JP2020531410A - ダプトマイシン製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ダプトマイシンと少なくとも１つのアミノ酸とを含む組成物、そのような組成物を提供する方法、およびその使用に関する。

Description

本発明は、ダプトマイシンと少なくとも１つのアミノ酸とを含む組成物、そのような組成物を提供する方法、およびその使用に関する。

リポペプチド類は、抗真菌活性だけでなく多剤耐性細菌に対する非常に効果的な抗菌作用を示す強力な抗感染薬群の代表である。侵襲性で生命を脅かすことのある感染症と戦うためにダプトマイシンなどの広範なリポペプチド薬が現在市場で入手可能である。

ダプトマイシンは、メチシリン耐性株およびバンコマイシン耐性株などのグラム陽性病原体によって引き起こされる感染症の治療薬として２００３年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された最初の環状リポペプチド抗生物質である。市場で入手可能な他のすべての抗菌剤とは異なる独自の作用メカニズムのために、ダプトマイシンは多くの耐性株が獲得した耐性メカニズムを克服できる。ダプトマイシンに対する耐性の発生がほとんど報告されていないことを考慮すると、この薬剤は現在の臨床現場にとって非常に重要になっている。

ダプトマイシン（式１）は１３アミノ酸ペプチドのＮ末端に結合したデカノイル側鎖で構成されており、それらアミノ酸のうちの１０個が環状構造を形成し、残りの３個が鎖を形成している。この分子の環状部分は、キヌレニンのＣ末端カルボキシル基と４番目の残基（トレオニン）との間のエステル結合を介して側鎖に結合している。

入手可能文献によれば、ダプトマイシンは加水分解による分解を受けやすく、弱酸性溶液中でａｓｐ−９残基でのアスパルチルトランスペプチド化によって分解すると知られている。

非特許文献１、２、３によれば、この分解経路には、Ａｓｐ９側鎖のカルボニル炭素の攻撃によって形成されるスクシンイミド中間体（アンヒドロダプトマイシン）の形成と、これに続くアンヒドロダプトマイシンスクシンイミドの再水和によって形成される２つのアスパラギン酸異性体の可逆的形成が含まれる。

非特許文献１、４には、ダプトマイシンを失わせる未知の並行経路が観察されるとともにアスパラギニル脱アミド、エステル加水分解、および／またはペプチド結合切断を含むと考えられることがさらに開示されている。

酸性、中性、およびアルカリ性条件下でのダプトマイシンの分解経路は、アルカリ性条件下で起こるエステル加水分解、ｐＨ３〜６の範囲での優勢な経路であるアスパルチルトランスペプチド化、低ｐＨで生じる未知の分解経路として知られている。ｐＨ依存の不純物形成に加えて温度がダプトマイシンの分解を引き起こす別の要因である。

ダプトマイシンは、静脈内注入用の凍結乾燥粉末の形で現在市販されている（キュビシン（登録商標）及びキュビシンＲＦ（登録商標））。キュビシン（登録商標）のラベルによれば、唯一の不活性成分は、ｐＨ調整に使用される水酸化ナトリウムである。しかし、キュビシン（登録商標）は、そのラベルによると、２℃〜８℃の冷蔵温度で貯蔵するのがよく、過度の熱にさらさないことが必要である。

一方、キュビシンＲＦ（登録商標）は、入手可能なラベルによると、５００ｍｇのダプトマイシンを含む凍結乾燥粉末として供給され、７１３ｍｇのスクロースとｐＨ調整に使用される水酸化ナトリウムとを含む。再溶解（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）時の溶液のｐＨは６．８である。キュビシンＲＦ（登録商標）は、２０℃から２５℃で貯蔵したほうがよく、許容温度変動は１５℃から３０℃である。

特許文献１は、ダプトマイシンと、スクロースまたはグリシンなどの糖とを含む粉末ダプトマイシン組成物を開示している。
特許文献２は、薬学的に許容される抗酸化剤、薬学的に許容される有機酸またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるグルコース誘導体またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであり得る添加物を含む凍結乾燥ダプトマイシン製剤を開示している。

特許文献３は、ダプトマイシンとリン酸トコフェリル加水分解物とを含む製剤に関する。
特許文献４は、ダプトマイシンとポリエチレングリコールとを含む粉末製剤を報告している。

特許文献５は、ダプトマイシンと保存剤とを含む凍結乾燥組成物に関する。

国際公開第２０１１／０６３４１９号 国際公開第２０１４／０４１４２５号 国際公開第２０１４／０４５２９６号 国際公開第２０１３／１０３８０１号 国際公開第２０１６／０９８００９号

Ｋｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８９年 Ｍｕａｎｇｓｉｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２００５年 Ｍｕａｎｇｓｉｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００１年 Ｍｕａｎｇｓｉｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００１年、ｐ１０６７

本明細書では、ダプトマイシンと、少なくとも１つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体とを含む安定な医薬製剤が提供される。
本発明によれば、ダプトマイシンと、アラニン、アルギニン、アスパラギン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択される少なくとも１つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体とを含む安定な医薬製剤が提供される。

本発明の一態様では、ダプトマイシン組成物は、２つ以上のアミノ酸またはそれらの薬学的に許容される塩または誘導体を含む。
本発明のさらなる態様では、本明細書に開示されるダプトマイシン組成物は、２つ以上のアミノ酸またはそれらの薬学的に許容される塩または誘導体を含む。さらなる態様によれば、前記２つ以上のアミノ酸のうちの少なくとも１つのアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択されるかまたはその薬学的に許容される塩または誘導体である。

本発明の一態様では、ダプトマイシン組成物は少なくともＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含む。
本発明の一態様では、ダプトマイシン組成物は、少なくともヒスチジンまたはその薬学的に許容される塩または誘導体を含む。

本発明のさらなる態様において、薬学的に許容される塩は塩酸ヒスチジンである。
さらに一態様によれば、本発明のダプトマイシン組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、イソロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択される第２のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体を含む。さらなる態様では、本発明のダプトマイシン組成物は、アルギニンまたはオルニチンから選択される第２のアミノ酸を含む。さらに一態様によれば、前記第２のアミノ酸はアルギニンである。

本発明による医薬組成物は、ダプトマイシンと少なくとも１つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体とのモル比が約１：０．５〜約１：６であるか、または約１：２〜約１：５であるか、または１：３〜約１：５である。

本発明の一態様では、ダプトマイシン組成物は、ヒスチジン、アルギニン、およびリシン；またはヒスチジン、プロリン、およびアラニン；またはプロリン、アラニン、およびアスパラギン；またはヒスチジン、フェニルアラニン、およびトリプトファンから選択される３つ以上のアミノ酸またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。本発明のさらなる態様において、３つ以上のアミノ酸またはそれらの薬学的に許容される塩は、塩酸ヒスチジン、フェニルアラニン、およびトリプトファンから選択される。

さらなる態様において、本発明の組成物中のダプトマイシンの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬである。
さらに一態様によれば、本発明の組成物中のダプトマイシンの濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬである。

さらに一態様によれば、本発明の組成物中のダプトマイシンの濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬである。
さらなる態様では、本発明の組成物はさらに有機酸を含む。さらなる態様によれば、前記有機酸は、アコニット酸、トリカルバリン酸（ｔｒｉｃａｒｂａｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、フマル酸、グリセリン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、酢酸、ピコリン酸、ギ酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸からなる群から選択される。さらなる態様によれば、本発明の組成物は、ギ酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、および乳酸からなる群から選択される有機酸を含む。

本発明による医薬組成物は、ダプトマイシンと有機酸とのモル比が、約０．５：１から約１：６であり、例えば約０．５：１、約０．５：２、約０．５：３、約０．５：４、約０．５：５、約０．５：６、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５または約１：６である。

本発明には、カルシウムをさらに含む上述した製剤が包含される。一態様によれば、当該組成物中のカルシウムは、塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム六水和物、クエン酸カルシウム、Ｃａ−α−Ｄ−ヘプタグルコネート、または酢酸カルシウムからなる群から選択される。さらに別の態様によれば、本発明によるダプトマイシン組成物は、塩化カルシウム二水和物または塩化カルシウム六水和物を含む。

本発明による医薬組成物は、ダプトマイシンとカルシウムとのモル比が約１：１から約１：３であり、例えば約１：１、約１：２、または約１：３である。
さらに、ＰＥＧ４００またはＰＥＧ６００などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）と、ＰＳ２０またはＰＳ８０などのポリソルベート（ＰＳ）と、エタノールまたはイソブチルアルコールなどのアルコールと、またはそれらの混合物を製剤の最大３％Ｖ／Ｖまでの添加が、固体製剤の再溶解時間を大幅に短縮することが発見された。

一態様では、本発明によるダプトマイシン組成物は、カルシウムおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ４００またはＰＥＧ６００、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＳ２０またはＰＳ８０などのポリソルベート（ＰＳ）をさらに含む。

一態様では、本発明によるダプトマイシン組成物は、塩化カルシウム二水和物または塩化カルシウム六水和物とポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）とをさらに含む。
一態様では、本発明によるダプトマイシン組成物は、塩化カルシウム二水和物または塩化カルシウム六水和物とポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）とをさらに含む。

さらに別の態様では、少なくとも１つのアミノ酸と、塩化カルシウム二水和物または塩化カルシウム六水和物と、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）とを含むダプトマイシン組成物が提供される。

さらに別の態様では、２つのアミノ酸と、塩化カルシウム二水和物または塩化カルシウム六水和物と、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）とを含むダプトマイシン組成物が提供される。

さらに別の態様では、Ｌ−Ｈｉｓまたはその薬学的に許容される塩と、Ｌ−アルギニンと、塩化カルシウムと、ポリプロピレングリコールとを含むダプトマイシン組成物が提供される。

さらに、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを、ダプトマイシンとシクロデキストリンのモル比で約１：０．１から約１：１で、例えば約１：０．１から約１：０．５で添加することが、固形製剤の再溶解時間を改善することが見出された。

一態様において、カルシウムと、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとを含むダプトマイシン組成物が提供される。本発明のさらなる態様では、ダプトマイシン組成物は、２つのアミノ酸と、塩化カルシウムと、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンとを含む。さらに、本発明の組成物は、抗酸化剤、界面活性剤、脂質、糖、アミノ糖、錯化剤、保存剤、安定剤、増量剤、緩衝剤、希釈剤、賦形剤、可溶化剤および結合剤などの１つ以上の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでもよい。

本発明の一態様では、アミノ糖はメグルミンである。
本発明による医薬組成物は、ダプトマイシンとメグルミンなどのアミノ糖とのモル比が約１：１から約１：３であり、例えば約１：１、約１：２または約１：３である。

本発明には、固体である上記に開示された組成物が包含される。本発明によるダプトマイシン組成物の一態様によれば、組成物は凍結乾燥、噴霧乾燥、または流動床乾燥されたものである。

本明細書で提供される製剤は、室温（２５℃）で、約２０℃、約１５℃、約１０℃の温度などの室温未満で、および２〜８℃などの冷蔵条件で貯蔵することができる。
本発明による医薬組成物は、約２００ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌのダプトマイシンを含み、医薬組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、ヒスチジン、塩酸ヒスチジン、イソロイシン、リシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択される２つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体を含み、ダプトマイシンと各アミノ酸とのモル比は約１：０．５から約１：６であり、医薬組成物はカルシウムを含み、ダプトマイシンとカルシウムとのモル比は約１：１から約１：３である。

一態様によれば、本発明による医薬組成物は、ダプトマイシン、カルシウム、ヒスチジン、およびアルギニンを約１：１：３：４のモル比で含む。
さらに一態様によれば、本発明の医薬組成物は、約０．１〜約３％ｖ／ｖの量のポリプロピレングリコールをさらに含む。

本発明のさらなる態様では、ポリプロピレングリコールを約０．５％ｖ／ｖの量で含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明による医薬組成物は、ポリプロピレングリコールを約０．２５％ｖ／ｖの量で含む。

本発明の一態様では、組成物は、ダプトマイシンおよび少なくとも１つのアミノ酸の溶液を準備し、適切なｐＨ調整剤を用いて当該溶液のｐＨを約３〜約９のｐＨに調整し、組成物を凍結乾燥、噴霧乾燥または流動床乾燥して固体組成物にするプロセスによって調製される。

本発明の一態様では、組成物は、ダプトマイシンおよび少なくとも１つのアミノ酸の溶液を準備し、適切なｐＨ調整剤を用いて当該溶液のｐＨを約４〜約７のｐＨに調整し、組成物を凍結乾燥、噴霧乾燥または流動床乾燥して固体組成物にするプロセスによって調製される。

さらなる態様において、本発明によるプロセスは、適切な溶媒／希釈剤で固体組成物を再溶解する工程をさらに含む。
さらに別の態様では、本発明のプロセスは、適切な溶媒／希釈剤で希釈する工程をさらに含む。

さらに、本発明は、特にグラム陽性生物によって引き起こされる微生物感染の治療に使用するための医薬組成物を提供する。
最後に、本発明は、一態様において、皮膚および軟部組織感染症（ｃＳＳＴＩ）、黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）の治療に使用するための医薬組成物を提供する。

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明および実施例から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および実施例は、本発明の特定の実施形態を示しているが、例示目的のみであり、いかなる方法でも本発明の技術思想の広がりまたは範囲を限定することを意図していない。

ダプトマイシンの安定で薬学的に許容される組成物が発見され本明細書で報告される。
驚くべきことに、ダプトマイシンが本発明に従って製剤化されると、分解生成物の形成が遅延されることが発見され、したがって、そのような製剤は化学的および物理的の両方で安定であり、貯蔵条件および取り扱いがより柔軟になる。

本明細書で使用される「安定」という用語は、ダプトマイシンを含む医薬製剤が医薬品としての有用性を有するのに十分な安定性を有することを指す。
ここで開示する製剤は、ダプトマイシンの有効性および効力の保持に関して許容可能な安定性を示し、活性物質から望ましくない関連物質への許容できない分解を避け、薬学的に望ましい外観を保持する。

本明細書で使用される「医薬組成物」または「薬学的に許容される組成物」という用語は、獣医学的使用におよびヒトの医薬的使用に適した組成物を意味しており、当該組成物は一般に安全で、比較的無毒であり、許容できない副作用を引き起こさず、および薬学的に許容される添加剤、例えば、限定ではないが溶媒、担体、抗酸化剤、界面活性剤、脂質、糖、アミノ糖、有機酸、錯化剤、保存剤、安定剤、増量剤、緩衝剤、希釈剤、賦形剤、可溶化剤および結合剤を含む。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」、「医薬製剤」、「組成物」および「製剤」という用語は互換的に使用される。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、アミノ酸だけでなく、その薬学的に許容される塩および誘導体も意味する。

添加剤について、溶媒、担体、抗酸化剤、界面活性剤、脂質、糖、アミノ糖、有機酸、錯化剤、保存剤、安定剤、増量剤、緩衝剤、希釈剤、賦形剤、可溶化剤、および結合剤などに限定されない。本明細書で使用される「薬学的に許容される」とは、一般に無毒で生物学的またはその他の望ましくない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、さらに、着目している薬剤の許容できない薬理的失活を引き起こさず、人間および／または動物の治療での使用に許容される。

本明細書で使用される用語「治療有効量」のダプトマイシン化合物は、治療される疾患の症状の１つ以上に対する治療反応を生じるのに十分な患者に投与されるダプトマイシンの量を指す。

「ｐＨ調整剤」は、溶液のｐＨを変化させるすなわち上昇または低下させることのできる試薬であり、例えば酸、塩基、またはその塩である。
本明細書で使用される「約」という用語は、着目している数値または範囲の±１０％として定義される。

本明細書で使用される「目標ｐＨ（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐＨ）」という用語は、着目している数値または範囲の±０．１と定義される。
本発明で開示されるアミノ酸誘導体は、アミノ基、カルボキシ基、側鎖官能基での反応から、またはヘテロ原子による任意の水素の置換から生じるアミノ酸の誘導体として定義される。

本発明で開示するアミノ糖は、ヒドロキシル基の１つがアミノ基または置換アミノ基で置換された糖骨格を有する化合物として定義される。Ｎ−アセチルグルコサミンなどのアミン含有糖の誘導体もこの化合物群の一部である。

本発明の製剤は、アミノ酸を含まないダプトマイシン組成物を同じ条件下で貯蔵した場合と比較して、ＨＰＬＣ分析により測定された初期時点でおよび典型的な貯蔵条件下で貯蔵された他の時点での顕著に低い不純物レベルを示す。

得られた結果は、本発明による組成物が典型的な貯蔵条件下で貯蔵される場合の経時的な不純物の増加が顕著に遅くなることをさらに示している。
本発明によるダプトマイシンの安定な医薬組成物は、適切な温度での典型的な貯蔵を可能にする十分な安定性を有する。典型的な貯蔵温度範囲は、妥当な期間にわたって、２℃から３０℃である。

本発明によるダプトマイシンの薬学的に許容される製剤は、約２５℃（室温）の温度、室温未満、および例えば約２〜８℃の冷蔵温度において、約７日（１週間）、約１４日（２週間）、約３０日（１ヶ月）、約６０日（２ヶ月）、約１５０日（５ヶ月）、約１８０日（６ヶ月）、約１２ヶ月（１年）以上の期間を含む典型的な貯蔵過程の条件において安定である。

好ましくは、本発明の製剤は、室温で例えば２５℃で貯蔵される。
本発明の一実施形態では、ダプトマイシンの安定で薬学的に許容される組成物は、少なくとも１つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体を含む。

本発明により提供される安定な医薬製剤は、ダプトマイシンと、アラニン、アルギニン、アスパラギン、ヒスチジン、塩酸ヒスチジン、イソロイシン、リシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択される少なくとも１つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体とを含む。

本発明の一態様では、本明細書に開示されるダプトマイシン組成物は、２つ以上のアミノ酸またはそれらの薬学的に許容される塩または誘導体を含む。
本発明の製剤は、治療有効量のダプトマイシンを含む。治療有効量は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの範囲、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの範囲、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度が含まれ、例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約４５０ｍｇ／ｍＬおよび約５００ｍｇ／ｍＬの濃度である。

本発明によれば、製剤を適切な希釈剤で再溶解することができる。
さらに、より低い治療有効濃度のダプトマイシンを達成するために、本発明による組成物を適切な希釈剤でさらに希釈してもよい。

本明細書における「希釈剤」は、薬学的に許容されるものであり、ヒトへの投与にとって安全かつ非毒性であり、再溶解製剤のまたはさらなる希釈製剤の調製に適したものである。

例示的な希釈剤には、注射用の滅菌水、注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、滅菌生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）、リンゲル液またはデキストロース溶液が含まれる。
本明細書で説明するダプトマイシンの製剤は、注射によって、例えば、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病変内、頭蓋内、または注入によって投与されることを意図している。

本発明の範囲には、右心系感染性心内膜炎（ＲＩＥ）を伴うものを含め、複雑な皮膚および軟部組織感染症（ｃＳＳＴＩ）、黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）などのグラム陽性細菌によって引き起こされる疾患を治療するために、本明細書に開示されるダプトマイシンの医薬製剤を使用することも含まれる。

これらの使用は、本発明による治療有効量の製剤を患者に投与すること、または本発明の医薬製剤から調製された治療有効量の製剤を患者に投与することを含む。
方法
本発明による組成物は、ダプトマイシンおよび１つのアミノ酸の液体溶液を準備するかまたはダプトマイシンおよび２つ以上のアミノ酸の液体溶液を準備し、当該溶液のｐＨを適切なｐＨ調整剤で所望のｐＨに調整し、バイアルあたりのダプトマイシンが所望の量になるように当該溶液をバイアルに移し、凍結乾燥することにより調製された。

凍結乾燥後、不純物の初期時点レベルをＨＰＬＣで測定し、その後、バイアルを、例えば６０℃、２５℃／６０％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨの異なる貯蔵条件の安定性試験室（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｈａｍｂｅｒｓ）に投入した。

本発明の製剤中の不純物の形成およびダプトマイシンの安定性を判定するために、バイアルを安定性試験室から４５時間、１ヶ月、２ヶ月などの様々な時点で取り出してＨＰＬＣで分析した。

本発明の製剤の分析は、特許文献１に開示されているようなＨＰＬＣを含むＨＰＬＣ技術、またはガスクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の技術を使用して実施することができる。

実施例

実施例１
ダプトマイシン（６．７７３ｇ、ダプトマイシン１００．３％と含水量３．１％とに基づく無水物として得た値）を、所望のアミノ酸または２つ以上のアミノ酸のＷＦＩ溶液に加えた。ダプトマイシンと１つのアミノまたは２つ以上を加えた場合の個々のアミノ酸とのモル比を、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６などの、約１：０．５〜約１：６のモル比で異ならせた。

次に、内容物をマグネチックスターラーを使用して、大気から保護しながら攪拌した。５ＭのＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを調整した。次に、溶液をメスフラスコに移し、体積が５０ｍＬになるようにＷＦＩを加えた。

溶液が均質になるように混合し、０．２μｍフィルターで濾過し、バイアルに移して凍結乾燥した。

実施例２
３５ｍｌのＷＦＩにメグルミンを加えた。次に、所望のアミノ酸（１つのまたは２つのまたはそれ以上のアミノ酸）を溶解した。ダプトマイシン（６．７７３ｇ、ダプトマイシン１００．３％と含水量３．１％とに基づく無水物として得た値）を溶液に加えた。

ダプトマイシンと１つのアミノまたは２つ以上を加えた場合の個々のアミノ酸とのモル比を、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：４．５、１：５、１：６などの、約１：０．５〜約１：６のモル比で異ならせた。

ダプトマイシンとメグルミンとのモル比を、１：１、１：２、および１：３などの、約１：１から約１：３のモル比で異ならせた。
次に、内容物をマグネチックスターラーを使用して、大気から保護しながら攪拌した。５ＭのＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを調整した。

次に、溶液をメスフラスコに移し、体積が５０ｍＬになるようにＷＦＩを加えた。溶液が均質になるように混合し、０．２μｍフィルターで濾過し、バイアルに移して凍結乾燥した。

実施例３
アミノ酸（１つ以上）を３５ｍｌのＷＦＩに加えた。次に、所望の有機酸を加えた。ダプトマイシン（６．７７３ｇ、ダプトマイシン１００．３％と含水量３．１％とに基づく無水物として得た値）を溶液に加えた。

ダプトマイシンと１つのアミノまたは２つ以上を加えた場合の個々のアミノ酸とのモル比を、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：４．５、１：５、１：６などの、約１：０．５〜約１：６のモル比で異ならせた。

次に、内容物をマグネチックスターラーを使用して、大気から保護しながら攪拌した。５ＭのＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを調整した。次に、溶液をメスフラスコに移し、体積が５０ｍＬになるようにＷＦＩを加えた。溶液が均質になるように混合し、０．２μｍフィルターで濾過し、バイアルに移して凍結乾燥した。

実施例４
アミノ酸を３５ｍｌのＷＦＩに加えた。次に、選択したカルシウム源を加えた。ダプトマイシン（６．７７３ｇ、ダプトマイシン１００．３％と含水量３．１％とに基づく無水物として得た値）を溶液に加えた。

次に、内容物をマグネチックスターラーを使用して、大気から保護しながら攪拌した。５ＭのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを調整した。次に、溶液をメスフラスコに移し、体積が５０ｍＬになるようにＷＦＩを加えた。溶液が均質になるように混合し、０．２μｍフィルターで濾過し、バイアルに移して凍結乾燥した。

実施例５
本発明による製剤は、安定であるが、１５分までの異なる再溶解時間を有する。再溶解時間を短縮するために、さまざまな追加の添加剤を加えた。結果を表５ａおよび表５ｂに示す。

アミノ酸を３５ｍｌのＷＦＩに加えた。次に、再溶解時間の改善のための選択されたカルシウム源と選択された添加剤とを加えた。ダプトマイシン（６．７７３ｇ、ダプトマイシン１００．３％と含水量３．１％とに基づく無水物として得た値）を溶液に加えた。

次に、内容物をマグネチックスターラーを使用して、大気から保護しながら攪拌した。５ＭのＨＣｌ溶液を使用して、目的のｐＨにｐＨを調整した。次に、溶液をメスフラスコに移し、体積が５０ｍＬになるようにＷＦＩを加えた。溶液が均質になるように混合し、０．２μｍフィルターで濾過し、バイアルに移して凍結乾燥した。

表５ａおよび表５ｂに示すように、凍結乾燥後（初期）および安定性試験後に再溶解時間を測定した。なおバイアルは１０．０ｍＬのＷＦＩで再溶解した。

Claims (42)

1. ダプトマイシンと、少なくとも１つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体とを含む医薬組成物。
2. 前記少なくとも１つのアミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択されるかまたはその薬学的に許容される塩または誘導である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記医薬組成物が、２つ以上のアミノ酸またはそれらの薬学的に許容される塩または誘導体を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記少なくとも１つのアミノ酸の誘導体がＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記少なくとも１つのアミノ酸がヒスチジンまたはその薬学的に許容される塩または誘導体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記塩が塩酸ヒスチジンである、請求項５に記載の医薬組成物。
7. アラニン、アルギニン、アスパラギン、イソロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択される第２のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体を含む、請求項３または６に記載の医薬組成物。
8. アルギニンまたはオルニチンから選択される第２のアミノ酸を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記第２のアミノ酸がアルギニンである、請求項８に記載の医薬組成物。
10. ヒスチジン、アルギニン、およびリシン；またはヒスチジン、プロリン、およびアラニン；またはプロリン、アラニン、およびアスパラギン；またはヒスチジン、フェニルアラニン、およびトリプトファン、から選択される３つ以上のアミノ酸またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
11. 前記３つ以上のアミノ酸またはそれらの薬学的に許容される塩が、塩酸ヒスチジン、フェニルアラニン、およびトリプトファンから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. ダプトマイシンの濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
13. ダプトマイシンの濃度が約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. ダプトマイシンの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
15. ダプトマイシンと前記少なくとも１つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体とのモル比が、約１：０．５から約１：６である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. ダプトマイシンと前記少なくとも１つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体とのモル比が、約１：２から約１：５である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. ダプトマイシンと前記少なくとも１つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体とのモル比が約１：３から約１：５である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 有機酸をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. 前記有機酸が、アコニット酸、トリカルバリン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、グリセリン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、酢酸、ピコリン酸、ギ酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 有機酸が、ギ酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸および乳酸から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. ダプトマイシンと有機酸とのモル比が約０．５：１から約１：６である、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 抗酸化剤、界面活性剤、脂質、糖、アミノ糖、錯化剤、保存剤、安定剤、増量剤、緩衝剤、希釈剤、賦形剤、および可溶化剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される添加剤を更に含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23. アミノ糖がメグルミンである、請求項２２に記載の医薬組成物。
24. ダプトマイシンとメグルミンとのモル比が約１：１から約１：３である、請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 前記医薬組成物が固体である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
26. 前記医薬組成物が凍結乾燥または噴霧乾燥または流動床乾燥されたものである、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. カルシウムをさらに含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
28. カルシウムが、塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム六水和物、クエン酸カルシウム、Ｃａ−α‐Ｄ−ヘプタグルコネート、または酢酸カルシウムから選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29. ダプトマイシンとカルシウムとのモル比が約１：１から約１：３であり、例えば約１：１、約１：２、または約１：３である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
30. ＰＥＧ４００またはＰＥＧ６００などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）と、ＰＳ２０またはＰＳ８０などのポリソルベート（ＰＳ）と、エタノールまたはイソブチルアルコールなどのアルコールと、またはそれらの混合物とを、最大約３％Ｖ／Ｖまでさらに含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
31. ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから選択されるシクロデキストリンを、ダプトマイシンとシクロデキストリンとのモル比が約１：０．１から約１：１で、例えば約１：０．１から約１：０．５でさらに含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
32. 約２００ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌのダプトマイシンを含み、前記医薬組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、ヒスチジン、塩酸ヒスチジン、イソロイシン、リシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンから選択される２つのアミノ酸またはその薬学的に許容される塩または誘導体を含み、ダプトマイシンと各アミノ酸とのモル比は約１：０．５から約１：６であり、前記医薬組成物はカルシウムを含み、ダプトマイシンとカルシウムとのモル比は約１：１から約１：３である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
33. ダプトマイシン、カルシウム、ヒスチジン、およびアルギニンを約１：１：３：４のモル比で含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
34. 約０．１〜約３％ｖ／ｖの量のポリプロピレングリコールをさらに含む、請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
35. 約０．５％ｖ／ｖの量のポリプロピレングリコールを含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
36. 約０．２５％ｖ／ｖの量のポリプロピレングリコールを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
37. ダプトマイシンおよび少なくとも１つのアミノ酸の溶液を準備し、適切なｐＨ調整剤を用いて当該溶液のｐＨを約３から約９に調整し、組成物を凍結乾燥または噴霧乾燥または流動床乾燥して固体組成物を得ることを含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の組成物を製造するためのプロセス。
38. 適切なｐＨ調整剤を用いてｐＨを約４から約７のｐＨに調整する、請求項３７に記載の組成物を製造するためのプロセス。
39. 適切な溶媒／希釈剤で固体組成物を再溶解する工程をさらに含む、請求項３７〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
40. 適切な溶媒／希釈剤で希釈する工程をさらに含む、請求項３９に記載のプロセス。
41. グラム陽性細菌により引き起こされる微生物感染症の治療に使用するための請求項１〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
42. 皮膚および軟部組織感染症（ｃＳＳＴＩ）、黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）の治療に使用するための、請求項４１に記載の医薬組成物。