BR112015005400B1

BR112015005400B1 - Formulação de daptomicina liofilizada, formulação de daptomicina reconstituída, método para tratar um biofilme e método para preparar uma formulação de daptomicina liofilizada

Info

Publication number: BR112015005400B1
Application number: BR112015005400-5A
Authority: BR
Inventors: Jim Alexiou; Andrew Knill; Noel Norris; Darryl Whittaker
Original assignee: Hospira Australia Pty Ltd
Priority date: 2012-09-11
Filing date: 2013-09-11
Publication date: 2022-03-08
Also published as: SA515360129B1; US20170216396A1; ES2552754T1; IL237652B; BR112015005400A2; HK1207006A1; NZ742241A; US10357535B2; ZA201502310B; DE13837694T1; DK2895187T1; EP4066849A1; MX366122B; US20200237858A1; TN2015000090A1; EP2895187A1; US20180177843A1; CA2884484C; SG11201506113WA; CY2200004T2

Abstract

formulação de daptomicina liofilizada, método para tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, método para tratar ou prevenir um biofilme e método para preparar uma formulação de daptomicina liofilizada. são providas formulações de daptomicina liofilizada tendo tempo de reconstituição melhorado. as formulações de daptomicina liofilizadas incluem um aditivo, que pode ser um antioxidante farmaceuticamente aceitável, um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um derivado de glicose farmaceuticamente aceitável ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação dos mesmos. ademais são providos métodos para preparação das formulações dedaptomicina liofilizada, e métodos para tratar infecções bacterianas e tratamento ou prevenção de bio-películas através do uso das formulações de daptomicina liofilizadas.

Description

Campo da invenção

[0001] A matéria objeto da presente invenção refere-se a formulações de daptomicina liofilizada tendo tempos de reconstituição melhorados e métodos para preparação dos mesmos. A matéria objeto da presente invenção também se refere a métodos para tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo pelo uso das formulações de daptomicina liofilizada.

Antecedentes da invenção

[0002] A daptomicina (I) é um derivado lipopeptídico cíclico a partir de um produto natural de Streptomices roseosporus. A daptomicina compreende um resíduo asparagina (Asn) na configuração D. Daptomicina foi utilizado para o tratamento complicado de infecções de pele e das estruturas da pele (cSSSI) causadas por isolados suscetíveis das bactérias gram-positivas a seguir: Staphylococcus aureus (incluindo isolados resistentes a meticilina), Streptococus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp. Equisimilis, e Enterococcus fraecalis (apenas isolados suscetíveis à vancomicina).

[0003] Daptomicina também foi utilizado para tratamento de infecções da corrente sanguínea por Streptococus aureus (bacteremia), incluindo aqueles com endocardites infecciosas de alto efeito colateral, causadas por isolados resistentes a meticilina e suscetíveis a meticilina. Os bactericidas de daptomicina agem na origem a partir de sua capacidade de despolarizar rapidamente a membrana potencial da bactéria gram-positiva, que causa a inibição de DNA, RNA e síntese de proteína, e resulta na morte celular. A ação bactericida de daptomicina é rápida, com mais do que 99,9% de ambos, morte de bactérias MRSA e MSSA é menor que uma hora.

[0004] A daptomicina também foi utilizada para tratamento de biopelículas incluindo infecções da corrente sanguínea relacionada a cateter (CRBSI) devido à bactéria gram- positiva. Particularmente, daptomicina pode ser utilizada para cateteres venosos centrais infectados por S. aureus e S. epidermidis selvagem.

[0005] Daptomicina é comercialmente disponível como CUBICIN® (“O produto CUBICIN®, da Cubist Pharmaceuticals, Inc., Lexington, MA) e é fornecido como um pó liofilizado estéril. O CUBICIN® é reconstituído em cloreto de sódio para injeção parenteral. Os estudos da estabilidade têm demonstrado que a solução reconstituída é estável em um fraco por 12 horas em temperatura ambiente e até por 48 horas se armazenado sob refrigeração a 2 a 8°C. Entretanto, após este período, ou em temperaturas maiores, a daptomicina começa a degradar.

[0006] Uma desvantagem maior da daptomicina comercialmente disponível é que o tempo de reconstituição do produto CUBICIN® é longo e é tipicamente na faixa de cerca de 15 a 45 minutos dependendo do procedimento de reconstituição. Este tempo de reconstituição não é o ideal em um ambiente terapêutico com relação à facilidade e eficiência de administração. O referido longo período de reconstituição também aumenta o risco de dissolução incompleta negligente antes da administração e, adicionalmente, aumenta a probabilidade de que a daptomicina irá degradar antes da administração paciente.

[0007] Existe um número de produtos de degradação da daptomicina que foram identificados. Os maiores degradantes da daptomicina são os derivados de anidro-daptomicina nos quais um grupo α-aspargila é transpeptidado em um grupo anidrossucinamido, β-is0mero, de daptomicina no qual o composto contém um grupo β-aspartila ao invés de um grupo α- aspartila e o produto da hidrólise de lactona de daptomicina no qual uma das parcelas de ésteres é hidrolisada. A rota de degradação de daptomicina é descrita na publicação norte- americana No. US 2007/191280.

[0008] A cromatografia líquida de alta performance (HPLC) do pó liofilizado reconstituído pode ser utilizado para determinar o nível de daptomicina relativa para degradantes de daptomicina. A referida comparação pode prover, assim, uma indicação da estabilidade da daptomicina na formulação. Por exemplo, a publicação internacional No: WO 2011/063419 descreve as preparações de daptomicina sólidas com tempos de reconstituição melhoradas e perfil de estabilidade para o produto CUBICIN®. Isto é conseguido quando açúcares, tais como sacarose, e um tampão fosfato são introduzidos dentro da formulação. As formulações tem um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Os açúcares utilizados podem ser açúcares não- redutores e são incluídos nas formulações em uma quantidade de cerca de 2,5% p/v. por exemplo, os açúcares são incluídos em quantidades de 15% p/v e 20% p/v.

[0009] Existe ainda uma necessidade para formulações de daptomicina liofilizada sólida alternativa que apresenta tempo de reconstituição rápida, preferivelmente menos que cerca de 5 minutos, em um diluente farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, existe ainda a necessidade para formulações de daptomicina sólidas que apresentam tempo de reconstituição rápida e tem estabilidade melhorada em ambas as formas sólidas e reconstituídas. A referida formulação sólida seria vantajosa, quando ele provesse uma vida de prateleira longa, um requerimento diminuído para armazenado refrigerado e um tempo de manuseio reduzido na reconstituição do produto antes do uso. A referida formulação também proveria uma administração mais rápida e uma dosagem mais confiável de daptomicina devido á presença de muito poucas impurezas resultantes da degradação de daptomicina.

Sumário da invenção

[0010] A matéria objeto da presente invenção provê formulações de daptomicina liofilizada tendo tempo de reconstituição melhorado e métodos de preparação das mesmas. Ademais são providos métodos para tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo através do uso das formulações de daptomicina liofilizada. A matéria atualmente descrita provê adicionalmente métodos para tratamento ou prevenção de uma biopelícula pelo uso de formulações de daptomicina liofilizada.

[0011] A matéria objeto da presente invenção provê uma formulação de daptomicina liofilizada compreendendo um aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de antioxidante farmaceuticamente aceitável, ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, derivados de glicose farmaceuticamente aceitável e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos.

[0012] Em determinadas concretizações, a formulação daptomicina liofilizada incluem de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg de daptomicina. Em certas concretizações, a formulação de daptomicina liofilizada inclui cerca de 0,01 mM a cerca de 500 mM do aditivo.

[0013] Em uma concretização, o antioxidante farmaceuticamente aceitável é ácido ascórbico. O ácido orgânico farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado a partir do grupo consistindo de ácidos orgânicos monocarboxílicos, ácido orgânicos dicarboxílicos, ácidos orgânicos dicarboxílicos substituído por hidroxila, ácido orgânicos tricarboxílico, ácidos orgânicos tricarboxílico substituído por hidroxila, ácidos orgânicos tetracarboxílico, e combinações dos mesmos. Em determinadas concretizações, o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável é um ácido orgânico tricarboxílico substituído por hidroxila. Em uma concretização, o ácido orgânico tricarboxílico substituído hidroxila. Em uma concretização, o derivado de glicose farmaceuticamente aceitável é glucosaminas acetila.

[0014] A formulação de daptomicina de liofilizada pode ser reconstituída em um diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização, a formulação de daptomicina liofilizada é reconstituída em um diluente farmaceuticamente aceitável em nos que cerca de 5 minutos. A concentração da daptomicina na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída pode ser de cerca de 20 mg/mL a cerca de 100 mg/mL.

[0015] A concentração do aditivo na formulação de daptomicina liofilizada reconstituído pode ser de cerca de 1 mM a cerca de 500 m. Em uma concretização, a concentração do aditivo na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é de cerca de 237,5 mM. Em uma concretização, a concentração do aditivo na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é de cerca de 300 mM. Em determinadas concretizações, a concentração do aditivo na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é de cerca de 1 mg/mL a cerca de 500 mg/mL.

[0016] O pH da formulação de daptomicina liofilizada reconstituída pode ser de cerca de 4,0 a cerca de 5,0. Em uma concretização, o pH da formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é cerca de 4,7.

[0017] O diluente pode ser selecionado a partir do grupo consistindo de água estéril para injeção, a água bacteriostática para injeção, 045% de solução de cloreto de sódio para injeção, 0,9% da solução de cloreto de sódio para injeção, solução de Ringer, solução de Ringer lactada, e combinações dos mesmos. Em uma concretização, o diluente é 0,9% da solução de coreto de sódio estéril para injeção. Em uma outra concretização, o diluente é água estéril para injeção.

[0018] A matéria objeto da presente invenção também provê um método para tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo. O método inclui a administração para um indivíduo necessitando do mesmo, uma quantidade efetiva da formulação de daptomicina liofilizada descrita acima. Adicionalmente, a matéria objeto da presente invenção provê um método para tratar ou prevenir uma biopelícula. O método inclui a exposição de uma superfície de um dispositivo para uma solução de uma quantidade efetiva da formulação de daptomicina liofilizada descrita acima.

[0019] A matéria objeto da presente invenção provê adicionalmente métodos para preparação das formulações de daptomicina liofilizadas. Em uma concretização, o método inclui (a) formação de uma solução aquosa de daptomicina e um aditivo, que é selecionado a partir do grupo consistindo de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, derivados de glicose farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos; (b) ajustar o pH a cerca de 4,0 a cerca de 5,0; e (c) liofilizar a solução para obter um liofilizado. Em uma outra concretização, o método inclui (a) formar uma solução aquosa de daptomicina em um pH de cerca de 4,0 a cerca de 5,0; (b) dissolver um aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, derivados de glicose farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos na solução aquosa de daptomicina; (c) ajustar o pH a cerca de 4,0 a cerca de 5,0; e (d) liofilizar a solução para obter um pó.

Descrição detalhada da invenção Definição:

[0020] Os exemplos providos na presente definições, no pedido de patente são a menos que de outro modo indicados não inclusivos. Eles incluem, mas não estão limitados aos exemplos citados.

[0021] O termo “cerca” ou “aproximadamente” significa dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular como determinado por um técnico no assunto, que irá depender em parte de como o valor é medido ou determinado, ou seja, as limitações do sistema de medida. Por exemplo, “cerca” pode significar dentro de 3 ou mais do que 3 desvios padrões, pela prática no assunto. Alternativamente, “cerca” pode significar uma faixa de até 20%, preferivelmente de até 10%, mais preferivelmente até 5%, e mais preferivelmente até a 1% de um valor determinado. Alternativamente, particularmente com relação aos sistemas biológicos ou processos, o termo pode significar dentro de uma ordem de magnitude, preferivelmente, dentro de 5 vezes e, mais preferivelmente, dentro de 2 vezes, um valor.

[0022] Como utilizado aqui, o termo “osmolaridade” de uma solução significa o número de osmoles (Osm) de soluto por quilograma de solvente. A osmolaridade é uma medida da pressão osmótica exercida por uma solução real através de uma membrana semipermeável. Ela pode ser medida através do uso de uma propriedade da solução que é dependente apenas da concentração da partícula. Estas propriedades incluem depressão da pressão do vapor, ponto de congelamento e depressão do ponto de ebulição, pressão osmótica coletivamente referida como propriedades coligadas. A osmolaridade de uma solução é tipicamente determinada mais apuradamente e convenientemente pela medida da depressão do ponto de congelamento.

[0023] Como utilizado aqui, o termo “liofilizado” significa um processo de estabilização utilizado para remover um solvente a partir do tecido, sangue, soro, formulações farmacêuticas, ou outras substâncias biológicas; em temperaturas baixas através de um processo de sublimação (secagem primária) e então desorpção (secagem secundária). Uma formulação liofilizada pode ser reconstituída de uma maneira simples para resultar em uma solução fácil de uso a qual contém partículas não visíveis pela adição de um diluente.

Formulações de daptomicina liofilizada

[0024] A descrição atual da matéria objeto do pedido provê uma formulação de daptomicina liofilizada incluindo um aditivo. O aditivo pode ser um antioxidante farmaceuticamente aceitável, um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um derivado de glicose farmaceuticamente aceitável, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma combinação dos mesmos.

[0025] A formulação de daptomicina liofilizada da descrição atual da matéria objeto do pedido mostra o tempo de reconstituição rápido em um diluente farmaceuticamente aceitável. Além disso, a inclusão de um aditivo em formulações de daptomicina não afeta contrariamente a estabilidade das formulações com relação ao produto CUBICIN®. As formulações de daptomicina liofilizada da descrição atual da matéria objeto da invenção mostra boa elegância farmacêutica e na reconstituição mostra espumação mínima. A presença da espumação na reconstituição pode ser problemática com soluções de daptomicina devido a suas propriedades anfifílicas, particularmente, em um ambiente clínico onde a espumação da formulação afeta o tempo de reconstituição, a homogeneidade da solução reconstituída, bem como a facilidade e a precisão da liberação da formulação a um paciente. A formulação de daptomicina liofilizada da descrição atual da matéria objeto da invenção permite, desse modo, a simples e rápida reconstituída e provê formulações de solução de daptomicina com homogeneidade melhorada que pode mais facilmente e precisamente ser liberada a um paciente.

Aditivos :

[0026] Os aditivos apropriados para uso nas formulações da descrição da matéria objeto da presente invenção podem ser antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis ou sais dos mesmos, antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, derivados de glicose farmaceuticamente aceitável ou sais dos mesmos, ou combinações dos mesmos.

[0027] Os aditivos apropriados par auso nas formulações da presente descrição, podem ser antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis. Os antioxidantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico, monotioglicerol, L- cisteína, ácido tioglicólico, metabissulfeto de sódio, EDTA de sódio, gentisato de monoetanolamina, sulfoxilado de formaldeído de sódio e bissulfeto de sódio. Em uma concretização, o antioxidante é ácido ascórbico.

[0028] Os ácidos orgânicos apropriados para uso na presente descrição da matéria objeto da invenção incluem, mas não estão limitados a, ácidos orgânicos monocarboxílicos, ácidos orgânicos dicarboxílicos, ácidos orgânicos dicarboxílicos substituídos por hidroxila, ácidos orgânicos tricarboxílico, e ácidos orgânicos tetracarboxílico.

[0029] Em uma concretização, o ácido orgânico dicarboxílico é um ácido orgânico dicarboxílico substituído por hidroxila. Em uma outra concretização, o ácido orgânico tricarboxílico é um ácido orgânico tricarboxílico substituído por hidroxila.

[0030] Os ácidos orgânicos monocarboxílicos apropriados para uso na descrição atual da matéria objeto da invenção incluem, mas não estão limitados a, ácido acético, ácido láctico, ácido tioláctico, ácido glicólico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido glicérico, ácido oxaloacético, ácido pirúvico, ácido propiônico, ácido valérico, ácido piválico e ácido benzóico. Em uma concretização, o ácido monocarboxílicos é ácido acético. Em uma outra concretização, o sal farmaceuticamente aceitável de um ácido orgânico monocarboxílicos é acetato de sódio. Ainda em uma outra concretização, o sal farmaceuticamente aceitável de um ácido orgânico monocarboxílicos é acetato de potássio.

[0031] Os ácidos orgânicos dicarboxílicos apropriados para uso na presente descrição da matéria objeto da invenção incluem, mas não estão limitados a, ácido malônico, ácido succínico, ácido adípico, ácido maléico e ácido glutárico. Em uma concretização, o ácido orgânico dicarboxílico é ácido succínico.

[0032] Os ácidos orgânicos dicarboxílicos substituídos por hidroxila apropriados para uso na presente descrição da matéria objeto da invenção incluem, mas não estão limitados a, ácido glutárico, ácido a-hidroxiglutárico, ácido glucônico, ácido málico e ácido tartárico. Em uma concretização, o ácido orgânico dicarboxílico substituído por hidroxila é ácido tartárico.

[0033] Os ácidos orgânicos tricarboxílico para uso na presente descrição incluem, mas não estão limitados a, ácido aconítico e ácido oxalosuccínico.

[0034] Os ácidos orgânicos tricarboxílico substituídos por hidroxila apropriados par auso na descrição da matéria objeto da invenção incluem, mas não estão limitados a, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido homocítrico e ácido hidroxicítrico. Em uma concretização, o ácido orgânico tricarboxílico substituído por hidroxila é ácido cítrico.

[0035] Os ácidos orgânicos tetracarboxílico apropriados para uso na presente descrição da matéria objeto da invenção incluem, mas não estão limitados a, ácido edético, ácido tetracarboxílico de etileno, e ácido tetraacético de etileno glicol. Os sais farmaceuticamente aceitável apropriados de ácidos orgânicos tetracarboxílico incluem, mas não estão limitados a, edetato dissódico e edetato tetrassódico. Em uma concretização, o ácido orgânico tetracarboxílico é ácido edetíco. Em uma outra concretização, o sal farmaceuticamente aceitável de um ácido orgânico tetracarboxílico é edetato dissódico.

[0036] Além disso, os aditivos apropriados para uso nas formulações da descrição da matéria objeto da invenção pode ser derivados de glicose farmaceuticamente aceitável e sais dos mesmos. Em uma concretização, o derivado de glicose é acetil glucosaminas.

[0037] Quando o aditivo é um sal farmaceuticamente aceitável de um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável ou um derivado de glicose farmaceuticamente aceitável, o sal pode ser formado in situ através da adição de uma base farmaceuticamente aceitável para uma solução ácida. Alternativamente, o sal pode ser adicionado diretamente à formulação. O cátion do sal inclui, mas não estão limitados a, sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, zinco, amônio, alquilamônio (tal como trimetilamônio), alcoxiamônio (tal como etanolamônio e etanodiamínio), colina e ácidos amino (tais como argina, lisina ou histidina).

[0038] As formulações de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da presente invenção incluem, 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 e 500 mM, ou uma faixa incluindo qualquer um de dois daqueles números inteiros, de um aditivo.

[0039] Em algumas concretizações, a formulação de daptomicina liofilizada inclui de cerca de 0,01 mM a cerca de 500 mM de um aditivo. A formulação de daptomicina liofilizada podem incluir a partir de cerca de 0,05 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 0,05 mM a cerca de 300 mM, ou de cerca de 0,05 mM a cerca de 100 mM, de um aditivo.

[0040] Em uma concretização, o aditivo é uma combinação de um antioxidante farmaceuticamente aceitável, um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um derivado de glicose farmaceuticamente aceitável, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A concentração do aditivo é a soma das concentrações dos antioxidantes, o ácido orgânico, o sal do mesmo, o derivado de glicose, e/ou o sal do mesmo expresso em termos de mini-molar (mM) ou massa por volume (mg/mL). Em uma concretização, o sal é a base conjugada do ácido orgânico de modo a formar uma solução tampão.

[0041] Em determinadas concretizações, o aditivo é utilizado em uma concentração que não desestabiliza a daptomicina e, preferivelmente, auxilia a estabilidade da daptomicina. A estabilidade de daptomicina irá depender da vida útil pretendida da formulação farmacêutica e da manipulação anterior à administração. Em uma concretização, as formulações de daptomicina da presente descrição da matéria objeto da invenção são pelo menos tão estáveis quanto o pó liofilizado de CUBICIN®.

Daptomicina:

[0042] O produto CUBICIN® inclui 250, 350 ou 500 mg de daptomicina. As formulações de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da invenção inclui a partir de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg de daptomicina. Em algumas concretizações, as formulações de daptomicina liofilizada incluem cerca de 200 mg a cerca de 300 mg de daptomicina. Em uma concretização, as formulações de daptomicina liofilizada incluem cerca de 250 mg de daptomicina. Em algumas concretizações, as formulações de daptomicina liofilizada incluem cerca de 300 mg a cerca de 400 mg de daptomicina. Em uma concretização, as formulações de daptomicina liofilizada incluem cerca de 350 mg da daptomicina. Em certas concretizações, as formulações de daptomicina liofilizadas incluem de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg de daptomicina. Em uma concretização, as formulações de daptomicina liofilizadas incluem cerca de 500 mg da daptomicina.

Componentes opcionais:

[0043] Os componentes opcionais adicionais podem ser incluídos nas formulações de daptomicina liofilizada. Os referidos componentes opcionais incluem, mas não estão limitados a, agentes de tamponamento, estabilizantes, solubilizantes, inibidores de cristalização, surfactantes e agentes de tonificação.

[0044] As formulações de daptomicina liofilizados da presente descrição da matéria objeto da invenção pode, opcionalmente, incluir um ou mais agentes de tamponamento. Os agentes de tamponamento apropriados incluem, mas não estão limitados a, tampão fosfato, ácidos sulfônicos e tampões Tris. Tampões específicos incluem sais de sódio ou potássio de ácido fosfórico (tais como fosfato de hidrogênio dissódico), ácido 2-(N-morfolino)etanosulfônico (MES), ácido N-[tris(hidroximetil)metili]-2-aminoetanosulfônico (TES), ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N’-(ácido 2-etanosulfônico) (HEPES), ácido 2-hidroxi-3-[trishidroximetil)metilamina]-1- propanosulfônico (TAPSO), ácido N-(2-acetamido)-2- aminoetanosulfônico (ACES), ácido 1,4- piperazinadietanosulfônico (PIPES), ácido 3-(N- morfolino)propanosulfônico (MOPS), ácido β-hidroxi-4- morfolinopropanosulfônico (MOPSO), ácido N-(2-acetamido)- iminodiacético (ADA) e 2-bis(2-hdiroxietil)amino-2- (hidroximetil)-1,3-proapnodiol (BIS-TRIS). O agente de tamponamento pode ser adicionado em uma quantidade de cerca de 0,01 mM a cerca de 500 mM a formulações de daptomicina liofilizada.

[0045] As formulações de daptomicina liofilizadas da presente descrição da matéria objeto da invenção podem, opcionalmente, incluir um ou mais estabilizantes. Os agentes estabilizantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, açúcares (tais como sacarose, trehalose, e dextrano), aminoácidos (tais como arginina, glicina e histadina), polivinilpirrolidona (povidona) e polióis (tais como manitol e surfactantes de poliol polimérico, por exemplo, Pluronic®). Reconstituição das formulações de daptomicina liofilizado:

[0046] As formulações de daptomicina liofilizada da presente invenção mostra o tempo de reconstituição rápido em um diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização, as formulações de daptomicina liofilizada são reconstituídas em um diluente farmaceuticamente aceitável menos que cerca de 5 minutos. Em uma concretização, as formulações de daptomicina liofilizada são reconstituídas em um diluente farmaceuticamente aceitável menor que cerca de 4 minutos. Em uma concretização, as formulações de daptomicina liofilizadas são reconstituídas em um diluente farmaceuticamente aceitável é reconstituída em um diluente farmaceuticamente aceitável em menos que 3 minutos. Em uma outra concretização, as formulações de daptomicina liofilizada são reconstituídas em um diluente farmaceuticamente aceitável em menos que cerca de 2 minutos. Em outra concretização ainda, as formulações de daptomicina liofilizadas são reconstituídas em um diluente farmaceuticamente aceitável em menos que cerca de 1 minuto. As formulações de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da invenção tem tempo de reconstituição melhorada comparado ao produto CUBICIN®.

[0047] O produto CUBICIN® é reconstituído em 0,9% de cloreto de sódio estéril para injeção. As formulações de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da invenção podem ser reconstituídas com um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis para prover uma solução apropriada para administração. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis da presente descrição da matéria objeto da invenção incluem, mas não estão limitados a, água estéril para injeção, água bacteriostática para injeção, 0,45% da solução de cloreto de sódio para injeção e 0,9% da solução de cloreto de sódio para injeção, a solução de Ringer e solução de Ringer lactada. Em uma concretização, as formulações de daptomicina liofilizada são reconstituídas em 0,9% da solução de cloreto de sódio estéril para injeção. Em outra concretização, as formulações de daptomicina liofilizada são reconstituídas em água estéril para injeção.

[0048] As formulações de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da invenção podem ser reconstituídas por adição de diluentes farmaceuticamente aceitáveis para formulações de daptomicina liofilizada para prover a concentração desejada para administração direta ou diluição adicional para administração por infusão. Em algumas concretizações, o volume do diluente farmaceuticamente aceitável adicionado à formulação de daptomicina liofilizada é de cerca de 5 mL para cerca de 15 mL. Em algumas concretizações, o volume de diluente farmaceuticamente aceitável adicionado à formulação daptomicina liofilizada é de cerca de 8 mL a cerca de 12mL. Em uma concretização, o volume do diluente farmaceuticamente aceitável adicionado à formulação de daptomicina liofilizada é de cerca de 10 mL.

[0049] As formulações de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da invenção podem ser reconstituídas por qualquer método apropriado conhecido por um dos técnicos no assunto. Em uma concretização, 10 mL de 0,9% de cloreto de sódio estéril para injeção é adicionada lentamente em um frasco incluindo 500 mg da formulação de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da invenção. A mistura resultante é girada para garantir que toda a formulação seja umedecida e, então permitir que permaneça imperturbável por cerca de 2 minutos. O frasco é então gentilmente girado ou entornado intermitentemente quando necessário, para obter uma solução completamente reconstituída. Adicionalmente e alternativamente, o método de reconstituição inclui rapidamente a adição de um diluente para um recipiente incluindo uma formulação de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da invenção, seguido por redemoinhos do recipiente se requerido. Em algumas concretizações, o diluente é adicionado em um período de cerca de 1-60 segundos. Em algumas concretizações, o diluente é adicionado em um período de cerca de 1-30 segundos. Em uma concretização, o diluente é adicionado em menos que cerca de 20 segundos. Em uma concretização, após aa dição do diluente à formulação de daptomicina descrita, o recipiente incluindo a daptomicina é entornado por cerca de 1 minuto e deixado de pé por cerca de 3-5 minutos até clarear.

[0050] Na reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável o produto CUBICIN® INCLUI 50 MG/Ml DE DAPTOMICINA. Na reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável, quando provido em um frasco, as formulações de daptomicina da presente descrição da matéria objeto da invenção incluem daptomicina em uma concentração de cerca de 20 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, por exemplo, cerca de 20 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, de cerca de 30 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, de cerca de 40 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, de cerca de 60 mg/ml a cerca de 70 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL, a cerca de 80 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, ou de cerca de 90 mg/mL, a cerca de 100 mg/mL. Em uma concretização, na reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável, quando provido em um frasco, a formulação de daptomicina inclui daptomicina em uma concentração de cerca de 50 mg/mL. Em outra concretização, na reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável, quando provido em um frasco, a formulação de daptomicina inclui daptomicina em uma concentração de cerca de 62,5 mg/mL.

[0051] A formulação de daptomicina reconstituída pode ser adicionalmente diluída em um diluente farmaceuticamente aceitável, para administração a um indivíduo. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não está limitada a água estéril para injeção, água bacteriostática para injeção, 0,45% de solução de cloreto de sódio para injeção, 0,9% da solução de cloreto de sódio para injeção, solução de Ringer e solução de Ringer lactada. Em uma concretização, quando a formulação de daptomicina reconstituída é adicionalmente diluída para administração a um indivíduo, a concentração final de daptomicina é de cerca de 2,5 a cerca de 20 mg/mL.

[0052] Na reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável, as formulações de daptomicina da presente descrição da matéria objeto do pedido incluem um aditivo em uma concentração de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 e 500 mM, ou uma faixa incluindo qualquer um de dois daqueles números inteiros. Em algumas concretizações, na reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável, a presente descrição das formulações de daptomicina incluem um aditivo em uma concentração de cerca de 1 mM a cerca de 500 mM, de 1 mM a cerca de 250 mM, ou de 1 mM a cerca de 150 mM. Por exemplo, a concentração do aditivo nas formulações de daptomicina reconstituídas podem ser de 1 mM a cerca de 50 mM, de 50 mM a cerca de 100 mM, (por exemplo, de 80 mM a cerca de 120 mM), de 100 mM a cerca de 150 mM, de 150 mM a cerca de 200 mM, de 200 mM a cerca de 250 mM (por exemplo, de 200 mM a cerca de 240 mM, de 220 mM a cerca de 240 mM, de 230 mM a cerca de 240 mM, de 230 mM a cerca de 240 mM, ou de 240 mM a cerca de 250 mM), de 250 mM a cerca de 350 mM (por exemplo, de 240 mM a cerca de 340 mM, de 260 mM a cerca de 330 mM, de 270 mM a cerca de 320 mM, de 280 mM a cerca de 310 mM, de 290 mM a cerca de 300 mM, ou de 340 mM a cerca de 350 mM) ou de 350 mM a cerca de 400 mM, de 400 mM a cerca de 450 mM, ou de 450 mM a cerca de 500 mM. Em determinadas concretizações, a concentração do aditivo na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é de cerca de 237,5 mM. Em determinadas concretizações, a concentração do aditivo na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é de cerca de 300 mM. Em algumas concretizações, a concentração do aditivo na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é de cerca de 500 mM.

[0053] Em uma concretização, o aditivo é ácido ascórbico. A concentração do ácido ascórbico na formulação de daptomicina liofilizada reconstituído é cerca de 237,5 mM. Adicionalmente, ou alternativamente, a concentração do ácido ascórbico na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é cerca de 300 mM.

[0054] Em uma concretização, o aditivo é ácido succínico. A concentração do ácido succínico na formulação reconstituída é de cerca de 1 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 1 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 80 mM a cerca de 120 mM.

[0055] Em uma concretização, o aditivo é ácido tartárico. A concentração do ácido tartárico na formulação reconstituída é de cerca de 1 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 1 mM a cerca de 250 mM, ou de cerca de 80 mM a cerca de 120 mM.

[0056] Em uma concretização, o aditivo é ácido cítrico. A concentração do ácido cítrico na formulação reconstituída é de cerca de 1 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 1 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 75 mM. Em uma concretização, a concentração do ácido cítrico na formulação reconstituída é cerca de 237,5 mM. Adicionalmente, ou alternativamente, a concentração do ácido cítrico na formulação reconstituída é cerca de 300 mM. A concentração do ácido cítrico na formulação reconstituída pode também ser de cerca de 500 mM.

[0057] Em uma concretização, o aditivo é ácido edético. A concentração do ácido edético na formulação reconstituída é de cerca de 1 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 1 mM a cerca de 250 mM, ou de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM.

[0058] Em outra concretização, o aditivo é acetil glucosaminas. A concentração de acetil glucosaminas na formulação daptomicina liofilizada reconstituída é cerca de 237,5 mM. Adicionalmente ou alternativamente, a concentração de acetil glucosaminas na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é cerca de 300 mM.

[0059] Em certas concretizações, na reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável, a presente descrição das formulações de daptomicina incluem um aditivo em uma concentração de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8,9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80,85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 e 500 mg/mL, ou uma faixa incluindo qualquer um de dois daqueles números inteiros. Em uma concretização, na reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável, a presente descrição da formulação de daptomicina inclui um aditivo em uma concentração de cerca de 1 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, de cerca de 1 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de 1 mg/mL a cerca de 100 mg/mL. Por exemplo, a concentração do aditivo na formulação de daptomicina reconstituída pode ser de cerca de 1 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, (por exemplo, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 20 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 30 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, ou de cerca de 40 mg/mL a cerca de 50 mg/mL), de cerca de 50 mg/mL a cerca de 100 mg/mL (por exemplo, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de 50 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, de 50 mg/mL a cerca de 70 mg/mL, de 50 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, de 60 mg/mL a cerca de 70 mg/mL, ou de 90 mg/mL a cerca de 100 mg/mL), de cerca de 100 mg/mL a cerca de 150 mg/mL, de cerca de 150 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 200 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 250 mg/mL a cerca de 300 mg/mL, de cerca de 300 mg/mL a cerca de 350 mg/mL, de cerca de 350 mg/mL a cerca de 400 mg/mL, de cerca de 400 mg/mL a cerca de 450 mg/mL, ou de 450 mg/mL a cerca de 500 mg/mL.

[0060] Em uma concretização, o aditivo é ácido ascórbico. A concentração do ácido ascórbico na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é cerca de 41,8 mg/mL. Adicionalmente ou alternativamente, a concentração de ácido ascórbico na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é cerca de 52,8 mg/mL.

[0061] Em uma concretização, o aditivo é ácido succínico. A concentração de ácido succínico na formulação reconstituída é de cerca de 1 mg/mL, a cerca de 500 mg/mL, de cerca de 1 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou de cerca de 1mg/mL a cerca de 50 mg/mL.

[0062] Em uma concretização, o aditivo é ácido tartárico. A concentração de ácido tartárico na formulação reconstituída é de cerca de 1 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, de cerca de 1 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou de cerca de 1 mg/mL a cerca de 50 mg/mL.

[0063] Em uma concretização, o aditivo é ácido cítrico. A concentração do ácido cítrico na formulação reconstituída pode ser de cerca de 1mg/mL a cerca de 500 mg/mL, de cerca de 1mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou de cerca de 1 mg/mL, a cerca de 50 mg/mL. Em uma concretização, a concentração do ácido cítrico na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é de cerca de 45,6 mg/mL. Adicionalmente ou alternativamente, a concentração de ácido cítrico na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é cerca de 57,6 mg/mL. A concentração de ácido cítrico na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída pode também ser de cerca de 96,1 mg/mL.

[0064] Em uma concretização, o aditivo é ácido edético. A concentração de ácido edético na formulação reconstituída é de cerca de 1 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, de cerca de 1 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou de cerca de 1 mg/mL a cerca de 50 mg/mL.

[0065] Em outra concretização, o aditivo é acetil glucosaminas. A concentração de acetil glucosaminas na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é cerca de 52,5 mg/mL. Adicionalmente ou alternativamente, a concentração de acetil glucosaminas na formulação de daptomicina liofilizada reconstituída é cerca de 66,4 mg/mL.

[0066] Em determinadas concretizações, na reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável, o pH da presente descrição da formulação de daptomicina está na faixa de cerca de 4,0 a cerca de 7,0. Em uma concretização, o pH está na faixa de cerca de 4,0 a cerca de 5,0.

[0067] A pureza de daptomicina nas formulações de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto do pedido pode ser medida por qualquer meio conhecido por um técnico no assunto, incluindo ressonância magnética nuclear (NMR), ou cromatografia líquida de alto desempenho acoplada com UV (HPLC/UV) ou espectrometria de massa (HPLC/MS). Em uma concretização, a pureza das formulações de daptomicina liofilizada é medida através da reconstituição em um diluente farmaceuticamente aceitável seguido pela análise empregando HPLC/UV. O processo HPLC/UV utilizado para medida da pureza das formulações de daptomicina liofilizadas pode ser qualquer método conhecido pelos técnicos no assunto, por exemplo, usando máquinas de HPLC/UV apropriados tipicamente encontrados na indústria, tal como o processo HPLC/UV descrito na publicação norte-americana No.: US 2007/191280 A1. Em um exemplo não limitativo, a pureza de daptomicina em uma solução reconstituída de uma formulação de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da invenção pode ser determinada através de HPLC/UV seguido através da análise da área de pico (a área sob a curva (AUC)) em um comprimento de onda 223 nm para picos individuais do cromatogramas. A quantidade de daptomicina pode ser medida com relação à quantidade total das impurezas presentes. Adicionalmente, a quantidade relativa de daptomicina com relação a três dos degradantes de daptomicina conhecidas, especificamente o andiro-daptomicina, o β-is0mero de daptomicina e o produto de hidrólise de lactona de daptomicina podem ser determinados.

[0068] Em uma concretização, as formulações de daptomicina liofilizada da presente descrição da matéria objeto da invenção incluem daptomicina em uma pureza que é maior que aquela do produto CUBICIN® como determinado através da análise de HPLC/UV da solução reconstituída em um comprimento de onda de 223 nm. Em outra concretização, as formulações de daptomicina liofilizadas da presente descrição da matéria objeto do pedido inclui impurezas totais em uma quantidade menor que do produto CUBICIN® como determinado pela análise de HPCL/UV da solução reconstituída em um comprimento de onda de 223 nm.

Métodos de utilização das formulações de daptomicina liofilizada:

[0069] A presente descrição da matéria objeto da invenção provê adicionalmente um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo. O método inclui a administração a um indivíduo necessitando da mesma, de uma quantidade efetiva de uma formulação de daptomicina liofilizada incluindo um aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, derivados de glicose farmaceuticamente aceitáveis e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e combinações dos mesmos.

[0070] A presente descrição da matéria objeto da invenção provê adicionalmente, um método para tratamento ou prevenção de uma biopelícula. O método inclui a exposição de uma superfície de um dispositivo a uma solução de uma quantidade efetiva de uma formulação de daptomicina liofilizada incluindo um aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, derivados de glicose farmaceuticamente aceitáveis e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e combinações destes.

Métodos para preparação das formulações de daptomicina liofilizada:

[0071] Além disso, a presente descrição da matéria objeto da invenção provê um método para preparo da formulação de daptomicina liofilizada da invenção. A formulação de daptomicina liofilizada pode ser liofilizada a partir de qualquer solvente conhecido para ser adequado. Os solventes aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, água, butanol aquoso, e etanol aquoso. O processo de liofilização utilizado para preparar a presente descrição das formulações de daptomicina liofilizada podem ser quaisquer métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, usando máquinas de secagem por congelamento apropriado, tipicamente encontrado na indústria. Exemplos de processos de liofilização incluem aqueles descritos em “Lyophilization: Introcution and Basic Principles”, por Thomas A. Jennings, InterPharm Press, 1999. Em algumas concretizações, o método incui: (a) formação de uma solução aquosa de daptomicina e o aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, derivados de glicose farmaceuticamente aceitáveis e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e combinações destes; (b) ajustar o pH a cerca de 4,0 a cerca de 5,0; e (c) liofilizar a solução para obter um liofilizado. Em uma concretização, o método inclui: (a) formar uma solução aquosa da daptomicina em um pH de cerca de 4,0 a cerca de 5,0; (b) dissolver o aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, derivados de glicose farmaceuticamente aceitáveis e um sal farmaceuticamente aceitável destes, e combinações dos mesmos na solução aquosa de daptomicina; (c) ajustar o pH a cerca de 4,0 a cerca de 5,0; e (d) liofilização da solução para obter um pó. Em outra concretização, o método inclui: (a) formar uma solução butanol terciária aquosa de daptomicina em um pH de 4,0 a 5,0; (b) dissolver um aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, derivados de glicose farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações destes na solução aquosa/butanol de daptomicina; (c) ajustar o pH a cerca de 4,0 a cerca de 5,0; e (d) liofilizar a solução para obter um pó.

EXEMPLOS

[0072] Os exemplos a seguir são meramente ilustrativos da descrição da matéria objeto da invenção e eles não devem ser considerados como limitativos do escopo de proteção da invenção de forma alguma.

Exemplo 1: 1. Formulações de daptomicina liofilizadas

[0073] A tabela 1 provê exemplos das soluções da formulação de daptomicina que foram subsequentemente liofilizados para produzir as formulações liofilizadas da presente descrição da matéria objeto da invenção incluindo um aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, derivados de glicose farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e combinações dos mesmos. Tabela 1

II. Análise das formulações de daptomicina

[0074] O tempo de reconstituição foi determinado através da injeção de 7 mL de 0,9% de cloreto de sódio estéril para injeção para um frasco incluindo 350 mg da formulação de daptomicina liofilizada. A mistura resultante foi agitada por cerca de 1 minuto e deixado descansar. O tempo de reconstituição é o tempo requerido a partir da adição do diluente para a dissolução total da formulação de daptomicina.

[0075] A tabela 2 provê o tempo de reconstituição da formulação de daptomicina liofilizada incluindo um aditivo em 0,9% de cloreto de sódio estéril para injeção. O tempo inicial de reconstituição, e a reconstituição após 1, 3 ou 6 meses de armazenamento a 5°c, 25°C e 40°C para as composições são providos. O pH das formulações de daptomicina liofilizada reconstituída é 4,7. O tempo de reconstituição do produto CUBICIN® são incluídos por comparação. Tabela 2

[0076] O efeito do pH do tempo de reconstituição do pó liofilizado de daptomicina incluindo o ácido cítrico foi avaliado. A tabela 3 provê o tempo de reconstituição em 0,9% de cloreto de sódio estéril para injeção das formulações de daptomicina liofilizada incluindo 350 mg de daptomicina, 56 mg de ácido cítrico e hidróxido de sódio suficiente para justar o pH da solução de liofilização durante a reconstituição da formulação liofilizada. O tempo de reconstituição inicial e o tempo de reconstituição após 3 meses de armazenamento a 40°C pra as composições foram providos.Tabela 3

[0077] As formulações de daptomicina liofilizadas da presente descrição da matéria objeto do pedido foram testadas quanto a estabilidade da daptomicina como uma medida relativa dos níveis de impurezas de degradação de daptomicina. As formulações de daptomicina liofilizadas foram reconstituídas em 0,9% de cloreto de sódio estéril para injeção das soluções resultantes analisadas por HPLC/UV. A quantidade de daptomicina e impurezas na solução foram determinadas através da % da área de pico em um comprimento de onda de 223 nm. A quantidade total das impurezas foi calculada a partir da % da área de pico em um comprimento de onda de 223 nm para todos os picos além daquela da daptomicina. Os dados estão apresentados nas tabelas 4-9 a seguir.

[0078] A tabela 4 mostra a quantidade de impurezas totais, representada como % da área de pico, pra cada composição em 1, 2, 3 e 6 meses após o armazenamento em 5, 25 e 40°C. A diferença do valor inicial é mostrada em parênteses.Tabela 4

[0079] A tabela 5 mostra a quantidade de impurezas anidro de daptomicina, representadas como a % do pico de área, para cada composição em 1, 2, 3, e 6 meses após o armazenamento em 5, 25 e 40°C. A diferença do valor inicial é mostrada em parênteses.Tabela 5

[0080] A tabela 6 mostra a quantidade de impurezas na hidrólise de daptomicina, representadas como a % do pico de área, para cada composição em 1, 2, 3, e 6 meses após o armazenamento em 5, 25 e 40°C. A diferença do valor inicial é mostrada em parênteses.Tabela 6

[0081] A tabela 7 mostra a quantidade de impurezas β- isômero de daptomicina, representadas como a % do pico de área, para cada composição em 1, 2, 3, e 6 meses após o armazenamento em 5, 25 e 40°C. A diferença do valor inicial é mostrada em parênteses. Tabela 7

[0082] O efeito do pH sobre a estabilidade das formulações de daptomicina liofilizadas incluindo o ácido cítrico foram testados como uma medida relativa dos níveis de impurezas degradantes de daptomicina. As formulações de daptomicina liofilizadas, incluindo 350 mg de daptomicina, 56 mg de ácido cítrico, e hidróxido de sódio suficiente para ajustar o pH da solução de liofilização, foram reconstituídos em 0,9% de cloreto de sódio estéril para injeção e as soluções resultantes analisadas por HPLC/UV. A tabela 8 mostra a quantidade de impurezas de daptomicina, representadas como a % da área de pico, para cada composição na preparação inicial e após o armazenamento a 25°C durante 3 meses. A diferença do valor inicial é mostrada em parênteses. Tabela 8

[0083] A tabela 9 mostra a quantidade total de todas as impurezas de daptomicina, representadas como a % da área de pico, para cada composição durante a preparação inicial e após o armazenamento a 25°C durante 3 meses. A diferença a partir do valor inicial é mostrada em parêntese. Tabela 9

Exemplo 2

[0084] A osmolaridade da presente descrição das formulações de daptomicina liofilizadas incluindo ácido cítrico (175 mM, 237,5 mM, 300 mM ou 500 mM), ácido ascórbico (237,5 mM ou 300 mM) e 62,5 mg/mL de daptomicina foram avaliadas. A Tabela 10 provê a osmolaridade das formulações de daptomicina liofilizadas incluindo o ácido ascórbico, ácido cítrico tanto em água estéril para injeção (“WFI”) quanto em uma solução a 0,9% de cloreto de sódio para injeção. O pH das formulações de daptomicina liofilizadas reconstituídas foi na faixa de 4,45 a 4,74. A osmolaridade do produto CUBICIN® e da formulação de daptomicina sacarose Benchmark foram incluídas para comparação. Tabela 10

[0085] A osmolaridade das formulações de daptomicina em ácido ascórbico foi menor do que aquelas das formulações de daptomicina em ácido cítrico.

Exemplo 3

[0086] O tempo de reconstituição, osmolaridade, aparência de cor e estabilidade das formulações de daptomicina liofilizadas aqui descritas, por exemplo, incluindo ácido ascórbico, ácido cítrico, e acetil glucosaminas como um aditivo e 62,5 mg/mL de daptomicina, foram avaliados.

[0087] O tempo de reconstituição foi determinado através da injeção de 7 mL de uma solução a 0,9% de cloreto de sódio em um frasco contendo 350 mg/frasco de daptomicina liofilizada. A mistura resultante foi agitada por um minuto e deixada descansar. O tempo de reconstituição é o tempo requerido para adição do diluente para a dissolução total da formulação de daptomicina liofilizada. Tabela 11

[0088] A tabela 11 provê o tempo de reconstituição médio das formulações de daptomicina liofilizadas incluindo ácido ascórbico, ácido cítrico, e acetil-glucosamina em uma solução a 0,9% de cloreto de sódio para injeção. O pH das formulações de daptomicina liofilizadas reconstituídas foi na faixa de 4,45 a 4,74. O tempo de reconstituição do produto CUBICIN® e de uma formulação de daptomicina sacarose da Benchmark foram incluídos para comparação. 12 amostras tiveram um tempo de reconstituição > 5 minutos; 2 3 amostras tiveram um tempo de reconstituição > 5 minutos; Tabela 12

Tabela 13

[0089] A tabela 12 provê a osmolaridade das formulações de daptomicina liofilizada incluindo ácido ascórbico, ácido cítrico e acetil-glucosamina. Estas formulações foram reconstituídas com uma solução a 0,9% de cloreto de sódio para injeção e WFI. A osmolaridade do produto CUBICIN® e de uma formulação de daptomicina com sacarose da Benchmark foram incluídas para comparação, como mostrado na tabela 13.

[0090] A tabela 14 provê a aparência inicial da cor das formulações de daptomicina liofilizadas incluindo ácido ascórbico, ácido cítrico e acetil-glucosamina em um bolus de 50 mg/mL ou em uma solução de infusão 10 mg/mL, expostas a uma temperatura ambiente, temperatura de laboratório (cerca de 20°C) e uma condição de iluminação do ambiente laboratorial (cerca de 400 lux). A aparência da cor do produto de CUBICIN® e de uma formulação de daptomicina com sacarose da Benchmark foram incluídas para comparação.Tabela 14

[0091] As formulações de daptomicina liofilizadas incluindo o ácido ascórbico (237,5 mM e 300 mM), ácido cítrico (237,5 mM e 300 mM), ou acetil glucosamina (237,5 mM e 300 mM), e 62,5 mg/mL de daptomicina foram testados quanto a estabilidade de daptomicina como uma medida relativa do nível de impurezas degradantes de daptomicina. A quantidade de daptomicina e de impurezas na solução foram determinadas através da % de área de pico em um comprimento de onda de 223 nm. A tabela 15 mostra a quantidade de impurezas de daptomicina, representadas como a % da área de pico, para cada composição durante a preparação inicial e após o armazenamento a 25°C e 40°C por 2, 3 e 6 meses. A diferença do valor inicial foi mostrada em parênteses. As impurezas do produto CUBICIN® e de uma formulação de daptomicina com sacarose, da Benchmark, foram incluídos para comparação. Tabela 15

[0092] Como mostrado na tabela 15, quando armazenado a 25°C, durante 6 meses, as impurezas anidro de daptomicina aumentam até cerca de 0,1% para todas as formulações comparado ao valor inicial, o que foi comparável à formulação de daptomicina com sacarose da Benchmark. A impureza 1 aumentou em cerca de 0,2% para ambas as formulações de daptomicina com ácido ascórbico liofilizada de 237,5 mM e 300 mM, em cerca de 0,02% para ambas as formulações de daptomicina liofilizada com acetil glucosamina de 237,5 mM e 300 mM, enquanto permaneceu estável para ambas as formulações de daptomicina liofilizada com ácido cítrico de 237,5 mM e 300 mM, o que foi comparável à formulação de daptomicina com sacarose da Benchmark e o produto CUBICIN®. Todas as outras impurezas maiores permaneceram estáveis sem aumentos significantes. A impureza de daptomicina com β-is0mero permaneceu estável para quase todas as formulações.

[0093] Quando armazenado a 40°C durante 6 meses, as diferenças nos aumentos de impurezas anidro de daptomicina forma observadas entre as formulações de ácido cítrico e nas formulações de ácido ascórbico. A impureza 1 & impurezas de daptomicina β-is0mero permaneceram estáveis para as formulações de ácido cítrico, entretanto, aumentou até 0,2% & 0,1%, respectivamente, para as formulações de ácido ascórbico, comparado com o valor inicial. A impureza de hidrólise aumentou até 0,14% para as formulações de ácido cítrico (0,14% para a formulação de 237,5 mM, e 0,1% para a formulação de 300 mM). A impureza da hidrólise aumentou até 0,23% para as formulações de ácido ascórbico (0,23% para a formulação 237,5 mM, e 0,18% para a formulação de 300 mM). A impureza da hidrólise aumentou até 0,17% para a formulação de acetil-glucosamina (0,14% para a formulação de 237,5 mM, e 0,17% para a formulação de 300 mM). As impurezas de daptomicina anidro aumentaram até 0,39% pra as formulações de ácido cítrico e até 0,29% para a formulação de ácido ascórbico, que foi comparável à formulação com sacarose. A taxa de aumento para as impurezas de daptomicina anidro foi menor para a 300 mM da formulação de ácido ascórbico. As taxas de aumento para todas as outras impurezas maiores forma aproximadamente o dobro para as formulações de ácido ascórbico comparado as formulações de ácido cítrico.

[0094] Os dados da estabilidade acima apresentados mostraram que as formulações de daptomicina liofilizada incluído ácido cítrico tem uma vantagem leve sobre as formulações de daptomicina liofilizada incluído ácido ascórbico e as formulações de daptomicina liofilizadas com acetil glucosamina como formulações de daptomicina liofilizada de ácido cítrico toleraria as excursões de calor melhor do que as formulações de daptomicina liofilizadas de ácido ascórbico e formulações de daptomicina liofilizada de acetil glucosamina.

[0095] As quantidades de impureza ou estabilidade para as formulações de 237,5 mM foram comparáveis ás formulações de 300 mM, por exemplo, as formulações de 237,5 mM não foi significativamente diferentes das formulações 300 mM para ácido cítrico. Em alguns exemplos, uma concentração da formulação de 237,5 mM é preferida pelo menos devido a ele ter menor osmolaridade, e é possivelmente fácil para registrar menores quantidades dos aditivos.

Exemplo 4

[0096] A aparência da cor da presente descrição das formulações de daptomicina liofilizado, por exemplo, incluindo o ácido ascórbico (237,5 mM e 300 mM) ou ácido cítrico (237,5 mM e 300 mM) e 62,5 mg/mL de daptomicina em 50 mg/mL de bolus IV ou 10 mg/mL de infusão IV em inicial, 4, 24, e 4 horas expostos a temperatura ambiente e condições de luz de cerca de 400 lux, foram avaliados. A aparência da cor para o produto de CUBICIN® e para uma formulação de daptomicina de sacarose da Benchmark foram incluídos para comparação. As formulações de daptomicina liofilizada e da formulação de daptomicina de sacarose da Benchmark forma reconstituídos em ambas, 0,9% de NaCl e WFI.

[0097] Em uma solução de bolus IV de 50 mg/mL, a cor geral tende da todas as formulações de daptomicina foi uma luz amarela nas horas iniciais e quatros horas após um aumento na intensidade da cor para amarelo em 24 a 48 horas. A formulação de daptomicina com sacarose da Benchmark foi um amarelo levemente opaco/menos intenso. Ambas as formulações de daptomicina e ácido cítrico em 237,5 mM e 300 mM foram equivalentes ao produto CUBICIN® na cor. Ambas as formulações de daptomicina com ácido ascórbico em 237,5 mM e 300 mM foram de uma cor levemente mais intensa do que o produto CUBICIN® em 24 e 48 horas.

[0098] 10 mg/mL da solução de infusão IV, a cor geral tendente em todas as soluções foi amarelo claro, que permaneceu amarelo claro durante o período de 48 horas. A formulação de daptomicina de sacarose da Benchmark foi um amarelo levemente menos intenso. Ambas as formulações de daptomicina e ácido cítrico de 237,5 mM e 300 mM foram equivalentes para o produto CUBICIN® na cor. Ambas as formulações de daptomicina de ácido ascórbico em 237,5 mM e 300 mM foram levemente mais clara do que o produto CUBICIN® em 24 a 48 horas.

[0099] Portanto, todas as soluções reconstituídas foram essencialmente amarelas com qualquer variação considerada escuras diferentes do amarelo comparado ao amarelo do produto CUBICIN®. As diferenças de cor entre as formulações de daptomicina do ácido ascórbico e do produto CUBICIN® foram sutis. Entretanto, a cor da solução reconstituída de ambas as formulações de daptomicina de ácido ascórbico e ácido cítrico são aceitáveis.

[0100] Atualmente a matéria objeto da presente invenção não deve ser limitada no escopo de proteção pelas concretizações específicas descritas aqui. Ao invés, várias modificações da matéria objeto da presente invenção em adição àquela descritas aqui se tornarão aparentas aos técnicos no assunto a partir da descrição acima mencionada. As referidas modificações não pretendem cair dentro do escopo de proteção das reivindicações anexas.

[0101] Qualquer discussão dos documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos ou do gênero que foram incluídos na presente descrição foi somente com o propósito de provisão de contexto para a presente invenção. Não devem ser tomados como uma admissão de que qualquer uma ou todas estas matérias fazem parte da técnica anterior com base ou que são comumente conhecidos no campo técnico relevante para a presente invenção, desde sua existência antes da data da prioridade de cada reivindicação do pedido de patente.

[0102] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados aqui são expressamente incorporados por referência, para todos os propósitos, na mesma extensão que se cada um fosse individualmente observado.

Claims

1. Formulação de daptomicina liofilizada, caracterizada pelo fato de compreender um liofilizado de uma solução aquosa de daptomicina e um aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, acetil- glucosamina, e combinações dos mesmos, sendo que os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, se presentes, têm uma concentração de 10 mM a 500 mM em uma solução aquosa antes da liofilização.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a formulação compreender de 200mg a 600 mg de daptomicina.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável ser selecionado a partir do grupo consistindo de ácidos orgânicos monocarboxílicos, ácidos orgânicos dicarboxílicos, ácidos orgânicos dicarboxílico substituído por hidroxila, ácidos orgânicos tricarboxílico, ácidos orgânicos tricarboxílico substituído por hidroxila, ácidos orgânicos tetracarboxílico, e combinações dos mesmos.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável ser um ácido orgânico tricarboxílico substituído por hidroxila.

5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de o ácido orgânico tricarboxílico substituído por hidroxila ser ácido cítrico.

6. Formulação de daptomicina reconstituída, compreendendo a formulação de daptomicina liofilizada conforme definida na reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de a formulação ser reconstituída em um diluente farmaceuticamente aceitável para obter a formulação daptomicina reconstituída.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a formulação liofilizada ser reconstituída no diluente farmaceuticamente aceitável em menos que 5 minutos.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a concentração de daptomicina na formulação de daptomicina reconstituída ser de 20 mg/mL a 100 mg/mL.

9. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a concentração de aditivo na formulação de daptomicina reconstituída ser de 1 mM a 500 mM.

10. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a concentração do aditivo na formulação de daptomicina reconstituída ser de 237,5 mM.

11. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a concentração do aditivo na formulação daptomicina reconstituída ser de 300 mM.

12. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a concentração do aditivo na formulação de daptomicina reconstituído ser de 1 mg/mL a 500 mg/mL.

13. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o pH da formulação de daptomicina reconstituída ser de 4,0 a 5,0.

14. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o pH da formulação de daptomicina reconstituída ser de 4,7.

15. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o diluente ser selecionado a partir do grupo consistindo de água estéril para injeção, água bacteriostática para injeção, 0,45% de solução de cloreto de sódio para injeção, 0,9% de solução de cloreto de sódio para injeção, solução de Ringer, solução de Ringer lactada, e combinações das mesmas.

16. Formulação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o diluente ser cloreto de sódio estéril a 0,09% para injeção.

17. Formulação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o diluente ser água estéril para injeção.

18. Método para tratar um biofilme, caracterizado pelo fato de compreender a exposição de uma superfície de um dispositivo a uma solução compreendendo uma quantidade efetiva de uma formulação de daptomicina reconstituída, conforme definida na reivindicação 6.

19. Método para preparar uma formulação de daptomicina liofilizada, conforme definida na reivindicação 1, dito método caracterizado pelo fato de compreender: (a) formar uma solução aquosa de daptomicina e um aditivo, que é selecionado a partir do grupo consistindo de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, acetil-glucosamina, e combinações dos mesmos, sendo que os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, se presentes, têm uma concentração de 10 mM a 500 mM na solução aquosa; (b) ajustar o pH de 4,0 a 5,0; e (c) liofilizar a solução para obter um liofilizado.

20. Método para preparar uma formulação de daptomicina liofilizada, conforme definida na reivindicação 1, dito método caracterizado pelo fato de compreender: (a) formar uma solução aquosa de daptomicina em um pH de 4,0 a 5,0; (b) dissolver um aditivo selecionado a partir do grupo consistindo de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e acetil- glucosamina na solução aquosa de daptomicina, sendo que os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, se presentes, têm uma concentração de 10mM a 50mM na solução aquosa; (c) ajustar o pH de 4,0 a 5,0; e (d) liofilizar a solução de liofilização para obter um pó.