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей или контакт с указанным растворителем или смесью растворителей, предпочтительно с указанным полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей сопровождается стадией выделения, где твердый материал, как описано здесь, и/или одна или более кристаллических форм, как описано здесь, могут быть получены в твердом состоянии.

Приведение в контакт или контакт в этом отношении предпочтительно означают приведение в контакт в более широком смысле, в таком как ''быть в присутствии''. Соответственно примеры приведения в контакт или контакта с указанным растворителем или смесью растворителей включают, однако не ограничиваются, растворение или частичное растворение в указанном растворителе или смеси растворителей, суспендирование в указанном растворителе или смеси растворителей, взбалтывание в присутствии указанных растворителя или смеси растворителей, растирание в порошок с или в присутствии указанных растворителя или смеси растворителей, оставление в присутствии указанных растворителя или смеси растворителей, нагревание в присутствии указанных растворителя или смеси растворителей, охлаждение в присутствии указанных растворителя или смеси растворителей, кристаллизация или перекристаллизация из указанного растворителя или смеси растворителей и/или осаждение из указанного растворителя или смеси растворителей.

Предпочтительные способы приведения в контакт или контакта в этом отношении предпочтительно выбирают из группы, состоящей из растворения или частичного растворения в указанном растворителе или смеси растворителей, взбалтывания в присутствии указанных растворителя или смеси растворителей, растирания в порошок с или в присутствии указанных растворителя или смеси растворителей, нагревания или охлаждения, предпочтительно нагревания в присутствии указанных растворителя или смеси растворителей, кристаллизации или перекристаллизации из указанного растворителя или смеси растворителей и/или осаждения из указанного растворителя или смеси растворителей.

Особенно предпочтительный способ приведения в контакт в этом отношении содержит растворение, преимущественно растворение или суспендирование исходного материала соединения формулы И и/или его солей в (первом) полярном и/или протонированном растворителе или смеси растворителей, предпочтительно за чем следует перекристаллизация, кристаллизация и/или осаждение продукта, образованного из указанного растворителя или смеси растворителей, который предпочтительно представляет собой твердый материал, как описано здесь. Предпочтительно перекристаллизация, кристаллизация и/или осаждение образованного продукта вызывается или облегчается посредством охлаждения и/или добавления дополнительного (или второго) растворителя или смеси растворителей, предпочтительно дополнительного растворителя или смеси растворителей, имеющих разную полярность, более предпочтительно имеющих более низкую полярность, чем (первый) растворитель или смесь растворителей, в которых было начато приведение в контакт.

Другой особенно предпочтительный способ приведения в контакт в этом отношении содержит образование суспензии исходного материала соединения формулы И, как описано выше и/или ниже, и полярного и/или протонированного растворителя или смеси растворителей и взбалтывание и/или перемешивание указанной суспензии предпочтительно на протяжении времени реакции, как описано здесь, и

- 55 022700 при температуре реакции или при температуре процесса, как описано здесь. Указанное предпочтительно также упоминается как ''превращение суспензии''

Подходящие растворители и смеси растворителей для применения в способах и/или в процессах, как описано здесь, являются известными в уровне техники. Предпочтительные растворители и смеси растворителей предпочтительно выбирают из группы, состоящей из органических растворителей, воды, солевого раствора, буферных растворов и их смесей.

Термины ''полярный и/или протонированный растворитель или смесь растворителей'' являются известными и понятными специалисту в уровне техники.

Примеры полярных и/или протонированных растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, солевой раствор или физиологический раствор ЫаС1, фосфатно-буферный раствор, низшие спирты, такие как монолы, диолы или триолы, имеющие 1-6 атомов углерода, низшие кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, ацетонитрил, пропионитрил, ДМФ, ДМСО и подобные. Предпочтительные полярные и/или протонированные растворители выбирают из группы, которая состоит из воды, солевого раствора, метанола, этанола, пропанола, изопропанола, ацетона, ацетонитрила, пропионитрила, ДМФ и ДМСО.

Примеры смесей полярных и/или протонированных растворителей включают, однако не ограничиваются ими, смеси вышеприведенных полярных и/или протонированных растворителей, более предпочтительно смеси воды с одним или более из вышеприведенных полярных и/или протонированных растворителей, других, чем вода, смеси солевого раствора или физиологического раствора ЫаС1 или фосфатнобуферного раствора с одним или более из вышеприведенных полярных и/или протонированных растворителей.

Предпочтительные смеси полярных и/или протонированных растворителей выбирают из группы, состоящей из смеси воды с метанолом, этанолом и/или изопропанолом, смеси метанола, этанола и/или изопропанола, смеси ацетона с водой и/или ацетонитрилом, смеси метанола с ацетоном, ацетонитрилом и/или водой и смеси этанола с ацетоном, ацетонитрилом, предпочтительно также выбирают из вышеприведенных смесей, где вода заменена солевым раствором, физиологическим раствором ЫаС1 или фосфатно-буферным раствором. Предпочтительными в пределах указанных смесей являются смеси, содержащие все, предпочтительно в основном состоящие из 2, 3 или 4 приведенных растворителей. Особенно предпочтительными в пределах указанных смесей являются смеси, которые содержат по крайней мере 5% и, в частности, по крайней мере 10% каждого растворителя, содержащихся в смеси.

Примеры предпочтительных растворителей и/или смесей растворителей в этом отношении выбирают из группы, которая состоит из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смесей, более предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из воды, метанола, этанола и их смесей.

В указанном способе изготовления твердого материала, как описано здесь, исходный материал соединения формулы 1й предпочтительно выбирают из группы, состоящей из

a) аморфного или в основном аморфного материала соединения формулы 1й,

b) соли присоединения кислоты или соли присоединения основания соединения формулы 1й,

c) аморфного или в основном аморфного твердого материала соли присоединения кислоты или соли присоединения основания соединения формулы 1й, и

Ь) раствора сырого соединения формулы 1й и/или его соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, предпочтительно в качестве полученных на основании синтеза указанного соединения и/или его соли, и их смесей.

Дополнительно, было неожиданно выявлено, что одна первая кристаллическая форма, как описано здесь, может быть преобразована в одну или более других кристаллических форм, как описано здесь, предпочтительно обратимо. Помимо прочего, было выявлено, что одна первая смесь одной или более кристаллических форм, как описано здесь, может быть либо преобразована во вторую смесь кристаллических форм, как описано здесь, которые отличаются от указанной первой смеси, либо в чистую или в основном чистую отдельную кристаллическую форму, как описано здесь.

Соответственно изобретение также обеспечивает способ преобразования одного первого твердого материала, как описано здесь, содержащего одну или более первых кристаллических форм, во второй твердый материал, как описано здесь, содержащий одну или более вторых кристаллических форм. Этот способ может быть предпочтительно осуществлен в тот же способ и предпочтительно посредством применения одинакового растворителя и/или смеси растворителей в качестве способа изготовления, описанного выше и/или ниже, однако при этом применяется (первый) твердый материал, как описано здесь, в качестве исходного материала способа.

Таким образом, предпочтительным является способ изготовления или преобразования, предпочтительно изготовления твердого материала, как описано здесь, содержащий

a) приведение в контакт цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМеУа1) и/или его соли присоединения кислоты или соли присоединения основания с растворителем или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей,

b) осаждение и/или кристаллизацию внутренней соли цикло-(Агд-С1у-А5р-ОРНе-НМеУа1) из поляр- 56 022700 ного и/или протонированного растворителя или смеси растворителей, и

с) необязательно выделение твердого материала в соответствии с изобретением.

В указанном способе преобразования исходный материал, который был применен на стадии а), предпочтительно представляет собой (первую) твердую форму, как описано здесь, содержащую цикло(Аг§-С1у-Акр-0РЬе-ММеУа1) в качестве внутренней соли, и твердый материал, как описано здесь, полученный в соответствии со стадией Ь), и необязательно выделенный в соответствии со стадией с), представляет собой (второй) отличный твердый материал, как описано здесь. Предпочтительно разница между первым твердым материалом, как описано здесь, и вторым отличным твердым материалом, как описано здесь, состоит в количестве кристаллических форм, содержащихся в указанной второй твердой форме, в выборе кристаллических форм, содержащихся в указанной твердой форме, или в соотношении кристаллических форм, содержащихся в указанной твердой форме.

В указанном способе изготовления исходный материал, который был применен на стадии а), предпочтительно выбирают из

ί) твердой формы соединения формулы И, отличающейся от твердой формы, как описано здесь, ίί) раствора цикло-(Аг§-С1у-Акр-ПРНе-ММеУа1) и/или его соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, где раствор предпочтительно представляет собой либо сырой раствор, либо полученный, более предпочтительно непосредственно полученный, из синтеза цикло-(Аг§-С1у-АкрОРНе-ММеУа1), и/или ίίί) полученной из растворения твердой формы соединения формулы И, отличающейся от твердой формы, как описано здесь.

Таким образом, предпочтительным является способ изготовления твердого материала, как описано здесь, содержащий

a) приведение в контакт соли присоединения кислоты или соли присоединения основания цикло(Аг§-С1у-Акр-ЭРЬе-ММеУа1) с полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей,

b) осаждение и/или кристаллизацию внутренней соли цикло-(Аг§-С1у-Акр-ОРНе-ММеУа1) из полярного и/или протонированного растворителя или смеси растворителей, и

c) необязательно выделение твердого материала в соответствии с изобретением.

В указанном способе изготовления и/или преобразования стадии а), Ь) и/или с) предпочтительно выполняют при значениях рН, лежащих в пределах, составляющих от 5,5 до 8, более предпочтительно при значениях рН, лежащих в пределах, составляющих от 6 до 7,5, более предпочтительно при значениях рН, лежащих в пределах, составляющих от 6,5 до 7,2, и, в частности, при значениях рН, лежащих в пределах, составляющих от 6,7 до 6,9, например, при значениях рН, которые составляет приблизительно 6,8. Более предпочтительно две или более из стадий, выбранных из а), Ь) и с), выполняют при значениях рН, приведенных выше, и, в частности, все стадии а), Ь) и с) выполняют при значениях рН, приведенных выше. Выполнение одной или более из стадий, выбранных из а), Ь) и с), при значениях рН, приведенных выше, является также преимущественным для превращения соли присоединения кислоты или соли присоединения основания цикло-(Аг§-С1у-Акр-ЭРЬе-ММеУа1) во внутреннюю соль цикло-(Аг§-С1у-АкрОРНе-ММеУа1) или поддержания или стабилизации внутренней соли цикло-(Аг§-С1у-Акр-ЭРЬе-ММеУа1) в пределах указанного способа.

В указанном способе изготовления и/или преобразования стадии а), Ь) и/или с) предпочтительно выполняют в приблизительно изоэлектрических условиях. Более предпочтительно две или более из стадий, выбранных из а), Ь) и с), выполняют в приблизительно изоэлектрических условиях, и, в частности, все стадии а), Ь) и с) выполняют в приблизительно изоэлектрической условиях. Выполнение одной или более из стадий, выбранных из а), Ь) и с), в приблизительно изоэлектрической условиях является также преимущественным для превращения соли присоединения кислоты или соли присоединения основания цикло-(Аг§-С1у-Акр-ПРНе-ММеУа1) во внутреннюю соль цикло-(Аг§-С1у-Акр-ПРНе-ММеУа1) или для поддержания или стабилизации внутренней соли цикло-(Аг§-С1у-Акр-ОРНе-ММеУа1) в пределах указанного способа.

В указанном способе изготовления и/или преобразования стадии а), Ь) и/или с) предпочтительно выполняют при температуре в пределах между -20 и 200°С, более предпочтительно в пределах между -5 и 150°С, еще более предпочтительно в пределах между 5 и 110°С и, в частности, в пределах между 10 и 100°С, например, при приблизительно комнатной температуре (приблизительно 25°С), при приблизительно 50°С, или при приблизительно 75°С, или при приблизительно 100°С.

Как правило, более высокие температуры имеют тенденцию ускорять способы изготовления и/или способы преобразования, как описано здесь.

Как правило, температуры верхнего значения приведенных температурных пределов имеют тенденцию ускорять образование ангидратов, как описано здесь.

Как правило, температуры нижних значений приведенных температурных пределов имеют тенденцию ускорять образование сольватов, как описано здесь.

В способах изготовления твердых материалов, как описано здесь, и/или в способах превращения или преобразования твердых материалов, как описано здесь, и/или, в частности, в кристаллическую фор- 57 022700 му, как описано здесь, время обработки или ''время реакции'', т.е. время, в течение которого предпочтительно происходит приведение в контакт, осаждение, кристаллизация и/или выделение, как правило, находится в пределах между 5 мин до четырех недель. Указанное время обработки предпочтительно представляет собой не очень решающий фактор для способов, как описано здесь, поскольку во время вышеприведенных значений времени происходит очень незначительное или отсутствует разложение соединения в соответствии с формулой 16, в частности в пределах предпочтительных параметров способов или условиях способов, описанных здесь. Дополнительно, продукт способа, т.е. твердый материал, как описано здесь, является, как правило, устойчивым в условиях его образования.

Соответственно значения времени обработки предпочтительно варьируются от 10 мин до трех недель, более предпочтительно от 15 мин до одной недели, более предпочтительно от 30 мин до 72 ч и, в частности, от 1 ч до 48 ч.

Значения времени обработки для образования или превращения, предпочтительно образования ангидратов, как описано здесь, и, в частности, для образования кристаллической формы А1, предпочтительно находятся в пределах от 1 ч до трех недель, более предпочтительно в пределах от 1 ч до двух недель и, в частности, в пределах от 1 до 72 ч.

Значения времени обработки для образования или превращения, предпочтительно образования сольватов, как описано здесь, более предпочтительно тетрасольватов, как описано здесь, еще более предпочтительно одной или более кристаллических форм 81, 82 и/или 83 и, в частности, для образования кристаллической формы 81 предпочтительно находится в пределах, составляющих от 5 мин до трех недель, более предпочтительно в пределах, составляющих от 5 мин до одной недели, еще более предпочтительно в пределах, составляющих от 5 минут до 48 ч, и, в частности, в пределах, составляющих от 10 мин до 24 ч.

Как правило, более низкие температуры во время указанных способов приводят к более длительному времени обработки, как это является известным в уровне техники.

Как правило, вода, метанол и/или этанол и их смеси являются предпочтительными полярными и/или протонированными растворителями или смесями растворителей для применения на стадии а), Ь) и/или с) и, в частности, для применения на стадии а), Ь) и с).

В указанных способах изготовления и/или преобразования растворитель стадии а), Ь) и/или с), предпочтительно а), Ь) и с), в основном состоит из воды, метанола или этанола.

В способе стадий а), Ь) и с) предпочтительно применяют одинаковый или в основном одинаковый растворитель или смесь растворителей, предпочтительно полярный и/или протонированный растворитель или смесь растворителей.

Как правило, применение растворителя или смеси растворителей на стадии а), Ь) и/или с), которые содержат по крайней мере 5 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 10 мас.% и, в частности, по крайней мере 20 мас.% одного или более спиртов, предпочтительно выбранных из метанола, этанола и изопропанола, более предпочтительно выбранных из метанола и этанола, ускоряет образование сольватов, как описано здесь.

В частности, применение смеси растворителей на стадии а), Ь) и/или с), которые содержат

ί) 5-90 мас.% по крайней мере одного спирта, выбранного из группы, состоящей из метанола и этанола, и ϊϊ) 10-95 мас.% воды, предпочтительно ускоряет образование сольватов, как описано здесь.

Если сказать точнее, применение смеси растворителей на стадии а), Ь) и/или с), которые содержат ί) 5-50 мас.% и, в частности, 10-60 мас.% по крайней мере одного спирта, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из метанола и этанола, и ϊϊ) 50-95 мас.% и, в частности, 40-90 мас.% воды, предпочтительно ускоряет образование сольватов, как описано здесь.

Таким образом, предпочтительным является способ, как описано выше и/или ниже, для изготовления твердого материала, как описано здесь, предпочтительно сольватов в соответствии с изобретением, и в частности одного или более тетрасольватов, как описано здесь, где растворитель или смесь растворителей, применяемых на стадии а), Ь) и/или с), содержит

ί) 5-90 мас.%, предпочтительно 5-50 мас.% по крайней мере одного спирта, выбранного из группы, состоящей из метанола и этанола, и ίί) 10-95 мас.%, предпочтительно 50-95 мас.% воды.

Таким образом, предпочтительным является способ, как описано выше и/или ниже, для изготовления твердого материала, как описано здесь, предпочтительно ангидратов, как описано здесь, и, в частности, кристаллической формы А1, где растворитель, который применяют на стадии а), Ь) и/или с), в основном состоит из воды, метанола и этанола и более предпочтительно в основном состоит из воды.

Таким образом, предпочтительным является способ, как описано выше и/или ниже, для изготовления твердого материала, как описано здесь, предпочтительно ангидратов, как описано здесь, и, в частности, кристаллической формы А1, где стадии а), Ь) и/или с) выполняют при температуре выше 40°С, более предпочтительно при температуре, составляющей 50°С или более высокой, и, в частности, при темпера- 58 022700 туре, составляющей 60°С или более высокой.

В пределах параметров способа, которые являются предпочтительными для образования сольватов и, в частности, тетрасольватов, как описано здесь, содержание спирта при более низких значениях приведенных пределов и/или содержание воды при более высоких значениях приведенных пределов ускоряет образование гидратов, как описано здесь. В качестве альтернативы, содержание спирта при более высоких значениях приведенных пределов и/или содержание воды при более низких значениях приведенных пределов ускоряет образование спиртовых сольватов.

Особенно предпочтительными сольватами в этом отношении являются тетрасольваты, предпочтительно выбранные из тетрагидрата, метанолсольватов и этанолсольватов, и их смешанные формы, еще более предпочтительно выбранные из тетрагидрата, метанолсольвата 81 и этанолсольвата 82, и, в частности, тетрагидрата 83.

Таким образом, один предпочтительный способ изготовления твердого материала, как описано здесь, содержит или предпочтительно в основном состоит из

ί) кристаллизации или перекристаллизации аморфного материала или в основном аморфного материала соединения формулы Ιά из растворителя или смеси растворителей, предпочтительно полярного и/или протонированного растворителя или смеси растворителей, предпочтительно из растворителя или смеси растворителей, предпочтительно полярного и/или протонированного растворителя или смеси растворителей, как описано здесь, и необязательно ίί) выделения полученного таким образом твердого материала, как описано здесь, из указанного растворителя или смеси растворителей при помощи применения твердого/жидкого метода разделения, предпочтительно твердого/жидкого метода разделения, как описано здесь, и, в частности, при помощи фильтрования.

Таким образом, один предпочтительный способ преобразования первого твердого материала, как описано здесь, во второй твердый материал, как описано здесь, содержит или предпочтительно в основном состоит из

a) осаждения, кристаллизации или перекристаллизации первого твердого материала, как описано здесь, из растворителя или смеси растворителей, предпочтительно полярного и/или протонированного растворителя или смеси растворителей, предпочтительно растворителя или смеси растворителей, предпочтительно полярного и/или протонированного растворителя или смеси растворителей, как описано здесь, и необязательно

b) выделения полученного таким образом второго твердого материала, как описано здесь, из указанного растворителя или смеси растворителей при помощи метода твердого/жидкого разделения, предпочтительно метода твердого/жидкого разделения, как описано здесь, и, в частности, при помощи фильтрования.

В синтезе соединения цикло-(Атд-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1) конечный продукт или сырой продукт указанного синтеза во многих случаях представляет собой соль присоединения кислоты или соль присоединения основания соединения цикло-(Атд-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1), предпочтительно соль присоединения кислоты соединения цикло-(Агд-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1), например, хлористо-водородную соль цикло-(Атд-О1у-А8р-ПРЬе-№Ме-Уа1) (= цикло-(Агд-О1у-А8р-ОРЬе-№Ме-Уа1) х НС1), соль трифторуксусной кислоты цикло-(Атд-О1у-А8р-ОРЬе-№Ме-Уа1) (= цикло-(Ат§-О1у-А8р-ОРЬе-НМе-Уа1) х ТРА), соль серной кислоты цикло-(Атд-О1у-А8р-ОРЬе-№Ме-Уа1) (= цикло-(Атд-О1у-А8р-ПРЬе-№Ме-Уа1) х 8О₄ или, в частности, цикло-(Атд-О1у-А8р-ПРЬе-№Ме-Уа1) х 0,5 8О₄), или их смеси.

Таким образом, предпочтительные примеры способов изготовления твердого материала, как описано здесь, исходят от указанного сырого продукта в виде соли присоединения кислоты или соли присоединения основания соли, предпочтительно соли присоединения кислоты.

Таким образом, предпочтительным является способ изготовления твердого материала, как описано здесь, содержащий

a) приведение в контакт соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, предпочтительно соли присоединения кислоты, соединения цикло-(Лгд-О1у-А8р-ОРЬе-№Ме-Уа1) с полярным и/или протежированным растворителем или твердыми смесями, предпочтительно, как определено здесь, предпочтительно при помощи растворения и/или суспендирования указанной соли в указанном растворителе,

b) превращение указанной соли в свободное основание или предпочтительно внутреннюю соль соединения цикло-(Л^£-Ο1у-Аδр-^РЬе-NМе-Уа1), предпочтительно посредством регулирования уровня рН, и

c) кристаллизацию и/или осаждение, и необязательно выделение, полученного таким образом твердого материала, как описано здесь, из указанного растворителя или смеси растворителей.

Таким образом, более предпочтительным является способ изготовления твердого материала, как описано здесь, содержащий

а) приведение в контакт соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, предпочтительно соли присоединения кислоты, соединения цикло-(Агд-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1) с растворителем

- 59 022700 или смесью растворителей, предпочтительно полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей, в основном состоящих из или которые состоят из воды, предпочтительно при помощи растворения и/или суспендирования указанной соли в указанном растворителе,

b) превращение указанной соли в свободное основание или предпочтительно внутреннюю соль соединения цикло-(Агд-О1у-А5р-ОР11е^МеУа1), предпочтительно посредством регулирования уровня рН, и

c) предпочтительно кристаллизацию и/или осаждение, и необязательно выделение, полученного таким образом твердого материала, как описано здесь, из указанного растворителя или смеси растворителей.

Этот способ является преимущественным для изготовления твердых материалов, как описано здесь, которые в основном состоят из или предпочтительно состоят из ангидратов, как описано здесь, и, в частности, в основном состоят из или предпочтительно состоят из кристаллической формы А1.

Таким образом, предпочтительным является способ изготовления твердого материала, как описано здесь, содержащий

a) приведение в контакт соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, предпочтительно соли присоединения кислоты, соединения цикло-(Агд-О1у-А5р-ОРНе^МеУа1) с полярным и/или протонированным растворителем или смесью растворителей,

b) где указанный растворитель или смесь растворителей выбирают

c) из воды и смесей, состоящих из 60-99,9 мас.% воды и

6) 0,1-40 мас.% по крайней мере одного спирта, предпочтительно выбранного из метанола и этанола,

е) и более предпочтительно, где указанный растворитель или смесь растворителей представляют собой воду,

£) предпочтительно при помощи растворения и/или суспендирования указанной соли в указанном растворителе или смеси растворителей,

д) превращение указанной соли в свободное основание или предпочтительно внутреннюю соль соединения цикло-(Агд-О1у-А5р-ОР11е^МеУа1), предпочтительно посредством регулирования уровня рН, и

Ь) кристаллизацию и/или осаждение таким образом полученного твердого материала, как описано здесь, предпочтительно при помощи добавления спирта, предпочтительно метанола и/или этанола, к указанному растворителю или смеси растворителей до тех пор, пока весовые соотношения между водой и спиртом в конечной смеси растворителей не будут лежать в пределах между приблизительно 1:1 и приблизительно 1:9, и необязательно выделение указанного твердого материала из указанной конечной смеси растворителей.

Этот способ является преимущественным для изготовления твердых материалов, как описано здесь, которые в основном состоят из или предпочтительно состоят из сольватов, как описано здесь и, в частности, в основном состоят из или предпочтительно состоят из одного или более кристаллических форм 81, 82 и 83.

Предпочтительные растворители или смеси растворителей, предпочтительно полярные и/или протонированные растворители или твердые смеси, рН значения которых подлежит регулированию, также как и температуры для вышеописанных способов, приведены и описаны здесь.

Предпочтительные параметры для способа изготовления твердого материала, как описано здесь, или для способа преобразования или превращения одной или более кристаллических форм, как описано здесь, представлены при помощи ниже графически изображенных результатов следующих исследований превращения суспензий.

Предпочтительные растворители или смеси растворителей, предпочтительно полярные и/или протонированные растворители или твердые смеси, рН значения которых подлежит регулированию, также как и температуры для вышеописанных способов приведены и описаны здесь.

Предпочтительные параметры способа изготовления твердого вещества в соответствии с изобретением или способа преобразования или превращения одной или более кристаллических форм в соответствии с изобретением представлены при помощи ниже графически изображенных результатов следующих исследований превращения суспензий.

Первая группа из двух диаграмм, приведенных ниже, показывает параметры и результаты сравниваемых суспензий в смесях МеОН/вода при КТ (25°С) как функцию содержания метанола в соответствующей смеси и соответствующего времени обработки, т.е. после одного дня и после трех недель

- 60 022700

I день 3 недели КТ КТ

I день КТ

На основании дополнительных ПРД исследований было показано, что остатки, полученные из сравниваемых суспензий, представляют сольваты, включая воду и метанол. Соответственно остатки позже были определены как §1 вместо §3.

Вторая группа из двух диаграмм, приведенных ниже, показывает параметры и результаты сравниваемых суспензий в смесях ЕЮН/вода при КТ (25°С) как функцию содержания этанола в соответствующей смеси и соответствующего времени обработки, т.е. после одного дня и после трех недель

На основании дополнительных ПРД исследований было показано, что остатки, полученные из сравниваемых суспензий, представляют сольваты, включая воду и этанол. Соответственно остатки позже были определены как §1 вместо §2.

Особенно предпочтительные способы изготовления, способы преобразования или превращения и дополнительно предпочтительные температуры, растворители, смеси растворителей, время реакции, исходные материалы и/или дополнительные параметры способа приведены в примерах. Таким образом, примеры обеспечивают достаточное руководство вместе с описанием настоящего изобретения и/или формулой изобретения, для того чтобы осуществить изобретение в его полном объеме. Тем не менее, способы и, в частности, параметры способов могут быть взяты из примеров как индивидуально, так и в комбинации одного или более из таких способов и/или параметров и быть применены вместе с раскрытием в описании и/или формуле изобретения.

Таким образом, предпочтительной является композиция, как описано здесь, где олигопептид или циклический олигопептид содержит или представляет собой твердое вещество цикло-(Лг§-О1у-Л5р- 61 022700

ОРЬе-ХМеУа1) в полиморфной форме, имеющей кристаллографическую элементарную ячейка со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,8 ± 0,5 А, Ь = 19,5 ± 1,0 А и с = 15,4 ± 0,5 А.

[20] Таким образом, предпочтительной является композиция, как описано здесь, или, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[19], и/или в параграфах, относящихся к ним, где олигопептид или циклический олигопептид содержит или представляет собой твердое вещество цикло-(АгдС1у-Л8р-ПРЬе-ММеУа1) в полиморфной форме, имеющей кристаллографическую элементарную ячейку со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,8 ± 0,1 А, Ь = 19,5 ± 0,5 А и с = 15,4 ± 0,1 А.

Предпочтительно указанная композиция содержит 5% или более, предпочтительно 10% или более, более предпочтительно 20% или более, еще более предпочтительно 40%, еще более предпочтительно 60% или более, еще более предпочтительно 80% или более и, в частности, 90% или более содержащегося твердого вещества цикло-(Аг§-О1у-Л8р-ЭРЬе-ХМеУа1) в полиморфной форме, имеющей кристаллографическую элементарную ячейку со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,8 ± 0,5 А, Ь = 19,5 ± 1,0 А и с = 15,4 ± 0,5 А.

Предпочтительно указанная композиция содержит 5% или более, предпочтительно 10% или более, более предпочтительно 20% или более, еще более предпочтительно 40%, еще более предпочтительно 60% или более, еще более предпочтительно 80% или более и, в частности, 90% или более содержащегося твердого вещества цикло-(Аг§-О1у-Л8р-ЭРЬе-ХМеУа1) в полиморфной форме, имеющей кристаллографическую элементарную ячейку со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,8 ± 0,1 А, Ь = 19,5 ± 0,5 А и с = 15,4 ± 0,1 А.

Указанное твердое вещество цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬе-ХМеУа1) в полиморфной форме, имеющей кристаллографическую элементарную ячейку со следующими параметрами кристаллической решетки, как описано в одном или более из четырех параграфов выше, предпочтительно также упоминается как А1, форма А1, твердая форма А1, кристаллическая форма А1 и/или полиморфная форма А1.

[21] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, или как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[20], и/или в параграфах, относящихся к ним, содержащих

a) 20-40% цикло-(Лг§-С1у-Л8р-ЭРЬе-Уа1) или цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ЭРЬе-ХМеУа1), их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли,

b) 0,01-10% одного или более амфифильных соединений, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[13], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним,

c) воду, и необязательно

61) 0-20% одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или

62) 0-20% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем соединения в соответствии с Ь) и с), при условии, что сумма а), Ь), с), 61) и 62) составляет до 99%, 99,9% или 100% композиции.

Более предпочтительными являются композиции, как описано здесь, содержащие

a) 20-40% цикло-(Лг§-С1у-Л8р-ЭРЬе-Уа1) или цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ЭРЬе-ХМеУа1), их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли,

b) 0,01-10% одного или более амфифильных соединений, выбранных из диолеоилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидилглицерина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина и их смесей, и их щелочные соли,

c) воду, и необязательно

61) 0-20%, предпочтительно 0-10% и, в частности, 0,01-5% одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или

62) 0-20%, предпочтительно 0,01-20%, более предпочтительно 0,1-10%, еще более предпочтительно 0,1-5% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем соединения в соответствии с Ь) и с), при условии, что сумма а), Ь), с), 61) и 62) составляет до 99%, 99,9% или 100% композиции.

Предпочтительно указанные композиции не содержат или практически являются свободными от фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединения в соответствии с а).

Предпочтительно в указанных композициях фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, другие чем соединения в соответствии с Ь) и с), выбирают из регулирующих тоничность веществ и консервантов, предпочтительно регулирующих тоничность веществ и консервантов, как описано здесь.

[22] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, или как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[21], и/или в параграфах, относящихся к ним, содержащие

а) 12-60% твердого вещества цикло-(Лг§-С1у-Л8р-ЭРЬе-Уа1) или цикло-(Аг§-С1у-Л8р-ПРБеХМеУа1), их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли в суспендированной или способной к суспендированию форме,

- 62 022700

b) 0,01-60% одного или более липофильных и/или амфифильных соединений, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[13], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, и

c) 0-89,99% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 80 или более %, предпочтительно 90% или более и, в частности, 90-100% всей композиции.

[23] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, или, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[22], и/или в параграфах, относящихся к ним, где молярное соотношение между одним или более амфифильными соединениями и одним или более олигопептидами находится в пределах между 0,0001 и 1, более предпочтительно в пределах, которые находятся в пределах между 0,001 и 0,5, и, в частности, в пределах между 0,002 и 0,1, например, приблизительно 0,001, приблизительно 0,002, приблизительно 0,0025, приблизительно 0,005, приблизительно 0,01, приблизительно 0,05, приблизительно 0,1 или приблизительно 0,5.

Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, как описано здесь, где молярное соотношение между одним или более амфифильными соединениями и одним или более олигопептидами находится в пределах между 0,0001 и 0,05, предпочтительно в пределах между 0,0005 и 0,05 и, в частности, в пределах между 0,001 и 0,05.

В частности, предпочтительной является композиция, содержащая цикло-(Α^§-С1у-Α8р-^ΡЬеИМеУа1), предпочтительно в виде суспензии, при этом указанная композиция содержит или в основном состоит из

a) 15-40%, предпочтительно 25-35% цикло-(Α^§-С1у-Α8р-^ΡЬе-NМеУа1), имеющего растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 6 и 10 мг/мл, более предпочтительно цикло-(Α^§-С1у-Α8р-^ΡЬе-NМеУа1) в полиморфной форме А1, как описано здесь,

b) 0,01-3%, предпочтительно 0,05-1% и, в частности, 0,1-1% димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ), более предпочтительно димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ) натриевую соль,

c) 0,1-3%, предпочтительно 0,5-2% и, в частности, 0,5-1,5% одного или более регулирующих тоничность веществ, как описано здесь, предпочтительно №С1,

й) 0-5%, предпочтительно 0-2%, более предпочтительно 0-1% и, в частности, 0,001-1% одного или более фармацевтически приемлемых консервантов, как описано здесь, и более предпочтительно одного фармацевтически приемлемого консерванта, как описано здесь,

е) 0-5%, предпочтительно 0-2%, более предпочтительно 0-1% и, в частности, 0,001-1% одного или более дополнительного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, и

ί) 44-84,89% воды, более предпочтительно воды добавляют 100%, предпочтительно при условии, что сумма а), Ь), с), й), е) и ί) составляет до 99% и еще более предпочтительно составляет до 100%. Проценты в этом отношении предпочтительно выбирают из % соотношений массы и объема и % соотношений по массе и более предпочтительными являются % соотношений по массе. В этом отношении одно или более дополнительно фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ предпочтительно являются другими чем липофильные и/или амфифильные соединения, как описано здесь. В этом отношении один или более фармацевтически приемлемых консервантов предпочтительно выбирают из бензилового спирта, бензалконий хлорида, бензетоний хлорида, бензойной кислоты, хлоробутанола, крезола, метилпарабена, фенола, пропилпарабена, бутилпарабена, тимеросала, бензоата натрия и фенилртутьнитрата, более предпочтительно из бензилового спирта, хлоробутанола, крезола, метилпарабена, фенола, пропилпарабена, бутилпарабена и тимеросала и еще более предпочтительно из фенола, хлоробутанола, крезола, метилпарабена, пропилпарабена и тимеросала.

В качестве альтернативы предпочтительной является композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая

a) 5-15% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 15 мг/мл, предпочтительно между 3 и 15 мг/мл, более предпочтительно которая находится в пределах между 5 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 10 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно, которая находится в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл, в виде твердых частиц,

b) 0,001-50%, предпочтительно 0,005-40%, более предпочтительно 0,01-30% и, в частности, 0,0110% одного или более липофильных и/или амфифильных соединений, имеющих молярную массу в пределах, составляющих от 200 до 2000 г/моль, предпочтительно 300-1500 г/моль, более предпочтительно 500-1000 г/моль и, в частности, 700-900 г/моль, и необязательно

c) 0-94,999% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 40 или более %, предпочтительно 50 или более %, более предпочтительно 70 или более %, еще более предпочтительно 90% или более и, в частности, 95% или более всей композиции.

- 63 022700

Более предпочтительной является композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в параграфе выше, содержащая

a) 5-15%, предпочтительно 6-12%, предпочтительно 8-12%, и, в частности, 10-12% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеют растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 15 мг/мл, предпочтительно в пределах между 3 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, более предпочтительно, которая находится в пределах между 2 и 10 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл, в виде твердых частиц,

b) 0,001-25%, предпочтительно 0,005-15%, более предпочтительно 0,01-10% и, в частности, 0,01-5% одного или более амфифильных соединений,

c) 40-94,999%, предпочтительно 50-94,999%, более предпочтительно 60-94,99%, еще более предпочтительно 84,999-94,999% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95 или более % и, в частности, 9599,9% всей композиции.

Еще более предпочтительной является композиция, как описано в одном или более из двух параграфов выше, где одно или более амфифильных соединений выбирают из

Ь1) сложных моно-, ди- или полиэфиров жирных кислот фосфатидил- или сульфатидилполиолов, и их производных, солей и/или алкоголятов, и

Ь2) простых моно-, ди- или полиэфиров жирных спиртов фосфатидил- или сульфатидилполиолов, и их производных, солей и/или алкоголятов.

Еще более предпочтительной является композиция, как описано в одном или более из трех параграфов выше, где амфифильные соединения и/или сложные ди- или полиэфиры жирных кислот полифосфатидилполиолов выбирают из группы, состоящей из диолеоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилглицерина, диолеоилглицерофосфохолина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина, дистеароилглицерофосфоэтаноламина, яичного фосфатидилхолина и соевого фосфатидилхолина, более предпочтительно из диолеоилфосфатидилглицерина и/или димиристоилфосфатидилглицерина и, в частности, димиристоилфосфатидилглицерина, и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или алкоголятов.

Еще более предпочтительной является композиция, как описано в одном или более из четырех параграфов выше, где указанный олигопептид или циклический олигопептид выбирают из цикло-(Аг§-О1уА8р-ЭРЬе-№МеУа1), ангидрата внутренней соли цикло-(Аг§-О1у-А8р-ЭРЬе-№МеУа1) и кристаллической формы А1 внутренней соли цикло-(Аг§-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1), где указанный олигопептид или циклический олигопептид предпочтительно имеют растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 15 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл.

Таким образом, указанный олигопептид или циклический олигопептид, имеющий растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно которая в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл, предпочтительно выбирают из цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРЬе-№МеУа1), ангидрата внутренней соли цикло-(Аг§-О1у-А8р-ПРЬе-№МеУа1), кристаллического ангидрата внутренней соли цикло-(Аг§-О1у-А8р-ОРЬе-№МеУа1) и кристаллической формы А1 внутренней соли цикло-(Аг§-О1у-А8р-ЭРЬе-НМеУа1). Таким образом, указанный олигопептид или циклический олигопептид предпочтительно содержит, в основном состоит из или состоит из кристаллической формы А1.

Таким образом, также предпочтительной является композиция, содержащая цикло-(Аг§-О1у-А8рОРЬе-№МеУа1) в виде суспензии, при этом указанная композиция содержит или в основном состоит из

a) 5-15%, предпочтительно 6-12%, предпочтительно 8-12% и, в частности, 10-12% цикло-(Аг§-О1уА8р-ЭРЬе-№МеУа1), имеющего растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 6 и 10 мг/мл, более предпочтительно цикло-(Аг§-О1у-А8р-ЭРЬе-№МеУа1) в полиморфной форме А1, как описано здесь,

b) 0,005-2%, предпочтительно 0,001-1% и, в частности, 0,05-1% димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ), более предпочтительно натриевую соль димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ),

c) 0,1-3%, предпочтительно 0,5-2% и, в частности, 0,5-1,5% одного или более регулирующих то- 64 022700 ничность веществ, как описано здесь, предпочтительно ЫаС1,

6) 0-5%, предпочтительно 0-2%, более предпочтительно 0-1% и, в частности, 0,001-1% одного или более фармацевтически приемлемых консервантов, как описано здесь, и более предпочтительно одного фармацевтически приемлемого консерванта, как описано здесь,

е) 0-5%, предпочтительно 0-2%, более предпочтительно 0-1% и, в частности, 0,001-1% одного или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

Г) 70-94,895% воды, более предпочтительно воды добавляют 100%, предпочтительно при условии, что сумма а), Ь), с), 6), е) и Г) составляет до 99% и еще более предпочтительно составляет до 100%. Проценты в этом отношении предпочтительно выбирают из % соотношений массы и объема и % соотношений по массе и более предпочтительными являются % соотношений по массе. В этом отношении одно или более дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ предпочтительно являются другими чем липофильные и/или амфифильные соединения, как описано здесь. В этом отношении один или более фармацевтически приемлемых консервантов предпочтительно выбирают из бензилового спирта, бензалконий хлорида, бензетоний хлорида, бензойной кислоты, хлоробутанола, крезола, метилпарабена, фенола, пропилпарабена, бутилпарабена, тимеросала, бензоата натрия и фенилртутьнитрата, более предпочтительно из бензилового спирта, хлоробутанола, крезола, метилпарабена, фенола, пропилпарабена, бутилпарабена и тимеросала и еще более предпочтительно из фенола, хлоробутанола, крезола, метилпарабена, пропилпарабена и тимеросала.

Если композиции содержат более чем одно амфифильное соединение и/или один или более олигопептидов, то молярное соотношение предпочтительно представляет собой молярное соотношение между молярным количеством всех содержащихся олигопептидов и/или количеством всех содержащихся амфифильных соединений соответственно.

Если композиции содержат более чем одно соединение соответствующего класса соединений, например более чем одно амфифильное соединение и/или один или более олигопептидов, то проценты, приведенные здесь, предпочтительно относятся к общему количеству соединения соответствующего класса, т.е. к общему количеству всех содержащихся олигопептидов и к общему количеству всех содержащихся амфифильных соединений соответственно. То же самое остается предпочтительно верным для других классов соединений, содержащихся в композициях в соответствии с изобретением.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением и, в частности, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением представляют собой композиции для подкожного (п.к.) введения и/или внутримышечного (в.м.) введения. Введение в этом отношении предпочтительно относится к введению указанных композиций млекопитающему, предпочтительно человеку, еще более предпочтительно пациенту и, в частности, пациенту-человеку. В этом отношении, подкожное введение или подкожное предпочтительно также представлено сокращенно как п.к. введение или п.к. соответственно; также в этом отношении внутримышечное введение или внутримышечное предпочтительно представлено сокращенно как в.м. введение или в.м.

Композиции в соответствии с изобретением, которые содержат липофильные соединения в соответствии с Ь), как определено здесь, и, в частности, композиции, которые содержат в основном или исключительно липофильные соединения в соответствии с Ь), как определено здесь, но которые предпочтительно не содержат или содержат только незначительное количество амфифильных соединений в соответствии с Ь), как определено здесь, являются предпочтительными в качестве фармацевтических композиций для внутримышечного введения.

Композиции в соответствии с изобретением, которые содержат амфифильные соединения в соответствии с Ь), как определено здесь, и, в частности, композиции, которые содержат в основном или исключительно амфифильные соединения в соответствии с Ь), как определено здесь, но которые предпочтительно не содержат или содержат только незначительное количество липофильных соединений в соответствии с Ь), как определено здесь, являются предпочтительными в качестве фармацевтических композиций для подкожного введение.

Следующим предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ изготовления композиции, как описано здесь.

[24] Предпочтительно способ изготовления композиции, как описано здесь, или как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[23], и/или в параграфах, относящихся к ним, содержит одну или более из следующих стадий, предпочтительно две или более, и более предпочтительно содержит все приведенные стадии

ί) растворение одного или более амфифильных соединений в воде, ίί) добавление или предпочтительно суспендирование одного или более олигопептидов в смесь или раствор, предпочтительно раствор, полученный в соответствии с ί), и необязательно ίίί) добавление одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем вода, и одного или более амфифильных соединений.

Еще более предпочтительно способ изготовления композиции, как описано здесь, содержит одну или более из следующих стадий, предпочтительно две или более, и более предпочтительно содержит все

- 65 022700 приведенные стадии

ί) растворение одного или более амфифильных соединений в воде, ίί) добавление или предпочтительно суспендирование одного или более олигопептидов в смеси или растворе, предпочтительно растворе, полученном в соответствии с ί), и необязательно ίίί) добавление одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из регулирующих тоничность веществ и консервантов, за чем необязательно следует ίν) добавление одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а).

Предпочтительно смесь, полученную в соответствии со стадиями ίί), ίίί) и/или ίν), смешивают, взбалтывают и/или перемешивают до тех пор, пока не будет получен стабильный размер частиц и/или распределение размера частиц.

Предпочтительно две или более из стадий вышеприведенных способов выполняют в вышеприведенном порядке.

Предпочтительно альтернативный способ изготовления композиции, как описано здесь, содержит одну или более из следующих стадий, предпочтительно две или более, и более предпочтительно содержит все приведенные стадии

ί) приведение в контакт одного или более олигопептидов с одним или более липофильными соединениями; и необязательно ϊϊ) смешивание, взбалтывание и/или перемешивание смеси в соответствии со стадией ί), предпочтительно до тех пор, пока не будет получен стабильный размер частиц и/или распределение размера частиц, и/или

ш) добавление одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем вода, и одного или более амфифильных соединений.

Еще более предпочтительно способ изготовления композиции, как описано здесь, содержит одну или более из следующих стадий, предпочтительно две или более, и более предпочтительно содержит все приведенные стадии

ί) приведение в контакт одного или более олигопептидов с одним или более липофильными соединениями; и необязательно ϊϊ) смешивание, взбалтывание и/или перемешивание смеси в соответствии со стадией ί), предпочтительно до тех пор, пока не будет получен стабильный размер частиц и/или распределение размера частиц, и необязательно

ш) добавление одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из регулирующих тоничность веществ и консервантов, за чем необязательно следует ίν) добавление одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а).

Предпочтительно две или более из стадий вышеприведенных способов выполняют в вышеприведенном порядке.

Преимущественно олигопептид, предпочтительно твердый олигопептид и особенно твердый олигопептид в виде частиц предпочтительно подвергается распаду (предпочтительно спонтанному распаду или самораспаду) или даже предпочтительно микронизации (предпочтительно спонтанной микронизации или самомикронизации), что дает суспендированные или способные к суспендированию частицы при приведении его в контакт с липофильным соединением или амфифильным соединением, последнее предпочтительно в присутствии воды. Как правило, смешивание, взбалтывание и/или перемешивание ускоряет этот процесс.

Средства для растворения одного или более амфифильных соединений в воде на стадии ί), добавления или предпочтительно суспендирования одного или более олигопептидов на стадии ίί) и/или для добавления дополнительных соединений на стадии ίίί) могут преимущественно быть выполнены при помощи смешивания, взбалтывания и/или перемешивания соответствующих соединений на соответствующих стадиях.

Предпочтительно смешивание, взбалтывание и/или перемешивание продолжают после завершения одной или более стадий реакции, предпочтительно после завершения всех стадий реакции. Как правило, смешивание, взбалтывание и/или перемешивание продолжают до тех пор, пока не будет получена устойчивая суспензия и/или устойчивое распределение размера частиц в суспензии. Время проведения смешивания, взбалтывания и/или перемешивания в основном зависит от соответствующего размера частиц, которые составляют твердый олигопептид. Таким образом, если исходными являются крупные частицы олигопептида, то это, как правило, приводит к более длительному времени обработки и/или смешивания, взбалтывания и/или времени перемешивания, в то время как, если исходными являются мелкие частицы олигопептидов или микронизованный олигопептид, то может привести к более короткому значению времени обработки и/или к более короткому времени смешиванию, взбалтыванию и/или перемешива- 66 022700 нию, или, как правило, уменьшается потребность в смешивании, взбалтывании и/или перемешивании.

Таким образом, такое смешивание, взбалтывание и/или перемешивание продолжают 1-96 ч, предпочтительно 1-72 ч, более предпочтительно 1-48 ч, еще более предпочтительно 2-72 ч и, в частности, 248 ч. Еще более предпочтительно такое смешивание, взбалтывание и/или перемешивание продолжают 296 ч, предпочтительно 2-72 ч, более предпочтительно 2-48 ч, еще более предпочтительно 3-72 ч и, в частности, 3-48 ч.

Как правило, способ изготовления композиций в соответствии с изобретением предпочтительно включает время смешивания, взбалтывания и/или перемешивания после завершения одной или более стадий реакции, считая время обработки, что составляет 1-100 ч, предпочтительно 1-80 ч, более предпочтительно 1-56 ч, еще более предпочтительно 2-78 ч и, в частности, 2-56 ч.

Таким образом, если исходным является уже микронизованный олигопептид, то значения времени обработки и, в частности, смешивания, взбалтывания и/или времени перемешивания будут находиться в пределах, составляющих от 1 до 24 ч, более предпочтительно 1-12 ч, более предпочтительно 2-12 ч, еще более предпочтительно 2-8 ч и, в частности, 3-6 ч, например приблизительно 3 ч, приблизительно 4 ч, приблизительно 5 ч или приблизительно 6 ч.

Таким образом, если исходными являются крупные частицы олигопептида, то значения времени обработки и, в частности, времени смешивания, взбалтывания и/или перемешивания будут находиться в пределах, составляющих от 3 до 96 ч, более предпочтительно 4-72 ч, более предпочтительно 6-48 ч, еще более предпочтительно 8-48 ч и, в частности, 10-48 ч, например приблизительно 3 ч, приблизительно 4 ч, приблизительно 5 ч или приблизительно 6 ч.

Таким образом, предпочтительным является способ, как описано здесь, и в частности, как описано в параграфе под номером [24], и предпочтительно также в параграфах, относящихся к нему, где одна или более, предпочтительно две или более и, в частности, три или четыре из указанных стадий содержат смешивание, взбалтывание и/или перемешивание соответствующих соединений на соответствующих стадиях.

Предпочтительно олигопептид применяют в способе в твердой форме, предпочтительно в твердой форме в виде частиц, еще более предпочтительно в твердой кристаллической форме в виде частиц. Еще более предпочтительно олигопептид применяют в способе в размолотом виде или еще более предпочтительно в микронизованном виде.

Как правило, способ в соответствии с изобретением осуществляют при обычных температурах, таких как комнатная температура (20 или 25°С, предпочтительно 20°С), или при повышенных температурах, предпочтительно при обычных температурах или умеренно повышенных температурах. Умеренно повышенные температуры в соответствии с изобретением предпочтительно находятся в пределах между 25 и 80°С, более предпочтительно в пределах между 30 и 60°С и, в частности, в пределах между 30 и 50°С, например, при температуре, составляющей приблизительно 30°С, приблизительно 40°С или составляющей приблизительно 50°С.

Предпочтительно только одну, или только одну, или две стадии способа выполняют при повышенных температурах и еще более предпочтительно при умеренно повышенных температурах.

В зависимости из физических свойств амфифильного соединения, применяемого в настоящем способе, может быть преимущественным осуществлять растворение одного или более амфифильных соединений в воде при повышенных температурах и более предпочтительно при умеренно повышенных температурах, как описано здесь. Еще более предпочтительно только эту стадию осуществляют при умеренно повышенных температурах.

[26] Предпочтительным объектом настоящего изобретения является композиция, которую можно получить при помощи способа в соответствии с тем, как описано здесь и, в частности, как описано в параграфе под номером [25], и предпочтительно также в параграфах, относящихся к нему, и в частности, как описано в одном или более из примеров 1-9 или 1-15.

Таким образом, предпочтительным объектом настоящего изобретения является композиция, которую можно получить при помощи способа в соответствии с одним или более из примеров 1-9 или 1-15.

Средства добавления, смешивания, взбалтывания и/или перемешивания соединений на соответствующих стадиях являются известными в уровне техники.

Способ изготовления в соответствии с изобретением описан более детально в примерах.

Другим предпочтительным объектом изобретения являются порошки, предпочтительно сыпучие и/или способные к растворению порошки, которые соответствуют композиции, как описано здесь, однако не содержат или практически свободны от воды или другого растворителя. Предпочтительно такие порошки можно получить из композиций, как описано здесь, которые содержат воду, и/или их возможно получить при помощи способа изготовления композиций, как описано здесь, при помощи подходящих стадий, которые являются известными в уровне техники для снижения количества воды и/или другого растворителя в указанных композициях или которые являются известными в уровне техники для удаления воды и/или других растворителей. Предпочтительные подходящие стадии выбирают из сушки, вакуумной сушки, жидкой сушки, сушки распылением, упаривания и сублимационной сушки и их комбинации. Указанные стадии могут быть необязательно выполнены в присутствии подходящих фармацевтиче- 67 022700 ски приемлемых вспомогательных веществ, которые подходят для стадии сушки и/или растворения или ресуспендирования указанных порошков в инъецируемые препаративные формы или композиции. Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для указанной цели являются известными в уровне техники. Предпочтительно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для указанной цели предпочтительно включают карбогидраты или сахара, например маннитол, диспергирующие агенты, связующие вещества и подобные.

Таким образом, предпочтительным объектом изобретения является композиция предпочтительно в виде порошка, более предпочтительно сыпучего и/или способного к растворению порошка, содержащая

a) 80-99,99% по крайней мере одного олигопептида, где указанный олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 5 и 20 мг/мл,

b) 0,01-20% одного или более липофильных и/или амфифильных соединений, имеющих молярную массу в пределах, составляющих от 200 до 2000 г/моль, и

c) 0-20% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 80 или более % всей композиции.

Таким образом, более предпочтительным объектом изобретения является композиция предпочтительно в виде порошка, более предпочтительно сыпучего и/или способного к растворению порошка, содержащая

a) 80-99,99% цикло-(Атд-О1у-А8р-ОРЬе-УМеУа1), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 5 и 20 мг/мл,

b) 0,01-20% одного или более липофильных и/или амфифильных соединений, как описано здесь, и более предпочтительно выбранных из диолеоилфосфатидилглицерина и димиристоилфосфатидилглицерина, и

c) 0-20% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 80 или более %, более предпочтительно до 90 или более % и, в частности, до 95-100% всей композиции.

Таким образом, еще более предпочтительным объектом изобретения является композиция предпочтительно в виде порошка, более предпочтительно сыпучего и/или способного к растворению порошка, содержащая

a) 80-99,99% цикло-(Атд-О1у-А8р-ОРЬе-УМеУа1), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 5 и 20 мг/мл,

b) 0,01-20% одного или более липофильных и/или амфифильных соединений, как описано здесь, и более предпочтительно выбранных из диолеоилфосфатидилглицерина и димиристоилфосфатидилглицерина, и необязательно

c) 0-20% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 90% или более, предпочтительно 95% или более и, в частности, 99-100% всей композиции, и с дополнительным условием, что содержание воды в указанной композиции находится в пределах между 0,001 и 10%, более предпочтительно 0,01 и 5% и, в частности, 0,01-1%.

Таким образом, предпочтительной является композиция в виде сыпучего или способного к растворению порошка, которая соответствует композиции, как описано здесь, и более предпочтительно композициям на основе воды, как описано здесь, где содержание воды уменьшается до остаточного содержания воды в пределах, составляющих от 0 до 20% или 0,001-10%, предпочтительно из расчета общей (сухой) композиции или (сухого) порошка и более предпочтительно из расчета общей массы (сухой) композиции или (сухого) порошка. Композиции на основе воды в этом отношении предпочтительно представляют собой композиции, которые содержат 20% или более, предпочтительно 30% или более, более предпочтительно 40% или более и, в частности, 60% или более воды предпочтительно из расчета всей композиции. Предпочтительно такие композиции на основе воды содержат 30-90%, более предпочтительно 4080% и, в частности, 50-75% воды предпочтительно из расчета всей композиции.

Таким образом, предпочтительной является форма композиции в виде сыпучего или способного к растворению порошка, которую можно получить из композиции, как описано здесь, и более предпочтительно из композиции на основе воды, как описано здесь, посредством снижения содержания воды до тех пор, пока не будет достигнуто остаточное содержание воды, составляющее 0-20% или 0,001-10% предпочтительно из расчета общей (сухой) композиции или (сухого) порошка и более предпочтительно из расчета общей массы (сухой) композиции или (сухого) порошка.

Таким образом, композиции в соответствии с изобретением предпочтительно представлены либо

a) в виде суспензий, предпочтительно суспензии содержащегося олигопептида в водной среде, такой как вода, вода для инъекции, забуференная вода, фосфат-забуференный раствор или другая фармацевтически приемлемая водная среда, или

b) в виде сухих порошков, предпочтительно порошков, которые в основном не содержат или не содержат воды, которые можно получить из (водных) композиций, как описано здесь, и которые предпоч- 68 022700 тительно могут быть ресуспендированы в такой уравновешенной среде, как описано перед этим.

Предпочтительно как композиции в виде (водных) суспензий, так и композиции в виде (сухих) порошков являются подходящими для инъекции пациенту или субъекту, предпочтительно подходящими для подкожной инъекции пациенту или субъекту, при этом суспензии являются подходящими для инъекции предпочтительно непосредственно и порошки являются подходящими для инъекции, естественно, после ресуспендирования или растворения в водной среде, как описано перед этим.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением содержат 10% или более, предпочтительно 30% или более, более предпочтительно 50% или более, еще более предпочтительно 70% или более и, в частности, 70-99%, 70-99,9% или 80-99,99% содержащихся одного или более олигопептидов, циклических олигопептидов или цикло-(Α^д-Ο1у-Αδр-^РЬе-NМеVа1) в виде твердых частиц и/или твердых кристаллических частиц.

Предпочтительно твердые композиции в соответствии с изобретением содержат 50% или более, предпочтительно 70% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более и, в частности, 80-99%, 80-99,9% или 90-99,99 содержащихся одного или более олигопептидов, циклических олигопептидов или цикло-(Α^д-Ο1у-Αδр-^РЬе-NМеVа1) в виде твердых частиц и/или твердых кристаллических частиц.

Таким образом, предпочтительными являются композиции, как описано здесь, где один или более олигопептидов, циклических олигопептидов или цикло-(Α^д-Ο1у-Αδр-^РЬе-NМеVа1) являются, по крайней мере, частично представленными в виде твердых частиц и/или твердых кристаллических частиц, при этом указанные частицы имеют средний размер частиц или эффективный средний размер частиц в пределах, составляющих от 5-250 мкм, 8-150 мкм, 10-100 мкм, 10-80 мкм и, в частности, 15-60 мкм. В этом отношении средний размер частиц или эффективный средний размер частиц является средневзвешенным по объему или средневзвешенным по количеству, предпочтительно средневзвешенным по объему. Предпочтительно его определяют, как описано здесь. По крайней мере, частично представлены в этом отношении предпочтительно означает 10% или более, предпочтительно 30% или более, более предпочтительно 50% или более, еще более предпочтительно 70% или более и, в частности, 70-99%, 70-99,9% или 80-99,99. Проценты в этом отношении предпочтительно приведены, как описано здесь, и более предпочтительно представляют собой % соотношений по массе.

Предпочтительно указанный цикло-(Α^д-Ο1у-Αδр-^РЬе-NМеVа1) в виде твердых частиц и/или твердых кристаллических частиц предпочтительно выбирают из ангидрата внутренней соли цикло-(Агд-О1уΑδр-^РЬе-NМеVа1), кристаллического ангидрата внутренней соли цикло-(Α^д-Ο1у-Αδр-^РЬе-NМеVа1) и кристаллической формы А1 внутренней соли цикло-(Α^д-Ο1у-Αδр-^РЬе-NМеVа1). Таким образом, указанные твердые частицы и/или твердые кристаллические частицы предпочтительно содержат кристаллическую форму А1 и более предпочтительно в основном состоят из кристаллической формы А1 или состоят из кристаллической формы А1.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение цикло-(Α^д-Ο1у-Αδр^РЬе-NМеVа1), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей и, в частности, применение внутренней соли цикло-(Α^д-Ο1у-Αδр-^РЬе-NМеVа1), кристаллического ангидрата внутренней соли цикло-(Α^д-Ο1у-Αδр-^РЬе-NМеVа1) и/или кристаллической формы А1 внутренней соли цикло(Α^д-Ο1у-Αδр-^РЬе-NМеVа1) для изготовления композиции, как описано здесь, и, в частности, фармацевтической композиции, как описано здесь. Таким образом, предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение кристаллической формы А1 для изготовления композиции, как описано здесь, и, в частности, фармацевтической композиции, как описано здесь.

Таким образом, предпочтительным объектом настоящего изобретения являются композиции, предпочтительно фармацевтические композиции и, в частности, композиции или фармацевтические композиции, как описано здесь, которые содержат кристаллическую форму А1. Предпочтительно указанные композиции содержат 5-100%, более предпочтительно 5-99%, еще более предпочтительно 10-70%, еще более предпочтительно 12-60%, еще более предпочтительно 15-50% и, в частности, 20-40% кристаллической формы А1, например, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30% или приблизительно 35% кристаллической формы А1. Указанные проценты предпочтительно основаны на всей композиции. Проценты в этом отношении предпочтительно являются приведенными, как описано здесь, и более предпочтительно представляют собой % соотношений по массе или % соотношений массы и объема, и, в частности, представляют собой % соотношений по массе.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение композиций, как описано здесь, и/или применение твердых композиций, как описано здесь, в качестве фармацевтических. Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение композиций в качестве фармацевтических, как описано в этом описании, как описано в формуле изобретения и/или как описано или как в основном описано в примерах. Предпочтительными примерами в этом отношении являются один или более из примеров 1-17.

Если четко не указано иначе, термины твердый материал(ы), как описано здесь, твердая форма(ы), как описано здесь, кристаллическая форма(ы), как описано здесь, сольват(ы), как описано

- 69 022700 здесь, гидрат(ы), как описано здесь, тетрасольват(ы), как описано здесь, тетрагидрат(ы), как описано здесь, ангидрат(ы), как описано здесь, алкоголят(ы), как описано здесь, метанолат(ы), как описано здесь, этанолат(ы), как описано здесь, тетраалкоголят(ы), как описано здесь, тетраметанолат(ы), как описано здесь и/или тетраэтанолат(ы), как описано здесь предпочтительно относятся к твердому материалу(ам), твердой форме(ам), кристаллической форме(ам), сольвату(ам), гидрату(ам), тетрасольвату(ам), тетрагидрату(ам), ангидрату(ам), алкоголяту(ам), метанолату(ам), этанолату(ам), тетраалкоголяту(ам), тетраметанолату(ам) и/или тетраэтанолату(ам) соединения формулы 16.

Методы и средства для определения растворимости соединений, описанных здесь, являются известными в уровне техники. Предпочтительно растворимость соединений, описанных здесь, устанавливают при помощи методов и средств, утвержденных ΡΌΑ (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) и/или ЕМЕА (Европейское агентство по оценке лекарственных средств).

Растворимость в этом отношении предпочтительно относится к насыщенной растворимости, которая предпочтительно представляет собой максимальную массу соответствующего соединения, которое может быть растворено или разбавлено в растворителе при соответствующей температуре и при определенном давлении, предпочтительно при атмосферном давлении.

Что касается настоящего изобретения, то растворимости в воде, которые приведены здесь для соответствующего соединения, предпочтительно относятся к насыщенной растворимости соответствующего соединения в воде, которая предпочтительно представляет собой максимальную массу соответствующего соединения, которое может быть растворено или разбавлено в воде при соответствующей приведенной температура и при соответствующем давлении, предпочтительно атмосферном давлении, и еще более предпочтительно максимальную массу соответствующего соединения, которое может быть растворено или разбавлено в воде при соответствующих температурах, приведенных здесь, т.е. 20°С и/или 25°С, предпочтительно 20°С, и при соответствующем давлении, предпочтительно атмосферном давлении, которое здесь является предпочтительно обычным атмосферным давлением и, в частности, стандартизованным обычным атмосферным давлением, т.е. 1 атм. = 1,01325 бар.

Еще более предпочтительно они могут быть установлены при помощи способа, описанного ниже.

мл Растворителя помещают в ампулу из оранжевого стекла и добавляют достаточное количество вещества, что дает отчетливый осадок, который остается на дне после основательного перемешивания. После оставления на протяжении 15 мин и повторного перемешивания ампулы запечатывают и встряхивают в водяной бане с термостатическим контролем (20°С/16 ч или 25°С/16 ч, предпочтительно 20°С/16 ч). После этого ампулы открывают и отстоявшийся слой раствора фильтруют до тех пор, пока фильтрат не станет чистым. Содержание вещества устанавливают фотометрически в аликвоте средствами коэффициента избирательной адсорбции. Соответствующее разбавление растворителя без вещества служит в качестве контроля. Растворимость выражают в величине г вещества в 100 мл или мг вещества в 1 мл, предпочтительно в мг вещества в 1 мл. Предпочтительно этот способ осуществляют при обычном атмосферном давлении и, в частности, при стандартизованном обычном атмосферном давлении, т.е. 1 атм. = 1,01325 бар.

Термин размер частиц, как применяется здесь, является известным и понятным в уровне техники. Предпочтительно размер частиц устанавливают на основе среднемассового размера частиц, предпочтительно в качестве измеренного при помощи традиционных методов измерения размера частиц, хорошо известных специалисту в данной области. Такие методы предпочтительно включают, например, седиментационное фракционирование в потоке при наличии поля, фотонно-корреляционную спектроскопию, светорассеяние и дисковое центрифугирование.

Термин средний размер частиц, как применяется здесь, является известным и понятным в уровне техники. Предпочтительно средний размер частиц выбирают из средневзвешенного по массе размера частиц, средневзвешенного по объему размера частиц и средневзвешенного по количеству размера частиц.

Предпочтительно размер частиц и/или средний размер частиц измеряют при помощи методов светорассеяния, микроскопии или других подходящих методов, известных в уровне техники. Подходящие методы в этом отношении предпочтительно включают, однако не ограничиваются ими, седиментационное фракционирование в потоке при наличии поля, фотонно-корреляционную спектроскопию, светорассеяние, динамическое рассеяние лазерного света и дисковое центрифугирование. Помимо прочего, могут применяться методы динамического рассеяния света (например, фотокорреляционная спектроскопия, лазерная дифракция, малоугловое лазерное светорассеяние (ЬАЬЬ8), среднеугловое лазерное светорассеяние (МАЬЬ8), исследования частиц методом затенения (метод Куртера, например), реология или микроскопия (оптическая или электронная).

Определение распределения размера частиц особенно предпочтительно выполняют посредством лазерной дифракции, предпочтительно на Макегп Ма51ег51/ег 2000, предпочтительно посредством применения модуля диспергирования Ну6го 2000 8М. Модель оценки предпочтительно представляет собой Универсальную (обычная сенситивность), дисперсия среды предпочтительно представляет собой насы- 70 022700 щенный плацебо-раствор, скорость перемешивания предпочтительно составляет приблизительно 2000 об/мин, затенение предпочтительно составляет 10-15%, базовое измерение времени предпочтительно составляет приблизительно 7500 мс (миллисекунд), и/или измерение времени предпочтительно составляет приблизительно 7500 мс.

Термин по крайней мере один предпочтительно содержит термины по крайней мере два и/или по крайней мере три и предпочтительно подобные. Термин по крайней мере один, таким образом, предпочтительно включает один, два, три и предпочтительно также более высокие числа.

Термин один или более предпочтительно имеет то же значение, что и по крайней мере один, и таким образом предпочтительно также включает значения два или более и/или три или более и предпочтительно подобные. Термин один или более, таким образом, предпочтительно также включает один, два, три и предпочтительно также более высокие числа.

Если четко не указано иначе, термин твердая композиция или твердые композиции предпочтительно исключительно относится к таким композициям, которые не содержат воды или практически не содержат воды. Практически не содержат воды в отношении указанных твердых композиций, что остаточное содержание воды составляет меньше чем 10%, более предпочтительно меньше чем 5%, еще более предпочтительно меньше чем 2% и особенно предпочтительно меньше чем 1%, например, 0,001-5% или 0,01-2% предпочтительно из расчета общей массы (сухой) композиции.

Если четко не указано иначе, термин композиция или композиции в отсутствие термина твердые предпочтительно относится как к

a) нетвердым композициям, т.е. композициям, которые предпочтительно имеют содержание воды, которое составляет более чем 1%, более предпочтительно содержание воды, которое составляет более чем 2%, еще более предпочтительно содержание воды, которое составляет более чем 5%, и, в частности, содержание воды, которое составляет более чем 10%, предпочтительно из расчета общей массы соответствующей композиции, так и к

b) твердым композициям, предпочтительно, как определено выше.

Тем не менее, если четко не указано иначе, то количество, приведенное здесь для соответствующих ингредиентов в композициях, в отсутствие термина твердые предпочтительно относится к количествам в нетвердых композициях, предпочтительно композициях на основе воды, как описано здесь, и еще более предпочтительно относятся к суспензиям и особенно предпочтительно водным суспензиям, как описано здесь.

Предпочтительно композиции настоящего изобретения являются неожиданно стабильными при хранении, предпочтительно включая как химическую стабильность компонентов и, в частности, химическую стабильность циклического олигопептида, так и/или физическую стабильность, предпочтительно включая физическую стабильность твердых частиц. В частности, растворы изобретения, как правило, являются стабильными при хранении при температуре окружающей среды (например, 25°С/60% отн. вл.) на протяжении периода не менее чем 4 недели (например, 4 недели-3 года), предпочтительно не менее чем три месяца, более предпочтительно не менее чем 6 месяцев.

Химическая стабильность в этом отношении предпочтительно относится к отсутствию существенного распада одного или более содержащихся компонентов и, в частности, относится к отсутствию существенного распада содержащегося циклического олигопептида(ов).

Физическая стабильность в этом отношении предпочтительно относится к

a) отсутствию существенного осаждения, выделения и/или выделения из раствора исходящих разбавленных компонентов, и/или

b) отсутствию существенных изменений в размере частиц, среднем размере частиц и/или распределении размера частиц, который соответствует исходящим содержащимся твердым (в виде частиц) компонентам.

Физическая стабильность в этом отношении более предпочтительно относится к отсутствию существенных изменений в размере частиц, среднем размере частиц и/или распределении размера частиц, который соответствует исходящим содержащимся твердым частицам циклического олигопептида(ов).

Физическая стабильность в этом отношении еще более предпочтительно относится к отсутствию значительного Оствальдовского созревания содержащихся твердых частиц циклического олигопептиа(ов).

Указанная химическая и/или физическая стабильность композиций, описанных здесь, предпочтительно обнаруживается даже при длительном хранении при условиях хранения, обычных для фармацевтических продуктов.

Обычные условия хранения для фармацевтических продуктов предпочтительно выбирают из хранения при температуре 2-8°С и при температуре хранения 25°С/60% относительной влажности. Для жидких фармацевтических продуктов температура хранения 2-8°С является особенно предпочтительной.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением показывают, по крайней мере, подходящую или предпочтительно хорошую возможность введения через шприц. Предпочтительно размер частиц в композиции и/или вязкость композиции обеспечивает подходящую возможность введения пациенту посредством применения шприцов или других устройств для инъекции, снабженных иглами раз- 71 022700 мером до 23, иглами размером до 24, иглами размером до 25, иглами размером до 26, иглами размером до 27 или иглами размером до 28.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением показывают как характеристики быстрого начала действия, так и характеристики замедленного высвобождения содержащегося циклического олигопептида(в). Термин быстрое начало действия является известным и понятным в уровне техники. Быстрое начало действия в этом отношении более предпочтительно означает, что, как правило, 3-15% и предпочтительно 5-15% циклического олигопептида(ов), содержащихся в указанных композициях, высвобождается в течение первых 1-5 ч и более предпочтительно в течение первых 1-3 ч после инъекции, предпочтительно подкожной инъекции пациенту или субъекту. Термин замедленное высвобождение является известным и понятным в уровне техники. Замедленное высвобождение в этом отношении более предпочтительно означает, что, как правило, 85-95% циклического олигопептида(ов), содержащихся в указанных композициях, высвобождается на протяжении периода, составляющего 8 ч или более, предпочтительно 16 ч или более, еще более предпочтительно 24 ч или более, еще более предпочтительно 36 ч или более, еще более предпочтительно 48 ч или более и особенно предпочтительно 72 ч или более после инъекции, предпочтительно подкожной инъекции пациенту или субъекту.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением демонстрируют после введения пациенту или субъекту, предпочтительно после подкожного введения пациенту или субъекту, характеристики приблизительно линейного высвобождения на протяжении одного или более длительных периодов времени. Длительный период времени в этом отношении предпочтительно означает 8 или более часов, предпочтительно 16 или более часов, более предпочтительно 32 ч или более и, в частности, 48 ч или более. Таким образом, если вводятся пациенту или субъекту, композиции в соответствии с изобретением предпочтительно демонстрируют по крайней мере один длительный период времени, предпочтительно по крайней мере один длительный период времени в пределах между 8-48 ч и, в частности, в пределах от 16 до 32 ч, где содержащийся циклический олигопептид(ы) высвобождается из указанной композиции с характеристиками приблизительно линейного высвобождения и/или концентрации. Таким образом, если вводятся пациенту или субъекту, композиции в соответствии с изобретением предпочтительно демонстрируют приблизительно линейный фармакокинетический профиль содержащегося циклического олигопептида(ов) на протяжении по крайней мере одного длительного периода времени, как описано выше, предпочтительно на основании уровня в плазме указанного циклического олигопептида(ов) в указанного пациента или субъекта.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат или практически не содержат не растворимых в воде соединений. Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат или практически не содержат не растворимых в воде фармацевтически активных ингредиентов. Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат или практически не содержат не растворимых в воде олигопептидов или циклических олигопептидов. Не растворимые в воде в этом отношении предпочтительно означают, что соединения и/или фармацевтически активные ингредиенты имеют растворимость в воде, которая представляет собой 0,1 мг/мл или меньше, более предпочтительно 1 мг/мл или меньше и, в частности, 5 мг/мл или меньше. Предпочтительно водная растворимость в этом отношении может быть установлена, как это является известным в уровне техники или как описано здесь. Более предпочтительно водную растворимость в этом отношении устанавливают при физиологических значениях рН (6,5-7,4), предпочтительно в соответствии с методами, известными в уровне техники, или в соответствии с методами, как описано здесь.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат одного или более антигенов. Более предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат или практически свободны от антигенов или соединений, которые действуют как антигены.

Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением обеспечивает лекарственную форму, в частности лекарственную форму для инъекции и более предпочтительно подкожной инъекции, которая обеспечивает возможность высокого уровня накопления лекарственного средства или высокую концентрацию АФИ на основе всей композиции. Например, концентрация содержащегося олигопептида лекарственного средства или АФИ может предпочтительно составлять 20% или более, более предпочтительно 30% или более и, в частности, 40% или более из расчета всей композиции. Проценты в этом отношении предпочтительно представляют собой % соотношений по объему, % соотношений массы и объема или % соотношений по массе. Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением с высокими концентрациями все равно показывают, по крайней мере, подходящую или предпочтительно хорошую возможность введения через шприц.

Предпочтительно олигопептид(ы), содержащиеся в композициях в соответствии с изобретением, не действуют как антиген.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат одного или более противосудорожных средств. Более предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат или практически свободны от антигенов или соединений, которые действуют как противосудорожные средства.

Предпочтительно олигопептид(ы), содержащиеся в композициях в соответствии с изобретением, не

- 72 022700 действуют как противосудорожные средства.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат одного или более антиретровирусных средств. Более предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат или практически свободны от антиретровирусных средств или соединений, которые действуют как антиретровирусные средства.

Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением содержат одно или более липофильных и/или амфифильных соединений, как описано здесь.

Более предпочтительно композиции в соответствии с изобретением содержат либо

a) один или более липофильных соединений, как описано здесь, либо

b) один или более амфифильных соединений, как описано здесь.

Еще более предпочтительно композиции в соответствии с изобретением содержат один или более амфифильных соединений, как описано здесь, при этом содержат только незначительное количество липофильных соединений, как описано здесь, или не содержат или практически свободны от липофильных соединений, как описано здесь. Незначительное количество в этом отношении представляет собой 10% или меньше, 5% или меньше, 1% или меньше, 0,1% или меньше, или 0,01% или меньше из расчета количества одного или более амфифильных соединений, как описано здесь, содержащихся в указанной композиции. Проценты в этом отношении предпочтительно представляют собой мол.% или % соотношений по массе, более предпочтительно % соотношений по массе.

Предпочтительно одно или более амфифильных соединений, как описано здесь, выбирают из

a) анионных амфифильных соединений, как описано здесь,

b) неионных амфифильных соединений, как описано здесь,

c) катионных амфифильных соединений, как описано здесь, и/или

й) амфотерных или цвиттер-ионных амфифильных соединений, как описано здесь.

Предпочтительно одно или более амфифильных соединений, как описано здесь, выбирают из

a) анионных амфифильных соединений, как описано здесь, и/или

b) неионных амфифильных соединений, как описано здесь.

Таким образом, композиции в соответствии с изобретением, которые содержат одно или более анионных амфифильных соединений, как описано здесь, предпочтительно содержат только незначительное количество или не содержат, или практически свободны от неионных амфифильных соединений, катионных амфифильных соединений и амфотерных (или цвиттер-ионных) амфифильный соединений. Незначительное количество в этом отношении представляет собой 10% или меньше, 5% или меньше, 1% или меньше, 0,1% или меньше, или 0,01% или меньше из расчета количества одного или более анионных амфифильных соединений, как описано здесь, содержащихся в указанной композиции. Проценты в этом отношении предпочтительно представляют собой мол.% или % соотношений по массе, более предпочтительно % соотношений по массе.

Предпочтительно одно или более амфифильных соединений, как описано здесь, исключительно выбирают из анионных амфифильных соединений, как описано здесь.

Как правило, предпочтительным является наличие небольшого количества разных компонентов в композициях, которые являются подходящими для применения в качестве фармацевтических композиций, например, для того, чтобы предотвратить нежелательные химические или физические взаимодействия между разными соединениями в композициях, однако также для того, чтобы предотвратить нежелательные физиологические или токсикологические воздействия у пациента или субъекта, которые применяют или которым вводят композицию. Тем не менее, фармацевтические композиции, которые содержат настолько небольшое количество компонентов, настолько это возможно, имеют более низкий риск нежелательных побочных действий и, таким образом, также являются предпочтительными с регуляторной точки зрения в отношении утверждения органами охраны здоровья.

Таким образом, композиции в соответствии с изобретением предпочтительно содержат только одно амфифильное соединение, как описано здесь, предпочтительно одно анионное амфифильное соединение, как описано здесь. Предпочтительно они содержат только незначительное количество или особенно предпочтительно не содержат или практически свободны от дополнительных амфифильных соединений, предпочтительно амфифильных соединений, как описано здесь. Таким образом, они предпочтительно не содержат второго или третьего амфифильного соединения, в частности не содержат второго или третьего амфифильного соединения, выбранного из неионных амфифильных соединений, катионных амфифильных соединений и амфотерных (или цвиттер-ионных) амфифильных соединений. Незначительное количество в этом отношении представляет собой 10% или меньше, 5% или меньше, 1% или меньше, 0,1% или меньше, или 0,01% или меньше из расчета количества одного анионного амфифильного соединения, как описано здесь, содержащегося в указанной композиции. Проценты в этом отношении предпочтительно представляют собой мол.% или % соотношений по массе, более предпочтительно % соотношений по массе.

Предпочтительно амфифильные соединения для применения в композициях в соответствии с изобретением выбирают из природных амфифильных соединений и амфифильных соединений, полученных природным путем, предпочтительно очищенных амфифильных соединений, полученных природным

- 73 022700 путем, и синтетических амфифильных соединений, более предпочтительно синтетически полученных амфифильных соединений. Особенно предпочтительными для применения в композициях в соответствии с изобретением являются синтетические амфифильные соединения и/или синтетически полученные амфифильные соединения.

Таким образом, композиции в соответствии с изобретением предпочтительно содержат только незначительное количество, или предпочтительно не содержат, или практически свободны от природных амфифильных соединений и/или полученных природным путем амфифильных соединений. Такие природные амфифильные соединения или полученные природным путем амфифильные соединения включают, однако предпочтительно не ограничены ими, природные холины, такие как яичный фосфатидилхолин, соевый фосфатидилхолин, лектин и подобные. Незначительное количество в этом отношении предпочтительно представляет собой 0,5% или меньше, 0,1% или меньше, 0,01% или меньше, 0,001% или меньше, или 0,0001% или меньше из расчета количества одного или более олигопептидов или циклических олигопептидов, как описано здесь, содержащихся в указанной композиции. Проценты в этом отношении предпочтительно представляют собой мол.% или % соотношений по массе, более предпочтительно % соотношений по массе.

Термины доб. 100%, добавляют 100% и/или добав. 100% по отношению к компоненту композиции является известным в уровне техники. Предпочтительно он означает, что этот компонент добавляют к другим приведенным компонентам до тех пор, пока не будет достигнуто 100% композиции или общей композиции. Соответственно термин доб. 100 об.% предпочтительно означает, что этот компонент добавляют к другому приведенному компоненту до тех пор, пока не будет достигнуто 100 об.% композиции или общей композиции и подобное.

Особенно предпочтительными в соответствии с изобретением являются объекты, как описано здесь, где признаки двух или более предпочтительных, более предпочтительных и/или особенно предпочтительных вариантов осуществления, аспектов и/или объектов объединяют в один вариант осуществления изобретения, аспект и/или объект. Предпочтительно в соответствии с указанным изобретением предпочтительные объекты или варианты осуществления могут быть объединены с другими предпочтительными объектами или вариантами осуществления изобретения; более предпочтительные объекты или варианты осуществления изобретения могут быть объединены с другими менее предпочтительными или даже с более предпочтительными объектами или вариантами осуществления изобретения; особенно предпочтительные объекты или варианты осуществления изобретения могут быть объединены с другими особенно предпочтительными или, в частности, еще более предпочтительными объектами или вариантами осуществления изобретения, и подобное.

Термин приблизительно, как применяется здесь в отношении чисел, фигур, пределов и/или количеств, предпочтительно означает около и/или примерно. Значение таких терминов является хорошо известным в уровне техники и предпочтительно включает разброс, отклонение и/или вариантность соответствующего числа, фигуры, пределов и/или количества, составляющее плюс/минус 15% и, в частности, составляющее плюс/минус 10%.

Изобретение объясняется более детально ниже посредством примеров. Изобретение предпочтительно может быть осуществлено посредством всего заявленного объема и не ограничено примерами, приведенными здесь.

Более того, следующие примеры приведены для того, чтобы помочь специалисту в данной области лучше понять настоящее изобретение посредством пояснения на примерах. Примеры не предназначены для ограничения объема охраны, предоставленного формулой изобретения. Особенности, характеристики и преимущества, которые объяснены для способов, соединений, композиций и/или применений, установленные в примерах, могут быть отнесены к другим способам, соединениям, композициям и/или применениям, специально не описанным и/или не установленным в примерах, однако подпадающим под объем, установленный в формуле изобретения.

Экспериментальный раздел

Пример 1

Этот пример традиционной композиции в виде суспензии, содержащей липофильное соединение и предпочтительно не содержащей воды, которая может включать на мл

150-300 мг/мл твердого циленгитида предпочтительно в аморфной или кристаллической форме, более предпочтительно кристаллической формы А1-циленгитида, необязательно 9 мг/мл хлорида натрия, необязательно 5 мг/мл фенола, кунжутного масла (добавляют 100%).

Композицию примера 1 предпочтительно приготавливают посредством суспендирования твердого циленгитида и, в частности, твердого А1-циленгитида в масле при помощи добавления его к маслу во время взбалтывания. Предпочтительно взбалтывание продолжают на протяжении 4-20 ч. Если является желательным, затем могут добавить хлорид натрия для урегулирования тоничности разложения и/или может быть добавлен фенол для обеспечения хранения композиции. Если необходимо, то может быть добавлено дополнительное количество масла (добавляют 100%), для того чтобы достичь общего объема

- 74 022700 композиции, т.е. 1 мл.

Пример 2

Это пример традиционной композиции в виде суспензии, содержащей липофильное соединение и предпочтительно не содержащей воды, которая может включать на мл

200 мг/мл циленгитида в кристаллической форме А1, необязательно 9 мг/мл хлорида натрия, необязательно 5 мг/мл фенола,

М1§1уо1 812 (добавляют 100%).

Композицию примера 2 предпочтительно приготавливают посредством суспендирования твердого циленгитида в кристаллической форме А1 в масле (М1§1уо1 812) при помощи добавления его к маслу во время взбалтывания. Предпочтительно взбалтывание продолжают на протяжении 4-48 ч. Если является желательным, затем могут добавить хлорид натрия для урегулирования тоничности разложения и/или может быть добавлен фенол для обеспечения хранения композиции. Если необходимо, то может быть добавлено дополнительно количество масла (добавляют 100%), для того чтобы достичь общего объема композиции, т.е. 1 мл.

Пример 3

Это пример традиционной композиции (5 мл) в виде суспензии, содержащей липофильное соединение и предпочтительно не содержащей воды, которая может включать на мл

200 мг/мл микронизованного А1-циленгитида, например микронизованного А1-циленгитид с обычным распределением размера частиц, которое составляет ά(10) = 1-5 мкм, ά(50) = 5-10 мкм и ά(90) = 2030 мкм, необязательно 9 мг/мл хлорида натрия, необязательно 5 мг/мл фенола, кунжутного масла (добавляют 100%).

Композицию примера 3 предпочтительно приготавливают посредством суспендирования твердого микронизованного А1-циленгитида (1000 мг) в аликвоте кунжутного масла (3 мл) при помощи добавления его к маслу во время взбалтывания. Предпочтительно взбалтывание продолжают на протяжении 4-48

ч. Если является желательным, то затем могут добавить хлорид натрия для урегулирования тоничности разложения и/или может быть добавлен фенол для обеспечения хранения композиции. Если необходимо, то может быть добавлено дополнительное количество масла (добавляют 100%), для того чтобы достичь общего объема композиции, т.е. 5 мл.

Пример 4

Это пример традиционной композиции (5 мл) в виде суспензии, содержащей амфифильное соединение и воду, которая может включать на мл

200 мг/мл микронизованного А1-циленгитида, например микронизованного А1-циленгитида с обычным распределением размера частиц, которое составляет ά(10) = 1-5 мкм, ά(50) = 5-10 мкм и ά(90) = 20-30 мкм,

1-20 мг/мл ДОФГ, необязательно 9 мг/мл хлорида натрия, необязательно 5 мг/мл фенола, воды для инъекции (добавляют 100%).

Композицию примера 4 предпочтительно приготавливают при помощи растворения ДОФГ в воде, предпочтительно воде для инъекции, при приблизительно комнатной температуре или предпочтительно при немного повышенной температуре, например при температуре приблизительно 30°С или при температуре приблизительно 40°С. После растворения микронизованный А1-циленгитид (1000 мг) добавляют последовательно во время взбалтывания. Предпочтительно взбалтывание продолжают на протяжении 420 ч. Если является желательным, то затем могут добавить хлорид натрия для урегулирования тоничности разложения и/или может быть добавлен фенол для обеспечения хранения композиции. Если необходимо, то может быть добавлено дополнительное количество воды (добавляют 100%), для того чтобы достичь общего объема композиции, т.е. 5 мл.

Пример 5

Это пример традиционной суспензии, которая может включать на мл

200-300 мг/мл микронизованного А1-циленгитида, например микронизованного А1-циленгитида с обычным распределением размера частиц, которое составляет ά(10) = 1-5 мкм, ά(50) = 5-10 мкм и ά(90) = 20-30 мкм, или микронизованного А1-циленгитида с еще более узким распределением размера частиц и необязательно

1-20 мг/мл ДОФГ, необязательно 9 мг/мл хлорида натрия, необязательно 5 мг/мл фенола, воды для инъекции (добавляют 100%).

Композицию примера 2 предпочтительно приготавливают при помощи растворения ДОФГ в воде, предпочтительно в воде для инъекции, при приблизительно комнатной температуре или предпочтитель- 75 022700 но при немного повышенной температуре, например при температуре приблизительно 30°С или при температуре приблизительно 40°С. После растворения твердый А1-циленгитид добавляют последовательно во время взбалтывания. Предпочтительно взбалтывание продолжают на протяжении 2-6 ч. Если является желательным, то затем могут добавить хлорид натрия для урегулирования тоничности композиции и/или может быть добавлен фенол для обеспечения хранения композиции. Затем добавляют воду (добавляют 100%), т.е. до тех пор, пока не получат 1 мл общего объема композиции.

Пример 6

Предпочтительный способ изготовления содержит следующие стадии предпочтительно в приведенном порядке:

1. Растворение или солюбилизация твердого ДОФГ в воде во время взбалтывания при температуре, которая находится в пределах между 20 и 40°С.

2. Добавление твердого циленгитида, предпочтительно кристаллического циленгитида, более предпочтительно ангидрата кристаллического циленгитида и, в частности, кристаллического циленгитида формы А1.

3. Взбалтывание полученной суспензии до тех пор, пока не получают стабильное распределение частиц, как правило, на протяжении 24 ч или более и, в частности, на протяжении 24-48 ч.

4. Добавление к суспензии во время продолжающегося взбалтывания ЫаС1, как правило, приблизительно в количестве 9 мг/мл, и необязательно

5. Продолжение процесса взбалтывания (для того чтобы предотвратить седиментацию циленгитида) до тех пор, пока суспензия не наполнит собой соответствующую емкость, сосуд или подобное.

Пример 7

Предпочтительный альтернативный способ изготовления содержит следующие стадии предпочтительно в приведенном порядке:

1. Растворение твердого ДОФГ в воде во время взбалтывания при температуре, которая находится в пределах между 20 и 40°С.

2. Добавление к суспензии во время продолжающегося взбалтывания ЫаС1, как правило, приблизительно в количестве 9 мг/мл.

3. Добавление твердого циленгитида, предпочтительно кристаллического циленгитида, более предпочтительно ангидрата кристаллического циленгитида и, в частности, кристаллического циленгитида формы А1.

4. Взбалтывание полученной суспензии до тех пор, пока не получат стабильное распределение частиц, как правило, на протяжении 24 ч или более и, в частности, на протяжении 24-48 ч, и необязательно

5. Продолжение процесса взбалтывания (для того чтобы предотвратить седиментацию циленгитида) до тех пор, пока суспензия не наполнит собой соответствующую емкость, сосуд или подобное.

Пример 8

Особенно предпочтительный способ изготовления содержит следующие стадии предпочтительно в приведенном порядке:

1. Растворение твердого ДОФГ в воде во время взбалтывания при температуре, которая находится в пределах между 20 и 40°С.

2. Добавление микронизированного циленгитида, предпочтительно ангидрата микронизированного циленгитида и, в частности, микронизированного циленгитида формы А1.

3. Взбалтывание полученной суспензии до тех пор, пока не будет получено стабильное распределение частиц, как правило, на протяжении 4 ч или более и, в частности, на протяжении 6-12 ч.

4. Добавление к суспензии во время продолжающегося взбалтывания ЫаС1, как правило, приблизительно в количестве 9 мг/мл, и необязательно

5. Продолжение процесса взбалтывания (для того чтобы предотвратить седиментацию циленгитида) до тех пор, пока суспензия не наполнит собой соответствующую емкость, сосуд или подобное.

Пример 9

Особенно предпочтительный альтернативный способ изготовления содержит следующие стадии предпочтительно в приведенном порядке:

1. Растворение твердого ДОФГ в воде во время взбалтывания при температуре, которая находится в пределах между 20 и 40°С.

2. Добавление к суспензии во время продолжающегося взбалтывания ЫаС1, как правило, приблизительно в количестве 9 мг/мл.

3. Добавление микронизированного циленгитида, предпочтительно ангидрата микронизированного циленгитида и, в частности, микронизированного циленгитида формы А1.

4. Взбалтывание полученной суспензии до тех пор, пока не будет получено стабильное распределение частиц, как правило, на протяжении 4 ч или более и, в частности, на протяжении 6-12 ч, и необязательно

5. Продолжение процесса взбалтывания (для того чтобы предотвратить седиментацию циленгитида) до тех пор, пока суспензия не наполнит собой соответствующую емкость, сосуд или подобное.

- 76 022700

Пример 10

Это пример традиционной композиции (5 мл) в виде суспензии, содержащей амфифильное соединение и воду, которая может включать на мл

200 мг/мл микронизованного А1-циленгитида, например микронизованного А1-циленгитида с обычным распределением размера частиц, которое составляет й(10) = 1-5 мкм, й(50) = 5-10 мкм и й(90) = 20-30 мкм,

1-20 мг/мл ДМФГ, необязательно 9 мг/мл хлорида натрия, необязательно 5 мг/мл фенола, воду для инъекции (добавляют 100%).

Композицию примера 4 предпочтительно приготавливают при помощи растворения ДМФГ в воде, предпочтительно в воде для инъекции, при приблизительно комнатной температуре или предпочтительно при немного повышенной температуре, например при температуре приблизительно 30°С или при температуре приблизительно 40°С. После растворения микронизованный А1-циленгитид (1000 мг) добавляют последовательно во время взбалтывания. Предпочтительно взбалтывание продолжают на протяжении 4-20 ч. Если является желательным, затем могут добавить хлорид натрия для урегулирования тоничности разложения и/или может быть добавлен фенол для обеспечения хранения композиции. Если необходимо, то может быть добавлено дополнительное количество воды (добавляют 100%), для того чтобы достичь общего объема композиции, т.е. 5 мл.

Пример 11

Это пример традиционной суспензии, которая может включать на мл

200-300 мг/мл микронизованного А1-циленгитида, например микронизованного А1-циленгитида с обычным распределением размера частиц, которое составляет й(10) = 1-5 мкм, й(50) = 5-10 мкм и й(90) = 20-30 мкм, или микронизованного А1-циленгитида с еще более узким распределением размера частиц и необязательно

1-20 мг/мл ДМФГ, необязательно 9 мг/мл хлорида натрия, необязательно 5 мг/мл фенола, воды для инъекции (добавляют 100%).

Композицию примера 2 предпочтительно приготавливают при помощи растворения ДМФГ в воде, предпочтительно в воде для инъекции, при приблизительно комнатной температуре или предпочтительно при немного повышенной температуре, например при температуре приблизительно 30°С или при температуре приблизительно 40°С. После растворения твердый А1-циленгитид добавляют последовательно во время взбалтывания. Предпочтительно взбалтывание продолжают на протяжении 2-6 ч. Если является желательным, то затем могут добавить хлорид натрия для урегулирования тоничности композиции и/или может быть добавлен фенол для обеспечения хранения композиции. Затем добавляют воду (добавляют 100%), т.е. до тех пор, пока не получат 1 мл общего объема композиции.

Пример 12

Предпочтительный способ изготовления содержит следующие стадии предпочтительно в приведенном порядке:

1. Растворение или солюбилизация твердого ДМФГ в воде во время взбалтывания при температуре, которая находится в пределах между 20 и 40°С.

2. Добавление твердого циленгитида, предпочтительно кристаллического циленгитида, более предпочтительно ангидрата кристаллического циленгитида и, в частности, кристаллического циленгитида формы А1.

3. Взбалтывание полученной суспензии до тех пор, пока не будет получено стабильное распределение частиц, как правило, на протяжении 24 ч или более и, в частности, на протяжении 24-48 ч.

4. Добавление к суспензии во время продолжающегося взбалтывания №С1, как правило, приблизительно в количестве 9 мг/мл, и необязательно

5. Продолжение процесса взбалтывания (для того чтобы предотвратить седиментацию циленгитида) до тех пор, пока суспензия не наполнит собой соответствующую емкость, сосуд или подобное.

Пример 13

Предпочтительный альтернативный способ изготовления содержит следующие стадии предпочтительно в приведенном порядке:

1. Растворение твердого ДМФГ в воде во время взбалтывания при температуре, которая находится в пределах между 20 и 40°С.

2. Добавление к суспензии во время продолжающегося взбалтывания №С1, как правило, приблизительно в количестве 9 мг/мл.

3. Добавление твердого циленгитида, предпочтительно кристаллического циленгитида, более предпочтительно ангидрата кристаллического циленгитида и, в частности, кристаллического циленгитида формы А1.

4. Взбалтывание полученной суспензии до тех пор, пока не будет получено стабильное распределе- 77 022700 ние частиц, как правило, на протяжении 24 ч или более и, в частности, на протяжении 24-48 ч, и необязательно

5. Продолжение процесса взбалтывания (для того чтобы предотвратить седиментацию циленгитида) до тех пор, пока суспензия не наполнит собой соответствующую емкость, сосуд или подобное.

Пример 14

Особенно предпочтительный способ изготовления содержит следующие стадии предпочтительно в приведенном порядке:

1. Растворение твердого ДМФГ в воде во время взбалтывания при температуре, которая находится в пределах между 20 и 40°С.

2. Добавление микронизированного циленгитида, предпочтительно ангидрата микронизированного циленгитида и, в частности, микронизированного циленгитида формы А1.

3. Взбалтывание полученной суспензии до тех пор, пока не будет получено стабильное распределение частиц, как правило, на протяжении 4 ч или более и, в частности, на протяжении 6-12 ч.

4. Добавление к суспензии во время продолжающегося взбалтывания №С1, как правило, приблизительно в количестве 9 мг/мл, и необязательно

5. Продолжение процесса взбалтывания (для того чтобы предотвратить седиментацию циленгитида) до тех пор, пока суспензия не наполнит собой соответствующую емкость, сосуд или подобное.

Пример 15

Особенно предпочтительный альтернативный способ изготовления содержит следующие стадии предпочтительно в приведенном порядке:

1. Растворение твердого ДМФГ в воде во время взбалтывания при температуре, которая находится в пределах между 20 и 40°С.

2. Добавление к суспензии во время продолжающегося взбалтывания №С1, как правило, приблизительно в количестве 9 мг/мл.

3. Добавление микронизированного циленгитида, предпочтительно ангидрата микронизированного циленгитида и, в частности, микронизированного циленгитида формы А1.

4. Взбалтывание полученной суспензии до тех пор, пока не будет получено стабильное распределение частиц, как правило, на протяжении 4 ч или более и, в частности, на протяжении 6-12 ч, и необязательно

5. Продолжение процесса взбалтывания (для того чтобы предотвратить седиментацию циленгитида) до тех пор, пока суспензия не наполнит собой соответствующую емкость, сосуд или подобное.

Пример 16

Фармакокинетическое исследование у мышей

Композиция/препаративная форма, которая составлена из

200 микронизованного А1-циленгитида с обычным распределением размера частиц, которое составляет б(10) = 1-5 мкм, б(50) = 5-10 мкм и б(90) = 20-30 мкм, мг/мл ДОФГ, мг/мл хлорида натрия, воды для инъекции, была введена подкожно в фармакокинетическом исследовании у мышей (группа А) в сравнении с двумя контрольными группами (группы В и С) группа А (квадратики/пк-ДОФГ-50 мг/кг): суспензия А1-ДОФГ-циленгитид (200 мг/мл А1-циленгитида, 1 мг/мл ДОФГ, 9 мг/мл ДОФГ в воде для инъекции) посредством ПК введения при дозе 50 мг/кг;

группа В (наклонные квадратики/вв-№С1-5 мг/кг): раствор циленгитида для инфузии (8 мг/мл 83циленгитида в изотоническом растворе хлорида натрия) посредством ВВ введения при дозе 5 мг/кг;

группа С (треугольнички/пк-№С1-10 мг/кг): раствор циленгитида для инфузии (8 мг/мл 83-циленгитида в изотоническом растворе хлорида натрия) посредством ПК введения при дозе 10 мг/кг.

Введение	Доза (мг/кг)	Данные	0,1 ч	0,25 ч	0,5 ч	1ч	2ч	Зч	4 ч	6 ч	8ч
ев	5	Раствор Циленгитида IV (8 мг/мл в 0,9 % ЫаСЦ
		Среднее ΕΜϋ 121974 (нг/мл)	2613,3	1370,0	1155,3	861,3	131,7	- -	10,2	—	—
		Стд.откл. ΕΜϋ 121974 (нг/мл)	1610,7	295,1	785,5	672,2	103,6	- -	6,1	—	—
		Размер образца η	3	3	3	3	3	--	3		—
ПК	10	Раствор Циленгитида IV (8 мг/мл в 0,9 % №С1)
		Среднее ΕΜϋ 121974 (нг/мл)	7540,0	8200,0	3720,0	496,0	56,1	5,6	—	...	—
		Стд.откл. ЕМО 121974 (нг/мл)	1131,4	933,4	594,0	22,6	2,8	0,3	—	...	—
		Размер образца η	2	2	2	2	2	2	—	...	—
ПК	50	Суспензия Циленгитида А1ДОФГ (200 мг/мл)
		Среднее ΕΜϋ 121974 (нг/мл)	2673,3	3790,0	4853,3	3966,7	2600,0	- -	1640,0	1079,3	928,0
		Стд.откл. ΕΜϋ 121974 (нг/мл)	207,4	466,7	1397,9	556,4	254,6	--	481,2	351,1	158,4
		Размер образца η	3	2	3	3	2		3	3	2

- 78 022700

Группа А по суспензии А1-ДОФГ-циленгитида показывает близко к полной (> 98%) биодуступность с профилем замедленного высвобождения по сравнению с В.В. инфузией изотонического раствора циленгитида (8 мг/мл). Наблюдаемое 1(макс) суспензии А1-ДОФГ аналогично изотоническому раствору циленгитида (8 мг/мл), поскольку обе препаративные формы содержат легко разбавляемое лекарственное средство, которое является незамедлительно доступным для абсорбции, что также приводит к аналогичному значению с(макс). Суспензия А1-ДОФГ-циленгитида действительно обеспечивает лекарственное средство с контролированным/замедленным высвобождением, что приводит к ш-у1уо концентрации лекарственного средства, которая составляет выше 1000 нг/мл на протяжении до 8 ч, что является выраженным преимуществом над любым изотоническим раствором циленгитида (8 мг/мл), предназначенного для В.В. инфузии.

Помимо прочего, суспензии А1-ДОФГ были протестированы в исследованиях ш-уйто α_ν/β_3/5 рецептора, которые показали, что в указанных суспензиях поддерживается специфическая активность циленгитида.

Пример 17

Фармакокинетические исследование у обезьян вводимая композиция (суспензия) циленгитид: 300 мг/мл,

ДМФГ: 2 мг/мл, фенол: 0,5%,

ЫаС1: 0,9%, виды/порода и номер животных обезьяна, Супото1дик, доза: 12 мг/кг (40 мкл суспензии/кг) время отбора проб: 0,25, 0,5, 2, 4, 8 ч после введения дозы:

Время (ч)

0,250 0,500 2,00 4,00 8,00

Животное_№ Доза (мг/кг) М8СЮ97999 (нг/мл)

583 11,8 586 967 892 605 537

Пример 18

Кристаллизация внутренней соли из гидрохлорида

1,25 г цикло-(Лг§-О1у-Л5р-ОРЬе-КМеУа1) х НС1 разбавляют в 10 мл воды. При помощи применения конц. водного аммиака рН доводят до ~6,8. После оставления на протяжении ночи при температуре 4°С появляются кристаллы, которые выделяют при помощи фильтрования, промывают ледяной водой и сушат на воздухе. Маточный раствор выпаривают, что дает дополнительный кристаллический продукт.

Пример 19

Кристаллизация внутренней соли из трифторацетата

1,41 г Цикло-(Лг§-О1у-Л5р-ОРйе-КМеУа1) х ТФУ разбавляют в 10 мл воды. При помощи применения конц. водного аммиака рН доводят до ~6,8. После оставления на протяжении ночи при температуре окружающей среды появляются кристаллы, которые выделяют при помощи фильтрования, промывают ледяной водой и сушат на воздухе. Маточный раствор выпаривают, что дает дополнительный кристаллический продукт.

Пример 20

Хроматографическое получение внутренней соли

5,04 г Цикло-(Лг§-О1у-Л5р-ОРЬе-КМеУа1) х ТФУ разбавляют в 100 мл воды и рН доводят до ~7,0 с 25% водн. ΝΉ₃. Раствор вводят с помощью насоса А в 2-насосную градиентную систему КР-НРЬС колонки (ЫсйтокогЬ КР8 (10 мкм) 50 х 250 мм). Вначале колонку элюируют водой, потом хроматографическую очистку соединения выполняют посредством элюирования с градиентом 15-25% 2-пропанола в воде при скорости 20 мл/мин на протяжении 2 ч. Детектирование проводят при 215/254 нм. Фракции собирают и объединяют. Во время упаривания 2-пропанола из комплекса кристаллической внутренней соли цикло-(Лг§-О1у-Л5р-ПРйе-КМеУа1) осаждается и его собирают при помощи фильтрования. Маточный раствор выпаривают, что дает дополнительный кристаллический продукт.

Пример 21

Получение кристаллов внутренней соли из смеси сорастворителей г Цикло-(Лг§-О1у-Л5р-ОРЬе-КМеУа1) разбавляют в 20 мл воды/2-пропанола при соотношении объема 8:2 при температуре 40°С. После 2 дней при КТ (25°С) кристаллическое соединение осаждается.

Пример 22

Рентгеновское определение структуры внутренней соли

Кристалл из кристаллической формы §3 отбирают для рентгеновского анализа. Правильная ковалентная структура пептида и конфигурация продукта в кристаллическом твердом состоянии показывает тетрагидрат, который образовался с 4 пептидами на единицу кристалла мол. формула С₂₇Н₄₀К₈О₇ х 4Н₂О, мол. масса 661,25,

- 79 022700 размер крист. (0,65х0,45х008)мм³, темп 298 К, дифрактометр №тив-САО4, излучение Мо К_а, длина 0,71093 А, монохром. графит, кристалл ромбический, группа Р 2₁2₁2₁, крист. решетка а 9,640(2) А,

Ь 13,853(3) А, с 25,910(6) А, α = β = γ = 90°, моли соединения формулы 1й на элементарную ячейку 4.

Пример 23

Процедура получения псевдополиморфных форм посредством перемешивания в метаноле/воде и смесях этанола/воды

a) Форма 83 циленгитида может быть получена при помощи превращения суспензии из формы А1 в смеси метанола/воды (70 об.%:30 об.%) при температуре 25°С на протяжении 2 дней времени перемешивания и смеси этанола/воды (60 об.%:40 об.%) при температуре 25°С на протяжении 18 дней перемешивания.

Прибл. 500 мг формы А1 циленгитида диспергируют в 5 мл растворителя при комнатной температуре. Дисперсию перемешивают на протяжении упомянутого времени с помощью магнитного перемешивающего устройства и в конце фильтруют.

b) Дополнительно форма 83 может быть изготовлена при помощи сравниваемых исследований превращения суспензий со смесью псевдополиморфной формы (например, 81, 82, 83 или их смеси) с формой А1 (1:1) в воде/метаноле и в смесях воды/этанола с разным содержанием спирта при разных температурах.

Прибл. 20 мг псевдополиморфной формы (например, 81, 82, 83 или их смесей) и 20 мг формы А1 циленгитида диспергируют в 300 мкл смеси воды/спирта при температуре 0°С или комнатной температуре (25°С). Дисперсию взбалтывают на протяжении 24 ч и дополнительно на протяжении 3 недель при КТ (25°С) (продолжительное по времени исследование) посредством магнитного перемешивающего устройства и в конце фильтруют.

В следующей таблице перечислены условия опытов, в результате которых получают форму 83

Растворитель в смеси с водой	0 °С на протяжении 1 дня	КТ на протяжении 1 дня	КТ на протяжении 3 недель
Метанол	40-100 Об. %	60-100 об. %	60-100 об. %
Вода	ДОб. 100 Об. %	доб. 100 об. %	доб. 100 об. %
Растворитель	0 °С на	КТ на	КТ на
в смеси с	протяжении	протяжении	протяжении
водой	1 дня	1 ДНЯ	3 недель
Этанол	20-80 об. %	40-80 об. %	40-70 Об. %
Вода	доб. 100 об. %	доб. 100 об. %	доб. 100 об. %

с) для сравнения, в следующих условиях, псевдополиморфные формы не могут быть получены, однако вместо этого образуется в основном чистый ангидрат А1.

Прибл. 20 мг псевдополиморфной формы (например, 81, 82, 83 или их смесей) и 20 мг формы А1 циленгитида диспергируют в 300 мкл смеси воды/спирта при температуре 50°С. Дисперсию взбалтывают на протяжении 24 ч посредством магнитного перемешивающего устройства и в конце фильтруют.

В следующей таблице перечислены условия для опытов, в результате которых получают форму А1 растворитель в 50 ”С на растворитель в 50 °С на смеси с водой протяжении смеси с водой протяжении _1 дня_ _1 дня_

Метанол 90-100 об. % Этанол 90-100 об. %

Вода доб. 100 об. % Вода доб. 100 об. %

Вода доб. 100 об.% предпочтительно означает, что воду добавляют к предварительно определенному количеству растворителя, другого чем вода (в объемных процентах (об.%)) в количестве, которое создаст до 100 об.% соответствующей смеси растворителя/воды.

Пример 24

Процедура получения формы 81 посредством проведения опытов в атмосфере метанола в осушителе

Прибл. 1 г псевдополиморфной формы (например, 82, 83 или их смесей) сушат в осушителе над силикагелем. Затем материал держат в осушителе в атмосфере 100% паров метанола на протяжении 5 дней.

- 80 022700

Пример 25

Процедура получения формы §2 посредством проведения опытов в атмосфере этанола в осушителе

Прибл. 1 г псевдополиморфной формы (например, §3, §1 или их смесей) сушат в осушителе над силикагелем. Затем материал держат в осушителе в атмосфере 100% паров этанола на протяжении 5 дней.

Пример 26

Процедура превращения полиморфных смесей Л1/§3 в §3 посредством перемешивания в смесях этанола/воды

Циленгитид (смесь полиморфа А1 и §3, 275,5 г) суспендируют в смеси деионизированной воды (700 мл) и этанола (700 мл). Суспензию взбалтывают при комнатной температуре на протяжении 24 ч и затем охлаждают до 5°С. Продукт выделяют посредством поглотительного фильтрования и промывают холодным этанолом. Сушат в вакууме на протяжении 72 ч при температуре 60°С, что дает 270 г циленгитида (кристаллическая форма §3, 3,6% ЕЮН, НРЬС чистота 99,9%).

Пример 27

Изготовление кристаллической формы А1 посредством превращения суспензии

Форма А1 циленгитида может быть получена при помощи превращения суспензии из псевдополиморфной формы (например, §1, §2, §3 или их смесей) в воде при температуре 25°С. Повышенная температура (50°С) ускоряет превращение в форму А1.

Прибл. 10 г псевдополиморфной формы (например, §1, §2, §3 или их смесей) циленгитида диспергируют в 50 мл деионизированной воды при комнатной температуре. Дисперсию взбалтывают на протяжении 24 ч посредством магнитного перемешивающего устройства и в конце фильтруют.

Пример 28

Изготовление кристаллической формы А1 при помощи сравниваемых превращений суспензии

Чистая форма А1 также может быть изготовлена при помощи опытов сравниваемых превращений суспензии со смесью псевдополиморфной формы (например, §1, §2, §3 или их смесей) и А1 (1:1) в ацетоне, ацетонитриле, изопропаноле, физиологическом растворе №С1, фосфатном буферном растворе (рН 7,4) и смесях 1:1 (об.:об.) ацетона, ацетонитрила, изопропанола с водой при КТ (25°С). Прибл. 20 мг псевдополиморфной формы (например, §1, §2, §3 или их смесей) и 20 мг формы А1 циленгитида диспергируют в 200-700 мкл растворителя при комнатной температуре. Дисперсия взбалтывают на протяжении 5 дней и дополнительно на протяжении 26 дней (продолжительное по времени исследование) при КТ (25°С) посредством магнитного перемешивающего устройства и в конце фильтруют.

Пример 29

Сравниваемые превращения суспензии

Дополнительно форма А1 может быть изготовлена при помощи опытов сравниваемых превращений суспензии со смесью псевдополиморфной формы (например, §1, §2, §3 или их смесей) и формы А1 (1:1) в воде/метаноле и смесях воды/этанола с разным содержанием спирта при разных температурах. В следующей таблице перечислены условия опытов, в результате которых получают чистую форму А1

Растворитель в	0 ’С на	КТ на	КТ на протяжении	50 °С на протяжении 1
смеси с водой	протяжени и 1 дня	протяжении 1 дня	3 недель	Дня
Метанол	0 об. %	0-50 Об. %	0-40 об. %	0-70 об. %
вода	100 об. %	доб. 100 об. %	доб. 100 об. %	доб. 100 об. %
Растворитель в	0 ’С на	КТ на	КТ на	50 ФС на протяжении
смесь с водой	протяжении дня	1 протяжении протяжении 3 1 дня недель	1 дня
Этанол	0-10 Об. %	0-30 об. %	0-20 об. %	0-80 об. %
еода	доб. 100 об. %	доб. 100 об. %	доб. 100 об. %	доб. 100 об. %

Прибл. 20 мг псевдополиморфной формы (например, §1, §2, §3 или их смесей) и 20 мг формы А1 циленгитида диспергируют в 300 мкл смеси воды/спирта при температуре 0°С, комнатной температуре и температуре 50°С. Дисперсию взбалтывают на протяжении 24 ч и дополнительно на протяжении 3 недель при КТ (25°С) (продолжительное по времени исследование) посредством магнитного перемешивающего устройства и в конце фильтруют.

Пример 30

Процедура получения кристаллической формы §3, включающая кристаллизацию из смесей этанола/воды

Цикло-(Ат§-О1у-Л8р-ПРЬе-ХМеУа1) х ТФУ х Н₂§О₄ (400 г) разбавляют в воде (1600 мл) при температуре 59°С. рН доводят до значения 6,8 при помощи добавления водного аммиака (30%). Метанол (9600 мл) добавляют к раствору на протяжении периода, составляющего 3 ч. Полученную смесь охлаждают до температуры 23°С на протяжении 3 ч и взбалтывают при указанной температуре на протяжении ночи. Затем смесь охлаждают до температуры 5°С и взбалтывают следующие 2 ч. Осажденный сырой продукт выделяют при помощи поглотительного фильтрования и промывают холодным метанолом. Сушат в вакууме на протяжении 48 ч при температуре 50°С, что дает 335 г циленгитида (кристаллическая форма §3, НРЬС: 99,8%).

- 81 022700

Сырой материал (335 г) разбавляют в воде (1507 г) при температуре 58°С. Метанол (8040 мл) добавляют к раствору на протяжении периода, составляющего 3 ч. Образованную таким образом суспензию затем охлаждают до температуры 23°С на протяжении 3 ч и взбалтывают при указанной температуре на протяжении ночи. Суспензию затем охлаждают до температуры 5°С и взбалтывают на протяжении следующих 3 ч. Продукт выделяют посредством поглотительного фильтрования и промывают метанолом. Сушат в вакууме на протяжении 48 ч при температуре 60°С, что дает 309 г циленгитида (кристаллическая форма §3, НРЬС: 99,9%, 3,8% МеОН, 1С: < 0,1% С1^-, 0,0007% ТФУ и 10,3% §О₄).

150 г Вышеполученного материала разбавляют в воде (600 мл) и этаноле (600 мл) при температуре 56°С. Смесь охлаждают до температуры 23°С на протяжении 3 ч и взбалтывают на протяжении ночи. Смесь (суспензию) охлаждают до температуры 5°С и взбалтывают на протяжении 2 ч при указанной температуре. Продукт выделяют посредством поглотительного фильтрования и промывают холодной водой. Сушат в вакууме на протяжении 48 ч при температуре 60°С, что дает 115,4 г циленгитида (кристаллическая форма §3, < 0,05% метанола, 5,3% ЕЮН 1С: < 0,01% С1^-, < 0,0011% ТРА, 0,34% §О₄).

Пример 31

Изготовление кристаллической формы А1 посредством кристаллизации из воды

Предпочтительный и очень эффективный способ получения А1 представляет собой кристаллизацию из воды, полученной из исходного материала циленгитида, который включает следующий способ изготовления.

Исходный циленгитид (300 г, либо аморфный материал, форма §3 или их смеси) разбавляют в деионизированной воде (1200 мл) при температуре 58°С. Раствор охлаждают до температуры 23°С на протяжении 3 ч и взбалтывают при указанной температуре на протяжении ночи. Суспензию затем охлаждают до температуры 5°С и взбалтывают на протяжении 2 ч при указанной температуре. Продукт выделяют посредством поглотительного фильтрования и промывают холодной деионизированной водой. Сушат в вакууме на протяжении 48 ч при температуре 50°С, что дает приблизительно 230 г циленгитида (кристаллическая форма А1, < 0,001% ТРА, 0,22% §О₄, 0,06% аммония, 99% чистоты НРЬС, 0,027% воды).

Пример 32

Исследования динамического испарения кристаллической формы §3

Спекроскопия одиночных молекул динамической сорбции паров системы I применяют для исследований динамического испарения в отношении кристаллической формы §3. Результаты были полученные при помощи стандартных методов, как описано в Ко1Г НППкег Ро1утогрк18т ίη РкагтасеиПса1 1п6и81гу, АПеу-УСН. Вайнхайм 2006 (раздел 9: Аа1ег Уароиг §огрПоп, и в соответствии со ссылками, приведенными там). Динамика сорбции пара воды показывает потерю молекул воды (прибл. 9 мас.%) на протяжении начальной стадии сушки (0% ов). Во время адсорбции воды цикл показывает скопление молекул воды (прибл. 10 мас.%) в кристаллической решетке при повышенной ов. Во втором десорбционном цикле происходит потеря указанного количества воды. Изотерма сорбции пара воды (25°С) формы §3 изображена на фиг. 25.

Пример 33

Исследования динамического испарения кристаллической формы §1

Характерную спектроскопию одиночных молекул динамической сорбции паров применяют для исследований динамического испарения. Результаты получают при помощи стандартных методов, как описано в Ко1Г НППкег Ро1утогрЫ8т ίη РкаттасеиПса1 1п6и81гу, АПеу-УСН. Вайнхайм 2006 (раздел 9: Аа1ег Уароиг §огрПоп, и в соответствии со ссылками, приведенными там). Динамика сорбции пара воды показывает потерю массы, которая составляет приблизительно 8 мас.% в первом десорбционном цикле, которая является немного ниже, чем то приращение массы метанола, которое наблюдается в исследовании сорбции пара метанола. После адсорбции пара воды наблюдается скопление молекул воды в кристаллической решетке с максимальным приращением массы, которое составляет приблизительно 8 мас.% при повышенной ов. Во втором десорбционном цикле наблюдается общая потеря массы, которая составляет приблизительно 9,9 мас.%. Для дигидрата диметанолата циленгитида содержание метанола установлено равным 9,3 мас.%. Изотерма сорбции пара воды (25°С) формы §1 изображена ниже.

Пример 34

Исследования динамического испарения кристаллической формы §2

Характерную спектроскопию одиночных молекул динамической сорбции паров применяют для исследований динамического испарения. Результаты получают при помощи стандартных методов, как описано в Ро1Г НППкег Ро1утотрЫ8т ίη РкаттасеиПса1 1п6и81гу, АПеу-УСН. Вайнхайм 2006 (раздел 9: Аа1ег Уароиг §отрПоп, и в соответствии со ссылками, приведенными там). Динамика сорбции пара воды показывает потерю массы, которая составляет приблизительно 6,5 мас.% в первом десорбционном цикле, которая является более низкой, чем то приращение массы этанола, которое наблюдается в исследовании сорбции пара этанола. После адсорбции пара воды наблюдается скопление молекул воды в кристаллической решетке с максимальным приращением массы, которое составляет приблизительно 6,4 мас.% при повышенной ов. Во втором десорбционном цикле наблюдается общая потеря массы, которая составляет приблизительно 9,2 мас.%. Для дигидрата диэтанолата циленгитида содержание этанола установлено равным 12,5 мас.%. Изотерма сорбции пара воды (25°С) формы §2 изображена ниже.

- 82 022700

Пример 35

Рентгеновское определение структуры ангидрата

Для рентгеновского анализа выбирают кристалл из кристаллической формы А1. Корректная ковалентная структура пептида и конфигурация продукта в кристаллическом твердом состоянии показывает ангидрат, который образовался с 4 циклопептидами на единицу кристалла мол. формула С₂₇Н₄₀И₈О₇, мол. масса 588,67, кристалл размер (0,30х0,24х0,24)мм³, темп. 298 К, дифрактометр ХСайЬиг - ОхГогй ОйГгаПоп, излучение Мо К,,, длина 0,71093 А, монохром. графит, кристалл ромбический, группа Р 212121, крист. решетка а 9,7944(5) А,

Ь 15,3877(7) А, с 19,5090(2) А, α = β = γ = 90°, моли соединения формулы 1й на элементарную ячейку 4.

Claims (33)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Композиция, содержащая:

   a) 20-80% полиморфной формы А1 внутренней соли циклоЧАгд-Ск-Ахр-ОРНе-НМеУаО, при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл,

   b) 0,01-10% одного или более амфифильных соединений, имеющих молярную массу в пределах, составляющих 200-2000 г/моль, и

   c) 10-79,9% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70% или более всей композиции, и при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
2. 2. Композиция в соответствии с п.1, где по крайней мере одно из амфифильных соединений в соответствии с Ь) содержит:

   α) глицериновый фрагмент,

   β) один или более фрагментов жирных кислот и/или γ) один или более фрагментов жирных спиртов.
3. 3. Композиция в соответствии с п.1 и/или 2, где сумма а), Ь) и с) составляет до 90% или более всей композиции.
4. 4. Композиция в соответствии с пп.1, 2 и/или 3, где одно или более амфифильных соединений содержит этаноламиновый фрагмент, холиновый фрагмент, фосфатидиловый фрагмент и/или сульфатидиловый фрагмент и/или их соль.
5. 5. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где одно или более амфифильных соединений содержит фосфоэтаноламиновый фрагмент, фосфатидилхолиновый фрагмент, фосфатидилглицериновый фрагмент и/или сульфатидилглицериновый фрагмент и/или их соль.
6. 6. Композиция, содержащая:

   a) 12-90% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Л^£-С1у-Л8р-^РЬе-NМеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл,

   b) 10-90% по крайней мере одного липофильного соединения, предпочтительно выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, и необязательно

   c) 0-10% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70% или более всей композиции, и при дополнительном условии, что по крайней мере 20% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
7. 7. Композиция в соответствии с п.6, где по крайней мере одно из липофильных соединений в соответствии с Ь) содержит одно или более соединений, выбранных из природных масел и синтетических масел и их смесей.

   - 83 022700
8. 8. Композиция в соответствии с одним или более пп.1-5, содержащая:

   a) 20-59,99% указанной полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬеЯМеУа1),

   b) 0,01-5% одного или более амфифильных соединений,

   c) 20-79,9% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 90% или более всей композиции, и при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
9. 9. Композиция, содержащая:

   a) 20-79,99% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬе-ММеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл,

   b) 0,01-10% одного или более амфифильных соединений, выбранных из:

   Ь1) сложных моно-, ди- или полиэфиров жирных кислот фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов и

   Ь2) простых моно-, ди- или полиэфиров жирных спиртов фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов,

   c) 20-79,9% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 70% или более общей массы композиции.
10. 10. Композиция в соответствии с п.9, где фосфатидил- или сульфатидилполиолы выбирают из:

    a) полифосфатидилглицерина, трифосфатидилглицерина, дифосфатидилглицерина, монофосфатидилглицерина и/или

    b) полисульфатидилглицерина, трисульфатидилглицерина, дисульфатидилглицерина и моносульфатидилглицерина.
11. 11. Композиция в соответствии с пп.1-5, 9 и/или 10, где:

    ί) жирные кислоты независимо выбирают из группы, состоящей из олеиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, маргариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, эруковой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты, и ϊϊ) жирные спирты независимо выбирают из группы, состоящей из олеинового спирта, миристинового спирта, пальмитинового спирта, стеаринового спирта, маргаринового спирта, арахинового спирта, бегенового спирта, эрукового спирта, линолевого спирта и линоленового спирта, ίίί) фрагменты жирных кислот независимо выбирают из ацильных остатков жирных кислот в соответствии с ί) и/или ίν) фрагменты жирных спиртов независимо выбирают из алкильных остатков жирных спиртов в соответствии с ίί).
12. 12. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где амфифильные соединения и/или сложные ди- или полиэфиры жирных кислот полифосфатидилполиолов выбирают из группы, состоящей из диолеоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилглицерина, диолеоилглицерофосфохолина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина, дистеароилглицерофосфоэтаноламина, яичного фосфатидилхолина и соевого фосфатидилхолина и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или алкоголятов.
13. 13. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где амфифильные соединения и/или сложные ди- или полиэфиры жирных кислот полифосфатидилполиолов выбирают из группы, состоящей из диолеоилфосфатидилглицерина и димиристоилфосфатидилглицерина и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или алкоголятов.
14. 14. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая:

    6) 0-30% одного или более соединений, других чем а), Ь) и с), выбранных из:

    61) фармацевтически активных ингредиентов,

    62) фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
15. 15. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, содержащая 6) 010% одного или более соединений, других чем а), Ь) и с), выбранных из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (62).
16. 16. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где по крайней мере 50% содержащейся полиморфной формы А1 в соответствии с а) представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
17. 17. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где полиморфная форма А1 внутренней соли цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬе^МеУа1) имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 4 и 8 мг/мл.
18. 18. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где полиморфная форма А1 внутренней соли цикло-(Лг§-О1у-Л8р-ОРЬе^МеУа1) имеет кристаллографическую элементар- 84 022700 ную ячейку со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,8 ± 0,1 А, Ь = 19,5 ± 0,5 А и с = 15,4 ± 0,1 А.
19. 19. Композиция, содержащая:

    a) 20-40% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Аг§-С1у-Акр-ПРНе-ММеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл,

    b) 0,01-10% одного или более амфифильных соединений, выбранных из диолеоилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидилглицерина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина, их смесей и их щелочных солей,

    c) воду и, необязательно:

    41) 0-20% одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или

    42) 0-20% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем соединения в соответствии с Ь) и с), при условии, что сумма а), Ь), с), 41) и 42) составляет до 100% композиции, и при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
20. 20. Композиция, содержащая:

    a) 20-40% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Аг§-С1у-Акр-ПРНе-ММеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл,

    b) 0,01-1% одного или более амфифильных соединений в соответствии с одним или более из пп.1-5 и 9-13, предпочтительно выбранных из диолеоилфосфатидилглицерина и димиристоилфосфатидилглицерина, их смесей и их щелочных солей,

    c) воду и, необязательно:

    41) 0-20% одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или

    42) 0-20% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем соединения в соответствии с Ь) и с), при условии, что сумма а), Ь), с), 41) и 42) составляет до 100% композиции, и при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
21. 21. Композиция, содержащая:

    a) 20-40% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Аг§-С1у-Акр-ПРНе-ММеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл, ее фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей в суспендированном или способном к суспендированию виде,

    b) 0,01-5% одного или более амфифильных соединений в соответствии с пп.1-5 и 9-13 и

    c) 0-79,99% воды, при условии, что сумма а), Ь) и с) составляет до 90% или более всей композиции, и при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
22. 22. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где молярное соотношение между одним или более амфифильными соединениями и одной или более полиморфными формами А1 находится в пределах между 0,01 и 0,5.
23. 23. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где молярное соотношение между одним или более амфифильными соединениями и одной или более полиморфными формами А1 находится в пределах между 0,001 и 0,05.
24. 24. Способ изготовления композиции в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, содержащий одну или более из следующих стадий:

    ί) растворение одного или более амфифильных соединений в воде, ίί) добавление или предпочтительно суспендирование одной или более полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Аг§-С1у-Акр-ПРНе-ММеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл, в смесь или раствор, полученные в соответствии с ί), и необязательно ίί) добавление одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем вода, и одного или более амфифильных соединений.

    - 85 022700
25. 25. Композиция, которую можно получить посредством способа в соответствии с п.24.
26. 26. Твердая композиция в виде сыпучего или способного к растворению порошка, которую можно получить из композиции в соответствии с одним или более из пп.1-23 и/или 25 посредством снижения содержания воды до тех пор, пока не будет достигнуто остаточное содержание воды в пределах 0-20%, 0,001-10% или 0,001-2%.
27. 27. Композиция в соответствии с одним или более из пп.1-23 и/или 25 или твердая композиция в соответствии с п.26, содержащая 10% или более содержащихся одного или более олигопептидов, циклических олигопептидов или цикло-(Атд-С1у-А8р-ВРЬе-ЦМеУа1) в виде твердых частиц и/или твердых кристаллических частиц.
28. 28. Композиция в соответствии с одним или более из пп.1-23, 25 и/или 27 или твердая композиция в соответствии с п.26, где полиморфная форма А1 внутренней соли цикло-(Агд-С1у-А8р-ОРЬе-ЦМеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл, по крайней мере, частично представлена в виде твердых частиц и/или твердых кристаллических частиц, при этом указанные частицы имеют средний размер частиц в пределах от 5 до 250 мкм.
29. 29. Применение полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Агд-С1у-А8р-ОРЬе-ЦМеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл, для изготовления композиции в соответствии с одним или более из пп.1-23, 25-27 и/или 28.
30. 30. Применение композиции в соответствии с одним или более из пп.1-23, 25, 27 и/или 28 или твердой композиции в соответствии с п.26 в качестве фармацевтической.
31. 31. Композиция в соответствии с одним или более из пп.1-23, 25 и/или 27 или твердая композиция в соответствии с п.26, где полиморфная форма А1 внутренней соли цикло-(Агд-С1у-А8р-ОРЬе-ЦМеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл, по крайней мере, частично представлена в виде твердых кристаллических частиц, при этом указанные твердые кристаллические частицы имеют средний размер частиц в пределах от 5 до 250 мкм.
32. 32. Композиция в соответствии с п.17, где по крайней мере 50% содержащейся полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Атд-С1у-А8р-ВРЬе-ЦМеУа1), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл, представлена в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
33. 33. Композиция в соответствии с п.32, где указанная суспендированная или способная к суспендированию твердая форма состоит из твердых кристаллических частиц, при этом указанные частицы имеют средний размер частиц в пределах от 5 до 250 мкм.