DE2920020A1 - Pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung des mittels - Google Patents
Pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung des mittelsInfo
- Publication number
- DE2920020A1 DE2920020A1 DE19792920020 DE2920020A DE2920020A1 DE 2920020 A1 DE2920020 A1 DE 2920020A1 DE 19792920020 DE19792920020 DE 19792920020 DE 2920020 A DE2920020 A DE 2920020A DE 2920020 A1 DE2920020 A1 DE 2920020A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- active ingredient
- prostacyclin
- amino acid
- agent
- buffer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAlR
PATENTAiN WALTE 2 9 2 O O 2 Q
Postfach 860245 · 8000 München 86 Z 3 / U U £ U
· Ma'
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED London / Großbritannien
Mittels
«ujsv. ·-:" Telegramm«: 909848/Q69O Bankkonten: Hypo-Bonk München 4410122I»
98s:n BERGSTAPFPATENT MOnthen (BLZ 7005X)It) S»ü\ Code. KV«) DE MM
98 S: "4 TELEX. Biver Vtriinsbiuik. München 453 IM ι BLZ 70020270)
>·,..:■! -■ - 05245«) BERGd Postscheu». München 6534J-s,;ii ,BLZ 7ljt)IOOSO>
■ - 7 -
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel enthaltend Prostacyclin (PGI2, PGX), 15-Methylprostacyclin, 16,16-Diniethylprostacyclin oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Prostacyclin und deren Salze sind wichtige Verbindungen der
Humanmedizin und Veterinärmedizin, da sie eine sehr gute Antiaggregationswirkung für die Blutplättchen besitzen und die
Heilung von Wunden beschleunigen und die Bildung von Magengeschwüren verhindern bzw. die Heilung von Magengeschwüren bewirken.
Die Antiaggregationswirkung auf die Blutplättchen wird zum Beispiel verwendet, um die Bildung von Thrombosen oder Embolien
während der Zirkulation des Blutes außerhalb des Körpers, z.B. bei der Renaldialyse und beim Herz-Lungen-Durchgang zu verhindern bzw. herabzusetzen.
Die Verwendung des Prostacyclins und deren Salze hat jedoch den
Nachteil, daß das Prostacyclin und deren Salze instabil sind, insbesondere in wässrigen Lösungen und daß es sehr schnell in
das 6-Oxo-PGF. und deren Salze umgewandelt wird, das nahezu
pharmakologisch inaktiv ist und das wenn überhaupt sehr wenige Vorteile des Prostacyclins und deren Salze aufweist.
- 8 -909848/0690
Es ist bekannt, daß Prostacyclin und deren Salze in alkalischen
Medien stabiler sind als in sauren oder neutralen Medien. Obwohl eine gewisse Verbesserung der Stabilität bei Verwendung eines
Trispuffers in einer alkalischen Lösung erhalten werden kann, wird das Prostacyclin jedoch noch immer sehr schnell zersetzt.
Dies hat zur Folge, daß das Prostacyclin sehr kurz vor der Verwendung5
d.h. der intravenösen Infusion hergestellt werden muß, und daß die pharmakologische Wirksamkeit der Lösung sich beachtlich
verändert während sie bis zur endgültigen Verwendung gelagert wird. Dies macht die Kontrolle der Infusion besonders
schwierig, da die Kontrolle besonders sorgfältig vorgenommen werden muß.
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine sehr beachtliche Verbesserung der Stabilität erreicht werden kann, wenn man das Prostacyclin,
15-Methylprostacyclin, 16,16-Dimethylprostacyclin oder ein Salz
davon, vorzugsweise das Natriumsalz (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Puffer
auf der Basis einer Aminosäure als Grundpuffersäure zusammenbringt. Der Wirkstoff
und der Puffer können zusammen in fester Form oder in Lösung in einem Lösungsmittel im allgemeinen Wasser vorliegen. Wenn der
Wirkstoff und der Puffer in Lösung vorliegen, wird der pH-Wert als Wert der Lösung gemessen, die den Wirkstoff und den Puffer
enthält und dieses Mittel bzw. der Puffer weist dann vorzugsweise einen pH-Wert von wenigstens 9 auf.
909848/0690
292002G
Wenn der Wirkstoff und der Puffer zusammen in fester Form vorliegen, wird der pH-Wert des Puffers bzw. des Mittels nach einem
der folgenden Methoden bestimmt. Wenn der Feststoff eine gefrorene Lösung ist, dann entspricht der gemessene pH-Wert dem
der Lösung, die beim Auftauen der gefrorenen Lösung erhalten wird. Für andere" Feststoffe ist der gemessene pH-Wert der Wert
der Lösung, die erhalten wird, wenn man den Wirkstoff und den Puffer gemeinsam in Injektionswasser mit einem pH-Wert von 7
auflöst. Für den Fall des gefriergetrockneten Rückstandes einer solchen Lösung entspricht der gemessene pH-Wert dem Wert der
Lösung9 die beim Lösen einer Probe des Rückstandes in einer
minimalen Menge eines Injektionswassers mit einem pH-Wert von 7 für die Herstellung einer klaren Lösung erhalten wird.
Im festen Zustand führt die gefriergetrocknete Form der Lösung zu einer verbesserten Stabilität des Wirkstoffs. Die Gefriertrocknung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. in
Ampullen oder Phiolen. Die Lösung kann aber auch gefroren und gelagert werden, z.B. bei -200C für die Verwendung einer gefrorenen Injektion oder die Verdünnung beim Auftauen.
Alle hier erwähnten Lösungen sind medizinische Lösungen und daher sterile Lösungen.
Prostacyclin und die Analogen davon, insbesondere 15-Methylprostacyclin und 16,16-Dimethylprostacyclin und ein Salz einer
- 10 -909848/0690
dieser Verbindungen können z.B. nach dem in der GB-PS 19384/76 für die Herstellung von Verbindungen mit ähnlicher Struktur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen können z.B. durch die Dehydrohalogenierung eine Verbindung der
allgemeinen Form I mittels einer Base hergestellt werden
COY
(D
worin X für Brom oder Jod steht, Y eine OH-, NHR - oder eine
OR-Gruppe ist, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder
ein pharmazeutisch verträgliches Kation z.B. Natrium steht,
λ 12 3
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff und einer Alkyl
gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, stehen, wobei 1 2 3
z.B. wenn R Wasserstoff ist, R und R beide Methyl sein können oder umgekehrt und dann, falls notwendig, die erhaltene
4 4
für Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, in den gewünschten
Wirkstoff umwandelt.
- 11 -
809848/8690
Die Aminosäure für die Verwendung im Puffer ist vorzugsweise
schwefelfrei und die bevorzugte Aminosäure ist Glycin, insbesondere da es leicht zugänglich ist und, wenn es synthetisch
hergestellt worden ist, nicht optisch zerlegt werden muß. Es können aber auch andere Aminosäuren wie Valin, Alanin und
Arginin verwendet werden.
Die Gesamtkonzentration der Aminosäure einschließlich ihrer
Salze in dem Puffer ist vorzugsweise niedrig, solange ein stabiler Puffer erhalten wird, z.B. 0,02 bis 0,03 M, vorzugsweise etwa 0,025 M. Bei Anwesenheit von zu viel Aminosäure
wird die Stabilität des Wirkstoffes aufgrund der ansteigenden Ionenstärke der Lösung des Wirkstoffs und des Puffers verringert.
Die Aminosäure muß.ausreichend löslich sein, um die notwendige Pufferkapazität zu gewährleisten.
Wenn das bevorzugte Natriumchlorid in der Pufferlösung vorliegt, ist die Menge jedoch dahingehend begrenzt, daß keine
pharmazeutisch unverträgliche Lösung entsteht. Die molare
Konzentration des Natriumchlorids liegt vorzugsweise bei etwa der gleichen Konzentration der Aminosäure. Zu viel Natriumchlorid
erhöht die Ionenstärke der Lösung des Wirkstoffs und
des Puffers in unerwünschter Weise und beeinträchtigt die Stabilität
des Wirkstoffs. Es können auch andere Salze, z.B. Kaliumchlorid hinzugesetzt werden, wenn diese Salze pharmazeu-
- 12 909848/0690
2320020
tisch verträglich sind oder sie in pharmazeutisch verträglichen
Mengen vorliegen.
Der pH-Wert des Puffers liegt vorzugsweise bei 10,2 bis 11,6,
insbesondere etwa 10,5 (gemessen nach der oben beschriebenen Methode).
Es wurde beispielsweise eine Pufferlösung gemäß der Erfindung,
enthaltend Prostacyclin aus einer Lösung von Glycin in Wasser und etwas Natriumchlorid hergestellt. Zu dieser Lösung wurde
Natriumhydroxid hinzugefügt, um den pH-Wert auf den gewünschten1
Wert einzustellen, und dann wurde das Prostacyclin hinzugegeben.
Obwohl Natriumhydroxid als Base im obigen Beispiel verwendet wurde, können auch andere Basen eingesetzt werden, wenn sie
stark genug sind, um den pH-Wert der Pufferlösung entsprechend einzustellen. Die verwendete Base sollte jedoch eine pharmazeutisch verträgliche Base sein, die das Mittel nicht nachteilig beeinflußt. Die Menge der Aminosäure, z.B. Glycin und der
Base, z.B. Natriumhydroxid, sollte nicht kleiner sein als die Menge, die notwendig ist, um den Wirkstoff für den gewünschten
Zeitraum zu stabilisieren. Die Verwendung eines Oberschusses einer der beiden Verbindungen oder beider Verbindungen (Aminosäure, Base)führt zur Rückbäial tung des Wassers in dem gefriergetrockneten Produkt und so zur Gefahr der Zersetzung des Wirkstoffs. Der pH-Wert der Lösung ist ein wichtiger Faktor zur
Einstellung der pharmazeutischen Verträglichkeit des Mittels.
909848/0690
Wenn die Pufferlösung in eine Maschine z.B. bei der Renaldialyse
eingeführt wird, dann kann der pH-Wert der Lösung bis zu 12 und mehr betragen. Wenn die Pufferlösung jedoch in großen Mengen in
eine Vene eingeführt wird, z.B. beim Herz-Lungen-Durchgang, dann sollte der pH-Wert der Lösung die in die Vene eingeführt wird
vorzugsweise im Bereich von 8,4 bis 9 liegen. In diesem Fall wird der pH-Wert der Pufferlösung kurz vor der Verwendung entsprechend herabgesetzt.
Es können auch andere Puffersubstanzen in der Pufferlösung vorliegen, wobei jedoch die Mengen dieser Verbindungen die Stabilität des Wirkstoffs in der Lösung im wesentlichen nicht reduzieren dürfen. Es können z.B. einige Carbonate verwendet werden,
die sich vom Prostacyclin ableiten, z.B. Prostacyclinnatrium,
das bis zu 5 Gew.% Natriumcarbonat enthält.
Da der Wirkstoff pharmakologisch sehr wirksam ist, werden nur
kleine Mengen des Wirkstoffs benötigt, z.B. nur einige Milligramm für eine einstündige Infusion bei einem Patienten mit
einem Körpergewicht von etwa 70 kg. Die Menge des Wirkstoffs, die in einer gegebenen Pufferlösung vor der Gefriertrocknung
vorliegt, hängt von der beabsichtigten Verwendung des gefriergetrockneten Materials bei der Wiederherstellung ab. Die Wiederherstellung kann mit einer Pufferlösung die frei von Wirkstoffen
ist hergestellt werden, so daß das Verhältnis des Wirkstoffs zu den Puffersubstanzen größer ist als in der für die Verabreichung
- 14 -
909848/9690
vorgesehenen Lösung.
Wenn eine Lösung enthaltend lediglich die Puffersubstanzen, den Wirkstoff und das Natriumchlorid gefriergetrocknet wird,
ist die physikalische Festigkeit und das Erscheinungsbild des erhaltenen gefriergetrockneten Materials nicht besonders
befriedigend. Es wird daher bevorzugt, ein Trägermaterial in die Pufferlösung einzutragen, bevor die Lösung, gefriergetrocknet wird. Das bevorzugte Trägermaterial ist Mannit. Die Konzentration des Trägermaterials beträgt vorzugsweise 25 bis
50 mg/ml der Pufferlösung. Wenn das Mannit in einer Menge von weniger als 25 mg/mT verwendet wird, sind die Verbesserungen
hinsichtlich der Festigkeit und des Erscheinungsbildes unzureichend. Wenn mehr als 50 mg/ml verwendet werden, wird nur
eine geringe oder keine weitere Verbesserung erreicht und die Stabilität des Wirkstoffs kann sogar nachteilig beeinflußt
werden. Das Trägermaterial liefert in dem gefriergetrockneten Produkt eine Trägermatrix und verbessert so die physikalische
Festigkeit und das Aussehen des Produkts.Es können nicht alle üblichen Trägermaterialien verwendet werden. So können z.B.
nicht Substanzen verwendet werden, die ein übermäßiges Schäumen des wiederaufbereiteten Materials in der gefriergetrockneten Ampulle verursachen, z.B. Polyvinylpyrrolidon. Darüberhinaus sollte der Einsatz anderer Substanzen, die den pH-Wert
des Puffers beeinflussen, z.B. Glycin ansich vermieden werden.
- 15 -9O9848/069O
Die Pufferlösung kann, falls gewünscht, andere therapeutische Materialien neben dem Wirkstoff enthalten. Auch das gefriergetrocknete Produkt kann solche weiteren therapeutischen Materialien enthalten oder diese Materialien können auch zu der
wiederaufbereiteten Pufferlösung hinzugefügt werden. Diese weiteren therapeutischen Materialien können teilweise oder
ganz die Trägersubstanzen ersetzen.
Das für die Herstellung der Pufferlösung verwendete Lösungsmittel besteht vorzugsweise aus Injektionswasser (European
Pharmacopeia) oder einem anderen für. die Herstellung von Infusionen oder Injektionen geeigneten Wassers. Wenn das gefriergetrocknete Material für die Verwendung wiederaufbereitet
wird, kann es in einem Injektionswasser mit einem pH-Wert von im allgemeinen 5,5 bis 7, insbesondere 7 oder in einer Aminosäure gepufferten Lösung mit einem pH-Wert von wenigstens 9,
vorzugsweise etwa 10,5 gelöst werden, oder ein Teil der Pufferlösung kann zu einer Lösung in Injektionswasser gegeben werden.
Die Wiederaufbereitung des gefriergetrockneten Materials kann auch durch Auflösen des Materials in einer Infusionsbase, z.B.
einer für die Infusion geeigneten physiologischen Salzlösung vorgenommen werden. Es ist auch möglich, für die Wiederaufbereitung Glukose zu verwenden.
Die Gefriertrocknung der Pufferlösung kann in üblicher Weise
vorgenommen werden, wobei der Wassergehalt der Masse soweit
herabgesetzt wird, daß eine weitere Stabilisierung des Wirk-
909848/0690 - 16 -
-1G-
Stoffs stattfindet.
Die für die Erzielung eines therapeutischen Effekts notwendige Menge des Wirkstoffs hängt von der Art der Verabreichung ab.
Im allgemeinen beträgt die geeignete Dosis für Säugetiere 0,01 bis 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht, üblicherweise
0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 mg/kg und in besonderen
Fällen 0,2 bis 0,5 mg/kg.
Die Menge des Wirkstoffs in einer Ampulle für die Verabreichung einer Infusion liegt im Bereich von 0,1 bis 1,5 mg/kg, vorzugsweise
bei 0,5 bis 1,0 mg/kg. Bei der Anwendung bei Menschen kann der Wirkstoff um ein mehrfaches wirksamer sein als bei
anderen Säugetieren, so daß es wünschenswert sein kann, in diesen Fällen Dosen zu verwenden, die an der unteren Grenze der
oben angegebenen Konzentrationsbereiche liegen.
Für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin kann eine Reihe von wenigstens 2 Behältern, z.B. in Flaschenform einer
Mehrfachpackung verwendet werden, wobei einer der Behälter ein Röhrchen oder eine Ampulle ist, die eine gefriergetrocknete
(lyophilisierte) Masse des gepufferten Wirkstoffs und ein anderer Behälter ein Röhrchen oder eine Ampulle ist, die eine weitere
Menge des Puffers in einer wässrigen Lösung oder in gefriergetrockneter Form ohne den Wirkstoff enthält. Das gefriergetrocknete
Produkt kann mit dem wässrigen Puffer wiederaufbe-
- 17 909848/0690
reitet werden oder wenn der Inhalt des zweiten Behälters gefriergetrocknet ist, mittels eines geeigneten wässrigen Verdünnungsmittels in einem dritten Behälter wiederaufbereitet
werden* Das wiederaufbereitete Material kann dann gegebenenfalls weiter verdünnt werden, um die gewünschte Dosis direkt
vor der Verabreichung herzustellen. So kann eine gefriergetrocknete Zubereitung von z.B. 0,5 mg Wirkstoff bei einem
pH-Wert von 11,5 mit 50 oder 500 ml wässriger Dextrose oder einer Salzlösung verdünnt werden, so daß der pH-Wert der
erhaltenen Lösung bei 10,0 bis 10,5 liegt.
a) eine pharmazeutisch verträgliche Pufferlösung, die Prostacyclin, 15-Hethylprostacyclin, 16,16-Dimethylprostacyclin
oder ein Salz eines dieser Verbindungen und als Grundpuffersäure eine Aminosäure enthält, wobei die Lösung einen pH-Wert von wenigstens 9 aufweist;
b) ein Verfahren zur Herstellung einer Pufferlösung nach a), wobei die Bestandteile in einem geeigneten Lösungsmittel
in Lösung gebracht werden;
c) ein gefriergetrocknetes Material, das durch Gefriertrocknung
der Pufferlösung gemäß a) erhalten wird;
d) eine gefrorene Injektionslösung, die durch Gefrieren einer Pufferlösung gemäß a) erhalten wird;
e) eine für die· Injektion oder Infusion geeignete Lösung, die
durch Lösen eines gefriergetrockneten Materials gemäß c)
- 15 -909848/0690
-■- · ORIGINAL INSPECTED
in einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Auftauen einer gefrorenen Injektionslösung gemäß d) erhalten wird;
f) ein Verfahren zur Verabreichung von Prostacyclin, 15-Methylprostacyclin, 16,16-Dimethylprostacyclin oder ein Salz einer
dieser Verbindungen, wobei eine Lösung gemäß a), d) oder e) verabreicht wird;
g) ein pharmazeutisches Mittel enthaltend einen Wirkstoff ausgewählt aus Prostacyclin, 15-Methylprostacyclin, 16,16-Dimethylprostacyclin und einem Salz einer dieser Verbindungen
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Puffer mit einem pH-Wert von wenigstens 9 und basierend auf einer
Aminosäure als Grundpuffersäure im Puffer, und
h) ein pharmazeutisches Mittel enthaltend einen Wirkstoff ausgewählt aus Prostacyclin, 15-Methylprostacyclin, 16,16-Dimethylprostacyclin und ein Salz einer dieser Verbindungen
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Puffer, basierend auf einer Aminosäure als Grundpuffersubstanz.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Es wurden sterile Lösungen enthaltend 0,2 und 0,4 mg/ml Prostacyclin und 50 mg/ml Mannit in den folgenden Puffersystemen hergestellt: Glycin, Arginin, Valin, Alanin, Carbonatpuffer und
Trispuffer. Die Puffersubstanzen lagen in den folgenden Kon-
- 19 -809848/6690
zentrationen vor:
und Natriumhydroxid q.s. pH = 10,5
mg/1 Natriumcarbonat
5 ml-Proben jeder dieser Lösungen wurden in Ampullen bei einer
Temperatur von -400C und unter Vakuum gefriergetrocknet, wobei
die erste Trocknungsstufe bei 00C und die zweite Trocknungsstufe bei 2O0C durchgeführt wurde. Die Ampullen wurden unter
Stickstoffatmosphäre luftdicht.abgeschlossen. Die gefriergetrockneten Produkte wurden dann einem beschleunigten Lagertest
bei Temperaturen gemäß Tabelle 1 unterworfen. Die nach den verschiedenen Lagerzeiten (s.Tabelle 1) erhaltenen Produkte
wurden dann auf ihren Prostacyclingehalt mit einem Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographen (HPLC) untersucht. Die
HPLC-Untersuchung.wurde an den gefriergetrockneten Zubereitungen vorgenommen, die in 10 ml einer 0,025%-igen Tetramethylammoniumhydroxidlösung aufbereitet worden waren.
Bei der Chromatographie wurde eine rostfreie Stahlsäule (25 cm χ 4,2 mm I.D.)verwendet, die mit einem im Laboratorium hergestellten Partisil ODS Packungsmaterial gefüllt war. Die Säule
- 20 -Θ09848/Θ690
wurde unter Verwendung des Verfahrens von Webber und McKerrel,
J. Chromatog, 122, 243, (1976) unter Verwendung von Kohlenstofftetrachlorid als Aufschlemmungsmittel gefüllt.
Das Säulenpackungsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 10 pm
Partisil (10g) wurden bei 800C im Vakuum für zweieinhalb Stunden in einem 250 ml Rundkolben getrocknet. Dann wurden 10 ml
Octadecyltrichlorsilan und 100 ml trockenes Toluol hinzugegeben und die Lösung wurde für drei Stunden unter Rühren am
Rückfluß erwärmt, wobei ein Riickflußkühler verwendet wurde,
der mit einem Kalciumchloridrohr abgeschlossen war. Dann ließ
man die Mischung abkühlen und filtrierte sie durch einen Filter mit 0,5 pm Poren. Die Kieselerde im Filter wurde mit 250 ml
Methanol gewaschen, danach wurde der Feststoff mit 250 ml warmem Aceton aufgeschlemmt und dann bei 800C im Vakuum für zwei
Stunden getrocknet. 11 g des erhaltenen Produkts wurden mit 10 ml Trimethylchlorsilan behandelt und für 45 Minuten am
Rückfluß erwärmt, wobei das Endprodukt erhalten wurde.
Als mobile Phase wurden 1200 ml Wasser verwendet, in dem 5 g
Borsäure und 7,6 g Dinatriumtetraborat gelöst waren und dem 800 ml Methanol hinzugefügt waren. Die Säulentemperatur lag
bei Zimmertemperatur, d.h. bei etwa 25 bis 300C, die Fließgeschwindigkeit der mobilen Phase betrug 3,6 ml/min, und der
Druck betrug 20 MPa. Die Aufzeichnung der Produkte wurde unter
- 21 -
909848/0690
Verwendung eines Pye Unichem LC3 bei einer Wellenlänge von 205 nm und 0,16 aufs (absorbance units full scale) für 0 bis
100 Mg/ml Lösung vorgenommen.
Die Menge des vorhandenen Prostacyclins wurde durch Messen der
Peakhöhe und einer Vergleichsprobe bekannter Konzentrationen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
| Puffer | HPLC-Prüfung (Prostacycli n-Rest) | 700C | 600C | 500C | 37°C | 6 Tage (144 Std.) |
| Glycin | 66 Stunden | 0 | 0 | 3 | 90 | 260C |
| Arginin | 96 | |||||
| Valin | ||||||
| Alanin | ||||||
| Carbonat | 0 | 2 | 3.5 | 45 | ||
| THs | 0 | 0 | Spuren | Spuren | 62 | |
| 35 |
909848/0690
- 22 -
2320020
Es wurden ferner 0,2 mg/ml Protacyclin in Arginin, Valin und Alanin getestet und hierbei folgende Ergebnisse erhhalten:
| Puffer | 66 Stunden | 50°C | 37°C |
| Arginin | 45 | 91 | |
| Valin | 86 | 93 | |
| Alanin | 83 | 97 |
909848/0690
13 292QQ20
Die Ergebnisse in der Tabelle I zeigen, daß bei normalen Lagertemperaturen,
d.h. etwa 37°C oder drunter die Äminosäurepuffer,
den anderen untersuchten beiden
Pufferlösungen überlegen, sind. Es ist weiterhin ersichtlich,
daß obwohl der Carbonatpuffer etwas weniger wirksam ist als der Aminosäurepuffer, etwas Carbonat in dem Aminosäurepuffer
vorliegen kann.
Gefriergetrocknete Injektion des Prostacyclins (1 mg):
Prostacyclin 1000 mg
Mannit 50000 mg
NaCl (0,025M) 2932 mg
Glycin (0,025M) 3760 mg
NaOH ausreichende Menge für pH 10,5
Unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 wurde eine 1mg Prostacyclin-Injektion enthaltend die obigen Bestandteile
gefriergetrocknet, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der bis zu 5 Gew./Gew.% Wasser enthält.
Seispiel 3
Es wurde eine gerührte Lösung von 50 mg PGFp-MethyTester in
einem ml Äther mit 115,0 mg, 10 Moläquivalente) Natriumhydrogencarbonat
und 1 ml Wasser und dann tropfenweise während 2 Std. mit 0,261 ml (0,7 molar) einer wässrigen Kaiiumtrijodid-
909848/6690
lösung behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Reaktions·
mischung mit Äther und einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung geschütteltj die Ätherphase wurde abgetrennt., mit Wasser gewaschen,
mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Es wurde ein gelber gummiartiger 5£-Jod-9-desoxy-65,
9Z-Epoxy-Prostaglandin F1jt-Methylester erhalten.
Eine Lösung des 5|-Jod-9-desoxy-6?,9«f-Epoxy-Prostaglandin
F^Methylester (100 mg) in einer methanol ischen Natriummethoxidlösung
hergestellt aus 46 mg Natrium und 0,70 ml trockenem Methanol wurde für 5 Std. unter trockenem Stickstoff stehen
gelassen und dann im Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit. Der zurückbleibende amorphe Feststoff wurde mit Benzol gewaschen,
über Nacht stehen gelassen und dann mit N wässriger Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) gerührt, wobei eine Suspension
von feinen farblosen Nadeln erhalten wurden. Die Kristalle wurden gesammelt, mit wenigen Tropfen 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung
gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei das Natriumsalz des 9-Desoxy-6,9tf-epoxy-a -prostaglandin F^behalten
wurde. Die Inhibierung der durch Arachidonsäure induzierten Aggregation der menschlichen Blutplättchen bei einer Konzentration
von 0,2 ng/ml dieses Salzes und seiner Instabilität in Wasser bei einem sauren pH-Wert und zusammen mit einem
weiteren Beweis vereinbar mit der Bestimmung der Konfiguration des (5Z)-5,6-dideshydro-9-desoxy-6,9o(-epoxyprostaglandin Fw.
- 24 -
909848/8690
. IS' 292D020
13
Das Hochauflösungs C-NMR-Spektrum der Lösung der Kristalle in Dimethylsulphoxid-dg zeigt die erwarteten 20 Resonanzen, deren chemische Verschiebung genau übereinstimmt mit der chemischen Struktur des Prostacyclins. Es wurden keine Peaks für Verunreinigungen festgestellt.
Das Hochauflösungs C-NMR-Spektrum der Lösung der Kristalle in Dimethylsulphoxid-dg zeigt die erwarteten 20 Resonanzen, deren chemische Verschiebung genau übereinstimmt mit der chemischen Struktur des Prostacyclins. Es wurden keine Peaks für Verunreinigungen festgestellt.
5£-Jod-9-desoxy-6lT,9?-epoxyprostag1andin Fw-methylester (500 ml)
wurden mit einer methanolischen Natriummethylatlösung hergestellt
aus 0,23 g Natrium (10 Äquivalente) und 3,5 ml Methanol unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurden
2,5 ml einer 1N wässrigen Natronlauge zu der gelben Reaktionslösung hinzugefügt, um die Estergruppen zu hydrolisieren und
nach 2 Std. wurde der Methylalkohol bei Raumtemperatur im Vakuum
abgezogen. Die zurückbleibende wässrige Lösung kristallisierte zu einer Masse von farblosen feinen Nadeln des gewünschten
Natriumsalzes aus, die Masse wurde auf 00C abgekühlt,
gesammelt, sparsam mit IN wässriger Natronlauge gewaschen, in der Luft getrocknet und dann in einem mit einem Stopfen verschlossenen Röhrchen gelagert. Das erhaltene Salz (383 mg) wies
"vmav (KBr-Tablette) von 1692 cm"1 (0-C=C) auf. Es wurden 2013
C-Resonanzen beobachtet bei 182,7 (C-I), 158,2 (C-6), 140,0
und 134.3 (C-13,14), 100,7(C-5), 87,5(C-15), 80,6 und 75,5
(C-9,11), 58,Q(C-12), 49,0, 45,8, 42,4, 41,9, 37,5, 35,8(C-18),
31,6, 29,9, 29,3, 26,7(C-19), 18,4(C-20) ppm vom TMS in DMSO-dg). Es handelte sich um das Natrium-(5Zj-5,6-dideshydro-9-desoxy-6,9cC-epoxy-prostaglandin
F^(entspricht NatriumDrostacyclin).
909848/8690 - 25 -
öjr-Jod-SJ-desoxy-e^giT-epoxyprostaglandin F^-methylester wurde
mit 1,S-Diazabicyclo-ö-nonen (DBN) bei Raumtemperatur in Abwesenheit eines Lösungsmittels für mehrere Stunden behandelt.
Mit DBN und Jodwasserstoff wurden in üblicherweise durch Absorption an einer Kieselgel-Säule, hergestellt aus einer Suspension von SiO2 in EtOAc/EtgN (50:1) entfernt und der Vinyläther wurde mit dem gleichen Lösungssystem eluiert.
IKdX C.
1696 cm"1 (-0-C=C))
1H-NMR in C5D5-Et3N: 19:1 ( 4,22, Triplett der Tripletts12,
J6,9 und 1,0 Hz (C-5 Vinylproton)), und 13C-NMR in C5-D5-Et3N:
19:1 (Unterscheidungsmerkmale waren Resonanz bei 159,8(C-1), 155,8(C-I), 155,8(C-6), 137,2 und 130,6(C-13,14), 95,3(C-5),
84,1(C-15), 77,3 und 72,2(C-9,11) und 51,1 (Me-ester) ppm
des TMS).
Der Vi ny lather- (5.Z) -5,6 -di des hydro- 9-desoxy~6,9/-epoxypros tag lan·
din-methylester wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung hydrolisiert, um das Natriumprostacyclin zu synthetisieren.
13,375 g (5R.,6jO-5-Jod-PGI..-niethylester enthaltend ca. ZX
5S_, 6S-Isomerverbindung wurden in methanolischer Natriummtthylat·
lösung, hergestellt aus 6,23 Natrium und 94 ml Methanol b*1
909848/8690 - 26 -
- VT»
2320020
Raumtemperatur unter Stickstoff aufgenommen und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die erhaltene gelbe
Lösung wurde mit 1N wässriger Natronlauge (70 ml) behandelt, der Niederschlag wurde abfiltriert, die Lösung wurde dann für
2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann wurde das Methanol mittels eines Buchi-Evakuierungsgerätes im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der zurückbleibende Syrup wurde mit 25 ml Wasser und mit 80 ml 1N wässriger Natronlauge
behandelt, wobei die Masse spontan unter Bildung filzartiger Kristalle kristallisierte. Nach dem Abkühlen der Kristalle
auf 00C wurde der Feststoff gesammelt, mit eisgekühlter 1N
wässriger Natronlauge (ca· 40ml) gewaschen, bis die Waschlösungen farblos waren, dann wurden die Kristalle für 2 Tage
bis zur Gewichtskonstanz an der Luft getrocknet. Es wurden 10,15 g des farblosen Prostacyclinnatriumsalzes bei einer nachfolgenden Trocknung bei 1000C erhalten (Schmelzpunkt 164 bis
166°C).
Glycin (0,025M) 94,0mg
NaCl (0,025M) 73,3mg
- 27 -909848/8690
Bei der Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden die obigen Bestandteile in einer Lösung als Verdünnungsmittel verwendet.
909848/9690
Claims (25)
1. Pharmazeutisches Mittel, d adurch gekennzeichnet,
daß es als Wirkstoff eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prostacyclin, 15-Methylprostacyclin,
16,16-Dimethylprostacyclin und einem Salz einer
dieser Verbindungen zusammen mit einer pharmazeutisch verträglichen Puffersubstanz auf Basis einer Aminosäure als Grundpuffersubstanz
enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Lösung in einem Lösungsmittel vorliegt.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel Wasser ist.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß der pH-Wert des Mittels wenigstens 9 beträgt.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß die den Wirkstoff . und die Puffersubstanz enthaltende Lesung gefriergatrodmet oder gefroren ist.
6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die Aminosäure schwefelfrei ist.
909848/(1690
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure ausgewählt ist aus Glycin, Arginin, Valin und Alanin.
8. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtkonzentration der Aminosäure einschließlich ihrer Salze im Bereich von 0,02 bis 0,03 M liegt.
9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtkonzentration der Aminosäure einschließlich ihrer Salze
etwa 0,025 M beträgt.
10. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmazeutisch verträgliche Menge an
Natriumchlorid enthält.
11. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Mittels im Bereich von 10,2 bis
11,6 liegt.
12. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Hilfsstoff enthält.
13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als
Hilfastoff Mannit enthält.
14. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Prostacyclin oder ein Salz
909848/8690 - 4 -
-Cf-
davon enthält.
15. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Natriumsalz ist.
16. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff das Natriumsalz des Prostacyclins ist.
17. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Wirkstoff ausgewählt aus
Prostacyelin, 15-Methylprostacyclin, 16,16-Dimethylprostacyclin
und einem Salz einer dieser Verbindungen mit einer pharmazeutisch verträglichen Puffersubstanz auf Basis einer Aminosäure als
Grundpuffersäure zusammenbringt.
18. Verfahren zur Stabilisierung eines Wirkstoffs ausgewählt
aus Prostacyclin, 15-Methylprostacyclin, 16,16-Dimethylprostacyclin und einem Salz einer dieser Verbindungen gegen die Hydro-
lyse der Enoläthergruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man Prostacyclin, 15-Methylprostacyclin, 16,16-Dimethylprostacyclin oder
die Salze davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Puffersubstanz auf Basis einer Aminosäure als Grundpuffersäure des
Puffers vermischt.
19. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Puffersubstanz eine Aminosäure und eine starke
Base enthält.
909848/0690 - 5 -
20. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base Natriumhydroxid ist.
21. Mittel nach einem der Ansprüche 1, 5 bis 16 und 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in gefriergetrocknetem
Zustand in einer Behälteranordnung aus wenigstens 2 abgedichteten Behältern vorliegt, wobei der zweite Behälter dieser Anordnung
die pharmazeutisch verträgliche Puffersubstanz enthält.
22. Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Behälter auch Natriumchlorid enthält.
23. Mittel nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung im zweiten Behälter eine wässrige Lösung ist.
24. Mittel nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung im zweiten Behälter gefriergetrocknet ist.
25. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels enthaltend einen Wirkstoff ausgewählt aus Prostacyclin, 15-Methyl
prostacyclin, 16,16-Dimethylprostacycl in und einem Salz einer
dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) Prostacyclin, 15-Methylprostacyclin, 16,16-Dimethylprostacyclin
oder ein Salz davon durch Dehydrohalogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels einer Base herstellt,
- 6 909848/0690
- sr -
(I)
worin X für Brom oder Jod steht,, Y eine OH-, NHR- oder OR-Gruppe
ist, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein phar-
4 mazeutisch verträgliches Kation steht, R eine Alkylgruppe mit
12 3
1 bis 4 C-Atomen ist, R , R und R unabhängig voneinander
ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl,
und, falls notwendig, die erhaltene Verbindung, in der Y eine
4 4
NHR -oder OR-Gruppe und R und R Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen sind in den gewünschten Wirkstoff umwandelt, und
(B) den Wirkstoff mit einer pharmazeutisch verträglichen Puffersubstanz auf Basis einer Aminosäure als Grundpuffersäure des
Puffersystems zusammenbringt und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Trägermittel hinzufügt.
909848/8690
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2017578 | 1978-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2920020A1 true DE2920020A1 (de) | 1979-11-29 |
| DE2920020C2 DE2920020C2 (de) | 1988-09-01 |
Family
ID=10141640
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE7979101516T Expired DE2966046D1 (en) | 1978-05-17 | 1979-05-17 | Pharmaceutical formulations containing prostaglandin compounds and method for their preparation |
| DE19792920020 Granted DE2920020A1 (de) | 1978-05-17 | 1979-05-17 | Pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung des mittels |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE7979101516T Expired DE2966046D1 (en) | 1978-05-17 | 1979-05-17 | Pharmaceutical formulations containing prostaglandin compounds and method for their preparation |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335139A (de) |
| EP (1) | EP0005768B1 (de) |
| JP (1) | JPS54163809A (de) |
| KR (1) | KR830000527B1 (de) |
| AT (2) | AT365926B (de) |
| AU (1) | AU525695B2 (de) |
| BE (1) | BE876296A (de) |
| CA (1) | CA1141661A (de) |
| CH (1) | CH641044A5 (de) |
| CS (1) | CS214798B2 (de) |
| DE (2) | DE2966046D1 (de) |
| DK (1) | DK156004C (de) |
| ES (1) | ES480597A1 (de) |
| FI (1) | FI68359C (de) |
| FR (1) | FR2425856A1 (de) |
| GR (1) | GR68452B (de) |
| HU (1) | HU182746B (de) |
| IL (1) | IL57298A (de) |
| IT (1) | IT1116840B (de) |
| LU (1) | LU81272A1 (de) |
| MC (1) | MC1265A1 (de) |
| NL (1) | NL7903871A (de) |
| NZ (1) | NZ190462A (de) |
| PH (1) | PH15850A (de) |
| PL (1) | PL134004B1 (de) |
| SE (1) | SE450930B (de) |
| SU (1) | SU978715A3 (de) |
| ZA (1) | ZA787353B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0036514A2 (de) * | 1980-03-15 | 1981-09-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung eines aus Blutserum gewonnenen Wirkstoffes zur Stabilisierung von Prostaglandinen |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0347243B1 (de) * | 1988-06-17 | 1993-01-13 | The Wellcome Foundation Limited | Prostaglandinanaloge zur Verwendung in der Medizin |
| GB8814438D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| JP3421330B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2003-06-30 | 持田製薬株式会社 | ビダラビン注射用乾燥製剤 |
| EP1238670A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-11 | Bruce Daniels | Zusammensetzungen zur Behandlung und Verhütung von Gefässerkrankungen und Hypertonie |
| US7491263B2 (en) | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| DE602006005423D1 (de) * | 2005-06-29 | 2009-04-16 | Verisfield Uk Ltd | Pharmazeutische Zusammensetzungen von Risperidon in wässriger Lösung |
| WO2007092343A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Scidose Llc | Novel epoprostenol formulation and method of making thereof |
| JP2010538092A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | グラム陰性菌に対して選択的殺菌活性を有するバッファー溶液およびそれを使用する方法 |
| HU231031B1 (hu) | 2016-03-23 | 2019-12-30 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására |
| DE202024100435U1 (de) | 2023-02-14 | 2024-02-22 | Tomasz Dąbrowski | Zaunfeld zum Aufbau einer Reitbande |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036954A (en) | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
| GB1504437A (en) | 1974-03-08 | 1978-03-22 | Dunlop Ltd | Rubberplastics composites |
| DE2515001C2 (de) * | 1975-04-04 | 1986-10-02 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver |
| US3997587A (en) | 1975-06-26 | 1976-12-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | D1- and 8R-9-fluoro-prostadienoic acid derivatives |
| US4005133A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-25 | The Upjohn Company | PGF2.sub.α, L-Arginine salt |
| FR2351112A1 (fr) * | 1975-10-21 | 1977-12-09 | Wellcome Found | Derive de prostaglandine et medicament contenant ce derive |
| US4062964A (en) | 1975-12-03 | 1977-12-13 | Ciba-Geigy Corporation | Antifertility-combinations |
| GB1583961A (en) * | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
| NL7805402A (nl) * | 1977-05-20 | 1978-11-22 | Wellcome Found | Werkwijze voor de geneeskundige toepassing van prosta- cycline of zijn dihydroderivaat in combinatie met een fosfodiesterase-inhibitor. |
-
1978
- 1978-12-28 ZA ZA787353A patent/ZA787353B/xx unknown
-
1979
- 1979-05-16 FI FI791565A patent/FI68359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 SE SE7904284A patent/SE450930B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 KR KR1019790001567A patent/KR830000527B1/ko active
- 1979-05-16 SU SU792772851A patent/SU978715A3/ru active
- 1979-05-16 ES ES480597A patent/ES480597A1/es not_active Expired
- 1979-05-16 MC MC791380A patent/MC1265A1/xx unknown
- 1979-05-16 JP JP6024479A patent/JPS54163809A/ja active Granted
- 1979-05-16 PL PL1979215627A patent/PL134004B1/pl unknown
- 1979-05-16 LU LU81272A patent/LU81272A1/xx unknown
- 1979-05-16 AT AT0363479A patent/AT365926B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 DK DK201879A patent/DK156004C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 GR GR59108A patent/GR68452B/el unknown
- 1979-05-16 IL IL57298A patent/IL57298A/xx unknown
- 1979-05-16 PH PH22508A patent/PH15850A/en unknown
- 1979-05-16 NL NL7903871A patent/NL7903871A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-16 IT IT49064/79A patent/IT1116840B/it active
- 1979-05-16 BE BE0/195196A patent/BE876296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 AU AU47042/79A patent/AU525695B2/en not_active Expired
- 1979-05-16 CA CA000327760A patent/CA1141661A/en not_active Expired
- 1979-05-16 HU HU79WE596A patent/HU182746B/hu unknown
- 1979-05-16 CS CS793373A patent/CS214798B2/cs unknown
- 1979-05-17 NZ NZ190462A patent/NZ190462A/xx unknown
- 1979-05-17 AT AT79101516T patent/ATE4411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 DE DE7979101516T patent/DE2966046D1/de not_active Expired
- 1979-05-17 FR FR7912583A patent/FR2425856A1/fr active Granted
- 1979-05-17 DE DE19792920020 patent/DE2920020A1/de active Granted
- 1979-05-17 CH CH460379A patent/CH641044A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 EP EP79101516A patent/EP0005768B1/de not_active Expired
-
1980
- 1980-08-28 US US06/182,054 patent/US4335139A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS ERMITTELT * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0036514A2 (de) * | 1980-03-15 | 1981-09-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung eines aus Blutserum gewonnenen Wirkstoffes zur Stabilisierung von Prostaglandinen |
| EP0036514A3 (en) * | 1980-03-15 | 1982-06-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Prostaglandin stabilizing substance, composition containing prostaglandin and such a stabilizing substance, and process for preparing the substance and the composition |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69816409T2 (de) | Kristallines Parathyroidhormon | |
| EP0049852B1 (de) | Pharmazeutisches Präparat und seine Herstellung | |
| DE2920020A1 (de) | Pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung des mittels | |
| DE2948869C2 (de) | ||
| DE3621844C2 (de) | Injizierbare, Doxorubicin-enthaltende Lösung und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2837383A1 (de) | Mitomycin c-derivate | |
| DE2515001C2 (de) | Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver | |
| DE2807643C2 (de) | ||
| DE112016001715T5 (de) | Stabile flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen von Bortezomib | |
| AT390616B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem, kristallinem cephalexinhydrochloridmonohydrat und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels | |
| DD218349A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-tert.-butylamino-3-chlorpropiophenonmaleat | |
| DE2719690A1 (de) | Stabilisierte prostaglandinzubereitung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2126127C2 (de) | Freifließende Kristalle des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes von PGF↓2↓↓a↓ sowie ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3752368T2 (de) | Doxorubicin enthaltende einspritzbare gebrauchsfertige Lösungen gegen Krebs | |
| DE2335729A1 (de) | Vincanolsalze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2719581A1 (de) | Polyhydroxyphenylchromanone enthaltende arzneimittel | |
| DE2720998A1 (de) | Cyclische aether, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE1902865A1 (de) | Substituierte Insulin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen | |
| AT395943B (de) | Pharmazeutische waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthalten | |
| DE2729903A1 (de) | Antithrombosemittel | |
| DE3041368A1 (de) | Loesungsmittelgemische zur herstellung von parenteralverabreichbaren stabilen injektionsloesungen und deren verwendung | |
| EP0108248B1 (de) | Lösungsvermittlerfreie, wässrige Nitroglycerinlösung | |
| DE3241199C2 (de) | ||
| EP0036514A2 (de) | Verwendung eines aus Blutserum gewonnenen Wirkstoffes zur Stabilisierung von Prostaglandinen | |
| DE2036678A1 (de) | Antibiotika |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |