JP7421556B2 - 新規組成物 - Google Patents
新規組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7421556B2 JP7421556B2 JP2021535273A JP2021535273A JP7421556B2 JP 7421556 B2 JP7421556 B2 JP 7421556B2 JP 2021535273 A JP2021535273 A JP 2021535273A JP 2021535273 A JP2021535273 A JP 2021535273A JP 7421556 B2 JP7421556 B2 JP 7421556B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- composition according
- concentration
- composition
- aqueous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 298
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 claims description 112
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 claims description 112
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 claims description 106
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 95
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 47
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 47
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 42
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 35
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 27
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 18
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 18
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 13
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 10
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims description 10
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 7
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 6
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 5
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims description 4
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-3-sulfonatopropyl)piperazine-1,4-diium-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CNCCS(O)(=O)=O DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims description 4
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 4
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-hydroxyethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)CS(O)(=O)=O XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 claims 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- -1 glycine or arginine Chemical class 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 20
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 19
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 16
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 15
- 241000894007 species Species 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 8
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 7
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229940021392 cubicin Drugs 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 6
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical class C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 3
- 125000005501 benzalkonium group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCNCCN LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N tetraethylenepentamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCN FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCS(O)(=O)=O YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000958215 Streptomyces filamentosus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- PAEMERHSTIDLSE-QMCAAQAGSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-hexadecoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PAEMERHSTIDLSE-QMCAAQAGSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSBTWLFBGNKON-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hexadecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCO NMSBTWLFBGNKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 2-{2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy}ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQAUSOKYWFWHO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)CCN NHQAUSOKYWFWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007988 ADA buffer Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 101100114697 Danio rerio cpeb1 gene Proteins 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N Decyl beta-D-threo-hexopyranoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)[C@H](O)C1O JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVGXWVWPOLILC-LUQRLMJOSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl decanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STVGXWVWPOLILC-LUQRLMJOSA-N 0.000 description 1
- CTSXEBOMCAJECV-GJPZWOLYSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CTSXEBOMCAJECV-GJPZWOLYSA-N 0.000 description 1
- AYOPSBMGRBUJSJ-VQXBOQCVSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O AYOPSBMGRBUJSJ-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-OFNKPWESSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)OC(C)C(C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-OFNKPWESSA-N 0.000 description 1
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 1
- 229940073499 decyl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、ダプトマイシンの水溶液組成物、特に低緩衝剤濃度のダプトマイシンの水溶液組成物に関する。
ダプトマイシンは、ストレプトマイセス・ロゼオスポラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｏｓｅｏｓｐｏｒｕｓ）の発酵によって得られる環状リポペプチド抗菌剤で、キュビシン（登録商標）の商品名でヒトに使用するための抗菌剤としてメルク社（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）によって製造されている。キュビシン（登録商標）は、０．９％塩化ナトリウム注射液で再溶解した後に静脈内（ＩＶ）に使用するための、５００ｍｇのダプトマイシンを含有する無菌で防腐剤無添加の凍結乾燥ケーキとして単回使用バイアルで提供される。キュビシン（登録商標）は、複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症（ｃＳＳＳＩ）の治療及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ）血流感染症（菌血症）の治療に適応される。
キュビシン（登録商標）は、２分かけて注射するか、３０分かけて点滴するかのいずれかによって静脈内に投与されるべきである。典型的には、治療レジメンは適応症に応じて、１～６週間、２４時間ごとに１回である。
現在利用可能な製剤では、一旦再溶解すると、とりわけ加水分解を介してダプトマイシンが分解することになるので、凍結乾燥ダプトマイシンは使用直前に再溶解される。ＩＶ注射又はＩＶ点滴の前に、ダプトマイシンの凍結乾燥製剤を再溶解する必要があることにより、投与手順が少なからず複雑なものになる。したがって、ダプトマイシンの安定な液体組成物を開発することは非常に望ましいことであり、静注用溶液の再溶解及び調製のための複雑な手順の間のエラーの可能性が少なくなるので、投与の大幅な簡素化につながる可能性もあり、投与の安全性を向上させる可能性もある。
ダプトマイシンの液体製剤がヒトへの使用を承認されるためには、以下を含む数多くの基準を満さなければならない。
・物理的安定性が良好なこと（保存中及び使用中に凝集が最小限で、ゲル化がないこと）、
・化学的安定性が良好なこと（不純物のレベルが指定された限度内であること）、
・注射部位の反応（例えば注射時の痛み、注射部位の発赤）が最小限であるか、又は反応がないこと、
・安全性プロファイルが受け入れられるものであること。
・物理的安定性が良好なこと（保存中及び使用中に凝集が最小限で、ゲル化がないこと）、
・化学的安定性が良好なこと（不純物のレベルが指定された限度内であること）、
・注射部位の反応（例えば注射時の痛み、注射部位の発赤）が最小限であるか、又は反応がないこと、
・安全性プロファイルが受け入れられるものであること。
本発明の目的は、良好な物理的及び化学的安定性を有し、ヒトにおける静脈内使用に適したダプトマイシンの液体製剤、特に５０ｍｇ／ｍｌなど高濃度の液体製剤を提供することである。
具体的には、本発明の目的は、ＩＶ投与（ＩＶ注射又はＩＶ点滴のいずれか）に適したダプトマイシン（例えば５０ｍｇ／ｍｌ）の安定な液体製剤を提供することである。
国際公開第２０１１／０３５１０８Ａ１号及び国際公開第２０１１／０６２６７６Ａ１号（ともにイーグル・ファーマスーティカルス社（ＥＡＧＬＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．））には、長期保存安定性を有するといわれているダプトマイシンを含有する組成物が開示されている。
国際公開第２０１８／０７３２６９Ａ１号（クセリア ファーマシューティカルズ社（ＸＥＬＬＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＡＰＳ））には、ダプトマイシン、１つ又は複数のプロトン性極性溶媒、及びその混合物を含む製剤が開示されている。
米国特許出願公開第２００２／０１１１３１１Ａ１号（ゴヴァルダン（ＧＯＶＡＲＤＨＡＮ）ら）には、結晶形態のダプトマイシンを調製する方法が開示されている。
したがって、本発明によれば、ｐＨが５．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、及び
二価金属カチオン、及び
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含み、
その緩衝剤が０～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、及び
二価金属カチオン、及び
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含み、
その緩衝剤が０～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
本明細書で記載されるのは、ダプトマイシン及び二価カチオンの安定な水溶液組成物であり、その組成物は緩衝剤を有しないか、又は緩衝剤を非常に低濃度で有する。
ダプトマイシンは、Ｎ－デカノイル－Ｌ－トリプトフィル－Ｄ－アスパラギニル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－トレオニルグリシル－Ｌ－オルニチル－Ｌ－アスパルチル－Ｄ－アラニル－Ｌ－アスパルチルグリシル－Ｄ－セリル－トレオ－３－メチル－Ｌ－グルタミル－３－アントラニロイル－Ｌ－アラニンε１－ラクトンという化学名をもつ環状リポペプチド抗菌剤である。
ダプトマイシンはＬＹ１４６０３２としても知られ、ストレプトマイセス・ロゼオスポラスのファクターＡ－２１９７８Ｃｏ型抗菌剤の一つである。ダプトマイシンの化学構造は次の通りである。
ダプトマイシンの実験式はＣ７２Ｈ１０１Ｎ１７Ｏ２６であり、その分子量は１６１９．７１である。
ダプトマイシンの類似体としては、Ａ－２１９７８Ｃｏ型抗菌剤が挙げられる。
ダプトマイシン及びその類似体の塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン及び亜鉛を含む好適な対イオンと形成されうる。
より高い濃度のダプトマイシンを含有する組成物が特に注目されている。ペプチド分子間の分子相互作用の割合が増加するので、高濃度の水性ペプチド治療薬を製剤することは簡単なことではない。分子相互作用の増加は、凝集、フィブリル形成、並びに分子間相互作用に起因する他の分解経路のより高い出現率につながりうる。
１つの実施形態では、組成物中のダプトマイシンの濃度は、≧２７ｍｇ／ｍｌ、≧３０ｍｇ／ｍｌ、≧３５ｍｇ／ｍｌ、≧４０ｍｇ／ｍｌ、≧４５ｍｇ／ｍｌ又は≧５０ｍｇ／ｍｌなど、＞２５ｍｇ／ｍｌであり、例えば最大で１００ｍｇ／ｍｌ前後である。１つの実施形態では、組成物中のダプトマイシンの濃度は、３０～６０ｍｇ／ｍｌ、３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～１００ｍｇ／ｍｌである。１つの実施形態では、組成物中のダプトマイシンの濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。
本明細書で使用される「水溶液組成物」という用語は、水、好ましくは蒸留水、脱イオン水、注射用水、注射用滅菌水又は注射用静菌水の溶液組成物を指す。
本発明の組成物は、水を、少なくとも７０％（重量／体積）、少なくとも７５％（重量／体積）、少なくとも８０％（重量／体積）、少なくとも８５％（重量／体積）、又は少なくとも９０％（重量／体積）など、少なくとも６５％（重量／体積）の量で含む。
１つの実施形態では、組成物溶媒は、（体積基準で）少なくとも８５％の水、少なくとも９０％の水、少なくとも９５％の水又は少なくとも９９％の水など、少なくとも８０％の水を含む。１つの実施形態では、溶媒は水であり、すなわち組成物中に存在する唯一の溶媒は水である。
本発明の発明者らは、ある特定の組成物パラメーターの調整及び組成物へのある特定の添加剤の添加により、化学的及び／又は物理的安定性が向上したダプトマイシン組成物を形成できることを発見した。
まず第１に、本発明者らは、ある特定のダプトマイシン組成物において、二価金属イオンの存在によりダプトマイシンの安定性が向上しうることを発見した。実施例１に見られるように、塩化カルシウムと塩化マグネシウムはともに、ダプトマイシンの安定性を向上させ、塩化カルシウムが最大の効果を示した。
１つの実施形態では、二価金属カチオンは、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、マンガンイオン及び亜鉛イオンから選択される。１つの実施形態では、二価金属カチオンはカルシウムイオンである。別の実施形態では、二価金属カチオンはマグネシウムイオンである。
二価金属カチオンは、典型的には、例えば塩化物塩、硝酸塩、酢酸塩、乳酸塩、又は硫酸塩などの塩の形態で組成物に添加されることになる。また、二価金属カチオンは水酸化物として組成物に添加することもできる。
１つの実施形態では、組成物中の二価金属カチオンの濃度は、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭである。
組成物のｐＨは５．０～８．０であり、例えば５．５～７．５であることができる。
実施例１及び２に見られるように、試験した組成物に関してカルシウムイオン存在下でのダプトマイシンの至適ｐＨは６．０～７．０であった。したがって、好ましい実施形態では、組成物のｐＨは６．０～７．０の範囲である。本明細書での「ｐＨ」への言及はすべて、２５℃で評価された組成物のｐＨを指す。組成物のｐＨが６．０～７．０の範囲である場合、組成物は任意選択で、４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含む。
実施例１及び２に見られるように、試験した組成物に関してカルシウムイオン存在下でのダプトマイシンの至適ｐＨは６．０～７．０であった。したがって、好ましい実施形態では、組成物のｐＨは６．０～７．０の範囲である。本明細書での「ｐＨ」への言及はすべて、２５℃で評価された組成物のｐＨを指す。組成物のｐＨが６．０～７．０の範囲である場合、組成物は任意選択で、４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含む。
本発明の発明者らはまた、ある特定のダプトマイシン組成物では、緩衝剤の存在が濃度依存的にダプトマイシンの安定性に有害な影響を与えることも発見した。実施例１に見られるように、５０ｍＭの緩衝剤（リン酸塩やＡＤＡなど）の存在は、試験した組成物の安定性を損なうことにつながった。実施例４は、ヒスチジンバッファーが１０ｍＭ以上の濃度で製剤の安定性に悪影響を及ぼすことを示している。また、実施例４は、ＡＤＡバッファーが２０ｍＭでも不安定性を引き起こしうることを示している。したがって、組成物中の緩衝剤の濃度はできる限り制限されるべきである。
理論に拘束されることを望むものではないが、ダプトマイシンは、本明細書に記載の濃度及びｐＨ範囲で製剤されたとき、それ自体が比較的良好な緩衝剤であると考えられる。このダプトマイシンの自己緩衝能は、十分な緩衝能を確保するために組成物への緩衝剤の添加が必須ではないことを意味し、本発明の発明者らは、組成物へのさらなる緩衝剤の添加は実際には不安定化しうることを発見した。クレームされる組成物中の緩衝剤の「合計濃度」は、組成物中のダプトマイシンの濃度を除いたものであることに留意されたい。しかし、水溶液組成物中の緩衝剤の濃度を計算するときには、緩衝能を有するダプトマイシンの塩形態のいずれの対イオンも、緩衝剤の合計濃度に含められるべきである。
１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ又は０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ又は０～０．１ｍＭなど、０～４ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ又は０～０．１ｍＭなど、０～３ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ又は０～０．１ｍＭなど、０～２ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ又は０～０．１ｍＭなど、０～１ｍＭである。
１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ又は０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭである。
１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ又は０．１～０．２ｍＭなど、０．１～４ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ又は０．１～０．２ｍＭなど、０．１～３ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ又は０．１～０．２ｍＭなど、０．１～２ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ又は０．１～０．２ｍＭなど、０．１～１ｍＭである。
１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ又は０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ又は０．２～０．３ｍＭなど、０．２～４ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ又は０．２～０．３ｍＭなど、０．２～３ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ又は０．２～０．３ｍＭなど、０．２～２ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ又は０．２～０．３ｍＭなど、０．２～１ｍＭである。
１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ又は０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ又は０．３～０．４ｍＭなど、０．３～４ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ又は０．３～０．４ｍＭなど、０．３～３ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ又は０．３～０．４ｍＭなど、０．３～２ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．３～０．５ｍＭ又は０．３～０．４ｍＭなど、０．３～１ｍＭである。
１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ又は０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ又は０．４～０．５ｍＭなど、０．４～４ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ又は０．４～０．５ｍＭなど、０．４～３ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．４～１ｍＭ又は０．４～０．５ｍＭなど、０．４～２ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．４～１ｍＭ又は０．４～０．５ｍＭである。
１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ又は０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ又は０．５～１ｍＭなど、０．５～４ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．５～２ｍＭ又は０．５～１ｍＭなど、０．５～３ｍＭである。１つの実施形態では、溶液中の緩衝剤の合計濃度は、０．５～２ｍＭ又は０．５～１ｍＭである。
１つの実施形態では、組成物中の緩衝剤の合計濃度は、≦４ｍＭ、≦３ｍＭ、≦２ｍＭ、≦１ｍＭ、≦０．５ｍＭ、≦０．４ｍＭ、≦０．３ｍＭ、≦０．２ｍＭ又は≦０．１ｍＭなど、≦５ｍＭである。
１つの実施形態では、組成物は緩衝剤を実質的に含まない。本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」とは、水溶液組成物中の緩衝剤の合計濃度が０．１ｍＭ未満であることを意味する。繰り返しになるが、溶液組成物中の緩衝剤の濃度を考えるとき、ダプトマイシン自体の緩衝能を除外すべきである。１つの実施形態では、組成物は緩衝剤を含まない。
緩衝剤は、存在する場合、組成物のｐＨにおいて緩衝能を有することになる。緩衝剤は、典型的には、組成物のｐＨの１ｐＨ単位以内にｐＫａをもつイオン化可能な基を含むが、組成物のｐＨよりも１ｐＨ単位を超えて大きい又は小さいｐＫａをもつイオン化可能な基を有する部分も、十分な量で存在すれば、ある程度の緩衝効果をもたらしうる。１つの実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）（ｔｈｅ（ｏｒ ａ）ｂｕｆｆｅｒ）は、組成物のｐＨの１ｐＨ単位以内のｐＫａをもつイオン化可能な基を含む。別の実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）は、組成物のｐＨの１．５ｐＨ単位以内（組成物のｐＨの１～１．５ｐＨ単位など）のｐＫａをもつイオン化可能な基を含む。さらなる実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）は、組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内（組成物のｐＨの１．５～２ｐＨ単位など）のｐＫａをもつイオン化可能な基を含む。緩衝能は２５℃で好適に測定される。
好適には、緩衝剤を実質的に含まない組成物は、組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内のｐＫａをもつ少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質を実質的に含まない。
１つの実施形態では、組成物は単一の緩衝剤を含有する。１つの実施形態では、組成物は２つの緩衝剤を含有する。
１つの実施形態では、組成物は、単一のイオン化可能な基を含む緩衝剤を含有する。１つの実施形態では、組成物は両性イオン種を含有しない。
水溶液のｐＨは、酸が加えられた場合に低下し、塩基が加えられた場合に上昇する。所定の温度及び大気圧において、酸の添加によるｐＨの減少の程度、又は塩基の添加によるｐＨの増加の程度は、（１）酸又は塩基の添加量、（２）水溶液の開始ｐＨ（すなわち酸又は塩基の添加前）及び（３）緩衝剤の有無に依存する。したがって、（１）所与のｐＨから出発して、より多量の酸又は塩基の添加は、より大きな程度のｐＨ変化をもたらすことになり、（２）所与の量の酸又は塩基の添加は、中性ｐＨ（すなわちｐＨ７．０）で最大のｐＨ変化をもたらすことになり、ｐＨ変化の程度は、開始ｐＨがｐＨ７．０から離れるにつれて減少することになり、（３）所与ｐＨから始まるｐＨ変化の程度は、緩衝剤がない場合よりも緩衝剤がある場合のほうが小さいことになる。したがって、緩衝剤は、溶液に酸又は塩基が添加された場合、ｐＨの変化を少なくする能力を有する。
好適には、強酸又は強塩基のいずれかが添加され、溶液中の酸又は塩基の０．１ｍＭの増加をもたらすとき、物質が、緩衝剤を含まない同一の溶液と比較して、溶液のｐＨ変化の程度を７５％、好ましくは５０％、最も好ましくは２５％にまで減少させることが可能である場合、その物質は緩衝剤であるとみなされる。
逆に、好適には、強酸又は強塩基のいずれかが添加され、溶液中の酸又は塩基の０．１ｍＭの増加をもたらすとき、物質が、その物質を含まない同一の溶液と比較して、溶液のｐＨ変化の程度を７５％、好ましくは５０％、最も好ましくは２５％にまで減少させることができない場合には、その物質は緩衝剤であるとみなされない。
１つの実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）はアミノ酸である。別の実施形態では、該緩衝剤（又は緩衝剤）はアミノ酸ではない。
１つの実施形態では、組成物は、マレイン酸塩、亜硫酸塩、グリオキシル酸塩、アスパルテーム、グルクロン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、グリコール酸、アデニン、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸、没食子酸塩、シトシン、ｐ－アミノ安息香酸、ソルビン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アルギン酸塩、尿酸塩、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸、重炭酸塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－イミノ二酢酸、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、リン酸塩、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸、３－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）－（カルボキシメチル）アミノ］酢酸（ＡＤＡ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）グリシン並びにＮ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸、及びその塩、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される緩衝剤又は複数の緩衝剤を含む。そのような緩衝剤は、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもつイオン化可能な基を含有する。
１つの実施形態では、組成物は、マレイン酸塩、亜硫酸塩、アスパルテーム、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、アデニン、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸、没食子酸塩、シトシン、ｐ－アミノ安息香酸、ソルビン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アルギン酸塩、尿酸塩、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸、重炭酸塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－イミノ二酢酸、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、リン酸塩、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸、３－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）－（カルボキシメチル）アミノ］酢酸（ＡＤＡ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）グリシン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸、クエン酸塩及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される緩衝剤又は複数の緩衝剤を含む。そのような緩衝剤は、４．０～９．０の範囲のｐＫａをもつイオン化可能な基を含有する。
１つの実施形態では、緩衝剤は、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びクエン酸塩、特に乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びクエン酸塩からなる群より選択され、特にリン酸塩である。
「ｐＫａ」への言及はすべて、２５℃で評価されたイオン化可能な基のｐＫａ（ＣＲＣ化学・物理学ハンドブック（ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ）、第７９版、１９９８年、Ｄ．Ｒ．Ｌｉｄｅを参照）を指すことに留意されたい。
組成物への１つ又は複数の安定剤の添加は、さらなる安定性の利点をもたらすことができる。安定剤は安定化量で使用されることになる。
ある特定のｐＨ範囲において、安定剤、又は実際に本明細書に記載の任意の他の添加剤（キレート剤、両親媒性種などを含む）は緩衝能を有する場合があり、例えば、ｐＨが５．０～８．０の範囲の組成物において、安定剤又は添加剤は、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内である少なくとも１つのイオン化可能な基を有することがある。疑義を避けるために明記すると、そのような安定剤又は添加剤の濃度は、緩衝剤の合計濃度に含められるべきである。したがって、そのような安定剤又は添加剤は、合計緩衝剤濃度の制限を満たすように十分に低い濃度、例えば５ｍＭを超えない濃度で組成物に存在する。
１つの実施形態では、安定剤は、アミノ酸、特にα－アミノ酸などの天然のアミノ酸から選択される。１つの実施形態では、アミノ酸は、メチオニン、グリシン、プロリン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群より選択され、特に、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン及びアスパラギン酸からなる群より選択され、例えば、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン及びリシンからなる群より選択される。好適には、アミノ酸は、１～１００ｍＭ、１～５０ｍＭ、１～２０ｍＭ、１～１０ｍＭ、１～５ｍＭ、１～４ｍＭ、１～３ｍＭ又は１～２ｍＭなど、１～２００ｍＭの濃度で存在する。
１つの実施形態では、アミノ酸は、組成物の所与のｐＨにおいて緩衝剤ではなく、すなわち、アミノ酸は、組成物のｐＨの１．５ｐＨ単位又は１ｐＨ単位など、２ｐＨ単位以内のｐＫａをもつイオン化可能な基を含まない。１つの実施形態では、アミノ酸はヒスチジンではない。
好適には、組成物のｐＨが５．０～８．０の範囲であるとき、アミノ酸は、存在する場合、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもつ側鎖を有しない。１つの実施形態では、アミノ酸は、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン及びリシンからなる群より選択される。
好適には、組成物のｐＨが６．０～７．０の範囲であるとき、アミノ酸は、存在する場合、４．０～９．０の範囲のｐＫａをもつ側鎖を有しない。１つの実施形態では、アミノ酸は、好適には、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン及びアスパラギン酸からなる群より選択される。
１つの実施形態では、アミノ酸は、５ｍＭ以下の濃度で、組成物中に存在し、グルタミン酸である。別の実施形態では、アミノ酸は、５ｍＭ以下の濃度で、組成物中に存在し、アスパラギン酸から選択される。
組成物は張度調節剤を含むことができ、それは帯電していても帯電していなくてもよい。特定の実施形態では、張度調節剤は安定化効果を有しうる。非荷電張度調節剤の例としては、糖（スクロースや、トレハロース、ラクトースなど）、糖アルコール（マンニトールやソルビトールなど）、他のポリオール（グリセロールや１，２－プロパンジオールなど）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００やＰＥＧ４００など）が挙げられる。１つの実施形態では、非荷電張度調節剤は、グリセロール、１，２－プロパンジオール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群より選択される。含まれる場合には、非荷電張度調節剤は、典型的には、組成物中に、例えば、約３００ｍＭなど、２００～４００ｍＭなど、１００～５００ｍＭなど、１００～１０００ｍＭなど、５０～５０００ｍＭの濃度で使用される。荷電張度調節剤の例としては、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びグリシン又はアルギニンなどのアミノ酸が挙げられる。１つの実施形態では、荷電張度調節剤は、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びグリシン又はアルギニンなどのアミノ酸からなる群より選択され、特に、塩化ナトリウム及び硫酸ナトリウムから選択される。１つの実施形態では、荷電張度調節剤は塩化ナトリウムである。好適には、組成物のｐＨ範囲内で緩衝能を有するアミノ酸は、合計緩衝剤濃度が５ｍＭを超えないように十分に低い濃度で使用される。含まれる場合には、塩化ナトリウムなどの荷電張度調節剤は、典型的には、例えば、約１５０ｍＭなど、１００～２００ｍＭなど、５０～５００ｍＭなど、５０～１０００ｍＭなど、５０～２０００ｍＭの濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ若しくは０．１～１ｍＭなど、０．１～５ｍＭの濃度で、組成物に使用される。代替的に、塩化ナトリウムなどの荷電張度調節剤は、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後など、３００ｍＭ以上の濃度で、組成物に使用されてもよい。実施例２及び３に示されるように、高濃度の塩化ナトリウムは、本発明の組成物の安定性を有意に増加させた。
組成物は任意選択で、界面活性剤を、好適には０．０５～２ｍｇ／ｍｌなど０．０１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含むことができる。
１つの実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。非イオン性界面活性剤の特に好適なクラスは、アルキルグリコシド、特にドデシルマルトシドである。他のアルキルグリコシドとしては、ドデシルグルコシド、オクチルグルコシド、オクチルマルトシド、デシルグルコシド、デシルマルトシド、トリデシルグルコシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルグルコシド、テトラデシルマルトシド、ヘキサデシルグルコシド、ヘキサデシルマルトシド、スクロースモノオクタノアート、スクロースモノデカノアート、スクロースモノドデカノアート、スクロースモノトリデカノアート、スクロースモノテトラデカノアート及びスクロースモノヘキサデカノアートが挙げられる。
別の好適なクラスの非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０などのポリソルベート（エトキシル化ソルビタンの脂肪酸エステル）である。ポリソルベート２０は、ラウリン酸とポリオキシエチレン（２０）ソルビタンから形成されたモノエステルであり、２０という数字は分子内のオキシエチレン基の数を示す。ポリソルベート８０はオレイン酸とポリオキシエチレン（２０）ソルビタンから形成されたモノエステルであり、２０という数字は分子内のオキシエチレン基の数を示す。ポリソルベート２０は、特にツィーン２０及びＡｌｋｅｓｔ ＴＷ ２０を含むさまざまな商品名で知られている。ポリソルベート８０は、特にツィーン８０及びＡｌｋｅｓｔ ＴＷ ８０を含むさまざまな商品名で知られている。他の好適なポリソルベートとしては、ポリソルベート４０及びポリソルベート６０が挙げられる。
別の好適なクラスの非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールのアルキルエーテル、特に、ポリエチレングリコール（２）ヘキサデシルエーテル（Ｂｒｉｊ５２）、ポリエチレングリコール（２）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ９３）及びポリエチレングリコール（２）ドデシルエーテル（Ｂｒｉｊ Ｌ４）から選択されるような、Ｂｒｉｊという商品名で知られているものである。他の好適なＢｒｉｊ界面活性剤としては、ポリエチレングリコール（４）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０）、ポリエチレングリコール（１０）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、ポリエチレングリコール（２０）ヘキサデシルエーテル（Ｂｒｉｊ５８）及びポリエチレングリコール（１０）ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７８）が含まれる。
別の好適なクラスの非イオン性界面活性剤は、ポロキサマーとしても知られているポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体であり、特にポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１７１及びポロキサマー１８５である。ポロキサマーは、プルロニック又はコリフォールという商品名でも知られている。例えば、ポロキサマー１８８はプルロニックＦ－６８として市販されている。
別の好適なクラスの非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールのアルキルフェニルエーテル、特にトリトンＸ－１００という商品名でも知られる４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェニル－ポリエチレングリコールである。
１つの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、アルキルグリコシド、ポリソルベート、ポリエチレングリコールのアルキルエーテル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体、及びポリエチレングリコールのアルキルフェニルエーテルからなる群より選択される。１つの実施形態では、組成物中の非イオン性界面活性剤の濃度は、１０～８，０００μｇ／ｍｌ、１０～５，０００μｇ／ｍｌ、１０～３，０００μｇ／ｍｌ、１０～２０００μｇ／ｍｌ、５０～１０００μｇ／ｍｌ、１００～５００μｇ／ｍｌ又は約２００μｇ／ｍｌなど、１０～１０，０００μｇ／ｍｌである。１つの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、１００～１０，０００μｇ／ｍｌ、１，０００～１０，０００μｇ／ｍｌ又は５，０００～１０，０００μｇ／ｍｌなど、１０～１０，０００μｇ／ｍｌの濃度のアルキルグリコシドである。
１つの実施形態では、界面活性剤はカチオン界面活性剤である。好適なカチオン界面活性剤としては、ベンザルコニウム及びベンゼトニウム塩が挙げられる。１つの実施形態では、カチオン界面活性剤は、ベンゼトニウム塩、例えば、塩化ベンゼトニウムなどのハロゲン化ベンゼトニウムから選択される。別の実施形態では、カチオン界面活性剤は、ベンザルコニウム塩、例えば、塩化ベンザルコニウムなどのハロゲン化ベンザルコニウムから選択される。さらなる実施形態では、カチオン界面活性剤は、塩化ベンゼトニウムと塩化ベンザルコニウムの混合物などのベンゼトニウム塩とベンザルコニウム塩の混合物である。１つの実施形態では、組成物中のカチオン界面活性剤の濃度は、５０～１０００μｇ／ｍｌ、１００～５００μｇ／ｍｌ又は約２００μｇ／ｍｌなど、１０～２０００μｇ／ｍｌである。
１つの実施形態では、界面活性剤はアニオン界面活性剤である。好適なアニオン界面活性剤としては、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸アンモニウム、カルボン酸塩（ステアリン酸又はパルミチン酸のナトリウム塩又はアンモニウム塩）、及びリン酸エーテルが挙げられる。
１つの実施形態では、界面活性剤は両性イオン界面活性剤である。好適な両性イオン界面活性剤としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン及び３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）が挙げられる。
好適には、上記の通り、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
１つの実施形態では、組成物は、界面活性剤と、例えば、糖、糖アルコール、他のポリオール及びポリエチレングリコールから選択される非荷電張度調節剤をさらに含む。１つの実施形態では、組成物は、界面活性剤と、塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムなどの荷電張度調節剤をさらに含む。
組成物は任意選択で抗酸化物質を含むことができる。１つの実施形態では、抗酸化物質は、メチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩、ブチル化ヒドロキノン、乳酸塩、ニコチンアミド、ニコチン酸塩、トリプトファン、フェニルアラニン及びチロシンからなる群より選択され、好適には、メチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩及びブチル化ヒドロキノンから選択され、特にメチオニンである。好適には、抗酸化物質は、５～５０ｍｇ／ｍｌなど１～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。理論に拘束されるものではないが、抗酸化物質の存在は、例えば、いくつかの分解経路に関与しうるフリーラジカルを取り除くことによって、ダプトマイシンの化学的及び／又は物理的安定性を向上させうると考えられる。１つの実施形態では、組成物は、例えば、メチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩、ブチル化ヒドロキノン、乳酸塩、ニコチンアミド、ニコチン酸塩、トリプトファン、フェニルアラニン及びチロシンからなる群より選択される２つの抗酸化物質を含む。
組成物は任意選択でキレート剤を含むことができる。キレート剤とは、金属イオン、特に鉄又は銅などの重金属のイオンと錯体形成することができる剤を意味する。微量のこれらの金属はダプトマイシンの化学的分解を促進する。そのような金属は、二価金属の所望の塩の微量混入物として製剤に導入することができる。１つの実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）及びクエン酸塩からなる群から選択される。１つの実施形態では、キレート剤はヒスチジンではない。
１つの実施形態では、キレート剤は組成物の所与のｐＨにおいて緩衝剤ではなく、すなわちキレート剤は、組成物のｐＨの１．５ｐＨ単位又は１ｐＨ単位など、２ｐＨ単位以内のｐＫａをもつイオン化可能な基を含まない。キレート剤は、存在する場合、二価金属カチオンよりも著しく低い濃度である。好適には、キレート剤は、０．１～１５ｍＭ、０．１～１０ｍＭ、０．１～５ｍＭ又は０．１～１ｍＭなど、０．１～２０ｍＭの濃度で存在する。理論に拘束されるものではないが、二価金属カチオンの存在を必要とする組成物にキレート剤を添加することはおそらく直感に反するが、二価金属カチオンの濃度よりはるかに低いキレート剤の存在は、例えば、さまざまな分解経路を触媒することが知られている微量の金属カチオン（特に重金属、例えばＦｅ３＋）を取り除くことによって、ダプトマイシンの化学的及び／又は物理的安定性を向上させうると考えられる。１つの実施形態では、キレート剤はマルチアニオンである。マルチアニオンとは、溶液の特定のｐＨにおいて１分子当たり少なくとも２つのアニオン中心を有する種を意味する。キレート剤がマルチアニオンである場合、それは好適な塩形態として（例えばナトリウム塩として）、又は溶液中でマルチアニオンを形成する酸形態として使用することができる。
組成物は任意選択でポリアニオンを含むことができる。１つの実施形態では、ポリアニオンはカルボキシメチルセルロース及び硫酸デキストランからなる群より選択される。好適には、ポリアニオンは、１～５ｍｇ／ｍｌなど１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
組成物は任意選択でポリカチオンを含むことができる。１つの実施形態では、ポリカチオンは、エチレンイミンのオリゴマー、特にエチレンイミンのオリゴマーであり、オリゴマー中のエチレンイミン（ｎ）の繰り返し単位の数は２～１２の範囲である。１つの実施形態では、ポリカチオンは、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン及びペンタエチレンヘキサミンからなる群より選択されるエチレンイミンのオリゴマーである。１つの実施形態では、ポリカチオンはＴＥＴＡである。好適には、ポリカチオンは、１～５ｍｇ／ｍｌなど１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
理論に拘束されるものではないが、ポリイオン（すなわちポリアニオン及び／又はポリカチオン）の存在は、例えば、弱い複合体を形成し、それにより凝集につながるダプトマイシン分子間の相互作用を防ぐことによって、ダプトマイシンの化学的及び／又は物理的安定性を向上させうると考えられる。
組成物は任意選択で荷電両親媒性種を含むことができる。そのような種は、荷電領域及び非極性（疎水性）領域を含む。１つの実施形態では、非極性領域はベンゼン環である。別の実施形態では、非極性領域は、４つ以上の炭素原子からなる脂肪族鎖である。１つの実施形態では、荷電両親媒性種は、安息香酸、２－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、インドール－３－酢酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、トランス－桂皮酸、シス－桂皮酸及びマンデル酸からなる群より選択される。１つの実施形態では、荷電両親媒性種は、安息香酸、特にそのイオン形態（安息香酸イオン）である。１つの実施形態では、荷電両親媒性種は、組成物の所与のｐＨにおいて緩衝剤ではない、すなわち、荷電両親媒性種は、組成物のｐＨの１．５ｐＨ単位又は１ｐＨ単位など、２ｐＨ単位以内のｐＫａをもつイオン化可能な基を含まない。好適には、荷電両親媒性種は、５～２０ｍＭなど１～１００ｍＭの濃度、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ若しくは０．１～１ｍＭなど０．１～５ｍＭの濃度で存在する。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオンを含むか、又はそれらからなる、水溶液組成物が提供され、
その水溶液組成物は緩衝剤を実質的に含まず、特に、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質を実質的に含まない。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオンを含むか、又はそれらからなる、水溶液組成物が提供され、
その水溶液組成物は緩衝剤を実質的に含まず、特に、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質を実質的に含まない。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、並びに
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオンを含むか、又はそれらからなる、水溶液組成物が提供され、
その水溶液組成物は緩衝剤を実質的に含まず、緩衝剤は、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、並びに
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオンを含むか、又はそれらからなる、水溶液組成物が提供され、
その水溶液組成物は緩衝剤を実質的に含まず、緩衝剤は、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その組成物中の緩衝剤の合計濃度が≦０．１ｍＭである、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その組成物中の緩衝剤の合計濃度が≦０．１ｍＭである、水溶液組成物が提供される。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
界面活性剤、好適には非イオン性界面活性剤、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。１つの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、好適には１０～１０，０００μｇ／ｍｌの濃度のドデシルマルトシドなどのアルキルグリコシドである。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
界面活性剤、好適には非イオン性界面活性剤、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。１つの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、好適には１０～１０，０００μｇ／ｍｌの濃度のドデシルマルトシドなどのアルキルグリコシドである。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
抗酸化物質、好適にはメチオニン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
抗酸化物質、好適にはメチオニン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
キレート剤、好適には、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びクエン酸塩から選択されるキレート剤、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
キレート剤、好適には、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びクエン酸塩から選択されるキレート剤、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
ポリアニオン、好適には、カルボキシメチルセルロース及び硫酸デキストランからなる群より選択されるポリアニオン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
ポリアニオン、好適には、カルボキシメチルセルロース及び硫酸デキストランからなる群より選択されるポリアニオン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
例えば、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン及びペンタエチレンヘキサミンからなる群より選択されるエチレンイミンのオリゴマーなどのポリカチオン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ又は０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
例えば、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン及びペンタエチレンヘキサミンからなる群より選択されるエチレンイミンのオリゴマーなどのポリカチオン、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ又は０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
好適には安息香酸、２－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、インドール－３－酢酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、トランス－桂皮酸、シス－桂皮酸及びマンデル酸からなる群より選択される荷電両親媒性種、特に安息香酸、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
好適には安息香酸、２－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、インドール－３－酢酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、トランス－桂皮酸、シス－桂皮酸及びマンデル酸からなる群より選択される荷電両親媒性種、特に安息香酸、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
張度調節剤、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
張度調節剤、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の濃度の塩化ナトリウムなどの荷電張度調節剤、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後の濃度の塩化ナトリウムなどの荷電張度調節剤、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
本発明の１つの態様では、ｐＨ５．０～８．０、好適にはｐＨ６．０～７．０の水溶液組成物であって、
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
アミノ酸、好適には、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン及びアスパラギン酸からなる群より選択されるアミノ酸、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～６０ｍｇ／ｍｌの濃度のダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
カルシウム及びマグネシウムから選択される二価金属カチオン、
アミノ酸、好適には、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン及びアスパラギン酸からなる群より選択されるアミノ酸、並びに
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａ、好適には４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含むか、又はそれらからなり、
その緩衝剤が、０～４ｍＭ、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ若しくは０～０．１ｍＭなど、０～５ｍＭの合計濃度で、又は０．１～４ｍＭ、０．１～３ｍＭ、０．１～２ｍＭ、０．１～１ｍＭ、０．１～０．５ｍＭ、０．１～０．４ｍＭ、０．１～０．３ｍＭ若しくは０．１～０．２ｍＭなど、０．１～５ｍＭの合計濃度で、又は０．２～４ｍＭ、０．２～３ｍＭ、０．２～２ｍＭ、０．２～１ｍＭ、０．２～０．５ｍＭ、０．２～０．４ｍＭ若しくは０．２～０．３ｍＭなど、０．２～５ｍＭの合計濃度で、又は０．３～４ｍＭ、０．３～３ｍＭ、０．３～２ｍＭ、０．３～１ｍＭ、０．３～０．５ｍＭ若しくは０．３～０．４ｍＭなど、０．３～５ｍＭの合計濃度で、又は０．４～４ｍＭ、０．４～３ｍＭ、０．４～２ｍＭ、０．４～１ｍＭ若しくは０．４～０．５ｍＭなど、０．４～５ｍＭの合計濃度で、又は０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ若しくは０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物が提供される。
今般特許請求されている発明は、ダプトマイシンを含む組成物が二価金属カチオンの添加によって安定化するという驚くべき観察結果に由来するものである。そのような溶液は、緩衝剤濃度を最小限に抑えることによってさらに安定化することができる。
好適には、本発明の組成物は、２～８℃で、少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１２か月間、最も好ましくは少なくとも１８か月間など長期間保存した後、透明な溶液のままである。
好適には、本発明の組成物は、２５℃で、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも８週間保存した後、透明な溶液のままである。
好適には、本発明の組成物は、２～８℃又は上昇した温度のいずれかにおいて、より高い濃度の同じ緩衝剤又は複数の緩衝剤を含む同等の組成物よりも向上した保存安定性を有する。
好適には、本発明の組成物は、２～８℃又は上昇した温度のいずれかにおいて、二価金属カチオンを含まない同等の組成物よりも向上した保存安定性を有する。
１つの実施形態では、本発明の組成物は、２～８℃で少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１２か月間、最も好ましくは少なくとも１８か月間保存した後に、例えば、２％以下、３％以下、４％以下の総不純物など、５％以下の総不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）又は同様の好適な技術で測定して、組成物中のダプトマイシンの総重量に基づく）。
１つの実施形態では、本発明の組成物は、２５℃で少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも８週間保存した後に、例えば、２％以下、３％以下、４％以下の総不純物など、５％以下の総不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣ又は同様の好適な技術で測定して、組成物中のダプトマイシンの総重量に基づく）。
１つの実施形態では、本発明の組成物は、２～８℃で少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１２か月間、最も好ましくは少なくとも１８か月間保存した後、ダプトマイシンを含む市販の組成物よりも、低いレベルの不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣ又は同様の好適な技術で測定）。１つの実施形態では、市販の組成物はキュビシン（登録商標）である。
１つの実施形態では、本発明の組成物は、２５℃で少なくとも少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも８週間保存した後、ダプトマイシンを含む市販の組成物よりも、低いレベルの不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣ又は同様の好適な技術で測定）。１つの実施形態では、市販の組成物はキュビシン（登録商標）である。
本発明のさらなる態様では、ｐＨが５．０～８．０の範囲のダプトマイシンを含む水溶液組成物の安定性を向上させる方法が提供され、その方法は、その組成物に二価金属カチオンを加えること及び低緩衝剤濃度を維持することを含み、その緩衝剤は、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質であり、その緩衝剤は０～５ｍＭの合計濃度で存在する。
本発明のさらなる態様では、ｐＨが５．０～８．０の範囲のダプトマイシンを含む水溶液組成物の安定性を向上させるための二価金属カチオンの使用が提供され、その組成物は任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含み、その緩衝剤は０～５ｍＭの合計濃度で存在する。
本発明のさらなる態様では、ｐＨが５．０～８．０の範囲のダプトマイシンと二価金属カチオンの水溶液組成物の安定性を向上させるための最少量の緩衝剤の使用が提供され、組成物は、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含み、その緩衝剤は０～５ｍＭの合計濃度で存在する。
１つの実施形態では、本発明の組成物は、治療で使用するための組成物である。１つの実施形態では、本発明の組成物は医薬組成物である。
水溶液組成物に関する上記の実施形態はすべて、本発明の方法及び使用に等しく適用される。
また、本明細書に記載の組成物の１回投与量又は複数回投与量を含有する、例えばプラスチック又はガラス製の容器も提供される。容器は、例えば、バイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルド注入バッグ、又は注入装置とともに使用するための交換可能なアイテムとして設計されたカートリッジでありうる。１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物を含有するバイアル、好適には１０ｍｌバイアルで、好適には５００ｍｇのダプトマイシンを含むバイアルが提供される。
本発明の組成物は、注射、特に静脈内点滴又は静脈内注射のために好適にパッケージされうる。
安定な液体ダプトマイシン製剤の望ましい剤形は、バイアル又は予め充填された注射器のいずれかに製剤化された５０ｍｇ／ｍｌの製品である。その製品は、さらに希釈することなく、すぐにＩＶ注射によって（例えば２分間かけて）投与できる状態にあることになる。あるいは、必要な濃度まで希釈した後、ＩＶ点滴（例えば３０分間の点滴）によって投与されることになる。希釈溶液中のダプトマイシン濃度は、適応症及び点滴を受ける患者に応じて変えることができ、例えば０．５～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１～５ｍｇ／ｍｌである。特定の実施形態によれば、本発明の組成物は高張性であるが、それにもかかわらず希釈なしの直接注入を許容することができる。約５００ｍＭ以上、特に１Ｍ以上の濃度の荷電張度調節剤（例えば塩化ナトリウム）を含有する本発明の組成物は、好適には投与前に希釈される。希釈剤の例としては、注射用水、等張生理食塩水及び等張デキストロース溶液が挙げられる。
本発明の組成物は、低張性、等張性及び高張性組成物を含む広範囲の重量オスモル濃度値を有することができる。直接投与（例えば希釈なしのＩＶ注射）を意図する場合、好適には、本発明の組成物は実質的に等張性である。１つの実施形態では、本発明の組成物は等張性である。好適には、本発明の組成物の重量オスモル濃度は、投与の経路に応じて、例えば注射時の疼痛を最小限にするように選択される。直接投与を意図する場合、本発明の好適な組成物は、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ～約５００ｍＯｓｍ／Ｌの範囲の重量オスモル濃度（ダプトマイシン由来の重量オスモル濃度への寄与を除く）を有する。好適には、重量オスモル濃度（ダプトマイシン由来の重量オスモル濃度への寄与を除く）は、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲、より好適には約３００ｍＯｓｍ／Ｌである。
本発明の組成物は、細菌感染症、例えば複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症（ｃＳＳＳＩ）、又は黄色ブドウ球菌血流感染症（菌血症）の治療に有用である。
本発明の組成物は、本明細書に記載のように、良好な物理的及び化学的安定性を有することが予期される。
本発明の付記項
１．ｐＨが５．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
二価金属カチオン、及び
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含み、
緩衝剤が０～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物。
２．ダプトマイシン、若しくはその類似体、又はその塩の濃度が、≧２７ｍｇ／ｍｌ、≧３０ｍｇ／ｍｌ、≧３５ｍｇ／ｍｌ、≧４０ｍｇ／ｍｌ、≧４５ｍｇ／ｍｌ又は≧５０ｍｇ／ｍｌなど、＞２５ｍｇ／ｍｌである、項１による水溶液組成物。
３．ダプトマイシン、若しくはその類似体、又はその塩の濃度が、３０～６０ｍｇ／ｍｌ、３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～１００ｍｇ／ｍｌである、項１による水溶液組成物。
４．水を、少なくとも７０％（重量／体積）、少なくとも７５％（重量／体積）、少なくとも８０％（重量／体積）、少なくとも８５％（重量／体積）、又は少なくとも９０％（重量／体積）など、少なくとも６５％（重量／体積）の量で含む、項１～３のいずれか一項による水溶液組成物。
５．二価金属カチオンの濃度が、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭである、項１～４のいずれか一項による水溶液組成物。
６．二価金属カチオンが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、マンガンイオン及び亜鉛イオンから選択される、項１～５のいずれか一項による水溶液組成物。
７．二価金属カチオンがカルシウムイオンである、項６による水溶液組成物。
８．二価金属カチオンがマグネシウムイオンである、項６による水溶液組成物。
９．緩衝剤の合計濃度が、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ又は０～０．１など、０～４ｍＭである、項１～８のいずれか一項による水溶液組成物。
１０．緩衝剤を実質的に含まない、項１～８のいずれか一項による水溶液組成物。
１１．緩衝剤又は複数の緩衝剤が、マレイン酸塩、亜硫酸塩、アスパルテーム、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、アデニン、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸、没食子酸塩、シトシン、ｐ－アミノ安息香酸、ソルビン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アルギン酸塩、尿酸塩、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸、重炭酸塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－イミノ二酢酸、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、リン酸塩、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸、３－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）グリシン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸、クエン酸塩及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、項１～９のいずれか一項による水溶液組成物。
１２．緩衝剤が、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びクエン酸塩からなる群より選択され、特にリン酸塩である、項１１による水溶液組成物。
１３．ｐＨが６．０～７．０の範囲にあり、４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を任意選択で含む、項１～１２のいずれか一項による水溶液組成物。
１４．安定剤を安定化量でさらに含む、項１～１３のいずれか一項による水溶液組成物。
１５．界面活性剤をさらに含む、項１～１４のいずれか一項による水溶液組成物。
１６．界面活性剤が０．０５～２ｍｇ／ｍｌなど０．０１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項１５による水溶液組成物。
１７．界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、項１５又は項１６による水溶液組成物。
１８．非イオン性界面活性剤が、アルキルグリコシド、ポリソルベート、ポリエチレングリコールのアルキルエーテル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体、及びポリエチレングリコールのアルキルフェニルエーテルからなる群より選択される、項１７による水溶液組成物。
１９．非イオン性界面活性剤が、１０～８，０００μｇ／ｍｌ、１０～５，０００μｇ／ｍｌ、１０～３，０００μｇ／ｍｌ、１０～２０００μｇ／ｍｌ、５０～１０００μｇ／ｍｌ、１００～５００μｇ／ｍｌ又は約２００μｇ／ｍｌなど、１０～１０，０００μｇ／ｍｌの濃度で存在する、項１７又は項１８による水溶液組成物。
２０．界面活性剤がカチオン界面活性剤である、項１５又は項１６による水溶液組成物。
２１．カチオン界面活性剤がベンザルコニウム及びベンゼトニウム塩から選択される、項２０による水溶液組成物。
２２．界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸アンモニウム、カルボン酸塩（ステアリン酸若しくはパルミチン酸のナトリウム塩若しくはアンモニウム塩）、又はリン酸エーテルなどのアニオン界面活性剤である、項１５又は項１６による水溶液組成物。
２３．界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン又は３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）などの両性イオン界面活性剤である、項１５又は項１６による水溶液組成物。
２４．抗酸化物質をさらに含む、項１～２３のいずれか一項による水溶液組成物。
２５．抗酸化物質が、メチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩、ブチル化ヒドロキノン、乳酸塩、ニコチンアミド、ニコチン酸塩、トリプトファン、フェニルアラニン及びチロシンからなる群より選択され、特にメチオニンである、項２４による水溶液組成物。
２６．抗酸化物質が、５～５０ｍｇ／ｍｌなど１～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項２４又は項２５による水溶液組成物。
２７．キレート剤をさらに含む、項１～２６のいずれか一項による水溶液組成物。
２８．キレート剤が、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びクエン酸塩からなる群より選択される、項２７による水溶液組成物。
２９．キレート剤が、０．１～１５ｍＭ、０．１～１０ｍＭ、０．１～５ｍＭ又は０．１～１ｍＭなど、０．１～２０ｍＭの濃度で存在する、項２７又は項２８による水溶液組成物。
３０．ポリアニオンをさらに含む、項１～２９のいずれか一項による水溶液組成物。
３１．ポリアニオンが、カルボキシメチルセルロース及び硫酸デキストランからなる群より選択される、項３０による水溶液組成物。
３２．ポリアニオンが、１～５ｍｇ／ｍｌなど１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項３１による水溶液組成物。
３３．ポリカチオンをさらに含む、項１～３２のいずれか一項による水溶液組成物。
３４．ポリカチオンが、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン及びペンタエチレンヘキサミンからなる群より選択されるエチレンイミンのオリゴマーであり、特にＴＥＴＡである、項３３による水溶液組成物。
３５．ポリカチオンが、１～５ｍｇ／ｍｌなど１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項３３又は項３４による水溶液組成物。
３６．荷電両親媒性種をさらに含む、項１～３５のいずれか一項による水溶液組成物。
３７．荷電両親媒性種が、安息香酸、２－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、インドール－３－酢酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、トランス－桂皮酸、シス－桂皮酸及びマンデル酸からなる群より選択され、特に安息香酸である、項３６による水溶液組成物。
３８．荷電両親媒性種が、５～２０ｍＭなど１～１００ｍＭの濃度で存在する、項３６又は項３７による水溶液組成物。
３９．張度調節剤をさらに含む、項１～３８のいずれか一項による水溶液組成物。
４０．張度調節剤が非荷電張度調節剤であり、糖、糖アルコール、他のポリオール及びポリエチレングリコールからなる群より選択される、項３９による水溶液組成物。
４１．非荷電張度調節剤が、グリセロール、１，２－プロパンジオール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群より選択される、項４０による水溶液組成物。
４２．非荷電張度調節剤の濃度が、約３００ｍＭなど、２００～４００ｍＭなど、１００～５００ｍＭなど、１００～１０００ｍＭなど、５０～５０００ｍＭである、項４０又は項４１による水溶液組成物。
４３．張度調節剤が、荷電張度調節剤であり、好適には、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びアミノ酸、例えばグリシン又はアルギニンから選択され、特に塩化ナトリウムである、項３９による水溶液組成物。
４４．荷電張度調節剤の濃度が、約１５０ｍＭなど、１００～２００ｍＭなど、５０～５００ｍＭなど、５０～１０００ｍＭなど、５０～２０００ｍＭである、項４３による水溶液組成物。
４５．荷電張度調節剤の濃度が、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後など、３００ｍＭ以上である、項４３による水溶液組成物。
４６．アミノ酸をさらに含む、項１～４５のいずれか一項による水溶液組成物。
４７．アミノ酸が、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群より選択され、特に、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン及びアスパラギン酸からなる群より選択される、項４６による水溶液組成物。
４８．アミノ酸が、１～１００ｍＭ、１～５０ｍＭ、１～２０ｍＭ、１～１０ｍＭ、１～５ｍＭ、１～４ｍＭ、１～３ｍＭ又は１～２ｍＭなど、１～２００ｍＭの濃度で存在する、項４６又は項４７による水溶液組成物。
４９．２～８℃で少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１２か月間、最も好ましくは少なくとも１８か月間保存した後に、４％以下の総不純物、３％以下の総不純物、又は２％以下の総不純物など、５％以下の総不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣで測定して、組成物中のダプトマイシンの総重量に基づく）、項１～４８のいずれか一項による水溶液組成物。
５０．２５℃で少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも８週間保存した後に、４％以下の総不純物、３％以下の総不純物、又は２％以下の総不純物など、５％以下の総不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣで測定して、組成物中のダプトマイシンの総重量に基づく）、項１～４９のいずれか一項による水溶液組成物。
５１．ｐＨが５．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
二価金属カチオン、及び
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含み、
その緩衝剤が０～５ｍＭの合計濃度で存在し、組成物中のダプトマイシン、若しくはその類似体、又はその塩の濃度が≧３０ｍｇ／ｍｌであり、水を少なくとも９０％（重量／体積）の量で含む、水溶液組成物。
５２．ｐＨが６．０～７．０範囲にある、項５１による水溶液組成物。
５３．緩衝剤を実質的に含まない、項５１又は項５２による水溶液組成物。
５４．緩衝剤の合計濃度が、０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ又は０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭである項５１又は項５２による水溶液組成物。
５５．緩衝剤がリン酸塩である、項５１、５２及び５４のいずれか一項による水溶液組成物。
５６．塩化ナトリウムなどの荷電張度調節剤を、３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上の濃度で含む、項５１～５５のいずれか一項による水溶液組成物。
５７．治療で使用するための組成物である項１～５６のいずれか一項による水溶液組成物。
５８．医薬組成物である、項１～５７のいずれか一項による水溶液組成物。
５９．細菌感染症の治療で使用するための項１～５８のいずれか一項による水溶液組成物。
６０．ヒト患者などの患者における細菌感染症の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項１～５８のいずれか一項による水溶液組成物を投与することを含む、方法。
６１．細菌感染症の治療薬（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）を製造するための項１～５８のいずれか一項による水溶液組成物の使用。
１．ｐＨが５．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
二価金属カチオン、及び
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含み、
緩衝剤が０～５ｍＭの合計濃度で存在する、水溶液組成物。
２．ダプトマイシン、若しくはその類似体、又はその塩の濃度が、≧２７ｍｇ／ｍｌ、≧３０ｍｇ／ｍｌ、≧３５ｍｇ／ｍｌ、≧４０ｍｇ／ｍｌ、≧４５ｍｇ／ｍｌ又は≧５０ｍｇ／ｍｌなど、＞２５ｍｇ／ｍｌである、項１による水溶液組成物。
３．ダプトマイシン、若しくはその類似体、又はその塩の濃度が、３０～６０ｍｇ／ｍｌ、３５～６０ｍｇ／ｍｌ、４０～６０ｍｇ／ｍｌ又は４５～５５ｍｇ／ｍｌなど、３０～１００ｍｇ／ｍｌである、項１による水溶液組成物。
４．水を、少なくとも７０％（重量／体積）、少なくとも７５％（重量／体積）、少なくとも８０％（重量／体積）、少なくとも８５％（重量／体積）、又は少なくとも９０％（重量／体積）など、少なくとも６５％（重量／体積）の量で含む、項１～３のいずれか一項による水溶液組成物。
５．二価金属カチオンの濃度が、２０～１３０ｍＭ、３０～１２０ｍＭ、４０～１００ｍＭ、４０～８０ｍＭ又は５０～７０ｍＭなど、１０～１５０ｍＭである、項１～４のいずれか一項による水溶液組成物。
６．二価金属カチオンが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、マンガンイオン及び亜鉛イオンから選択される、項１～５のいずれか一項による水溶液組成物。
７．二価金属カチオンがカルシウムイオンである、項６による水溶液組成物。
８．二価金属カチオンがマグネシウムイオンである、項６による水溶液組成物。
９．緩衝剤の合計濃度が、０～３ｍＭ、０～２ｍＭ、０～１ｍＭ、０～０．５ｍＭ、０～０．４ｍＭ、０～０．３ｍＭ、０～０．２ｍＭ又は０～０．１など、０～４ｍＭである、項１～８のいずれか一項による水溶液組成物。
１０．緩衝剤を実質的に含まない、項１～８のいずれか一項による水溶液組成物。
１１．緩衝剤又は複数の緩衝剤が、マレイン酸塩、亜硫酸塩、アスパルテーム、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、アデニン、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸、没食子酸塩、シトシン、ｐ－アミノ安息香酸、ソルビン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アルギン酸塩、尿酸塩、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸、重炭酸塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－イミノ二酢酸、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、リン酸塩、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸、３－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）グリシン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸、クエン酸塩及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、項１～９のいずれか一項による水溶液組成物。
１２．緩衝剤が、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びクエン酸塩からなる群より選択され、特にリン酸塩である、項１１による水溶液組成物。
１３．ｐＨが６．０～７．０の範囲にあり、４．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を任意選択で含む、項１～１２のいずれか一項による水溶液組成物。
１４．安定剤を安定化量でさらに含む、項１～１３のいずれか一項による水溶液組成物。
１５．界面活性剤をさらに含む、項１～１４のいずれか一項による水溶液組成物。
１６．界面活性剤が０．０５～２ｍｇ／ｍｌなど０．０１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項１５による水溶液組成物。
１７．界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、項１５又は項１６による水溶液組成物。
１８．非イオン性界面活性剤が、アルキルグリコシド、ポリソルベート、ポリエチレングリコールのアルキルエーテル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体、及びポリエチレングリコールのアルキルフェニルエーテルからなる群より選択される、項１７による水溶液組成物。
１９．非イオン性界面活性剤が、１０～８，０００μｇ／ｍｌ、１０～５，０００μｇ／ｍｌ、１０～３，０００μｇ／ｍｌ、１０～２０００μｇ／ｍｌ、５０～１０００μｇ／ｍｌ、１００～５００μｇ／ｍｌ又は約２００μｇ／ｍｌなど、１０～１０，０００μｇ／ｍｌの濃度で存在する、項１７又は項１８による水溶液組成物。
２０．界面活性剤がカチオン界面活性剤である、項１５又は項１６による水溶液組成物。
２１．カチオン界面活性剤がベンザルコニウム及びベンゼトニウム塩から選択される、項２０による水溶液組成物。
２２．界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸アンモニウム、カルボン酸塩（ステアリン酸若しくはパルミチン酸のナトリウム塩若しくはアンモニウム塩）、又はリン酸エーテルなどのアニオン界面活性剤である、項１５又は項１６による水溶液組成物。
２３．界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン又は３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）などの両性イオン界面活性剤である、項１５又は項１６による水溶液組成物。
２４．抗酸化物質をさらに含む、項１～２３のいずれか一項による水溶液組成物。
２５．抗酸化物質が、メチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩、ブチル化ヒドロキノン、乳酸塩、ニコチンアミド、ニコチン酸塩、トリプトファン、フェニルアラニン及びチロシンからなる群より選択され、特にメチオニンである、項２４による水溶液組成物。
２６．抗酸化物質が、５～５０ｍｇ／ｍｌなど１～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項２４又は項２５による水溶液組成物。
２７．キレート剤をさらに含む、項１～２６のいずれか一項による水溶液組成物。
２８．キレート剤が、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びクエン酸塩からなる群より選択される、項２７による水溶液組成物。
２９．キレート剤が、０．１～１５ｍＭ、０．１～１０ｍＭ、０．１～５ｍＭ又は０．１～１ｍＭなど、０．１～２０ｍＭの濃度で存在する、項２７又は項２８による水溶液組成物。
３０．ポリアニオンをさらに含む、項１～２９のいずれか一項による水溶液組成物。
３１．ポリアニオンが、カルボキシメチルセルロース及び硫酸デキストランからなる群より選択される、項３０による水溶液組成物。
３２．ポリアニオンが、１～５ｍｇ／ｍｌなど１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項３１による水溶液組成物。
３３．ポリカチオンをさらに含む、項１～３２のいずれか一項による水溶液組成物。
３４．ポリカチオンが、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン及びペンタエチレンヘキサミンからなる群より選択されるエチレンイミンのオリゴマーであり、特にＴＥＴＡである、項３３による水溶液組成物。
３５．ポリカチオンが、１～５ｍｇ／ｍｌなど１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項３３又は項３４による水溶液組成物。
３６．荷電両親媒性種をさらに含む、項１～３５のいずれか一項による水溶液組成物。
３７．荷電両親媒性種が、安息香酸、２－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１－ナフトエ酸、２－ナフトエ酸、インドール－３－酢酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、トランス－桂皮酸、シス－桂皮酸及びマンデル酸からなる群より選択され、特に安息香酸である、項３６による水溶液組成物。
３８．荷電両親媒性種が、５～２０ｍＭなど１～１００ｍＭの濃度で存在する、項３６又は項３７による水溶液組成物。
３９．張度調節剤をさらに含む、項１～３８のいずれか一項による水溶液組成物。
４０．張度調節剤が非荷電張度調節剤であり、糖、糖アルコール、他のポリオール及びポリエチレングリコールからなる群より選択される、項３９による水溶液組成物。
４１．非荷電張度調節剤が、グリセロール、１，２－プロパンジオール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群より選択される、項４０による水溶液組成物。
４２．非荷電張度調節剤の濃度が、約３００ｍＭなど、２００～４００ｍＭなど、１００～５００ｍＭなど、１００～１０００ｍＭなど、５０～５０００ｍＭである、項４０又は項４１による水溶液組成物。
４３．張度調節剤が、荷電張度調節剤であり、好適には、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びアミノ酸、例えばグリシン又はアルギニンから選択され、特に塩化ナトリウムである、項３９による水溶液組成物。
４４．荷電張度調節剤の濃度が、約１５０ｍＭなど、１００～２００ｍＭなど、５０～５００ｍＭなど、５０～１０００ｍＭなど、５０～２０００ｍＭである、項４３による水溶液組成物。
４５．荷電張度調節剤の濃度が、例えば５００ｍＭ以上、例えば５００～３０００ｍＭ、例えば１０００～２５００ｍＭ、例えば１５００～２５００ｍＭ、例えば２０００ｍＭ前後など、３００ｍＭ以上である、項４３による水溶液組成物。
４６．アミノ酸をさらに含む、項１～４５のいずれか一項による水溶液組成物。
４７．アミノ酸が、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群より選択され、特に、グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン及びアスパラギン酸からなる群より選択される、項４６による水溶液組成物。
４８．アミノ酸が、１～１００ｍＭ、１～５０ｍＭ、１～２０ｍＭ、１～１０ｍＭ、１～５ｍＭ、１～４ｍＭ、１～３ｍＭ又は１～２ｍＭなど、１～２００ｍＭの濃度で存在する、項４６又は項４７による水溶液組成物。
４９．２～８℃で少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１２か月間、最も好ましくは少なくとも１８か月間保存した後に、４％以下の総不純物、３％以下の総不純物、又は２％以下の総不純物など、５％以下の総不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣで測定して、組成物中のダプトマイシンの総重量に基づく）、項１～４８のいずれか一項による水溶液組成物。
５０．２５℃で少なくとも２週間、好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも８週間保存した後に、４％以下の総不純物、３％以下の総不純物、又は２％以下の総不純物など、５％以下の総不純物を含む（ＲＰ－ＨＰＬＣで測定して、組成物中のダプトマイシンの総重量に基づく）、項１～４９のいずれか一項による水溶液組成物。
５１．ｐＨが５．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
ダプトマイシン若しくはその類似体、又はその塩、
二価金属カチオン、及び
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１つ又は複数の緩衝剤を含み、
その緩衝剤が０～５ｍＭの合計濃度で存在し、組成物中のダプトマイシン、若しくはその類似体、又はその塩の濃度が≧３０ｍｇ／ｍｌであり、水を少なくとも９０％（重量／体積）の量で含む、水溶液組成物。
５２．ｐＨが６．０～７．０範囲にある、項５１による水溶液組成物。
５３．緩衝剤を実質的に含まない、項５１又は項５２による水溶液組成物。
５４．緩衝剤の合計濃度が、０．５～４ｍＭ、０．５～３ｍＭ、０．５～２ｍＭ又は０．５～１ｍＭなど、０．５～５ｍＭである項５１又は項５２による水溶液組成物。
５５．緩衝剤がリン酸塩である、項５１、５２及び５４のいずれか一項による水溶液組成物。
５６．塩化ナトリウムなどの荷電張度調節剤を、３００ｍＭ以上、例えば５００ｍＭ以上の濃度で含む、項５１～５５のいずれか一項による水溶液組成物。
５７．治療で使用するための組成物である項１～５６のいずれか一項による水溶液組成物。
５８．医薬組成物である、項１～５７のいずれか一項による水溶液組成物。
５９．細菌感染症の治療で使用するための項１～５８のいずれか一項による水溶液組成物。
６０．ヒト患者などの患者における細菌感染症の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項１～５８のいずれか一項による水溶液組成物を投与することを含む、方法。
６１．細菌感染症の治療薬（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）を製造するための項１～５８のいずれか一項による水溶液組成物の使用。
実施例
一般的な方法
逆相クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）法１
超高速逆相クロマトグラフィーは、５μｍ Ｚｏｒｂａ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍカラムを用いたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＡＣＱＵＩＴＹ Ｈクラス Ｂｉｏ ＵＰＬＣ（登録商標）システムを使用して行った。勾配溶離には、移動相Ａ（ＭＱＷ中の５０ｍＭリン酸ナトリウム）及び移動相Ｂ（ＭＱＷ中の５０％ＣＡＮ、２５ｍＭリン酸ナトリウム）を使用した。注入量は１０μｌ、流量は１ｍＬ／分で、２１４ｎｍのＵＶ検出を用いた。分析はすべて６０℃で行った。
一般的な方法
逆相クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）法１
超高速逆相クロマトグラフィーは、５μｍ Ｚｏｒｂａ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍカラムを用いたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＡＣＱＵＩＴＹ Ｈクラス Ｂｉｏ ＵＰＬＣ（登録商標）システムを使用して行った。勾配溶離には、移動相Ａ（ＭＱＷ中の５０ｍＭリン酸ナトリウム）及び移動相Ｂ（ＭＱＷ中の５０％ＣＡＮ、２５ｍＭリン酸ナトリウム）を使用した。注入量は１０μｌ、流量は１ｍＬ／分で、２１４ｎｍのＵＶ検出を用いた。分析はすべて６０℃で行った。
逆相クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）法２
超高速逆相クロマトグラフィーは、５μｍ Ｋｉｎｅｔｉｘ Ｃ８ ２５０×４．６ｍｍカラムを用いたサーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ－ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＰＬＣ（登録商標）システムを使用して行った。定組成溶離を用いた。移動相は、ＭＱＷ中の５０ｍＭリン酸二水素アンモニウム、ｐＨ５．０（７０％）及びアセトニトリル（３０％）からなった。注入量は１０μｌ、流量は１．５ｍＬ／分で、２１４ｎｍのＵＶ検出を用いた。分析はすべて２５℃で行った。
超高速逆相クロマトグラフィーは、５μｍ Ｋｉｎｅｔｉｘ Ｃ８ ２５０×４．６ｍｍカラムを用いたサーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ－ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＰＬＣ（登録商標）システムを使用して行った。定組成溶離を用いた。移動相は、ＭＱＷ中の５０ｍＭリン酸二水素アンモニウム、ｐＨ５．０（７０％）及びアセトニトリル（３０％）からなった。注入量は１０μｌ、流量は１．５ｍＬ／分で、２１４ｎｍのＵＶ検出を用いた。分析はすべて２５℃で行った。
実施例１ ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に対するカルシウムカチオン及び他の製剤条件の影響
表１及び２に示す組成物において、２５℃（８週間）及び２～８℃で２６週間インキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法を用いて評価した。
表１及び２に示す組成物において、２５℃（８週間）及び２～８℃で２６週間インキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法を用いて評価した。
表１：２～８℃で２６週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性
ＲＰ－ＨＰＬＣ法１を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
ＲＰ－ＨＰＬＣ法１を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
＊ＡＤＡ＝２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）－（カルボキシメチル）アミノ］酢酸
表２：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性
ＲＰ－ＨＰＬＣ法１を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
ＲＰ－ＨＰＬＣ法１を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
塩化カルシウムの存在により、ｐＨ６．０におけるダプトマイシンの安定性が向上することが示された。その向上の程度は、組成物中のカルシウムの濃度が高くなるほど大きかった。同じ濃度のカルシウムによって生じた向上の程度と比べてその程度は小さかったものの、塩化マグネシウムの存在もまた、濃度依存的にダプトマイシンの安定性を向上させるようであった。
興味深いことに、５０ｍＭの緩衝剤（リン酸塩又はＡＤＡ）の存在は、６０ｍＭのカルシウムの存在下の安定性を損なう結果になることも示された。これは、国際公開第２０１１／０３５１０８Ａ１号で報告された結果とは対照的である。同様に、５０ｍＭのアルギニンの存在もダプトマイシンの安定性を損なうことにつながり、これは国際公開第２０１１／０６２６７６Ａ１号で報告された結果とは対照的である。
最後に、カルシウム存在下でのダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に最適なｐＨは、約６．０～７．０であることが示された。
実施例２ 塩化カルシウム存在下でのダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に対するｐＨ及びさらなる製剤パラメーターの影響
表３に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載のしたＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。
表３に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載のしたＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。
表３：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性
ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
この実験では、塩化カルシウムの存在下でのダプトマイシンの安定性に最適なｐＨは７．０前後であることが示された。ｐＨ７．０での安定性は、ｐＨ６．０での安定性よりも良好で、ｐＨ５．０及び８．０での安定性よりもかなり良好であった。ポリオール（３００ｍＭのグリセロール又は３００ｍＭ及び２０００ｍＭの１，２－プロパンジオール）の添加は、ｐＨ６．０の塩化カルシウムの存在下でのダプトマイシンの安定性に限られた影響しか与えなかった。また、１５０ｍＭ塩化ナトリウムの添加も、ｐＨ６．０の塩化カルシウム存在下でのダプトマイシンの安定性に限られた影響しか与えなかった。対照的に、高濃度（２０００ｍＭ）の塩化ナトリウムを添加すると、塩化カルシウムの存在下でのダプトマイシンの安定性はさらに大きく向上した。
実施例３ 塩化カルシウム存在下でのダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に対するｐＨ及びさらなる製剤パラメーターの影響
表４に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。
表４に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。
表４：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性
ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
この実験では、塩化カルシウムの存在下でのダプトマイシンの安定性に最適なｐＨは６．０前後であることが示された。ｐＨ６．０での安定性は、ｐＨ６．５及び７．０での安定性よりも良好であった。結果は、塩化ナトリウムの濃度を１５０ｍＭから２０００ｍＭに上げるにつれて、製剤の安定性が徐々に増加したことを示す。
実施例４－塩化カルシウム存在下でのダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性に対する緩衝剤の影響
試験Ａ
表５に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。
試験Ａ
表５に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。
表５：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性
ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
この試験では、２０ｍＭの濃度の緩衝剤の存在は、化学的安定性にあまり大きな影響を与えないようであった。緩衝剤を含まない製剤は非常に安定していた。ＡＤＡを２０ｍＭの濃度で含む組成物は、２５℃で８週間保存した後、目に見える粒子を含んでいたが、表５にした他の製剤は、対応する保存後に目に見える粒子を示さなかったことに留意されたい。したがって、ＡＤＡはこの組成物の物理的安定性を損なうようである。
試験Ｂ
ダプトマイシンの製剤中のヒスチジンの効果を調べるために、より徹底的な試験を行った。ダプトマイシンの供給元は、試験Ａと異なる。表６に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。
ダプトマイシンの製剤中のヒスチジンの効果を調べるために、より徹底的な試験を行った。ダプトマイシンの供給元は、試験Ａと異なる。表６に示す組成物において、２５℃（８週間）でインキュベートした後に、ダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性を、一般的方法に記載したＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用いて評価した。
表６：２５℃で８週間インキュベートした後のダプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）の安定性
ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
ＲＰ－ＨＰＬＣ法２を用い、安定性は時間ゼロに対するメインピークの保持割合で表される。
この試験は、１０ｍＭ以上の濃度で使用した場合、ヒスチジンバッファーの存在が、製剤の安定性に悪影響を及ぼすことを示す。
試験Ａと試験Ｂの結果を合わせて、緩衝剤を含まない製剤は非常に安定である。一般にヒスチジン及びＡＤＡは製剤中では許容されず、その存在は安定性を低下させるようである。リン酸ナトリウムとＰＩＰＥＳは、最大で２０ｍＭの濃度まで許容されるようである。
明細書及び以下のクレーム全体を通して、文脈上別段の解釈を必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、明記された整数（ｉｎｔｅｇｅｒ）、ステップ、整数群又はステップ群の包含を意味するが、他の整数、ステップ、整数群又はステップ群を排除するものではないことは理解されよう。
本発明の明細書全体にわたって言及されている特許、特許出願及び参考文献はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、上記の好ましい及びより好ましい基、並びに好適な及びより好適な基及び基の実施形態のすべての組み合わせを包含する。
Claims (21)
- ｐＨが５．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
濃度が３０～１００ｍｇ／ｍｌであるダプトマイシン又はその塩、
少なくとも６５％（重量／体積）の量の水、
二価金属カチオン、及び
任意選択で、３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが前記組成物のｐＨの２ｐＨ単位以内にある、少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１種又は複数の緩衝剤を含み、
前記緩衝剤が０～５ｍＭの合計濃度で存在する水溶液組成物。 - 前記組成物が水を少なくとも８０％（重量／体積）の量で含む、請求項１に記載の水溶液組成物。
- 前記二価金属カチオンの濃度が１０～１５０ｍＭである、請求項１又は２に記載の水溶液組成物。
- 前記二価金属カチオンが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、マンガンイオン及び亜鉛イオンから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- 緩衝剤を実質的に含まない、請求項１～４のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- 前記緩衝剤が、マレイン酸塩、亜硫酸塩、アスパルテーム、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、アデニン、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸、没食子酸塩、シトシン、ヒスチジン、ｐ－アミノ安息香酸、ソルビン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アルギン酸塩、尿酸塩、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸、重炭酸塩、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－イミノ二酢酸、２－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、リン酸塩、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸、３－［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸、トリエタノールアミン、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）グリシン、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸、クエン酸塩及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- 前記ｐＨが６．０～７．０の範囲にある、請求項１～６のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- メチオニン、グルタチオン、アスコルビン酸塩、ブチル化ヒドロキノン、乳酸塩、ニコチンアミド、ニコチン酸塩、トリプトファン、フェニルアラニン及びチロシンからなる群より選択される抗酸化物質をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- 張度調節剤をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- 前記張度調節剤が、グリセロール、１，２－プロパンジオール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群より選択される非荷電張度調節剤である、請求項９に記載の水溶液組成物。
- 前記張度調節剤が、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム及びアミノ酸から選択される荷電張度調節剤である、請求項９に記載の水溶液組成物。
- 前記荷電張度調節剤を、３００ｍＭ以上の濃度で含む、請求項１１に記載の水溶液組成物。
- グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ酸をさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- 前記ｐＨが６．０～７．０の範囲にある、請求項１～１３のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- ｐＨが５．０～８．０の範囲の水溶液組成物であって、
ダプトマイシン又はその塩、
カルシウムイオン及びマグネシウムイオンから選択される二価金属カチオン、
グリシン、プロリン、メチオニン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸及びグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ酸、及び
３．０～９．０の範囲のｐＫａをもち、そのｐＫａが前記組成物のｐＨの２ｐＨ単位内にある、少なくとも１つのイオン化可能な基を有する物質である１種又は複数の緩衝剤を含み、
前記緩衝剤が０．５～５ｍＭの合計濃度で存在し、前記組成物中のダプトマイシン又はその塩の濃度が４０～６０ｍｇ／ｍｌであり、水を少なくとも９０％（重量／体積）の量で含む、水溶液組成物。 - 前記ｐＨが６．０～７．０の範囲にある、請求項１５に記載の水溶液組成物。
- 前記緩衝剤がリン酸塩である、請求項１５又は１６に記載の水溶液組成物。
- グリセロール、１，２－プロパンジオール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００からなる群より選択される非荷電張度調節剤を、１００～５００ｍＭの濃度で含む、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- 治療で使用するための組成物である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- 医薬組成物である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
- 細菌感染症の治療で使用するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の水溶液組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1821149.0A GB201821149D0 (en) | 2018-12-21 | 2018-12-21 | Novel composition |
| GB1821149.0 | 2018-12-21 | ||
| GBGB1911581.5A GB201911581D0 (en) | 2019-08-13 | 2019-08-13 | Novel composition |
| GB1911581.5 | 2019-08-13 | ||
| PCT/GB2019/053655 WO2020128507A1 (en) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | Novel composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022514858A JP2022514858A (ja) | 2022-02-16 |
| JPWO2020128507A5 JPWO2020128507A5 (ja) | 2022-12-21 |
| JP7421556B2 true JP7421556B2 (ja) | 2024-01-24 |
Family
ID=69104798
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021535273A Active JP7421556B2 (ja) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | 新規組成物 |
| JP2021535272A Pending JP2022514597A (ja) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | 新規組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021535272A Pending JP2022514597A (ja) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | 新規組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20220072091A1 (ja) |
| EP (2) | EP3897572A1 (ja) |
| JP (2) | JP7421556B2 (ja) |
| KR (1) | KR20210114000A (ja) |
| CN (2) | CN113271922A (ja) |
| AU (1) | AU2019411551A1 (ja) |
| BR (1) | BR112021011753A2 (ja) |
| CA (1) | CA3124529A1 (ja) |
| WO (2) | WO2020128507A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113811290A (zh) * | 2019-05-10 | 2021-12-17 | 埃克斯利亚制药有限公司 | 达托霉素水性制剂 |
| WO2021183752A1 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Baxter International Inc. | Daptomycin formulations containing a combination of sorbitol and mannitol |
| CN116726145A (zh) * | 2022-03-04 | 2023-09-12 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种稳定的酯肽类药物组合物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004525108A (ja) | 2000-12-18 | 2004-08-19 | キュービスト ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 精製リポペプチドの調製方法 |
| US20110172167A1 (en) | 2009-09-17 | 2011-07-14 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of daptomycin |
| JP2013511522A (ja) | 2009-11-23 | 2013-04-04 | イーグル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | ダプトマイシン製剤 |
| WO2018073269A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid formulations of daptomycin |
| JP2020531410A (ja) | 2017-08-31 | 2020-11-05 | クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスＸｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ | ダプトマイシン製剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6696412B1 (en) * | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| WO2002059145A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-08-01 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| US20060014674A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| US20170348382A1 (en) * | 2014-12-16 | 2017-12-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Lyophilized injectable compositions of daptomycin |
-
2019
- 2019-12-20 BR BR112021011753-9A patent/BR112021011753A2/pt unknown
- 2019-12-20 WO PCT/GB2019/053655 patent/WO2020128507A1/en unknown
- 2019-12-20 KR KR1020217023234A patent/KR20210114000A/ko unknown
- 2019-12-20 JP JP2021535273A patent/JP7421556B2/ja active Active
- 2019-12-20 CN CN201980085263.8A patent/CN113271922A/zh active Pending
- 2019-12-20 JP JP2021535272A patent/JP2022514597A/ja active Pending
- 2019-12-20 CN CN201980085068.5A patent/CN113301885A/zh active Pending
- 2019-12-20 CA CA3124529A patent/CA3124529A1/en active Pending
- 2019-12-20 WO PCT/GB2019/053654 patent/WO2020128506A1/en unknown
- 2019-12-20 AU AU2019411551A patent/AU2019411551A1/en active Pending
- 2019-12-20 US US17/416,677 patent/US20220072091A1/en active Pending
- 2019-12-20 EP EP19831843.8A patent/EP3897572A1/en active Pending
- 2019-12-20 US US17/416,661 patent/US20220072090A1/en active Pending
- 2019-12-20 EP EP19831844.6A patent/EP3897573A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004525108A (ja) | 2000-12-18 | 2004-08-19 | キュービスト ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 精製リポペプチドの調製方法 |
| US20110172167A1 (en) | 2009-09-17 | 2011-07-14 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of daptomycin |
| JP2013511522A (ja) | 2009-11-23 | 2013-04-04 | イーグル・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | ダプトマイシン製剤 |
| WO2018073269A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid formulations of daptomycin |
| JP2020531410A (ja) | 2017-08-31 | 2020-11-05 | クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスＸｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ | ダプトマイシン製剤 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Sanchez-Rubio Ferrandez, J. et al.，Stability of daptomycin reconstituted vials and infusion solutions，European Journal of Hospital Pharmacy，2016年03月14日，Vol. 25，pp. 107-110 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210114000A (ko) | 2021-09-17 |
| EP3897572A1 (en) | 2021-10-27 |
| AU2019411551A1 (en) | 2021-06-24 |
| CN113301885A (zh) | 2021-08-24 |
| WO2020128506A1 (en) | 2020-06-25 |
| US20220072091A1 (en) | 2022-03-10 |
| CN113271922A (zh) | 2021-08-17 |
| WO2020128507A1 (en) | 2020-06-25 |
| BR112021011753A2 (pt) | 2021-08-31 |
| CA3124529A1 (en) | 2020-06-25 |
| EP3897573A1 (en) | 2021-10-27 |
| JP2022514597A (ja) | 2022-02-14 |
| US20220072090A1 (en) | 2022-03-10 |
| JP2022514858A (ja) | 2022-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7421556B2 (ja) | 新規組成物 | |
| JP5661912B2 (ja) | 安定なボルテゾミブ製剤 | |
| US20120322762A1 (en) | Stable Bortezomib Formulations | |
| RU2510279C2 (ru) | Новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii | |
| JP2023058632A (ja) | 液体医薬組成物 | |
| JP7220664B2 (ja) | 液体医薬組成物 | |
| JP5774561B2 (ja) | 安定なボルテゾミブ製剤 | |
| CA2790895C (en) | Protein formulations | |
| KR101699677B1 (ko) | 고나도트로핀을 위한 제제 | |
| US20220218784A1 (en) | Daptomycin Aqueous Formulations | |
| WO2018184692A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| FI95999C (fi) | K2P-prostabilointi | |
| WO2018184693A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| CN113453661A (zh) | 新组合物 | |
| CA2726232A1 (en) | Stable formulation of a therapeutic protein | |
| WO2019130228A1 (en) | Stable liquid compositions of melphalan | |
| JP2013520480A (ja) | 第ｉｘ因子の安定組成物 | |
| KR20170129832A (ko) | 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물 | |
| JP2010275259A (ja) | 均一、かつ安定なラタノプロスト点眼液剤組成物 | |
| JP2019147756A (ja) | 安定な新規赤血球産生刺激タンパク質製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221213 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221213 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231117 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231219 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240112 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7421556 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |