HU231031B1 - Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására - Google Patents

Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231031B1
HU231031B1 HU1600211A HUP1600211A HU231031B1 HU 231031 B1 HU231031 B1 HU 231031B1 HU 1600211 A HU1600211 A HU 1600211A HU P1600211 A HUP1600211 A HU P1600211A HU 231031 B1 HU231031 B1 HU 231031B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sodium
epoprostenol
solution
active ingredient
sodium hydroxide
Prior art date
Application number
HU1600211A
Other languages
English (en)
Inventor
Irén Hortobágyi
Kardos Zsuzsanna Dr.
István Lászlófi
József Molnár
László Takács
Róbertné Tormási
Original Assignee
CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. filed Critical CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority to HU1600211A priority Critical patent/HU231031B1/hu
Priority to US16/087,388 priority patent/US10981884B2/en
Priority to PCT/EP2017/056690 priority patent/WO2017162668A1/en
Priority to CN201780031475.9A priority patent/CN109153660B/zh
Priority to DK17712755.2T priority patent/DK3433241T3/da
Priority to HUE17712755A priority patent/HUE053193T2/hu
Priority to ES17712755T priority patent/ES2853699T3/es
Priority to KR1020187030229A priority patent/KR102376668B1/ko
Priority to RU2018136065A priority patent/RU2747646C2/ru
Priority to TW106109275A priority patent/TWI738746B/zh
Priority to EP17712755.2A priority patent/EP3433241B1/en
Priority to JP2018549828A priority patent/JP6871942B2/ja
Publication of HUP1600211A2 publication Critical patent/HUP1600211A2/hu
Publication of HU231031B1 publication Critical patent/HU231031B1/hu
Priority to CY20211100118T priority patent/CY1123966T1/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Epoprostenol Na vagy
Prosztaciklin Na
A prosztaciklin 1976-os izolálása (Nature, 1976, 263, 663-665) óta ismert, hogy az arachidonsav metabolitja, erős értágitó hatással és vérlemezke aggregáció gátló hatással rendelkezik.
Azonnal fény derült arra is, hogy kémiailag nagyon Instabil, semleges vagy savas vizes oldatban a biológiailag inaktív V képletű 6-oxö-POFi.,;fa-vá alakul. (I. ábra)
SZTNH-100174488
1. ábra
Különlegesen gyors degradácíójának (felezési ideje vizes oldatban fiziológiás pH értéken 3-4 perc) oka az enol-éter szerkezet mellett az is, hogy a láncvégi karbonsav protonált és ionizált formában is gyorsítja a bomlást (J. C.S. Chem. Comm., 1979,129-130).
Az első, és egyben szerkezetbizonyító szintézisét a Corey csoport végezte THPi- PGF^ifa-ból kiindulva (J. A. Chem. Soc., 1977,99, 2006-2008). Az eljárást a 2. ábrán szemléltetjük.
2. ábra
Az eljárásban a VI képletü THPj-PGFjai^-t N-bróm-szukeinimiddel reagáltatva a VII és Vi l i képletü bróm-éter diasztereomereket kapták. A THP-csoport (tetrahidropirán-csoport) eltávolítása után a IX és X képletu diasztereomereket kromatográfiával elválasztották. A sztérikusan kevéssé gátolt bróm (exo) szubsztituenst tartalmazó IX képletü izomer káliumterei er-butiláttal terc-butanolban reagáltatva hidrogén-bromid eliminációval 1.5 óra alatt IV képletü enol-éterré alakult. Az enol-étert gyors éteres extrakcióval nyerték ki az enyhén savas vizes fázisból és diazometánnal XI képletü metilészterré alakították.
A sztérikusan gátolt bróm (endo) szubsztituenst tartalmazó X képletü izomer fenti körülmények mellett csak kismértékben reagált.
A XI képletü metilészter savas közegben XII képletü 6-oxo-PGFiaifa-metilészterré alakult, ez az átalakulás azonban lassabb, mint a prosztaciklin hidrolízise (3. ábra).
híg sósav fTHF
XJi
Ki
3. ábra
Az első szintézist szinte egy időben számos előállítás követte. A szintézisek kulcslépése a PGFjaifá illetve származékai halo-ciklizációja, majd a bázis hatására lejátszódó hidrogénhalogenid elimináció. A szabad sav kémiai instabilitása miatt mindig só tonnában izolálták és tárolták: a terméket.
Tömöskőzí és munkatársai (Tetrahedron Letters, 1977, 30, 2627-2628) igazolták elsőként, hogy * a bróm- illetve a jód-ciklizációs reakció a védöcsoportot nem tartalmazó PGFjaifii-ból és metilészteréből is megvalósítható,
- mindkét haloéter diasztereomer eisz-vinil-éter származékká (prosztaciklin) alakul bázisok hatására,
- a hídrögén-halogeníd elimináció gyorsabb a jód-származék esetében, a jódszármazék esetében a hídrogén-jodid eliminációja már kálium-karbonát hatására is végbemegy.
A halociklizációs reakcióban
- jódforrásként KIO3+KI —t alkalmaztak ecetsav-víz oldószerben, vagy fe-t piridiriben vagy ICl-t acetonitrilben,
- brómforrásként N-bróm-szukcinímidet alkalmaztak diklór-metánban, illetve dibróm-dimetil-hidantoiní diklór-metánban és acetonitrilben, vagy N-bróm-kámforímidet diklór-metánban.
A hidrogén-halogenid eliminációt kálium-etilát, kálium-tercier-butilát bázissal végezték a megfelelő alkoholban. Jód szubsztituens esetében már kálium-karbonát hatására is lejátszódott az elimináció.
Johnson és munkatársai (J. Am. Chem. Soc., 1977. 99, 4182-4184), állítottak elő elsőként liofilizált prosztaciklm nátrium sót, oly módon, bogy a XI képletü metilésztert metanol: viz.:::l:l elegyben ekvivalens mennyiségű nátrinm-hidroxiddal hidrolízáhák, majd az epoprostenol nátrium sót tartalmazó reakcióelegyet liofilizálták. A. lioíilizátum, fehér por, legalább két hónapig stabil maradt -30 °C-on,
A metilcsztert metilészterböl állították elő, jődfbrráskéní Kl-h reagenst használtak nátrium-karbonát jelenlétében, víz vagy diklór-metán oldószerben.
A hidrogén-jodid elimináció reakciókörülményei:
- nyommá perklórsav jelenlétében, ezüst-karbonáttal tetrahidrofuránban
1,5-diazabicikfo[4.3.0]non-5~én (DBN) bázissal, benzolban
- kálium-szuperoxiddal (KO3) dlmetíl-formamidban 18-korona-éter jelenlétében.
Whittaker (Tetrahedron Letters, 1977, 32, 2805-2808) a XIV képletü jód-éter díasztereomereket PGFaaife-wetilészterből állította elő vizes Kl-I? reagenst használva jódforrásként, amit PGFjaffa-rnetilészter vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal telített éteres oldatához csepegtetett. Jobb eredményt kapott, ha a jódot éterben vagy diklór-metánban oldotta.
A jód-éter diasztereomereket metanolban 10 ekv. nátrium-metiláttal kezelte. A hidrogén-jodid elimináció után IN nátrium-hidroxiddal hidrolizálta el az észter-csoportot, A beszűkített vizes reakcióelegyből finom tűk formájában vált ki az. epoprostenol nátrium só.
A kivált sót szűrte, IN nátrium-hídroxiddal .mosta, a levegőn szárította, miközben a kristályok felületét mintegy 3,5 %-ban nátrium-karbonát vonta be, ami megvédte az end-éter szerkezetű terméket. A nátrium sót zárt csőben tárolta.
Az eljárást a 4. ábra szemlélteti.
X(li
1. NaOMe-MeOH
4. ábra
Nicolau és munkatársai (J. C. S. Chern. Comm., 1977, 630-031) a XIII képletű PGF'antametilészteri diklór-metánban reagáltatták jóddal kálium-karbonát jelenlétében. A XIV képletű diasztereomerekböl a hidrogén-jodid eliminációt tokióiban, 110 QC-on, 1,5diazabícikl0(5.4.O]undec~5~én (DB1J) bázissal, illetve előnyösebben metanolban, nátriummetilát jelenlétében végezték.
Ha a XIV képletű jód-éter diasztereomereket 5% vizet tartalmazó metanolos nátriummetiláttal kezelték, a hidrogén-jodid elimináció mellett az észtercsöport is elhidrolizált (5.
ábra), a keletkezett epoprostenol nátrium só stabilan eltartható volt az oldatban. A prosztaciklin Na törzsoldatot további hígítással használták fel a biológiai vizsgálatokhoz.
Johnson és munkatársai 1978-ban megjelent közleményükben (J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 7690-7705) ismertetik a prosztaciklin Na és izomer szennyezőinek előállítását. Szintézisük legrészletesebb leírását 1982-ben közölte (Methods in Enzymology, 1982, 86, 459-446). Az eljárásban a prosztaciklin Na előállítását írja le.
Kiindulási anyag a XIII képlett'! PGFzatfirmetilészter, amit diklór-rnetánban oldottak, az oldathoz telített nátrium-hidrogén-karbonátot adtak, és OöC-on intenzív kevertetés közben diklör-metános jódoldatot adtak a szuszpenzióhoz. A reakció lejátszódása után a fázisokat elválasztották, a vizes fázist diklór-metánnal extraháltak, az egyesített szerves fázist nátriumszulfít oldattak majd telített sóoldattal mosták, nátrium-szulfáton szárították, szűrték, vákuumban bepárolták. A termék a XIV képletü jód-éter diasztereomerek 10:1 arányú keveréke.
A jód-éter diasztereomereket vízmentes dietil-éterben oldották, és DBN vagy DBU bázist használtak a hidrogén-jodíd elimináció kiváltására. A reakció lejátszódása után az étert vákuumban lepárolták, a terméket éter: hexán: trietil-amin « 1:1:0,02 eleggyel extraháltak, a szerves fázist mosták, bepárolták és kromatográfiával tisztították. A bepárolt föfrakció XI képletü prosztaeiklin-metilészter közvetlenül vihető a következő reakciólépésbe, vagy éter: hexán:0,01% trietil-amin tartalmú oldószer ©légyből kristályosítható. Termelés: 60%, op: 5658 °C.
A kapott prosztaciklín-metilészíert széndioxidmentes metanolban oldották, hozzáadtak molekvivalensnyi mennyiségű IN nátrium-hidroxíd oldatot és ínért atmoszférában reagáltatták 40 öC-on 3 órát. Amikor a hidrolízis lejátszódott, metanolt adtak hozzá, és 'beszűkítették a reakcíóélegyet. A maradékot vízben oldották és acetonítrillel kristályosították. A kapott pelyhes prosztaciklin Na kristályokat vákuum exszikkátorban tárolták.
Termelés: 82%.
A GB 1583961 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a ΧΠΙ képletü PGF?it}femetílésztert di etil-éterben oldottak, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adták hozzá, majd cseppenként vizes káliiim-jodid -- jód oldatot. Egy éjszakán át kevertették szobahőmérsékleten, majd étert adtak hozzá, vizes nátríum-tioszulfát oldattal, vízzel mosták, szárították, bepárolták. A bépárlási maradékot (XIV képletü jód-éter díasztereomerek) nátrium-metíláttal reagáltatták metanolban, inert atmoszférában, majd a metanolt nagy vákuumban lepárolták. A maradékot (XI képletü prosztaciklin-metilészter, amorf szilárd anyag), benzollal mosták, majd IN nátríum-hídroxiddal kezelték, miközben színtelen tűs prosztacíklin Na kristályokká alakult.
Tovább egyszerűsítették az eljárásukat úgy, hogy a jód-éter diasztereomereket nem párolták be, hanem IN vizes nátrium-hidroxid oldatot adagoltak a nátríum-metilátos metanolba. A hidrolízis lejátszódása után a metanolt lepárolták, a visszamaradó vizes oldatból a prosztaeíklm-nátrium finom tűs kristályok formájában vált ki.
A hivatkozott irodalmak alapján belátható, hogy kémiai szempontból megoldott az epoprostenol Na (prosztacíklin Na) előállítása PGFjaifa-ból.
Problémát, jelent azonban a hatóanyag és a gyógyszertermék eltarthatósága az. epoprostenol kémiai instabilitása miatt.
Fent ismertetett eljárások szerint
- a liofilizált nátrium sót -30 °C-on, két hónapig tárolták, vagy
- kristályosítással izolálták, és a kristályok felületét bevont nátriumkarbonáttal stabilizálták, majd levegőtől védve zárt csőben tárolták, vagy
- a nátrium sóból törzsoldatot készítettek, és oldat formában tárolták, vagy
- a kristályos sót vákuum exszikkátorban tárolták.
Az epoprostenol Na hatóanyag és késztermék stabilitásának javítása fontos feladat, mert egy steril készítmény gyártásánál elvárás, hogy a vegyület szobahőmérsékleten 12 órán át ne veszítsen a hatóanyagtartalmából, és ha ez nem elérhető, akkor 4r,C-on kell stabilnak tennie órán át.
Az epoprostenol Na hatóanyagot tartalmazó FLOLAN^ gyógyszertennék (GlaxoSmithKline, 1995) „injekció steril nátrium só intravénás használatra fbrmulázva” stabilitását a kb. 10,5 pH érték beállításával biztosítják,
A FLOLAN* fehér, vagy csaknem fehér por, Minden egyes ampulla 0,5 mg vagy 1,5 mg epoprostenolnak megfelelő nátrium sót, 3,76 mg glicínt, 2,93 mg nátrium-kloridot és 50 mg mannitolt tartalmaz., és tartalmazhat hozzáadott nátrium-hidroxidot a pH beállítására.
Az intravénás, alkalmazáshoz a FI.,OL,AN&-t fel kell oldani egy speciális oldószerben (50 ml színtelen puffer oldat, ami 94 mg glicínt, 73,3 mg nátrium-kloridot, injekciós készítményhez megfelelő vizet és nátrium-hidroxidot tartalmaz).
A FLÖLAN® oldat pH-ja-10,2-10,8. Ha az elkészített FLO LAN® oldatot nem használják lel azonnal, fénytől védve, 2-8 °C-on maximum két napig lehet tárolni, továbbá az oldatot már nem lehet lefagyasztani.
Alacsonyabb pH értéken a FLO LAN oldat stabilitása jelentősen csökken,
A W02007/092343 szabadalmi bejelentésben ismertetett megoldás újdonsága,, hogy az epopröstenol oldat stabilitása legalább egy alkalizáló ágens jelenlétében, és magas, pH> 1l értéken jelentősen megnő a FLOLAN &-hoz viszonyí tva.
A leírásban olyan törzsoldat (bulk solution) készítését ismertetik, amely epoprostenolt vagy epoprostenol sót, egy alkalizáló ágenst és adalékanyagokat tartalmaz, és az oldat pH-ját> líra, előnyösen 12,5-13,5-ra, előnyösen 13-ra állítják. Az így készített oldatot liofilizálják, a liofilizálás műveleteinek paramétereit is tartalmazza a leírás,
A liofílizátumot az intravénás felhasználás előtt téloldják, és az így nyert (hígított) oldat pH-ja is> 11.
Ez a magas pH-jú oldat ugyanúgy felhasználható terápiás célra, mint a FLOLAN*' oldat. Az oldat magasabb pH-ja miatt a hatóanyag 90%-a megmarad szobahőmérsékleten 14-48 órát tárolva,
A megnövekedett stabilitás miatt az oldáshoz nem szükséges speciális oldószer, a kereskedelemben kapható, intravénás célra alkalmazható oldatok bármelyike alkalmazható. Az oldat mikroorganizmusokkal szemben ellenállóbb.
A szabadalmi bejelentés szerint
- az epoprostenol vagy epoprostenol só és alkalízáló ágens mennyisége 1:25
- 1:2()0 arányú lehet
Az alkalízáló ágens alkalikus közeget biztosít, de bázikus hidroxilcsoportot nem tartalmaz, lehet arginín, lizin, meg! urain, N-metilglukozamin, pKa> 9.0 amínosav, nátrium-trífoszfát, nátrium-karbonát, EDTA tetra-nátrium só.
az adalékanyag mennyisége 1 -10%
Az adalékanyag lehet hidroxil-etil-keményítő, szerbit, laktóz, dcxtrán, mai tóz, mannóz, ribóz, szukróz, mamiit, trehaloz, ciklodextrín, glicin és polivinil-pirrolidin.
az epoprostenol só előnyösen nátrium só az oldat pH-jának beállítását szervetlen:vagy szerves bázissal végzik
A szervetlen bázis nátriűm-hidroxid, kálium-hidróxid, magnézium-hidroxid vagy ammónium-hidroxid.
A szerves: bázis aromás amin vagy aromás alkohol, az oldatot steril fiolában líofilizálják.
A legelőnyösebb összetételű formuláció tartalmaz 0,5 mg epoprostenolt (vagy annak megfelelő sót), 50 mg arginint, 50 mg mannitot, az oldat pH-ját 13-ra állítják és líofilizálják.
A liofilizátumot 50 ml oldószerben oldják, az így nyert oldat pH-ja> 11 (a példák szerint 11,58-11,6).
Az így készített epoprostenol oldat stabilabb, mint az azonos pH-ra (pH-13) állított FLOLAN®' oldat.
Találmányunk szerint az epoprostenol nátriumot a legrövidebb eljárással, a védőcsoportot nem tartalmazó (III képletü): PöFaaife-ból kiindulva két reakeiólépesben állítjuk elő (6. ábra).
SIPGl·
Epopjostenöl Ns
6. ábra
Az eljárásunk előnye a korábbi eljárásokhoz képest, hogy nem tartalmaz halogénezett, vagy más, a környezetet károsító oldószereket.
Mindkét reakciólépést tetrahidro&ránban hajtjuk végre, ezért az első lépés után elegendő a reakcióelegyet beszűkíteni, nincs szükség a hosszadalmas, időigényes és az érzékeny II képletű jódvegyületet károsító teljes bepár Sásra,
A jódos ciklizációhoz a jódforrást a nátrmm-jodid ~ nátrium-jódat savas közegben lejátszódó reakciója szolgál tatj a.
A reakcióban a termék mellett keletkező nátrium-jodid folyamatosan reagál a nátrium-jodáttal és a keletkező jód hasznosul a jódos ciklizációban.
Ha a PGFiaií-s; NaI: NaIOa555 3:2:1 arányú reakcióelegyet választunk, akkor a jódhasznosuiás közel 100%-os, így eljárásunk nem szennyezi a környezetet.
A hidrogén-jodid eliminációt nátrtum-metilát reagenssel végezzük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyből a tetrahidrofuránt vákuumban kidesztilláljuk, a maradékhoz nátriumhidroxíd oldatot adva az epoprostenol Na sót kikristályosítjuk. A kivált nátrium sót vízben oldjuk és liofilízáljuk.
Eljárásunk során megvizsgáltok, hogy milyen hatással van a savérzékeny epoprostenol Na stabilitására a sóképzéshez használt nátrium-hidroxid mennyisége.
Ennek eldöntésére az epoprostenol Na sóban lévő esetleges lúgfeleslegct erősen savas kationeserélő DOWEX gyanta segítségével eltávolítoítuk, a lúgfelesleget nem tartalmazó só vizes oldatához különböző, számított mennyiségű nátrium-hidroxidoí adtunk, majd az így nyert oldatokat liofílizáhuk.
A liofílizátumok 1%-os vizes oldatából pH-t mértünk, valamint szobahőmérsékleten, zárt üvegben gyorsított stabilitás vizsgálatot indítottunk,
SONH-Í 00205872
A stabilitási minták hatóanyagtartalmának változását 0, 24, 48 és 144 óra elteltével HPLOvel mértük.
A mért hatóanyagtartalomból kiszámoltuk az epoprostenol Na bomlási sebességét. (1. táblázat)
1. táblázat
Epoprostenol Na bomlási sebessége
NaOH tömeg% pH PGENa bomlás í
(hozzáadott) (1 % vizes oldat) (%/hó)
0,25 9,98 34,9 I
0,25 10,14 34,6 i
2,5 11,64 10,6
9 A 11,64 10,9
____________________________________________________________ ............................................·
3,0 11,70 8,8 I
4,0 11.78 4,5 j
5,0 11,86 1,7
__ ______ ___ 4
6,0 11,92 1,7
7,5 12,00 3,1
12,5 12,15 3,5 j
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy epoprostenol Na stabilitása a hozzáadott nátriumhidroxid felesleg hatására kb. 5,5 tömeg%«ig jelentősen- nő, majd kismértékben csökkenni kezd.
A megnövekedett stabilitáshoz nem volt szükség puffer hatású aminosavak, vagy más adalékanyag jelenlétére.
A váratlan kísérleti eredmények alapján a kidolgozott új technológiánkat úgy módosítottuk, hogy' a nuecsnedves, kristályos epoprostenol nátrium sót vízben oldottuk, és a vizes oldathoz annyi 2M NaOH oldatot adtunk, hogy a liofilizást követően a. termék 4 tönieg% felesleg nátrium-hidroxidot tartalmazzon.
Az új eljárással előállított epoprostenol Na stabilitása kiváló, mélyhűtőben (-20^5 C'C). legalább 3 évig tárolható. A tennék bomlását jelző 6-oxo-PGFjai& szennyező mennyisége a tárolási idő alatt nem változik (2. táblázat).
2. táblázat
6-oxo-PGFuifa mennyiségének változása mélyhütős (-20 ± 5 °C) tároláskor
| Hónap I 0 1 3 | 6 '1 9 Hl Hd 24 36 j.................ΐ.................:.................ΐ.................J
i HPLC j [tömcgA] j 0,2 0,2 0,2 0, 2 Ó,2 0,2 | 0,2 ΐ 0,2 0,2 j
Az új eljárással előállított epoprostenol Na hűtőben (5 ± 3 °C) legalább 6 hónapig tárolható (3. táblázat).
3. táblázat
6-oxo-bCiFiaaa mennyiségének változása hűtőben történő (5 + 3 ®C) tároláskor .Az új eljárásunk szerint a PGF?a;fe-t tetrahidrofuránban oldjuk. A jódos ciklizációhoz a jódfmrást a nátrium-jódéi - nátrium-jodid savas közegben lejátszódó reakciója biztosítja. A ciklizáeiós reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez. telített nátrium-klorid oldatot adunk, és a terméket tetraliidro&rán-hexán eleggyel extraháljuk. A jódfelesleget nátriummetabiszulfit oldattal távolítjuk el. A termékoldatot mossuk, szárítjuk, megadott súlyra szűkítjük, és további tisztítás nélkül visszük a következő reakciólépésbe, mely hidrogén-jodid elimináció.
A hidrogén-jodid eliminációt tetrahidrofuránban oldva, nátrium-metilát bázissal végezzük. .A reakció lejátszódása után 2M-os nátrium-hidroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez, desztillációval eltávolítjuk a tetrahidrofuránt, majd kikrisfályosítjuk az epoprostenol Na terméket. A kristályokat szűrjük, mossuk, majd annyi 2 M-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, hogy a liofilizálás után a nátrium só 4 tömeg% nátrium-hidroxid felesleget tartalmazzon. Az oldatot liofilizáljuk.
A liofílizátum fehér, vagy csaknem fehér por, mélyhűtőben (-20±5 C'C) tárolva legalább 3 évig, hűtőben (5 x 3 °C) legalább 6 hónapig eltartható.
találmányunk tárgya a fentieknek megfelelően stabil, mélyhűtőben (-20x5 °C) legalább 3 évig eltartható epoprostenol nátrium, azzal jellemezve, hogy az epoprostenol nátrium sót és az epoprostenol nátrium sóra vonatkoztatva 3-7.5 tömeg% mennyiségben nátrium-hidroxidot liofilizált formában tároljuk.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás stabil, mélyhűtőben (-20±5 °C) legalább 3 évig eltartható epoprostenol nátrium előállítására, azzal jellemezve, hogy az epoprostenol nátrium só vizes oldatát p!T> 11 közeget biztosító nátrium-hidroxid jelenlétében liofilizáljuk.
A találmány szerint a nátrium-hidroxidot az epoprostenol nátrium líofílizátum a nátrium sóra vonatkoztatva 3-7,5 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
Oly módon járunk el, hogy az epoprostenol nátrium só vizes oldatát annyi hozzáadott nátrium-hidroxid oldat jelenlétében liofilizáljuk, hogy a líofílizátum 3-7,5 íömeg%, előnyösen 4-6 tömeg% nátrium-hidroxid felesleget tartalmazzon. Azt tapasztaltuk, hogy az előnyös 4-5· 6%-os NaOH felesleg a tárolási gyakorlatban egyaránt jól alkalmazható,
A találmány további tárgya eljárás stabil epoprostenol nátrium előállítására jódos ciklizációval és hidrogén-jodid eliminációval, oly módon, hogy
a. ) kiindulási anyagként védőcsoportot nem tartalmazó PGFsa ~~t alkalmazunk,
b. ) jódfbrrásként nátrium-jodid — nátrium-jodát elegyet használunk.
c.) a ciklizációt és a hidrogén-jodid eliminációt azonos oldószerben végezzük,
d.) az epoprostenol natrium só vizes oldatát pH> 11 közeget biztosító nátriumhidroxíd jelenlétében liofilizáljuk,
A találmány előnyös foganatosítási módja szerint PGFiat nátrium-jodid: nátríutn-jodát“3:2:l arányú reakcióelegyet alkalmazunk.
Oldószerként tetrahidro furán t alkalmazunk.
A találmány további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Példák:
5£-iód-9-dezoxi-6£,9a»epoxiprosztaglandin Fia (S-I-PGIj)
CjoIImOs
Mr: 354,48
PGF281fa
C20H33IO5
Mr: 480,38
5-I-PGIi
IM-os nátrium-hidrogcn-szulfát oldatot készítünk 3 1 víz, 87,7ml cc. kénsav és 247g nátriumszulfát felhasználásával. Az oldathoz 1,2 I vizet adunk, majd kevertelés közben hozzáadjuk 95,1 g nátrium-jodát 1,2 1 vízzel készített oldatát, majd 473,4g prosztaglandin Fjaifa 1,5 1 tetrahidrofuránnal készített oldatát, végül 148,lg nátrium-jodid 0,44 1 vízzel készült oldatát. Miután a reakció lejátszódott telített nátrium-klorid oldatot és tetrahidrofurán: hexán-1:1 elcgyet öntünk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist tetrahidrofurán: hexán-1:1 eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 5%-os nátrium-metabiszulflt oldattal mossuk, híg és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és kb. 1 kg-ra beszűkítjük.
5~íPGi j intermediert további tisztítás nélkül visszük a kővetkező reakciólépésbe.
(5Z,9«J l«t13E45S)-6,9~F.poxí-ll,.l5-dihtdroxiprnsz.ta-5<13-díén-I-sav nátrium só (5-l-PGlj)
CMH33IO5
Mr: 480,38
5-I-PGIi
C2oH3!Na05
Mr: 374,45
PGIrNa
Az. előző lépésben kapott kb. I kg-ra beszűkített S-I-PGG intermedierhez 12.4 I vízmentes tetrahldrofuránt és 72lg nátrium-metílátot adunk, majd szobahőmérsékleten kevertetjük. Amikor a reakció lejátszódott, 2M-os nátrium-hidroxid oldatot adunk a reakcióelcgyhez, vákuumban ledesztilláljuk a tetrahldrofuránt. A reakcíóelegyet sok kristály kiválásáig kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 0®C-ra hűtve tesszük teljessé a krístálykiválást. A kivált kristályokat szűrjük, 2M-os, majd IM-os nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A kristályokat annyi 2M.-os nátrium-hidroxldban oldjuk, hogy a termékben 4 tÖ.meg% nátriumhidroxid felesleg legyen. Az oldatot liofilizáljuk.
Termelés; 25()g (50%), PCsF?a-ra vonatkoztatva, a termék fehér por.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Stabil, -20±5 °C-on legalább 3 évig eltartható epoprostenol nátrium hatóanyag, azzal jellemezve, hogy a liofilizált hatóanyag epoprostenol nátrium sóból és az epoprostenol nátrium só mennyiségére vonatkoztatva 3-7,5 tömeg% mennyiségben nátrium-hidroxidból áll.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag azzal jellemezve, hogy a liofilizált hatóanyag epoprostenol nátrium sót és az epoprostenol nátrium só mennyiségére vonatkoztatva 4 tömeg% mennyiségben nátrium-hidroxidot tartalmaz.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag, azzal jellemezve, hogy a liofilizált hatóanyag epoprostenol nátrium sót és. az epoprostenol nátrium só mennyiségére vonatkoztatva 5 tömeg% mennyiségben nátrium-hidroxidot tartalmaz.
  4. 4. Az. 1. igénypont szerinti hatóanyag, azzal jellemezve, hogy a liofilizált hatóanyag epoprostenol nátrium sót és az epoprostenol nátrium só mennyiségére vonatkoztatva 6 tömeg% mennyiségben nátrium-hidroxidot tartalmaz.
  5. 5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti stabil, mélyhűtőben -20±5 °C-on legalább 3 évig eltartható epoprostenol nátrium előállítására, azzal jellemezve, hogy az epoprostenol nátrium só vizes oldatát pH> 11 közeget biztosító, az epoprostenol nátrium sóra vonatkoztatva olyan mennyiségű nátrium-hidroxid jelenlétében liofílizáljuk, hogy a liofilizátum 3-7,5 tömeg%, előnyösen 4-6 tömeg% nátriumhidroxid felesleget tartalmazzon.
  6. 6. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti stabil epoprostenol nátrium előállítására az alábbi reakcióvázlat szerinti jódos ciklizációval:
    és hidrogén-jodid eliminációval, azzal jellemezve, hogy · A
    III i 111111111111
    SZTNH-100229022
    a. ) kiindulási anyagként védőcsoportot nem tartalmazó PGFia -t alkalmazunk,
    b. ) jódforrásként nátrium-jódid - nátrmm-jodát elegye! használunk,
    c. ) a ciklizációt és a hidrogén-jodid eliminációt azonos oldószerben végezzük,
    d. ) az epoprostenol nátrium só vizes oldatát pH> 11 közeget biztosító náiriumhidroxid jelenlétében Hofilizáljuk.
  7. 7, A 6, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy PCIF^: nátnum-jwlid: nátriamjodát~3:2:1 arányú reakcióelegyet alkalmazunk.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahídru&ránt alkalmazunk.
HU1600211A 2016-03-23 2016-03-23 Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására HU231031B1 (hu)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1600211A HU231031B1 (hu) 2016-03-23 2016-03-23 Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására
KR1020187030229A KR102376668B1 (ko) 2016-03-23 2017-03-21 향상된 안정성의 에포프로스테놀 소듐의 제조 방법
RU2018136065A RU2747646C2 (ru) 2016-03-23 2017-03-21 Способ получения эпопростенола натрия повышенной стабильности
CN201780031475.9A CN109153660B (zh) 2016-03-23 2017-03-21 用于制备具有增强稳定性的依前列醇钠的方法
DK17712755.2T DK3433241T3 (da) 2016-03-23 2017-03-21 Fremgangsmåde til fremstilling af epoprostenol-natrium med forbedret stabilitet
HUE17712755A HUE053193T2 (hu) 2016-03-23 2017-03-21 Eljárás megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium elõállítására
ES17712755T ES2853699T3 (es) 2016-03-23 2017-03-21 Procedimiento para la preparación de epoprostenol de sodio de estabilidad mejorada
US16/087,388 US10981884B2 (en) 2016-03-23 2017-03-21 Process for the preparation of epoprostenol sodium of enhanced stability
PCT/EP2017/056690 WO2017162668A1 (en) 2016-03-23 2017-03-21 Process for the preparation of epoprostenol sodium of enhanced stability
TW106109275A TWI738746B (zh) 2016-03-23 2017-03-21 製備具有增強穩定性的依前列醇鈉的方法
EP17712755.2A EP3433241B1 (en) 2016-03-23 2017-03-21 Process for the preparation of epoprostenol sodium of enhanced stability
JP2018549828A JP6871942B2 (ja) 2016-03-23 2017-03-21 安定性を向上させたエポプロステノールナトリウムの製造方法
CY20211100118T CY1123966T1 (el) 2016-03-23 2021-02-11 Διαδικασια για την παρασκευη νατριουχου εποπροστενολης ενισχυμενης σταθεροτητας

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1600211A HU231031B1 (hu) 2016-03-23 2016-03-23 Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1600211A2 HUP1600211A2 (en) 2017-09-28
HU231031B1 true HU231031B1 (hu) 2019-12-30

Family

ID=89992124

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1600211A HU231031B1 (hu) 2016-03-23 2016-03-23 Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására
HUE17712755A HUE053193T2 (hu) 2016-03-23 2017-03-21 Eljárás megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium elõállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE17712755A HUE053193T2 (hu) 2016-03-23 2017-03-21 Eljárás megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium elõállítására

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10981884B2 (hu)
EP (1) EP3433241B1 (hu)
JP (1) JP6871942B2 (hu)
KR (1) KR102376668B1 (hu)
CN (1) CN109153660B (hu)
CY (1) CY1123966T1 (hu)
DK (1) DK3433241T3 (hu)
ES (1) ES2853699T3 (hu)
HU (2) HU231031B1 (hu)
RU (1) RU2747646C2 (hu)
TW (1) TWI738746B (hu)
WO (1) WO2017162668A1 (hu)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1583961A (en) 1976-05-11 1981-02-04 Wellcome Found Prostacyclin and derivatives thereof
ZA787353B (en) 1978-05-17 1980-08-27 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
RU2423130C2 (ru) * 2006-02-03 2011-07-10 Актелион Уан Са Композиция, содержащая эпопростенол, и способ ее получения
CN101410119B (zh) 2006-02-03 2012-03-07 埃科特莱茵单一股份公司 依前列醇制剂及其制备方法
CN103585119A (zh) * 2013-11-13 2014-02-19 北京泰德制药股份有限公司 一种包含依前列醇及其药用盐的稳定化制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201808303A (zh) 2018-03-16
TWI738746B (zh) 2021-09-11
KR102376668B1 (ko) 2022-03-21
WO2017162668A1 (en) 2017-09-28
KR20180127426A (ko) 2018-11-28
EP3433241A1 (en) 2019-01-30
US20200123124A1 (en) 2020-04-23
RU2018136065A (ru) 2020-04-23
RU2747646C2 (ru) 2021-05-11
EP3433241B1 (en) 2020-11-25
US10981884B2 (en) 2021-04-20
CN109153660B (zh) 2022-10-11
CY1123966T1 (el) 2022-05-27
RU2018136065A3 (hu) 2020-06-01
HUE053193T2 (hu) 2021-06-28
JP6871942B2 (ja) 2021-05-19
HUP1600211A2 (en) 2017-09-28
CN109153660A (zh) 2019-01-04
DK3433241T3 (da) 2021-02-15
ES2853699T3 (es) 2021-09-17
JP2019510765A (ja) 2019-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2706090B2 (ja) ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム
EP2303225A2 (en) Process for preparing a carbapenem antibiotic composition
CS207640B2 (en) Method of making the,in position 18,non-saturated derivatives of the prostaglandine
JP6118412B2 (ja) 抗ウイルス化合物の合成
IT8922486A1 (it) Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati
HU231031B1 (hu) Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására
ES2964005T3 (es) Procedimiento de preparación de un análogo de prostaglandina donador de óxido nítrico
JP2005529082A5 (hu)
US3894085A (en) New 2-halo nitrones, their manufacture and their use for the manufacture of N-substituted araliphatic aldehyde-nitrones
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE373667T1 (de) Verfahren zur herstellung von ceftiofur
JP2004536870A (ja) セフロキシムアキセチルの改良された調製方法
JPS58103392A (ja) ３位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物
KR20100045986A (ko) 아데포비르 디피복실 결정형 일수화물 형태
KR0183541B1 (ko) 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법
JPH0759573B2 (ja) ピペリジニルシクロペンチルヘプテン酸誘導体の製造方法
CN110845516B (zh) 一种青霉素g亚砜二苯甲酯的合成方法
JPS61171498A (ja) 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩
HU182726B (en) Process for producing the 9-desoxy-9a-methylene-isosteres of pgi2/prostacyclin/
US3857872A (en) Cyclopropane carboxylic acid esters
CA1095032A (en) Mono-deuterated, 15-hydroxyprostaglandins
JPS59110649A (ja) α−ビニルプロピオン酸エステルの製法
US3108107A (en) Production of methyl ethess of com-
DE4243414A1 (de) Pyrroloprostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2002060866A2 (en) Preparation of pure 3-alkoxymethyl cephalosporins.

Legal Events

Date Code Title Description
HA9A Change in inventorship
FH91 Appointment of a representative

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU