CN113301885A - 新型组合物 - Google Patents
新型组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113301885A CN113301885A CN201980085068.5A CN201980085068A CN113301885A CN 113301885 A CN113301885 A CN 113301885A CN 201980085068 A CN201980085068 A CN 201980085068A CN 113301885 A CN113301885 A CN 113301885A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aqueous solution
- acid
- solution composition
- composition according
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 314
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 138
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 123
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 claims abstract description 107
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 claims description 103
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 claims description 102
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 55
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 41
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 alkyl glycosides Chemical class 0.000 claims description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 24
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 23
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 20
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 19
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 19
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 18
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims description 17
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 16
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 16
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 claims description 13
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 10
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 claims description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 4
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 4
- LEVVMZZBTOYKSC-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-hydroxybutane-2-sulfonic acid Chemical compound NCC(S(O)(=O)=O)CCO LEVVMZZBTOYKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-3-sulfonatopropyl)piperazine-1,4-diium-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 4
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCS(O)(=O)=O YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 4
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 4
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical class C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 4
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCNCCN LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 4
- FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N tetraethylenepentamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCN FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-hydroxyethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)CS(O)(=O)=O XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005501 benzalkonium group Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 12
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000007988 ADA buffer Substances 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 8
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical class CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000958215 Streptomyces filamentosus Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- PAEMERHSTIDLSE-QMCAAQAGSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-hexadecoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PAEMERHSTIDLSE-QMCAAQAGSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSBTWLFBGNKON-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hexadecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCO NMSBTWLFBGNKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 2-{2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy}ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBPBRYPBSDCCU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)propanamide Chemical compound OCCN=C(O)C(CO)CO YEBPBRYPBSDCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 101100114697 Danio rerio cpeb1 gene Proteins 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N Decyl beta-D-threo-hexopyranoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)[C@H](O)C1O JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- AYOPSBMGRBUJSJ-VQXBOQCVSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O AYOPSBMGRBUJSJ-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- JFGAVIUAYHTCFS-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].Cl Chemical compound [Na].[Na].Cl JFGAVIUAYHTCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 1
- 229940073499 decyl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
特别地提供一种水溶液组合物，其pH在5.0至8.0范围内，其包含：‑达托霉素或其类似物、或者其盐；‑二价金属阳离子；和‑任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；其中缓冲剂以0‑5mM的总浓度存在。
Description
技术领域
本发明涉及达托霉素的水溶液组合物，特别是在低缓冲剂浓度下的水溶液组合物。
背景技术
达托霉素是源自玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)的发酵的环状脂肽抗菌剂，并且作为用于人类的抗菌剂以
的商品名由Merck&Co.,Inc.生产。
作为含有500mg达托霉素的无菌、不含防腐剂的冻干饼以一次性使用小瓶的形式提供，在用0.9％氯化钠注射液复溶后用于静脉内(IV)使用。
适用于治疗复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)，并且用于治疗金黄色葡萄球菌血流感染(菌血症)。
冻干的达托霉素在使用前短时间内进行复溶，因为在目前可用的制剂中，一旦复溶，达托霉素将经由尤其是水解而降解。在静脉内注射或静脉内输注之前需要将达托霉素的冻干制剂复溶是给药过程中的相当复杂的事情。因此，非常期望开发达托霉素的稳定液体组合物，从而潜在地导致给药的显著简化，以及由于降低了复溶和输注用溶液的制备的复杂过程期间的错误可能性而提高递送的安全性。
达托霉素的液体制剂必须满足许多标准才能获批用于人类，包括：
·良好的物理稳定性(即，在贮存和使用期间聚集最少且无凝胶形成)
·良好的化学稳定性(即杂质水平在规定的限度内)
·注射部位反应最小或无反应(例如注射时疼痛、注射部位变红)
·可接受的安全性。
本发明的目的是提供达托霉素的液体制剂，特别是提供例如50mg/ml等高强度的达托霉素的液体制剂，所述液体制剂具有良好的物理和化学稳定性，并且适合于在人类中静脉内使用。
特别地，本发明的目的是提供适合于静脉内递送(作为静脉内注射剂或静脉内输注剂)的达托霉素(例如50mg/ml)的稳定液体制剂。
WO2011/035108A1和WO2011/062676A1(二者均为EAGLE PHARMACEUTICALS,INC.)公开了据称具有长期贮存稳定性的含有达托霉素的组合物。
WO2018/073269A1(XELLIA PHARMACEUTICALS APS)公开了包含达托霉素、一种或多种极性质子溶剂、及其混合物的制剂。
US2002/0111311A1(GOVARDHAN等人)公开了制备结晶形式的达托霉素的方法。
发明内容
因此，根据本发明，提供了一种水溶液组合物，其pH在5.0至8.0范围内，其包含：
-达托霉素或其类似物、或者其盐；和
-二价金属阳离子；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM的总浓度存在。
具体实施方式
本文描述了达托霉素和二价阳离子的稳定水溶液组合物，其中该组合物不含有缓冲剂或含有非常低浓度的缓冲剂。
达托霉素是一种环状脂肽抗菌剂，化学名称为N-癸酰基-L-色氨酰基-D-天冬酰胺酰基-L-天冬氨酰基-L-苏氨酰甘氨酰基-L-鸟氨酰基-L-天冬氨酰基-D-丙氨酰基-L-天冬氨酰甘氨酰基-D-丝氨酰基-苏-3-甲基-L-谷氨酰基-3-邻氨基苯甲酰基-L-丙氨酸-ε1-内酯。达托霉素也已知为LY 146032，并且是玫瑰孢链霉菌的因子A-21978C0型抗菌剂的成员。达托霉素的化学结构为：
达托霉素的经验式为C72H101N17O26，并且其分子量为1619.71。
达托霉素的类似物包括A-21978C0型抗菌剂。
达托霉素及其类似物的盐可以用合适的抗衡离子来形成，所述抗衡离子包括但不限于钠、钾、镁、钙、锰和锌。
包含较高浓度的达托霉素的组合物是特别令人感兴趣的。由于肽分子之间的分子相互作用的速率增加，因此以较高的浓度配制水性肽治疗剂具有挑战性。增加的分子相互作用会导致更高的聚集速率、纤丝(fibril)形成以及由于分子间相互作用而导致的其它降解途径。
在一个实施方案中，组合物中的达托霉素的浓度为＞25mg/ml，例如≥27mg/ml，≥30mg/ml，≥35mg/ml，≥40mg/ml，≥45mg/ml或≥50mg/ml，并且例如高达约100mg/ml。在一个实施方案中，组合物中的达托霉素的浓度为30-100mg/ml，例如30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml。在一个实施方案中，组合物中的达托霉素的浓度为约50mg/ml。
如本文所用，术语“水溶液组合物”是指在水，优选蒸馏水、去离子水、注射用水、无菌注射用水或抑菌注射用水中的溶液组合物。
本发明的组合物以至少65％(w/v)，例如至少70％(w/v)、至少75％(w/v)、至少80％(w/v)、至少85％(w/v)或至少90％(w/v)的量包含水。
在一个实施方案中，组合物溶剂包含(基于体积)至少80％的水，例如至少85％的水、至少90％的水、至少95％的水或至少99％的水。在一个实施方案中，溶剂为水，即组合物中存在的唯一溶剂是水。
本发明人发现，调整某些组合物参数和向组合物中添加某些添加剂可以为达托霉素组合物提供改善的化学和/或物理稳定性。
首先，本发明人发现在某些达托霉素组合物中，二价金属离子的存在可以提高达托霉素的稳定性。从实施例1中可以看出，氯化钙和氯化镁两者均提高了达托霉素的稳定性，其中氯化钙显示最大的效果。
在一个实施方案中，二价金属阳离子选自钙离子、镁离子、锰离子和锌离子。在一个实施方案中，二价金属阳离子为钙离子。在另一个实施方案中，二价金属阳离子为镁离子。
通常将二价金属阳离子以盐的形式，例如作为氯化物盐、硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐或硫酸盐添加至组合物中。二价金属阳离子也可以作为氢氧化物添加至组合物中。
在一个实施方案中，组合物中二价金属阳离子的浓度为10-150mM，例如20-130mM、30-120mM、40-100mM、40-80mM或50-70mM。
组合物的pH在5.0和8.0之间，并且可以例如在5.5和7.5之间。从实施例1和2可以看出，对于所测试的组合物，在钙离子的存在下，达托霉素的最佳pH为6.0-7.0。因此，在优选的实施方案中，组合物的pH在6.0至7.0的范围内。本文中对“pH”的所有提及是指在25℃下评估的组合物的pH。当组合物的pH在6.0至7.0的范围内时，该组合物任选地包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内。
本发明人还发现在某些达托霉素组合物中，缓冲剂的存在以浓度依赖性方式对达托霉素的稳定性具有不利影响。从实施例1中可以看出，50mM的缓冲剂(例如磷酸盐和ADA)的存在导致所测试的组合物的稳定性受损。实施例4显示组氨酸缓冲剂在10mM以上的浓度下会有损制剂的稳定性。实施例4还显示ADA缓冲剂即使在20mM时也会导致不稳定。因此，应尽可能地限制组合物中缓冲剂的浓度。
在不希望被理论所束缚的情况下，认为达托霉素在以本文所述的浓度和pH范围配制时，本身是相对良好的缓冲剂。达托霉素的这种自缓冲能力意味着向组合物中添加缓冲剂对于确保充分的缓冲能力不是必需的，并且本发明人发现向组合物中添加其它缓冲剂实际上会破坏稳定。应当注意，要求保护的组合物中缓冲剂的“总浓度”不包括组合物中的达托霉素的浓度。然而，当计算水溶液组合物中的缓冲剂的浓度时，具有缓冲能力的达托霉素的盐形式中的任何抗衡离子应包括在缓冲剂的总浓度中。
在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0-4mM，例如0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0-3mM，例如0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0-2mM，例如0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0-1mM，例如0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM。
在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.1-4mM，例如0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.1-3mM，例如0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.1-2mM，例如0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.1-1mM，例如0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM。
在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.2-4mM，例如0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.2-3mM，例如0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.2-2mM，例如0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.2-1mM，例如0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM。
在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.3-4mM，例如0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.3-3mM，例如0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.3-2mM，例如0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.3-1mM，例如0.3-0.5mM或0.3-0.4mM。
在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.4-4mM，例如0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.4-3mM，例如0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.4-2mM，例如0.4-1mM或0.4-0.5mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.4-1mM或0.4-0.5mM。
在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.5-4mM，例如0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.5-3mM，例如0.5-2mM或0.5-1mM。在一个实施方案中，溶液中缓冲剂的总浓度为0.5-2mM或0.5-1mM。
在一个实施方案中，组合物中缓冲剂的总浓度≤5mM，例如≤4mM、≤3mM、≤2mM、≤1mM、≤0.5mM、≤0.4mM、≤0.3mM、≤0.2mM或≤0.1mM。
在一个实施方案中，组合物基本上不含缓冲剂。如本文所用，“基本上不含”意指水溶液组合物中缓冲剂的总浓度小于0.1mM。重申一下，在考虑溶液组合物中缓冲剂的浓度时，应排除达托霉素本身的任何缓冲能力。在一个实施方案中，组合物不包含缓冲剂。
存在的缓冲剂在组合物的pH下将具有缓冲能力。缓冲剂通常包含pKa在组合物pH的1个pH单位内的可离子化基团，然而，具有pKa比组合物的pH大或小超过1个pH单位的可离子化基团的部分如果以足够的量存在也可以提供一些缓冲作用。在一个实施方案中，缓冲剂包含pKa在组合物pH的1个pH单位内的可离子化基团。在另一个实施方案中，缓冲剂包含pKa在组合物pH的1.5个pH单位内(例如在组合物pH的1至1.5个pH单位之间)的可离子化基团。在另一个实施方案中，缓冲剂包含pKa在组合物pH的2个pH单位内(例如在组合物pH的1.5至2个pH单位之间)的可离子化基团。在25℃下适当地确定缓冲能力。
基本上不含缓冲剂的组合物适当地基本上不含具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在组合物pH的2个pH单位内。
在一个实施方案中，组合物包含单一缓冲剂。在一个实施方案中，组合物包含两种缓冲剂。
在一个实施方案中，组合物包含具有单一可离子化基团的缓冲剂。在一个实施方案中，组合物不包含两性离子物质。
如果添加酸，则水溶液的pH降低，并且如果添加碱，则水溶液的pH升高。在给定的温度和大气压下，添加酸时pH降低的幅度或添加碱时pH升高的幅度取决于(1)添加的酸或碱的量，(2)水溶液的起始pH(即添加酸或碱之前)和(3)缓冲剂的存在。因此，(1)从给定的pH开始，添加较大量的酸或碱将导致较大幅度的pH变化，(2)添加给定量的酸或碱将导致在中性pH(即pH7.0)下的最大pH变化，并且随着起始pH远离pH7.0，pH变化的幅度将减小，和(3)从给定的pH开始，在存在缓冲剂的情况下，pH变化的幅度将小于不存在缓冲剂的情况。因此，如果将酸或碱添加至溶液中，缓冲剂具有减小pH变化的能力。
当添加强酸或强碱导致溶液中的酸或碱增加0.1mM时，与不包含缓冲剂的相同溶液相比，如果一种物质能够将溶液的pH变化的幅度降低至75％、优选50％、最优选降低至25％，则该物质适当地被视为缓冲剂。
相反地，当添加强酸或强碱导致溶液中的酸或碱增加0.1mM时，与不包含该物质的相同溶液相比，如果一种物质不能将溶液的pH变化的幅度降低至75％、优选50％、最优选降低至25％，则该物质适当地不被视为缓冲剂。
在一个实施方案中，缓冲剂是氨基酸。在另一个实施方案中，缓冲剂不是氨基酸。
在一个实施方案中，组合物包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂选自由以下组成的组：马来酸盐、亚硫酸盐、乙醛酸盐、阿斯巴甜、葡萄糖醛酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、乙醇酸、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)、磷酸盐、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、三乙醇胺、哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸)、2-[(2-氨基-2-氧乙基)-(羧甲基)氨基]乙酸(ADA)、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甘氨酸和N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸、及其盐、及其组合。此类缓冲剂包含pKa在3.0-9.0范围内的可离子化基团。
在一个实施方案中，组合物包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂选自由以下组成的组：马来酸盐、亚硫酸盐、阿斯巴甜、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)、磷酸盐、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、三乙醇胺、哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸)、2-[(2-氨基-2-氧乙基)-(羧甲基)氨基]乙酸(ADA)、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甘氨酸和N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸、柠檬酸盐、及其盐、及其组合。此类缓冲剂包含pKa在4.0-9.0范围内的可离子化基团。
在一个实施方案中，缓冲剂选自由马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷和柠檬酸盐组成的组，特别是乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷和柠檬酸盐，尤其是磷酸盐。
应当注意，所有对“pKa”的提及均是指在25℃下评估的可离子化基团的pKa(参见CRC Handbook of Chemistry and Physics，第79版，1998,D.R.Lide)。
向组合物中添加一种或多种稳定剂可以提供进一步的稳定性益处。稳定剂将以稳定的量使用。
在某些pH范围内，稳定剂或本文实际记载的任何其它添加剂(包括螯合剂、两亲性物质等)例如在pH范围为5.0-8.0的组合物中可以具有缓冲能力，稳定剂或添加剂可以具有至少一个可离子化基团，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内。为免生疑问，此类稳定剂或添加剂的浓度应包括在缓冲剂的总浓度中。因此，此类稳定剂或添加剂以足够低的浓度存在于组合物中，使得满足总缓冲剂浓度限制，例如不超过5mM。
在一个实施方案中，稳定剂选自氨基酸，特别是天然氨基酸，例如α-氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸选自由甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸组成的组，并且特别地选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸和天冬氨酸组成的组，例如选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸和赖氨酸组成的组。适当地，氨基酸以1-200mM，例如1-100mM、1-50mM、1-20mM、1-10mM、1-5mM、1-4mM、1-3mM或1-2mM的浓度存在。
在一个实施方案中，氨基酸在给定的组合物pH下不是缓冲剂，即氨基酸不包含pKa在组合物pH的2个pH单位内，例如1.5个pH单位或1个pH单位内的可离子化基团。在一个实施方案中，氨基酸不是组氨酸。
当组合物的pH在5.0至8.0的范围内时，当存在时，氨基酸适当地不具有pKa在3.0至9.0范围内的侧链。在一个实施方案中，氨基酸选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸和赖氨酸组成的组。
当组合物的pH在6.0至7.0的范围内时，当存在时，氨基酸适当地不具有pKa在4.0至9.0范围内的侧链。在一个实施方案中，氨基酸适当地选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸和天冬氨酸组成的组。
在一个实施方案中，组合物中存在氨基酸并且是谷氨酸，其浓度为5mM以下。在另一个实施方案中，组合物中存在氨基酸并且该氨基酸选自天冬氨酸，其浓度为5mM以下。
组合物可以包含张力调节剂(tonicity modifier)，该张力调节剂可以是带电荷的或不带电荷的。在某些实施方案中，张力调节剂可以具有稳定作用。不带电荷的张力调节剂的实例包括糖类(例如蔗糖、海藻糖和乳糖)，糖醇(例如甘露醇和山梨糖醇)，其它多元醇(例如甘油和1,2-丙二醇)以及聚乙二醇(例如PEG300和PEG400)。在一个实施方案中，不带电荷的张力调节剂选自由甘油、1,2-丙二醇、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、PEG300和PEG400组成的组。当包含不带电荷的张力调节剂时，该张力调节剂通常以50-5000mM，例如100-1000mM、例如100-500mM、例如200-400mM、例如约300mM的浓度用于组合物中。带电荷的张力调节剂的实例包括氯化钠、硫酸钠和例如甘氨酸或精氨酸等氨基酸。在一个实施方案中，带电荷的张力调节剂选自由氯化钠、硫酸钠和例如甘氨酸或精氨酸等氨基酸组成的组，特别是选自氯化钠和硫酸钠。在一个实施方案中，带电荷的张力调节剂是氯化钠。在组合物的pH范围内具有缓冲能力的氨基酸适当地以足够低的浓度使用，使得总缓冲剂浓度不超过5mM。当包含带电荷的张力调节剂时，该张力调节剂例如氯化钠通常以50-2000mM，例如50-1000mM、例如50-500mM、例如100-200mM、例如约150mM的浓度用于组合物中；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM或0.1-1mM的浓度用于组合物中。可选地，带电荷的张力调节剂例如氯化钠可以以300mM以上，例如500mM以上、例如500-3000mM、例如1000-2500mM、例如1500-2500mM、例如约2000mM的浓度用于组合物中。如实施例2和3所示，高浓度的氯化钠显著地提高本发明的组合物的稳定性。
组合物可以适当地以0.01-10mg/ml、例如0.05-2mg/ml的浓度任选地包含表面活性剂。
在一个实施方案中，表面活性剂为非离子表面活性剂。一类特别合适的非离子表面活性剂是烷基糖苷，尤其是十二烷基麦芽糖苷。其它烷基糖苷包括十二烷基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡萄糖苷、癸基麦芽糖苷、十三烷基葡萄糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡萄糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十六烷基葡萄糖苷、十六烷基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。
另一类合适的非离子表面活性剂为聚山梨醇酯(乙氧基化脱水山梨糖醇的脂肪酸酯)，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯20是由月桂酸和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇形成的单酯，其中数字20表示分子中氧乙烯基的数量。聚山梨醇酯80是由油酸和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇形成的单酯，其中数字20表示分子中氧乙烯基的数量。聚山梨醇酯20以一系列包括特别是Tween 20和Alkest TW 20的商品名为人所知。聚山梨醇酯80以一系列包括特别是Tween 80和Alkest TW 80的商品名为人所知。其它合适的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯60。
另一类合适的非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基醚，尤其是以商品名Brij已知的那些，例如选自聚乙二醇(2)十六烷基醚(Brij 52)、聚乙二醇(2)油基醚(Brij 93)和聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)。其它合适的Brij表面活性剂包括聚乙二醇(4)月桂醚(Brij 30)、聚乙二醇(10)月桂醚(Brij 35)、聚乙二醇(20)十六烷基醚(Brij 58)和聚乙二醇(10)硬脂醚(Brij 78)。
另一类合适的非离子表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，也已知为泊洛沙姆，尤其是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171和泊洛沙姆185。泊洛沙姆也以商品名Pluronics或Koliphors为人所知。例如，泊洛沙姆188作为Pluronic F-68销售。
另一类合适的非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基苯基醚，尤其是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇，也以商品名Triton X-100为人所知。
在一个实施方案中，非离子表面活性剂选自由以下组成的组：烷基糖苷、聚山梨醇酯、聚乙二醇的烷基醚、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、以及聚乙二醇的烷基苯基醚。在一个实施方案中，组合物中非离子表面活性剂的浓度为10-10,000μg/ml，例如10-8,000μg/ml、10-5,000μg/ml、10-3,000μg/ml、10-2000μg/ml、50-1000μg/ml、100-500μg/ml或约200μg/ml。在一个实施方案中，非离子表面活性剂是浓度为10-10,000μg/ml，例如100-10,000μg/ml、1,000-10,000μg/ml或5,000-10,000μg/ml的烷基糖苷。
在一个实施方案中，表面活性剂是阳离子表面活性剂。合适的阳离子表面活性剂包括苄烷铵盐(benzalkonium salts)和苄索铵盐(benzethonium salts)。在一个实施方案中，阳离子表面活性剂选自苄索铵盐，例如苄索铵卤化物，如苄索氯铵。在另一个实施方案中，阳离子表面活性剂选自苄烷铵盐，例如苄烷铵卤化物，如苯扎氯铵。在另一个实施方案中，阳离子表面活性剂是苄索铵盐和苄烷铵盐的混合物，例如苄索氯铵和苯扎氯铵的混合物。在一个实施方案中，组合物中阳离子表面活性剂的浓度为10-2000μg/ml，例如50-1000μg/ml、100-500μg/ml或约200μg/ml。
在一个实施方案中，表面活性剂是阴离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、羧酸盐(硬脂酸或软脂酸的钠盐或铵盐)以及醚磷酸盐。
在一个实施方案中，表面活性剂是两性离子表面活性剂。合适的两性离子表面活性剂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和3-[(3-胆酰氨丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸盐(3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate，CHAPS)。
适当地，如上所述，表面活性剂是非离子表面活性剂。
在一个实施方案中，组合物进一步包含表面活性剂以及例如选自糖类、糖醇、其它多元醇和聚乙二醇的不带电荷的张力调节剂。在一个实施方案中，组合物进一步包含表面活性剂以及例如氯化钠或硫酸钠等带电荷的张力调节剂。
组合物可以任选地包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂选自由甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸盐、丁基化氢醌、乳酸盐、烟酰胺、烟酸盐、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸组成的组，并且适当地选自甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸盐和丁基化氢醌，并且特别是甲硫氨酸。适当地，抗氧化剂以1-100mg/ml，例如5-50mg/ml的浓度存在。在不受理论的束缚的情况下，认为抗氧化剂的存在例如通过清除可能在一些降解途径中起作用的自由基，可以提高达托霉素的化学和/或物理稳定性。在一个实施方案中，组合物包含两种抗氧化剂，所述抗氧化剂例如选自由甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸盐、丁基化氢醌、乳酸盐、烟酰胺、烟酸盐、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸组成的组。
组合物可以任选地包含螯合剂。螯合剂是指能够与金属离子特别是例如铁或铜等重金属的离子络合的试剂。痕量的这些金属会加速达托霉素的化学降解。此类金属可以作为期望的二价金属盐的痕量污染物被引入到制剂中。在一个实施方案中，螯合剂选自由EDTA(乙二胺四乙酸)、EGTA(乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸)和柠檬酸盐组成的组。在一个实施方案中，螯合剂不是组氨酸。
在一个实施方案中，螯合剂在给定的组合物pH下不是缓冲剂，即螯合剂不包含pKa在组合物pH的2个pH单位内，例如1.5个pH单位或1个pH单位内的可离子化基团。如果存在螯合剂，则螯合剂的浓度明显低于二价金属阳离子的浓度。适当地，螯合剂以0.1-20mM，例如0.1-15mM、0.1-10mM、0.1-5mM或0.1-1mM的浓度存在。在不受理论的束缚的情况下，尽管向需要存在二价金属阳离子的组合物中添加螯合剂可能违反直觉，但是认为，远低于二价金属阳离子浓度的螯合剂的存在例如通过消除已知催化各种降解途径的痕量金属阳离子(特别是重金属，例如Fe3+)，可以提高达托霉素的化学和/或物理稳定性。在一个实施方案中，螯合剂为多阴离子。多阴离子是指在特定的溶液pH下每个分子具有至少两个阴离子中心的物质。当螯合剂为多阴离子时，它可以以合适的盐形式(例如作为钠盐)使用，或者以在溶液中形成多阴离子的酸形式使用。
组合物可以任选地包含聚阴离子。在一个实施方案中，聚阴离子选自由羧甲基纤维素和硫酸葡聚糖组成的组。适当地，聚阴离子以1-10mg/ml，例如1-5mg/ml的浓度存在。
组合物可以任选地包含聚阳离子。在一个实施方案中，聚阳离子是亚乙基亚胺的低聚物，特别是其中低聚物中亚乙基亚胺的重复单元数(n)在2-12范围内的亚乙基亚胺的低聚物。在一个实施方案中，聚阳离子是选自由二亚乙基三胺、三亚乙基四胺(TETA)、四亚乙基五胺和五亚乙基六胺组成的组中的亚乙基亚胺的低聚物。在一个实施方案中，聚阳离子为TETA。适当地，聚阳离子以1-10mg/ml，例如1-5mg/ml的浓度存在。
在不受理论的束缚的情况下，认为聚离子(即聚阴离子和/或聚阳离子)的存在例如通过形成弱复合物从而防止导致聚集的达托霉素分子之间的相互作用，可以提高达托霉素的物理和/或化学稳定性。
组合物可以任选地包含带电荷的两亲性物质。此类物质包括带电荷的区域和非极性(疏水)区域。在一个实施方案中，非极性区域是苯环。在另一个实施方案中，非极性区域是四个或更多个碳原子的脂肪族链。在一个实施方案中，带电荷的两亲性物质选自由以下组成的组：苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、1-萘甲酸、2-萘甲酸、吲哚-3-乙酸、苯乙酸、3-苯丙酸、反式肉桂酸、顺式肉桂酸和扁桃酸。在一个实施方案中，带电荷的两亲性物质是苯甲酸，特别是其离子形式(苯甲酸根离子)。在一个实施方案中，带电荷的两亲性物质在给定的组合物pH下不是缓冲剂，即带电荷的两亲性物质不包含pKa在组合物pH的2个pH单位内，例如1.5个pH单位或1个pH单位内的可离子化基团。适当地，带电荷的两亲性物质以1-100mM，例如5-20mM的浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM或0.1-1mM的浓度存在。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；和
其中水溶液组合物基本上不含缓冲剂，特别是基本上不含具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；和
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
其中水溶液组合物基本上不含缓冲剂，其中缓冲剂是具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中组合物中的缓冲剂的总浓度≤0.1mM。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
-表面活性剂，适当地为非离子表面活性剂；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。在一个实施方案中，非离子表面活性剂是烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷，适当地其浓度为10-10,000μg/ml。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
-抗氧化剂，适当地为甲硫氨酸；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
-螯合剂，适当地选自EDTA、EGTA和柠檬酸盐；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
-聚阴离子，适当地选自由羧甲基纤维素和硫酸葡聚糖组成的组；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
-聚阳离子，例如亚乙基亚胺的低聚物，例如选自由二亚乙基三胺、三亚乙基四胺(TETA)、四亚乙基五胺和五亚乙基六胺组成的组；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
-带电荷的两亲性物质，其适当地选自由以下组成的组：苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、1-萘甲酸、2-萘甲酸、吲哚-3-乙酸、苯乙酸、3-苯丙酸、反式肉桂酸、顺式肉桂酸和扁桃酸；特别是苯甲酸；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
-张力调节剂；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
-带电荷的张力调节剂，例如氯化钠，其浓度为300mM以上，例如500mM以上、例如500-3000mM、例如1000-2500mM、例如1500-2500mM、例如约2000mM；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。
在本发明的一个方面，提供了pH5.0-8.0、适当地pH6.0-7.0的水溶液组合物，其包含以下物质或由以下物质组成：
-达托霉素或其类似物、或者其盐，浓度为30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml；
-二价金属阳离子，其选自钙和镁；
-氨基酸，其适当地选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸和天冬氨酸组成的组；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内、适当地其pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM，例如0-4mM、0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM的总浓度存在；或者以0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM、0.1-1mM、0.1-0.5mM、0.1-0.4mM、0.1-0.3mM或0.1-0.2mM的总浓度存在；或者以0.2-5mM，例如0.2-4mM、0.2-3mM、0.2-2mM、0.2-1mM、0.2-0.5mM、0.2-0.4mM或0.2-0.3mM的总浓度存在；或者以0.3-5mM，例如0.3-4mM、0.3-3mM、0.3-2mM、0.3-1mM、0.3-0.5mM或0.3-0.4mM的总浓度存在；或者以0.4-5mM，例如0.4-4mM、0.4-3mM、0.4-2mM、0.4-1mM或0.4-0.5mM的总浓度存在；或者以0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM的总浓度存在。
当前要求保护的发明源自令人惊讶的观察结果，即通过添加二价金属阳离子使包含达托霉素的组合物稳定。可以通过使缓冲剂浓度最低来进一步使此类溶液稳定。
适当地，本发明的组合物在2-8℃下贮存延长的时间段例如至少6个月、优选至少12个月、最优选至少18个月后保持为澄清溶液。
适当地，本发明的组合物在25℃下贮存至少2周、优选至少4周、最优选至少8周后保持为澄清溶液。
适当地，与包含更高浓度的相同的一种或多种缓冲剂的等效组合物相比，本发明的组合物在2-8℃下或在升高的温度下具有改善的贮存稳定性。
适当地，与不包含二价金属阳离子的等效组合物相比，本发明的组合物在2-8℃下或在升高的温度下具有改善的贮存稳定性。
在一个实施方案中，本发明的组合物在2-8℃下贮存至少6个月、优选至少12个月、最优选至少18个月后包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％、例如不超过3％、例如不超过2％的总杂质(以如通过RP-HPLC(反相高效液相色谱)或类似合适的技术测得的组合物中的达托霉素的总重量计)。
在一个实施方案中，本发明的组合物在25℃下贮存至少2周、优选至少4周、最优选至少8周后包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％、例如不超过3％、例如不超过2％的总杂质(以如通过RP-HPLC或类似合适的技术测得的组合物中的达托霉素的总重量计)。
在一个实施方案中，与商购可得的包含达托霉素的组合物相比，本发明的组合物在2-8℃下贮存至少6个月、优选至少12个月、最优选至少18个月后包含更低水平的杂质(如通过RP-HPLC或类似合适的技术来测量)。在一个实施方案中，商购可得的组合物是
在一个实施方案中，与商购可得的包含达托霉素的组合物相比，本发明的组合物在25℃下贮存至少2周、优选至少4周、最优选至少8周后包含更低水平的杂质(如通过RP-HPLC或类似合适的技术来测量)。在一个实施方案中，商购可得的组合物是
在本发明的另一方面，提供了提高pH在5.0至8.0范围内、包含达托霉素的水溶液组合物的稳定性的方法，所述方法包括向组合物中添加二价金属阳离子并且保持低的缓冲剂浓度，其中缓冲剂是具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；并且其中缓冲剂以0-5mM的总浓度存在。
在本发明的另一方面，提供了二价金属阳离子用于提高pH在5.0至8.0范围内、包含达托霉素的水溶液组合物的稳定性的用途，其中所述组合物任选地包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；并且其中缓冲剂以0-5mM的总浓度存在。
在本发明的另一方面，提供了最少量的缓冲剂用于提高pH在5.0至8.0范围内、达托霉素和二价金属阳离子的水溶液组合物的稳定性的用途，其中所述组合物包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；并且其中缓冲剂以0-5mM的总浓度存在。
在一个实施方案中，本发明的组合物是用于治疗的组合物。在一个实施方案中，本发明的组合物是药物组合物。
关于水溶液组合物的上述所有实施方案同样适用于本发明的方法和用途。
还提供了一种容器，例如由塑料或玻璃制成，所述容器包含一个剂量或多个剂量的如本文所述的组合物。容器可以是例如小瓶、预填充注射器、预填充输注袋、或设计成与注射装置一起使用的可替换形式的药筒。在一个实施方案中，提供了包含如本文所述的组合物的小瓶，适当地为10mL小瓶，适当地包含500mg达托霉素。
本发明的组合物可以适当地包装以用于注射，尤其是静脉输注或静脉注射。
稳定的液体达托霉素制剂的一种期望形式是配制在小瓶或预填充注射器中的50mg/ml产品。该产品将准备好通过静脉注射给药，而无需进一步稀释(例如，经2分钟时间)。可选地，该产品将在稀释至所需浓度后通过静脉输注(例如30分钟输注)给药。稀释溶液中的达托霉素浓度会取决于适应症和接受输注的患者而不同，例如在0.5-10mg/ml之间，例如1-5mg/ml之间。根据某些实施方案，本发明的组合物是高渗的，但对于不经稀释的直接注射而言仍然是可耐受的。包含浓度为约500mM以上、特别是1M以上的带电荷的张力调节剂(例如氯化钠)的本发明的组合物在给药前适当地稀释。示例稀释剂包括注射用水、等渗盐水和等渗葡萄糖溶液。
本发明的组合物可以具有宽范围的渗透压值，包括低渗、等渗和高渗组合物。当旨在直接给药(例如在不稀释的情况下静脉注射)时，适当地，本发明的组合物是基本上等渗的。在一个实施方案中，本发明的组合物是等渗的。适当地，根据给药途径，例如注射，选择本发明的组合物的渗透压以使疼痛最小。当旨在直接给药时，本发明的合适组合物具有在约200mOsm/L至约500mOsm/L范围内的渗透压(排除达托霉素对渗透压的任何贡献)。适当地，渗透压(排除达托霉素对渗透压的任何贡献)在约250mOsm/L至约350mOsm/L的范围内，更合适地，约300mOsm/L。
本发明的组合物可用于治疗细菌感染，例如复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、或者金黄色葡萄球菌血流感染(菌血症)。
预期本发明的组合物如本文所述具有良好的物理和化学稳定性。
本发明的附加条款
1.一种水溶液组合物，其pH在5.0至8.0范围内，其包含：
-达托霉素或其类似物、或者其盐；
-二价金属阳离子；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM的总浓度存在。
2.根据条款1的水溶液组合物，其中达托霉素、或其类似物、或其盐的浓度为>25mg/ml，例如≥27mg/ml，≥30mg/ml，≥35mg/ml，≥40mg/ml，≥45mg/ml或≥50mg/ml。
3.根据条款1的水溶液组合物，其中达托霉素、或其类似物、或其盐的浓度为30-100mg/ml，例如30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml。
4.根据条款1-3中任一项的水溶液组合物，其中组合物以至少65％(w/v)，例如至少70％(w/v)、至少75％(w/v)、至少80％(w/v)、至少85％(w/v)或至少90％(w/v)的量包含水。
5.根据条款1-4中任一项的水溶液组合物，其中二价金属阳离子的浓度为10-150mM，例如20-130mM、30-120mM、40-100mM、40-80mM或50-70mM。
6.根据条款1-5中任一项的水溶液组合物，其中二价金属阳离子选自钙离子、镁离子、锰离子和锌离子。
7.根据条款6的水溶液组合物，其中二价金属阳离子为钙离子。
8.根据条款6的水溶液组合物，其中二价金属阳离子为镁离子。
9.根据条款1-8中任一项的水溶液组合物，其中缓冲剂的总浓度为0-4mM，例如0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1。
10.根据条款1-8中任一项的水溶液组合物，其中水溶液组合物基本上不含缓冲剂。
11.根据条款1-9中任一项的水溶液组合物，其中一种或多种缓冲剂选自由以下组成的组：马来酸盐、亚硫酸盐、阿斯巴甜、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)、磷酸盐、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、三乙醇胺、哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸)、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甘氨酸、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸、柠檬酸盐、及其盐、及其组合。
12.根据条款11的水溶液组合物，其中缓冲剂选自由马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷和柠檬酸盐组成的组，尤其是磷酸盐。
13.根据条款1-12中任一项的水溶液组合物，其中pH在6.0至7.0的范围内，并且所述组合物任选地包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内。
14.根据条款1-13中任一项的水溶液组合物，其进一步以稳定的量包含稳定剂。
15.根据条款1-14中任一项的水溶液组合物，其进一步包含表面活性剂。
16.根据条款15的水溶液组合物，其中表面活性剂以0.01-10mg/ml，例如0.05-2mg/ml的浓度存在。
17.根据条款15或条款16的水溶液组合物，其中表面活性剂为非离子表面活性剂。
18.根据条款17的水溶液组合物，其中非离子表面活性剂选自由烷基糖苷、聚山梨醇酯、聚乙二醇的烷基醚、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、以及聚乙二醇的烷基苯基醚组成的组。
19.根据条款17或条款18的水溶液组合物，其中非离子表面活性剂以10-10,000μg/ml，例如10-8,000μg/ml、10-5,000μg/ml、10-3,000μg/ml、10-2000μg/ml、50-1000μg/ml、100-500μg/ml或约200μg/ml的浓度存在。
20.根据条款15或条款16的水溶液组合物，其中表面活性剂为阳离子表面活性剂。
21.根据条款20的水溶液组合物，其中阳离子表面活性剂选自苄烷铵盐和苄索铵盐。
22.根据条款15或条款16的水溶液组合物，其中表面活性剂为阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、羧酸盐(硬脂酸或软脂酸的钠盐或铵盐)或者醚磷酸盐。
23.根据条款15或条款16的水溶液组合物，其中表面活性剂为两性离子表面活性剂，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺或3-[(3-胆酰氨丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)。
24.根据条款1-23中任一项的水溶液组合物，其进一步包含抗氧化剂。
25.根据条款24的水溶液组合物，其中抗氧化剂选自由甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸盐、丁基化氢醌、乳酸盐、烟酰胺、烟酸盐、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸组成的组；并且特别是甲硫氨酸。
26.根据条款24或条款25的水溶液组合物，其中抗氧化剂以1-100mg/ml，例如5-50mg/ml的浓度存在。
27.根据条款1-26中任一项的水溶液组合物，其进一步包含螯合剂。
28.根据条款27的水溶液组合物，其中螯合剂选自由EDTA、EGTA和柠檬酸盐组成的组。
29.根据条款27或条款28的水溶液组合物，其中螯合剂以0.1-20mM，例如0.1-15mM、0.1-10mM、0.1-5mM或0.1-1mM的浓度存在。
30.根据条款1-29中任一项的水溶液组合物，其进一步包含聚阴离子。
31.根据条款30的水溶液组合物，其中聚阴离子选自由羧甲基纤维素和硫酸葡聚糖组成的组。
32.根据条款31的水溶液组合物，其中聚阴离子以1-10mg/ml，例如1-5mg/ml的浓度存在。
33.根据条款1-32中任一项的水溶液组合物，其进一步包含聚阳离子。
34.根据条款33的水溶液组合物，其中聚阳离子是选自由二亚乙基三胺、三亚乙基四胺(TETA)、四亚乙基五胺和五亚乙基六胺组成的组的亚乙基亚胺的低聚物；并且特别是TETA。
35.根据条款33或条款34的水溶液组合物，其中聚阳离子以1-10mg/ml，例如1-5mg/ml的浓度存在。
36.根据条款1-35中任一项的水溶液组合物，其进一步包含带电荷的两亲性物质。
37.根据条款36的水溶液组合物，其中带电荷的两亲性物质选自由以下组成的组：苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、1-萘甲酸、2-萘甲酸、吲哚-3-乙酸、苯乙酸、3-苯丙酸、反式肉桂酸、顺式肉桂酸和扁桃酸；并且特别是苯甲酸。
38.根据条款36或条款37的水溶液组合物，其中带电荷的两亲性物质以1-100mM，例如5-20mM的浓度存在。
39.根据条款1-38中任一项的水溶液组合物，其进一步包含张力调节剂。
40.根据条款39的水溶液组合物，其中张力调节剂是不带电荷的张力调节剂并且选自由糖类、糖醇、其它多元醇和聚乙二醇组成的组。
41.根据条款40的水溶液组合物，其中不带电荷的张力调节剂选自由甘油、1,2-丙二醇、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、PEG300和PEG400组成的组。
42.根据条款40或条款41的水溶液组合物，其中不带电荷的张力调节剂的浓度为50-5000mM，例如100-1000mM、例如100-500mM、例如200-400mM、例如约300mM。
43.根据条款39的水溶液组合物，其中张力调节剂是带电荷的张力调节剂，并且适当地选自氯化钠、硫酸钠和例如甘氨酸或精氨酸等氨基酸，尤其是氯化钠。
44.根据条款43的水溶液组合物，其中带电荷的张力调节剂的浓度为50-2000mM，50-1000mM、例如50-500mM、例如100-200mM、例如约150mM。
45.根据条款43的水溶液组合物，其中带电荷的张力调节剂的浓度为300mM以上，例如500mM以上、例如500-3000mM、例如1000-2500mM、例如1500-2500mM、例如约2000mM。
46.根据条款1-45中任一项的水溶液组合物，其进一步包含氨基酸。
47.根据条款46的水溶液组合物，其中氨基酸选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸组成的组，特别地选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸和天冬氨酸组成的组。
48.根据条款46或条款47的水溶液组合物，其中氨基酸以1-200mM，例如1-100mM、1-50mM、1-20mM、1-10mM、1-5mM、1-4mM、1-3mM或1-2mM的浓度存在。
49.根据条款1-48中任一项的水溶液组合物，其中组合物在2-8℃下贮存至少6个月、优选至少12个月、最优选至少18个月后包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％的总杂质、不超过3％的总杂质、或不超过2％的总杂质(以如通过RP-HPLC测得的组合物中的达托霉素的总重量计)。
50.根据条款1-49中任一项的水溶液组合物，其中组合物在25℃下贮存至少2周、优选至少4周、最优选至少8周后包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％的总杂质、不超过3％的总杂质、或不超过2％的总杂质(以如通过RP-HPLC测得的组合物中的达托霉素的总重量计)。
51.一种水溶液组合物，其pH在5.0至8.0范围内，其包含：
-达托霉素或其类似物、或者其盐；
-二价金属阳离子；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在组合物pH的2个pH单位内；
其中缓冲剂以0-5mM的总浓度存在；其中组合物中的达托霉素或其类似物、或者其盐的浓度为≥30mg/ml，并且其中组合物以至少90％(w/v)的量包含水。
52.根据条款51的水溶液组合物，其中pH在6.0至7.0的范围内。
53.根据条款51或条款52的水溶液组合物，其中水溶液组合物基本上不含缓冲剂。
54.根据条款51或条款52的水溶液组合物，其中缓冲剂的总浓度为0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM。
55.根据条款51、52和54中任一项的水溶液组合物，其中缓冲剂为磷酸盐。
56.根据条款51-55中任一项的水溶液组合物，其以300mM以上、例如500mM以上的浓度包含例如氯化钠等带电荷的张力调节剂。
57.根据条款1-56中任一项的水溶液组合物，其为用于治疗的组合物。
58.根据条款1-57中任一项的水溶液组合物，其为药物组合物。
59.根据条款1-58中任一项的水溶液组合物，其用于治疗细菌感染。
60.一种治疗患者例如人类患者的细菌感染的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的根据条款1-58中任一项的水溶液组合物。
61.根据条款1-58中任一项的水溶液组合物用于制造用于治疗细菌感染的药物的用途。
实施例
一般方法
反相色谱(RP-HPLC)-方法1
使用具有5μm Zorba Eclipse XDB-C18 150×4.6mm柱的Waters ACQUITY H-class Bio
系统进行超高效反相色谱分析。流动相A(MQW中的50mM磷酸钠)和流动相B(50％CAN，MQW中的25mM磷酸钠)用于梯度洗脱。进样体积为10μl，并且流速为1mL/min，使用214nm UV检测。所有分析均在60℃下进行。
反相色谱(RP-HPLC)-方法2
使用具有5μm Kinetix C8 250×4.6mm柱的Thermo-scientific Ultimate 3000
系统进行超高效反相色谱分析。使用等度洗脱。流动相由MQW中的50mM磷酸二氢铵(pH5.0(70％))和乙腈(30％)构成。进样体积为10μl，并且流速为1.5mL/min，使用214nm UV检测。所有分析均在25℃下进行。
实施例1-钙阳离子和其它制剂条件对达托霉素(50mg/ml)的稳定性的影响
表1和2所示的组合物在25℃下温育8周和在2-8℃下温育26周后，使用一般方法中描述的RP-HPLC方法评估达托霉素(50mg/ml)的稳定性。
表1-在2-8℃下温育26周后达托霉素(50mg/ml)的稳定性。使用RP-HPLC方法1，并且稳定性表示为相对于零时刻的主峰的保留％。
*ADA＝2-[(2-氨基-2-氧乙基)-(羧甲基)氨基]乙酸。
表2-在25℃下温育8周后达托霉素(50mg/ml)的稳定性。使用RP-HPLC方法1，并且稳定性表示为相对于零时刻的主峰的保留％。
显示氯化钙的存在提高了达托霉素在pH6.0下的稳定性。提高的幅度随着组合物中钙浓度的增加而增加。氯化镁的存在似乎也以浓度依赖性方式提高达托霉素的稳定性，尽管提高的幅度低于由相同浓度的钙所带来的提高幅度。
有趣的是，还证明了50mM缓冲剂(磷酸盐或ADA)的存在导致在60mM钙的存在下的稳定性受损。这与WO2011/035108A1中报道的结果相反。类似地，50mM精氨酸的存在也导致达托霉素稳定性受损，这与WO2011/062676A1中报道的结果相反。
最后，显示在钙的存在下对于达托霉素(50mg/ml)稳定性最佳的pH为约6.0-7.0。
实施例2-在氯化钙的存在下pH和其它制剂参数对达托霉素(50mg/ml)的稳定性的
影响
表3所示的组合物在25℃下温育(8周)后，使用一般方法中描述的RP-HPLC方法2评估达托霉素(50mg/ml)的稳定性。
表3-在25℃下温育8周后达托霉素(50mg/ml)的稳定性。使用RP-HPLC方法2，并且稳定性表示为相对于零时刻的主峰的保留％。
在该实验中，显示在氯化钙存在下，对于达托霉素稳定性最佳的pH为约7.0。pH7.0下的稳定性优于pH6.0下的稳定性，并且显著地优于pH5.0和8.0下的稳定性。在氯化钙的存在下和pH6.0下，添加多元醇(300mM的甘油或者300mM和2000mM的1,2-丙二醇)对达托霉素稳定性的影响有限。在氯化钙的存在下和pH6.0下，添加150mM氯化钠对达托霉素稳定性的影响也有限。相比之下，添加更高浓度(2000mM)的氯化钠导致在氯化钙存在下达托霉素稳定性的进一步显著提高。
实施例3-在氯化钙的存在下pH和其它制剂参数对达托霉素(50mg/ml)的稳定性的
影响
表4所示的组合物在25℃下温育(8周)后，使用一般方法中描述的RP-HPLC方法2评估达托霉素(50mg/ml)的稳定性。
表4-在25℃下温育8周后达托霉素(50mg/ml)的稳定性。使用RP-HPLC方法2，并且稳定性表示为相对于零时刻的主峰的保留％。
在该实验中，显示在氯化钙存在下，对于达托霉素稳定性最佳的pH为约6.0。pH6.0下的稳定性优于pH6.5和7.0下的稳定性。结果显示，随着氯化钠的浓度从150mM增加至2000mM，制剂的稳定性逐渐增加。
实施例4-在氯化钙存在下缓冲剂对达托霉素(50mg/ml)的稳定性的影响研究A
表5所示的组合物在25℃下温育(8周)后，使用一般方法中描述的RP-HPLC方法2评估达托霉素(50mg/ml)的稳定性。
表5-在25℃下温育8周后达托霉素(50mg/ml)的稳定性。使用RP-HPLC方法2，并且稳定性表示为相对于零时刻的主峰的保留％。
在该研究中，浓度为20mM的缓冲剂的存在似乎没有对化学稳定性产生非常显著的影响。不含缓冲剂的制剂非常稳定。注意到以20mM的浓度包含ADA的组合物在25℃下贮存8周后含有可见颗粒，而表5中所示的其它制剂在相应贮存后未显示任何可见颗粒。因此，ADA似乎会损害该组合物的物理稳定性。
研究B
进行了更深入的研究以研究组氨酸在达托霉素制剂中的作用。达托霉素的来源与研究A的来源不同。表6所示的组合物在25℃下温育(8周)后，使用一般方法中描述的RP-HPLC方法2评估达托霉素(50mg/ml)的稳定性。
表6-在25℃下温育8周后达托霉素(50mg/ml)的稳定性。使用RP-HPLC方法2，并且稳定性表示为相对于零时刻的主峰的保留％。
该研究显示，当以10mM以上的浓度使用时，组氨酸缓冲剂的存在对制剂的稳定性有害。
综合研究A和研究B的结果：无缓冲剂的制剂非常稳定。组氨酸和ADA在制剂中通常是不容许的，并且它们的存在似乎会降低稳定性。浓度高达20mM的磷酸钠和PIPES似乎是可容许的。
在整个说明书和所附权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”以及例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”等变体将被理解为意指包括所述的整数、步骤、整数的组、或步骤的组，但不排除任何其它整数、步骤、整数的组或步骤的组。
在本发明的说明书中提及的所有专利、专利申请和参考文献通过引用以其整体并入本文。
本发明包括优选的和更优选的组以及合适的和更合适的组以及上述组的实施方案的所有组合。
Claims (35)
1.一种水溶液组合物，其pH在5.0至8.0范围内，其包含：
-达托霉素或其类似物、或者其盐；
-二价金属阳离子；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在所述组合物pH的2个pH单位内；
其中所述缓冲剂以0-5mM的总浓度存在。
2.根据权利要求1所述的水溶液组合物，其中所述达托霉素、或其类似物、或者其盐的浓度为>25mg/ml，例如≥27mg/ml，≥30mg/ml，≥35mg/ml，≥40mg/ml，≥45mg/ml或≥50mg/ml；
或者其中所述达托霉素、或其类似物、或者其盐的浓度为30-100mg/ml，例如30-60mg/ml，例如35-60mg/ml、40-60mg/ml或45-55mg/ml。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的水溶液组合物，其中所述组合物以至少65％(w/v)，例如至少70％(w/v)、至少75％(w/v)、至少80％(w/v)、至少85％(w/v)或至少90％(w/v)的量包含水。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的水溶液组合物，其中所述二价金属阳离子的浓度为10-150mM，例如20-130mM、30-120mM、40-100mM、40-80mM或50-70mM。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的水溶液组合物，其中所述二价金属阳离子选自钙离子、镁离子、锰离子和锌离子，并且特别地选自钙离子和镁离子。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的水溶液组合物，其中所述缓冲剂的总浓度为0-4mM，例如0-3mM、0-2mM、0-1mM、0-0.5mM、0-0.4mM、0-0.3mM、0-0.2mM或0-0.1mM。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的水溶液组合物，其中所述水溶液组合物基本上不含缓冲剂。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的水溶液组合物，其中所述缓冲剂的总浓度为0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的水溶液组合物，其中所述一种或多种缓冲剂选自由以下组成的组：马来酸盐、亚硫酸盐、阿斯巴甜、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)、磷酸盐、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、三乙醇胺、哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸)、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甘氨酸、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸、柠檬酸盐、及其盐、及其组合，并且特别地选自由马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷和柠檬酸盐组成的组，尤其是磷酸盐。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的水溶液组合物，其中所述pH在6.0至7.0的范围内，并且所述组合物任选地包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在4.0至9.0的范围内且其pKa在所述组合物pH的2个pH单位内。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的水溶液组合物，其进一步包含表面活性剂。
12.根据权利要求11所述的水溶液组合物，其中所述表面活性剂为非离子表面活性剂，特别地选自由烷基糖苷、聚山梨醇酯、聚乙二醇的烷基醚、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、以及聚乙二醇的烷基苯基醚组成的组。
13.根据权利要求11所述的水溶液组合物，其中所述表面活性剂为阳离子表面活性剂，特别地选自苄烷铵盐和苄索铵盐。
14.根据权利要求11所述的水溶液组合物，其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、羧酸盐(硬脂酸或软脂酸的钠盐或铵盐)或者醚磷酸盐。
15.根据权利要求11所述的水溶液组合物，其中所述表面活性剂为两性离子表面活性剂，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺或3-[(3-胆酰氨丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的水溶液组合物，其进一步包含抗氧化剂，所述抗氧化剂特别地选自由甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸盐、丁基化氢醌、乳酸盐、烟酰胺、烟酸盐、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸组成的组；并且特别是甲硫氨酸。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的水溶液组合物，其进一步包含螯合剂，所述螯合剂特别地选自由EDTA、EGTA和柠檬酸盐组成的组。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的水溶液组合物，其进一步包含聚阴离子，所述聚阴离子特别地选自由羧甲基纤维素和硫酸葡聚糖组成的组。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的水溶液组合物，其进一步包含聚阳离子，所述聚阳离子例如选自由二亚乙基三胺、三亚乙基四胺(TETA)、四亚乙基五胺和五亚乙基六胺组成的组；特别是TETA。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的水溶液组合物，其进一步包含带电荷的两亲性物质，所述带电荷的两亲性物质特别地选自由以下组成的组：苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、1-萘甲酸、2-萘甲酸、吲哚-3-乙酸、苯乙酸、3-苯丙酸、反式肉桂酸、顺式肉桂酸和扁桃酸，并且特别是苯甲酸。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的水溶液组合物，其进一步包含张力调节剂。
22.根据权利要求21所述的水溶液组合物，其中所述张力调节剂是不带电荷的张力调节剂，并且选自由糖类、糖醇、其它多元醇和聚乙二醇组成的组，并且特别地选自由甘油、1,2-丙二醇、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、PEG300和PEG400组成的组。
23.根据权利要求21所述的水溶液组合物，其中所述张力调节剂是带电荷的张力调节剂，并且适当地选自氯化钠、硫酸钠和例如甘氨酸或精氨酸等氨基酸。
24.根据权利要求23所述的水溶液组合物，其以300mM以上、例如500mM以上的浓度包含例如氯化钠等带电荷的张力调节剂。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的水溶液组合物，其进一步包含氨基酸，所述氨基酸特别地选自由甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸组成的组，特别地选自甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸和天冬氨酸。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的水溶液组合物，其中所述pH在6.0至7.0的范围内。
27.一种水溶液组合物，其pH在5.0至8.0范围内，其包含：
-达托霉素或其类似物、或者其盐；
-二价金属阳离子；和
-任选地一种或多种缓冲剂，其为具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至9.0的范围内且其pKa在所述组合物pH的2个pH单位内；
其中所述缓冲剂以0-5mM的总浓度存在；其中所述组合物中的达托霉素或其类似物、或者其盐的浓度为≥30mg/ml，并且其中所述组合物以至少90％(w/v)的量包含水。
28.根据权利要求27所述的水溶液组合物，其中所述pH在6.0至7.0的范围内。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的水溶液组合物，其中所述水溶液组合物基本上不含缓冲剂。
30.根据权利要求27或权利要求28所述的水溶液组合物，其中所述缓冲剂的总浓度为0.5-5mM，例如0.5-4mM、0.5-3mM、0.5-2mM或0.5-1mM。
31.根据权利要求27、28和30中任一项所述的水溶液组合物，其中所述缓冲剂为磷酸盐。
32.根据权利要求27-31中任一项所述的水溶液组合物，其以300mM以上、例如500mM以上的浓度包含例如氯化钠等带电荷的张力调节剂。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的水溶液组合物，其为用于治疗的组合物。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的水溶液组合物，其为药物组合物。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的水溶液组合物，其用于治疗细菌感染。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1821149.0A GB201821149D0 (en) | 2018-12-21 | 2018-12-21 | Novel composition |
| GB1821149.0 | 2018-12-21 | ||
| GBGB1911581.5A GB201911581D0 (en) | 2019-08-13 | 2019-08-13 | Novel composition |
| GB1911581.5 | 2019-08-13 | ||
| PCT/GB2019/053655 WO2020128507A1 (en) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | Novel composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113301885A true CN113301885A (zh) | 2021-08-24 |
Family
ID=69104798
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980085263.8A Pending CN113271922A (zh) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | 新型组合物 |
| CN201980085068.5A Pending CN113301885A (zh) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | 新型组合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980085263.8A Pending CN113271922A (zh) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | 新型组合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20220072091A1 (zh) |
| EP (2) | EP3897573A1 (zh) |
| JP (2) | JP7421556B2 (zh) |
| KR (1) | KR20210114000A (zh) |
| CN (2) | CN113271922A (zh) |
| AU (1) | AU2019411551A1 (zh) |
| BR (1) | BR112021011753A2 (zh) |
| CA (1) | CA3124529A1 (zh) |
| WO (2) | WO2020128506A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220218784A1 (en) * | 2019-05-10 | 2022-07-14 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Daptomycin Aqueous Formulations |
| BR112022015170A2 (pt) | 2020-03-12 | 2022-10-11 | Baxter Int | Formulações de daptomicina contendo uma combinação de sorbitol e manitol |
| CN116726145A (zh) * | 2022-03-04 | 2023-09-12 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种稳定的酯肽类药物组合物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060014674A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| US20110124551A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of daptomycin |
| US20110172167A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-07-14 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of daptomycin |
| US20170348382A1 (en) * | 2014-12-16 | 2017-12-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Lyophilized injectable compositions of daptomycin |
| WO2018073269A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid formulations of daptomycin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6696412B1 (en) * | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| WO2002059145A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-08-01 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| US20030045484A1 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-06 | Dennis Keith | Methods for preparing purified daptomycin |
| BR112020003862A2 (pt) | 2017-08-31 | 2020-09-08 | Xellia Pharmaceuticals Aps | formulações de daptomicina. |
-
2019
- 2019-12-20 CA CA3124529A patent/CA3124529A1/en active Pending
- 2019-12-20 CN CN201980085263.8A patent/CN113271922A/zh active Pending
- 2019-12-20 AU AU2019411551A patent/AU2019411551A1/en active Pending
- 2019-12-20 EP EP19831844.6A patent/EP3897573A1/en active Pending
- 2019-12-20 CN CN201980085068.5A patent/CN113301885A/zh active Pending
- 2019-12-20 KR KR1020217023234A patent/KR20210114000A/ko unknown
- 2019-12-20 US US17/416,677 patent/US20220072091A1/en active Pending
- 2019-12-20 JP JP2021535273A patent/JP7421556B2/ja active Active
- 2019-12-20 WO PCT/GB2019/053654 patent/WO2020128506A1/en unknown
- 2019-12-20 US US17/416,661 patent/US20220072090A1/en active Pending
- 2019-12-20 JP JP2021535272A patent/JP2022514597A/ja active Pending
- 2019-12-20 WO PCT/GB2019/053655 patent/WO2020128507A1/en unknown
- 2019-12-20 EP EP19831843.8A patent/EP3897572A1/en active Pending
- 2019-12-20 BR BR112021011753-9A patent/BR112021011753A2/pt unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060014674A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| US20110172167A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-07-14 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of daptomycin |
| US20110124551A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of daptomycin |
| US20170348382A1 (en) * | 2014-12-16 | 2017-12-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Lyophilized injectable compositions of daptomycin |
| WO2018073269A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid formulations of daptomycin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112021011753A2 (pt) | 2021-08-31 |
| US20220072091A1 (en) | 2022-03-10 |
| JP2022514597A (ja) | 2022-02-14 |
| JP2022514858A (ja) | 2022-02-16 |
| AU2019411551A1 (en) | 2021-06-24 |
| CA3124529A1 (en) | 2020-06-25 |
| JP7421556B2 (ja) | 2024-01-24 |
| WO2020128506A1 (en) | 2020-06-25 |
| KR20210114000A (ko) | 2021-09-17 |
| US20220072090A1 (en) | 2022-03-10 |
| WO2020128507A1 (en) | 2020-06-25 |
| EP3897572A1 (en) | 2021-10-27 |
| EP3897573A1 (en) | 2021-10-27 |
| CN113271922A (zh) | 2021-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113301885A (zh) | 新型组合物 | |
| JP5661912B2 (ja) | 安定なボルテゾミブ製剤 | |
| US9107821B2 (en) | Stable bortezomib formulations | |
| JP2000247903A (ja) | 長期安定化製剤 | |
| JP5774561B2 (ja) | 安定なボルテゾミブ製剤 | |
| JP7220664B2 (ja) | 液体医薬組成物 | |
| JP2023058632A (ja) | 液体医薬組成物 | |
| CN1264569C (zh) | 无蛋白制剂 | |
| KR101699677B1 (ko) | 고나도트로핀을 위한 제제 | |
| KR20090118030A (ko) | Ｈｇｆ 제제 | |
| CN113453661A (zh) | 新组合物 | |
| US20110034898A1 (en) | Stable Formulation of a Therapeutic Protein | |
| US20130149293A1 (en) | Stable compositions of factor ix | |
| CA2726232A1 (en) | Stable formulation of a therapeutic protein | |
| US10576088B2 (en) | Compositions comprising finafloxacin and Tris | |
| US20100316592A1 (en) | AQUEOUS PREPARATION COMPRISING eMIP AS ACTIVE INGREDIENT | |
| JP2010275259A (ja) | 均一、かつ安定なラタノプロスト点眼液剤組成物 | |
| JP2019147756A (ja) | 安定な新規赤血球産生刺激タンパク質製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |