BR112020003862A2 - formulações de daptomicina. - Google Patents

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Anita Bevetek Mocnikc
Stipica TOMIC
Barbara FUMIC
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Abstract

A presente invenção refere-se a composições compreendendo daptomicina e pelo menos um aminoácido, métodos para fornecer tais composições e seus usos.

Description

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RELATÓRIO DESCRITIVO Pedido de Patente de Invenção para “FORMULAÇÕES DE DAPTOMICINA” Campo da invenção
[001] A presente invenção refere-se a composições compreendendo daptomicina e pelo menos um aminoácido, métodos para fornecer tais composições e seus usos.
Antecedentes da invenção
[002] Os lipopeptídeos representam uma classe de drogas anti- infecciosas poderosas que exibem ação antibacteriana altamente eficaz contra bactérias multirresistentes, bem como atividade antifúngica. Uma grande variedade de drogas lipopeptídicas, como a daptomicina, está agora disponível no mercado para combater infecções invasivas e com risco de vida.
[003] A daptomicina é o primeiro antibiótico lipopeptídeo cíclico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2003, para o tratamento de infecções causadas por patógenos Gram-positivos, incluindo cepas resistentes à meticilina e vancomicina. Devido ao mecanismo de ação exclusivo, distinto de todos os outros agentes antimicrobianos disponíveis no mercado, a daptomicina é capaz de superar os mecanismos de resistência que muitas cepas resistentes desenvolveram e, considerando que são relatadas raras incidências de resistência clínica à daptomicina, o medicamento tornou-se muito importante para a prática clínica atual.
[004] A daptomicina (Fórmula 1) é composta por uma cadeia lateral de decanoil ligada ao terminal N de um peptídeo de 13 aminoácidos, em que dez dos aminoácidos formam uma estrutura cíclica e os outros três formam uma cadeia.
2 / 27 Fórmula 1. Estrutura molecular da daptomicina
[005] De acordo com a literatura disponível, a daptomicina é suscetível à degradação hidrolítica e é conhecida por se degradar por transpeptidação de aspartil no resíduo asp-9 em soluções levemente ácidas.
[006] Segundo Kirsch et al. Pharmaceutical Research, 1989, Muangsiri et al., International Journal of Pharmaceutics, 2005, e Muangsiri et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2001, essa via de degradação envolve a formação de um intermediário succinimido (anidrodaptomicina) formado pelo ataque de carbono carbonílico de cadeia lateral Asp9 e subsequente formação reversível de dois isômeros de ácido aspártico formados por reidratação da succinimida da anidrodaptomicina.
[007] Kirsch et al. Pharmaceutical Research, 1989, e Muangsiri et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2001, página 1067, revelam adicionalmente que vias desconhecidas e paralelas de perda de daptomicina foram observadas e acredita-se que incluem desamidação de asparaginil, hidrólise de ésteres e / ou clivagem da ligação peptídica.
[008] As vias de degradação da daptomicina sob condições ácidas, neutras e alcalinas são conhecidas como hidrólise do éster ocorrendo em condições alcalinas, transpeptidação com aspartil como a via predominante na faixa de pH de 3 a 6 e a via de degradação desconhecida que ocorre em
3 / 27 pH baixo. Além da formação de impurezas dependentes do pH, a temperatura é fator adicional que causa degradação da daptomicina.
[009] Atualmente, a daptomicina está disponível comercialmente na forma de pó liofilizado para infusão intravenosa (Cubicin® e Cubicin RF®).
[010] De acordo com o rótulo Cubicin®, o único ingrediente inativo é o hidróxido de sódio, usado para o ajuste do pH. No entanto, Cubicin®, de acordo com o rótulo, deve ser mantido em temperaturas refrigeradas de 2 a 8°C e evitar exposto a calor excessivo.
[011] O Cubicin RF®, por outro lado, de acordo com o rótulo disponível, é fornecido como pó liofilizado contendo 500 mg de daptomicina e contém 713 mg de sacarose e hidróxido de sódio usados para ajustar o pH. O pH da solução após reconstituição é 6,8. O Cubicin RF® deve ser mantido entre 20° C e 25° C, com excursões de temperatura permitidas entre 15° C e 30° C.
[012] O pedido de patente WO2011063419 divulga composições de daptomicina em pó compreendendo daptomicina, açúcar como sacarose ou glicina.
[013] O documento WO2014041425 divulga formulações liofilizadas de daptomicina compreendendo um aditivo, que pode ser um antioxidante farmaceuticamente aceitável, um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um derivado de glicose farmaceuticamente aceitável ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma combinação dos mesmos.
[014] O documento WO2014045296 refere-se a formulações compreendendo daptomicina e hidrolisado de fosfato de tocoferol.
[015] O documento WO2013103801 relata formulações em pó compreendendo daptomicina e polietileno glicol.
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[016] O documento WO2016098009 refere-se a composições liofilizadas compreendendo daptomicina e um conservante.
Sumário da invenção
[017] São aqui fornecidas formulações farmacêuticas estáveis compreendendo daptomicina e pelo menos um aminoácido ou seu sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
[018] De acordo com a presente invenção, as formulações farmacêuticas estáveis fornecidas compreendem daptomicina e pelo menos um aminoácido selecionado de alanina, arginina, asparagina, histidina, isoleucina, lisina, ornitina, fenilalanina, prolina, treonina, triptofano e tirosina ou seu sal ou farmaceuticamente aceitável seu derivado.
[019] Num aspecto da invenção, as composições de daptomicina compreendem dois ou mais aminoácidos ou os seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[020] Em outro aspecto da invenção, as composições de daptomicina como aqui divulgadas compreendem dois ou mais aminoácidos ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com ainda outro aspecto, pelo menos um aminoácido dos dois ou mais aminoácidos é selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, histidina, isoleucina, lisina, ornitina, fenilalanina, prolina, treonina, triptofano e tirosina ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. ou seus derivados.
[021] Num aspecto da presente invenção, a composição de daptomicina compreende pelo menos N-acetil-D-alanina.
[022] Num aspecto da presente invenção, as composições de daptomicina compreendem pelo menos histidina ou o seu sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
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[023] Num aspecto adicional da presente invenção, o sal farmaceuticamente aceitável é o cloridrato de histidina.
[024] Ainda de acordo com um aspecto, as composições de daptomicina da invenção compreendem um segundo aminoácido selecionado de alanina, arginina, asparagina, isoleucina, lisina, ornitina, fenilalanina, prolina, treonina, triptofano e tirosina ou seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável. Num aspecto adicional, as composições de daptomicina da invenção compreendem um segundo aminoácido selecionado a partir de arginina ou ornitina. Ainda de acordo com um aspecto, o referido segundo aminoácido é a arginina.
[025] As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção têm uma razão molar de daptomicina para pelo menos um aminoácido ou seu sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:6 ou de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 ou de cerca de 1:3 a cerca de 1:5.
[026] Num aspecto da invenção, as composições de daptomicina compreendem três ou mais aminoácidos selecionados a partir de histidina, arginina e lisina; ou histidina, prolina e alanina; ou prolina, alanina e asparagina; ou histidina, fenilalanina e triptofano ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Num aspecto adicional da presente invenção, três ou mais aminoácidos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir de cloridrato de histidina, fenilalanina e triptofano.
[027] Num aspecto adicional, a concentração de daptomicina nas composições da presente invenção é de cerca de 0,5 mg / mL a cerca de 500 mg / mL.
[028] Ainda de acordo com um aspecto, a concentração de daptomicina nas composições da presente invenção é de cerca de 20 mg / mL a cerca de 400 mg / mL.
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[029] Ainda de acordo com um aspecto, a concentração de daptomicina nas composições da presente invenção é de cerca de 50 mg / mL a cerca de 300 mg / mL.
[030] Em outro aspecto, as composições da presente invenção compreendem ainda ácido orgânico. De acordo com um aspecto adicional, o ácido orgânico é selecionado do grupo que consiste em ácido acítico, ácido tricarbalico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicerico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido glucônico, ácido maleico, ácido acético, ácido picolínico, ácido fórmico, acético ácido, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico e ácido lático. De acordo com um aspecto adicional, as composições da presente invenção compreendem um ácido orgânico selecionado do grupo que consiste em ácido fórmico, acético, málico, cítrico, tartárico, succínico e láctico.
[031] As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção têm uma razão molar de daptomicina para um ácido orgânico de cerca de 0,5: 1 a cerca de 1: 6, como cerca de 0,5: 1, cerca de 0,5: 2, cerca de 0,5: 3, cerca de 0,5: 4, cerca de 0,5: 5, cerca de 0,5: 6, cerca de 1: 1, cerca de 1: 2, cerca de 1: 3, cerca de 1: 4, cerca de 1: 5 ou cerca de 1: 6.
[032] São abrangidas pela presente invenção formulações como divulgadas acima, compreendendo ainda cálcio. De acordo com um aspecto, o cálcio nessas composições é selecionado do grupo que consiste em cloreto de cálcio (CaCl2), cloridrato de cálcio, hexidrato de cloreto de cálcio, citrato de cálcio, citrato de cálcio, Ca-α-D-heptagluconato ou acetato de cálcio. De acordo com ainda outro aspecto, a composição de daptomicina de acordo com a presente invenção compreende cloreto de cálcio di-hidratado ou hexa- hidrato de cloreto de cálcio.
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[033] As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção têm uma razão molar de daptomicina para cálcio de cerca de 1:1 a cerca de 1:3, tal como cerca de 1:1, cerca de 1:2 ou cerca de 1:3.
[034] Foi ainda descoberto que a adição de polietileno glicóis (PEG), por exemplo PEG 400 ou PEG 600, polipropileno glicol (PPG), polissorbatos (PS) como PS 20 ou PS 80, álcoois como etanol ou álcool isobutil ou misturas dos mesmos , até 3% V / V da formulação reduz significativamente o tempo de reconstituição de formulações sólidas.
[035] Em um aspecto, as composições de daptomicina de acordo com a presente invenção compreendem ainda cálcio e polietileno glicóis (PEG), por exemplo PEG 400 ou PEG 600, polipropileno glicol (PPG), polissorbatos (PS), como PS 20 ou PS 80.
[036] Num aspecto, as composições de daptomicina de acordo com a presente invenção compreendem ainda dihidrato de cloreto de cálcio ou hexa-hidrato de cloreto de cálcio e polipropileno glicol (PPG).
[037] Num aspecto, as composições de daptomicina de acordo com a presente invenção compreendem ainda dihidrato de cloreto de cálcio ou hexa-hidrato de cloreto de cálcio e polipropileno glicol (PPG).
[038] Em ainda outro aspecto, uma composição de daptomicina é fornecida compreendendo pelo menos um aminoácido, cloreto de cálcio di- hidratado ou hexa-hidrato de cloreto de cálcio e polipropileno glicol (PPG).
[039] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma composição de daptomicina compreendendo dois aminoácidos, cloreto de cálcio di- hidratado ou hexa-hidrato de cloreto de cálcio e polipropileno glicol (PPG).
[040] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma composição de daptomicina compreendendo L-His ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, L-arginina, cloreto de cálcio e polipropileno glicol.
8 / 27
[041] Verificou-se ainda que a adição de ciclodextrinas como hidroxipropil-β-ciclodextrina ou sulfobutiléter-β-ciclodextrina, até a razão molar de daptomicina para ciclodextrina de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:1, como cerca de 1:0,1 a cerca de 1:0,5, também melhora o tempo de reconstituição de formulações sólidas.
[042] Num aspecto, é fornecida uma composição de daptomicina compreendendo cálcio e ciclodextrinas, tais como hidroxipropil-p- ciclodextrina ou sulfobutiléter-p-ciclodextrina. Num aspecto adicional da invenção, a composição de daptomicina compreende dois aminoácidos, cloreto de cálcio e hidroxipropil-p-ciclodextrina ou sulfobutiléter-p- ciclodextrina. Além disso, as composições da presente invenção podem ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como antioxidantes, surfactantes, lipídios, açúcares, amino-açúcares, agentes complexantes, conservantes, estabilizadores, agentes de volume, tampões, diluentes, veículos, solubilizadores e aglutinantes.
[043] Num aspecto da presente invenção, o açúcar aminado é meglumina.
[044] As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção têm uma razão molar de daptomicina para um açúcar aminado, como meglumina, de cerca de 1:1 a cerca de 1:3, como cerca de 1:1, cerca de 1:2 ou cerca de 1:3.
[045] São abrangidas pela presente invenção composições como divulgadas acima, em que a composição é sólida. De acordo com um aspecto da composição de daptomicina de acordo com a invenção, a composição é liofilizada, seca por pulverização ou seca em leito fluido.
[046] As formulações aqui fornecidas podem ser armazenadas à temperatura ambiente (25°C), abaixo da temperatura ambiente, como
9 / 27 temperatura de cerca de 20 ° C, cerca de 15 ° C, cerca de 10 ° C e condições de refrigeração como 2-8 ° C.
[047] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem cerca de 200 mg / ml a cerca de 400 mg / ml de daptomicina; em que a composição farmacêutica compreende dois aminoácidos ou seu sal ou derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico selecionado a partir de alanina, arginina, asparagina, histidina, cloridrato de histidina, isoleucina, lisina, N-acetil-D-alanina, ornitina, fenilalanina, prolina, treonina, triptofano e tirosina; em que a razão molar de daptomicina para cada aminoácido é de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:6; em que a composição farmacêutica compreende cálcio; em que a razão molar de daptomicina para cálcio é de cerca de 1:1 a cerca de 1:3.
[048] De acordo com um aspecto, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem daptomicina, cálcio, histidina e arginina em uma razão molar de cerca de 1:1: 3:4.
[049] Ainda de acordo com um aspecto, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem ainda polipropileno glicol em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 3% v / v.
[050] Num aspecto adicional da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo polipropileno glicol numa quantidade de cerca de 0,5% v/v.
[051] Ainda em um aspecto adicional, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende polipropileno glicol em uma quantidade de cerca de 0,25% v/v.
[052] Num aspecto da presente invenção, as composições são preparadas por um processo de fornecimento de uma solução de daptomicina e pelo menos um aminoácido; ajustar o pH dessa solução ao pH de cerca de 3 a cerca de 9 com um agente de ajuste de pH adequado; e liofilização,
10 / 27 secagem por pulverização ou secagem em leito fluido, tal composição a uma composição sólida.
[053] Num aspecto da presente invenção, as composições são preparadas por um processo de fornecimento de uma solução de daptomicina e pelo menos um aminoácido; ajustar o pH dessa solução ao pH de cerca de 4 a cerca de 7 com um agente de ajuste de pH adequado; e liofilizar, secar por pulverização ou secar em leito fluido tal composição a uma composição sólida.
[054] Num aspecto adicional, o processo de acordo com a invenção compreende ainda o passo de reconstituição da composição sólida com um solvente / diluente adequado.
[055] Ainda em outro aspecto, o processo da presente invenção compreendendo ainda a etapa de diluição com um solvente / diluente adequado.
[056] Além disso, a presente invenção fornece composição farmacêutica para uso no tratamento de infecções microbianas, particularmente causadas por organismos Gram-positivos.
[057] Finalmente, a presente invenção fornece em um aspecto uma composição farmacêutica para uso no tratamento de infecções de pele e tecidos moles (cSSTI), infecções de corrente sanguínea por Staphylococcus aureus (bacteremia).
[058] Outros objetos, características e vantagens da presente invenção serão evidentes a partir da descrição e exemplos detalhados a seguir. Deve- se entender, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos, embora indiquem modalidades específicas da invenção, são dados apenas como ilustração e não pretendem limitar a amplitude ou o escopo dos conceitos da invenção de qualquer maneira.
11 / 27 Descrição detalhada da invenção
[059] Composições estáveis e farmaceuticamente aceitáveis de daptomicina foram descobertas e relatadas aqui.
[060] Surpreendentemente, foi descoberto quando a daptomicina é formulada de acordo com a presente invenção, as formações de produtos de degradação são retardadas e, consequentemente, essas formulações são estáveis tanto quimicamente quanto fisicamente e fornecem condições e manuseio de armazenamento mais flexíveis.
[061] O termo "estável", conforme aqui utilizado, refere-se a uma formulação farmacêutica contendo daptomicina com estabilidade suficiente para ter utilidade como produto farmacêutico.
[062] As formulações divulgadas exibem estabilidade aceitável em relação à retenção da eficácia e potência da daptomicina, evitam degradação inaceitável da substância ativa em substâncias relacionadas indesejadas e mantêm a aparência farmaceuticamente desejável.
[063] Por termos "composição farmacêutica" ou "composição farmaceuticamente aceitável", conforme usados aqui, entende-se uma composição que é adequada para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano, em que tal composição é geralmente segura, relativamente não-tóxica e não causa lado inaceitável efeitos secundários e contém excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sem limitação a solventes, veículos, antioxidantes, surfactantes, lipídios, açúcares, amino-açúcares, ácidos orgânicos, agentes complexantes, conservantes, estabilizadores, agentes de volume, tampões, diluentes, veículos, solubilizadores e aglutinantes.
[064] Conforme usado neste documento, os termos "composição farmacêutica", "formulação farmacêutica", "composição" e "formulação" são usados de forma intercambiável.
12 / 27
[065] Como aqui utilizado, pelo termo "aminoácido" significa aminoácido, mas também sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[066] Em vista dos excipientes, sem limitação a solventes, veículos, antioxidantes, surfactantes, lipídios, açúcares, amino-açúcares, ácidos orgânicos, agentes complexantes, conservantes, estabilizadores, agentes de volume, tampões, diluentes, veículos, solubilizadores e aglutinantes etc., conforme utilizados aqui, "farmaceuticamente aceitável" significa que eles são úteis na preparação de uma composição farmacêutica que geralmente é não-tóxica e nem biológica nem de outro modo indesejável, além de não causar perda inaceitável da atividade farmacológica do medicamento em questão e são aceitáveis para uso no tratamento de humanos e / ou animais.
[067] A linguagem "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto de daptomicina, como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade de daptomicina administrada a um paciente suficiente para produzir uma resposta terapêutica a um ou mais dos sintomas da doença a ser tratada.
[068] O "agente de ajuste de pH" é um agente que pode mudar - aumentar ou diminuir o pH de uma solução, por exemplo um ácido, uma base ou um seu sal.
[069] Conforme usado aqui, o termo "about" é definido como ± 10% do valor numérico ou intervalo em questão.
[070] Como usado aqui, o termo "pH alvo" é definido como ± 0,1 do valor numérico ou intervalo em questão.
[071] Derivados de aminoácidos, como divulgado na presente invenção, são definidos como qualquer derivado de um aminoácido resultante da reação em um grupo amino, grupo carboxi, grupo funcional de cadeia lateral ou da substituição de qualquer hidrogênio por um heteroátomo.
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[072] Os amino-açúcares, como divulgados na presente invenção, são definidos como compostos químicos que possuem uma espinha dorsal do açúcar, na qual um dos grupos hidroxila é substituído por um grupo amino ou um grupo amino substituído. Derivados de açúcares que contêm amina, como a N-acetilglucosamina, também fazem parte desse grupo.
[073] As formulações de acordo com esta invenção mostram um nível notavelmente mais baixo de impurezas no momento inicial, determinado por análise por HPLC, bem como outros momentos determinados por HPLC, quando armazenados em condições típicas de armazenamento, em comparação com a composição de daptomicina sem nenhum aminoácido quando armazenado sob as mesmas condições.
[074] Os resultados obtidos mostram adicionalmente que o aumento de impurezas ao longo do tempo é significativamente retardado quando as composições de acordo com esta invenção são armazenadas sob condições típicas de armazenamento.
[075] As composições farmacêuticas estáveis de daptomicina, de acordo com a presente invenção, têm estabilidade suficiente para permitir o armazenamento típico a uma temperatura conveniente, em que a faixa de temperatura de armazenamento típica é de 2 ° C a 30 ° C, por um período de tempo razoável.
[076] Foi demonstrado que as formulações farmaceuticamente aceitáveis de daptomicina, de acordo com a presente invenção, são estáveis ao longo de condições típicas de armazenamento, incluindo períodos de tempo de cerca de 7 dias (1 semana), cerca de 14 dias (2 semanas), cerca de 30 dias ( 1 mês), cerca de 60 dias (2 meses), cerca de 150 dias (5 meses), cerca de 180 dias (6 meses), cerca de 12 meses (1 ano) e mais a temperaturas de cerca de 25 ° C (temperatura ambiente), abaixo temperaturas ambiente e temperaturas refrigeradas, por exemplo, cerca de 2-8 ° C.
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[077] Preferencialmente, as formulações da presente invenção são armazenadas à temperatura ambiente, p. 25°C.
[078] Em uma modalidade da presente invenção, as composições estáveis e farmaceuticamente aceitáveis de daptomicina compreendem pelo menos um aminoácido ou seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável.
[079] De acordo com a presente invenção, as formulações farmacêuticas estáveis fornecidas compreendem daptomicina e pelo menos um aminoácido ou seu sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico selecionado a partir de alanina, arginina, asparagina, histidina, cloridrato de histidina, isoleucina, lisina, N-acetil-D- alanina, ornitina, fenilalanina, prolina, treonina, triptofano e tirosina.
[080] Num aspecto da invenção, as composições de daptomicina como aqui divulgadas compreendem dois ou mais aminoácidos ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[081] As formulações da presente invenção compreendem quantidades terapeuticamente eficazes de daptomicina, em que quantidades terapeuticamente eficazes incluem concentrações variando de cerca de 0,5 mg / mL a cerca de 500 mg / mL, de cerca de 20 mg / mL a cerca de 400 mg / mL, de cerca de 50 mg / mL a cerca de 300 mg / mL, como concentração de cerca de 0,5 mg / mL, cerca de 1 mg / mL, cerca de 3 mg / mL, cerca de 5 mg / mL, cerca de 10 mg / mL, cerca de 15 mg / mL, cerca de 20 mg / ml, cerca de 25 mg / ml, cerca de 30 mg / ml, cerca de 35 mg / ml, cerca de 40 mg / ml, cerca de 50 mg / ml, cerca de 60 mg / ml, cerca de 70 mg / ml, cerca de 80 mg / mL, cerca de 90 mg / mL, cerca de 100 mg / mL, cerca de 110 mg / mL, cerca de 120 mg / mL, cerca de 130 mg / mL, cerca de 140 mg / mL, cerca de 150 mg / mL, cerca de 150 mg / mL, cerca de 160 mg / mL, cerca de 170 mg / ml, cerca de 180 mg / ml, cerca de 190 mg / ml, cerca de 200 mg / ml, cerca de 210 mg / ml, cerca de 220 mg / ml, cerca de 230 mg /
15 / 27 ml, cerca de 230 mg / ml, cerca de 240 mg / ml, cerca de 250 mg / ml, cerca de 260 mg / ml, cerca de 270 mg / ml, cerca de 280 mg / ml, cerca de 290 mg / ml, cerca de 300 mg / ml, cerca de 350 mg / ml, cerca de 400 mg / ml, cerca de 450 mg / mL e cerca de 500 mg / mL.
[082] De acordo com a invenção, as formulações podem ser reconstituídas com diluentes adequados.
[083] Adicionalmente, para atingir concentrações terapeuticamente eficazes mais baixas de daptomicina, as composições de acordo com a invenção podem ser ainda mais diluídas com diluente (s) adequado (s).
[084] O "diluente (s)" de interesse aqui é um que é farmaceuticamente aceitável; seguro e não tóxico para administração em humanos e é adequado para a preparação de uma formulação reconstituída ou diluída.
[085] Diluentes exemplificativos incluem água estéril para injeção, água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina estéril (cloreto de sódio a 0,9%), solução de Ringer ou solução de dextrose.
[086] As formulações de daptomicina aqui descritas destinam-se a ser administradas por injeção, por exemplo subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesionalmente, intracraniana ou via infusão.
[087] Também dentro do escopo da invenção estão os usos de formulações farmacêuticas de daptomicina, como aqui divulgadas, para o tratamento de doenças causadas por bactérias Gram-positivas, como infecções complicadas da pele e tecidos moles (cSSTI), infecções da corrente sanguínea do Staphylococcus aureus (bacteremia), incluindo aquelas com endocardite infecciosa direita (RIE).
[088] Estas utilizações compreendem administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de formulações de acordo com esta invenção ou administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz
16 / 27 de preparação preparada a partir de uma formulação farmacêutica da presente invenção.
Métodos
[089] As composições de acordo com esta invenção foram preparadas fornecendo uma solução líquida de daptomicina e um aminoácido ou fornecendo uma solução líquida de daptomicina e dois ou mais aminoácidos, ajustando o pH de tais soluções com um agente de ajuste de pH adequado para o pH desejado, transferência de tais soluções para os frascos para alcançar a quantidade desejada de daptomicina por frasco e liofilização.
[090] Após a liofilização, o nível inicial de impurezas no ponto no tempo foi determinado por HPLC e posteriormente os frascos foram carregados nas câmaras de estabilidade em diferentes condições de armazenamento, como 60 ° C, 25 ° C / 60% RH e 40 ° C / 75% RH.
[091] A fim de determinar a formação de impurezas e a estabilidade da daptomicina nas formulações de acordo com a presente invenção, os frascos foram retirados das câmaras de estabilidade em vários momentos, como 45 horas, 1 mês, 2 meses etc, e analisados por HPLC.
[092] A análise das formulações da presente invenção pode ser realizada usando técnicas conhecidas na técnica, como a técnica de HPLC, incluindo HPLC, como divulgado em WO2011063419, ou cromatografia em fase gasosa.
Exemplos
[093] Lista de abreviações usadas: AA - Aminoácido DAP - Daptomicina RH - Umidade relativa WFI - Água para injeção
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D - Dia (s)
M - Mês (es)
W - Semana (s)
Ala - Alanina
Arg - Arginina
Asn - Asparagina
His - Histidina
His HCl - Cloridrato de Histidina
Ile - Isoleucina
Lisina - Lisina
NADA - N-acetil-D-alanina
Orn - Ornitina
Fen - Fenilalanina
Pro - Prolina
Thr - Treonina
Trp - Triptofano
EtOH - Etanol
IBA - Álcool isobutílico
PEG 400/600 - Polietileno glicol 400 ou 600
PPG - Polipropileno glicol
PS 20/80 - Polissorbato 20 ou 80
HPβCD - Hidroxipropil-β-ciclodextrina
SBEβCD - Sulfobutiléter-β-ciclodextrina
18 / 27 TPn - Valor do total de impurezas no momento diferente do inicial, por exemplo: 45 horas, 1 mês, 2 meses etc. em diferentes condições de armazenamento, como 25 ° C / 60% RH, 40 ° C / 75% RH e 60 ° C, determinado por
HPLC Δ - Aumento calculado das impurezas totais: Δ Total de impurezas (%) = Valor total das impurezas em TPn (%) - Valor inicial total das impurezas (%) % de impurezas totais - Calculado pelo método da porcentagem de área: - Uma determinação do nível de analito, As, comparado com a área total de todos os picos relacionados à amostra no cromatograma, Σ (As) i % da área de As = [As/∑(As) i] x 100 Exemplo 1
[094] Adicionou-se daptomicina (6,773 g, dado o ensaio em base anidra de daptomicina de 100,3% e teor de água de 3,1%), em solução do aminoácido desejado ou dois ou mais aminoácidos no WFI. A proporção molar variou da proporção molar de daptomicina para um amino, ou para cada aminoácido individual se dois ou mais foram adicionados, de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:6, como 1:0,5, 1:1, 1:2, 1: 3, 1:4, 1:5 e 1:6.
[095] O conteúdo foi então agitado, protegido da atmosfera, usando um agitador magnético. O pH foi ajustado usando solução de NaOH 5M. A solução foi então transferida para um balão volumétrico e WFI foi adicionado para perfazer o volume de 50 mL.
[096] A solução foi misturada para garantir a homogeneidade, filtrada através de um filtro de 0,2 µm, transferida para os frascos e liofilizada.
19 / 27 Tabela 1a. Estabilidade de composições de daptomicina a pH 5,8 alvo quando estabilizado com um aminoácido Ponto de tempo / Impurezas Δ impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % INICIAL 4.2 - Sem aminoácido 45 hrs/60°C 6.4 2.2 INICIAL 3.9 - DAP:L-Arg=1:1 45 hrs/60°C 5.9 2.0 INICIAL 3.5 - DAP:L-His=1:0.5 45 hrs/60°C 5.5 2.0 3 M a 40°C/75%RH 6.9 3.4 INICIAL 3.5 - DAP:L-His=1:1 45 hrs/60°C 5.3 1.8 3 M a 40°C/75%RH 6.7 3.2 INICIAL 3.5 - DAP:L-His=1:2 45 hrs/60°C 4.9 1.4 INICIAL 3.6 - 45 hrs/60°C 4.7 1.1 DAP:L-His=1:3
0.1 1 M a 40°C/75%RH
3.7 INICIAL 3.6 - 45 hrs/60°C 4.4 0.8 DAP:L-Thr=1:5 2 M a 25°C/60%RH 4.0 0.4 2 M a 40°C/75%RH 4.6 1.0 INICIAL 3.8 - 45 hrs/60°C 4.1 0.3 DAP: L-His HCl=1:5
0.5 1 M a 40°C/75%RH
4.3 INICIAL 4.0 - DAP:L-Lys=1:6 45 hrs/60°C 5.2 1.2 INICIAL 3.8 - DAP:NADA=1:6 45 hrs/60°C 4.7 0.9 Tabela 1b. Estabilidade de composições de daptomicina a pH 5,8 alvo quando estabilizado com dois aminoácidos Ponto de tempo / Impurezas Δ impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % INICIAL 4.2 - Sem aminoácidos 45 hrs/60°C 6.4 2.2 INICIAL 3.8 - DAP:L-His:L-Arg=1:1:1 45 hrs/60°C 5.3 1.5 INICIAL 3.7 - DAP:L-His:L-Arg=1:3:3 45 hrs/60°C 4.1 0.4
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1 M a 25°C/60%RH 3.7 0.0 1 M a 40°C/75%RH 3.9 0.2 INICIAL 3.6 - DAP:L-His:L-Orn HCl=1:3:3 45 hrs/60°C 4.3 0.7 INICIAL 3.7 - DAP:L-Lys:NADA=1:3:3 45 hrs/60°C 4.6 0.9 INICIAL 4.1 - 45 hrs/60°C 5.1 1.0 DAP:L-Pro:L-Ala=1:3:3 3 M a 40°C/75%RH 5.4 1.3
Tabela 1c.
Estabilidade de composições de daptomicina a pH 5,8 direcionado quando estabilizado com três aminoácidos
Ponto de tempo / Impurezas Δ impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % INICIAL - Sem aminoácido 4.2 45 hrs/60°C 6.4 2.2 INICIAL 3.8 - DAP:L-His:L-Arg:L-Lys=1:1:1:1 45 hrs/60°C 4.9 1.1 INICIAL 3.8 -
DAP:L-His:L-Arg:L-Lys=1:2:2:2 45 hrs/60°C 4.3 0.5 1 M a 25°C/60%RH 3.8 0.0 1 M a 40°C/75%RH 4.0 0.2 INICIAL 4.2 - DAP:L-His:L-Pro:L-Ala=1:2:2:2 45 hrs/60°C 4.7 0.5 3M a 40°C/75%RH 4.8 0.6 INICIAL 4.3 - DAP:L-Pro:L-Ala:L-Asn=1:2:2:2 45 hrs/60°C 5.2 0.9 3 M a 40°C/75%RH 5.6 1.3 INICIAL 4.0 - DAP:L-His HCl:L-Phe:L- Trp=1:5:1:1 45 hrs/60°C 4.3 0.3 2 M a 40°C/75%RH 4.4 0.4 INICIAL 3.8 - 45 hrs/60°C 4.0 0.2 DAP:L-His:L-Phe:L-Trp=1:3:1:1 2 M a 40°C/75%RH 4.3 0.5
Tabela 1d.
Estabilidade de composições de daptomicina a pH alvo 4,7
21 / 27 Ponto de tempo / Impurezas Δ Impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % INICIAL 3.2 - Sem aminoácido 45 hrs/60°C 5.1 1.9 INICIAL 3.6 - DAP:L-His=1:1 45 hrs/60°C 5.0 1.4 INICIAL 3.7 - DAP:L-His:L-Arg:L-Lys=1:1:1:1 45 hrs/60°C 4.3 0.6 Tabela 1e. Estabilidade das composições de daptomicina a pH alvo 7 Ponto de tempo / Impurezas Δ Impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % INICIAL 4.2 - Sem aminoácido 45 hrs/60°C 7.6 3.4 INICIAL 3.6 - DAP:L-His=1:1 45 hrs/60°C 6.1 2.5 INICIAL 4.2 - DAP:L-His=1:3 45 hrs/60°C 5.1 0.9 INICIAL 4.0 - DAP:L-His HCl=1:5 45 hrs/60°C 4.8 0.8 INICIAL 3.8 - DAP:L-Arg=1:3 45 hrs/60°C 5.4 1.6 Exemplo 2
[097] Em 35 ml de WFI, foi adicionada meglumina. Em seguida, o aminoácido desejado (um ou dois ou mais aminoácidos) foi dissolvido. Adicionou-se à solução daptomicina (6,773 g, dado o ensaio em base anidra de daptomicina de 100,3% e teor de água de 3,1%).
[098] A proporção molar variou da proporção molar de daptomicina para um aminoácido, ou para cada aminoácido individual se dois ou mais foram adicionados, de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:6, como 1:0,5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:4.5, 1:5 e 1:6.
[099] A proporção molar variou da proporção molar de daptomicina para meglumina de cerca de 1:1 a cerca de 1:3, como 1:1, 1:2 e 1:3.
22 / 27
[0100] O conteúdo foi então agitado usando um agitador magnético e protegido da atmosfera. O pH foi ajustado usando solução de NaOH 5M.
[0101] A solução foi então transferida para um balão volumétrico e WFI foi adicionado para perfazer o volume de 50 mL. A solução foi misturada para garantir a homogeneidade, filtrada através de um filtro de 0,2 µm, transferida para os frascos e liofilizada.
Tabela 2a. Estabilidade de composições de daptomicina compreendendo ainda meglumina a pH 7,0 Ponto de tempo / Impurezas Δ Impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % INICIAL 4.2 - Sem aminoácido 45 hrs/60°C 7.6 3.4 DAP:L-His:L-Arg:L-Lys=1:1:1:1 INICIAL 3.8 - DAP:Meglumina=1:1 45 hrs/60°C 5.5 1.7 Tabela 2b. Estabilidade de composições de daptomicina compreendendo ainda meglumina a pH 5,8 alvo Ponto de tempo / Impurezas Δ Impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % INICIAL 4.2 - Sem aminoácido 45 hrs/60°C 6.4 2.2 DAP:L-His:L-Arg:L-Lys=1:1:1:1 INICIAL 3.9 - DAP:Meglumina=1:1 45 hrs/60°C 4.5 0.6 DAP:L-His:L-Arg:L-Lys=1:1:1:1 INICIAL 3.8 - DAP:Meglumina=1:2 45 hrs/60°C 4.5 0.7 DAP:L-Pro:L-Ala=1:3:3 INICIAL 3.6 - DAP:Meglumina=1:1 45 hrs/60°C 4.6 1.0 DAP:L-Pro:L-Ala=1:4.5:3 INICIAL 3.7 - DAP:Meglumina=1:1 45 hrs/60°C 4.9 1.2 DAP:L-Ile=1:3 INICIAL 3.9 - DAP:Meglumina=1:1 45 hrs/60°C 5.9 2.0 INICIAL 3.6 - DAP:L-Thr=1:5 45 hrs/60°C 4.5 0.9 DAP:Meglumina=1:1 2 M a 25°C/60%RH 4.0 0.4 2 M a 40°C/75%RH 4.5 0.9
23 / 27 Ponto de tempo / Impurezas Δ Impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % DAP:L-His=1:3 INICIAL 3.7 - DAP:Meglumina=1:1 45 hrs/60°C 4.3 0.6 DAP:L-His HCl=1:5 INICIAL 3.9 - DAP:Meglumina=1:1 45 hrs/60°C 4.1 0.2 Exemplo 3
[0102] Foi adicionado aminoácido (um ou mais) em 35 ml de WFI. Então, o ácido orgânico desejado foi adicionado. Adicionou-se à solução daptomicina (6,773 g, dado o ensaio em base anidra de daptomicina de 100,3% e teor de água de 3,1%).
[0103] A proporção molar variou da proporção molar de daptomicina para um aminoácido ou para cada aminoácido individual se dois ou mais foram adicionados de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1: 6, como 1: 0,5, 1: 1, 1:2, 1: 3, 1: 4, 1:4,5, 1:5 e 1:6.
[0104] O conteúdo foi então agitado usando um agitador magnético e protegido da atmosfera. O pH foi ajustado usando solução de NaOH 5M. A solução foi então transferida para um balão volumétrico e WFI foi adicionado para perfazer o volume de 50 mL. A solução foi misturada para garantir a homogeneidade, filtrada através de um filtro de 0,2 µm, transferida para os frascos e liofilizada.
Tabela 3. Estabilidade das composições de daptomicina a pH 5,8 direcionado quando estabilizado com um ou mais aminoácidos e ácido orgânico.
Δ Ponto de tempo / Impurezas Impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % DAP sem aminoácido ou ácido INICIAL 4.2 - orgânico 45 hrs/60°C 6.4 2.2 INICIAL 3.5 - DAP:His: ácido Citrico =1:6:2 45 hrs/60°C 4.2 0.7 DAP:His: ácido Tartarico =1:6:3 INICIAL 3.9 -
24 / 27 45 hrs/60°C 4.7 0.8 DAP:His: ácido Succinico INICIAL 3.7 - =1:6:3 45 hrs/60°C 5.2 1.5 INICIAL 4.0 - DAP:His: ácido Latico =1:6:6 45 hrs/60°C 5.7 1.7 INICIAL 3.7 - DAP:L-His:L-Trp:L-Phe: ácido 45 hrs/60°C 4.1 0.4 Citrico =1:3:1:1:2 3Ma 40°C/75%RH 4.1 0.4 INICIAL 4.0 - 45 hrs/60°C 4.9 0.9 DAP:L-Ala: ácido Citrico 3Ma =1:3:2 25°C/60%RH 4.5 0.5 3Ma 40°C/75%RH 5.4 1.4 Exemplo 4
[0105] Os aminoácidos foram adicionados em 35 ml de WFI. Então, a fonte selecionada de cálcio foi adicionada. Adicionou-se à solução daptomicina (6,773 g, dado o ensaio em base anidra de daptomicina de 100,3% e teor de água de 3,1%).
[0106] O conteúdo foi então agitado usando um agitador magnético e protegido da atmosfera. O pH foi ajustado usando solução de HCl 5M. A solução foi então transferida para um balão volumétrico e WFI foi adicionado para perfazer o volume de 50 mL. A solução foi misturada para garantir a homogeneidade, filtrada através de um filtro de 0,2 µm, transferida para os frascos e liofilizada.
Tabela 4a. Estabilidade de composições de daptomicina a pH 6,6 direcionado quando estabilizado com dois aminoácidos e compreendendo fonte de cálcio
Δ Ponto de tempo / Impurezas Impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: L- INICIAL 3.5 - Arg 45 hrs/60°C 3.7 0.2 = 1:1:3:3
25 / 27 Quadro 4b. Estabilidade de composições de daptomicina a pH 7,2 quando estabilizado com mais dois aminoácidos e compreendendo fonte de cálcio
Δ Ponto de tempo / Impurezas Impurezas Formulação da razão molar Condição totais totais TPn % % DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His INICIAL 4.9 - HCl: L-Arg = 1:1:3:3 45 hrs/60°C 5.3 0.4 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.8 - L-Arg = 1:1:3:3 45 hrs/60°C 4.3 0.5 Exemplo 5
[0107] As formulações de acordo com a presente invenção, embora estáveis, têm tempos de reconstituição diferentes até 15 minutos. Vários excipientes adicionais foram adicionados para reduzir o tempo de reconstituição. Os resultados são mostrados nas Tabelas 5a e 5b.
[0108] Os aminoácidos foram adicionados em 35 ml de WFI. Então, fonte selecionada de cálcio e excipiente selecionado para melhoria do tempo de reconstituição foram adicionados. Adicionou-se à solução daptomicina (6,773 g, dado o ensaio em base anidra de daptomicina de 100,3% e teor de água de 3,1%).
[0109] O conteúdo foi então agitado usando um agitador magnético e protegido da atmosfera. O pH foi ajustado usando solução de HCl 5M para o pH desejado. A solução foi então transferida para um balão volumétrico e WFI foi adicionado para perfazer o volume de 50 mL. A solução foi misturada para garantir a homogeneidade, filtrada através de um filtro de 0,2 µm, transferida para os frascos e liofilizada.
[0110] O tempo de reconstituição, conforme apresentado nas Tabelas 5a e 5b, foi medido após a liofilização (inicial) e após o teste de estabilidade, em que os frascos foram reconstituídos com 10,0 mL de WFI.
Tabela 5a Tempos de estabilidade e reconstituição de composições de daptomicina a pH 6,6 direcionado
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Δ Ponto de tempo / Impurezas Impurezas Tempo de Formulação da razão molar Condição totais totais reconstituição TPn % % DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.5 - 6:00 L-Arg = 1:1:3:3 45 hrs/60°C 3.7 0.2 6:20 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.6 - 4:00 L-Arg = 1:1:3:3 + 0.5% (V/V) PEG 400 45 hrs/60°C 3.9 0.3 4:00 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.5 - 2:10 L-Arg = 1:1:3:3 + 1% (V/V) PEG 400 45 hrs/60°C 3.6 0.1 2:30 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.4 - 2:30 L-Arg = 1:1:3:3 + 0.5% (V/V) PS 80 45 hrs/60°C 3.8 0.4 2:30 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.5 - 3:00 L-Arg = 1:1:3:3 + 0.5% (V/V) PS 20 45 hrs/60°C 3.7 0.2 3:20 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.6 - 3:15 L-Arg = 1:1:3:3 + 0.5% (V/V) IBA 45 hrs/60°C 3.8 0.2 3:45 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.3 - 6:00 L-Arg = 1:1:3:3 + 1% (V/V) EtOH 45 hrs/60°C 3.9 0.6 6:00 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.6 - 4:00 L-Arg: Manitol = 1:1:3:3:0.5 45 hrs/60°C 3.8 0.2 4:30 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.3 - 3:20 L-Arg: HPβCD =1:1:3:3:0.1 45 hrs/60°C 3.9 0.6 1:10 DAP: CaCl2 x 6H2O:L- INICIAL 3.5 - 3:50 His:L-Arg: SBEβCD = 1:1:3:3:0.1 45 hrs/60°C 3.6 0.1 2:00 DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.5 - 2:50 L-Arg = 1:1:3:3 + 0.5% (V/V) PEG 400 + 45 hrs/60°C 3.7 0.2 2.55
0.2% (V/V) IBA DAP: CaCl2 x 6H2O: L-His: INICIAL 3.5 - 3:45 L-Arg = 1:1:3:3 + 0.5% (V/V) PS 80 + 0.2% 45 hrs/60°C 3.8 0.3 2:10 (V/V) IBA Quadro 5b. Tempos de estabilidade e reconstituição de composições de daptomicina a pH 6,2
Δ Ponto de tempo Impurezas Tempo de Impurezas Formulação da razão molar / Condição totais reconstituiç totais TPn % ão % DAP: CaCl2 x 2H2O: L-His: L-Arg INICIAL 1.2 - 0:38 = 1:1:3:4 + 0.25% (V/V) PPG 45 hrs/60°C 1.5 0.3 0:45 DAP: CaCl2 x 2H2O: L-His: L-Arg INICIAL 1.6 - 0:40 = 1:1:3:4 45 hrs/60°C 2.0 0.4 0:40 + 0.5% (V/V) PPG
27 / 27
Δ Ponto de tempo Impurezas Tempo de Impurezas Formulação da razão molar / Condição totais reconstituiç totais TPn % ão % DAP: CaCl2 x 2H2O: L-His: L-Arg INICIAL 3.4 - 0:23 = 1:1:3:3 45 hrs/60°C 3.7 0.3 0:20 + 2% (V/V) PPG

Claims (42)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender daptomicina e pelo menos um aminoácido ou seu sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelo menos um aminoácido ser selecionado dentre alanina, arginina, asparagina, histidina, isoleucina, lisina, ornitina, fenilalanina, prolina, treonina, triptofano e tirosina ou seu sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
3. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada por a composição compreender dois ou mais aminoácidos ou seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizada por pelo menos um derivado de aminoácido ser N-acetil-D-alanina.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por pelo menos um aminoácido ser histidina ou seu sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o sal ser cloridrato de histidina.
7. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 3 ou 6, caracterizada por compreender um segundo aminoácido selecionado de alanina, arginina, asparagina, isoleucina, lisina, ornitina, fenilalanina, prolina, treonina, triptofano e tirosina ou seu sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender um segundo aminoácido selecionado a partir de arginina ou ornitina.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o segundo aminoácido ser arginina.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender três ou mais aminoácidos selecionados a partir de histidina, arginina e lisina; ou histidina, prolina e alanina; ou prolina, alanina e asparagina; ou histidina, fenilalanina e triptofano ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por três ou mais aminoácidos ou seu sal farmaceuticamente aceitável serem selecionados a partir de cloridrato de histidina, fenilalanina e triptofano.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a concentração de daptomicina ser de cerca de 0,5 mg / mL a cerca de 500 mg / mL.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a concentração de daptomicina ser de cerca de 20 mg / mL a cerca de 400 mg / mL.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a concentração de daptomicina ser de cerca de 50 mg / mL a cerca de 300 mg / mL.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a razão molar de daptomicina para pelo menos um aminoácido ou seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável ser de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1: 6.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a razão molar de daptomicina para pelo menos um aminoácido ou seu sal ou derivado aceitável do ponto de vista farmacêutico ser de cerca de 1: 2 a cerca de 1: 5.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a razão molar de daptomicina para pelo menos um aminoácido ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu derivado ser de cerca de 1: 3 a cerca de 1: 5.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender ainda ácido orgânico.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por o ácido orgânico ser selecionado dentre ácido acítico, ácido tricarbalico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicerico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido maleico, ácido maleico, ácido acético, ácido picolínico, ácido fórmico, acético. ácido, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico e ácido lático.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por o ácido orgânico ser selecionado a partir de ácido fórmico, acético, málico, cítrico, tartárico, succínico e láctico.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 20, caracterizada por a razão molar de daptomicina para ácido orgânico ser de cerca de 0,5:1 a cerca de 1:6.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada por compreender ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados dentre antioxidantes, surfactantes, lipídios, açúcares, amino-açúcares, agentes complexantes, conservantes, estabilizadores, agentes de volume, tampões, diluentes, veículos e solubilizadores.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por o açúcar aminado ser meglumina.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por a razão molar de daptomicina para meglumina ser de cerca de 1:1 a cerca de 1:3.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada por a composição ser sólida.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por a composição ser liofilizada ou seca por spray ou seca em leito fluido.
27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender ainda cálcio.
28. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o cálcio ser selecionado a partir de cloreto de cálcio (CaCl2), cloreto de cálcio di-hidratado, hexa- hidrato de cloreto de cálcio, citrato de cálcio, Ca-α-D-heptagluconato ou acetato de cálcio.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a proporção molar de daptomicina para cálcio ser de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 3, tal como cerca de 1: 1, cerca de 1: 2 ou cerca de 1: 3.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender ainda polietileno glicol (PEG), como PEG 400 ou PEG 600, polipropileno glicol (PPG), polissorbatos (PS) como PS 20 ou PS 80, álcoois como etanol ou álcool isobutil, ou suas misturas, até cerca de 3% V / V.
31. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender ciclodextrinas selecionadas a partir de hidroxipropil-β-ciclodextrina ou sulfobutiléter-β-ciclodextrina, na proporção molar de daptomicina para ciclodextrina de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:1, como cerca de 1:0,1 a cerca de 1: 0,5.
32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender cerca de 200 mg / ml a cerca de 400 mg / ml de daptomicina; em que a composição farmacêutica compreende dois aminoácidos ou seu sal ou derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico selecionado a partir de alanina, arginina, asparagina, histidina, cloridrato de histidina, isoleucina, lisina, N-acetil-D- alanina, ornitina, fenilalanina, prolina, treonina, triptofano e tirosina; em que a razão molar de daptomicina para cada aminoácido é de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1: 6; em que a composição farmacêutica compreende cálcio; em que a razão molar de daptomicina para cálcio é de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 3.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada por compreender daptomicina, cálcio, histidina e arginina em uma razão molar de cerca de 1:1: 3:4.
34. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 32 e 33, caracterizada por compreender ainda polipropileno glicol em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 3% v / v.
35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada por compreender polipropileno glicol em uma quantidade de cerca de 0,5% v / v.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada por compreender polipropileno glicol em uma quantidade de cerca de 0,25% v / v.
37. Processo para fabricar composições, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por fornecer uma solução de daptomicina e pelo menos um aminoácido, ajustando o pH dessa solução para um pH de cerca de 3 a cerca de 9 com um agente de ajuste de pH adequado e liofilizando ou pulverizando secagem ou secagem em leito fluidizado de tal composição para obter composição sólida.
38. Processo para fabricação de composições, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por o pH ser ajustado com um agente de ajuste de pH adequado para um pH de cerca de 4 a cerca de 7.
39. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 38, caracterizado por compreender ainda a etapa de reconstituição da composição sólida com um solvente / diluente adequado.
40. Processo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por compreender ainda a etapa de diluição com um solvente / diluente adequado.
41. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser para uso no tratamento de infecções microbianas causadas por bactérias Gram-positivas.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada por ser para utilização no tratamento de infecções da pele e tecidos moles (cSSTI), infecções da corrente sanguínea por Staphylococcus aureus (bacteremia).
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7229999B2 (ja) 2017-08-31 2023-02-28 クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエス ダプトマイシン製剤
CN113301885A (zh) * 2018-12-21 2021-08-24 艾瑞克有限公司 新型组合物
CN111840511A (zh) * 2019-04-30 2020-10-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有精氨酸的达托霉素或其盐的组合物
EP3965736A1 (en) 2019-05-10 2022-03-16 Xellia Pharmaceuticals ApS Daptomycin aqueous formulations
JPWO2021131314A1 (pt) * 2019-12-26 2021-07-01
US20230068866A1 (en) * 2020-02-28 2023-03-02 Xellia Pharmaceuticals Aps Daptomycin formulation
CN114788814B (zh) * 2021-01-26 2023-10-13 浙江创新生物有限公司 一种高稳定性的注射用达托霉素组合物及其制备方法和其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4885243A (en) 1984-10-09 1989-12-05 Eli Lilly And Company Process for producing A-21978C derivatives
EP0852951A1 (de) * 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
KR100858945B1 (ko) 2000-06-21 2008-09-17 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 항미생물제의 경구 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법
US7795207B2 (en) * 2005-11-21 2010-09-14 Harald Labischinski Lipopeptide compositions
CA2774094A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of daptomycin
MX2012005993A (es) * 2009-11-23 2012-11-23 Cubist Pharm Inc Composiciones de lipopeptido y metodos relacionados.
US20130034597A1 (en) * 2011-02-04 2013-02-07 Aegis Therapeutics Llc Orally bioavailable peptide drug compositions and methods thereof
US20130172271A1 (en) 2012-01-04 2013-07-04 Cynthia Fragale Pharmaceutical Spray Drying
CA2881121A1 (en) 2012-08-23 2014-03-27 Agila Specialties Private Limited Improved daptomycin injectable formulation
BR112015005400B1 (pt) * 2012-09-11 2022-03-08 Hospira Australia Pty Ltd Formulação de daptomicina liofilizada, formulação de daptomicina reconstituída, método para tratar um biofilme e método para preparar uma formulação de daptomicina liofilizada
US20170348382A1 (en) 2014-12-16 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Lyophilized injectable compositions of daptomycin
JP6634758B2 (ja) * 2015-09-25 2020-01-22 ニプロ株式会社 液体組成物及び凍結乾燥製剤
CN106943587B (zh) 2016-01-06 2021-06-22 山东新时代药业有限公司 一种注射用达托霉素冻干粉针及其制备工艺
JP7229999B2 (ja) * 2017-08-31 2023-02-28 クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエス ダプトマイシン製剤
US20230068866A1 (en) 2020-02-28 2023-03-02 Xellia Pharmaceuticals Aps Daptomycin formulation

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