JP2013511557A - リポペプチド組成物および関連する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年11月23日に提出された米国仮出願第61/263,784号の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、非経口投与用薬用組成物を作るために液体希釈剤中で再構成する、改善されたリポペプチド組成物、ならびに固形リポペプチド組成物を作る方法に関する。好ましい改善されたリポペプチド組成物には、水溶液中での再構成速度が増加した、および/またはダプトマイシンの化学的安定性が増加した固形ダプトマイシン調製物が含まれる。
ダプトマイシンは、複雑な皮膚および皮構造の感染症、および感染性心内膜炎の疑いまたは証明された感染性心内膜炎を伴う菌血症を含む菌血症の治療に適用される環状リポペプチド抗生物質である。注射用ダプトマイシンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を含む複数のグラム陽性菌の感受性系統により引き起こされた、示された感染症を治療するために静脈内投与できる。注射用のダプトマイシン(CUBICIN(登録商標)、Cubist Pharmaceuticals, Inc., Lexington, MA)は、凍結乾燥した粉末として提供され、この粉末は非経口投与のための薬用組成物として再構成および配合される。再構成されたダプトマイシン組成物は、例えば、医学的に適当な量の薬用希釈剤(例えば、0.9%塩化ナトリウム水溶液)と組み合わせることにより、非経口投与用の薬用組成物として配合することができる。希釈剤は同一または異なっていてもよい。ダプトマイシンを含む非経口薬用組成物は、静脈内注入により投与できる。ダプトマイシンを含む凍結乾燥された粉末は、薬用希釈剤中で再構成される際に、その手順によっては、15〜45分かかり得る。
本発明は、薬用組成物を作るために水性希釈剤中で再構成するための固形リポペプチド組成物に関する。リポペプチド組成物は、薬学的に許容されるリポペプチドを含む水溶液を固形リポペプチド組成物に(例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、等により)変換することで調製される。その後、固形リポペプチド組成物は、非経口投与用の医薬品を作るために、薬学的に許容される水性希釈剤中で再構成してもよい。
再構成が加速されたリポペプチド組成物
本発明の第一の態様においては、水性薬用希釈剤中で5分未満の再構成時間を有する固形の薬用リポペプチド調製物が提供される。例えば、グリシンまたは糖を含むダプトマイシン溶液の凍結乾燥により調製される固形のダプトマイシン薬用リポペプチド調製物500mgは、10mLの0.9%塩化ナトリウム水溶液に室温(約25℃)において4分以内(4分、3分、2分、1分および1分未満の溶解時間も含まれる)で溶解させることができる。
予想外に、固形の薬用調製物においてダプトマイシンを一つまたは複数の非還元糖(例えば、ショ糖、トレハロース、ショ糖およびマンニトール)と組み合わせることにより、ダプトマイシンの化学的安定性が固体および再構成された液体相の両方で向上した。ダプトマイシンの化学的安定性は、既知の条件下(例えば、一定温度で)既知の期間(例えば、12ヶ月まで)保存された複数の固形試料の合計ダプトマイシン純度の測定値を比較することにより測定された。各資料のダプトマイシン合計純度は、実施例4に従って、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により(表3に示されたパラメータを用いて)測定された。更に、再構成されたダプトマイシン溶液中のダプトマイシン(図1)の量は、無水ダプトマイシン(図2)、ダプトマイシンのベータ異性体(図3)、およびダプトマイシンのラクトン加水分解生成物(図4)からなる群より選択された物質の量に対して相対的に測定された。同様に、再構成されたダプトマイシン溶液中のダプトマイシンの化学的安定性を決定するために、再構成されたダプトマイシン溶液中のダプトマイシン純度のHPLC測定および算出は、再構成されたダプトマイシン溶液の調製後14日間まで様々な時間間隔で実施例4に従って繰返された。
a.固形ダプトマイシン調製物は、表3に記載のとおり、再構成されたダプトマイシン溶液の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)から214nmで測定された全曲線下面積で割られたダプトマイシンの214nmにおける吸光度(曲線下面積)の割合から計算される、少なくとも92%純粋なダプトマイシンを含み;
b.固形ダプトマイシン調製物は下記の工程により得られる:
i.pH約7.0において、105 mg/mL(10.5%w/v)のダプトマイシン、7.1 mg/mL(50mM)の二塩基性リン酸ナトリウム緩衝剤、および150 mg/mL(15%w/v)のショ糖を含むダプトマイシン水溶液を作る工程;および
ii.水性ダプトマイシン製剤を固体ダプトマイシン調製物に変換する工程。
a.pH約4.7〜5.0でダプトマイシン水溶液を作る工程;
b.リン酸、クエン酸、マレイン酸、またはその組み合わせを含む緩衝剤をダプトマイシンの水溶液に加える工程;
c.ダプトマイシンを含む水溶液に非還元糖を溶解することにより緩衝ダプトマイシン糖製剤を作る工程;
d.緩衝ダプトマイシン糖製剤のpHを約7.0に調節する工程;および
e.緩衝ダプトマイシン糖製剤を凍結乾燥し、固形の薬用ダプトマイシン組成物を作る工程。
a.pH約4.7〜5.0でダプトマイシン水溶液を作る工程;
b.リン酸、クエン酸、マレイン酸、またはその組み合わせを含む緩衝剤をダプトマイシンの水溶液に加える工程;
c.ダプトマイシンを含む水溶液に糖を溶解することによりダプトマイシン糖製剤を作る工程であって、糖がトレハロース、ショ糖、マンニトール、ラクトース、マルトース、果糖、デキストロース、およびその組み合わせからなる群より選択される工程;
d.ダプトマイシン糖製剤のpHを約7.0に調節する工程;および
e.ダプトマイシン糖製剤を凍結乾燥し、固形の薬用ダプトマイシン組成物を作る工程。
a.pH約4.7〜5.0でダプトマイシン水溶液を作る工程;
b.リン酸、クエン酸、マレイン酸、またはその組み合わせを含む緩衝剤をダプトマイシンの水溶液に加える工程;
c.ダプトマイシンを含む水溶液中に糖を溶解することにより約2.5%〜約25%の糖を含む緩衝ダプトマイシン糖製剤を作る工程であって、糖がトレハロース、ショ糖、マンニトール、ラクトース、マルトース、果糖、デキストロース、およびその組み合わせからなる群より選択される工程;
d.緩衝ダプトマイシン糖製剤のpHを約6.5〜7.5に調節する工程;および
e.緩衝ダプトマイシン糖製剤を凍結乾燥し、固形の薬用ダプトマイシン組成物を作る工程。
好ましくは、500mgの凍結乾燥されたダプトマイシン組成物は、10mLの0.9%塩化ナトリウム水溶液に25℃で1分以内に溶解する。緩衝ダプトマイシン糖製剤は、好ましくはリン酸塩および約2.5%〜約25%の糖を含む。
「CUBICIN 500mgバイアルの内容物は、下記のとおり無菌操作を用いて再構成されるべきである。
注意:泡立ちを最小にするため、再構成の最中またはその後にバイアルを激しく撹拌または振盪することは避ける。
1.ゴム栓の中心部分を露出するために、CUBICINバイアルからポリプロピレンフリップオフキャップを取り外す。
2.目移し針をバイアルの壁面に向けて、ゴム栓の中心からCUBICINバイアルへ10mLの0.9%塩化ナトリウム注射液をゆっくりと移す。
3.CUBICIN生成物全部が確実に接液するようにバイアルを静かに回転させる。
4.生成物を10分間静置する。
5.必要に応じてバイアルの内容物を数分間静かに回転または渦が巻くように回し、完全に再構成された溶液を得る。」
糖またはグリシンを含まない比較用ダプトマイシン製剤の配合は、冷却条件下(2〜10℃)で実施された。ダプトマイシン有効薬用成分(API)は、濃度範囲が125〜130 mg/mL、pHが3.0の凍結した液体として供給された。配合を行うには先ず液体ダプトマイシンAPIを得(例えば、pH約3.0で提供された凍結ダプトマイシンAPIの解凍)、次に3N NaOHを用いてpHを標的pHである約4.7に調製した。バルク溶液を更に標的濃度である105 mg/mLまでsWFIで希釈し、これを混ぜることにより溶液の均一性を確保した(これも2〜10℃で行った)。バルク溶液には、0.2μm濾過を行い、これを10mLバイアルに充填し、次に実施例3に概要が示されているとおり現在の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥を行った。薬用製剤には窒素下で栓をつけ、密封した。
バルク製剤の配合は冷却条件下(2〜10℃)で実施された。ダプトマイシンAPIは、濃度範囲が125〜130mg/mL、pHが3.0の凍結した液体として供給された。バルク製剤の配合にはAPIを解凍する工程、次に3N NaOHを用いて冷却条件下(2〜10℃)でpHを標的pHである約7.0に調製する工程、その後標的濃度である105mg/mLまでsWFIで希釈し、これを混ぜることにより溶液の均一性を確保する工程が用いられた。製剤化された医薬品には、0.2μm濾過を行い、これを10mLバイアルに充填し、次に実施例3に概要が示されているとおり改変された凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥を行った。薬用製剤には窒素下で栓をつけ、密封した。
改善されたダプトマイシン製剤の配合は、冷却条件下(2〜10℃)で実施された。ダプトマイシン有効薬用成分(API)は、濃度範囲が125〜130mg/mL、pHが3.0の凍結した液体として供給された。配合を行うには先ず液体ダプトマイシンAPIを得(例えば、pH約3.0で提供された凍結ダプトマイシンAPIの解凍)、次に3N NaOHを用いてpHを標的pHである約4.7に調製し、その後糖(例えば、ショ糖)を加えた。バルク溶液を更に標的濃度である105mg/mLまでsWFIで希釈し、これを混ぜることにより溶液の均一性を確保した(これも2〜10℃で行った)。バルク生成物溶液には、0.2μm濾過を行い、これを10mLバイアルに充填し、次に実施例3に概要が示されているとおり現在の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥を行った。薬用製剤には窒素下で栓をつけ、密封した。糖は粉末または適当な溶液、例えばsWFI、として加えられた。
改善されたダプトマイシン製剤の配合は、冷却条件下(2〜10℃)で実施された。ダプトマイシンAPIは、濃度範囲が125〜130 mg/mL、pHが3.0の凍結した液体として供給された。バルク製剤の配合にはAPIを解凍する工程、次に冷却条件下(2〜10℃)で3N NaOHを用いてpHを標的pHである約4.7に調製する工程、次に緩衝剤(例えば、リン酸およびクエン酸)を添加し、その後のグリシンまたは糖(ショ糖、トレハロース、マンニトール)を添加する工程が用いられた。賦形剤(糖、緩衝剤)が完全に溶解したら、溶液のpHは3N NaOHを用いて4.7から7.0に調節され、標的濃度である105mg/mLまでsWFIで希釈し、これを混ぜることにより溶液の均一性を確保した。製剤化された医薬品には、0.2μm濾過を行い、これを10mLバイアルに充填し、次に実施例3に概要が示されているとおり改変された凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥を行った。薬用製剤には窒素下で栓をつけ、密封した。
生成物の入ったバイアルは5±4℃で凍結乾燥機に入れられ、各棚に無作為に分散して置いた。組成物は乾燥するまで凍結乾燥し、窒素で埋め戻し、真空下で栓をつけた。栓の取り付けが完了したら、凍結乾燥ユニットに濾過した窒素を用いてブリードさせ大気圧に戻し、生成物の入ったバイアルはアルミニウムシールで蓋をするためにユニットから取り出された。様々な製剤のためのサイクルパラメータは、表2にまとめられている。
記述の無い限り、ダプトマイシンおよびダプトマイシンと構造的に類似している三種の化合物(図2〜4)の量は、紫外(UV)検出装置を備えた高速液体クロマトグラフィー機器であるAgilent 1100または1200を用いて、ダプトマイシンを含む再構成された水溶液におけるHPLC解析を用いて測定された。ピーク面積は、Waters Empower2 FR5 SPF Build 2154ソフトウェアを用いて測定した。記述の無い限り、固形ダプトマイシン調製物のパーセント純度は、500mgの固形ダプトマイシン調製物を10mLの水性希釈剤中で再構成することにより再構成されたダプトマイシン溶液を作り、次に再構成された試料の214nmにおける吸光度を表3のHPLCパラメータを使用したHPLCで測定することにより決定された。固形ダプトマイシン調製物中のダプトマイシンのパーセント純度は、表3および下記の式のとおり、再構成されたダプトマイシン溶液のHPLCから214nmで測定された全曲線下面積で割られたダプトマイシンの214nmで測定された吸光度(曲線下面積)の割合からから計算された。純度92%ダプトマイシンサンプルにおいては、面積%が0.05以上の全てのピークから得られた合計ピーク面積の92%がダプトマイシンによるものであった。
・下記の式を用いてダプトマイシンと構造的に類似している各物質の面積%を計算した:
214nmでの吸光度を用いて決定された、ダプトマイシンと構造的に類似している全ての物質およびダプトマイシンの面積%
ダプトマイシンおよび0.05面積%以上の他のピークの全てについてその面積を計算する
%面積=(Ai/Atot)x 100%
ここで、
%面積=個々のピークの面積%
Ai=個々のピークのピーク;および
Atot=ダプトマイシンを含む合計試料ピーク面積。
・下記の式を用いてダプトマイシンと構造的に類似している物質全部の面積%を計算した:
ダプトマイシンと構造的に類似している物質全部の面積%は、報告された個々の物質から得られた面積%値の全ての合計に等しい(全ての不純物の合計=/>0.05%)。
・*以下の式を用いて面積%に換算したダプトマイシンの%純度を計算する:
%ダプトマイシン=100%−ダプトマイシンと構造的に類似している全部の物質の%。
これは、糖またはグリシンを含まないダプトマイシン組成物および特定の還元糖を含むダプトマイシン組成物と比較して、ショ糖、マンニトール、トレハロース、およびグリシンを含む特定の好ましい組成物中の固形の薬用ダプトマイシン組成物のダプトマイシンの増大した化学的安定性を示す実施例である。
1.実施例1bに従って配合された対照サンプル(糖またはグリシンを含まない、商用製品である注射用ダプトマイシン)を調製し、製剤化後、実施例4に従って対照サンプルの合計パーセントダプトマイシン純度を測定する工程;
2.特定の期間40℃で対照サンプルを保存した後、実施例4に従って対照サンプルの合計パーセントダプトマイシン純度を測定し、製剤化後の合計ダプトマイシン純度からその期間保存した後の合計パーセントダプトマイシン純度を差し引き、合計対照パーセント純度損失を提供する工程;
3.ある期間(例えば、1ヶ月、2ヶ月、など)40℃で製剤を保存した後、実施例4に従って各製剤の合計パーセントダプトマイシン純度を測定し、製剤化後の対照サンプルの合計ダプトマイシン純度からその期間保存した後の合計パーセント純度を差し引き、合計製剤ダプトマイシンパーセント純度損失を提供する工程;および
4.ある貯蔵期間後の合計対照パーセント純度損失(工程2より得られる)で同じ貯蔵期間後各製剤より得られた合計製剤ダプトマイシンパーセント純度損失(工程3より得られる)を割算することにより40℃におけるダプトマイシン安定比を計算する工程:
本実施例は、ショ糖を含まない同等の組成物と比較してショ糖を含む相当する組成物において、再構成された薬用ダプトマイシン組成物中のダプトマイシンが増加した化学的安定性を有することを示す。
実施例に支持される本発明の幾つかの具体的な態様は以下を含む:
a.ダプトマイシン、緩衝剤、ならびに非還元糖もしくはその組み合わせ、またはグリシンからなるダプトマイシン水溶液を作り、pHを約5〜8、具体的には6.5〜7.5または約7に調製する工程;および
b.ダプトマイシン水溶液を固形組成物に変換、特に凍結乾燥により変換する工程。
a.ダプトマイシン調製物を提供する工程;
b.ソルビトール、マンニトール、ショ糖、グリシン、トレハロース、ラクトース、マルトース、果糖、およびデキストロースより任意で選択される、少なくとも一つの賦形剤を加える工程;
c.所望のpHを得るためにpH調整剤を任意で加える工程;
d.工程cの溶液をsWFIで任意で希釈する工程;
e.工程dの溶液を任意で濾過する工程;および
f.組成物を粉末状のものに変換する工程。
b.714.3 mgのショ糖;および
c.35.5 mgの二塩基性リン酸ナトリウム
を含み、組成物がpH約7で配合される、請求項1記載の組成物。
b.476.2 mgのショ糖;
c.142.9 mgのマンニトール;および
d.35.5 mgの二塩基性リン酸ナトリウム
を含み、組成物がpH約7で配合される、請求項1記載の組成物。
b.476.2 mgのショ糖;
c.285.8 mgのマンニトール;および
d.35.5 mgの二塩基性リン酸ナトリウム
を含み、組成物がpH約7で配合される、請求項1記載の組成物。
a.ダプトマイシン調製物を供給する工程;
b.ソルビトール、マンニトール、ショ糖、グリシン、トレハロース、ラクトース、マルトース、果糖、およびデキストロースより選択される、少なくとも一つの賦形剤を加える工程;
c.所望のpHを得るためにpH調整剤を加える工程;
d.工程cの溶液をsWFIで希釈する工程;
e.工程dの溶液を濾過する工程;および
f.組成物を粉末状のものに変換する工程。
a.ダプトマイシン調製物を供給する工程;
b.pH約4.7〜6.0の溶液を得るためにpH調整剤を加える工程;
c.緩衝剤を加える工程;
d.ソルビトール、マンニトール、ショ糖、グリシン、トレハロース、ラクトース、マルトース、果糖、およびデキストロースより選択される、少なくとも一つの賦形剤を加える工程;
e.pH約7.0を得るためにpH調整剤を加える工程;
f.バルク溶液をsWFIで希釈する工程;
g.工程fの溶液を濾過する工程;および
h.固形ダプトマイシン組成物を得るために、組成物を粉末の状態に変換する工程。
a.ダプトマイシン調製物を供給する工程;
b.pH約4.7〜6.0の溶液を得るためにpH調整剤を加える工程;
c.緩衝剤を加える工程;
d.ソルビトール、マンニトール、ショ糖、グリシン、トレハロース、ラクトース、マルトース、果糖、およびデキストロースより選択される、少なくとも一つの賦形剤を加える工程;
e.pH約7.0を得るためにpH調整剤を加える工程;
f.バルク溶液をsWFIで希釈する工程;
g.工程fの溶液を濾過する工程;および
h.請求項1記載の組成物を得るために、組成物を粉末の状態に変換する工程。
Claims (21)
- 実施例1aに従って配合されたダプトマイシン調製物と比較して、粉末でかつ再構成された形態においてダプトマイシン安定性の増大を示し、改善された再構成能力を有する固形ダプトマイシン調製物であって、ダプトマイシン、ショ糖、およびリン酸緩衝剤を含み、以下を特徴とする前記ダプトマイシン調製物:
a.固形ダプトマイシン調製物が、表3および実施例4に記載のとおり、再構成されたダプトマイシン溶液の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)から214nmで測定された全曲線下面積で割られたダプトマイシンの吸光度(曲線下面積)の割合からの計算による、少なくとも92%純粋なダプトマイシンである、ならびに
b.下記の工程によりダプトマイシン調製物が得られる:
i.pH約7.0において、105 mg/mL(10.5%w/v)のダプトマイシン、7.1 mg/mL(50mM)の二塩基性リン酸ナトリウム緩衝剤、および150 mg/mL(15%w/v)のショ糖を含むダプトマイシン水溶液を作る工程;および
ii.水性ダプトマイシン製剤を固体ダプトマイシン調製物に変換する工程。 - ダプトマイシンと、グリシン、一つまたは複数の糖、および2つ以上の非還元糖の組み合わせからなる群より選択される物質とを含む固体ダプトマイシン調製物であって;500mgの固形の薬用ダプトマイシン組成物が10mLの0.9%塩化ナトリウム水溶液に25℃において4分以下で溶解することを特徴とする、前記ダプトマイシン調製物。
- 前記糖が非還元糖であり、前記ダプトマイシン調製物が更に緩衝剤を含む、請求項1記載のダプトマイシン調製物。
- 以下を特徴とする、請求項2〜3のいずれか一項記載のダプトマイシン調製物:
a.表3および実施例4に記載のとおり、再構成されたダプトマイシン溶液の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)から214nmで測定された全曲線下面積で割られたダプトマイシンの吸光度(曲線下面積)の割合からの計算による、少なくとも92%純粋なダプトマイシン;および
b.500mgの固形の薬用ダプトマイシン組成物が10mLの0.9%塩化ナトリウム水溶液に、25℃でpHが4.7および7.0の間の時、1分以内で溶解することを特徴とする、前記ダプトマイシン。 - 前記糖がショ糖、トレハロース、およびマンニトールより選択される、請求項2〜4のいずれか一項記載のダプトマイシン調製物。
- 糖がショ糖を含む、以下の工程により得られる、請求項2〜4のいずれか一項記載のダプトマイシン調製物:
a.ダプトマイシンおよび約15.0%〜約20%w/vのショ糖を含む、pH約4.7〜7.0のダプトマイシン水溶液を作る工程;および
b.水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換する工程。 - 前記ダプトマイシン水溶液のpHが約7.0である、請求項6記載のダプトマイシン調製物。
- 下記の工程により得られる、請求項6〜7のいずれか一項記載のダプトマイシン調製物:
a.ダプトマイシン、二塩基性リン酸ナトリウム緩衝剤、および約15.0%w/vのショ糖を含む、pH約7.0のダプトマイシン水溶液を作る工程;および
b.水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換する工程。 - 下記の工程:
a.ダプトマイシン、50mMのリン酸含有緩衝剤、および約15.0%のショ糖を含む、pH約7.0のダプトマイシン水溶液を作る工程;および
b.水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン製剤に変換する工程;
より得られる、固形の薬用ダプトマイシン調製物であって、500mgの固形の薬用ダプトマイシン組成物が10mLの0.9%塩化ナトリウム水溶液に25℃において約2分以下で溶解することを特徴とする、前記固形の薬用ダプトマイシン調製物。 - 表3および実施例4に記載のとおり、再構成されたダプトマイシン溶液の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)から214nmで測定された全曲線下面積で割られたダプトマイシンの吸光度(曲線下面積)の割合からの計算による、少なくとも92%純粋なダプトマイシンである、請求項9記載の固形の薬用ダプトマイシン調製物。
- 一ヶ月窒素下において40℃で保存すると、0.9%塩化ナトリウム水性希釈剤中のダプトマイシン関連化合物およびダプトマイシンを凍結乾燥することにより得られた固形の薬用ダプトマイシン調製物の場合と比較して、ダプトマイシン調製物が無水ダプトマイシン(図2)、ダプトマイシンのベータ異性体(図3)、およびダプトマイシンのラクトン加水分解生成物(図4)からなる群より選択される一つまたは複数の物質を、より少ない量有することを更に特徴とし、該物質の量が実施例4に記載の方法に従って実施される214nmでのHPLCにより検出される、請求項1〜10のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン調製物。
- 下記の工程より得られる、ダプトマイシンの化学的安定性が増大された液体の薬用ダプトマイシン調製物:
a.ダプトマイシン、50mMのリン酸含有緩衝剤、および約15.0%のショ糖をpH約7.0で含む、ダプトマイシン水溶液を作る工程;
b.水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換する工程;および、その後
c.液体の薬用ダプトマイシン調製物を作るために、水性希釈剤で固形の薬用ダプトマイシン調製物を再構成する工程。 - 液体の薬用ダプトマイシン調製物が静脈内投与用に製剤化された、請求項12記載の液体の薬用ダプトマイシン調製物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の薬用ダプトマイシン調製物を含む、製造品。
- 固形の薬用ダプトマイシン調製物を製造する方法であって、該調整物が水性希釈剤における再構成後3〜14日間、固形のダプトマイシン調製物におけるダプトマイシンと構造的に類似している物質の形成速度の低下により測定されたダプトマイシンの増大した化学安定性を有し、
ダプトマイシンと構造的に類似している該物質が、無水ダプトマイシン(図2)、ダプトマイシンのベータ異性体(図3)、およびダプトマイシンのラクトン加水分解生成物(図4)からなる群より選択され、
ダプトマイシンと構造的に類似している該物質の形成速度が実施例4に従って測定され、かつ
該方法が、
a.ダプトマイシンおよび約5.0%〜20.0%w/vのショ糖を含む、pH約4.5〜7.5のダプトマイシン水溶液を作る工程;および
b.水性ダプトマイシン製剤を固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換する工程;
を含む、前記固形の薬用ダプトマイシン調製物を製造する方法。 - ダプトマイシン水溶液が、約7.0のpHを有し、かつダプトマイシン、15%w/vのショ糖、および50nMのリン酸ナトリウム緩衝剤を含み、さらに凍結乾燥により固形の薬用ダプトマイシン調製物に変換される、請求項15記載の方法。
- 実施例4の方法により測定された固形の薬用ダプトマイシン調製物におけるダプトマイシンの%純度が、実施例4に記載の方法により測定されたショ糖を含まない固形の薬用ダプトマイシン調製物中のダプトマイシンの%純度に対して、40℃において6ヶ月後に、少なくとも10%増加していることを特徴とする、請求項15〜16のいずれか一項記載の方法。
- 実施例5に従って計算された40℃におけるダプトマイシン安定比が1.000未満である、請求項17記載の方法。
- 実施例5に従って計算された40℃におけるダプトマイシン安定比が1.000未満である、請求項1〜11のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン調製物。
- 実施例5に従って計算された40℃におけるダプトマイシン安定比が0.500未満である、請求項1〜11のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン調製物。
- 実施例5に従って計算された40℃におけるダプトマイシン安定比が0.300未満である、請求項1〜11のいずれか一項記載の固形の薬用ダプトマイシン調製物。
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