BR112021011753A2

BR112021011753A2 - Composição

Info

Publication number: BR112021011753A2
Application number: BR112021011753-9A
Authority: BR
Inventors: Jan Jezek; David GERRING; Sarah Howell
Original assignee: Arecor Limited
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2021-08-31
Also published as: JP7421556B2; EP3897573A1; CN113301885A; WO2020128507A1; CA3124529A1; WO2020128506A1; CN113271922A; KR20210114000A; AU2019411551A1; EP3897572A1; US20220072091A1; US20220072090A1; JP2022514858A; JP2022514597A

Abstract

composição. a presente invenção refere-se, inter alia, a uma composição de solução aquosa de ph na faixa de 5,0 a 8,0 compreendendo: - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta; - um cátion de metal divalente; e - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pka na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pka está em um intervalo de 2 unidades de ph do ph da composição; em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mm.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO".

[0001] A presente invenção refere-se a composições de solução aquosa de daptomicina, em particular em baixas concentrações de tampão. Fundamentos

[0002] A daptomicina é um agente antibacteriano lipopeptídico cíclico derivado da fermentação de Streptomyces roseosporus e é produzida pela Merck & Co., Inc. como um agente antibacteriano para uso em humanos sob a marca comercial Cubicin®. Cubicin® é fornecido em um frasco para injetáveis de uso único como um bolo liofilizado, estéril, sem conservantes, contendo 500 mg de daptomicina para uso intravenoso (IV) após reconstituição com injeção de cloreto de sódio a 0,9%. Cubicin® é indicado para tratamento de infecções complicadas da pele e de estrutura da pele (complicated skin and skin structure infections - cSSSI) e para o tratamento de infecções da corrente sanguínea por Staphylococcus Aureus (bacteremia).

[0003] Cubicin® deve ser administrado por via intravenosa por injeção por um período de dois minutos ou por infusão por um período de trinta minutos. O regime de tratamento é normalmente uma vez a cada 24 horas por 1 a 6 semanas, dependendo da indicação.

[0004] A daptomicina liofilizada é reconstituída pouco antes do uso porque nas formulações atualmente disponíveis, uma vez reconstituída, a daptomicina se degradará via, inter alia, hidrólise. A necessidade de reconstituir a preparação liofilizada de daptomicina antes da injeção IV ou infusão IV é uma complicação considerável do procedimento de administração. Portanto, o desenvolvimento de uma composição líquida estável de daptomicina é muito desejável, levando, potencialmente, a uma simplificação significativa da administração, bem como melhorando a segurança da transferência devido à probabilidade reduzida de erro durante o complexo procedimento para reconstituição e preparação da solução para infusão

[0005] A formulação líquida de daptomicina deve atender a uma série de critérios para ser aprovada para uso em humanos, incluindo:

[0006] • boa estabilidade física (ou seja, agregação mínima e nenhuma formação de gel durante o armazenamento e uso)

[0007] • boa estabilidade química (ou seja, níveis de impureza dentro dos limites especificados)

[0008] • reação mínima ou nenhuma no local da injeção (por exemplo, dor na injeção, vermelhidão do local da injeção)

[0009] • perfil de segurança aceitável.

[0010] O objetivo da presente invenção é o fornecimento de uma formulação líquida de daptomicina, particularmente em dosagem elevada como 50 mg/ml, que tem boa estabilidade física e química e é adequada para uso intravenoso em humanos.

[0011] Em particular, o objetivo da presente invenção é o fornecimento de uma formulação líquida estável de daptomicina (por exemplo, 50 mg/ml) que é adequada para uma administração IV (como uma injeção IV ou como uma infusão IV).

[0012] WO2011/035108A1 e WO2011/062676A1 (ambas da EAGLE PHARMACEUTICALS, INC.) divulgam composições contendo daptomicina que se diz ter estabilidade de armazenamento de longo prazo.

[0013] WO2018/073269A1 (XELLIA PHARMACEUTICALS APS) descreve formulações contendo daptomicina, um ou mais solventes próticos polares e suas misturas.

[0014] US2002/0111311A1 (GOVARDHAN ET AL.) divulga métodos de preparação de daptomicina na forma cristalina. Sumário da invenção

[0015] Assim, de acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH na faixa de 5,0 a 8,0 compreendendo:

[0016] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta; e

[0017] - um cátion de metal divalente; e

[0018] - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com pKa na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pKa fica na faixa de 2 unidades de pH do pH da composição;

[0019] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM. Descrição detalhada da invenção

[0020] São descritas aqui composições de solução aquosa estáveis de daptomicina e um cátion divalente, em que as composições têm concentração de tampão muito baixa ou nenhuma.

[0021] A daptomicina é um agente antibacteriano de lipopeptídeo cíclico com nome químico N-decanoil-L-triptofil-D-asparaginil-L- aspartil-L-treonilglicil-L-ornitil-L-aspartil-D-alanil-L-aspartilglicil-D-seril- treo-3-metil-L-glutamil-3-antraniloil-L-alanina ε1-lactona. A daptomicina também é conhecida como LY 146032 e é membro dos agentes antibacterianos do tipo fator A-21978C0 de Streptomyces roseosporus. A estrutura química da daptomicina é:

[0022] A fórmula empírica da daptomicina é C72H101N17O26 e seu peso molecular é 1619,71.

[0023] Análogos de daptomicina incluem agentes antibacterianos do tipo A-21978C0.

[0024] Sais de daptomicina e seus análogos podem ser formados com um contraíon adequado, incluindo, mas não se limitando a, sódio, potássio, magnésio, cálcio, manganês e zinco.

[0025] Composições contendo uma concentração mais elevada de daptomicina são de particular interesse. Formular peptídeos terapêuticos aquosos em concentrações mais elevadas é um desafio devido à taxa de interações moleculares elevada entre as moléculas de peptídeos. As interações moleculares aumentadas podem levar a uma maior taxa de agregação, formação de fibrilas, bem como outras vias de degradação que são devidas a interações intermoleculares.

[0026] Em uma modalidade, a concentração de daptomicina na composição é >25 mg/ml, tal como ≥ 27 mg/ml, ≥ 30 mg/ml, ≥ 35 mg/ml, ≥ 40 mg/ml, ≥ 45 mg/ml ou ≥ 50 mg/ml e por exemplo até cerca de 100 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de daptomicina na composição é de 30-100 mg/ml, tal como 30-60 mg/ml, como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de daptomicina na composição é de cerca de 50 mg/ml.

[0027] O termo "composição de solução aquosa", tal como aqui utilizado, refere-se a uma composição em solução em água, de preferência água destilada, água deionizada, água para injeção, água estéril para injeção ou água bacteriostática para injeção.

[0028] A composição da invenção contém água em uma quantidade de pelo menos 65% (p/v), tal como pelo menos 70% (p/v), pelo menos 75% (p/v), pelo menos 80% (p/v) v), pelo menos 85% (p/v), ou pelo menos 90% (p/v).

[0029] Em uma modalidade, o solvente da composição compreende (com base no volume) pelo menos 80% de água, tal como pelo menos 85% de água, pelo menos 90% de água, pelo menos 95% de água ou pelo menos 99% de água. Em uma modalidade, o solvente é água, isto é, o único solvente presente na composição é água.

[0030] Os presentes inventores descobriram que o ajuste de certos parâmetros de composição e a adição de certos aditivos à composição podem fornecer composições de daptomicina com estabilidade química e/ou física melhoradas.

[0031] Em primeiro lugar, os presentes inventores descobriram que em certas composições de daptomicina, a presença de um íon de metal divalente pode melhorar a estabilidade da daptomicina. Como pode ser visto no Exemplo 1, tanto o cloreto de cálcio quanto o cloreto de magnésio melhoraram a estabilidade da daptomicina, com o cloreto de cálcio apresentando o maior efeito.

[0032] Em uma modalidade, o cátion de metal divalente é selecionado dentre íons de cálcio, magnésio, manganês e zinco. Em uma modalidade, o cátion de metal divalente é o íon cálcio. Em outra modalidade, o cátion de metal divalente é o íon magnésio.

[0033] O cátion de metal divalente será tipicamente adicionado à composição na forma de um sal, por exemplo, como um sal cloreto, um sal nitrato, um sal acetato, um sal lactato ou um sal sulfato. O cátion de metal divalente também pode ser adicionado à composição como um hidróxido.

[0034] Em uma modalidade, a concentração de cátion de metal divalente na composição é de 10-150 mM, tal como 20-130 mM, 30- 120 mM, 40-100 mM, 40-80 mM ou 50-70 mM.

[0035] O pH da composição fica entre 5,0 e 8,0 e pode estar, por exemplo, entre 5,5 e 7,5. Como pode ser visto nos Exemplos 1 e 2, o pH ideal para a daptomicina na presença de íons de cálcio para as composições testadas foi de 6,0-7,0. Assim, em uma modalidade preferida, o pH da composição fica na faixa de 6,0 a 7,0. Todas as referências aqui a "pH" referem-se ao pH de uma composição avaliada a 25°C. Quando o pH da composição está na faixa de 6,0 a 7,0, a composição compreende opcionalmente um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 4,0 a 9,0 e cujo pKa fica numa faixa de 2 unidades de pH do pH da composição.

[0036] Os presentes inventores também descobriram que em certas composições de daptomicina, a presença de um tampão tem um impacto prejudicial na estabilidade da daptomicina, de uma forma dependente da concentração. Como pode ser visto no Exemplo 1, a presença de 50 mM de tampão (como fosfato e ADA) resultou em um comprometimento da estabilidade das composições testadas. O Exemplo 4 mostra que o tampão de histidina pode ser prejudicial para a estabilidade da formulação em concentrações de 10 mM ou mais. O Exemplo 4 também mostra que o tampão ADA pode causar instabilidade mesmo a 20 mM. Assim, a concentração de tampão na composição deve ser limitada tanto quanto possível.

[0037] Sem desejar ficar limitado pela teoria, acredita-se que a daptomicina, quando formulada nas concentrações e faixas de pH aqui descritas, é ela própria um tampão relativamente bom. Esta capacidade de autotamponamento da daptomicina significa que a adição de um tampão à composição não é essencial para assegurar uma capacidade de tamponamento suficiente e os presentes inventores descobriram que a adição de mais tampão à composição pode, na realidade, ser desestabilizante. Deve-se notar que a “concentração total” de tampões na composição reivindicada exclui a concentração de daptomicina na composição. No entanto, ao calcular a concentração de tampão na composição de solução aquosa, quaisquer contraíons em forma de sal de daptomicina com capacidade de tamponamento devem ser incluídos na concentração total de tampão.

[0038] Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0- 0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0-4 mM, tal como 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0- 0,2 mM ou 0-0,1 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0-3 mM, tal como 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0-2 mM, tal como 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0-1 mM, tal como 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0- 0,1 mM.

[0039] Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1-0,2 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,1-4 mM, tal como 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1-0,2 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,1-3 mM, tal como 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1-0,2 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,1-2 mM, tal como 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é 0,1-1 mM, tal como 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1-0,2 mM.

[0040] Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2 -0,3 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,2-4 mM, tal como 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,2-3 mM, tal como 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,2-2 mM, tal como 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,2-1 mM, tal como 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM.

[0041] Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é 0,3-4 mM, tal como 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é 0,3-3 mM, tal como 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,3-2 mM, tal como 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,3-1 mM, tal como 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM.

[0042] Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,4-4 mM, tal como 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4- 1 mM ou 0,4-0,5 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,4-3 mM, tal como 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,4-2 mM, tal como 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM.

[0043] Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5- 1 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,5-4 mM, tal como 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,5- 3 mM, tal como 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM. Em uma modalidade, a concentração total de tampões na solução é de 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[0044] Em uma modalidade, a concentração total de tampões na composição é ≤5 mM, tal como ≤4 mM, ≤3 mM, ≤2 mM, ≤1 mM, ≤0.5 mM, ≤ 0.4 mM, ≤ 0.3 mM, ≤0.2 mM ou ≤0,1 mM.

[0045] Em uma modalidade, a composição é substancialmente livre de tampão. Tal como aqui utilizado, "substancialmente livre" significa que a concentração total de tampões na composição de solução aquosa é inferior a 0,1 mM. Reiterando : ao considerar a concentração de tampão na composição da solução, qualquer capacidade de tamponamento da própria daptomicina deve ser excluída. Em uma modalidade, a composição não contém tampão.

[0046] O(s) tamp(ão)(ões), quando presente(s), ter(á)(ão) capacidade de tamponamento no pH da composição. Tampões tipicamente incluem grupos ionizáveis com pKa em um intervalo de 1 unidade de pH do pH da composição; no entanto, uma fração que tem grupos ionizáveis com pKa em intervalo maior que 1 unidade de pH (para mais ou para menos) do pH da composição também pode fornecer algum efeito de tamponamento, se presente em uma quantidade suficiente. Em uma modalidade, o (ou um) tampão compreende grupos ionizáveis com pKa em um intervalo de 1 unidade de pH do pH da composição. Em outra modalidade, o (ou um) tampão compreende grupos ionizáveis com pKa em um intervalo de 1,5 unidades de pH do pH da composição (tal como entre 1 e 1,5 unidades de pH do pH da composição). Em outra modalidade, o (ou um) tampão compreende grupos ionizáveis com pKa em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição (tal como entre 1,5 e 2 unidades de pH do pH da composição). A capacidade de tamponamento é adequadamente determinada a 25°C.

[0047] Composições que são substancialmente livres de tampões são adequadamente substancialmente livres de substâncias possuindo pelo menos um grupo ionizável com um pKa num intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição.

[0048] Em uma modalidade, a composição contém um único tampão. Em uma modalidade, a composição contém dois tampões.

[0049] Em uma modalidade, a composição contém um tampão com um único grupo ionizável. Em uma modalidade, a composição não contém espécies zwitteriônicas.

[0050] O pH de uma solução aquosa diminui se um ácido for adicionado e aumenta se uma base for adicionada. A uma dada temperatura e pressão atmosférica, a magnitude da diminuição do pH com a adição de um ácido ou a magnitude do aumento do pH com a adição de uma base depende (1) da quantidade do ácido ou da base adicionada, (2) do pH inicial da solução aquosa (isto é, antes da adição do ácido ou da base) e (3) da presença de um tampão. Assim, (1) partindo de um dado pH, a adição de uma maior quantidade de ácido ou de base resultará em uma maior mudança de pH, (2) a adição de uma determinada quantidade de ácido ou de base resultará em uma mudança máxima de pH em relação ao pH neutro (ou seja, pH 7,0) e a magnitude da mudança de pH diminuirá conforme o pH inicial se afasta de pH 7,0 e (3) a magnitude da mudança de pH, partindo de um determinado pH, será menor na presença de um tampão do que na ausência de um tampão. Um tampão, portanto, tem a capacidade de reduzir a mudança no pH se um ácido ou uma base for adicionado à solução.

[0051] Adequadamente, uma substância é considerada um tampão se for capaz de reduzir a magnitude da mudança de pH de uma solução a 75%, de preferência 50%, no máximo da preferência a 25%, em comparação com uma solução idêntica que não compreenda o tampão , quando um ácido forte ou uma base forte é adicionad(o)(a) resultando em um aumento de 0,1 mM do ácido ou da base na solução.

[0052] Por outro lado, adequadamente, uma substância não é considerada um tampão se não for capaz de reduzir a magnitude da mudança de pH de uma solução a 75%, de preferência 50%, mais preferivelmente 25%, em relação a uma solução idêntica que não compreenda a substância, quando um ácido forte ou uma base forte é adicionad(o)(a) resultando em um aumento de 0,1 mM do ácido ou da base na solução.

[0053] Em uma modalidade, o (ou um) tampão é um aminoácido. Em outra modalidade, o (ou um) tampão não é um aminoácido.

[0054] Em uma modalidade, a composição compreende um tampão ou tampões selecionado(s) no grupo que consiste em maleato, sulfito, glioxilato, aspartame, glucuronato, aspartato, glutamato, tartarato, gluconato, lactato, ácido glicólico, adenina, succinato, ascorbato, benzoato, fenilacetato, galato, citosina, ácido p-aminobenzoico, sorbato, acetato, propionato, alginato, urato, ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico, bicarbonato, bis(2-hidroxietil)iminotris(hidroximetil)metano, ácido N-(2- acetamido)-2-iminodiacético, ácido 2-[(2-amino-2- oxoetil)amino]etanossulfônico, ácido piperazina-N,N'-bis(ácido 2- etanossulfônico) (PIPES), fosfato, ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2- aminoetanossulfônico, ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2- hidroxipropanossulfônico, trietanolamina, piperazina-N,N'-bis(ácido 2- hidroxipropanossulfônico), ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)-

(carboximetil)amino]acético (ADA), tris(hidroximetil)aminometano, N- tris(hidroximetil)glicina e ácido N-tris(hidroximetil)metil-3- aminopropanossulfônico,seus sais, e combinações dos mesmos. Esses tampões contêm grupos ionizáveis com pKa na faixa de 3,0-9,0.

[0055] Em uma modalidade, a composição compreende um tampão ou tampões selecionados no grupo que consiste em maleato, sulfito, aspartame, aspartato, glutamato, tartarato, adenina, succinato, ascorbato, benzoato, fenilacetato, galato, citosina, ácido p- aminobenzoico, sorbato, acetato, propionato, alginato, urato, ácido 2- (N-morfolino)etanossulfônico, bicarbonato, bis (2- hidroxietil)iminotris(hidroximetil)metano, ácido N-(2-acetamido)-2- iminodiacético, ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanossulfônico, piperazina-N, N'-bis (ácido 2-etanossulfônico) (PIPES), fosfato, ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanossulfônico, ácido 3-[N,N-bis(2- hidroxietil)amino]-2-hidroxipropanossulfônico, trietanolamina, piperazina-N,N'-bis(ácido 2-hidroxipropanossulfônico), ácido 2-[(2- amino-2-oxoetil)-(carboximetil)amino]acético (ADA), tris(hidroximetil)aminometano, N-tris(hidroximetil)glicina, ácido N-tris (hidroximetil)metil-3-aminopropanossulfônico, citrato e sais dos mesmos e combinações dos mesmos. Esses tampões contêm grupos ionizáveis com pKa na faixa de 4,0-9,0.

[0056] Em uma modalidade, o tampão é selecionado no grupo que consiste em maleato, tartarato, lactato, benzoato, acetato, bicarbonato, fosfato, tris(hidroximetil)aminometano e citrato, em particular lactato, acetato, fosfato, tris(hidroximetil)aminometano e citrato , especialmente fosfato.

[0057] Deve-se notar que todas as referências a “pKa” se referem ao pKa de um grupo ionizável avaliado a 25°C (ver CRC Handbook of Chemistry and Physics, 79ª Edição, 1998, D. R. Lide).

[0058] A adição de um ou mais estabilizantes à composição pode fornecer benefícios adicionais de estabilidade. Um estabilizante será empregado em uma quantidade estabilizadora.

[0059] Em certas faixas de pH, os estabilizantes, ou mesmo quaisquer outros aditivos aqui descritos (incluindo agentes quelantes, espécies anfipáticas etc.) podem ter capacidade de tamponamento, por exemplo, em uma composição de pH na faixa de 5,0-8,0, o estabilizante ou aditivo pode ter pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pKa fica no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição. Para evitar dúvidas, a concentração de tais estabilizantes ou aditivos deve ser incluída na concentração total de tampões. Esses estabilizantes ou aditivos estão, portanto, presentes na composição a uma concentração que é suficientemente baixa para que a limitação da concentração total do tampão seja satisfeita, por exemplo, não exceda 5 mM.

[0060] Em uma modalidade, o estabilizante é selecionado dentre aminoácidos, particularmente aminoácidos naturais, tais como α- aminoácidos. Em uma modalidade, o aminoácido é selecionado no grupo que consiste em metionina, glicina, prolina, arginina, lisina, ácido aspártico e ácido glutâmico e, em particular, é selecionado no grupo que consiste em glicina, prolina, metionina, arginina, lisina e ácido aspártico; por exemplo, é selecionado no grupo que consiste em glicina, prolina, metionina, arginina e lisina. Adequadamente, o aminoácido está presente em uma concentração de 1-200 mM, l como 1-100 mM, 1-50 mM, 1-20 mM, 1-10 mM, 1-5 mM, 1-4 mM, 1- 3 mM ou 1-2 mM.

[0061] Em uma modalidade, o aminoácido não é um tampão no dado pH da composição, isto é, o aminoácido não contém grupos ionizáveis com pKa no intervalo de 2 unidades de pH, tais como 1,5 unidades de pH ou 1 unidade de pH do pH da composição. Em uma modalidade, o aminoácido não é histidina.

[0062] Quando o pH da composição está na faixa de 5,0 a 8,0, quando presente, o aminoácido adequadamente não possui cadeias laterais com pKa na faixa de 3,0 a 9,0. Em uma modalidade, um aminoácido é selecionado no grupo que consiste em glicina, prolina, metionina, arginina e lisina.

[0063] Quando o pH da composição está na faixa de 6,0 a 7,0, quando presente, o aminoácido adequadamente não possui cadeias laterais com pKa na faixa de 4,0 a 9,0. Em uma modalidade, o aminoácido é adequadamente selecionado no grupo que consiste em glicina, prolina, metionina, arginina, lisina e ácido aspártico.

[0064] Em uma modalidade, um aminoácido está presente na composição e é o ácido glutâmico, a uma concentração de 5 mM ou menos. Em outra modalidade, o aminoácido está presente na composição e é selecionado a partir de ácido aspártico, a uma concentração de 5 mM ou menos.

[0065] A composição pode conter um modificador de tonicidade, que pode ser carregado ou não. Em certas modalidades, o modificador de tonicidade pode ter um efeito estabilizador. Exemplos de modificadores de tonicidade sem carga incluem açúcares (como sacarose, trealose e lactose), álcoois de açúcar (como manitol e sorbitol), outros polióis (como glicerol e 1,2-propanodiol) e polietilenoglicóis (como PEG300 e PEG400). Em uma modalidade, o modificador de tonicidade sem carga é selecionado no grupo que consiste em glicerol, 1,2-propanodiol, manitol, sorbitol, sacarose, trealose, lactose, PEG300 e PEG400. Quando incluído, um modificador de tonicidade sem carga é tipicamente empregado na composição a uma concentração de 50-5000 mM, por exemplo 100- 1000 mM, tal como 100-500 mM, como 200-400 mM, como cerca de 300 mM. Exemplos de modificadores de tonicidade carregados incluem cloreto de sódio, sulfato de sódio e aminoácidos, como glicina ou arginina. Em uma modalidade, o modificador de tonicidade carregado é selecionado no grupo que consiste em cloreto de sódio, sulfato de sódio e aminoácidos, como glicina ou arginina e, em particular, selecionado dentre cloreto de sódio e sulfato de sódio. Em uma modalidade, o modificador de tonicidade carregado é o cloreto de sódio. Aminoácidos que têm capacidade tamponante dentro da faixa de pH da composição são adequadamente empregados em uma concentração que é suficientemente baixa para que a concentração total do tampão não exceda 5 mM. Quando incluído, um modificador de tonicidade carregado, como cloreto de sódio, é tipicamente empregado na composição a uma concentração de 50-2000 mM, por exemplo 50-1000 mM, como 50-500 mM, como 100-200 mM, como cerca de 150 mM; ou a uma concentração de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM ou 0,1-1 mM. Alternativamente, um modificador de tonicidade carregado, tal como cloreto de sódio, pode ser empregado na composição a uma concentração de 300 mM ou mais, por exemplo, 500 mM ou mais, por exemplo 500-3000 mM, por exemplo 1000-2500 mM, por exemplo 1500-2500 mM, por exemplo cerca de 2000 mM. Como mostrado nos Exemplos 2 e 3, altas concentrações de cloreto de sódio aumentaram significativamente a estabilidade das composições da invenção.

[0066] A composição pode conter opcionalmente um tensoativo, adequadamente a uma concentração de 0,01-10 mg/ml, tal como 0,05- 2 mg/ml.

[0067] Em uma modalidade, o tensoativo é um tensoativo não iônico. Uma classe particularmente adequada de tensoativos não iônicos são os alquil glicosídeos, especialmente dodecil maltosídeo. Outros alquil glicosídeos incluem dodecil glicosídeo, octil glicosídeo, octil maltosídeo, decil glicosídeo, decil maltosídeo, tridecil glicosídeo, tridecil maltosídeo, tetradecil glicosídeo, tetradecil maltosídeo,

hexadecil glicosídeo, hexadecil maltosídeo, mono-octanoato de sacarose, monodecanoato de sacarose, monododecanoato de sacarose, monotridecanoato de sacarose, monotetradecanoato de sacarose e mono-hexadecanoato de sacarose.

[0068] Outra classe adequada de tensoativos não iônicos são os polissorbatos (ésteres de ácidos graxos de sorbitano etoxilado), como polissorbato 20 ou polissorbato 80. Polissorbato 20 é um monoéster formado a partir de ácido láurico e polioxietileno (20) sorbitano em que o número 20 indica o número de grupos oxietileno na molécula. Polissorbato 80 é um monoéster formado a partir de ácido oleico e polioxietileno (20) sorbitano em que o número 20 indica o número de grupos oxietileno na molécula. Polissorbato 20 é conhecido por uma variedade de marcas, incluindo em particular Tween 20, e Alkest TW

20. Polissorbato 80 é conhecido sob uma variedade de marcas, incluindo em particular Tween 80, e Alkest TW 80. Outros polissorbatos adequados incluem polissorbato 40 e polissorbato 60.

[0069] Outra classe adequada de tensoativos não iônicos são éteres alquílicos de polietilenoglicol, especialmente aqueles conhecidos pela marca Brij, como os selecionados dentre polietilenoglicol (2) hexadecil éter (Brij 52), polietilenoglicol (2) éter oleílico (Brij 93 ) e polietilenoglicol (2) éter dodecílico (Brij L4). Outros tensoativos Brij adequados incluem polietilenoglicol (4) lauril éter (Brij 30), polietilenoglicol (10) lauril éter (Brij 35), polietilenoglicol (20) hexadecil éter (Brij 58) e polietilenoglicol (10) estearil éter (Brij 78) .

[0070] Outros tensoativos Brij adequados incluem polietilenoglicol (4) lauril éter (Brij 30), polietilenoglicol (10) lauril éter (Brij 35), polietilenoglicol (20) hexadecil éter (Brij 58) e polietilenoglicol (10) estearil éter (Brij 78).

[0071] Outra classe adequada de tensoativos não iônicos são os copolímeros em bloco de polietilenoglicol e polipropilenoglicol, também conhecidos como poloxâmeros, especialmente poloxâmero 188, poloxâmero 407, poloxâmero 171 e poloxâmero 185. Os poloxâmeros também são conhecidos pelas marcas Pluronics ou Koliphors. Por exemplo, o poloxâmero 188 é comercializado como Pluronic F-68.

[0072] Outra classe adequada de tensoativos não iônicos são éteres alquilfenílicos de polietilenoglicol, especialmente 4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)fenil-polietilenoglicol, também conhecido pela marca Triton X-100. Em uma modalidade, o tensoativo não iônico é selecionado no grupo que consiste em um alquil glicosídeo, um polissorbato, um alquil éter de polietilenoglicol, um copolímero em bloco de polietilenoglicol e polipropilenoglicol e um alquilfenil éter de polietilenoglicol. Em uma modalidade, a concentração do tensoativo não iônico na composição é de 10-10 000 µg/ml, tal como 10-8 000 µg/ml, 10-5 000 µg/ml, 10-3 000 µg/ml, 10-2000 µg/ml, 50-1000 µg/ml, 100-500 µg/ml ou cerca de 200 µg/ml. Em uma modalidade, o tensoativo não iônico é um alquil glicosídeo a uma concentração de 10-10 000 µg/ml, tal como 100-10 000 µg/ml, 1 000-10 000 µg/ml ou 5 000-10 000 µg/ml. Em uma modalidade, o tensoativo é um tensoativo catiônico. Tensoativos catiônicos adequados incluem sais de benzalcônio e de benzetônio. Em uma modalidade, o tensoativo catiônico é selecionado dentre sais de benzetônio, por exemplo, halogeneto de benzetônio, como cloreto de benzetônio. Em outra modalidade, o tensoativo catiônico é selecionado dentre sais de benzalcônio, por exemplo, halogeneto de benzalcônio, como cloreto de benzalcônio. Em outra modalidade, o tensoativo catiônico é uma mistura de sais de benzetônio e sais de benzalcônio, como uma mistura de cloreto de benzetônio e cloreto de benzalcônio. Em uma modalidade, a concentração do tensoativo catiônico na composição é de 10-2000 µg/ml, tal como 50-1000 µg/ml, 100-500 µg/ml ou cerca de 200 µg/ml.

[0073] Em uma modalidade, o tensoativo é um tensoativo aniônico. Tensoativos aniônicos adequados incluem dodecilsulfato de sódio, dodecilsulfato de amônio, sais carboxilato (sais de sódio ou de amônio de ácido esteárico ou palítico) e fosfatos de éter.

[0074] Em uma modalidade, o tensoativo é um tensoativo zwitteriônico. Tensoativos zwitteriônicos adequados incluem fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatitiletanolamina e 3-[(3- colamidopropil)dimetilamônio]-1-propanossulfonato (CHAPS).

[0075] Adequadamente, o tensoativo é um tensoativo não iônico, como descrito acima.

[0076] Em uma modalidade, a composição contém ainda um tensoativo e um modificador de tonicidade sem carga, por exemplo, selecionado dentre açúcares, álcoois de açúcar, outros polióis e polietilenoglicóis. Em uma modalidade, a composição contém ainda um tensoativo e um modificador de tonicidade carregado, como cloreto de sódio ou sulfato de sódio.

[0077] A composição pode opcionalmente incluir um antioxidante. Em uma modalidade, o antioxidante é selecionado no grupo que consiste em metionina, glutationa, ascorbato, hidroquinona butilada, lactato, nicotinamida, nicotinato, triptofano, fenilalanina e tirosina e é adequadamente selecionado dentre metionina, glutationa, ascorbato e hidroquinona butilada e, em particular é metionina. Adequadamente, o antioxidante está presente em uma concentração de 1-100 mg/ml, tal como 5-50 mg/ml. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que a presença de um antioxidante pode melhorar a estabilidade química e/ou física da daptomicina, por exemplo, eliminando os radicais livres que podem desempenhar um papel em algumas das vias de degradação. Em uma modalidade, a composição compreende dois antioxidantes, por exemplo, selecionados no grupo que consiste em metionina, glutationa, ascorbato, hidroquinona butilada, lactato,

nicotinamida, nicotinato, triptofano, fenilalanina e tirosina.

[0078] A composição pode compreender opcionalmente um agente quelante. Por agente quelante entende-se um agente capaz de se complexar com íons metálicos, particularmente íons de metais pesados, como ferro ou cobre. Traços desses metais podem acelerar a degradação química da daptomicina. Esses metais podem ser introduzidos na formulação como traços de contaminantes dos sais desejáveis de metais divalentes. Em uma modalidade, o agente quelante é selecionado no grupo que consiste em EDTA (ácido etilenodiaminotetra-acético), EGTA (ácido etilenoglicol-bis (β-aminoetil éter)-N,N,N',N’-tetra-acético) e citrato. Em uma modalidade, o agente quelante não é histidina.

[0079] Em uma modalidade, o agente quelante não é um tampão no dado pH da composição, isto é, o agente quelante não inclui grupos ionizáveis com pKa no intervalo de 2 unidades de pH, tais como 1,5 unidades de pH ou 1 unidade de pH do pH da composição. O agente quelante, se presente, está em uma concentração significativamente mais baixa que o cátion de metal divalente. Adequadamente, o agente quelante está presente em uma concentração de 0,1-20 mM, tal como 0,1-15 mM, 0,1-10 mM, 0,1-5 mM ou 0,1-1 mM. Sem ser limitado pela teoria, embora talvez seja contraintuitivo adicionar um agente quelante a uma composição que requer a presença de um cátion de metal divalente, acredita-se que a presença de um agente quelante bem abaixo da concentração do cátion de metal divalente pode melhorar a estabilidade química e/ou física da daptomicina, por exemplo, eliminando traços de cátions de metais (em particular metais pesados, por exemplo, Fe3+) que são conhecidos por catalisarem várias vias de degradação. Em uma modalidade, o agente quelante é um multiânion. Por multiânion entende-se uma espécie que tem pelo menos dois centros aniônicos por molécula, no pH particular da solução. Quando o agente quelante é um multiânion, ele pode ser empregado como uma forma de sal adequada (por exemplo, como um sal de sódio), ou como uma forma de ácido que constitui um multiânion em solução.

[0080] A composição pode compreender opcionalmente um poliânion. Em uma modalidade, o poliânion é selecionado no grupo que consiste em carboximetilcelulose e sulfato de dextrano. Adequadamente, o poliânion está presente em uma concentração de 1-10 mg/ml, tal como 1-5 mg/ml.

[0081] A composição pode incluir opcionalmente um policátion. Em uma modalidade, o policátion é um oligômero de etilenoimina, em particular um oligômero de etilenoimina, em que o número de unidades de repetição de etilenoimina (n) no oligômero está na faixa de 2-12. Em uma modalidade, o policátion é um oligômero de etilenoimina selecionado no grupo que consiste em dietilenotriamina, trietilenotetramina (TETA), tetraetilenopentamina e pentaetileno- hexamina. Em uma modalidade, o policátion é TETA. Adequadamente, o policátion está presente em uma concentração de 1-10 mg/ml, tal como 1-5 mg/ml

[0082] Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que a presença de poli-íons (ou seja, poliânions e/ou policátions) pode melhorar a estabilidade física e/ou química da daptomicina, por exemplo, formando um complexo fraco e evitando assim interações entre as moléculas de daptomicina que levam à agregação.

[0083] A composição pode incluir opcionalmente uma espécie anfifílica carregada. Tal espécie compreende uma região carregada e uma região não polar (hidrofóbica). Em uma modalidade, a região não polar é um anel de benzeno. Em outra modalidade, a região não polar é uma cadeia alifática de quatro ou mais átomos de carbono. Em uma modalidade, a espécie anfifílica carregada é selecionada no grupo que consiste em ácido benzoico, ácido 2-hidroxibenzoico, ácido 3-

hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 3,4,5-tri- hidroxibenzoico, ácido 4-hidróxi-3-metoxibenzoico , ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido 1-naftoico, ácido 2-naftoico, ácido indol-3-acético, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trans- cinâmico, ácido cis-cinâmico e ácido mandélico. Em uma modalidade, a espécie anfifílica carregada é o ácido benzoico, particularmente em sua forma iônica (íon benzoato). Em uma modalidade, a espécie anfifílica carregada não é um tampão no pH dado da composição, isto é, a espécie anfifílica carregada não contém grupos ionizáveis com pKa no intervalo de 2 unidades de pH, tais como 1,5 unidades de pH ou 1 unidade de pH do pH da composição. Adequadamente, a espécie anfifílica carregada está presente em uma concentração de 1-100 mM, tal como 5-20 mM; ou a uma concentração de 0,1-5 mM, tal como 0,1- 4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM ou 0,1-1 mM.

[0084] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[0085] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[0086] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio; e

[0087] - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa está no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[0088] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[0089] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[0090] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[0091] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio; e

[0092] em que a composição de solução aquosa é substancialmente livre de tampões e particularmente é substancialmente livre de substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pK a na faixa de 4,0 a 9,0 e cujo pKa fica no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição.

[0093] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[0094] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml; e

[0095] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[0096] em que a composição de solução aquosa está substancialmente livre de tampão, em que o tampão é uma substância com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição.

[0097] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[0098] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[0099] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio; e

[00100] - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00101] em que a concentração total de tampões na composição é ≤ 0,1 mM.

[00102] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[00103] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[00104] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[00105] - um tensoativo, adequadamente um tensoativo não iônico; e

[00106] - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00107] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM. Em uma modalidade, o tensoativo não iônico é um alquilglicosídeo, tal como dodecil maltosídeo, adequadamente a uma concentração de 10-10 000 µg/ml.

[00108] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[00109] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[00110] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[00111] - um antioxidante, adequadamente metionina; e

[00112] - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00113] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[00114] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[00115] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[00116] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[00117] - um agente quelante, adequadamente selecionado dentre EDTA, EGTA e citrato; e

[00118] - opcionalmente um ou mais tampões sendo substâncias tendo pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00119] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[00120] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[00121] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[00122] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[00123] - um poliânion, adequadamente selecionado no grupo que consiste em carboximetilcelulose e sulfato de dextrano; e

[00124] - opcionalmente um ou mais tampões sendo substâncias tendo pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa está no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00125] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[00126] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[00127] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[00128] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[00129] - um policátion tal como um oligômero de etilenoimina, por exemplo, selecionado no grupo que consiste em dietilenotriamina, trietilenotetramina (TETA), tetraetilenopentamina e pentaetileno- hexamina; e

[00130] - opcionalmente um ou mais tampões sendo substâncias tendo pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa está no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00131] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[00132] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[00133] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[00134] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[00135] - uma espécie anfifílica carregada adequadamente selecionada no grupo que consiste em ácido benzoico, ácido 2- hidroxibenzoico, ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 3,4,5-tri-hidroxibenzoico, ácido 4-hidróxi-3-metoxibenzoico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido 1-naftoico, ácido 2- naftoico, ácido indol-3-acético, ácido fenilacético, ácido 3- fenilpropiônico, ácido transcinâmico, ácido ciscinâmico e ácido mandélico; em particular ácido benzoico; e

[00136] - opcionalmente um ou mais tampões sendo substâncias tendo pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa está no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00137] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[00138] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[00139] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[00140] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[00141] - um modificador de tonicidade; e

[00142] - opcionalmente um ou mais tampões sendo substâncias tendo pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa está no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00143] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[00144] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0, compreendendo ou consistindo em:

[00145] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[00146] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[00147] - um modificador de tonicidade carregado, tal como cloreto de sódio, a uma concentração de 300 mM ou mais, por exemplo, 500 mM ou mais, por exemplo 500-3000 mM, por exemplo 1000-2500 mM, por exemplo 1500-2500 mM, por ex. cerca de 2000 mM; e

[00148] - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa está no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00149] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[00150] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição de solução aquosa de pH 5,0-8,0, adequadamente pH 6,0-7,0,

compreendendo ou consistindo em:

[00151] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta, a uma concentração de 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml;

[00152] - um cátion de metal divalente selecionado dentre cálcio e magnésio;

[00153] - um aminoácido, adequadamente selecionado no grupo que consiste em glicina, prolina, metionina, arginina, lisina e ácido aspártico; e

[00154] - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0, adequadamente com pKa na faixa de 4,0 a 9,0; e cujo pKa fica no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00155] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM, tal como 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM; ou em uma concentração total de 0,1-5 mM, tal como 0,1-4 mM, 0,1-3 mM, 0,1-2 mM, 0,1-1 mM, 0,1-0,5 mM, 0,1-0,4 mM, 0,1-0,3 mM ou 0,1- 0,2 mM; ou em uma concentração total de 0,2-5 mM, tal como 0,2-4 mM, 0,2-3 mM, 0,2-2 mM, 0,2-1 mM, 0,2-0,5 mM, 0,2-0,4 mM ou 0,2-0,3 mM; ou em uma concentração total de 0,3-5 mM, tal como 0,3-4 mM, 0,3-3 mM, 0,3-2 mM, 0,3-1 mM, 0,3-0,5 mM ou 0,3-0,4 mM; ou em uma concentração total de 0,4-5 mM, tal como 0,4-4 mM, 0,4-3 mM, 0,4-2 mM, 0,4-1 mM ou 0,4-0,5 mM; ou em uma concentração total de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[00156] A invenção presentemente reivindicada deriva da observação surpreendente que as composições contendo daptomicina são estabilizadas pela adição de cátions de metal bivalente. Essas soluções podem ser ainda mais estabilizadas, minimizando a concentração do tampão.

[00157] Adequadamente, a composição da invenção permanece como uma solução límpida após armazenamento a 2-8°C por um período prolongado, tal como pelo menos 6 meses, preferivelmente pelo menos 12 meses, no máximo da preferência pelo menos 18 meses.

[00158] Adequadamente, a composição da invenção permanece como uma solução límpida após armazenamento a 25°C durante pelo menos 2 semanas, preferivelmente por pelo menos 4 semanas, no máximo da preferência por pelo menos 8 semanas.

[00159] Adequadamente, a composição da invenção tem estabilidade de armazenamento melhor a 2-8°C ou à temperatura elevada do que uma composição equivalente que contenha maior concentração do mesmo tampão ou tampões.

[00160] Adequadamente, a composição da invenção tem estabilidade de armazenamento melhor a 2-8°C ou à temperatura elevada do que uma composição equivalente que não contenha cátions de metal divalente.

[00161] Em uma modalidade, a composição da invenção não contém mais que 5% de impurezas totais, como não mais que 4%, não mais que 3%, não mais que 2% de impurezas totais (por peso total de daptomicina na composição, medidas por RP-HPLC (Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography - Cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa) ou uma técnica adequada semelhante) após armazenamento a 2-8°C por pelo menos 6 meses, de preferência pelo menos 12 meses, no máximo da preferência pelo menos 18 meses.

[00162] Em uma modalidade, a composição da invenção não contém mais que 5% de impurezas totais, como não mais que 4%, não mais que 3%, não mais que 2% de impurezas totais (por peso total de daptomicina na composição, medidas por RP-HPLC ou uma técnica adequada semelhante) após armazenamento a 25°C por pelo menos 2 semanas, preferivelmente por pelo menos 4 semanas, no máximo da preferência por pelo menos 8 semanas.

[00163] Em uma modalidade, a composição da invenção contém um nível mais baixo de impurezas do que uma composição disponível comercialmente contendo daptomicina (conforme medido por RP- HPLC ou uma técnica adequada semelhante) após armazenamento a 2-8°C por pelo menos 6 meses, de preferência por pelo menos 12 meses, no máximo da preferência por pelo menos 18 meses. Em uma modalidade, a composição disponível comercialmente é Cubicin®.

[00164] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende um nível mais baixo de impurezas do que uma composição disponível comercialmente contendo daptomicina (conforme medido por RP-HPLC ou uma técnica adequada semelhante) após armazenamento a 25°C por pelo menos 2 semanas, de preferência por pelo menos 4 semanas, no máximo da preferência por pelo menos 8 semanas. Em uma modalidade, a composição disponível comercialmente é Cubicin®.

[00165] Em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método para melhorar a estabilidade de uma composição de solução aquosa contendo daptomicina de pH na faixa de 5,0 a 8,0, que compreende adicionar à composição um cátion de metal divalente e manter uma baixa concentração de tampão, em que o(s) tamp(ão (ões) é(são) uma substância tendo pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição; e em que o(s) tamp(ão)(ões) está (estão) presente(s) em uma concentração total de 0-5 mM.

[00166] Outro aspecto da invenção, provê o uso de cátions de metal divalente para melhorar a estabilidade de uma composição de solução aquosa contendo daptomicina de pH na faixa de 5,0 a 8,0, em que a composição inclui, opcionalmente, um ou mais tampões que são substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pKa está num intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição; e em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM.

[00167] Outro aspecto da invenção, provê o uso de uma quantidade mínima de tampão para melhorar a estabilidade de uma composição de solução aquosa de daptomicina e um cátion de metal divalente de pH na faixa de 5,0 a 8,0, em que a composição compreende um ou mais os tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pKa está no intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição; e em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM.

[00168] Em uma modalidade, a composição da invenção é uma composição para uso em terapia. Em uma modalidade, a composição da invenção é uma composição farmacêutica.

[00169] Todas as modalidades descritas acima em relação à composição de solução aquosa se aplicam igualmente aos métodos e usos da invenção.

[00170] Também é fornecido um recipiente, por exemplo feito de plástico ou vidro, contendo uma dose ou várias doses da composição como aqui descrito. O recipiente pode ser, por exemplo, um frasco, uma seringa pré-cheia, um saco de infusão pré-cheio ou um cartucho projetado para ser um item substituível para uso com um dispositivo de injeção. Em uma modalidade, é fornecido um frasco contendo uma composição conforme descrita neste documento, adequadamente um frasco de 10 mL, adequadamente contendo 500 mg de daptomicina.

[00171] As composições da invenção podem adequadamente serem embaladas para injeção, especialmente infusão intravenosa ou injeção intravenosa.

[00172] Uma apresentação desejável de uma formulação de daptomicina líquida estável é um produto de 50 mg/ml formulado em um frasco ou em uma seringa pré-cheia. O produto estará pronto para ser administrado por injeção IV sem diluição adicional (por exemplo, durante um período de 2 minutos). Alternativamente, o produto será administrado por uma infusão IV (por exemplo, uma infusão de 30 minutos) após diluição para a concentração necessária. A concentração de daptomicina na solução diluída pode variar dependendo da indicação e do paciente que recebe a infusão, por exemplo entre 0,5-10 mg/ml, por exemplo, 1-5 mg/ml. De acordo com certas modalidades, as composições da invenção são hipertônicas, mas podem, no entanto, ser toleráveis para injeção direta sem diluição. Composições da invenção contendo uma concentração de modificador de tonicidade carregado (por exemplo, cloreto de sódio) de cerca de 500 mM ou mais, particularmente 1 M ou mais, são adequadamente diluídas antes da administração. Diluentes de exemplo incluem água para injeção, solução salina isotônica e solução de dextrose isotônica.

[00173] As composições da invenção podem ter uma ampla faixa de valores de osmolaridade, incluindo composições hipotônicas, isotônicas e hipertônicas. Quando destinadas à administração direta (por exemplo, injeção IV sem diluição), adequadamente, as composições da invenção são substancialmente isotônicas. Em uma modalidade, as composições da invenção são isotônicas. Adequadamente, a osmolaridade das composições da invenção é selecionada para minimizar a dor de acordo com a via de administração, por exemplo na injeção. Composições adequadas da invenção quando pretendidas para administração direta têm uma osmolaridade (excluindo qualquer contribuição para a osmolaridade da daptomicina) na faixa de cerca de 200 mOsm/L a cerca de 500 mOsm/L. Adequadamente, a osmolaridade (excluindo qualquer contribuição para a osmolaridade da daptomicina) fica na faixa de cerca de 250 mOsm/L a cerca de 350 mOsm/L, mais adequadamente, cerca de 300 mOsm/L.

[00174] As composições da invenção são úteis para o tratamento de infecções bacterianas, por exemplo, infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI) ou infecções da corrente sanguínea por Staphylococcus Aureus (bacteremia).

[00175] Espera-se que as composições da invenção tenham boas estabilidades física e química, conforme descrito neste documento. Itens adicionais da invenção

[00176] 1. Composição de solução aquosa de pH na faixa de 5,0 a 8,0, contendo:

[00177] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta;

[00178] - um cátion de metal divalente; e

[00179] - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias tendo pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pKa está em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00180] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM.

[00181] 2. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 1, em que a concentração de daptomicina, ou seu análogo, ou seu sal, é > 25 mg/ml, tal como ≥ 27 mg/ml, ≥ 30 mg/ml, ≥ 35 mg/ml, ≥40 mg/ml, ≥ 45 mg/ml ou ≥ 50 mg/ml.

[00182] 3. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 1, em que a concentração de daptomicina, ou seu análogo, ou seu sal, é de 30-100 mg/ml, tal como 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml.

[00183] 4. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, em que a composição contém água em uma quantidade de pelo menos 65% (p/v), tal como pelo menos 70% (p/v), pelo menos 75 % (p/v), pelo menos 80% (p/v), pelo menos 85% (p/v), ou pelo menos 90% (p/v).

[00184] 5. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que a concentração de cátion de metal divalente é de 10-150 mM, tal como 20-130 mM, 30-120 mM, 40-100 mM, 40-80 mM ou 50-70 mM.

[00185] 6. Composição de solução aquosa de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que o cátion de metal divalente é selecionado dentre íons de cálcio, magnésio, manganês e zinco.

[00186] 7. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 6, em que o cátion de metal divalente é o íon de cálcio.

[00187] 8. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 6, em que o cátion de metal divalente é o íon de magnésio.

[00188] 9. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a concentração total de tampões é de 0-4 mM, tal como 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM.

[00189] 10. Composição de solução aquosa de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a composição de solução aquosa é substancialmente livre de tampão.

[00190] 11. Composição de solução aquosa de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, em que o tampão ou tampões é/são selecionados no grupo que consiste em maleato, sulfito, aspartame, aspartato, glutamato, tartarato, gluconato, adenina, succinato, ascorbato, benzoato, fenilacetato, galato, citosina, ácido p- aminobenzoico, sorbato, acetato, propionato, alginato, urato, ácido 2- (N-morfolino)etanossulfônico, bicarbonato, bis(2- hidroxietil)iminotris(hidroximetil)metano, ácido N-(2-acetamido)-2-

iminodiacético, ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanossulfônico, piperazina-N,N'-bis(ácido 2-etanossulfônico) (PIPES), fosfato, ácido N,N-bis (2-hidroxietil)-2-aminoetanossulfônico, ácido 3-[N,N-bis(2- hidroxietil)amino]-2-hidroxipropanossulfônico, trietanolamina, piperazina-N,N'-bis(ácido 2-hidroxipropanossulfônico), tris(hidroximetil)aminometano, N-tris(hidroximetil)glicina, ácido N- tris(hidroximetil)metil-3-aminopropanossulfônico, citrato e seus sais, e combinações destes.

[00191] 12. Composição de solução aquosa de acordo com o item 11, em que o tampão é selecionado no grupo que consiste em maleato, tartarato, lactato, benzoato, acetato, bicarbonato, fosfato, tris(hidroximetil)aminometano e citrato, especialmente fosfato.

[00192] 13. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que o pH está na faixa de 6,0 a 7,0, e a composição opcionalmente compreende um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pK a na faixa 4,0 a 9,0 e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição.

[00193] 14. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, compreendendo ainda um estabilizador em uma quantidade estabilizante.

[00194] 15. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, compreendendo ainda um tensoativo.

[00195] 16. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 15, em que o tensoativo está presente em uma concentração de 0,01- 10 mg/ml, tal como 0,05-2 mg/ml.

[00196] 17. Composição de solução aquosa de acordo com o item 15 ou item 16, em que o tensoativo é um tensoativo não iônico.

[00197] 18. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 17, em que o tensoativo não iônico é selecionado no grupo que consiste em um alquil glicosídeo, um polissorbato, um alquil éter de polietilenoglicol, um copolímero em bloco de polietilenoglicol e polipropilenoglicol, e um alquilfenil éter de polietilenoglicol.

[00198] 19. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 17 ou item 18, em que o tensoativo não iônico está presente em uma concentração de 10-10 000 µg/ml, tal como 10-8 000 µg/ml, 10-5 000 µg/ml, 10-3.000 µg/ml, 10-2000 µg/ml, 50-1000 µg/ml, 100-500 µg/ml ou cerca de 200 µg/ml.

[00199] 20. Composição de solução aquosa de acordo com o item 15 ou item 16, em que o tensoativo é um tensoativo catiônico.

[00200] 21. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 20, em que o tensoativo catiônico é selecionado dentre sais de benzalcônio e de benzetônio.

[00201] 22. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 15 ou 16, em que o tensoativo é um tensoativo aniônico, como dodecil sulfato de sódio, dodecil sulfato de amônio, um sal carboxilato (sal de sódio ou de amônio de ácido esteárico ou palítico ou um fosfato de éter .

[00202] 23. Composição de solução aquosa de acordo com o item 15 ou item 16, em que o tensoativo é um tensoativo zwitteriônico, tal como fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatitiletanolamina ou 3-[(3- colamidopropil)dimetilamônio]-1-propanossulfonato (CHAPS).

[00203] 24. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 23, compreendendo ainda um antioxidante.

[00204] 25. Composição de solução aquosa de acordo com o item 24, em que o antioxidante é selecionado no grupo que consiste em metionina, glutationa, ascorbato, hidroquinona butilada, lactato, nicotinamida, nicotinato, triptofano, fenilalanina e tirosina; e em particular é metionina.

[00205] 26. Composição de solução aquosa, de acordo com o item

24 ou item 25, em que o antioxidante está presente em uma concentração de 1-100 mg/ml, tal como 5-50 mg/ml.

[00206] 27. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 26, contendo ainda um agente quelante.

[00207] 28. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 27, em que o agente quelante é selecionado no grupo que consiste em EDTA, EGTA e citrato.

[00208] 29. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 27 ou item 28, em que o agente quelante está presente em uma concentração de 0,1-20 mM, tal como 0,1-15 mM, 0,1-10 mM, 0,1-5 mM ou 0,1-1 mM .

[00209] 30. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29, contendo ainda um poliânion.

[00210] 31. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 30, em que o poliânion é selecionado no grupo que consiste em carboximetilcelulose e sulfato de dextrano.

[00211] 32. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 31, em que o poliânion está presente em uma concentração de 1-10 mg/ml, tal como 1-5 mg/ml.

[00212] 33. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 32, contendo ainda um policátion.

[00213] 34. Composição de solução aquosa de acordo com o item 33, em que o policátion é um oligômero de etilenoimina selecionado no grupo que consiste em dietilenotriamina, trietilenotetramina (TETA), tetraetilenopentamina e pentaetileno-hexamina; e em particular é TETA.

[00214] 35. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 33 ou item 34, em que o policátion está presente em uma concentração de 1-10 mg/ml, tal como 1-5 mg/ml.

[00215] 36. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 35, contendo ainda uma espécie anfifílica carregada.

[00216] 37. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 36, em que a espécie anfifílica carregada é selecionada no grupo que consiste em ácido benzoico, ácido 2-hidroxibenzoico, ácido 3- hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 3,4,5-tri- hidroxibenzoico, ácido 4-hidróxi-3-metoxibenzoico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido 1-naftoico, ácido 2-naftoico, ácido indol-3-acético, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trans- cinâmico, ácido cis-cinâmico e ácido mandélico e, em particular, é o ácido benzoico.

[00217] 38. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 36 ou item 37, em que a espécie anfifílica carregada está presente em uma concentração de 1-100 mM, tal como 5-20 mM.

[00218] 39. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 38, contendo ainda um modificador de tonicidade.

[00219] 40. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 39, em que o modificador de tonicidade é um modificador de tonicidade sem carga e é selecionado no grupo que consiste em açúcares, álcoois de açúcar, outros polióis e polietilenoglicóis.

[00220] 41. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 40, em que o modificador de tonicidade sem carga é selecionado no grupo que consiste em glicerol, 1,2-propanodiol, manitol, sorbitol, sacarose, trealose, lactose, PEG300 e PEG400.

[00221] 42. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 40 ou item 41, em que a concentração do modificador de tonicidade sem carga é de 50-5000 mM, tal como 100-1000 mM, como 100-500 mM, como 200-400 mM, como cerca de 300 mM.

[00222] 43. Composição de solução aquosa, de acordo com o item

39, em que o modificador de tonicidade é um modificador de tonicidade carregado e é adequadamente selecionado dentre cloreto de sódio, sulfato de sódio e um aminoácido, por exemplo, glicina ou arginina, especialmente cloreto de sódio.

[00223] 44. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 43, em que a concentração do modificador de tonicidade carregado é de 50-2000 mM, 50-1000 mM, tal como 50-500 mM, como 100-200 mM, como cerca de 150 mM.

[00224] 45. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 43, em que a concentração do modificador de tonicidade carregado é de 300 mM ou mais, por exemplo, 500 mM ou mais, por exemplo 500- 3000 mM, por exemplo 1000-2500 mM, por exemplo 1500-2500 mM, por exemplo em torno de 2000 mM

[00225] 46. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 45, contendo ainda um aminoácido.

[00226] 47. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 46, em que o aminoácido é selecionado no grupo que consiste em glicina, prolina, metionina, arginina, lisina, ácido aspártico e ácido glutâmico, em particular selecionado no grupo que consiste em glicina, prolina, metionina, arginina, lisina e ácido aspártico.

[00227] 48. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 46 ou item 47, em que o aminoácido está presente em uma concentração de 1-200 mM, tal como 1-100 mM, 1-50 mM, 1-20 mM, 1-10 mM , 1-5 mM, 1-4 mM, 1-3 mM ou 1-2 mM.

[00228] 49. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 48, em que a composição não contém mais que 5% de impurezas totais, como não mais que 4% de impurezas totais, não mais o que 3% de impurezas totais, ou não mais que 2 % de impurezas totais (por peso total de daptomicina na composição, conforme medido por RP-HPLC) após armazenamento a 2-8°C por pelo menos 6 meses, preferivelmente pelo menos 12 meses, no máximo da preferência pelo menos 18 meses.

[00229] 50. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 49, em que a composição não contém mais que 5% de impurezas totais, como não mais que 4% de impurezas totais, não mais que 3% de impurezas totais, ou não mais que 2% de impurezas totais (por peso total de daptomicina na composição, conforme medido por RP-HPLC) após armazenamento a 25°C por pelo menos 2 semanas, preferivelmente pelo menos 4 semanas, no máximo da preferência pelo menos 8 semanas.

[00230] 51. Composição de solução aquosa de pH na faixa de 5,0 a 8,0, compreendendo:

[00231] - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta;

[00232] - um cátion de metal divalente; e

[00233] - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição;

[00234] em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM; em que a concentração de daptomicina, ou seu análogo, ou seu sal, na composição é ≥ 30 mg/ml e em que a composição contém água em uma quantidade de pelo menos 90% (p/v).

[00235] 52. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 51, em que o pH fica na faixa de 6,0 a 7,0.

[00236] 53. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 51 ou item 52, em que a composição de solução aquosa está substancialmente livre de tampão.

[00237] 54. Composição de solução aquosa, de acordo com o item 51 ou item 52, em que a concentração total de tampões é de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

[00238] 55. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 51, 52 e 54, em que o tampão é fosfato.

[00239] 56. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 51 a 55, contendo um modificador de tonicidade carregado, como cloreto de sódio a uma concentração de 300 mM ou mais, por exemplo, 500 mM ou mais

[00240] 57. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 56, que é uma composição para uso em terapia.

[00241] 58. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 57, que é uma composição farmacêutica.

[00242] 59. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 58, para uso no tratamento de infecções bacterianas.

[00243] 60. Método de tratamento de infecções bacterianas em um paciente, como um paciente humano, que compreende a administração a um paciente com necessidade de tratamento de uma quantidade eficaz de uma composição de solução aquosa de acordo com qualquer um dos itens 1 a 58.

[00244] 61. Uso de uma composição de solução aquosa de acordo com qualquer um dos itens 1 a 58 para fabricação de um medicamento para tratamento de infecções bacterianas. Exemplos Métodos Gerais Cromatografia de fase reversa (RP-HPLC) - Método 1

[00245] Cromatografia de fase reversa de ultra-alto desempenho foi realizada usando o sistema Waters ACQUITY H-class Bio UPLC® com uma coluna de 5 μm Zorba Eclipse XDB-C18 150 × 4,6 mm. A fase móvel A (50 mM de fosfato de sódio em MQW) e a fase móvel B (50%

CAN, 25 mM de fosfato de sódio em MQW) foram usadas na eluição em gradiente. O volume de injeção foi de 10 μl e a vazão de 1 mL/min, com detecção de UV de 214 nm. Todas as análises foram realizadas a 60°C. Cromatografia de fase reversa (RP-HPLC) - Método 2

[00246] Cromatografia de fase reversa de ultra-alto desempenho foi realizada usando o sistema Thermo-scientific Ultimate 3000 UPLC® com uma coluna de 5 μm Kinetix C8 250 × 4,6 mm. Eluição isocrática foi usada. A fase móvel consistia em di-hidrogenofosfato de amônio 50 mM em MQW, pH 5,0 (70%) e acetonitrila (30%). O volume de injeção foi de 10 μl e a vazão de 1,5 mL/min, com detecção de UV de 214 nm. Todas as análises foram realizadas a 25°C.

[00247] Exemplo 1 - Efeito de cátions de cálcio e outras condições de formulação na estabilidade de daptomicina (50 mg/ml)

[00248] A estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) foi avaliada usando o método RP-HPLC descrito em Métodos Gerais, após incubação a 25°C (8 semanas) e 2-8°C por 26 semanas nas composições mostradas nas Tabelas 1 e 2 . Tabela 1 - Estabilidade de daptomicina (50 mg/ml) após incubação a 2-8°C por 26 semanas. O método 1 de RP-HPLC foi usado e a estabilidade é expressa como% de retenção do pico principal vs. tempo zero Formulação Fosfato ADA* Cloreto Cloreto de Arginina pH % pico No (mM) (mM) de magnésio (mM) principal em cálcio (mM) (mM) RP-HPLC (vs. tempo zero) 1-1 - - - - 6,0 84,62 1-2 - - 30 - - 6,0 94,98 1-3 - - 60 - - 6,0 98,98 1-4 - - 120 - - 6,0 99,91 1-5 - - - 30 - 6,0 94,08

Formulação Fosfato ADA* Cloreto Cloreto de Arginina pH % pico No (mM) (mM) de magnésio (mM) principal em cálcio (mM) (mM) RP-HPLC (vs. tempo zero) 1-6 - - - 60 - 6,0 95,74 1-7 - - - 120 - 6,0 98,01 1-8 - 50 60 - - 6,0 96,26 1-9 50 - 60 - - 6,0 96,00 1-10 - - 60 - 50 6,0 97,03 1-11 - - 60 - - 7,0 98,86 1-12 - - 60 - - 8,0 95,11 1-13 - - 60 - - 5,0 93,12 1-14 - - 60 - - 4,0 81,35 Tabela 2 - Estabilidade de daptomicina (50 mg/ml) após incubação a 25°C por 8 semanas. O método 1 de RP-HPLC foi usado e a estabilidade é expressa como% de retenção do pico principal vs. tempo zero. Formulação Cloreto de Cloreto de pH % pico principal em RP-HPLC (vs. No. cálcio (mM) magnésio (mM) tempo zero) 25ºC (8 semanas) 1-1 - - 6,0 71,7 1-2 30 - 6,0 84,2 1-3 60 - 6,0 90,0 1-4 120 - 6,0 90,4 1-5 - 30 6,0 79,6 1-6 - 60 6,0 84,0 1-7 - 120 6,0 87,7

[00249] Foi demonstrado que a presença de cloreto de cálcio melhorou a estabilidade da daptomicina em pH 6,0. A magnitude da melhora aumentou com o aumento da concentração de cálcio na composição. A presença de cloreto de magnésio também pareceu melhorar a estabilidade da daptomicina de uma maneira dependente da concentração, embora a magnitude da melhora tenha sido menor do que a provocada pelo cálcio na mesma concentração.

[00250] Curiosamente, também foi demonstrado que a presença de um tampão 50 mM (fosfato ou ADA) resultou em um comprometimento da estabilidade na presença de cálcio 60 mM. Isto se opõe aos resultados relatados em WO2011/035108A1. Da mesma forma, a presença de arginina a 50 mM também levou a um comprometimento da estabilidade de daptomicina, o que se contrapõe aos resultados relatados em WO2011/062676A1.

[00251] Finalmente, foi demonstrado que o pH ideal para estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) na presença de cálcio é de aproximadamente 6,0-7,0. Exemplo 2 - Efeito do pH e parâmetros de formulação adicionais sobre a estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) na presença de cloreto de cálcio

[00252] A estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) foi avaliada usando o método RP-HPLC 2 descrito em Métodos Gerais, após incubação a 25°C (8 semanas) nas composições mostradas na Tabela 3. Tabela 3 - Estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) após incubação a 25°C por 8 semanas. Foi usado o método 2 de RP-HPLC e a estabilidade é expressa como % de retenção do pico principal vs. tempo zero.

[00253] Neste experimento, foi demonstrado que o pH ótimo para estabilidade da daptomicina na presença de cloreto de cálcio é em torno de 7,0. A estabilidade em pH 7,0 foi melhor do que em pH 6,0 e consideravelmente melhor do que em pH 5,0 e 8,0. A adição de um poliol (glicerol a 300 mM ou 1,2-propanodiol a 300 mM e 2000 mM) teve um impacto limitado na estabilidade da daptomicina na presença de cloreto de cálcio em pH 6,0. A adição de cloreto de sódio 150 mM também teve um impacto limitado na estabilidade da daptomicina na presença de cloreto de cálcio em pH 6,0. Em contraste, a adição de uma concentração mais elevada (2000 mM) de cloreto de sódio resultou em uma melhoria adicional considerável na estabilidade da daptomicina na presença de cloreto de cálcio. Exemplo 3 - Efeito do pH e parâmetros de formulação adicionais sobre a estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) na presença de cloreto de cálcio

[00254] A estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) foi avaliada usando o método RP-HPLC 2 descrito em Métodos Gerais, após incubação a 25 ° C (8 semanas) nas composições mostradas na Tabela 4.

[00255] Tabela 4 - Estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) após incubação a 25 ° C por 8 semanas. O método 2 de RP-HPLC foi usado e a estabilidade é expressa como % de retenção do pico principal vs. tempo zero.

[00256] Neste experimento, foi demonstrado que o pH ótimo para estabilidade da daptomicina na presença de cloreto de cálcio é em torno de 6,0. A estabilidade em pH 6,0 foi melhor do que em pH 6,5 e em 7,0. Os resultados mostram que a estabilidade da formulação aumentou progressivamente conforme a concentração de cloreto de sódio foi aumentada de 150 mM para 2000 mM Exemplo 4 - Efeito de tampões na estabilidade da daptomicina (50 m/ml) na presença de cloreto de cálcio Estudo A

[00257] A estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) foi avaliada usando o método RP-HPLC 2 descrito em Métodos Gerais, após incubação a 25°C (8 semanas) nas composições mostradas na Tabela 5.

[00258] Tabela 5 - Estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) após incubação a 25 ° C por 8 semanas. O método 2 de RP-HPLC foi usado e a estabilidade é expressa como% de retenção do pico principal vs. tempo zero.

[00259] Neste estudo, a presença de um tampão a uma concentração de 20 mM não pareceu afetar a estabilidade química com um efeito muito significativo. A formulação sem tampão era muito estável. Notou-se que a composição contendo ADA a uma concentração de 20 mM continha partículas visíveis após armazenamento a 25°C por 8 semanas, enquanto as outras formulações apresentadas na Tabela 5 não mostraram quaisquer partículas visíveis após o armazenamento correspondente. Portanto, o ADA parece prejudicar a estabilidade física nesta composição. Estudo B

[00260] Um estudo mais completo foi realizado para investigar o efeito da histidina em formulações de daptomicina. A fonte de daptomicina era diferente daquela do Estudo A. A estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) foi avaliada usando o método RP-HPLC 2 descrito em Métodos Gerais, após incubação a 25°C (8 semanas) nas composições mostradas na Tabela 6.

[00261] Tabela 6 - Estabilidade da daptomicina (50 mg/ml) após incubação a 25 ° C por 8 semanas. O método 2 de RP-HPLC foi usado e a estabilidade é expressa como % de retenção do pico principal vs. tempo zero.

[00262] Este estudo mostra que a presença de tampão histidina é prejudicial para a estabilidade da formulação quando usada em uma concentração de 10 mM ou superior.

[00263] Tomando os resultados do Estudo A e do Estudo B juntos: Formulações sem tampão são muito estáveis. Histidina e ADA geralmente não são tolerados na formulação e sua presença parece reduzir a estabilidade. Fosfato de sódio e PIPES parecem ser tolerados a uma concentração de até 20 mM.

[00264] Ao longo do relatório descritivo e das reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra 'compreende', e variações como 'compreende' e 'compreendendo', serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro, etapa, grupo de inteiros ou grupo de etapas declarados, mas não com a exclusão de qualquer outro inteiro, etapa, grupo de inteiros ou grupo de etapas.

[00265] Todas as patentes, pedidos de patentes e referências mencionados ao longo do relatório descritivo da presente invenção são aqui incorporados em sua totalidade por referência.

[00266] A invenção abrange todas as combinações de grupos preferidos e mais preferidos e grupos adequados e mais adequados e modalidades de grupos citados acima.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição de solução aquosa de pH na faixa de 5,0 a 8,0, caracterizada pelo fato de que contém: - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta; - um cátion de metal divalente; e - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias com pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição; em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM.

2. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a concentração de daptomicina, ou seu análogo, ou seu sal, é > 25 mg/ml, tal como ≥ 27 mg/ml, ≥ 30 mg/ml, ≥ 35 mg/ml, ≥ 40 mg/ml, ≥ 45 mg/ml ou ≥ 50 mg/ml; ou que a concentração de daptomicina, ou seu análogo, ou seu sal, é de 30-100 mg/ml, tal como 30-60 mg/ml, tal como 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml ou 45-55 mg/ml.

3. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato que a composição contém água em uma quantidade de pelo menos 65% (p/v), tal como pelo menos 70% (p/v), pelo menos 75% (p/v), pelo menos 80% (p/v), pelo menos 85% (p/v), ou pelo menos 90% (p/v).

4. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato que a concentração de cátions de metal divalente é de 10-150 mM, tal como 20-130 mM, 30-120 mM, 40-100 mM, 40-80 mM ou 50-70 mM.

5. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato que o cátion de metal divalente é selecionado dentre íons de cálcio, magnésio,

manganês e zinco e, em particular, é selecionado dentre íon de cálcio e íon de magnésio.

6. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato que a concentração total de tampões é de 0-4 mM, tal como 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0,5 mM, 0-0,4 mM, 0-0,3 mM, 0-0,2 mM ou 0-0,1 mM.

7. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato que a composição de solução aquosa é substancialmente livre de tampão.

8. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato que a concentração total de tampões é de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5- 3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

9. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o tampão ou tampões é/são selecionados no grupo que consiste em maleato, sulfito, aspartame, aspartato, glutamato, tartarato, adenina, succinato, ascorbato, benzoato, fenilacetato, galato, citosina, ácido p- aminobenzoico, sorbato, acetato, propionato, alginato, urato, ácido 2- (N-morfolino) etanossulfônico, bicarbonato, bis (2-hidroxietil) iminotris (hidroximetil) metano, ácido N- (2-acetamido)-2-iminodiacético, ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanossulfônico, piperazina-N,N'-bis(ácido 2-etanossulfônico) (PIPES), fosfato, ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2- aminoetanossulfônico, ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2- hidroxipropanossulfônico, trietanolamina, piperazina-N,N'-bis (ácido 2- hidroxipropanossulfônico), tris(hidroximetil)aminometano, N- tris(hidroximetil)glicina, ácido N-tris(hidroximetil)metil-3- aminopropanossulfônico, citrato e seus sais, e suas combinações, e, em particular, é selecionado no grupo que consiste em maleato, tartarato, lactato, benzoato, acetato, bicarbonato, fosfato,

tris(hidroximetil)aminometano e citrato, especialmente fosfato.

10. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato que o pH está na faixa de 6,0 a 7,0, e a composição opcionalmente compreende um ou mais tampões sendo substâncias tendo pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa 4,0 a 9,0 e cujo pK a fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição.

11. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por incluir, ainda, um tensoativo.

12. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato que o tensoativo é um tensoativo não iônico, em particular selecionado no grupo que consiste em um alquil glicosídeo, um polissorbato, um alquil éter de polietilenoglicol, um copolímero em bloco de polietilenoglicol e polipropilenoglicol e um alquil fenil éter de polietilenoglicol.

13. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato que o tensoativo é um tensoativo catiônico, em particular selecionado dentre sais de benzalcônio e de benzetônio.

14. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato que o tensoativo é um tensoativo aniônico, tal como dodecil sulfato de sódio, dodecil sulfato de amônio, um sal carboxilato (sal de sódio ou de amônio de ácido esteárico ou palítico) ou um fosfato de éter

15. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato que o tensoativo é um tensoativo zwitteriônico tal como fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatitiletanolamina ou 3-[(3-colamidopropil) dimetilamônio]-1- propanossulfonato (CHAPS).

16. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por incluir ainda um antioxidante, em particular selecionado no grupo que consiste em metionina, glutationa, ascorbato, hidroquinona butilada, lactato, nicotinamida, nicotinato, triptofano, fenilalanina e tirosina; e em particular, metionina.

17. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por incluir ainda um agente quelante, em particular selecionado no grupo que consiste em EDTA, EGTA e citrato.

18. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada por incluir ainda um poliânion, em particular selecionado no grupo que consiste em carboximetilcelulose e sulfato de dextrano.

19. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por conter adicionalmente um policátion, por exemplo selecionado no grupo que consiste em dietilenotriamina, trietilenotetramina (TETA), tetraetilenopentamina e pentaetileno-hexamina; em particular TETA.

20. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada por conter adicionalmente uma espécie anfifílica carregada, em particular selecionada no grupo que consiste em ácido benzoico, ácido 2- hidroxibenzoico, ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 3,4,5-tri-hidroxibenzoico, ácido 4-hidróxi-3-metoxibenzoico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido 1-naftoico, ácido 2- naftoico, ácido indol-3-acético, ácido fenilacético, ácido 3- fenilpropiônico , ácido trans-cinâmico, ácido cis-cinâmico e ácido mandélico e, em particular, ácido benzoico.

21. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada por conter adicionalmente um modificador de tonicidade.

22. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato que o modificador de tonicidade é um modificador de tonicidade sem carga selecionado no grupo que consiste em açúcares, álcoois de açúcar, outros polióis e polietilenoglicóis e, em particular, selecionado no grupo que consiste em glicerol, 1,2-propanodiol, manitol, sorbitol, sacarose, trealose, lactose, PEG300 e PEG400.

23. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato que o modificador de tonicidade é um modificador de tonicidade carregado e é adequadamente selecionado dentre cloreto de sódio, sulfato de sódio e um aminoácido, por exemplo, glicina ou arginina.

24. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por conter um modificador de tonicidade carregado, como cloreto de sódio a uma concentração de 300 mM ou mais, por exemplo, 500 mM ou mais.

25. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada por conter adicionalmente um aminoácido, em particular selecionado no grupo que consiste em glicina, prolina, metionina, arginina, lisina, ácido aspártico e ácido glutâmico, em particular dentre glicina, prolina, metionina, arginina, lisina e ácido aspártico.

26. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato que o pH está na faixa de 6,0 a 7,0.

27. Composição de solução aquosa de pH na faixa de 5,0 a 8,0, caracterizada pelo fato de que contém: - daptomicina ou um análogo desta, ou um sal desta;

- um cátion de metal divalente; e - opcionalmente, um ou mais tampões sendo substâncias tendo pelo menos um grupo ionizável com um pKa na faixa de 3,0 a 9,0 e cujo pKa fica em um intervalo de 2 unidades de pH do pH da composição; em que os tampões estão presentes em uma concentração total de 0-5 mM; em que a concentração de daptomicina, ou seu análogo, ou seu sal, na composição é ≥ 30 mg/ml e em que a composição compreende água em uma quantidade de pelo menos 90% (p/v).

28. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato que o pH está na faixa de 6,0 a 7,0.

29. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizada pelo fato que a composição de solução aquosa é substancialmente livre de tampão.

30. Composição de solução aquosa, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizada pelo fato que a concentração total de tampões é de 0,5-5 mM, tal como 0,5-4 mM, 0,5-3 mM, 0,5-2 mM ou 0,5-1 mM.

31. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27, 28 e 30, caracterizada pelo fato que o tampão é fosfato.

32. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada por incluir um modificador de tonicidade carregado, como cloreto de sódio a uma concentração de 300 mM ou mais, por exemplo, 500 mM ou mais

33. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizada por ser uma composição para uso em terapia.

34. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizada por ser uma composição farmacêutica.

35. Composição de solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizada por ser uma composição para uso no tratamento de infecções bacterianas.