KR20210114000A - 신규 조성물 - Google Patents
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Abstract
특히 하기를 포함하는 pH 5.0 내지 8.0 범위의 수용액 조성물을 제공한다: - 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염; - 2가 금속 양이온; 및 - 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제; 여기서, 상기 완충제는 총 농도 0-5 mM로서 존재함.
Description
본원은 특히 낮은 완충제 농도의 답토마이신의 수용액 조성물에 관한 것이다.
답토마이신은 스트렙토마이세스 로제오스포러스 (Streptomyces roseosporus)의 발효에서 유래된 고리형 리포펩타이드 항균제이고, 머크 & 앤코 주식회사 (Merck & Co., Inc.)에서 큐비신® (Cubicin®)라는 브랜드 이름으로 인체용 항균제로서 생산된다. 큐비신®은 정맥 (intravenous, IV) 사용을 위하여 0.9% 소듐 클로라이드 주사 (injection)로 재구성 (reconstitution)하여 500 mg의 답토마이신을 포함하는 멸균, 무방부제, 동결 건조 케이크로서 일회용 바이알에 제공된다. 큐비신®은 복합성 피부 및 피부 구조 감염 (complicated skin and skin structure infections, cSSSI)의 치료, 및 황색포도구균 혈류 감염 (staphylococcus aureus bloodstream infections) (균혈증 (bacteremia))의 치료에 사용된다.
큐비신®은 2 분 이상 주사 (injection) 하거나 또는 30 분 이상 주입 (infusion)하여 정맥으로 투여해야 한다. 상기 치료 요법은 증상 (indication)에 따라 일반적으로 1 내지 6 주 동안 24 시간 마다 한번이다.
현재 이용 가능한 제형은, 일단 재구성되면, 답토마이신이 특히 가수 분해를 통해 분해되기 때문에, 동결 건조된 답토마이신은 사용 직전에 재구성한다. IV 주사 (injection) 또는 IV 주입 (infusion) 전에 상기 답토마이신의 동결 건조된 제제를 재구성해야 하는 필요성은 투여 절차의 상당한 문제이다. 따라서, 답토마이신의 안정한 액상 조성물을 개발하는 것은 매우 바람직하며, 주입을 위한 용액의 재구성 및 조제의 복잡한 절차 동안 감소된 오류 가능성으로 인해 잠재적으로 전달의 안전성을 향상시킬 뿐만 아니라 투여의 상당한 단순화를 유도한다.
상기 답토마이신의 액상 제제는 인체용으로 승인받기 위해 하기를 포함하는 여러 기준을 충족해야 한다:
- 우수한 물리적 안정성 (즉, 저장 및 사용 중에 응집이 최소화되고 겔 형성이 없음)
- 우수한 화학적 안정성 (즉, 제한치 내의 불순물 수준)
- 주사 부위 반응이 최소화되거나 없음 (예를 들어, 주사 통증, 주사 부위 붉어짐)
- 허용되는 안전 프로필.
본원의 목적은, 특히 50 mg/ml와 같은 고함량 답토마이신의 액상 제제의 제공이며, 이는 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 가지며 인체 정맥 내 사용에 적합하다.
특히, 본원의 목적은 IV 전달 (IV 주사 또는 IV 주입으로서)에 적합한 답토마이신의 안정적인 액상 제제 (예를 들어, 50 mg/mL)를 제공하는 것이다.
WO2011/035108A1 및 WO2011/062676A1 (모두 이글 제약회사 (EAGLE PHARMACEUTICALS, INC.))는 장기 저장 안정성을 갖는 것으로 알려진 답토마이신을 포함하는 조성물을 개시한다.
WO2018/073269A1 (젤리아 제약회사 (XELLIA PHARMACEUTICALS APS))는 답토마이신, 하나 이상의 극성 양성자성 용매들 (polar protic solvents) 및 이들의 혼합물들을 포함하는 제제들을 개시한다.
US2002/0111311A1 (고바단 외 (GOVARDHAN ET AL.))는 결정 형태의 답토마이신을 제조하는 방법들을 개시한다.
<발명의 요약>
따라서, 본원에 따르면, 하기를 포함하는 pH 5.0 내지 8.0 범위의 수용액 조성물을 제공한다:
- 답토마이신 (daptomycin) 또는 이의 유사체, 또는 이의 염; 및
- 2가 금속 양이온; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제 (buffer);
여기서, 상기 완충제는 총 농도 0-5 mM로서 존재함.
<발명의 상세한 설명>
본원은 답토마이신 및 2가 양이온의 안정한 수용액 조성물을 개시하며, 여기서, 상기 조성물은 완충제가 없거나 완충제의 농도가 매우 낮다.
답토마이신은 화학명 N-데카노일-L-트립토필-D-아스파라기닐-L-아스파르틸-L트레오닐글리실-L-오르니틸-L-아스파르틸-D-알라닐-L-아스파르틸글리실-D-세릴-트레오-3-메틸-L-글루타밀-3-안트라닐로일-L-알라닌 ε락톤 (N-decanoyl-L-tryptophyl-D-asparaginyl-L-aspartyl-Lthreonylglycyl-L-ornithyl-L-aspartyl-D-alanyl-L-aspartylglycyl-D-seryl-threo-3-methyl-L-glutamyl-3-anthraniloyl-L-alanine ε)의 고리형 리포펩티드 항균제이다.
답토마이신은 LY 146032로서 알려져 있으며, 스트렙토마이세스 로제오스포러스의 인자 A-21978C0 유형 항균제의 구성원이다. 상기 답토마이신의 화학적 구조는 하기와 같다:
상기 답토마이신의 실험식은 C72H101N17O26이고, 분자량은 1619.71이다.
답토마이신의 유사체는 A-21978C0 유형 항균제들을 포함한다.
답토마이신의 염들 및 이의 유사체들은 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 망가니즈 및 아연을 포함하는 적합한 반대 이온 (counter ion)으로 형성될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
더 높은 농도의 답토마이신을 포함하는 조성물들은 특히 중요하다. 수성 펩티드 치료제를 더 높은 농도로 제형화하는 것은 상기 펩티드 분자 간의 증가된 분자 상호 작용 속도로 인하여 어렵다. 상기 증가된 분자 상호 작용은 더 큰 응집 속도, 섬유소 형성 및 분자간 상호 작용들로 인한 다른 분해 경로들을 유도할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물 중 답토마이신의 농도는 >25 mg/ml, 예를 들어, ≥27 mg/ml, ≥30 mg/ml, ≥35 mg/ml, ≥40 mg/ml, ≥45 mg/ml 또는 ≥50 mg/ml 및 예를 들어, 최대 약 100 mg/ml이다. 일 구현예에 있어서, 상기 조성물 중 답토마이신의 농도는 30-100 mg/ml, 예를 들어, 30-60 mg/ml, 예를 들어, 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml이다. 일 구현예에 있어서, 상기 조성물 중 답토마이신의 농도는 약 50 mg/ml이다.
본원에서 사용하는 용어 "수용액 조성물"은 물, 바람직하게는 증류수, 탈이온수, 주사용수, 주사용 멸균수 또는 주사용 정균수 중의 용액 조성물을 지칭한다.
본원의 상기 조성물은 적어도 65% (w/v), 예를 들어, 적어도 70% (w/v), 적어도 75% (w/v), 적어도 80% (w/v), 적어도 85% (w/v), 또는 적어도 90% (w/v)의 양의 물을 포함한다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물 용매는 (부피 기준) 적어도 80%의 물, 예를 들어, 적어도 85%의 물, 적어도 90%의 물, 적어도 95%의 물, 또는 적어도 99%의 물을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 용매는 물이고, 즉 상기 조성물에 존재하는 상기 유일한 용매는 물이다.
본 발명자들은 상기 특정 조성물 파라미터들의 조정 및 상기 조성물로의 특정 첨가제들의 첨가는 화학적 및/또는 물리적 안정성이 향상된 답토마이신 조성물을 제공할 수 있음을 발견하였다.
첫째, 본 발명자들은 특정 답토마이신 조성물에서 2가 금속 이온의 존재는 상기 답토마이신의 안정성을 향상시킬 수 있음을 발견하였다. 실시예 1에서 나타난 바와 같이, 칼슘 클로라이드 및 마그네슘 클로라이드 모두 상기 답토마이신의 안정성을 향상시켰으며, 칼슘 클로라이드가 가장 큰 효과를 나타내었다.
일 구현예에 있어서, 상기 2가 금속 양이온은 칼슘, 마그네슘, 망가니즈 및 아연 이온들로부터 선택되는 것이다. 일 구현예에 있어서, 상기 2가 금속 양이온은 칼슘 이온이다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 2가 금속 양이온은 마그네슘 이온이다.
상기 2가 금속 양이온은 일반적으로 예를 들어 클로라이드 염, 나이트레이트 염, 아세테이트 염, 락테이트 염 또는 설페이트 염으로서 염의 형태로 상기 조성물에 첨가될 것이다. 상기 2가 금속 양이온은 또한 히드록시드로서 상기 조성물에 첨가될 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물 중 2가 금속 양이온의 농도는 10-150 mM, 예를 들어, 20-130 mM, 30-120 mM, 40-100 mM, 40-80 mM 또는 50-70 mM이다.
상기 조성물의 pH는 5.0 내지 8.0, 예를 들어, 5.5 내지 7.5일 수 있다. 실시예 1 및 2에서 나타난 바와 같이, 상기 시험된 조성물에서 칼슘 이온들의 존재 하의 상기 답토마이신의 최적 pH는 6.0-7.0이었다. 따라서, 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 조성물의 pH는 6.0 내지 7.0 범위이다. 본원에서 "pH"에 대한 모든 언급은 25℃에서 평가된 조성물의 pH를 지칭한다. 상기 조성물의 pH가 6.0 내지 7.0 범위인 경우, 상기 조성물은 선택적으로 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제를 포함한다.
본 발명자들은 또한, 특정 답토마이신 조성물에서, 상기 완충제의 존재가 농도-의존적 방식으로 상기 답토마이신의 안정성에 해로운 영향을 끼친다는 것을 발견하였다. 실시예 1에서 나타난 바와 같이, 50 mM의 완충제 (예를 들어, 포스페이트 및 ADA)의 존재는 상기 시험된 조성물의 안정성의 손상을 초래하였다. 실시예 4는 히스티딘 완충제가 10 mM 이상의 농도에서 제제의 안정성에 해로울 수 있음을 나타낸다. 또한, 실시예 4는 ADA 완충제가 20 mM에서도 불안정성을 유발할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 상기 조성물의 완충제 농도는 가능한 한 제한되어야 한다.
이론에 얽매이지 않고, 본원에 기재된 농도 및 pH 범위에서 제형화된 답토마이신은 그 자체가 비교적 좋은 완충제인 것으로 생각된다. 이러한 답토마이신의 자가 완충 능력은 충분한 완충 능력을 보장하기 위해 상기 조성물에 상기 완충제의 첨가가 필수적이지 않다는 것을 의미하며, 본 발명자들은 상기 조성물에 추가적인 완충제를 첨가하면 실제로 불안정해질 수 있음을 발견했다. 상기 청구된 조성물 중 상기 완충제들의 "총 농도"는 상기 조성물 중 답토마이신 농도를 배제한다는 점을 유의해야 한다. 그러나, 상기 수용액 조성물 중 상기 완충제의 농도를 계산할 때, 완충 능력을 가진 답토마이신의 염 형태의 어떠한 반대 이온이든 상기 완충제의 총 농도에 포함되어야 한다.
일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0-4 mM, 예를 들어, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0-3 mM, 예를 들어, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0-2 mM, 예를 들어, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0-1 mM, 예를 들어, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM이다.
일 실구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.1-4 mM, 예를 들어, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.1-3 mM, 예를 들어, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.1-2 mM, 예를 들어, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.1-1 mM, 예를 들어, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM이다.
일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.2-5 mM 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.2-4 mM, 예를 들어, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.2-3 mM, 예를 들어, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.2-2 mM, 예를 들어, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.2-1 mM, 예를 들어, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM이다.
일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.3-4 mM, 예를 들어, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM이다. 일 실시예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.3-3 mM, 예를 들어, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.3-2 mM, 예를 들어, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.3-1 mM, 예를 들어, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM이다.
일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.4-4 mM, 예를 들어, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.4-3 mM, 예를 들어, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.4-2 mM, 예를 들어, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM이다.
일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.5-4 mM, 예를 들어, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.5-3 mM, 예를 들어, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM이다. 일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM이다.
일 구현예에 있어서, 상기 용액 중 완충제의 총 농도는 ≤5 mM, 예를 들어, ≤4 mM, ≤3 mM, ≤2 mM, ≤1 mM, ≤0.5 mM, ≤ 0.4 mM, ≤ 0.3 mM, ≤0.2 mM 또는 ≤0.1 mM이다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 완충제가 실질적으로 없는 것 (substantially free of buffer)이다. 본원에서 사용되는 "실질적으로 없는"은 상기 수용액 조성물 중 완충제의 총 농도가 0.1 mM 미만인 것을 의미한다. 다시 말하면, 상기 용액 조성물 중 완충제의 농도를 고려할 때, 상기 답토마이신 자체의 완충 능력은 배제되어야 한다. 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 완충제를 포함하지 않는다.
상기 존재하는 완충제(들)는 상기 조성물의 pH에서 완충 능력을 가질 것이다. 완충제들은 일반적으로 상기 조성물의 pH의 1 pH 단위 내인 pKa를 갖는 이온화 가능 작용기들을 포함하지만, 상기 조성물의 pH보다 1 pH 단위 크거나 작은 pKa의 이온화 가능 작용기들을 갖는 모이어티가 충분한 양으로 존재하는 경우 일부 완충 효과를 제공할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 (또는 불특정의; or a) 완충제는 상기 조성물의 pH의 1 pH 단위 내인 pKa인 이온화 가능 작용기들을 포함한다. 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 (또는 불특정의) 완충제는 상기 조성물의 pH의 1.5 pH 단위 내인 pKa (예를 들어, 상기 조성물 pH의 1 내지 1.5 pH 단위)인 이온화 가능 작용기들을 포함한다. 추가적인 일 구현예에 있어서, 상기 (또는 불특정의) 완충제는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 pKa (예를 들어, 상기 조성물 pH의 1.5 내지 2 pH 단위)인 이온화 가능 작용기들을 포함한다. 완충 용량은 적합하게는 25℃에서 결정된다.
완충제들이 실질적으로 없는 조성물들은 적합하게는 실질적으로 상기 조성물의 pH가 2 pH 단위 내인 pKa의 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 갖는 물질이 없는 것이다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 1 개의 완충제를 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 2 개의 완충제들을 포함한다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 1 개의 이온화 가능 작용기를 갖는 완충제를 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 쯔비터 이온성 종들을 포함하지 않는다.
상기 수용액의 pH는 산을 첨가하면 감소하고 염기를 첨가하면 증가한다. 특정한 온도 및 대기압에서, 상기 산 첨가에 따른 pH 감소의 크기 또는 상기 염기 첨가에 따른 pH 증가의 크기는 (1) 상기 첨가된 산 또는 염기의 양, (2) 상기 수용액의 시작 pH (즉, 산 또는 염기의 첨가 전) 및 (3) 상기 완충제의 존재에 의존한다. 따라서, (1) 특정한 pH에서 시작하여 더 많은 양의 산 또는 염기를 첨가하면 pH 변화의 크기가 더 커지고, (2) 특정한 양의 산 또는 염기를 첨가하면 중성 pH (즉 pH 7.0)에서 가장 큰 pH 변화가 발생하고 pH 변화의 크기는 시작 pH가 pH 7.0에서 멀어짐에 따라 감소하고 (3) 주어진 pH에서 시작하는 상기 pH 변화의 크기는 완충제가 없을 때 보다 완충제가 있을 때 더 작다. 따라서 완충제는 산이나 염기가 용액에 첨가될 경우 pH 변화를 줄이는 능력을 가지고 있다.
적합하게는, 강산 또는 강염기를 첨가하면 상기 용액의 산 또는 염기가 0.1 mM 증가할 때, 상기 완충제를 포함하지 않는 동일한 용액과 비교하여 용액의 상기 pH 변화의 크기를 75%, 바람직하게는 50%, 가장 바람직하게는 25%로 감소시킬 수 있는 물질은 완충제로 간주된다.
반대로, 적합하게는, 강산 또는 강염기를 첨가하면 상기 용액의 산 또는 염기가 0.1 mM 증가할 때, 물질을 포함하지 않는 동일한 용액과 비교하여 용액의 상기 pH 변화의 크기를 75%, 바람직하게는 50%, 가장 바람직하게는 25%로 감소시킬 수 없는 물질은 완충제로 간주되지 않는다.
일 구현예에 있어서, 상기 완충제는 아미노산이다. 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 완충제는 아미노산이 아니다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 말레이트 (maleate), 설파이트 (sulphite), 글리옥실레이트 (glyoxylate), 아스파르탐 (aspartame), 글루코로네이트 (glucuronate), 아스파르테이트 (aspartate), 글루타메이트 (glutamate), 타르트레이트 (tartrate), 글루코네이트 (gluconate), 락테이트 (lactate), 글리콜산 (glycolic acid), 아데닌 (adenine), 석시네이트 (succinate), 아스코르베이트 (ascorbate), 벤조에이트 (benzoate), 페닐아세테이트 (phenylacetate), 갈레이트 (gallate), 시토신 (cytosine), p-아미노벤조산 (p-aminobenzoic acid), 소르베이트 (sorbate), 아세테이트 (acetate), 프로피오네이트 (propionate), 알지네이트 (alginate), 유레이트 (urate), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 (2-(N-morpholino)ethanesulphonic acid), 바이카르보네이트 (bicarbonate), 비스(2-히드록시에틸)이미노트리스(히드록시메틸)메탄 (bis(2-hydroxyethyl) iminotris(hydroxymethyl)methane), N-(2-아세트아미도)-2-이미노디아세트산 (N-(2-acetamido)-2-iminodiacetic acid), 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄설폰산 (2-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]ethanesulphonic acid), 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산) (piperazine-N,N'-bis(2-ethanesulphonic acid), PIPES), 포스페이트 (phosphate), N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산 (N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulphonic acid), 3-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-2-히드록시프로판설폰산 (3-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropanesulphonic acid), 트리에탄올아민 (triethanolamine), 피페라진-N,N'-비스(2-히드록시프로판설폰산) (piperazine-N,N'-bis(2-hydroxypropanesulphonic acid)), 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)-(카르복시메틸)아미노]아세트산 (2-[(2-amino-2-oxoethyl)-(carboxymethyl)amino]acetic acid, ADA), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (tris(hydroxymethyl)aminomethane), N-트리스(히드록시메틸)글리신 (N-tris(hydroxymethyl)glycine) 및 N-트리스(히드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산 (N-tris(hydroxymethyl)methyl-3-aminopropanesulphonic acid), 및 이의 염들, 및 이의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 완충제 또는 완충제들을 포함한다. 이러한 완충제들은 pKa 범위 3.0-9.0인 이온화 가능 작용기들을 포함한다.
일 구현예에 있어서, 상기 완충제는 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 아세테이트, 바이카르보네이트, 포스페이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 시트레이트, 특히 락테이트, 아세테이트, 포스페이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 시트레이트, 특히 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
"pKa"에 대한 모든 언급은 25℃에서 평가된 이온화 가능 작용기의 pKa를 지칭하는 것임을 유의해야한다 (화학 및 물리학의 CRC 핸드북, 79 번째 판, 1998, 디. 알. 리드(CRC Handbook of Chemistry and Physics, 79th Edition, 1998, D. R. Lide) 참조).
상기 조성물에 상기 하나 이상의 안정화제의 첨가는 추가 안정성 이점을 제공할 수 있다. 안정화제는 안정화 양으로 사용될 것이다.
특정 pH 범위에서 상기 안정화제, 또는 실제로 본원에 기재된 임의의 다른 첨가제 (킬레이트제, 양쪽 친매성 (amphipathic) 종 등 포함)는 완충 능력을 가질 수 있으며, 예를 들어, pH 범위 5.0-8.0인 조성물에서, 상기 안정화제 또는 첨가제는 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내이다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 이러한 상기 안정화제들 또는 첨가제들의 농도는 상기 완충제들의 총 농도에 포함되어야 한다. 따라서, 이러한 안정화제들 또는 첨가제들은 상기 조성물에서 충분히 낮은 농도로 존재하여, 총 완충제 농도가, 예를 들어, 5 mM을 초과하지 않는 제한이 충족한다.
일 구현예에 있어서, 상기 안정화제는 아미노산들, 특히 α-아미노산과 같은 천연 아미노산들로부터 선택되는 것이다. 일 구현예에 있어서, 상기 아미노산은 메티오닌, 글리신, 프롤린, 아르기닌, 라이신, 아스파르트산 및 글루탐산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고, 특히 글리신, 프롤린, 메티오닌, 아르기닌, 라이신, 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고, 예를 들어, 글리신, 프롤린, 메티오닌, 아르기닌 및 라이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 적합하게는, 상기 아미노산은 농도 1-200 mM, 예를 들어, 1-100 mM, 1-50 mM, 1-20 mM, 1-10 mM, 1-5 mM, 1-4 mM, 1-3 mM 또는 1-2 mM로서 존재한다.
일 구현예에 있어서, 상기 아미노산은 특정한 조성물의 pH에서 완충제가 아니다. 즉, 상기 아미노산은 상기 조성물의 pH의 1.5 pH 단위 또는 1 pH 단위와 같은 2 pH 단위 내인 pKa의 이온화 가능 작용기들을 포함하지 않는다. 일 구현예에 있어서, 상기 아미노산은 히스티딘이 아니다.
상기 조성물의 pH가 5.0 내지 8.0 범위인 경우, 존재하는 경우 (when present), 상기 아미노산은 적합하게는 3.0 내지 9.0 범위의 pKa인 측쇄들을 갖지 않는다. 일 구현예에 있어서, 상기 아미노산은 글리신, 프롤린, 메티오닌, 아르기닌 및 라이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
상기 조성물의 pH가 6.0 내지 7.0 범위인 경우, 존재하는 경우, 상기 아미노산은 적합하게는 4.0 내지 9.0 범위의 pKa인 측쇄들을 갖지 않는다. 일 구현예에 있어서, 상기 아미노산은 적합하게는 글리신, 프롤린, 메티오닌, 아르기닌, 라이신 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
일 구현예에 있어서, 아미노산은 상기 조성물 내에 존재하는 것이고, 농도 5 mM 이하의 글루탐산이다. 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 아미노산은 상기 조성물 내에 존재하는 것이고, 농도 5 mM 이하의 아스파르트산으로부터 선택되는 것이다.
상기 조성물은 하전되거나 비하전된 (uncharged) 장성 조절제를 포함할 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 장성 조절제는 안정화 효과를 가질 수 있다. 비하전된 장성 조절제들의 예들은 당들 (예를 들어, 수크로스 (sucrose), 트레할로스 (trehalose) 및 락토스 (lactose)), 당 알코올들 (예를 들어, 만니톨 (mannitol) 및 소르비톨 (sorbitol)), 기타 폴리올들 (예를 들어, 글리세롤 (glycerol) 및 1,2-프로판디올 (1,2-propanediol)) 및 폴리에틸렌 글리콜들 (polyethylene glycols) (예를 들어, PEG300 및 PEG400)을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 비하전된 장성 조절제는 글리세롤, 1,2-프로판디올, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 락토스, PEG300 및 PEG400으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 포함되는 경우, 비하전된 장성 조절제는 일반적으로 50-5000 mM, 예를 들어, 100-1000 mM, 예를 들어, 100-500 mM, 예를 들어, 200-400 mM, 예를 들어, 약 300 mM의 농도로 상기 조성물에 사용된다. 하전된 장성 조절제들의 예들은 소듐 클로라이드, 소듐 설페이트, 및 글리신 또는 아르기닌과 같은 아미노산을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 하전된 장성 조절제는 소듐 클로라이드, 소듐 설페이트, 및 글리신 또는 아르기닌과 같은 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것, 및 특히 소듐 클로라이드 및 소듐 설페이트로부터 선택되는 것이다. 일 구현예에 있어서, 상기 하전된 장성 조절제는 소듐 클로라이드이다. 상기 조성물의 pH 범위 내에서 완충 능력을 갖는 아미노산들은 적합하게는 충분히 낮은 농도로 사용되어 상기 총 완충제 농도가 5 mM를 초과하지 않는다. 포함되는 경우, 소듐 클로라이드와 같은 하전된 장성 조절제는 일반적으로 50-2000 mM, 예를 들어, 50-1000 mM, 예를 들어, 50-500 mM, 예를 들어, 100-200 mM, 예를 들어, 약 150 mM의 농도; 또는 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM 또는 0.1-1 mM의 농도로 상기 조성물에 사용된다. 대안적으로, 소듐 클로라이드와 같은 하전된 장성 조절제는 300 mM 이상, 예를 들어, 500 mM 이상, 예를 들어, 500-3000 mM, 예를 들어, 1000-2500 mM, 예를 들어, 1500-2500 mM, 예를 들어, 약 2000 mM의 농도로 상기 조성물에 사용될 수 있디. 실시예 2 및 3에 나타난 바와 같이, 고농도의 소듐 클로라이드는 본원의 상기 조성물의 안정성을 상당히 증가시켰다.
상기 조성물은 적합하게는 0.01-10 mg/ml의 농도, 예를 들어 0.05-2 mg/ml로 선택적으로 계면활성제를 포함할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 비이온성 계면활성제들의 특히 적합한 종류는 알킬 글리코사이드들 (alkyl glycosides), 특히 도데실 말토사이드 (dodecyl maltoside)이다. 다른 알킬 글리코사이드들은 도데실 클루코사이드 (dodecyl glucoside), 옥틸 글루코사이드 (octyl glucoside), 옥틸 말토사이드 (octyl maltoside), 데실 글루코사이드 (decyl glucoside), 데실 말토사이드 (decyl maltoside), 트리데실 클루코사이드 (tridecyl glucoside), 트리데실 말토사이드 (tridecyl maltoside), 테트라데실 클루코사이드 (tetradecyl glucoside), 테트라데실 말토사이드 (tetradecyl maltoside), 헥사데실 글루코사이드 (hexadecyl glucoside), 헥사데실 말토사이드 (hexadecyl maltoside), 수크로스 모노옥타노에이트 (sucrose monooctanoate), 수크로스 모노데카노에이트 (sucrose mono decanoate), 수크로스 모노도데카노에이트 (sucrose monododecanoate), 수크로스 모노트리데카노에이트 (sucrose monotridecanoate), 수크로스 모노테트라데카노에이트 (sucrose monotetradecanoate) 및 수크로스 모노헥사데카노에이트 (sucrose monohexadecanoate)를 포함한다.
또 다른 비이온성 계면활성제들의 적합한 종류는 폴리소르베이트 20 (polysorbate 20) 또는 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트들 (polysorbates) (에톡실화된 소르비탄의 지방산 에스테르들 (fatty acid esters of ethoxylated sorbitan)) 이다. 폴리소르베이트 20은 라우르산 (lauric acid) 및 폴리옥시에틸렌 (polyoxyethylene) (20) 소르비탄 (sorbitan)으로부터 형성된 모노 에스테르(mono ester)이며, 여기서 상기 숫자 20은 분자 내 옥시에틸렌 작용기들의 수를 나타낸다. 폴리소르베이트 80은 올레산 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄으로 형성된 모노 에스테르이며, 여기서 상기 숫자 20은 분자 내 옥시에틸렌 작용기들의 수를 나타낸다. 폴리소르베이트 20은, 특히 트윈 20 (Tween 20), 및 또한 알케스트 TW 20 (Alkest TW 20)을 포함하는 다양한 브랜드 이름들로 알려져 있다. 폴리소르베이트 80은, 특히 트윈 80 (Tween 80), 및 또한 알케스트 TW 80 (Alkest TW 80)을 포함하는 다양한 브랜드 이름들로 알려져 있다. 다른 적합한 폴리소르베이트들은 폴리소르베이트 40 및 폴리소르베이트 60을 포함한다.
또 다른 비이온성 계면활성제의 적합한 종류는, 특히 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol) (2) 헥사데실 에테르 (hexadecyl ether) (브리즈 52), 폴리에틸렌 글리콜 (2) 올레일 에테르 (oleyl ether) (브리즈 93) 및 폴리에틸렌 글리콜 (2) 도데실 에테르 (dodecyl ether) (브리즈 L4)로부터 선택되는 것과 같은 브랜드 이름 브리즈 (Brij)로 알려진, 폴리에틸렌 글리콜의 알킬 에테르들이다. 다른 적합한 브리즈 계면활성제들은 폴리에틸렌 글리콜 (4) 라우릴 에테르 (lauryl ether) (브리즈 30), 폴리에틸렌 글리콜 (10) 라우릴 에테르 (브리즈 35), 폴리에틸렌 글리콜 (20) 헥사데실 에테르 (브리즈 58) 및 폴리에틸렌 글리콜 (10) 스테아릴 에테르(stearyl ether) (브리즈 78)을 포함한다.
또 다른 적합한 비이온성 계면활성제 종류는, 또한 폴록사머 (poloxamer)들, 특히 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 171 및 폴록사머 185로 알려진 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체들이다. 폴록사머들은 또한 브랜드 이름 플루로닉스 (Pluronics) 또는 콜리퍼스 (Koliphors)로 알려져 있다. 예를 들어, 폴록사머 188은 플루로닉 F-68로서 판매된다.
또 다른 비이온성 계면활성제의 적합한 종류는 폴리에틸렌 글리콜의 알킬페닐 에테르, 특히 브랜드 이름 트리톤 X-100 (Triton X-100)로도 알려져 있는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페닐-폴리에틸렌 글리콜 (4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenyl-polyethylene glycol)이다.
일 구현예에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 알킬 글리코사이드, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜의 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜의 알킬페닐 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 일 구현예에 있어서, 상기 조성물 중 상기 비이온성 계면활성제의 농도는 10-10,000 μg/ml, 예를 들어, 10-8,000 μg/ml, 10-5,000 μg/ml, 10-3,000 μg/ml, 10-2000 μg/ml, 50-1000 μg/ml, 100-500 μg/ml 또는 약 200 μg/ml이다. 일 구현예에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 농도 10-10,000 μg/ml, 예를 들어, 100-10,000 μg/ml, 1,000-10,000 μg/ml 또는 5,000-10,000 μg/ml의 알킬 글리코사이드이다.
일 구현예에 있어서, 상기 계면활성제는 양이온성 계면활성제이다. 적합한 양이온성 계면활성제들은 벤잘코늄 (benzalkonium) 및 벤제토늄 (benzethonium) 염들을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 양이온성 계면활성제는 벤제토늄 염들, 예를 들어, 벤제토늄 클로라이드 (benzethonium chloride)와 같은 벤제토늄 할라이드 (benzethonium halide)로부터 선택되는 것이다. 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 양이온성 계면활성제는 벤잘코늄 염들, 예를 들어 벤잘코늄 클로라이드 (benzalkonium chloride)와 같은 벤잘코늄 할라이드 (benzalkonium halide)로부터 선택되는 것이다. 추가적인 일 구현예에 있어서, 상기 양이온성 계면활성제는 벤제토늄 클로라이드 및 벤잘코늄 클로라이드의 혼합물과 같은 벤제토늄 염들 및 벤잘코늄 염들의 혼합물이다. 일 구현예에 있어서, 상기 조성물 중 상기 양이온성 계면활성제의 농도는 10-2000 μg/ml, 예를 들어, 50-1000 μg/ml, 100-500 μg/ml 또는 약 200 μg/ml이다.
일 구현예에 있어서, 상기 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다. 적합한 음이온성 계면활성제들은 소듐 도데실 설페이트 (sodium dodecyl sulfate), 암모늄 도데실 설페이트 (ammonium dodecyl sulfate), 카르복실레이트 염들 (carboxylate salts) (스테아르산 (stearic acid) 또는 팔리틱산 (palitic acid)의 소듐 또는 암모늄 염들), 및 에테르 포스페이트들을 포함한다.
일 구현예에 있어서, 상기 계면활성제는 쯔비터 이온성 (zwitterionic) 계면활성제이다. 적합한 쯔비터 이온성 계면활성제들은 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine), 포스파티딜세린 (phosphatidylserine), 포스파티틸에탄올아민 (phosphatitylethanolamine) 및 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트 (3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate, CHAPS)을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 적합하게는, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제 및 예를 들어, 당들, 당 알코올들, 기타 폴리올들 및 폴리에틸렌 글리콜들로부터 선택되는 비하전된 장성 조절제를 추가 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제 및 소듐 클로라이드 또는 소듐 설페이트와 같은 하전된 장성 조절제를 추가 포함한다.
상기 조성물은 선택적으로 항산화제 (antioxidant)를 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 항산화제는 메티오닌 (methionine), 글루타티온 (glutathione), 아스코르베이트 (ascorbate), 부틸화된 히드로퀴논 (butylated hydroquinone), 락테이트 (lactate), 니코틴아미드 (nicotinamide), 니코티네이트 (nicotinate), 트립토판 (tryptophan), 페닐알라닌 (phenylalanine) 및 티로신 (tyrosine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것, 및 적합하게는 메티오닌, 글루타티온, 아스코르베이트 및 부틸화된 히드로퀴논으로부터 선택되는 것, 및 특히 메티오닌이다. 적합하게는, 상기 항산화제는 농도 1-100 mg/ml, 예를 들어, 5-50 mg/ml로서 존재한다. 이론에 얽매이지 않고, 상기 항산화제의 존재는 예를 들어, 일부 분해 경로에서 작용할 수 있는 자유 라디칼을 제거함으로써 상기 답토마이신의 화학적 및/또는 물리적 안정성을 향상시킬 수 있을 것으로 생각된다. 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 예를 들어 메티오닌, 글루타티온, 아스코르베이트, 부틸화된 히드로퀴논, 락테이트, 니코틴아미드, 니코티네이트, 트립토판, 페닐알라닌 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 개의 항산화제들을 포함한다.
상기 조성물은 선택적으로 킬레이트제 (chelating agent)를 포함할 수 있다. 킬레이트제는 금속 이온들, 특히 철 또는 구리와 같은 중금속 이온들과 착화할 수 있는 물질 (agent)을 의미한다. 미량의 이러한 금속들은 답토마이신의 화학적 분해를 가속화할 수 있다. 이러한 금속들은 상기 2가 금속들의 바람직한 염들의 미량 오염 물질로서 상기 제제 (formulation)에 도입될 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA, ethylenediaminetetraacetic acid), 에틸렌 글리콜-비스(β아미노에틸 에테르)-N,N,N´,N´-테트라아세트산 (ethylene glycol-bis(βaminoethyl ether)-N,N,N´,N´-tetraacetic acid, EGTA) 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 일 구현예에 있어서, 상기 킬레이트제는 히스티딘 (histidine)이 아니다.
일 구현예에 있어서, 상기 킬레이트제는 상기 조성물의 특정한 pH에서 완충제가 아니며, 즉, 상기 킬레이트제는 상기 조성물의 pH의 1.5 pH 단위 또는 1 pH 단위와 같은 2 pH 단위 내인 pKa의 이온화 가능 작용기들을 포함하지 않는다. 상기 킬레이트제는, 존재한다면, 상기 2가 금속 양이온보다 상당히 낮은 농도이다. 적합하게는, 상기 킬레이트제는 농도 0.1-20 mM, 예를 들어, 0.1-15 mM, 0.1-10 mM, 0.1-5 mM 또는 0.1-1 mM로서 존재한다. 이론에 얽매이지 않고, 상기 2가 금속 양이온의 존재를 필요로 하는 조성물에 킬레이트제를 첨가하는 것은 아마도 직관에 어긋날지라도, 상기 2가 금속 양이온의 농도보다 상당히 낮은 농도의 상기 킬레이트제의 존재는 예를 들어, 다양한 분해 경로의 촉매 작용을 하는 것으로 알려진 미량의 금속 양이온들 (특히 중금속들, 예를 들어, Fe3+)을 제거함으로써 상기 답토마이신의 화학적 및/또는 물리적 안정성을 향상시킬 수 있다고 생각된다. 일 구현예에 있어서, 상기 킬레이트제는 다중 음이온 (multi-anion)이다. 다중 음이온은 상기 용액의 특정 pH에서 분자 당 적어도 2 개의 음이온 중심들을 갖는 종들을 의미한다. 상기 킬레이트제가 다중 음이온인 경우, 적합한 염 형태로서 (예를 들어, 소듐 염), 또는 용액 중 다중 음이온을 형성하는 산 형태로서 사용될 수 있다.
상기 조성물은 선택적으로 다중 음이온 (polyanion)을 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 다중 음이온은 카르복시메틸 셀룰로오스 (carboxymethyl cellulo) 및 덱스트란 설페이트 (dextran sulfate)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합하게는, 상기 다중 음이온은 농도 1-10 mg/ml, 예를 들어 1-5 mg/ml로서 존재한다.
상기 조성물은 선택적으로 다중 양이온 (polycation)을 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 상기 다중 양이온은 에틸렌이민의 올리고머 (oligomer of ethyleneimine), 특히 상기 올리고머 내의 에틸린이민의 반복 단위의 수 (n)가 2-12 범위 내인 에틸렌이민의 올리고머이다. 일 구현예에 있어서, 상기 다중 양이온은 디에틸렌트리아민 (diethylenetriamine), 트리에틸렌테트라아민 (triethylenetetramine, TETA), 테트라에틸렌펜타민 (tetraethylenepentamine) 및 펜타에틸렌헥사민 (pentaethylenehexamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 에틸렌이민의 올리고머이다. 일 구현예에 있어서, 상기 다중 양이온은 TETA이다. 적합하게는, 상기 다중 양이온은 농도 1-10 mg/ml, 예를 들어 1-5 mg/ml로서 존재한다.
이론에 얽매이지 않고, 상기 다중 이온들 (즉, 다중 음이온들 및/또는 다중 양이온들)의 존재는 예를 들어, 약한 복합체를 형성하여 응집을 초래하는 답토마이신 분자 간의 상호 작용을 방지함으로써, 상기 답토마이신의 물리적 및/또는 화학적 안정성을 향상시킬 수 있다고 생각된다.
상기 조성물은 선택적으로 하전된 양쪽 친매성 (amphiphilic) 종들을 포함할 수 있다. 이러한 종들은 하전된 영역 및 비극성 (non-polar) (소수성 (hydrophobic)) 영역을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 비극성 영역은 벤젠 고리이다. 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 비극성 영역은 4 개 이상의 탄소 원자들의 지방족 (aliphatic) 사슬이다. 일 구현예에 있어서, 상기 하전된 양쪽 친매성 종은 벤조산 (benzoic acid), 2-히드록시벤조산 (2-hydroxybenzoic acid), 3-히드록시벤조산 (3-hydroxybenzoic acid), 4-히드록시벤조산 (4-hydroxybenzoic acid), 3,4,5-트리히드록시벤조산 (3,4,5-trihydroxybenzoic acid), 4-히드록시-3메톡시벤조산 (4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid), 프탈산 (phthalic acid), 이소프탈산 (isophthalic acid), 테레프탈산 (terephthalic acid), 1-나프토산 (1-naphthoic acid), 2-나프토산 (2-naphthoic acid), 인돌-3-아세트산 (indole-3-acetic acid), 페닐아세트산 (phenylacetic acid), 3-페닐프로피온산 (3-phenylpropionic acid), 트랜스-신남산 (trans-cinnamic acid), 시스-신남산 (cis-cinnamic acid) 및 만델산 (mandelic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 일 구현예에 있어서, 상기 하전된 양쪽 친매성 종은 특히 이온 형태 (벤조에이트 이온)의 벤조산이다. 일 구현예에 있어서, 상기 하전된 양쪽 친매성 종은 상기 조성물의 특정한 pH에서 완충제가 아니며, 즉, 상기 하전된 양쪽 친매성 종은 상기 조성물의 pH의 1.5 pH 단위 또는 1 pH 단위와 같은 2 pH 단위 내인 pKa의 이온화 가능 작용기를 포함하지 않는다. 적합하게는, 상기 하전된 양쪽 친매성 종은 농도 1-100 Mm, 예를 들어, 5-20 mM; 또는 농도 0.1-5mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM 또는 0.1-1 mM로서 존재한다.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어, 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며; pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어, 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염; 및
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
여기서, 상기 수용액 조성물은 실질적으로 완충제들이 없는 것이고, 특히 상기 수용액 조성물은 실질적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며; pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질이 없는 것이다.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어, 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염; 및
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
여기서, 상기 수용액 조성물은 실질적으로 완충제가 없는 것이고, 완충제는 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며; pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질이다.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어, 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 조성물 중 완충제들의 총 농도는 ≤0.1 mM임.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어, 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
- 계면활성제, 적합하게는 비이온성 계면활성제; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함. 일 구현예에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는, 적합하게는 농도 10-10,000 μg/ml의, 도데실 말토사이드와 같은 알킬글리코사이드이다.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어, 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
- 적합하게는 메티오닌인 항산화제; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
- 적합하게는 EDTA, EGTA 및 시트레이트로부터 선택되는 킬레이트제; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
- 적합하게는 카르복시메틸 셀룰로스및 덱스트란 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 다중 음이온; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
- 예를 들어 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민 (TETA), 테트라에틸렌펜타민 및 펜타에틸렌헥사민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 에틸렌이민의 올리고머와 같은 다중 양이온(polycation); 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어, 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
- 적합하게는 벤조산, 2-히드록시벤조산, 3-히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 3,4,5-트리히드록시벤조산, 4-히드록시-3-메톡시벤조산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 1-나프토산, 2-나프토산, 인돌-3-아세트산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 트랜스-신남산, 시스-신남산 및 만델산; 특히 벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하전된 양쪽 친매성 종; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
- 장성 조절제; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
- 농도 300 mM 이상, 예를 들어, 500 mM 이상, 예를 들어, 500-3000 mM, 예를 들어, 1000-2500 mM, 예를 들어, 1500-2500 mM, 예를 들어 약 2000 mM의 소듐 클로라이드와 같은 하전된 장성 조절제; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함.
본원의 일 측면에 있어서, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지는 pH 5.0-8.0, 적합하게는 pH 6.0-7.0의 수용액 조성물을 제공한다:
- 농도 30-60 mg/ml, 예를 들어 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml의 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 2가 금속 양이온;
- 적합하게는 글리신, 프롤린, 메티오닌, 아르기닌, 라이신 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위, 적합하게는 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM, 예를 들어, 0-4 mM, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM; 또는 총 농도 0.1-5 mM, 예를 들어, 0.1-4 mM, 0.1-3 mM, 0.1-2 mM, 0.1-1 mM, 0.1-0.5 mM, 0.1-0.4 mM, 0.1-0.3 mM 또는 0.1-0.2 mM; 또는 총 농도 0.2-5 mM, 예를 들어, 0.2-4 mM, 0.2-3 mM, 0.2-2 mM, 0.2-1 mM, 0.2-0.5 mM, 0.2-0.4 mM 또는 0.2-0.3 mM; 또는 총 농도 0.3-5 mM, 예를 들어, 0.3-4 mM, 0.3-3 mM, 0.3-2 mM, 0.3-1 mM, 0.3-0.5 mM 또는 0.3-0.4 mM; 또는 총 농도 0.4-5 mM, 예를 들어, 0.4-4 mM, 0.4-3 mM, 0.4-2 mM, 0.4-1 mM 또는 0.4-0.5 mM; 또는 총 농도 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM로서 존재함.
상기 현재 청구된 본원은 상기 답토마이신을 포함하는 조성물이 상기 2가 금속 양이온의 첨가에 의해 안정화된다는 놀라운 관찰로부터 유래한다. 이러한 용액은 완충제 농도를 최소화함으로써 더욱 안정화될 수 있다.
적합하게는 본원의 상기 조성물은 2-8℃에서 적어도 6 개월, 바람직하게는 적어도 12 개월, 가장 바람직하게는 적어도 18 개월과 같은 연장된 기간 동안 저장한 후 맑은 용액 (clear solution)으로 유지된다.
적합하게는 본원의 상기 조성물은 25℃에서 적어도 2 주, 바람직하게는 적어도 4 주, 가장 바람직하게는 적어도 8 주 동안 저장한 후 맑은 용액으로 유지된다.
적합하게는 본원의 상기 조성물은 2-8℃ 또는 증가된 온도에서 더 높은 농도의 동일한 완충제 또는 완충제들을 포함하는 등가 조성물 (equivalent composition) 보다 향상된 저장 안정성을 갖는다.
적합하게는 본원의 상기 조성물은 2-8℃ 또는 증가된 온도에서 2가 금속 양이온들을 포함하지 않는 등가 조성물 보다 향상된 저장 안정성을 갖는다.
일 구현예에 있어서, 본원의 상기 조성물은 2-8℃에서 적어도 6 개월, 바람직하게는 적어도 12 개월, 가장 바람직하게는 적어도 18 개월 동안 저장한 후 (역상 고성능 액상크로마토그래피 (Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography, RP-HPLC) 또는 이와 유사한 적합한 기술로 측정한 상기 조성물 중 답토마이신의 총 중량 기준) 5% 이하의 총 불순물들, 예를 들어, 4% 이하, 예를 들어, 3% 이하, 예를 들어, 2% 이하의 총 불순물들을 포함한다.
일 구현예에 있어서, 본원의 상기 조성물은 25℃에서 적어도 2 주, 바람직하게는 적어도 4 주, 가장 바람직하게는 적어도 8 주 동안 저장한 후 (RP-HPLC 또는 이와 유사한 적합한 기술로 측정한 상기 조성물 중 답토마이신의 총 중량 기준) 총 불순물 5% 이하, 예를 들어, 4% 이하, 예를 들어, 3% 이하, 예를 들어, 2% 이하의 총 불순물을 포함한다.
일 구현예에 있어서, 본원의 상기 조성물은 2-8℃에서 적어도 6 개월, 바람직하게는 적어도 12 개월, 가장 바람직하게는 적어도 18 개월 동안 저장한 후 답토마이신을 포함하는 상업적으로 이용가능한 조성물보다 낮은 수준의 불순물 (RP-HPLC 또는 이와 유사한 적합한 기술로 측정)을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 상업적으로 이용가능한 조성물은 큐비신®이다.
일 구현예에 있어서, 본원의 상기 조성물은 25℃에서 적어도 2 주, 바람직하게는 적어도 4 주, 가장 바람직하게는 적어도 8 주 동안 저장한 후 답토마이신을 포함하는 상업적으로 이용가능한 조성물보다 낮은 수준의 불순물 (RP-HPLC 또는 이와 유사한 적합한 기술로 측정)을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 상업적으로 이용가능한 조성물은 큐비신®이다.
본원의 추가적인 측면에 있어서, pH 5.0 내지 8.0 범위의 답토마이신을 포함하는 수용액 조성물의 안정성을 개선하는 방법을 제공하며, 이는 상기 조성물에 2가 금속 양이온을 첨가하는 것 및 낮은 완충제 농도를 유지하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 완충제(들)는 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 내인 물질이고; 상기 완충제(들)은 총 농도 0-5 mM로서 존재한다.
본원의 추가적인 측면에 있어서, pH 5.0 내지 8.0 범위의 답토마이신을 포함하는 수용액 조성물의 안정성을 개선하기 위한 2가 금속 양이온의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 조성물은 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 내인 물질인 하나 이상의 완충제를 포함하며; 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM로서 존재한다.
본원의 추가적인 측면에 있어서, 상기 pH 5.0 내지 8.0 범위의 답토마이신 및 2가 금속 양이온의 수용액 조성물의 안정성을 개선하기 위한 완충제의 최소량의 사용을 제공하며, 여기서, 조성물은 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제를 포함하며; 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM로서 존재한다.
일 구현예에 있어서, 본원의 상기 조성물은 치료에 사용하기 위한 조성물이다. 일 구현예에 있어서, 본원의 상기 조성물은 약학적 조성물이다.
상기 수용액 조성물과 관련하여 기재된 모든 구현예는 본원의 방법들 및 용도들에 동일하게 적용된다.
또한, 본원에 기재된 상기 조성물의 1 회 용량 또는 복수 용량을 포함하는 예를 들어, 플라스틱 또는 유리로 제조된 용기를 제공한다. 상기 용기는 예를 들어, 바이알, 미리 충전된 주사기, 미리 충전된 주입 팩 (infusion bag), 또는 주사 장치 (injection device)와 함께 사용하기 위한 교체 가능한 품목으로 설계된 카트리지일 수 있다. 일 구현예에 있어서, 본원에 기재된 조성물을 포함하는 바이알, 적합하게는 500 mg의 답토마이신을 포함하는, 적합하게는 10 mL 바이알이 제공된다.
본원의 상기 조성물은 주사를 위해, 특히 정맥 내 주입 (infusion) 또는 정맥 내 주사 (injection)의 주사 (injection)를 위해 적합하게 포장될 수 있다.
안정한 액상 답토마이신 제제의 바람직한 제공은 바이알 또는 미리 충전된 주사기로 제형화된 50 mg/ml 제품 (product)이다. 상기 제품은 추가 희석없이 IV 주사 (injection)로 투여할 준비가 된다 (예를 들어, 2 분 이상 동안). 대안적으로, 상기 제품은 요구되는 농도로 희석한 후 IV 주입 (infusion)으로 투여된다 (예를 들어, 30 분 주입). 상기 희석된 용액 중 답토마이신 농도는, 예를 들어, 0.5-10 mg/ml 사이, 예를 들어, 1-5 mg/ml로 증상과 주입을 받는 환자에 따라 달라질 수 있다. 특정 구현예들에 따르면, 본원의 조성물들은 고장성이지만 그럼에도 불구하고 희석없이 직접 주사 (direct injection)가 허용될 수 있다. 약 500 mM 이상, 특히 1 M 이상의 농도의 하전된 장성 조절제 (예를 들어, 소듐 클로라이드)를 포함하는 본원의 조성물들은 투여 전에 적절하게 희석된다. 희석제들 (diluents)의 예는 주사용 수 (water for injection), 등장성 식염수 (isotonic saline) 및 등장성 덱스트로스 용액 (isotonic dextrose solution)을 포함한다.
본원의 상기 조성물들은 저장성 (hypotonic), 등장성 (isotonic) 및 고장성 (hypertonic) 조성물을 포함하는 광범위한 삼투압 (osmolarity) 값을 가질 수 있다. 직접 투여 (예를 들어, 희석없는 IV 주사 (injection))를 의도하는 경우, 적합하게는 상기 본원의 조성물은 실질적으로 등장성이다. 일 구현예에 있어서, 상기 본원의 조성물은 등장성이다. 적합하게는, 본원의 상기 조성물의 삼투압은 투여 경로, 예를 들어 주사에 따라 통증을 최소화하도록 선택한다. 직접 투여를 의도할 때 본원의 적합한 조성물은 약 200 mOsm/L 내지 약 500 mOsm/L 범위의 삼투압 (삼투압에 대한 답토마이신으로부터의 어떠한 기여도 제외)을 갖는다. 적합하게는, 상기 삼투압 (삼투압에 대한 답토마이신으로부터 어떠한 기여도 제외)은 약 250 mOsm/L 내지 약 350 mOsm/L, 더 적합하게는 약 300 mOsm/L의 범위이다.
본원의 조성물들은 세균 감염, 예를 들어, 복합성 피부 및 피부 구조 감염 (complicated skin and skin structure infections, cSSSI), 또는 황색포도구균 혈류 감염 (균혈증)의 치료에 유용하다.
본원의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 가질 것으로 예상된다.
<본원의 추가적인 항목들>
1. 하기를 포함하는 pH 5.0 내지 8.0 범위의 수용액 조성물:
- 답토마이신 (daptomycin) 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 2가 금속 양이온; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제 (buffer);
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM로서 존재함.
2. 제 1 항목에 있어서,
상기 답토마이신, 또는 이의 유사체, 또는 이의 염의 농도는 >25 mg/ml, 예를 들어, ≥27 mg/ml, ≥30 mg/ml, ≥35 mg/ml, ≥40 mg/ml, ≥45 mg/ml 또는 ≥50 mg/ml인 것인, 수용액 조성물.
3. 제 1 항목에 있어서,
상기 답토마이신, 또는 이의 유사체, 또는 이의 염의 농도는 30-100 mg/ml, 예를 들어 30-60 mg/ml, 예를 들어 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml인 것인, 수용액 조성물.
4. 제 1 항목 내지 제 3 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 조성물은 적어도 65% (w/v), 예를 들어, 적어도 70% (w/v), 적어도 75% (w/v), 적어도 80% (w/v), 적어도 85% (w/v), 또는 적어도 90% (w/v)의 양의 물을 포함하는 것인, 수용액 조성물
5. 제 1 항목 내지 제 4 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 2가 금속 양이온의 농도는 10-150 mM, 예를 들어, 20-130 mM, 30-120 mM, 40-100 mM, 40-80 mM 또는 50-70 mM인 것인, 수용액 조성물.
6. 제 1 항목 내지 제 5 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 2가 금속 양이온은 칼슘, 마그네슘, 망가니즈 및 아연 이온들로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
7. 제 6 항목에 있어서,
상기 2가 금속 양이온은 칼슘 이온인 것인, 수용액 조성물.
8. 제 6 항목에 있어서,
상기 2가 금속 양이온은 마그네슘 이온인 것인, 수용액 조성물.
9. 제 1 항목 내지 제 8 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 완충제들의 총 농도는 0-4 mM, 예를 들어, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM인 것인, 수용액 조성물.
10. 제 1 항목 내지 제 8 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 수용액 조성물은 실질적으로 완충제가 없는 것인, 수용액 조성물.
11. 제 1 항목 내지 제 9 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 완충제 또는 완충제들은 말레에이트, 설파이트, 아스파르탐, 아스파르테이트, 글루타메이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 아데닌, 석시네이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 페닐아세테이트, 갈레이트, 시토신, p-아미노벤조산, 소르베이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 알지네이트, 유레이트, 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산, 바이카르보네이트, 비스(2-히드록시에틸)이미노트리스(히드록시메틸)메탄, N-(2-아세트아미도)-2-이미노디아세트산, 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄설폰산, 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산) (PIPES), 포스페이트, N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산, 3-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-2-히드록시프로판설폰산, 트리에탄올아민, 피페라진-N,N'-비스(2-히드록시프로판설폰산산), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-트리스(히드록시메틸)글리신, N-트리스(히드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산, 시트레이트 및 이의 염들, 및 이의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
12. 제 11 항목에 있어서,
상기 완충제는 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 아세테이트, 바이카르보네이트, 포스페이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 시트레이트, 특히 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
13. 제 1 항목 내지 제 12 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 pH는 6.0 내지 7.0 범위이고, 및 상기 조성물은 선택적으로 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제를 포함하는 것인, 수용액 조성물.
14. 제 1 항목 내지 제 13 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
안정화 양의 안정화제를 추가 포함하는, 수용액 조성물.
15. 제 1 항목 내지 제 14 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
계면활성제를 추가 포함하는, 수용액 조성물.
16. 제 15 항목에 있어서,
상기 계면활성제는 농도 0.01-10 mg/ml, 예를 들어, 0.05-2 mg/ml로서 존재하는 것인, 수용액 조성물.
17. 제 15 항목 또는 제 16 항목에 있어서,
상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제인 것인, 수용액 조성물.
18. 제 17 항목에 있어서,
상기 비이온성 계면활성제는 알킬 글리코사이드, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜의 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜의 알킬페닐 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
19. 제 17 항목 또는 제 18 항목에 있어서,
상기 비이온성 계면활성제는 농도 10-10,000 μg/ml, 예를 들어, 10-8,000 μg/ml, 10-5,000 μg/ml, 10-3,000 μg/ml, 10-2000 μg/ml, 50-1000 μg/ml, 100-500 μg/ml 또는 약 200 μg/ml로서 존재하는 것인, 수용액 조성물.
20. 제 15 항목 또는 제 16 항목에 있어서,
상기 계면활성제는 양이온성 계면활성제인 것인, 수용액 조성물.
21. 제 20 항목에 있어서,
상기 양이온성 계면활성제는 벤잘코늄 및 벤제토늄 염들로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
22. 제 15 항목 또는 제 16 항목에 있어서,
상기 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트, 암모늄 도데실 설페이트, 카복실레이트 염 (스테아르산 또는 팔리틱산의 소듐 또는 암모늄 염들), 또는 에테르 포스페이트와 같은 음이온성 계면활성제인 것인, 수용액 조성물.
23. 제 15 항목 또는 제 16 항목에 있어서,
상기 계면활성제는 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티틸에탄올아민 또는 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트 (CHAPS)와 같은 쯔비터 이온성 (zwitterionic) 계면활성제인 것인, 수용액 조성물.
24. 제 1 항목 내지 제 23 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
항산화제를 추가 포함하는, 수용액 조성물.
25. 제 24 항목에 있어서,
상기 항산화제는 메티오닌, 글루타티온, 아스코르베이트, 부틸화된 히드로퀴논, 락테이트, 니코틴아미드, 니코티네이트, 트립토판, 페닐알라닌 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것; 및 특히 메티오닌인 것인, 수용액 조성물.
26. 제 24 항목 또는 제 25 항목에 있어서,
상기 항산화제는 농도 1-100 mg/ml, 예를 들어, 5-50 mg/ml로서 존재하는 것인, 수용액 조성물.
27. 제 1 항목 내지 제 26 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
킬레이트제를 추가 포함하는, 수용액 조성물.
28. 제 27 항목에 있어서,
상기 킬레이트제는 EDTA, EGTA 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
29. 제 27 항목 또는 제 28 항목에 있어서,
상기 킬레이트제는 농도 0.1-20 mM, 예를 들어, 0.1-15 mM, 0.1-10 mM, 0.1-5 mM 또는 0.1-1 mM로서 존재하는 것인, 수용액 조성물.
30. 제 1 항목 내지 제 29 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
다중 음이온을 추가 포함하는, 수용액 조성물.
31. 제 30 항목에 있어서,
상기 다중 음이온은 카르복시메틸 셀룰로스 및 덱스트란 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
32. 제 31 항목에 있어서,
상기 다중 음이온은 농도 1-10 mg/ml, 예를 들어, 1-5 mg/ml로서 존재하는 것인, 수용액 조성물.
33. 제 1 항목 내지 제 32 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
다중 양이온을 추가 포함하는, 수용액 조성물.
34. 제 33 항목에 있어서,
상기 다중 양이온은 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라아민 (triethylenetetramine, TETA), 테트라에틸렌펜타민 및 펜타에틸렌헥사민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 에틸렌이민의 올리고머; 및 특히 TETA인 에틸렌이민의 올리고머인 것인, 수용액 조성물.
35. 제 33 항목 또는 제 34 항목에 있어서,
상기 다중 양이온은 농도 1-10 mg/ml, 예를 들어, 1-5 mg/ml로서 존재하는 것인, 수용액 조성물.
36. 제 1 항목 내지 제 35 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
하전된 양쪽 친매성 (amphipathic) 종들을 추가 포함하는, 수용액 조성물.
37. 제 36 항목에 있어서,
상기 하전된 양쪽 친매성 종들은 벤조산, 2-히드록시벤조산, 3-히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 3,4,5-트리히드록시벤조산, 4-히드록시-3-메톡시벤조산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 1-나프토산, 2-나프토산, 인돌-3-아세트산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 트랜스-신남산, 시스-신남산 및 만델산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것, 및 특히 벤조산인, 수용액 조성물.
38. 제 36 항목 또는 제 37 항목에 있어서,
상기 하전된 양쪽 친매성 종들은 농도 1-100 mM, 예를 들어, 5-20 mM로서 존재하는 것인, 수용액 조성물.
39. 제 1 항목 내지 제 38 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
장성 조절제를 추가 포함하는, 수용액 조성물.
40. 제 39 항목에 있어서,
상기 장성 조절제는 비하전된 장성 조절제이고, 당들, 당 알코올들, 기타 폴리올들 및 폴리에틸렌 글리콜들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
41. 제 40 항목에 있어서,
상기 비하전된 장성 조절제는 글리세롤, 1,2-프로판디올, 만니톨, 솔비톨, 수크로스, 트레할로스, 락토스, PEG300 및 PEG400으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
42. 제 40 항목 또는 제 41 항목에 있어서,
상기 비하전된 장성 조절제의 농도는 50-5000 mM, 예를 들어, 100-1000 mM, 예를 들어, 100-500 mM, 예를 들어, 200-400 mM, 예를 들어, 약 300 mM인 것인, 수용액 조성물.
43. 제 39 항목에 있어서,
상기 장성 조절제는 하전된 장성 조절제이고, 적합하게는 소듐 클로라이드, 소듐 설페이트, 및 예를 들어, 글리신 또는 아르기닌인 아미노산, 특히 소듐 클로라이드로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
44. 제 43 항목에 있어서,
상기 하전된 장성 조절제의 농도는 50-2000 mM, 50-1000 mM, 예를 들어, 50-500 Mm, 예를 들어, 100-200 mM, 예를 들어, 약 150 mM인 것인, 수용액 조성물.
45. 제 43 항목에 있어서,
상기 하전된 장성 조절제의 농도는 300 mM 이상, 예를 들어, 500 mM 이상, 예를 들어, 500-3000 mM, 예를 들어, 1000-2500 mM, 예를 들어, 1500-2500 mM, 예를 들어, 약 2000 mM인 것인, 수용액 조성물.
46. 제 1 항목 내지 제 45 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
아미노산을 추가 포함하는, 수용액 조성물.
47. 제 46 항목에 있어서,
상기 아미노산은 글리신, 프롤린, 메티오닌, 아르기닌, 라이신, 아스파르트산 및 글루탐산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것, 특히 글리신, 프롤린, 메티오닌, 아르기닌, 라이신 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물.
48. 제 46 항목 또는 제 47 항목에 있어서,
상기 아미노산은 농도 1-200 mM, 예를 들어, 1-100 mM, 1-50 mM, 1-20 mM, 1-10 mM, 1-5 mM, 1-4 mM, 1-3 mM 또는 1-2 mM로서 존재하는 것인, 수용액 조성물.
49. 제 1 항목 내지 제 48 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 조성물은 2-8℃에서 적어도 6 개월, 바람직하게는 적어도 12 개월, 가장 바람직하게는 적어도 18 개월 동안 저장한 후 (RP-HPLC로 측정한 상기 조성물 중 답토마이신의 총 중량 기준) 5% 이하의 총 불순물들, 예를 들어, 4% 이하의 총 불순물들, 3% 이하의 총 불순물들, 또는 2% 이하의 총 불순물들을 포함하는 것인, 수용액 조성물.
50. 제 1 항목 내지 제 49 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 조성물은 25℃에서 적어도 2 주, 바람직하게는 적어도 4 주, 가장 바람직하게는 적어도 8 주 동안 저장한 후 (RP-HPLC로 측정한 상기 조성물 중 답토마이신의 총 중량 기준) 5% 이하의 총 불순물들, 예를 들어, 4% 이하의 총 불순물들, 3% 이하의 총 불순물들, 또는 2% 이하의 총 불순물들을 포함하는 것인, 수용액 조성물.
51. 하기를 포함하는 pH 5.0 내지 8.0 범위의 수용액 조성물:
- 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 2가 금속 양이온; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM로서 존재하고; 여기사, 상기 조성물 중 답토마이신, 또는 이의 유사체, 또는 이의 염의 농도는 ≥30 mg/ml이고, 여기서 상기 조성물은 적어도 90% (w/v)의 양의 물을 포함함.
52. 제 51 항목에 있어서,
상기 pH는 6.0 내지 7.0 범위인 것인, 수용액 조성물.
53. 제 51 항목 또는 제 52 항목에 있어서,
상기 수용액 조성물은 실질적으로 완충제가 없는 것인, 수용액 조성물.
54. 제 51 항목 또는 제 52 항목에 있어서,
상기 완충제들의 총 농도는 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM인 것인, 수용액 조성물.
55. 제 51 항목, 제 52 항목, 및 제 54 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 완충제는 포스페이트인 것인, 수용액 조성물.
56. 제 51 항목 내지 제 55 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
농도 300 mM 이상, 예를 들어, 500 mM 이상의 소듐 클로라이드와 같은 하전된 장성 조절제를 포함하는, 수용액 조성물.
57. 제 1 항목 내지 제 56 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
치료에 사용하기 위한 조성물인, 수용액 조성물.
58. 제 1 항목 내지 제 57 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
약학적 조성물인, 수용액 조성물.
59. 제 1 항목 내지 제 58 항목 중 어느 한 항목에 있어서,
세균 감염의 치료에 사용하기 위한, 수용액 조성물.
60. 제 1 항 항목 내지 제 58 항목 중 어느 한 항목에 따른 수용액 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자와 같은 환자의 세균 감염의 치료 방법.
61. 세균 감염 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항목 내지 제 58 항목 중 어느 한 항목에 따른 수용액 조성물의 용도.
<실시예>
<일반적인 방법>
<역상 크로마토그래피 (Reversed-phase chromatography, RP-HPLC) - 방법 1>
초고성능 역상 크로마토그래피를 5 μm 조르바 이클립스 XDB-C18(Zorba Eclipse XDB-C18) 150x4.6 mm 컬럼이 있는 워터스 어큐티 H-등급 바이오 유피엘씨®(Waters ACQUITY H-class Bio UPLC®) 시스템을 사용하여 수행하였다. 이동상 A(MQW 중 50mM 소듐 포스페이트) 및 이동상 B(50% CAN, MQW 중 25 mM 소듐 포스페이트)를 기울기 용리(gradient elution)에 사용하였다. 214 nm 자외선 검출 시, 주입 부피는 10 μL이고 유속은 1 mL/분이었다. 모든 분석은 60℃에서 수행하였다.
<역상 크로마토그래피 (Reversed-phase chromatography, RP-HPLC) - 방법 2>
초고성능 역상 크로마토그래피를 5 μm Kinetix C8 250x4.6 mm 컬럼이 있는 써모-싸이언티픽 얼티메이트 3000 유피엘씨®(Thermo-scientific Ultimate 3000 UPLC®) 시스템을 사용하여 수행하였다. 등용매 용리((isocratic elution)를 사용하였다. 이동상은 pH 5.0의 MQW 중 50 mM 암모늄 디히드로겐 포스페이트(ammonium dihydrogen phosphate) (70%) 및 아세토니트릴 (30%)로 구성하였다. 214 nm 자외선 검출 시, 주입 부피는 10 μL이고, 유속은 1.5 mL/분이었다. 모든 분석은 25℃에서 수행하였다.
<실시예 1- 답토마이신 (50 mg/ml)의 안정성에 대한 칼슘 양이온 및 기타 제제 조건의 영향>
표 1 및 2에 나타낸 조성물을 25℃ (8 주) 및 2-8℃에서 26 주 동안 인큐베이션 (incubation)한 후, 일반적인 방법에 기재된 RP-HPLC 방법을 사용하여 답토마이신 (50mg/ml)의 안정성을 평가하였다.
표 1 - 2-8℃에서 26 주 동안 인큐베이션한 후 답토마이신 (50 mg/mL)의 안정성. RP-HPLC 방법 1을 사용하였으며, 안정성은 시간 0에 대한 주 피크의 유지율 (%) (% retention of the main peak vs. time zero)로 표시하였다.
| 제제 번호 | 포스페이트 (mM) | ADA* (mM) |
칼슘 클로라이드 (mM) |
마그네슘 클로라이드 (mM) |
아르기닌 (mM) |
pH | % RP-HPLC 주 피크 (시간 0에 대한) (% RP-HPLC main peak (vs. time zero)) |
| 1-1 | - | - | - | - | - | 6.0 | 84.62 |
| 1-2 | - | - | 30 | - | - | 6.0 | 94.98 |
| 1-3 | - | - | 60 | - | - | 6.0 | 98.98 |
| 1-4 | - | - | 120 | - | - | 6.0 | 99.91 |
| 1-5 | - | - | - | 30 | - | 6.0 | 94.08 |
| 1-6 | - | - | - | 60 | - | 6.0 | 95.74 |
| 1-7 | - | - | - | 120 | - | 6.0 | 98.01 |
| 1-8 | - | 50 | 60 | - | - | 6.0 | 96.26 |
| 1-9 | 50 | - | 60 | - | - | 6.0 | 96.00 |
| 1-10 | - | - | 60 | - | 50 | 6.0 | 97.03 |
| 1-11 | - | - | 60 | - | - | 7.0 | 98.86 |
| 1-12 | - | - | 60 | - | - | 8.0 | 95.11 |
| 1-13 | - | - | 60 | - | - | 5.0 | 93.12 |
| 1-14 | - | - | 60 | - | - | 4.0 | 81.35 |
*ADA = 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)-(카르복시메틸)아미노]아세트산 (2-[(2-amino-2-oxoethyl)-(carboxymethyl)amino]acetic acid).
표 2 - 25℃에서 8 주 동안 인큐베이션한 후 답토마이신 (50 mg/ml)의 안정성. RP-HPLC 방법 1을 사용하였으며, 안정성은 시간 0에 대한 주 피크의 유지율 (%) (% retention of the main peak vs. time zero)로 표시하였다.
| 제제 번호 | 칼슘 클로라이드 (mM) |
마그네슘 클로라이드 (mM) |
pH | % RP-HPLC 주 피크 (시간 0에 대한) 25℃ (8 주) |
| 1-1 | - | - | 6.0 | 71.7 |
| 1-2 | 30 | - | 6.0 | 84.2 |
| 1-3 | 60 | - | 6.0 | 90.0 |
| 1-4 | 120 | - | 6.0 | 90.4 |
| 1-5 | - | 30 | 6.0 | 79.6 |
| 1-6 | - | 60 | 6.0 | 84.0 |
| 1-7 | - | 120 | 6.0 | 87.7 |
상기 칼슘 클로라이드의 존재는 pH 6.0에서 상기 답토마이신의 안정성을 향상시키는 것으로 나타났다. 개선의 정도는 상기 조성물 중 칼슘 농도가 증가함에 따라 증가하였다. 상기 마그네슘 클로라이드의 존재는 또한 농도 의존적 방식으로 답토마이신의 안정성을 개선하는 것으로 나타났지만, 개선 정도는 동일한 농도의 칼슘에 의해 초래된 것보다 낮았다.
흥미롭게도, 상기 50 mM 완충제 (포스페이트 또는 ADA)의 존재는 상기 60 mM 칼슘의 존재 하에 안정성 손상을 초래한다는 것이 또한 입증되었다. 이는 WO2011/035108A1에 보고된 결과와 대조적이다. 유사하게, 50 mM에서 상기 아르기닌의 존재는 또한 답토마이신 안정성의 손상을 초래했는데, 이는 WO2011/062676A1에 보고된 결과와 대조적이다.
마지막으로, 칼슘 존재하에서 답토마이신(50 mg/ml) 안정성을 위한 최적의 pH는 대략 6.0-7.0인 것으로 나타났다.
<실시예 2 - 칼슘 클로라이드의 존재 하에 답토마이신(50 mg/ml)의 안정성에 대한 pH 및 추가 제제 파라미터의 영향>
표 3에 나타낸 조성물을 25℃ (8 주)에서 인큐베이션한 후, 일반적인 방법에 기재된 RP-HPLC 방법 2를 사용하여 답토마이신 (50 mg/ml)의 안정성을 평가하였다.
표 3 - 25℃에서 8 주 동안 인큐베이션한 후 답토마이신(50 mg/ml)의 안정성. RP-HPLC 방법 2를 사용하였으며, 안정성은 시간 0에 대한 주 피크의 유지율(%)로 표시하였다.
| 제제 번호 | 칼슘 클로라이드(mM) |
소듐 클로라이드(mM) | 글리세롤 (mM) |
1,2-프로판디올 (mM) | pH | % RP-HPLC 주 피크 (시간 0에 대한) 25℃ (8 주) |
| 2-1 | 60 | - | - | - | 5.0 | 65.2 |
| 2-2 | 60 | - | - | - | 6.0 | 89.4 |
| 2-3 | 60 | - | - | - | 7.0 | 93.1 |
| 2-4 | 60 | - | - | - | 8.0 | 82.3 |
| 2-5 | 60 | 150 | - | - | 6.0 | 89.9 |
| 2-6 | 60 | 2000 | - | - | 6.0 | 95.9 |
| 2-7 | 60 | - | 300 | - | 6.0 | 89.1 |
| 2-8 | 60 | - | - | 300 | 6.0 | 89.2 |
| 2-9 | 60 | - | - | 2000 | 6.0 | 89.8 |
상기 실험에서 상기 칼슘 클로라이드의 존재하에서 답토마이신 안정성을 위한 최적의 pH는 약 7.0인 것으로 나타났다. pH 7.0에서의 안정성은 pH 6.0에서보다 더 우수하였고 pH 5.0 및 8.0에서보다 상당히 더 우수하였다. 폴리올 (300 mM의 글리세롤 또는 300 mM 및 2000 mM의 1,2-프로판디올)의 첨가는 pH 6.0에서 칼슘 클로라이드의 존재 하에 답토마이신 안정성에 제한된 영향을 미쳤다. 150 mM 소듐 클로라이드의 첨가는 또한 pH 6.0에서 칼슘 클로라이드의 존재 하에 답토마이신 안정성에 제한된 영향을 미쳤다. 대조적으로, 더 높은 농도 (2000 mM)의 소듐 클로라이드의 첨가는 칼슘 클로라이드의 존재 하에 답토마이신 안정성의 추가적인 상당한 개선을 초래했다.
<실시예 3 -칼슘 클로라이드의 존재 하에 답토마이신(50mg/ml)의 안정성에 대한 pH 및 추가 제제 파라미터의 영향>
표 4에 나타낸 조성물을 25℃ (8 주)에서 인큐베이션한 후, 일반적인 방법에 기재된 RP-HPLC 방법 2를 사용하여 답토마이신 (50 mg/ml)의 안정성을 평가하였다.
표 4 - 25℃에서 8 주 동안 인큐베이션한 후 답토마이신(50 mg/ml)의 안정성. RP-HPLC 방법 2를 사용하였으며, 안정성은 시간 0에 대한 주 피크의 유지율(%)로 표시하였다.
| 제제 번호 | 칼슘 클로라이드 (mM) |
소듐 클로라이드 (mM) |
pH | % RP-HPLC 주 피크 (시간 0에 대한) 25℃ (8 주) |
| 3-1 | 60 | - | 6.0 | 92.6 |
| 3-2 | 60 | - | 6.5 | 91.2 |
| 3-3 | 60 | - | 7.0 | 88.9 |
| 3-4 | 60 | 150 | 6.0 | 92.9 |
| 3-5 | 60 | 500 | 6.0 | 93.9 |
| 3-6 | 60 | 1000 | 6.0 | 94.8 |
| 3-7 | 60 | 2000 | 6.0 | 94.9 |
| 3-8 | 60 | 150 | 7.0 | 88.8 |
| 3-9 | 60 | 500 | 7.0 | 89.6 |
| 3-10 | 60 | 1000 | 7.0 | 92.1 |
| 3-11 | 60 | 2000 | 7.0 | 93.8 |
상기 실험에서 상기 칼슘 클로라이드의 존재 하에 답토마이신 안정성을 위한 최적의 pH는 약 6.0인 것으로 나타났다. pH 6.0에서의 안정성은 pH 6.5 및 7.0에서보다 더 우수하였다. 상기 결과는 소듐 클로라이드의 농도가 150 mM에서 2000 mM으로 증가함에 따라 제제의 안정성이 점진적으로 증가함을 나타낸다.
<실시예 4 - 칼슘 클로라이드의 존재 하에 댑토마이신 (50 mg/ml)의 안정성에 대한 완충제의 영향>
연구 A
표 5에 나타낸 조성물을 25℃ (8 주)에서 인큐베이션한 후, 일반적인 방법에 기재된 RP-HPLC 방법 2를 사용하여 답토마이신 (50 mg/ml)의 안정성을 평가하였다.
표 5 - 25℃에서 8 주 동안 인큐베이션한 후 답토마이신 (50 mg/ml)의 안정성. RP-HPLC 방법 2를 사용하였으며, 안정성은 시간 0에 대한 주 피크의 유지율 (%)로 표시하였다.
| 제제 번호 | 칼슘 클로라이드(mM) |
히스티딘 (mM) |
소듐 포스페이트 (mM) |
ADA (mM) |
PIPES (mM) |
pH | % RP-HPLC 주 피크 (시간 0에 대한) 25℃ (8 주) |
| 4-1 | 60 | - | - | - | 6.0 | 89.4 | |
| 4-2 | 60 | 20 | - | - | 6.0 | 90.4 | |
| 4-3 | 60 | - | 20 | - | 6.0 | 89.1 | |
| 4-4 | 60 | - | - | 20 | 6.0 | 88.9 | |
| 4-5 | 60 | - | - | - | 20 | 6.0 | 89.9 |
상기 연구에서 상기 20 mM 농도의 완충제의 존재는 화학적 안정성에 상당히 중요한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 상기 완충제가 없는 제제는 매우 안정하였다. 20 mM 농도의 ADA를 함유하는 조성물은 25℃에서 8 주 동안 저장한 후 가시적인 입자를 함유한 반면, 표 5에 나타낸 다른 제제는 상응하는 저장 후에 어떠한 가시적 입자도 나타나지 않았다. 따라서, ADA는 상기 조성물의 물리적 안정성을 손상시키는 것으로 나타났다.
연구 B
보다 철저한 연구를 수행하여 답토마이신 제제에서 히스티딘의 효과를 조사하였다. 답토마이신의 공급원은 연구 A의 공급원과 달랐다. 표 6에 나타낸 조성물을 25℃(8 주)에서 인큐베이션한 후 일반적인 방법에 설명된 RP-HPLC 방법 2를 사용하여 답토마이신 (50 mg/ml)의 안정성을 평가하였다.
표 6 - 25℃에서 8 주 동안 인큐베이션한 후 답토마이신 (50mg/ml)의 안정성. RP-HPLC 방법 2를 사용하였으며, 안정성은 시간 0에 대한 주 피크의 유지율 (%)로 표시하였다.
| 제제 번호 | 칼슘 클로라이드 (mM) |
히스티딘 (mM) |
pH | % RP-HPLC 주 피크 (시간 0에 대한) 25℃(8 주) |
| 4-6 | 60 | - | 6.0 | 92.6 |
| 4-7 | 60 | 10 | 6.0 | 91.0 |
| 4-8 | 60 | 20 | 6.0 | 88.0 |
| 4-9 | 60 | 60 | 6.0 | 84.7 |
| 4-10 | 60 | - | 7.0 | 88.9 |
| 4-11 | 60 | 10 | 7.0 | 86.7 |
| 4-12 | 60 | 20 | 7.0 | 84.3 |
| 4-13 | 60 | 60 | 7.0 | 82.1 |
상기 연구는 히스티딘 완충제의 존재가 10 mM 이상의 농도에서 사용될 때 제제의 안정성에 해롭다는 것을 나타내었다.
상기 연구 A 및 연구 B의 결과를 종합하면 완충제가 없는 제제는 매우 안정적이다. 히스티딘 및 ADA는 일반적으로 제제에서 허용되지 않으며, 이들의 존재는 안정성을 감소시키는 것으로 나타난다. 소듐 포스페이트와 PIPES는 최대 20 mM 농도까지 허용되는 것으로 나타난다.
본 명세서 및 하기 청구항 전체에 있어서, 문맥상 다른 것을 요구하지 않는 한, 단어 “을 포함하다”는 언급된 정수 (integer), 단계 (step), 정수들의 군 또는 단계들의 군을 포함하지만, 다른 정수, 단계, 정수들의 군 또는 단계들의 군을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 언급되는 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
본원은 바람직한, 보다 바람직한, 적합한, 및 더 적합한 군 및 상기 인용된 군들의 구현예의 모든 조합을 포함한다.
Claims (35)
- 하기를 포함하는 pH 5.0 내지 8.0 범위의 수용액 조성물:
- 답토마이신 (daptomycin) 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 2가 금속 양이온; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제 (buffer);
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM로서 존재함. - 제 1 항에 있어서,
상기 답토마이신, 또는 이의 유사체, 또는 이의 염의 농도는 >25 mg/ml, 예를 들어, ≥27 mg/ml, ≥30 mg/ml, ≥35 mg/ml, ≥40 mg/ml, ≥45 mg/ml 또는 ≥50 mg/ml; 또는
상기 답토마이신, 또는 이의 유사체, 또는 이의 염의 농도는 30-100 mg/ml, 예를 들어, 30-60 mg/ml, 예를 들어, 35-60 mg/ml, 40-60 mg/ml 또는 45-55 mg/ml인 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 65% (w/v), 예를 들어, 적어도 70% (w/v), 적어도 75% (w/v), 적어도 80% (w/v), 적어도 85% (w/v), 또는 적어도 90% (w/v)의 양의 물을 포함하는 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 2가 금속 양이온의 농도는 10-150 mM, 예를 들어, 20-130 mM, 30 -120 mM, 40-100 mM, 40-80 mM 또는 50-70 mM인 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 2가 금속 양이온은 칼슘, 마그네슘, 망가니즈 및 아연 이온들로부터 선택되는 것, 및 특히 칼슘 이온 및 마그네슘 이온으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 완충제의 총 농도는 0-4 mM, 예를 들어, 0-3 mM, 0-2 mM, 0-1 mM, 0-0.5 mM, 0-0.4 mM, 0-0.3 mM, 0-0.2 mM 또는 0-0.1 mM인 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수용액 조성물은 실질적으로 완충제가 없는 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 완충제들의 총 농도는 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM인 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 완충제 또는 완충제들은 말레에이트, 설파이트, 아스파르탐, 아스파르테이트, 글루타메이트, 타르트레이트, 아데닌, 석시네이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 페닐아세테이트, 갈레이트, 시토신, p-아미노벤조산, 소르베이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 알지네이트, 유레이트, 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산, 바이카르보네이트, 비스(2-히드록시에틸)이미노트리스(히드록시메틸)메탄, N-(2-아세트아미도)-2-이미노디아세트산, 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄설폰산, 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산) (PIPES), 포스페이트, N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산, 3-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-2-히드록시프로판설폰산, 트리에탄올아민, 피페라진-N,N'-비스(2-히드록시프로판설폰산), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-트리스(히드록시메틸)글리신, N-트리스(히드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산, 시트레이트 및 이의 염들, 및 이의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것, 및 특히 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 아세테이트, 바이카르보네이트, 포스페이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 시트레이트, 특히 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 pH는 6.0 내지 7.0 범위이고, 상기 조성물은 선택적으로 pKa가 4.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제를 포함하는 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
계면활성제를 추가 포함하는, 수용액 조성물. - 제 11 항에 있어서,
상기 계면활성제는, 특히 알킬 글리코사이드, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜의 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜의 알킬페닐 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 비이온성 계면활성제인 것인, 수용액 조성물. - 제 11 항에 있어서,
상기 계면활성제는, 특히 벤잘코늄 및 벤제토늄 염으로부터 선택되는 양이온성 계면활성제인 것인, 수용액 조성물. - 제 11 항에 있어서,
상기 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트, 암모늄 도데실 설페이트, 카복실레이트 염 (스테아르산 또는 팔리틱산의 소듐 또는 암모늄 염), 또는 에테르 포스페이트와 같은 음이온성 계면활성제인 것인, 수용액 조성물. - 제 11 항에 있어서,
상기 계면활성제는 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티틸에탄올아민 또는 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트 (3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate, CHAPS)와 같은 쯔비터 이온성 (zwitterionic) 계면활성제인 것인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
특히 메티오닌, 글루타티온, 아스코르베이트, 부틸화된 히드로퀴논, 락테이트, 니코틴아미드, 니코티네이트, 트립토판, 페닐알라닌 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항산화제; 및 특히 메티오닌인 항산화제를 추가 포함하는, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
특히 EDTA, EGTA 및 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 킬레이트제를 추가 포함하는, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
특히 카복시메틸 셀룰로스 및 덱스트란 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 다중 음이온을 추가 포함하는, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
예를 들어, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라아민 (triethylenetetramine, TETA), 테트라에틸렌펜타민 및 펜타에틸렌헥사민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다중 양이온; 특히 TETA인 다중 양이온을 추가 포함하는, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
특히 벤조산, 2-히드록시벤조산, 3-히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 3,4,5-트리히드록시벤조산, 4-히드록시-3-메톡시벤조산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 1-나프토산, 2-나프토산, 인돌-3-아세트산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 트랜스-신남산, 시스-신남산 및 만델산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하전된 양쪽 친매성 종들, 및 특히 벤조산인 하전된 양쪽 친매성 종들을 추가 포함하는, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
장성 조절제를 추가 포함하는, 수용액 조성물. - 제 21 항에 있어서
상기 장성 조절제는 비하전된 장성 조절제이고, 당들, 당 알코올들, 기타 폴리올들 및 폴리에틸렌 글리콜들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것, 및 특히 글리세롤, 1,2-프로판디올, 만니톨, 솔비톨, 수크로스, 트레할로스, 락토스, PEG300 및 PEG400으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물. - 제 21 항에 있어서,
상기 장성 조절제는 하전된 장성 조절제이고, 적합하게는 소듐 클로라이드, 소듐 설페이트, 및 예를 들어, 글리신 또는 아르기닌인 아미노산으로부터 선택되는 것인, 수용액 조성물. - 제 23 항에 있어서,
농도 300 mM 이상, 예를 들어, 500 mM 이상의 소듐 클로라이드와 같은 하전된 장성 조절제를 포함하는, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
특히 글리신, 프롤린, 메티오닌, 아르기닌, 라이신, 아스파르트산 및 글루탐산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산, 특히 글리신, 프롤린, 메티오닌, 아르기닌, 라이신 및 아스파르트산으로부터 선택되는 아미노산을 추가 포함하는, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 pH는 6.0 내지 7.0 범위인 것인, 수용액 조성물. - 하기를 포함하는 pH 5.0 내지 8.0 범위의 수용액 조성물:
- 답토마이신 또는 이의 유사체, 또는 이의 염;
- 2가 금속 양이온; 및
- 선택적으로 pKa가 3.0 내지 9.0 범위인 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 가지며, pKa는 상기 조성물의 pH의 2 pH 단위 내인 물질인 하나 이상의 완충제;
여기서, 상기 완충제들은 총 농도 0-5 mM로서 존재하고; 상기 조성물 중 답토마이신, 또는 이의 유사체, 또는 이의 염의 농도는 ≥30 mg/ml이고, 상기 조성물은 적어도 90% (w/v)의 양의 물을 포함함. - 제 27 항에 있어서,
상기 pH는 6.0 내지 7.0 범위인 것인, 수용액 조성물. - 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서,
상기 수용액 조성물은 실질적으로 완충제가 없는 것인, 수용액 조성물. - 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서,
상기 완충제들의 총 농도는 0.5-5 mM, 예를 들어, 0.5-4 mM, 0.5-3 mM, 0.5-2 mM 또는 0.5-1 mM인 것인, 수용액 조성물. - 제 27 항, 제 28 항 및 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 완충제는 포스페이트인 것인, 수용액 조성물. - 제 27 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
농도 300 mM 이상, 예를 들어, 500 mM 이상의 소듐 클로라이드와 같은 하전된 장성 조절제를 포함하는, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료에 사용하기 위한 조성물인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적 조성물인, 수용액 조성물. - 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
세균 감염의 치료에 사용하기 위한, 수용액 조성물.
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