FI68359B - Foerfarande foer framstaellning av en stabil prostacyklinkomposition foer terapeutisk anvaendning - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en stabil prostacyklinkomposition foer terapeutisk anvaendning Download PDFInfo
- Publication number
- FI68359B FI68359B FI791565A FI791565A FI68359B FI 68359 B FI68359 B FI 68359B FI 791565 A FI791565 A FI 791565A FI 791565 A FI791565 A FI 791565A FI 68359 B FI68359 B FI 68359B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- buffer
- prostacyclin
- active compound
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 abstract description 24
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 abstract description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- -1 sodium Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAGJVSRUFNSIHR-UHFFFAOYSA-N Methyl levulinate Chemical compound COC(=O)CCC(C)=O UAGJVSRUFNSIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N PGF2alpha methyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AJFXNBUVIBKWBT-UHFFFAOYSA-N disodium;boric acid;hydrogen borate Chemical compound [Na+].[Na+].OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OB([O-])[O-] AJFXNBUVIBKWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940020414 potassium triiodide Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- PYJJCSYBSYXGQQ-UHFFFAOYSA-N trichloro(octadecyl)silane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[Si](Cl)(Cl)Cl PYJJCSYBSYXGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
γοί «« KUULUTUSJULKAISU 6835 9 lJ 'J utlAggningsskrift c Patentti myönnetty 10 09 1985
Patent ceddelat , (51) Kv.lk.*/lnt.CI.‘ A 61 K 3 1 /3^+ SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdkning 791565 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 16.05.79 (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 16.05.79 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvit offentlig ^ g j j yg
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon Ja kuul.Julkalsun pvm. — nc Or
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ans&kan utlagd och utl.skrlften publlcerad ·* .10.05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 17.05-78
Englant i-England(GB) 20175/78 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183~193 Euston Road, London N.W.1, Englanti-England(GB) (72) lan Seymour Watts, Sidcup, Kent, Peter Hugh Marsden, Dartford, Kent, Englant i-Eng 1 and(GB) (fk) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käytettävän stabiilin prostasykliinikoostunnuksen valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av en stabil prostacyklin-komposition för terapeutisk användning
Keksintö koskee terapeuttisesti käytettävää koostumusta, joka aktiivisena aineena sisältää enolieetteriryhmän hydrolysoitumista vastaan stabiloitua prostasykliiniä (PQ^, PGX) , 15-metyyli-prostasykliiniä, 16,16-dimetyyliprostasykliiniä tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Prostasykliini ja sen suolat ovat tärkeitä lääketieteessä, koska niillä on voimakas verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus ja ne nopeuttavat myös haavojen parantumista ja estävät vatsahaavoja tai niillä on niihin terapeuttinen vaikutus.
Verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus on käyttökelpoinen esimerkiksi ehkäistäessä tai lievitettäessä verenhyytymien tai veritulppien muodostumista verta kehon ulkopuolella kierrätettäessä, esim. munuaisdialyysissä ja sydän-pulmonaali-kiertämisessä.
Kuitenkin vaikeus, joka koetaan käytettäessä prostasykliiniä ja sen suoloja, on, että prostasykliini ja sen suolat ovat 68359 epästabiileja, erikoisesti vesiliuoksessa ja ne muuttuvat nopeasti ö-okso-PGF^rksi ja sen suoloiksi, jotka ovat farmakologisesti lähes tehottomia ja joilla on hyvin harvoja, mikäli lainkaan, pros-tasykliinin ja sen suolojen edullisia vaikutuksia.
Prostasykliinin ja sen suolojen tiedetään olevan stabiilimpia emäksisissä kuin happamissa tai neutraaleissa väliaineissa. Vaikka stabiilisuuden on todettu paranevan käyttämällä tris-pus-kuria emäksisessä liuoksessa, on prostasykliini silti hajonnut nopeasti. Tämä on merkinnyt, että prostasykliinivalmiste on täytynyt muodostaa juuri ennen käyttöä esim. laskimoinfuusiossa, ja liuoksen farmakologinen aktiivisuus on muuttunut huomattavasti sinä aikana, jolloin se on odottanut käyttöä. Tämä on tehnyt infuusion säätelyn halutulla huolellisuudella vaikeaksi.
Kirjallisuudessa, esim. US-patenteissa 3 851 052 ja 4 058 623 sekä DE-hakemusjulkaisussa 2 451 161, on ehdotettu erilaisia tapoja valmistaa farmaseuttiseen käyttöön soveltuvia stabiloituja prostaglandiinikoostumuksia. Nämä koostumukset ovat kuitenkin yleensä sisältäneet E-sarjan prostaglandiineja, jotka sta-biliteettiominaisuuksiltaan eroavat huomattavasti prostasyklii-neistä.
Nyt on yllättäen keksitty menetelmä, jolla prostasykliinin stabiliteettia voidaan huomattavasti parantaa. Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävän koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus aktiivisena aineena sisältää enolieetteriryhmän hydrolysoimista vastaan stabiloitua prostasykliiniä, 15-metyyli-prostasykliiniä, 16,16-dimetyyliprostasykliiniä tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttävää lisäainetta, kuten mannitolia.
Menetelmälle on tunnusomaista, että prostasykliini, 15-met-yyliprostasykliini, 16,16-dimetyyliprostasykliini tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola sekoitetaan vesifaasissa aminohappoon perustuvaan puskuriin, jossa aminohappo on pääasiallinen puskurihappo ja jonka pH on vähintään 9, minkä jälkeen seos pakaste-kuivataan. Aktiivisena aineena mahdollisesti käytettävä suola on edullisesti natriumsuola.
li 3 68359
Pakastekuivaaminen saa aikaan aktiivisen yhdisteen parantuneen stabiilisuuden. Pakastekuivaus voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla esimerkiksi ampullissa tai lääkepullossa.
Prostasykliini ja sen analogit, erikoisesti 15-metyyli-prostasykliini ja 16,16-dimetyyliprostasykliini ja niiden suolat, voidaan valmistaa GB-patenttijulkaisussa 2 021 581 kuvatuilla menetelmillä, joita on käytetty rakeenteeltaan analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. Eräässä tällaisessa menetelmässä kaavan (I) mukainen yhdiste, jonka kaava on
X
°°Υ o'\ ϊ / (I)
CJ V
n R1 , . 4 jossa X on bromi- tai jodiatomi; Y on OH, NHR tai OR, jolloin R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai farmaseuttisesti 4 hyväksyttävä kationi, kuten natrium, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä 4 68359 12 3 alkyyliryhmä; R , R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, erikoisesti metyyliä; esimerkiksi, kun Rx on vety, R ja R tarkoittavat kumpikin metyyliä tai päinvastoin; dehydrogenoidaan emäksellä ja tarvittaessa 4 4 saatu yhdiste, jossa Y on NHR tai OR, jolloin R ja R ovat 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, muutetaan halutuksi aktiiviseksi yhdisteeksi.
Puskurissa käytettävä aminohappo on edullisesti rikitön ja edullisin aminohappo on glysiini, erikoisesti, koska se on helposti saatavissa ja, mikäli se on valmistettu synteettisesti, sitä ei tarvitse optisesti erottaa; mutta muita aminohappoja, kuten valii-nia, alaniinia ja arginiinia voidaan myös käyttää.
Aminohapon kokonaisväkevyys (so. sen suolat mukaan lukien) puskurissa on edullisesti niin alhainen kuin mahdollista stabiilin puskurin saamiseksi, esim. 0,02M - 0,03M, edullisesti noin o,025M, koska liian suuren aminohappomäärän läsnäolo pyrkii pienentämään aktiivisen yhdisteen stabiliteettia suurentamalla aktiivisen yhdisteen ja puskurin liuoksen ioniväkevyyttä. Aminohapon on oltava riittävän liukeneva tuottamaan tarvittava puskurikapasiteetti.
Jos natriumkloridia on läsnä puskuriliuoksessa, kuten on edullista, lisätty määrä ei saa olla sellainen, ettei liuos ole farmaseuttisesti hyväksyttävä. Natriumkloridin molaarinen väkevyys on edullisesti suunnilleen sama kuin aminohapon. Liian suuri natrium-kloridimäärä nostaisi aktiivisen yhdisteen ja puskurin liuoksen ioniväkevyyttä haitallisesti ja vaikuttaisi aktiivisen yhdisteen stabiliteettiin haitallisesti. Muita suoloja, esim. kaliumkloridia, voi olla myös läsnä, mikäli ne tai niiden määrä ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät.
Puskurin pH on edullisesti 10,2 - 11,6, erikoisesti noin 10,5.
Esimerkkinä prostasykliiniä sisältävän puskuriliuoksen valmistuksesta valmistettiin liuos, joka sisälsi glysiiniä vedessä ja myös hiukan natriumkloridia. Tähän liuokseen lisättiin natriumhydoksidia emäkseksi nostamaan pH halutulle tasolle ja sitten lisättiin prosta-sykliini.
Il 5 68359
Vaikka natriumhydroksidia käytettiin emäksenä yllä mainitussa esimerkissä, voidaan käyttää mitä tahansa emästä, joka on riittävän vahva tuottamaan puskuriliuoksen, jolla on haluttu pH. Luonnollisesti emäksen pitäisi olla sellainen, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän liuoksen. Käytetyn aminohapon, esimerkiksi glysiinin ja emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin, määrän tulisi olla riittävän pieni stabiloimaan aktiivinen yhdiste halutuksi ajanjaksoksi. Aminohappo- ja/tai emäsylimäärän käyttö johtaa veden retentioon pakastekuivatussa tuotteessa, joka saa aikaan aktiivisen yhdisteen huonontumisen. Kuitenkin liuoksen pH on tärkeä tekijä arvioitaessa farmaseuttista hyväksyttävyyttä.
Jos puskuriliuos on siirrettävä koneeseen esimerkiksi munuaisdia-lyysissä, silloin pH voi olla jopa 12 tai enemmän, mutta jos puskuriliuos on annettava suurena tilavuutena suoneen, esimerkiksi sydän-pulmonaali-kiertämLsessä, silloin suoneen tulevan liuoksen pH:n tulisi edullisesti olla 8,4 - 9 ja tätä tarkoitusta varten puskuriliuoksen pH voidaan alentaa juuri ennen käyttöä.
Muita puskuroivia aineita voi olla läsnä puskuriliuoksessa, mutta niiden määrä ei saa oleellisesti pienentää aktiivisen yhdisteen stabiliteettia liuoksessa. Esimerkiksi läsnä voi olla hiukan karbonaattia, joka on peräisin prostasykliinistä; esim. prosta-sykliinin natriumsuola voi sisältää enintään 5 paino-% natrium-karbonaattia .
Koska aktiivinen yhdiste on farmakologisesti hyvin aktiivinen, sitä tarvitaan erittäin pieni määrä; esimerkiksi vain muutamia mg tarvitaan yhden tunnin infuusioon 70 kg painoiselle henkilölle. Tietyssä puskuriliuoksessa läsnä olevan aktiivisen yhdisteen määrä ennen pakastekuivausta riippuu pakastekuivatun aineen suunnitellusta käytöstä liuosta uudelleen muodostettaessa. Uudelleen muodostaminen voi tapahtua aktiivista yhdistettä sisältämättömällä puskuriliuoksella, niin että aktiivisen yhdisteen suhde puskuroiviin aineosiin voi olla paljon suurempi kuin annettavaksi käytettävässä liuoksessa.
Jos liuos, joka sisältää vain puskuroivia aineita, aktiivista yhdistettä ja natriumkloridia, pakastekuivataan, ei saadun pakastekuivatun aineen fysikaalinen lujuus ja ulkonäkö ole erikoisen tyydyttävä. Sen vuoksi on edullista lisätä lisäainetta pusku- 68359 riliuokseen ennen liuoksen pakastekuivaamista. Edullinen lisäaine on mannitoli. Edullinen lisäkonsentraatio on 25-50 mg/ml puskuri-liuosta. Jos mannitolia käytetään vähemmän kuin 25 mg/ml, lujuus ja ulkonäkö eivät parane riittävästi. Jos käytetään enemmän kuin 50 mg/ml, tapahtuu pieni parannus tai parannusta ei tapahdu ollenkaan ja aktiivisen yhdisteen stabiliteettiin nähden voi ilmetä haittavaikutuksia. Lisäaine muodostaa pakastekuivatulle aineelle kantajamatriisin ja parantaa aineen fysikaalista lujuutta ja ulkonäköä. Kaikkia lisäaineita ei voida käyttää; esimerkiksi niitä, kuten polyvinyylipyrrolidonia, jotka aiheuttavat uudelleen muodostetun aineen huomattavaa vaahtoamista pakastekuivauspullossa, pitäisi välttää. Myös muita, jotka vaikuttavat puskurin pH-arvoon, esim. glysiini itse, pitäisi välttää.
Puskuriliuos voi myös sisältää haluttaessa muita terapeuttisia aineita aktiivisen yhdisteen ohella. Pakastekuivattu tuote voi myös sisältää tällaisia muita terapeuttisia aineita tai niitä voidaan lisätä uudelleen muodostettuun puskuriliuokseen. Tällaiset muut terapeuttiset aineet voivat osittain tai kokonaan korvata lisäaineen.
Puskuriliuoksen valmistuksessa käytetty liuotin on edullisesti injektiovesi (eurooppalainen farmakopea) tai muu vesi, joka soveltuu käytettäväksi infuusioissa tai injektioissa. Muodostettaessa pakastekuivattua ainetta käyttöön, se voidaan liuottaa uudelleen injektioveteen, jonka pH-arvo on yleensä 5,5 - 7, edullisesti 7, tai aminohappopuskuriliuokseen, jonka pH on vähintään 9, edullisesti noin 10,5, tai hieman puskuriliuosta voidaan lisätä injektio vesiliuokseen. Pakastekuivatun aineen uudelleen muodostaminen voi myös tapahtua liuottamalla se infuusioperustaan, kuten infuu-sioon soveltuvaan fysiologiseen suolaliuokseen. Tähän tarkoitukseen on myös mahdollista käyttää glukoosia.
Puskuriliuoksen pakastekuivaaminen voidaan suorittaa millä tahansa tavanomaisella tavalla, siten, että aineen vesipitoisuutta alennetaan sopivassa määrin parantamaan edelleen aktiivisen yhdisteen stabiliteettia.
Terapeuttista vaikutusta varten tarvittavat aktiivisen yhdisteen määrä vaihtelee antotavan mukaan. Sopiva annos nisäkkäälle on 0,01 - 200 mg/kg ruumiin painoa, tavallisesti 0,01 - 10 mg/kg, edullisesti 0,1-1,0 mg/kg ja erikoisesti 0,2 - 0,5 mg/kg.
Il 7 68359
Ampullissa olevan aktiivisen yhdisteen määrä annettavaksi infuusiolla on 0,1 - 1,5 mg/kg, edullisesti 0,5 - 1,0 mg/kg. Ihmisessä käytettynä aktiivinen yhdiste voi olla moninkertaisesti tehokkaampi kuin muissa nisäkkäissä ja sen vuoksi voi olla toivottavaa käyttää annoksia, jota ovat lähellä edellä annettujen annos-alueiden alarajoja.
Ihmis- ja eläinlääketieteelliseen käyttöön voi olla tarkoituksenmukaista käyttää yhdistelmää, johon kuuluu vähintään kaksi säiliötä, esimerkiksi monikomponenttipakkausta varten, jolloin toinen osa pakastekuivatun (lyofilisoidun) aineen puskuroitua aktiivista yhdistettä sisältävä lääkepullo tai ampulli, kuten edellä on kuvattu, ja toinen on lääkepullo tai ampulli, joka sisältää lisämäärän puskuria vesiliuoksessa tai pakastekuivattuna ilman aktiivista yhdistettä. Pakastekuivattu tuote voidaan sitten muodostaa uudelleen puskurin vesiliuoksen kanssa, tai mikäli toisen säiliön sisältö on pakastekuivattu, sopivan vesipitoisen laimentimen kanssa kolmannesta säiliöstä. Uudelleen muodostettu aine voidaan sitten laimentaa edelleen tarvittaessa, jolloin saadaan haluttu annos välittömästi ennen antamista. Täten pakastekuivattu valmiste, joka sisältää esimerkiksi 0,5 mg aktiivista yhdistettä pH:ssa 11,5 voidaan laimentaa 50 tai 500 ml:11a vesipitoista dekstroosi- tai suolaliuosta, jolla on sellainen pH, että saadun liuoksen pH on 10,0 - 10,5.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Muodostettiin steriilejä liuoksia, jotka sisälsivät prosta-sykliiniä (0,2 ja 0,4 mg/ml) ja mannitolia (50 mg/ml), käyttäen seuraavia puskureita: glysiini, arginiini, väliini, alaniini, karbonaatti ja tris. Puskuroivien aineosien väkevyydet olivat:
Aminohappopuskuri: 0,025M aminohappo, 0,025M natriumkloridi ja natriumhydroksidi q.s. pH 10,5.
Karbonaattipuskuri: 448 mg/1 natriumbikarbonaattia ja 1614 mg/1 natriumkarbonaattia.
Tris-puskuri (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli): 6054 mg/1 tris-perustaa ja 2,5 ml 0,1N natriumhydroksidia litraa kohti.
8 68359 5 ml annokset kutakin näistä liuoksista pakastekuivattiin sitten lääkepulloissa jäädyttämällä -40°C:een ja tyhjössä, suorittaen ensimmäisen kuivausvaiheen 0°C:ssa ja toisen kuivausvaiheen 20°C:ssa. Lääkepullojen sulkeminen suoritettiin typpi-ilmakehässä. Pakastekuivatuille tuotteille suoritettiin sitten nopeutettu va-rastointikoe lämpötilassa, joka on ilmoitettu taulukossa I. Taulukossa I esitettyjen aikojen kuluttua saadut tuotteet analysoitiin prostasykliinisältönsä suhteen suuren erotuskyvyn nestekro-matografiällä (HPLC). HPLC suoritettiin pakastekuivatuille valmisteille, jotka oli muodostettu uudelleen 10 mlraan 0,02 % tetramet-yyliammoniumhydroksidiliuosta.
Käytettiin ruostumattomasta teräksestä valmistettua pylvästä, jonka sisähalkaisija oli 25 cm x 4,2 mm ja joka oli täytetty laboratoriovalmisteisella Partisil ODS täyteaineella, joka oli valmistettu jäljempänä kuvatulla tavalla. Pylväs täytettiin julkaisusta Webber ja McKerrel, J. Chromatog., 122, 243 (1976), kuvatulla menetelmällä käyttäen lieteaineen hiilitetrakloridia.
Pylvään täyteaine valmistettiin seuraavasti: 10 ^um Partisil (10 g) kuivattiin tyhjössä 80°C:ssa kahden ja puolen tunnin ajan 250 ml:n pyöreäpohjaisessa kolvissa. Oktadekyylitrikloorisilaania (10 ml) ja kuivaa tolueenia (100 ml) lisättiin ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan sekoittaen melalla käyttämällä palautusjäähdytintä, joka oli varustettu kalsiumklo-ridisuojaputkella. Seoksen annetiin jäähtyä ja sitten se suodatettiin 0,5 yum milliporesuodattimen läpi. Piihappo suodattimessa pestiin 250 ml :11a metanolia liettäen kiinteää ainetta jatkuvasti, sitten 250 ml:11a kuumaa asetonia ja kuivattiin 80°C:ssa tyhjössä noin kahden tunnin ajan. Tuote (11 g) käsiteltiin trimetyylikloo-risilaanilla (10 ml), kuten yllä, palautusjäähdyttäen 45 minuutin ajan, jolloin saatiin lopullinen tuote.
Käytetty liikkuva faasi oli vettä (1200 ml), johon oli liuotettu 5 g boorihappoa ja 5,6 g dinatriumtetraboraattia ja sitten lisätty metanolia (800 ml). Käytetty pylvään lämpötila oli noin 25-30°C ja liikkuvan faasin virtausnopeus oli 3,6 ml/min ja käytetty paine oli 20 MPa. Tuotteiden osoittaminen suoritettiin käyttäen laitetta Pye Unichem LC3 205 nanometrin aallonpituudella, 0,16 aufs ( absorptioyksikköä koko asteikko) 0-100 μq/ml liuoksille.
9 68359 Läsnä olevan prostasykliinin määrä määritettiin huipun korkeusmittauksella ja vertaamalla tunnetun väkevyiseen vertailu-näytteeseen .
Saadut tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Puskuri HPLC-koe (% prostasykliinijäämä) (0,2 mdf/ml) 66 tuntia 6 päivää (144 tuntia)
7 0°C 60°C 50°C 37°C 26°C
Glysiini 0 0 3 90 96 Ärginiini 45 91 Väliini 86 93
Alaniini 83 97
Karbonaatti 0 2 3,5 45 62
Tris 0 0 jälki jälki 35
Taulukosta I voidaan selvästi nähdä, että normaaleissa va-rastointilämpötiloissa, so. noin 37°C tai alapuolella, aminohappo-puskurit ovat ylivoimaisia verrattuna kahteen muuhun kokeiltuun puskuriin. Vaikka karbonaattipuskuri on huonompi kuin aminohappo-puskuri, on selvää, että jonkin verran karbonaattia voitaisiin hyväksyä aminohappopuskurissa.
Esimerkki 2
Pakastekuivattu prostasykliini-injektio (1 mg)
Prostasykliini 1 000 mg
Mannitoli 50 000 mg
NaCl (0,025M) 2 932 mg
Glysiini (0,025M) 3 760 mg
NaOH q.s. pH:hon 10,5 Käyttämällä yleistä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää pakas-tekuivattiin 1 mg prostasykliini-injektio, joka sisälsi yllä mainitut aineosat, jolloin saatiin jäännös, joka sisältää enintään 5 % paino/paino vettä.
68359 10
Esimerkki 3
Prostasykliini-injektion steriili laimennin
Glysiini (0,025M) 94,0 mg
NaCl (0,025M) 73,3 mg
NaOH q.s. pH:hon 10,5
Injektiovettä 50 ml:aan.
Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua yleistä menetelmää yllä mainitut aineosat sisältävää liuosta käytettiin laimentimena.
Keksinnön mukaisesti stabiloituvien prostasykliiniyhdistei-den valmistus A. Sekoitettua PGF2-metyyliesterin (50 mg) liuosta eetterissä (1 ml) käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (115,0 mg; 10 mole-kyyliekvivalenttia) ja vedellä (1 ml) ja sitten tipoittain kahden tunnin aikana kaliumtrijodidin vesiliuoksella (0,7 molaarinen; 0,261 ml). Kun oli sekoitettu yli yön, reaktioseosta ravisteltiin eetterin ja natriumtiosulfaatin vesiliuoksen kanssa; eetterifaasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista kumimaista 5i -jodi- 9-deoksi-6 £ ,9o6 -epoksi-prostaglandiini-F^-metyyliesteriä.
Liuos, joka sisälsi 5 £ -jodi-9-deoksi-65,9 oc-epoksi-prosta-glandiini-F^-metyyliesteriä (100 mg) metanolisessa natriummetoksi-dissa, valmistettu natriumista (46 mg) ja kuivasta metanolista (0,70 ml), pantiin syrjään kuivaan typpi-ilmakehään viideksi tunniksi, sitten liuotin poistettiin siitä tyhjössä. Jäljelle jäänyt amorfinen kiinteä aine pestiin bentseenillä, pantiin syrjään yöksi ilmassa ja sekoitettiin IN natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa (0,5 ml), jolloin saatiin värittömien hienojen neulasten suspensio. Kiteet kerättiin, pestiin muutamalla tipalla IN natriumhydroksidin vesiliuosta ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 9-deoksi-6,9 .χ,-epoksi -Δ5 -prostaglandiini-F^-natriumsuola. Arakidonihapon aiheuttama ihmisen verihiutaleiden kerääntymisen estyminen väkevyydellä 0,2 ng/ml tämän suolan avulla ja sen epästabiilisuus vedessä happamessa pH:ssa, yhdessä muun todistusaineiston kanssa, on yhteensopivaa konfiguraation (5Z)-5,6-didehydro-9-deoksi-6,9^C -epoksi-prostaglandiini-F^ kanssa.
Il 13 11 68359
Suuren erotuskyvyn C NMR-spektri kiteiden liuokselle dimetyylisulfoksidi-dg:ssa osoitti odotetut 20 resonanssia, joiden kemialliset siirtymät olivat täysin yhtäpitävät prostasykliinille varmistetun kemiallisen rakenteen kanssa. Mitään epäpuhtauspiik-kejä ei havaittu.
B. 5i -jodi-9-deoksi-6£ ,9o6 -epoksiprostaglandiini-F. -metyyliesteriä (500 ml) sekoitettiin metanolisen NaOMe:n kanssa, joka oli valmistettu Naista (0,23 g, 10 ekvivalenttia) ja MeOHrsta (3,5 ml), ^-ilmakehässä huoneen lämpötilassa yön ajan; IN NaOH-vesiliuosta (2,5 ml) lisättiin keltaiseen reaktioliuokseen aiheuttamaan esteriryhmän hydrolyysi, ja kahden tunnin kuluttua metanoli haihdutettiin tyhjössä huoneen lämpötilassa. Jäljelle jäänyt vesi-liuos muodosti itsestään haluttua natriumsuolaa olevia värittömiä neulasia, jotka jäähdytettiin (0°C), otettiin talteen, pestiin säästeliäästi IN NaOH-vesiliuoksella, ilmakuivattiin ja varastoitiin tulpitussa putkessa; tämän suolan (383 mg) y max (KBr-tablet- -1 ' ' 13 ti oli 1692 cm (0-C=C ja todettiin vain 20 C resonanssia kohdilla 182,7 (C-l) , 1582 (C-6) , 140,0 ja 134,3 (C-13, 14), 100,7 (C-5), 87,5 (C-15), 80,6 ja 75,5 (C-9, 11),58,0 (C-12),49,0, 45,8, 42,4, 41,9, 37,5, 35,8 (C-18), 31,6, 29,9, 29,3, 26,7 (C-19), 18,4 (C-20) ppm TMS:sta DMSO-D^tssa. Tuote oli natrium(5Z)-5,6-didehydro-9-deoksi-6,9 oc-epoksi-prostaglandiini-F·^. (syn. natrium-prostasykliini).
C. 5 £-jodi-9-deoksi-6£ ,9ού -epoksiprostaglandiini-F^y metyyliesteriä käsiteltiin 1,5-diatsabisyklo-5-noneenilla (DBN) huoneen lämpötilassa ilman liuotinta muutaman tunnin ajan.
DBN ja jodivety poistettiin absorboimalla SiOypylvääseen, joka oli valmistettu SiC^-suspensiosta EtOAc/Et^Nissa 50:1, ja vinyylieetteri eluoitiin samalla liuotinsysteemillä. IR-spektro- _ _1 ' 1 skopia /ohut kalvo, y" max 1738 (C0~Me) ja 1696 cm (=0-C=C)_/, 1 — Δ ' H NMR C,D,-Et-N:ssä 19:1 /i 4,22, tripletti tripleteistä, J6,9 ja 1,0 Hz (C-5 vinyyliprotoni)_7, ja NMR CgDg-Et^N: ssä, 19:1 /erottuvat piirteet olivat resonanssit kohdilla 159,8 (C-l), 155,8 (C-l), 155,8 (C-6), 137,2 ja 130,6 (C-13, 14), 95,3 (C-5), 84,1 (C-15), 77,3 ja 72,2 (C-9, 11) ja 51,1 (Me-esteri) ppm TMS:stä/.
Vinyylieetteri(5Z)-5,6-didehydro-9-deoksi-6,9x-epoksipros- taglandiinimetyyliesteri hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesi- liuoksella, jolloin saatiin synteettistä natriumprostasykliiniä.
12 68359 D. (5R,6R)-5-jodi-PG^-metyyliesteri (13,375 g, sisältäen noin 2 % 5S,6S-isomeeriä) otettiin metanoliseen natriummetoksidiin /valmistettu Na:sta (6,23 g) ja MeOH:sta (94 mlW huoneen lämpötilassa Na^-ilmakehässä ja pantiin syrjään huoneen lämpötilassa yöksi. Saatua keltaista liuosta käsiteltiin IN NaOH-vesiliuoksel-la (70 ml), sakka suodatettiin eroon, liuos pantiin syrjään huoneen lämpötilaan kahdeksi tunniksi ja MeOH poistettiin Buchi-haihdutti-messa tyhjössä huoneen lämpötilassa. Jäljelle jäänyttä siirappia käsiteltiin i^O:11a (25 ml) ja edelleen IN NaOH-vesiliuoksella (80 ml), jolloin kiteytyminen tapahtui itsestään tuottaen joukon vanuttuneita kiteitä. Kun oli jäähdytetty 0°C:seen, kiinteä aine kerättiin, pestiin jääkylmällä IN NaOH-vesiliuoksella (noin 40 ml), kunnes pesunesteet olivat värittömiä ja kuivattiin ilmassa (2 päivää) vakiopainoon, jolloin saatiin 10,15 g, sp. 164-166°C (100°C:ssa kuivauksen jälkeen) väritöntä prostasykliinin natriumsuolaa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2017578 | 1978-05-17 | ||
| GB2017578 | 1978-05-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791565A7 FI791565A7 (fi) | 1979-11-18 |
| FI68359B true FI68359B (fi) | 1985-05-31 |
| FI68359C FI68359C (fi) | 1985-09-10 |
Family
ID=10141640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791565A FI68359C (fi) | 1978-05-17 | 1979-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av en stabil prostacyklinkomposition foer terapeutiskt anvaendning |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335139A (fi) |
| EP (1) | EP0005768B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54163809A (fi) |
| KR (1) | KR830000527B1 (fi) |
| AT (2) | AT365926B (fi) |
| AU (1) | AU525695B2 (fi) |
| BE (1) | BE876296A (fi) |
| CA (1) | CA1141661A (fi) |
| CH (1) | CH641044A5 (fi) |
| CS (1) | CS214798B2 (fi) |
| DE (2) | DE2920020A1 (fi) |
| DK (1) | DK156004C (fi) |
| ES (1) | ES480597A1 (fi) |
| FI (1) | FI68359C (fi) |
| FR (1) | FR2425856A1 (fi) |
| GR (1) | GR68452B (fi) |
| HU (1) | HU182746B (fi) |
| IL (1) | IL57298A (fi) |
| IT (1) | IT1116840B (fi) |
| LU (1) | LU81272A1 (fi) |
| MC (1) | MC1265A1 (fi) |
| NL (1) | NL7903871A (fi) |
| NZ (1) | NZ190462A (fi) |
| PH (1) | PH15850A (fi) |
| PL (1) | PL134004B1 (fi) |
| SE (1) | SE450930B (fi) |
| SU (1) | SU978715A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA787353B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3010002A1 (de) * | 1980-03-15 | 1981-10-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Prostaglandine enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| HU207220B (en) * | 1988-06-17 | 1993-03-29 | Wellcome Found | Process for producing pharmaceutical composition for diminishing enhanced pressure of the pulmonary circulation |
| GB8814438D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| JP3421330B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2003-06-30 | 持田製薬株式会社 | ビダラビン注射用乾燥製剤 |
| EP1238670A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-11 | Bruce Daniels | Composition and method for treating and preventing cardiovascular disease and hypertension. |
| US7491263B2 (en) | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| ATE424399T1 (de) * | 2005-06-29 | 2009-03-15 | Verisfield Uk Ltd | Pharmazeutische zusammensetzungen von risperidon in wässriger lösung |
| SI1993557T1 (sl) | 2006-02-03 | 2016-01-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Nova formulacija epoprostenola in postopek izdelave le-te |
| CA2698721A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | United Therapeutics Corporation | Buffer solutions having selective bactericidal activity against gram negative bacteria and methods of using same |
| HU231031B1 (hu) | 2016-03-23 | 2019-12-30 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására |
| DE202024100435U1 (de) | 2023-02-14 | 2024-02-22 | Tomasz Dąbrowski | Zaunfeld zum Aufbau einer Reitbande |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036954A (en) | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
| GB1504437A (en) | 1974-03-08 | 1978-03-22 | Dunlop Ltd | Rubberplastics composites |
| DE2515001C2 (de) * | 1975-04-04 | 1986-10-02 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver |
| US3997587A (en) | 1975-06-26 | 1976-12-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | D1- and 8R-9-fluoro-prostadienoic acid derivatives |
| US4005133A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-25 | The Upjohn Company | PGF2.sub.α, L-Arginine salt |
| FR2351112A1 (fr) * | 1975-10-21 | 1977-12-09 | Wellcome Found | Derive de prostaglandine et medicament contenant ce derive |
| US4062964A (en) | 1975-12-03 | 1977-12-13 | Ciba-Geigy Corporation | Antifertility-combinations |
| GB1583961A (en) * | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
| CH643458A5 (en) * | 1977-05-20 | 1984-06-15 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition and a process for its production |
-
1978
- 1978-12-28 ZA ZA787353A patent/ZA787353B/xx unknown
-
1979
- 1979-05-16 BE BE0/195196A patent/BE876296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 LU LU81272A patent/LU81272A1/xx unknown
- 1979-05-16 CS CS793373A patent/CS214798B2/cs unknown
- 1979-05-16 PL PL1979215627A patent/PL134004B1/pl unknown
- 1979-05-16 SE SE7904284A patent/SE450930B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 IL IL57298A patent/IL57298A/xx unknown
- 1979-05-16 PH PH22508A patent/PH15850A/en unknown
- 1979-05-16 NL NL7903871A patent/NL7903871A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-16 AT AT0363479A patent/AT365926B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 KR KR1019790001567A patent/KR830000527B1/ko not_active Expired
- 1979-05-16 IT IT49064/79A patent/IT1116840B/it active
- 1979-05-16 SU SU792772851A patent/SU978715A3/ru active
- 1979-05-16 GR GR59108A patent/GR68452B/el unknown
- 1979-05-16 DK DK201879A patent/DK156004C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 MC MC791380A patent/MC1265A1/fr unknown
- 1979-05-16 JP JP6024479A patent/JPS54163809A/ja active Granted
- 1979-05-16 ES ES480597A patent/ES480597A1/es not_active Expired
- 1979-05-16 HU HU79WE596A patent/HU182746B/hu unknown
- 1979-05-16 AU AU47042/79A patent/AU525695B2/en not_active Expired
- 1979-05-16 FI FI791565A patent/FI68359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 CA CA000327760A patent/CA1141661A/en not_active Expired
- 1979-05-17 FR FR7912583A patent/FR2425856A1/fr active Granted
- 1979-05-17 EP EP79101516A patent/EP0005768B1/en not_active Expired
- 1979-05-17 AT AT79101516T patent/ATE4411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 CH CH460379A patent/CH641044A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 DE DE19792920020 patent/DE2920020A1/de active Granted
- 1979-05-17 NZ NZ190462A patent/NZ190462A/xx unknown
- 1979-05-17 DE DE7979101516T patent/DE2966046D1/de not_active Expired
-
1980
- 1980-08-28 US US06/182,054 patent/US4335139A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100514963B1 (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 의약품 조성물 | |
| FI68359B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil prostacyklinkomposition foer terapeutisk anvaendning | |
| US4710517A (en) | Medical composition for injection containing a spergualin as active ingredient and process for preparing the same | |
| IE60290B1 (en) | "Stable pharmaceutical preparation containing granulocyte colony stimulating factor and process for producing the same" | |
| KR100349772B1 (ko) | 결정성무수물미코페놀레이트모페틸및그의정맥제형 | |
| US4310543A (en) | Prostaglandin compositions | |
| EP0602586A2 (en) | Stable pharmaceutical composition of fumagillol derivatives | |
| KR100389726B1 (ko) | 안정한 과립구 콜로니-자극 인자 함유 제제 | |
| US4036954A (en) | Stable prostaglandin E group-containing formulation | |
| CA1056729A (en) | Injectable amoxycillin composition | |
| FI83476C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beredning av 7 -difluorometyltioacetamido-7 -metoxi-3-/1-(2 -hydroxialkyl)-1h-tetrazol-5-yl/tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4 -karboxisyra. | |
| JPWO1999044630A1 (ja) | 蛋白非添加製剤 | |
| JP3726255B2 (ja) | 安定な凍結乾燥済みチオテパ組成物 | |
| KR880001154B1 (ko) | 항생물질의 안정화 방법 | |
| CA2351273C (en) | Solution of n-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof | |
| FI90824B (fi) | Menetelmä kylmäkuivattujen farmaseuttisten fenyylikinoliinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi | |
| CN115737571A (zh) | 一种喷他佐辛制剂及其制备方法和用途 | |
| EP0278243B1 (en) | Medical preparation comprising aspoxicillin, a method for its preparation, and the use of such a preparation for the manufacture of a medicament | |
| JP2020533318A (ja) | ドセタキセル結合体の医薬組成物及び調製方法 | |
| IE48231B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing prostaglandin compounds | |
| KR101314500B1 (ko) | 안정성이 개선된 옥사세펨 제제 및 그 제조방법 | |
| JPH03264531A (ja) | セファロスポリン凍結乾燥製剤 | |
| EP0402477B1 (en) | Use of isocarbacyclins for preventing or treating organ diseases | |
| EP0063434B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a penicillin derivative for the treatment of bacterial infections | |
| GB2167302A (en) | Stable lyophilized antibacterial preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |