ES2964602T3 - Liofilizado de treosulfano - Google Patents

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Abstract

Se describe un liofilizado de treosulfán que posee características favorables en términos de un tiempo de reconstitución corto y una pureza y estabilidad elevadas y que es particularmente útil en el tratamiento del cáncer y para la terapia de acondicionamiento antes del trasplante de médula ósea o células madre sanguíneas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Liofilizado de treosulfano
La invención se refiere a un liofilizado que comprende la nueva forma cristalina B de treosulfano, en el que el liofilizado presenta características muy favorables para la utilización como composición farmacéutica y, en particular, puede reconstituirse rápidamente para formar disoluciones listas para tomar y muestra estabilidad y pureza elevadas.
El treosulfano, de nombre químico (2S,3S)-(-)-1,4-di(mesiloxi)-2,3-butanodiol o L-treitol-1,4-di(metanosulfonato), presenta la fórmula química siguiente:
La síntesis química del treosulfano se ha dado a conocer en los documentos n° DE 1.188.583 y n° DE 1.193.938 y se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar L-1,4-dibromobutano-2,3-diol y la sal de plata del ácido metanosulfónico.
El treosulfano es un derivado dihidroxi del busulfano y actúa como un agente antineoplásico a partir de su capacidad de alquilar el ADN. Se utiliza para el tratamiento del cáncer ovárico, sin modificación o en combinación con quimioteráplcos adicionales, por ejemplo, melfalán y dacarbazina (Baynes et al., Blood 96(11): 170a, resumen n.° 731, 2000). Para el tratamiento del cáncer ovárico, la monoterapia de treosulfano implica administrar en el paciente una cantidad de 8 g/m2 de superficie corporal, mientras que la terapia de combinación de treosulfano y cisplatino implica administrar treosulfano en una cantidad de 5 g/m2.
El treosulfano asimismo se ha utilizado en el tratamiento de carcinomas pulmonares no microcíticos irresecables (Pawel et al., Onkologie 21:316-319, 1998).
Además, el documento n° EP 1.227.808 A1 da a conocer la utilización de treosulfano durante el tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de la médula ósea o de células troncales sanguíneas (“blood stem cells”) en el paciente. En dicho tratamiento de acondicionamiento, la administración del treosulfano puede combinarse eficazmente con la administración de agentes adicionales, por ejemplo, ciclofosfamida, carboplatino, tiotepa, melfalán, fludarabina, anticuerpos inmunosupresores, o la radioterapia del cuerpo. En comparación con el uso del busulfán, los efectos secundarios graves pueden evitarse mayoritaria o totalmente. Incluso pueden utilizarse dosis altas de treosulfano sin provocar toxicidades graves en hígado, pulmón, riñón o el SNC. La etapa de acondicionamiento comprende un periodo de 2 a 7 días con una dosis total de treosulfano de por lo menos 20 g/m2 de superficie corporal previamente al trasplante alogénico de médula ósea o células troncales hematopoyéticas.
El treosulfano se encuentra disponible comercialmente en forma de cápsulas para el uso oral y unos polvos estériles que consisten en treosulfano para la preparación de una disolución para la infusión. La disolución se administra por vía intravenosa en aproximadamente 15 a 30 minutos. El treosulfano en dichos productos presenta una forma cristalina que muestra un patrón de difracción de rayos X de los polvos (XRPD) con picos característicos en 7.69, 15.43, 18.74, 19.14, 19.77, 20.15, 20.28, 21.24, 21.74, 22.07, 22.96, 23.24, 24.36, 25.29, 28.05, 28.28, 28.97, 30.10 y 40.55 ± 0.2 grados 20. Dicha forma cristalina a continuación se designa como "forma A" y su patrón de XRPD se muestra en la figura 2.
Para la preparación de una disolución para l infusión, los polvos estériles comerciales se disuelven en, por ejemplo, agua hasta una concentración de 50 mg/ml y la disolución obtenida se diluye con, por ejemplo, disolución isotónica de NaCl. Sin embargo, el agua utilizada como solvente debe calentarse a 30 °C para la etapa de reconstitución. Además, los polvos deben eliminarse por completo de las paredes del vial. Esta etapa es importante para evitar la formación de partículas de polvos que se adhieren a las paredes. Dichas partículas adherentes de la forma A del treosulfano resultan difíciles de disolver y alargan el periodo de disolución completa. Todo el procedimiento de preparación de una disolución para infusión a partir de los polvos estériles, incluyendo la preparación del vial, el necesario calentamiento del agua y la disolución completa de los polvos requiere aproximadamente 10 minutos. Además, la utilización de solvente caliente incrementa el riesgo de una degradación no deseada.
El documento n° WO 2015/107534 se refiere a dos supuestamente nuevas formas polimórficas diferentes del treosulfano, designadas como "forma I" y "forma II". El documento carece de ninguna indicación en absoluto de cómo puede obtenerse la forma II y, por lo tanto, carece de una exposición que permita ejecutar la forma II. El procedimiento de preparación de la forma I se describe únicamente de una manera muy general y se afirma que únicamente implica la recristalización a partir de solventes orgánicos o mezclas de los mismos, en el que se mencionan algunos solventes orgánicos preferidos. No se proporciona exposición alguna de un procedimiento específico para preparar la forma I. El patrón de difracción de rayos X de los polvos proporcionado para la forma I es muy similar al de la forma cristalina A del producto disponible comercialmente que se representa en la figura 2, posteriormente, lo que sugiere que estas formas de hecho son idénticas. Finalmente, el documento n° WO 2015/107534 asimismo describe formulaciones liofilizadas que se afirma que habitualmente incluyen treosulfano de forma I.
Sin embargo, los liofilizados conocidos adolecen de un par de desventajas. En particular, los liofilizados conocidos requieren tiempos largos para su reconstitución y su contenido de ácido metanosulfónico y agua, en particular después del almacenamiento, es indeseablemente elevado y, por lo tanto, su pureza y estabilidad no son satisfactorias. Además, el procedimiento optimizado de liofilización que aparentemente se ha utilizado conduce a muestras con propiedades variables en un grado elevado y, por lo tanto, carece de la deseada reproducibilidad, lo que resulta muy problemático a partir de la consideración de que estos liofilizados están destinados al uso como composiciones farmacéuticas.
El ácido metanosulfónico (AMS) es un producto de degradación del treosulfano, tal como se muestra en el esquema de reacción siguiente.
Treosulfano
Diepoxido de treosulfano
Por lo tanto, su presencia indica degradación del treosulfano. Debido a su fuerte acidez, acelera la hidrólisis de los grupos éster del treosulfano y, de esta manera, potencia el procedimiento de degradación. Por este motivo debe mantenerse al mínimo la cantidad de ácido metanosulfónico.
Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención evitar las desventajas de los productos conocidos que comprenden treosulfano.
Dicho objetivo se consigue mediante el liofilizado del treosulfano según las reivindicaciones 1 a 10.
La invención se refiere, además, al procedimiento para la preparación del liofilizado de treosulfano según las reivindicaciones 11 a 21 y al liofilizado de treosulfano para la utilización en medicina según las reivindicaciones 22 a 24.
El liofilizado según la invención se caracteriza por que comprende por lo menos 75 % en peso de la forma cristalina B de treosulfano, que muestra un patrón de difracción de rayos X de los polvos con picos característicos en 20.87 y 23.47 ± 0.20 grados 2© respecto a la cantidad de liofilizado.
Resulta preferido que la forma cristalina B muestre un patrón de difracción de rayos X de los polvos con picos en 20.87, 23.47, 26.20, 29.65, 30.81, 34.54, 35.30, 36.87 y 46.24 ± 0.20 grados 2©.
Resulta más preferido que la forma cristalina B muestre un patrón de difracción de rayos X de los polvos esencialmente tal como el mostrado en la figura 1.
Resulta todavía más preferido que la forma cristalina B muestre un patrón de difracción de rayos X de los polvos sin picos en por lo menos una, y preferentemente en todas, las regiones siguientes "a" a "f", expresados en grados 2©:
La forma cristalina B preferentemente asimismo se caracteriza por el grupo espacial y los parámetros "a", "b", "c", "a", "p" y"y"de la celda unidad, así como el volumen de la celda unidad obtenida mediante análisis de difracción de rayos X de los polvos de monocristales (SCXRD), cuyos datos estructurales se proporcionan en la tabla a continuación, junto con información adicional especialmente referida a la calidad del ajuste en la comparación con los datos de la forma comercial A.
Tal como puede observarse a partir de estos datos, la forma B presenta dos moléculas por celda unidad (grupo espacial P2-i) y un volumen de 561.5 A3, mientras que la forma A presenta cuatro moléculas por celda unidad (grupo espacial P2i2i2 i) y un volumen de 1127.22 A3.
El liofilizado según la invención comprende, en particular, por lo menos 96 % en peso, preferentemente por lo menos 97 % en peso, más preferentemente por lo menos 98 % en peso y todavía más preferentemente por lo menos 99 % en peso de la forma cristalina B, respecto a la cantidad agrupada de forma cristalina B y forma cristalina A.
Por lo tanto, el liofilizado según la invención comprende únicamente cantidades muy pequeñas de la forma cristalina convencional A y cantidades muy elevadas de la forma cristalina B. La elevada pureza polimórfica resulta particularmente ventajosa para la utilización del liofilizado de la invención a modo de composición farmacéutica.
En una forma de realización preferida adicional, el liofilizado según la invención comprende por lo menos 80 % en peso, preferentemente por lo menos 85 % en peso, más preferentemente por lo menos 90 % en peso y todavía más preferentemente por lo menos 95 % en peso de la forma cristalina B, respecto a la cantidad de liofilizado.
En todavía otra forma de realización preferida adicional, el liofilizado según la invención comprende menos de 20 % en peso, en particular menos de 15 % en peso, preferentemente menos de 10 % en peso y más preferentemente menos de 5 % en peso de la fase amorfa, respecto a la cantidad de liofilizado.
La pequeña cantidad de fase amorfa evita un par de desventajas significativas asociada a esta fase. En primer lugar, la fase amorfa tiende a resultar en la cristalización incontrolada. Además, se degrada con mayor rapidez, presenta un contenido de humedad residual más elevado después del secado, muestra una fluidez y humectabilidad inferiores y se carga electrostáticamente con mayor facilidad. La totalidad de dichas propiedades no resultan deseables para un liofilizado que se utilice con fines farmacéuticos.
El liofilizado según la invención inesperadamente muestra una combinación de propiedades ventajosas que se supone están causadas por la cantidad elevada de la forma cristalina B del treosulfano. En particular, requiere únicamente un tiempo muy corto para la disolución completa en los medios utilizados habitualmente para la reconstitución para proporcionar disoluciones para inyección o infusión listas para usar. La disolución salina isotónica y el agua para inyección se utilizan habitualmente como dichos medios. Asimismo son posibles otras disoluciones farmacéuticamente aceptables para la reconstitución, por ejemplo, disoluciones de lactato de Ringer o tampones de fosfato. El periodo de tiempo muy corto para la reconstitución resulta muy favorable, ya que permite al personal clínico preparar disoluciones listas para el uso frescas directamente antes de la administración prevista en pacientes, sin necesidad de largos periodos de espera para la disolución completa. De manera similar, con dichos tiempos cortos de reconstitución, se reduce el riesgo de reacciones de degradación no deseadas del treosulfano.
Además, el liofilizado según la invención asimismo presenta una pureza y estabilidad elevadas, tal como se refleja en su contenido muy alto del principio activo treosulfano y el contenido muy pequeño del producto de degradación ácido metanosulfónico.
En una forma de realización preferida, el liofilizado según la invención comprende por lo menos 95 % en peso, en particular por lo menos 95 % en peso, en particular por lo menos 95 % en peso, preferentemente por lo menos 98 % en peso y más preferentemente por lo menos 99 % en peso de treosulfano.
Además, el liofilizado según la invención presenta únicamente un contenido pequeño de ácido metanosulfónico y comprende en particular menos de 0.2 % en peso, preferentemente menos de 0.1 % y más preferentemente menos de 0.05 % en peso de ácido metanosulfónico. La cantidad particularmente pequeña de ácido metanosulfónico es una explicación razonable de la elevada estabilidad de almacenamiento del liofilizado de la invención, ya que este ácido acelera la hidrólisis de los grupos éster del treosulfano y, por lo tanto, estimula su degradación.
Incluso después de almacenar el liofilizado durante tres meses a 40 °C y con una humedad relativa de 75 %, comprende en particular menos de 0.2 % en peso, preferentemente menos de 0.1 % y más preferentemente menos de 0.05 % en peso de ácido metanosulfónico. Lo anterior es un indicador de excelente estabilidad de almacenamiento del liofilizado según la invención, haciendo que resulte muy adecuado para el uso como una composición farmacéutica o un componente de la misma.
Es una ventaja adicional del liofilizado según la invención que pueda reconstituirse utilizando un solvente con una temperatura de aproximadamente 20 °C, evitando de esta manera la necesidad de utilizar solventes precalentados. Además, la dificultosa preparación para eliminar los agregados adherentes de la forma comercial A de las paredes del vial antes de la reconstitución tampoco resulta necesaria.
Además, el liofilizado según la invención presenta únicamente un contenido pequeño de agua y comprende agua en una cantidad de, en particular, menos de 1 % en peso, preferentemente menos de 0.5 % y más preferentemente menos de 0.1 % en peso, según determinación mediante titulación de Karl Fischer.
La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación del liofilizado. El procedimiento según la invención comprende secar por congelación (“freeze-drying”) una disolución acuosa que comprende treosulfano.
La disolución acuosa sometida al secado por congelación en adelante se denominará "solución de preliofilización".
Resulta preferido que la disolución acuosa comprenda como solvente, agua o una mezcla de agua con por lo menos un solvente orgánico. El solvente orgánico es, en particular, ácido acético.
La cantidad de agua en el solvente es, en particular, de entre 80 % y 100 % en peso y, preferentemente, de entre 90 % y 100 % en peso. La cantidad de ácido acético en el solvente es, en particular, de entre 1 % y 20 % en peso y, preferentemente, de entre 2 % y 10 % en peso.
Incluso al utilizar una disolución de preliofilización que comprende ácido acético, el liofilizado obtenido según la invención inesperadamente comprende únicamente una cantidad muy reducida de ácido acético y, en particular, menos de 1.0 % en peso, preferentemente menos de 0.5 % en peso y más preferentemente menos de 0.2 % en peso de ácido acético.
La disolución acuosa de preliofilización habitualmente comprende treosulfano a una concentración de entre 50 y 150 mg/g, en particular de entre 50 y 100 mg/g y más preferentemente, de entre 50 y 80 mg/g.
La disolución de preliofilización puede incluir, además, aditivos, tales como solubilizadores, por ejemplo, polisorbato, ciclodextrinas, dodecilsulfato sódico, poloxámero y similares; agentes quelantes, por ejemplo,<e>D<t>A sódico, DTPA, alterador y similares; antioxidantes, por ejemplo, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, metionina, glutatión, metabisulfito sódico, alfa-tocoferol, tioglicolato sódico, cisteína, ácido ascórbico y similares; agentes de ajuste del pH y agentes de amortiguación, por ejemplo, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico, acetato sódico, arginina, ácido aspártico, bicarbonato sódico, citrato sódico, citrato disódico, citrato trisódico, ácido maleico, ácido sulfúrico, hidrogenofosfato y similares; agentes de carga, por ejemplo, aminoácidos, tales como alanina y arginina, y similares; derivados de azúcares, por ejemplo, sacarosa, dextrosa, manitol, trehalosa, manosa y similares, o polímeros, por ejemplo, polietilenglicol, gelatina, dextrano y similares; estabilizantes y agentes de ajuste de la tonicidad, por ejemplo, cloruro sódico, cloruro de magnesio, sulfato sódico y similares.
Antes de someter la disolución acuosa al procedimiento de secado por congelación, habitualmente se filtra utilizando filtros convencionales, por ejemplo, un filtro de 0.22 pm, con el fin de obtener una disolución estéril.
El secado por congelación de la disolución de preliofilización habitualmente se lleva a cabo mediante la utilización de aparatos de secado por congelación utilizados normalmente con fines farmacéuticos. Como regla general, la disolución se utiliza para llenar recipientes adecuados, tales como viales, y los recipientes se introducen en un secador por congelación convencional con superficies enfriables y calentables sobre las que la disolución puede exponerse a las diversas temperaturas del procedimiento de secado por congelación. Para conseguir el secado, la disolución habitualmente se congela y se expone a una presión atmosférica reducida. Como resultado, tiene lugar en gran medida la sublimación del solvente a partir de la disolución congelada, que precipita, por ejemplo, sobre zonas más frías del secador por congelación proporcionadas para ello. A continuación, a lo anterior le sigue un secado secundario a temperaturas más altas. Tras completar el secado por congelación, el liofilizado obtenido normalmente se deja que alcance la temperatura ambiente y los recipientes que incluyen el liofilizado se sellan bajo condiciones estériles.
En una forma de realización preferida, el procedimiento según la invención comprende:
(a) proporcionar la disolución acuosa, que presenta una primera temperatura,
(b) congelar la disolución acuosa, en el que la disolución acuosa se enfría desde la primera temperatura a una temperatura de congelación a una velocidad de enfriamiento no superior a 3 K/min, y
(c) secar la disolución congelada que se ha obtenido en la etapa (b), proporcionando el liofilizado.
Resulta inesperado y muy ventajoso que el procedimiento según la invención permita utilizar dicha velocidad de enfriamiento bastante baja, ya que las velocidades de enfriamiento más altas, tales como las utilizadas en los procedimientos convencionales, requieren la utilización de equipos muy sofisticados. Por lo tanto, el procedimiento según la invención resulta muy económico.
Además, resulta preferido que la velocidad de enfriamiento en la etapa (b) no sea superior a 2 K/min, preferentemente no superior a 1.5 K/min y más preferentemente no superior a 1.3 K/min. En una forma de realización alternativa, la velocidad de enfriamiento en la etapa (b) es, en particular, de entre 0.05 y 1.5, y preferentemente de entre 0.1 y 1.3 K/min.
La primera temperatura en el procedimiento de la invención es, en particular, de entre 15 °C y 95 °C, preferentemente de entre 20 °C y 50 °C, y más preferentemente, de entre 25 °C y 35 °C.
La temperatura de congelación utilizada en el procedimiento es, en particular, de -40 °C o inferior, preferentemente de entre -60 °C y -40 °C, y más preferentemente, de entre -50 °C y -40 °C.
La disolución congelada se mantiene a la temperatura de congelación durante, en particular, por lo menos 1 hora, preferentemente entre 1 y 10 horas, y más preferentemente, entre 2 y 8 horas.
En una forma de realización preferida adicional del procedimiento, el secado en la etapa (c) incluye un secado primario que se lleva a cabo sometiendo la disolución congelada a una temperatura de -25 °C o superior, preferentemente a una temperatura de entre -15 °C y 0 °C, y sometiendo la disolución congelada a una presión de entre 0.03 y 1.0 mbar, preferentemente de entre 0.1 y 0.6 mbar, y más preferentemente de entre 0.3 y 0.5 mbar.
En una forma de realización preferida adicional alternativa del procedimiento, el secado en la etapa (c) incluye un secado primario que se lleva a cabo sometiendo la disolución congelada a una temperatura de 0 °C o superior, preferentemente a una temperatura de entre 0 °C y 60 °C, más preferentemente a una temperatura de entre 20 °C y 60 °C, todavía más preferentemente a una temperatura de entre 30 °C y 50 °C, y sometiendo la disolución congelada a una presión de entre 0.03 y 1.0 mbar, preferentemente de entre 0.1 y 0.6 mbar, y más preferentemente de entre 0.3 y 0.5 mbar.
El secado primario se lleva a cabo preferentemente durante por lo menos 5 horas y, en particular, durante por lo menos 10 horas.
Asimismo resulta preferido que después del secado primario se lleve a cabo un secado secundario mediante el sometimiento del producto del secado primario a una temperatura de por lo menos 30 °C, preferentemente de entre 30 °C y 50 °C, y sometiendo el producto del secado primario a una presión de entre 0.03 y 1.0 mbar, preferentemente de entre 0.1 y 0.6 mbar, y más preferentemente de entre 0.3 y 0.5 mbar.
El secado secundario se lleva a cabo preferentemente durante por lo menos 2 horas y, en particular, durante por lo menos 4 horas.
El procedimiento según la invención permite preparar liofilizados con excelentes propiedades de una manera altamente reproducible, lo que es una ventaja sustancial en comparación con los procedimientos convencionales, que proporcionan productos de propiedades sustancialmente diferentes.
El liofilizado según la invención demuestra ser, además, particularmente útil en medicina. Por lo tanto, la invención se refiere, además, al liofilizado según la invención para la utilización como un medicamento. En una forma de realización adicional, la invención se refiere, además, al liofilizado según la invención para la utilización en el tratamiento del cáncer y, en particular, del cáncer ovárico. En todavía otra forma de realización, la invención se refiere, además, al liofilizado según la invención para la utilización en el tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de médula ósea o de células troncales sanguíneas.
En un aspecto adicional, la invención se refiere, además, a la utilización del liofilizado según la invención para el tratamiento del cáncer o para el tratamiento de acondicionamiento antes del trasplante de médula ósea o de células troncales sanguíneas.
En todavía otro aspecto, la invención se refiere, además, a un método de tratamiento de pacientes que sufren de cáncer o a un método de acondicionamiento de pacientes antes del trasplante de médula o de células troncales sanguíneas, en el que el método implica la administración en los pacientes de una disolución preparada a partir del liofilizado según la invención.
La invención se explica con mayor detalle a continuación, haciendo referencia a ejemplos no limitativos que incluyen, además, métodos que resultan adecuados, en particular, para determinar las propiedades anteriormente mencionadas del liofilizado según la invención y de las formas cristalinas A y B del treosulfano.
Ejemplos
Métodos y aparatos
A continuación, se proporcionan los métodos que se han utilizado para obtener patrones de difracción de rayos X de los polvos (XRPD), para la investigación mediante difracción de rayos X de monocristales (SCXRD) destinada a determinar la cantidad de forma cristalina B y forma cristalina A, y la cantidad de fase amorfa, y a determinar la cantidad de treosulfano, ácido acético, ácido metanosulfónico y agua.
Además, el procedimiento general para preparar viales de vidrio y para determinar el comportamiento de reconstitución, así como el aparato utilizado para la liofilización asimismo se indican posteriormente.
Procedimiento general: preparación de viales de vidrio
Se enjuagaron los viales de vidrio para la liofilización antes de su uso, con agua purificada, y se despirogenizaron durante 2 horas a 300 °C. Los tapones de liofilización se sometieron a autoclave (121 °C, 20 min, 2 bar) y se secaron durante 7 horas a 110 °C.
Liofilizador
La liofilización se llevó a cabo en un liofilizador GT 2 (fabricante: Hof Sonderanlagenbau (Lohra, Alemania)) con un espacio de almacenamiento de 0.4 m2 y 8 kg de capacidad de condensador de hielo, incluyendo medios para la medición del diferencial de presión.
Difracción de rayos X de los polvos (XRPD)
Se introdujo la muestra respectiva en un capilar de vidrio estándar (0=0.7 mm) tras la trituración manual cuidadosa con una mano de mortero en un mortero. Se registró el patrón de difracción de rayos X de los polvos a temperatura ambiente utilizando un difractómetro Bruker D8 Advance (Cu-Ka1=1.54059 A, monocromador de haz primario Johansson, detector sensible a la posición) en modo de transmisión con rotación de la muestra. Los datos se recogieron en el intervalo de 3 a 50 grados 20. El voltaje y la corriente del tubo se fijaron en 40 kV y 40 mA, respectivamente.
Difracción de rayos X de monocristales (SCXRD)
Se registraron los datos de difracción de rayos X de monocristales utilizando un difractómetro "Rigaku Xcalibur Sapphire2 con ventana de Be grande" dotado de un generador de rayos X que contenía un ánodo de molibdeno (Mo-Ka=0.71073 A).
Determinación de las cantidades de las formas B y A mediante XRPD y análisis de Rietveld
Para determinar las cantidades de las formas cristalinas B y A de treosulfano, se introdujeron muestras respectivas en un capilar de vidrio estándar (0=0.7 mm) tras la trituración manual cuidadosa con una mano en un mortero. Se registró el patrón de difracción de rayos X de los polvos a temperatura ambiente utilizando un difractómetro Bruker D8 Advance (Cu-Ka1=1.54059 A, monocromador de haz primario Johansson, detector sensible a la posición) en modo de transmisión con rotación de la muestra. Los datos se recogieron en el intervalo de 4 a 50 grados 2© a lo largo de un periodo de 4 h. El voltaje y la corriente del tubo se fijaron en 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos obtenidos se sometieron a un análisis cuantitativo de Rietveld mediante el uso del software TOPAS.
Determinación de la cantidad de fase amorfa mediante XRPD y análisis de Rietveld con patrón interno
Para determinar la cantidad de fase amorfa, se mezcló la muestra respetiva con 25 % en peso de CaF2 (Aldrich Chemistry, lote n.° MKBP1959V, fluoruro de calcio anhidro, al 99,99 %) como patrón interno. Tras la trituración manual cuidadosa con una mano en un mortero, se introdujo la mezcla en un capilar de vidrio estándar (0=1.0 mm). Se registró el patrón de difracción de rayos X de los polvos a temperatura ambiente utilizando un difractómetro Bruker D8 Advance (Cu-Ka1=1.54059 A, monocromador de haz primario Johansson, detector sensible a la posición) en modo de transmisión con rotación de la muestra. Los datos se recogieron en el intervalo de 4 a 50 grados 2© a lo largo de un periodo de 12 horas. El voltaje y la corriente del tubo se fijaron en 30 kV y 30 mA, respectivamente. Los datos obtenidos se sometieron a un análisis cuantitativo de Rietveld mediante el uso del software TOPAS.
La forma cristalina A y la forma cristalina B fueron las únicas fases cristalinas que pudieron identificarse.
Determinación de la cantidad de treosulfano mediante RP-HPLC
Se determinó la cantidad de treosulfano en la muestra respectiva utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC), tal como se indica a continuación:
Determinación de la cantidad de ácido metanosulfónico mediante HILIC
Se determinó la cantidad de ácido metanosulfónico (AMS) utilizando cromatografía líquida de interacción hidrófila (HILIC), tal como se indica a continuación:
Determinación del contenido de ácido acético residual mediante cromatografía de gases del espacio de cabeza (HS-GC)
Se determinó la cantidad de ácido acético residual mediante HS-GC después de la esterificación en acetato de etilo.
Para la preparación de las muestras, el liofilizado de un vial se reconstituyó con agua utilizando 20 ml de agua por cada 1 g de liofilizado. Se mezclaron 500 pl de la muestra reconstituida con 100 pl de disolución saturada de NaHSO4 y 50 pl de etanol en un vial de G<c>. El vial de GC se cerró herméticamente. Todas las muestras se prepararon por duplicado.
Para la preparación de los patrones, se preparó una disolución madre de ácido acético 1 mg/ml y se diluyó para preparar 5 patrones individuales que contenían 25 pg/ml a 0.5 pg/ml en agua. Cada disolución patrón (500 pl) se mezcló con 100 pl de disolución saturada de NaHSO4 y 50 pl de etanol en un vial de GC.
Se prepararon los patrones por duplicado.
Se utilizó el método de GC para la cuantificación de los solventes residuales para determinar la cantidad de ácido acético en la forma de su éster de etilo (ver Ph. Eur. 2.4.24 Identificación y control de solventes residuales: sistema A). Las condiciones cromatográficas utilizadas para cuantificar la cantidad de acetato de etilo corresponden al método USP 467 para la determinación de solventes residuales.
Se utilizó el cromatógrafo de gases siguiente:
El cromatógrafo de fases y el muestreador de cabeza se hicieron funcionar bajo las condiciones siguientes:
Comportamiento de la reconstitución
Se determinó el comportamiento de disolución de los liofilizados mediante la adición de agua para inyección o de disolución acuosa de NaCl al 0.45 % en peso, a temperatura ambiente, proporcionando una concentración final de aproximadamente 50 mg/ml. Se realizó un seguimiento del proceso de la reconstitución con respecto al tiempo y comportamiento de la disolución.
Determinación de la cantidad de agua mediante "titulación de Karl Fischer"
Se pesaron aproximadamente 100 mg de la muestra respectiva y se añadieron aun vial de vidrio que se selló con un tapón a presión. La muestra se transfirió al interior del horno de un culombímetro Karl Fischer tipo 756, procesador de muestras en horno 774 de Metrohm (Filderstadt, Alemania), que se calentó a 90 °C. Se perforó el septo del tapón con una aguja de inyección y el vapor de agua generado se transfirió directamente al interior de la cámara de titulación del culombímetro de Karl Fischer atravesando nitrógeno seco. La medición se repitió una vez. Se utilizaron viales de vidrio vacíos para la corrección de blanco.
Ejemplo 1. Preparación de liofilizado de forma cristalina B.
La disolución proporcionada en la tabla, a continuación, se preparó mediante el pesado de 8.0 g de treosulfano y su introducción en un vaso de propileno (PP) de un solo uso. Se añadió la cantidad requerida del solvente y se disolvió el treosulfano bajo agitación suave hasta obtener una disolución transparente. Se comprobó que se había disuelto por completo mediante inspección visual. Después, se filtró la disolución con un filtro de 0.2 pm. Se introdujo la disolución en viales de vidrio lavados y despirogenizados de un volumen nominal de 20 ml.
Composición de disolución preliofilización, dosis diana: 500 mg de treosulfano por vial
Los viales rellenos se taparon parcialmente y se cargaron las muestras en el liofilizador y se secaron por congelación de acuerdo con el ciclo de liofilización siguiente.
Ciclo de liofilización
Todos los liofilizados obtenidos se identificaron mediante análisis de XRPD como la forma cristalina B del treosulfano.
Las tortas de liofilizado estaban bien formadas y eran homogéneas, sin defectos visibles. Las tortas de liofilizado se disolvieron por completo en 10 ml de agua para inyección a temperatura ambiente en menos de 30 segundos aplicando agitación suave. No resultó necesario el precalentamiento del solvente. Tampoco resultó necesario el raspado de partículas adherentes en las paredes del vial. La cantidad residual de agua de los liofilizados era inferior al límite de cuantificación, de 0.005 % en peso.
Propiedades de los liofilizados
Ejemplos 2 y 3. Preparación de liofilizado de forma B.
Las disoluciones proporcionadas en la tabla, a continuación, se prepararon mediante disolución de treosulfano en el solvente respectivo (30 min, 25 °C, baño de ultrasonidos). Las disoluciones obtenidas se filtraron y las disoluciones filtradas se utilizaron para llenar viales de vidrio lavados y despirogenizados (10 viales por formulación) que se taparon con los tapones, en posición de liofilización, y se sellaron en bolsas de liofilización.
Composición de disolución preliofilización, dosis diana: 500 mg de treosulfano por vial
Las muestras se cargaron en el liofilizador y se liofilizaron de acuerdo con el ciclo de liofilización siguiente.
Ciclo de liofilización
Todos los liofilizados sometidos a ensayo se identificaron mediante análisis de XRPD como la forma cristalina B del treosulfano.
Para los ensayos de reconstitución, los viales se ventearon y abrieron y se añadieron 10 ml de disolución acuosa de NaCl al 0.45 % en peso (temperatura ambiente) utilizando una pipeta volumétrica de 10 ml. Las tortas de liofilizado de ambos ejemplos, 2 y 3, se reconstituyeron en únicamente 1 minuto. No resultó necesario el precalentamiento del solvente. Tampoco resultó necesario el raspado de partículas adherentes en las paredes del vial.
Para todos los liofilizados, únicamente se determinó una cantidad muy pequeña de agua residual. Además, todas las muestras estaban libres de impurezas y mostraban un contenido de treosulfano elevado similar. El contenido de ácido acético era inferior al límite de detección del análisis de HS-GC, de 0.003 % en peso.
Propiedades de los liofilizados
Ejemplo 4. Preparación de liofilizado de forma cristalina B.
La disolución proporcionada en la tabla, a continuación, se preparó mediante el pesado de 10 g de treosulfano y su introducción en un vaso de propileno (PP) de 150 ml. Se añadió el solvente y se disolvió el treosulfano bajo agitación a una temperatura ambiente de 22 °C. La disolución obtenida se utilizó para llenar viales de vidrio lavados y despirogenizados de un volumen nominal de 20 ml.
Composición de disolución preliofilización, dosis diana: aproximadamente1000 mg de treosulfano por vial
Los viales se taparon con los tapones, en posición de liofilización, y se sellaron en bolsas de liofilización. Las muestras se cargaron en el liofilizador y se liofilizaron de acuerdo con el ciclo de liofilización siguiente.
Ciclo de liofilización
Todos los liofilizados sometidos a ensayo se identificaron mediante análisis de XRPD como la forma cristalina B del treosulfano.
Las tortas de liofilizado obtenidas eran aceptables. Para los ensayos de reconstitución, los viales se ventearon y abrieron y se añadieron 20 ml de disolución acuosa de NaCl al 0.45 % en peso (aproximadamente 22 °C). Las tortas de liofilizado reconstituidas en 1.5 min. No resultó necesario el precalentamiento del solvente. Tampoco resultó necesario el raspado de partículas adherentes en las paredes del vial.
Todas las muestras se encontraban libres de impurezas y presentaban un contenido muy alto de treosulfano. El contenido de ácido acético era muy bajo.
Propiedades de los liofilizados
Ejemplo 5. Preparación de liofilizado de forma cristalina B.
Se preparó una disolución de preliofilización mediante la mezcla de 52.5 g de treosulfano y 603.75 g de agua bajo agitación a una temperatura de 30 °C. Continuó la agitación durante 30 minutos hasta la completa disolución del treosulfano. Tras la filtración utilizando un filtro de membrana de 0.2 |jm, la disolución filtrada se utilizó para llenar viales de vidrio lavados y despirogenizados.
Composición de disolución preliofilización, dosis diana: 5000 mg de treosulfano por vial
Los viales se taparon con los tapones, en posición de liofilización, y se sellaron en bolsas de liofilización. Las muestras se cargaron en el liofilizador y se liofilizaron de acuerdo con el ciclo de liofilización siguiente.
Ciclo de liofilización
Todos los liofilizados obtenidos se identificaron mediante análisis de XRPD como la forma cristalina B del treosulfano.
Las tortas de liofilizado obtenidas eran homogéneas, sin ningún defecto. Para los ensayos de reconstitución, los viales se ventearon y abrieron, y se añadieron 100 ml de disolución acuosa de NaCl al 0.45 % en peso (temperatura ambiente), proporcionando una concentración final de treosulfano de 50 mg/ml. Las tortas de liofilizado se reconstituyeron en únicamente 30 segundos. No resultó necesario el precalentamiento del solvente. Tampoco resultó necesario el raspado de partículas adherentes en las paredes del vial.
Todos los liofilizados mostraron una cantidad muy elevada de treosulfano y una cantidad muy reducida de agua residual.
Propiedades de los liofilizados
Una muestra del liofilizado se almacenó a 80 °C durante 96 h. La muestra almacenada todavía mostraba un contenido muy alto de treosulfano, de >99.4 % en peso. El contenido de ácido metanosulfónico era inferior a 0.05 % al inicio de los ensayos y de 0.05 % después del almacenamiento, demostrando que el liofilizado era muy estable.
Propiedades del liofilizado después del almacenamiento a 80 °C durante 96 h
Ejemplo 6. Preparación de liofilizado de forma cristalina B.
La disolución de la composición proporcionada en la tabla, a continuación, se preparó mediante la introducción de agua en un vaso de vidrio y el ajuste de su temperatura a 20 °C con un baño de agua. Se añadió la cantidad correspondiente de treosulfano y la mezcla se sometió a agitación hasta la disolución completa. Se filtró la disolución obtenida y la disolución filtrada se utilizó inmediatamente para llenar viales de vidrio lavados y despirogenizados, que se templaron a 20 °C.
Composición de disolución preliofilización, dosis diana: aproximadamente1000 mg de treosulfano por vial
Los viales se taparon con los tapones, en posición de liofilización, y se sellaron en bolsas de liofilización. Las muestras se cargaron en el liofilizador y se liofilizaron de acuerdo con el ciclo de liofilización siguiente.
Ciclo de liofilización
Los liofilizados obtenidos se identificaron como forma B del treosulfano mediante análisis de XRPD.
Todos los liofilizados mostraron una cantidad muy elevada de treosulfano y una cantidad muy reducida de agua residual. Además, la cantidad de ácido metanosulfónico asimismo era muy reducida.
Propiedades de los liofilizados
Las muestras de los liofilizados se almacenaron a 60 °C durante 30 días, a 70 °C durante 18 días y a 80 °C durante 5 días. Con independencia de las condiciones de almacenamiento, al final de los ensayos, todas las muestras se disolvían por completo en 1.5 minutos en 20 ml, en disolución acuosa de NaCl al 0.45 % en peso. No resultó necesario el precalentamiento del solvente. Tampoco resultó necesario el raspado de partículas adherentes en las paredes del vial.
Además, todas las muestras todavía mostraban un contenido muy alto de treosulfano.
Propiedades de los liofilizados después del almacenamiento a una temperatura de entre 60 °C y 80 °C
Asimismo se almacenaron muestras de los liofilizados a 40 °C con 75 % de humedad relativa (H.r.) durante 3 meses. Todas las muestras almacenadas todavía mostraban un contenido muy alto de treosulfano y una cantidad muy reducida de ácido metanosulfónico, indicando una estabilidad excelente.
Propiedades de los liofilizados después del almacenamiento a 40 °C/75 % de H.r.
Ejemplo 7. Preparación de liofilizado de forma cristalina B.
La disolución de preliofilización de la composición proporcionada en la tabla, a continuación, se preparó mediante la introducción de agua en un vaso de vidrio y el ajuste de su temperatura a 30 °C con un baño de agua. Se añadió la cantidad correspondiente de treosulfano y la mezcla se sometió a agitación a 30 °C durante 30 min. La disolución obtenida se filtró y la disolución filtrada se utilizó para llenar inmediatamente viales de vidrio lavados y despirogenizados que se templaron a 30 °C.
Composición de disolución de preliofilización, dosis diana de aproximadamente 5000 mg de treosulfano por vial
Los viales se taparon con los tapones, en posición de liofilización, y se sellaron en bolsas de liofilización. Las muestras se cargaron en el liofilizador y se liofilizaron de acuerdo con el ciclo de liofilización siguiente.
Ciclo de liofilización
Las tortas de liofilizado obtenidas eran homogéneas, sin ningún defecto. Para los ensayos de reconstitución, los viales se ventearon y abrieron, y se añadieron 100 ml de disolución acuosa de NaCl al 0.45 % en peso (temperatura ambiente), proporcionando una concentración final de treosulfano de 50 mg/ml. Las tortas de liofilizado se reconstituyeron en solo 30 segundos. No resultó necesario el precalentamiento del solvente. Tampoco resultó necesario el raspado de partículas adherentes en las paredes del vial.
Todos los liofilizados mostraron una cantidad muy reducida de agua residual y una cantidad muy reducida de ácido metanosulfónico. Este último incluso estaba presente bajo el límite de detección (LDD), de 0.01 % en peso. Propiedades de los liofilizados
Los liofilizados obtenidos asimismo se sometieron a análisis de XRPD utilizando el afinado de Rietveld para determinar su cristalinidad, así como las cantidades de las formas A y B y de fase amorfa. Las formas cristalinas A y B fueron las únicas fases cristalinas que pudieron detectarse. Se presentan los resultados en la tabla, a continuación:
Resultados de los análisis de XRPD
El patrón de XRPD de los liofilizados se muestra en la figura 3.
Ejemplo 8. Preparación de forma cristalina B
Se pesaron 99.8 mg de treosulfano y se introdujeron en un vial (volumen 4.0 ml) que estaba provisto de un sellado de PTFE (politetrafluoretileno) y un agitador. A continuación, se añadieron 1.5 ml de una mezcla de 80 % en peso de agua y 20 % en peso de isopropanol precalentados a 65 °C. La disolución resultante se aspiró por completo con una jeringa (volumen: 5 ml) y se filtró utilizando un filtro de 0.2 pm introduciéndola en un segundo vial (volumen: 4.0 ml). La jeringa, el segundo vial y el filtro se habían templado a 65 °C antes de usarlos. Se dejó que se evaporasen los solventes del vial abierto a temperatura ambiente a sequedad, lo que dio como resultado la formación de cristales.
El patrón de XRPD de los cristales obtenidos se muestra en la figura 1.
Además, se seleccionó un monocristal de forma B adecuado bajo el microscopio y se analizó mediante difracción de rayos X de monocristales (SCXRD). Los datos obtenidos se han representado anteriormente, en el apartado anterior a los ejemplos.
Ejemplo 9. Preparación de forma cristalina B (referencia)
Se disolvieron aproximadamente 5 g de treosulfano en aproximadamente 80 g de 2-propanol bajo agitación a 65 °C. A continuación, la disolución resultante se filtró con un filtro de 0.2 pm y se enfrió a 15 °C, lo que resultó en la precipitación de cristales. Se recolectaron los cristales y se secaron a aproximadamente 40 °C.
El patrón de XRPD de los cristales secos se muestra en la figura 2 y confirma que es la forma cristalina A de treosulfano. La forma cristalina A mostraba un patrón de XRPD con picos característicos en 7.69, 15.43, 18.74, 19.14, 19.77, 20.15, 20.28, 21.24, 21.74, 22.07, 22.96, 23.24, 24.36, 25.29, 28.05, 28.28, 28.97, 30.10 y 40.55 ± 0.20 grados 20.
Además, se seleccionó un monocristal de forma A adecuado bajo el microscopio y se analizó mediante difracción de rayos X de monocristales (SCXRD). Los datos obtenidos se han representado anteriormente, en el apartado anterior a los ejemplos.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES 1. Liofilizado de treosulfano, en el que el liofilizado comprende por lo menos 75%en peso de forma cristalina B de treosulfano, que presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos característicos en 20.87 y 23.47 ± 0.20 grados 2© medidos utilizando Cu-Ka1=1.54059 A, con relación a la cantidad de liofilizado.
  2. 2. Liofilizado según la reivindicación 1, en el que la forma cristalina B presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos característicos en 20.87, 23.47, 26.20, 29.65, 30.81, 34.54, 35.30, 36.87 y 46.24 ± 0.2 grados 2©.
  3. 3. Liofilizado según la reivindicación 1 o 2, en el que la forma cristalina B presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo esencialmente como se muestra en la figura 1.
  4. 4. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la forma cristalina B presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que no presenta picos en por lo menos una, y preferentemente en todas, las regiones siguientes a a f, expresadas como grados 2©:
  5. 5. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende por lo menos 96 % en peso, en particular por lo menos 97 % en peso, preferentemente por lo menos 98 % en peso y más preferentemente por lo menos 99 % en peso de la forma cristalina B, con relación a la cantidad combinada de forma cristalina B y forma cristalina A.
  6. 6. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende por lo menos 80 % en peso, preferentemente por lo menos 85 % en peso, más preferentemente por lo menos 90 % en peso y todavía más preferentemente por lo menos 95 % en peso de la forma cristalina B, con relación a la cantidad de liofilizado.
  7. 7. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende menos de 20 % en peso, en particular menos de 15 % en peso, preferentemente menos de 10 % en peso y más preferentemente menos de 5 % en peso de fase amorfa, con relación a la cantidad de liofilizado.
  8. 8. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende por lo menos 95 % en peso, en particular por lo menos 96 % en peso, preferentemente por lo menos 98 % en peso y más preferentemente por lo menos 99 % en peso de treosulfano.
  9. 9. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende menos de 0.2 % en peso, preferentemente menos de 0.1 % en peso y más preferentemente menos de 0.05 % en peso de ácido metanosulfónico.
  10. 10. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende menos de 1 % en peso, preferentemente menos de 0.5 % en peso y más preferentemente menos de 0.1 % en peso de agua.
  11. 11. Procedimiento para preparar el liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo dicho procedimiento secar por congelación una disolución acuosa que comprende treosulfano.
  12. 12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la disolución acuosa comprende agua y opcionalmente uno o más solventes orgánicos.
  13. 13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el solvente orgánico es el ácido acético.
  14. 14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que comprende (a) proporcionar la disolución acuosa, que presenta una primera temperatura, (b) congelar la disolución acuosa, en el que la disolución acuosa se enfría desde la primera temperatura a una temperatura de congelación a una velocidad de enfriamiento de no más de 3 K/min, y (c) secar la disolución congelada obtenida en la etapa (b) para proporcionar el liofilizado.
  15. 15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la velocidad de enfriamiento en la etapa (b) no es más de 2 K/min, preferentemente no más de 1.5 K/min y más preferentemente no más de 1.3 K/min, o la velocidad de enfriamiento en la etapa (b) es desde 0.05 a 1.5 y preferentemente desde 0.1 a 1.3 K/min.
  16. 16. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que la primera temperatura es desde 15 °C a 95 °C, preferentemente desde 20 °C a 50 °C y más preferentemente desde 25 °C a 35 °C.
  17. 17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que la temperatura de congelación es -40 °C o menos, preferentemente desde -60 °C a -40 °C y más preferentemente desde -50 °C a -40 °C.
  18. 18. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en el que la disolución congelada se mantiene a la temperatura de congelación durante por lo menos 1 hora, preferentemente 1 a 10 horas y más preferentemente 2 a 8 horas.
  19. 19. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en el que el secado en la etapa (c) incluye un secado primario que se lleva a cabo sometiendo la disolución congelada a una temperatura de -25 °C o superior, preferentemente una temperatura de -15 °C a 0 °C, y sometiendo la disolución congelada a una presión de 0.03 a 1.0 mbar, preferentemente 0.1 a 0.6 mbary más preferentemente 0.3 a 0.5 mbar, o el secado en la etapa (c) incluye un secado primario que se lleva a cabo sometiendo la disolución congelada a una temperatura de 0 °C o superior, preferentemente una temperatura de 0 °C a 60 °C, más preferentemente 20 °C a 60 °C, todavía más preferentemente 30 °C a 50 °C, y sometiendo la disolución congelada a una presión de 0.03 a 1.0 mbar, preferentemente 0.1 a 0.6 mbary más preferentemente 0.3 a 0.5 mbar.
  20. 20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el secado primario se lleva a cabo durante por lo menos 5 horas y preferentemente por lo menos 10 horas.
  21. 21. Procedimiento según la reivindicación 19 o 20, en el que después de llevar a cabo el secado primario se lleva a cabo un secado secundario sometiendo el producto del secado primario a una temperatura de por lo menos 30 °C, preferentemente 30 a y 50 °C, y sometiendo el producto del secado primario a una presión de 0.03 a 1.0 mbar, preferentemente 0.1 a 0.6 mbary más preferentemente 0.3 a 0.5 mbar.
  22. 22. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la utilización como un medicamento.
  23. 23. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la utilización en el tratamiento del cáncer y en particular el cáncer ovárico.
  24. 24. Liofilizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la utilización en el tratamiento de acondicionamiento antes del trasplante de médula ósea o de células troncales sanguíneas.
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