SU978715A3 - Способ получени водного раствора простациклина или его соли - Google Patents
Способ получени водного раствора простациклина или его соли Download PDFInfo
- Publication number
- SU978715A3 SU978715A3 SU792772851A SU2772851A SU978715A3 SU 978715 A3 SU978715 A3 SU 978715A3 SU 792772851 A SU792772851 A SU 792772851A SU 2772851 A SU2772851 A SU 2772851A SU 978715 A3 SU978715 A3 SU 978715A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- buffer
- aqueous solution
- dried
- prostacyclin
- Prior art date
Links
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTSJMKGXGJFGQ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 GDTSJMKGXGJFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HUMHYXGDUOGHTG-HEZXSMHISA-N alpha-D-GalpNAc-(1->3)-[alpha-L-Fucp-(1->2)]-D-Galp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)OC1O HUMHYXGDUOGHTG-HEZXSMHISA-N 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940020414 potassium triiodide Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYJJCSYBSYXGQQ-UHFFFAOYSA-N trichloro(octadecyl)silane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[Si](Cl)(Cl)Cl PYJJCSYBSYXGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
I Изобретение относитс к химико-фар мацевтической промышленности и каса:етс получени лекарственных препаратов . Известен способ получени водного раствора простациклииа или его соли смешением с фармацевтически приемлемым буфером C1 . Однако известный способ не позвол ет получить стабильный целевой продукт. Цель изобретени - повышение стабильности целевого продукта. Указанна цель достигаетс согласно способу получени водного раствора простациклина или его соли смешением с фармацевтически приемлемым буфером , при котором в качестве буфера используют несеросодержащую о1-аминокислоту с концентрацией аминокислоты 0,02-0,03 М и рН композиции 9,0-11,6. Аминокислота, используема в качестве буфера, должна быть свободна от серы, наиболее предпочтителен глицин , но могут быть использованы и другие аминокислоты, такие как валин , аланин и аргинин. Обща концентраци аминокислоты должна быть более низкой - 0,020 ,03 Н, предпочтительноО,025 М. Аминокислота должна быть достаточно раст воримой, чтобы обеспечить необходимую буферную емкость. В растворе буфера может присутствовать хлористый натрий, но количество его не должно быть таким, чтобы раствор становилс фармацевтически неприемлемым . Мол рна концентраци хлористого натри должна быть така же как иконцентраци аминокислоты. Большое количество хлористого натри увеличивает ионную силу раствора, св -занного активного соединени и буфера , что нежелательно дл стабильности соединени , в буфере может присутствовать и хлористый калий. 39 рН буфера должно находитьс в диапазоне 10,2-11,6, предпочтительно 10.5. Способ осуществл ют следующим образом . Готов т раствор глицина в воде, содержащий некоторое количество хлористого натри . К этому раствору добавл ют сначала гидроокись натри в качестве основани дл того, чтобы увеличить рН до необходимого уровн , и затем простациклин. В качестве основани можно исполь зовать любое основание, которое вл етс достаточно сильным, чтобы получить буферный раствор с необходимым рН. Основание должно быть таким, чтобы оно приводило к получению фармацевтически приемлемого раствора, т. е. раствора, который не вреден реципиенту. Количество используемой аминокислоты, например глицина, и основани , например гидроокиси натри , должно быть минимально необ ходимым дл стабилизации активного соединени в течение необходимого времени. Использование избытка аминокислоты или основани , или обоих этих компонентов приводит к удержанию воды в продукте высушивани при замораживании, котора вызывает разрушение активного соединени . В определении фармацевтической приемлемости важным фактором вл етс рН раствора. Если раствор простациклина должен быть введен в прибор, например искусственную почку, то рН может иметь значение до 12 и даже более , но если раствор должен быть вве ден в большом объеме в вену, например в сердечно-легочную искусственную систему, то рН при выходе в вену должна составл ть преимущественно 8,4-9,0, дл этого рН раствора может быть понижена непосредственно перед использованием, Другие агенть могут присутствовать в буферном растворе, но их количество не должно значительно умень шать стабильность активного соединени в растворе. Например, могут присйтст вовать некоторые карбонаты, сопутствующие простациклину, например натрий-проста циклин может содержать до 5 вес. карбоната натри . Когда активное соединение вл етс очень активным фармакологически, то необходимое количество его очень мало; например только несколько мил4 лиграмм требуетс дл часового вливани в пациента весом 70 кг. Количество активного соединени , присутствующего в данном-буферном растворе перед высушиванием при замораживании, зависит от применени этого материала после восстановлени . Восстановление можно делать буферным раствором , свободным от активного соединени , так что. отношение активного соединени к буферным составным част м может быть больше, чем в используемом растворе дл введени . Если раствор, содержащий только буферные агенты, активное соединение и хлористый натрий, высушивают замораживанием , то физическа прочность ивнешний вид полученного высушенного при замораживании образца не особенно удовлетворительны. Поэтому перед высушиванием предпочтительно включать в буферный раствор индифферентную составную часть лекарства. Предпочтительный индифферентный компонент лекарства - маннитол, концентри которого 25-50 мг/мл буферного раствора. ; Если используют менее чем 25 мг/мл / маннитола, то прочность и внешний вид препарата недостаточно хороши. Если используют более 50 мг/мл, то улучшение незначительно или совсем не наблюдаетс и стабильность активного соеди ени низка . Индифферентна составна часть обеспечивает в образце, высушенном замораживанием, поддерживающую матрицу и улучшает физическую прочность и внешний вид образца. Не все индифферентные составные- части могут быть использованы, 1 Ьпример, следует избегать-тех веществ, которые про вл ют избыточное пенообразог ва.ние восстановленного материала, например поливинилпирролидон. Также не могут быть использованы вещества вли ющие на рН буферного раствора, например, глицин. Буферный расТвор может содержать кроме активного соединени ,другие терапевтические компоне нты. Высушенный замораживанием продукт также может содержать другие терапевтические вещества или эти вещества могут быть добавлены к восстановленному буферному раствору. Такие терапевтические вещества могут частично или полностью заменить индифферентные составные части лекарства. Растворителем, используемым дл приготовлени буферного раствора.
вл етс предпочтительно вода дл инъекций (Eurapeun pharmacopelce) или друга вода, пригодна дл использовани во вливани х или инъекци х . Когда высушенное замораживани- ем вещество восстанавливают дл использовани , оно может быть вновь растворено в воде дл инъекций, имеющей рН 5,5-7, предпочтительно 7, или в аминокислотном буферном растворе, имеющем рН 9, предпочтительно 10,5, или некоторое количество буферного раствора может быть добавлено к раствору в воде дл инъекций. Восстановление высушенного замораживанием материала можно также проводить с помощью растворени его в физиологическом растворе, пригодном дл вливани . Длл Зтой цели используют глюкозу. .
Высушивание замораживанием буферного раствора может быть выполнено любым известнь1М способом, причем содержание воды должно быть пониженным, поскольку это необходимо дл последующей стабильности активного соединени .
Количество простациклина, требуемое дл терапевтического эффект-а, заIвисит от способа введени . Доза дл млекопитающих находитс в диапазоне 0,01-200 мг на 1 кг живого веса, луч|ше 0,01-10 мг на 1 кг живого веса, тредпочтительно 0,2-0,5 мг/кг.
Количество простациклина, присутствующего в ампуле дл введени вливанием ,находитс в диапазоне 0,11 ,5 мг/кг, предпочтительно 0,51;0 мг/кг. Активное соединение, ког0 ,025 М аминокислоты, 0,25 хлористого
Аминокислотный буфер: натри и гидроокись йатри при рН 10,5; мг/л бикарбоната натри и 161 мг/л Карбонатный буфер: карбоната натри ; 605 мг/л трис-основани и 2,5 мл Трис-буфер: 0,1 гидроокиси натри .на литр.
Порции на 5 мл каждого из этихi Параметры колонки 25 см х ,2 мм.
растворов затем высушивают заморажи-Колонку набивают с использованием меванием при -40°С под в,акуумом и про-тода Webbera и Mekerrbla, в качествод т первую стадию сушки при 0°С иве жидкой среды примен ют четырехвторую при . Запечатывание пузырь-jQхлористый углерод.
ков провод т в атмосфере азота. Далее фазу колонки приготавливают следувысушенные продукты подвергают испытанию на хранение. После испытани анализируют на содержание простациклина методом жидкостной хроматографии jj Хроматографию осуществл ют на высушенных препаратах, восстановленных в 10 мл 0,025%-ного раствора гидроксиг тетриметиламмони .
да его примен ют к человеку, может быть в несколько раз более сильнодействующим , чем дл других млекопитающих .
Дл человека и ветеринарного использовани отбирают по крайней мер из двух сосудов (например, в виде многокомпонентной упаковки,один из которых вл етс пузырьком или ампулой и содержит высушенный замораживанием образец (лирфилизованный) из активного соединени с буфером, а другой - пузырьком или ампулой, и содержит дополнительное количество буфера в водном растворе или высушенного замораживанием, который не с6д ержит активного соединени . Высушенный замораживанием продукт может быть далее восстановлен водным раствором буфера или раствором из второго сосуда. Восстановленный материал может быть в последующем разбавлен, .УХобь обеспечить целевую дозу непосредственно перед введением. Таким образом, высушенный препарат, например 0,5 мг простациклина при рН 11,5 может быть разбавлен 50 или 500 мл водного раствора декстрозы или солевого раствора, имеющего рН такое, чтобы получить раствор с рН 10,010 ,5.
Пример 1. Стерильные растворы , содержащие простациклин (0,2 и О,it мг/мл) и маннитол (50 мг/мл), готов т в следующих буферах: глицине , аргинине, валине, аланине, карбонате и трис-буфере. Концентрации буферных компонентов составл ют:
ющим образом.
10 г набивки высушивают под вакуумом при в течение двух с половиной часов во вращающейс испарительной колбе емкостью 250 мл. Добавл ют 10 мл октадецилтрихлорсилана и 100 мл :ухого толуола и раствор кип т т с обратным холодильником в течение трех часов с перемешиванием лопастной мешалкой и применением обратного холодильника , снабженного предохранительной трубкой с хлористым кальцием; Смесь охлаждают и затем отфильтровывагот через фильтр 0,5 мкм. Окись крем ни на фильтре промывают 250 мл гор чего ацетона и сушат при в вакууме в течение двух часов. Продукт (11 г) обрабатывают триметилхлорсиланом (10 мл) как указано выше, кип чение с обратным холодильником в тече ние 5 мин приводит к образованию целевого продукта. В качестве подвижной фазы используют воду (1200 мл), в которой раствор ют 5 г борной кислоты и 7,6 г бинатрий тетрабората и затем добавл ю метанол (8800 мл). Температура колонки комнатна (около 25-30°С), поток подвижной фазы составл ет 3,6 мл/мин при давлении 20 МПа. Детектирование продуктов выполн ют с использованием Руе Unichem ИЗ при длине волны 205 н с полной шкалой в 0,16 абсорбционных единиц дл 0-100 мг/мл, раствора. Количество присутствующего проста циклина рассчитывают по измерени м высоты пика и сравнению с эталонным .образцом известной концентрации. . Пример 2. Высушенна замораживанием инъекци простациклина содержит следующие ингредиенты, мг: Простациклин Маннитол Хлористый натрий (0, М) Глицин (0,025 М) Гидроокись натри Количество, соответству 1 ющее рН 10, Аналогично примеру 1 1 мл инъекции простациклина высушивают замораживанием с получением вещества, соде жащего до 5 вес.% воды. Пример 3.Перемешиваемый ра створ -простагландина PLF/ioL-метил .сложного эфира (50 мг) в эфире (1 мл обрабатывают бикарбонатом натри и затем по капл м в течение 2 ч добавл ют водный раствор трийодида кали . После перемешивани в течение ночи реакционную смесь встр хивают с эфиром и водным раствором тиосульфата натри . Эфирную фазу отдел ют, промы вают водой, сушат над сульфатом магни и выпаривают до получени желтой смолы 5 f-иoдo-3-дeoкcи-6,Эot-эпoкипростагландин Fi мeтил сложного фира., Раствор 5 -иодо-9-деокси-6|,9р -эпоксипростагландин Р метилового сложного эфира в метанольном раствое метоксида натри , полученного из атри и сухого метанола, оставл ют в атмосфере сухого азота в течение 5 ч и затем растворитель отгон ют в BbicoKOM вакууме. Оставшеес твердое аморфное вещество промывают бензолом, оставл ют в атмосфере воздуха на ночь и затем перемешивают с водным раствором гидроокиси натри с получением суспензии тонких бесцветных игл. Кристаллы отбирают, промывают несколькими капл ми водного раствора гидроокиси натри и сушат на воздухе с получением натриевой соли 9-деокси-6,9о1-эпокси А -простагландина . Ингибирование арахидоновой кислоты индуцированной агрегацией тромбоцитов человека при концентрации 0,2 нг/мл этой солью, и ее нестабильность при рН кислой среды вместе с последующим доказательством, позвол ют заключить, что она совместна с конфигурацией (52)-5,5-ДИдегидро-З-деокси-б .Эоб-.эпокси-простагландином F/it,. ЯМР спе.ктры высокого разрешени С раствора кристаллов в диметилсульфоксиде-d показали соответствующие 20 радикалов, химические сдвиги которых полностью соответствуют химической структуре, установленной дл простациклина. Пиков примеси не обнаружено . Пример k. 5|-иодо-9-деокси-6f ,9 -эпоксипростагландин F/fj-t метиловый сложный эфир перемешивают с метанольным раствором метоксида натри , приготовленного из натри в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи; 1 н.водный раствор гидроокиси натри добавл ют к желтому реакционному раствору дл гидролиза эфирной части и после 2 ч метанол испар ют под вакуумом при комнатной температуре. В остаточном водном растворе спонтанно кристаллизуютс бесцветные тонкие иглы натоиевой соли, которую охлаждают (до ). отбирают, промывают осторожно 1 н. , водным раствором гидроокиси натри , .сушат на воздухе и xpahmT в закрытой трубке. Эта соль имеет Vmax (КВГ диск). СМ 1б9 2 () и двадцать ( резонансов С наблюдают при 182,7
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения водного раствора простациклина или его соли смешением с фармацевтически приемлемым буфером, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности целевого продукта, в качестве буфера используют несеросодержащую ct-аминокислоту с концентрацией аминокислоты 0,02-0,03 М и pH композиции 9,0-11,6.·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2017578 | 1978-05-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU978715A3 true SU978715A3 (ru) | 1982-11-30 |
Family
ID=10141640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792772851A SU978715A3 (ru) | 1978-05-17 | 1979-05-16 | Способ получени водного раствора простациклина или его соли |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335139A (ru) |
| EP (1) | EP0005768B1 (ru) |
| JP (1) | JPS54163809A (ru) |
| KR (1) | KR830000527B1 (ru) |
| AT (2) | AT365926B (ru) |
| AU (1) | AU525695B2 (ru) |
| BE (1) | BE876296A (ru) |
| CA (1) | CA1141661A (ru) |
| CH (1) | CH641044A5 (ru) |
| CS (1) | CS214798B2 (ru) |
| DE (2) | DE2966046D1 (ru) |
| DK (1) | DK156004C (ru) |
| ES (1) | ES480597A1 (ru) |
| FI (1) | FI68359C (ru) |
| FR (1) | FR2425856A1 (ru) |
| GR (1) | GR68452B (ru) |
| HU (1) | HU182746B (ru) |
| IL (1) | IL57298A (ru) |
| IT (1) | IT1116840B (ru) |
| LU (1) | LU81272A1 (ru) |
| MC (1) | MC1265A1 (ru) |
| NL (1) | NL7903871A (ru) |
| NZ (1) | NZ190462A (ru) |
| PH (1) | PH15850A (ru) |
| PL (1) | PL134004B1 (ru) |
| SE (1) | SE450930B (ru) |
| SU (1) | SU978715A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA787353B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3010002A1 (de) * | 1980-03-15 | 1981-10-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Prostaglandine enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| PT90888B (pt) * | 1988-06-17 | 1994-12-30 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo prostaglandinas |
| GB8814438D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| JP3421330B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2003-06-30 | 持田製薬株式会社 | ビダラビン注射用乾燥製剤 |
| EP1238670A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-11 | Bruce Daniels | Composition and method for treating and preventing cardiovascular disease and hypertension. |
| US7491263B2 (en) | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| EP1739086B1 (en) * | 2005-06-29 | 2009-03-04 | Verisfield (UK) Ltd. | Pharmaceutical compositions of risperidone in aqueous solution |
| JP5415771B2 (ja) | 2006-02-03 | 2014-02-12 | アクテリオン ワン エスエー | 新規なエポプロステノール製剤およびその製造方法 |
| JP2010538092A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | グラム陰性菌に対して選択的殺菌活性を有するバッファー溶液およびそれを使用する方法 |
| HU231031B1 (hu) | 2016-03-23 | 2019-12-30 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására |
| DE202024100435U1 (de) | 2023-02-14 | 2024-02-22 | Tomasz Dąbrowski | Zaunfeld zum Aufbau einer Reitbande |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036954A (en) | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
| GB1504437A (en) | 1974-03-08 | 1978-03-22 | Dunlop Ltd | Rubberplastics composites |
| DE2515001C2 (de) * | 1975-04-04 | 1986-10-02 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver |
| US3997587A (en) | 1975-06-26 | 1976-12-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | D1- and 8R-9-fluoro-prostadienoic acid derivatives |
| US4005133A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-25 | The Upjohn Company | PGF2.sub.α, L-Arginine salt |
| FR2351112A1 (fr) * | 1975-10-21 | 1977-12-09 | Wellcome Found | Derive de prostaglandine et medicament contenant ce derive |
| US4062964A (en) | 1975-12-03 | 1977-12-13 | Ciba-Geigy Corporation | Antifertility-combinations |
| GB1583961A (en) * | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
| FR2390964A1 (fr) * | 1977-05-20 | 1978-12-15 | Wellcome Found | Associations medicamenteuses comprenant de la prostacycline ou de la dihydroprostacycline |
-
1978
- 1978-12-28 ZA ZA787353A patent/ZA787353B/xx unknown
-
1979
- 1979-05-16 KR KR1019790001567A patent/KR830000527B1/ko active
- 1979-05-16 AU AU47042/79A patent/AU525695B2/en not_active Expired
- 1979-05-16 CA CA000327760A patent/CA1141661A/en not_active Expired
- 1979-05-16 PH PH22508A patent/PH15850A/en unknown
- 1979-05-16 IT IT49064/79A patent/IT1116840B/it active
- 1979-05-16 CS CS793373A patent/CS214798B2/cs unknown
- 1979-05-16 HU HU79WE596A patent/HU182746B/hu unknown
- 1979-05-16 AT AT0363479A patent/AT365926B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 BE BE0/195196A patent/BE876296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 LU LU81272A patent/LU81272A1/xx unknown
- 1979-05-16 PL PL1979215627A patent/PL134004B1/pl unknown
- 1979-05-16 DK DK201879A patent/DK156004C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 SU SU792772851A patent/SU978715A3/ru active
- 1979-05-16 JP JP6024479A patent/JPS54163809A/ja active Granted
- 1979-05-16 SE SE7904284A patent/SE450930B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 MC MC791380A patent/MC1265A1/xx unknown
- 1979-05-16 FI FI791565A patent/FI68359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 IL IL57298A patent/IL57298A/xx unknown
- 1979-05-16 ES ES480597A patent/ES480597A1/es not_active Expired
- 1979-05-16 GR GR59108A patent/GR68452B/el unknown
- 1979-05-16 NL NL7903871A patent/NL7903871A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-17 DE DE7979101516T patent/DE2966046D1/de not_active Expired
- 1979-05-17 EP EP79101516A patent/EP0005768B1/en not_active Expired
- 1979-05-17 DE DE19792920020 patent/DE2920020A1/de active Granted
- 1979-05-17 FR FR7912583A patent/FR2425856A1/fr active Granted
- 1979-05-17 CH CH460379A patent/CH641044A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 AT AT79101516T patent/ATE4411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 NZ NZ190462A patent/NZ190462A/xx unknown
-
1980
- 1980-08-28 US US06/182,054 patent/US4335139A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5036060A (en) | Cyclophosphamide | |
| SU978715A3 (ru) | Способ получени водного раствора простациклина или его соли | |
| KR920003331B1 (ko) | 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법. | |
| FI90204B (fi) | Menetelmä injektoitavan melfalaanikoostumuksen valmistamiseksi | |
| ES2557805T3 (es) | Liofilizacion de agente tensioactivo pulmonar liposomico sintetico | |
| PT1687031E (pt) | Preparação farmacêutica contendo um anticorpo contra o receptor do egf | |
| US10869848B2 (en) | Carmustine pharmaceutical composition | |
| JPH05331071A (ja) | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 | |
| JPH0314520A (ja) | インターロイキン―１組成物 | |
| RU2134112C1 (ru) | Стабильная лиофилизированная композиция тиотепа и способ ее получения | |
| US5972912A (en) | Method for lyophilizing ifosfamide | |
| KR100807650B1 (ko) | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법 | |
| JPH0441421A (ja) | 肺吸収組成物 | |
| CN108187060B (zh) | 药物载体、药物制剂及制备方法 | |
| CA2351273C (en) | Solution of n-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof | |
| FI90824C (fi) | Menetelmä kylmäkuivattujen farmaseuttisten fenyylikinoliinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi | |
| ES2853349T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas estables | |
| CN108289897B (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
| IE48231B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing prostaglandin compounds | |
| KR930001830B1 (ko) | 항균성 동결건조 제제 | |
| ES2964602T3 (es) | Liofilizado de treosulfano | |
| JPH05345729A (ja) | カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 | |
| WO2020064816A1 (en) | Solution comprising treosulfan | |
| EA043302B1 (ru) | Лиофилизат треосульфана | |
| JP2013216645A (ja) | 炭酸ナトリウム含有シベレスタットナトリウム水和物凍結乾燥製剤 |