JP2706090B2 - ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム - Google Patents
３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェムInfo
- Publication number
- JP2706090B2 JP2706090B2 JP63134270A JP13427088A JP2706090B2 JP 2706090 B2 JP2706090 B2 JP 2706090B2 JP 63134270 A JP63134270 A JP 63134270A JP 13427088 A JP13427088 A JP 13427088A JP 2706090 B2 JP2706090 B2 JP 2706090B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- snbu
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、３−トリフリルオキシ−３−セフエム中間
体を提供し、核中間体のビス（ジベンジリデンアセトニ
ル）−パラジウムおよびホスフイン並びに金属ハロゲン
化物の存在下に１−アルケニルトリブチルスタンナンと
反応させることにより３−ヒドロカルビル−３−セフエ
ム誘導体を製造する方法に関する。生じる３−不飽和ア
ルキル３−セフエムは広スペクトル抗菌剤として有用で
ある。
体を提供し、核中間体のビス（ジベンジリデンアセトニ
ル）−パラジウムおよびホスフイン並びに金属ハロゲン
化物の存在下に１−アルケニルトリブチルスタンナンと
反応させることにより３−ヒドロカルビル−３−セフエ
ム誘導体を製造する方法に関する。生じる３−不飽和ア
ルキル３−セフエムは広スペクトル抗菌剤として有用で
ある。
背景技術 ホシ（Hoshi）ほか、米国特許第4,591,641号（5/86）
および第4,520,022号（5/85）（ともに本発明の特許権
者により所有される）には構造式Ａ、 （式中、３−プロペニル基は（Ｚ）配置を有する）によ
り表わされる３−（（Ｚ）−１−プロペニル）および７
−フェニルグリシルアミド基を有するビニル置換セフア
ロスポリンが開示されている。これらの特許化合物は、
３−ハロメチルセフアロスポリンまたはハロゲン化アル
キル（例えばハロゲン化メチル）をトリアリールホスフ
インと反応させてホスホラニル中間体を生成させ、次い
でそれを、それぞれアルキル水素カルボニル試薬または
３−水素カルボニルセフアロスポリンで処理することに
よりセフアロスポリン核の３−位置中に置換ビニル基を
形成することにより製造された。前記化合物は米国特許
第3,769,277号（10/73）、第3,994,884号（11/76）およ
び第4,107,431号（8/78）に開示された合成経路の適用
により製造された。
および第4,520,022号（5/85）（ともに本発明の特許権
者により所有される）には構造式Ａ、 （式中、３−プロペニル基は（Ｚ）配置を有する）によ
り表わされる３−（（Ｚ）−１−プロペニル）および７
−フェニルグリシルアミド基を有するビニル置換セフア
ロスポリンが開示されている。これらの特許化合物は、
３−ハロメチルセフアロスポリンまたはハロゲン化アル
キル（例えばハロゲン化メチル）をトリアリールホスフ
インと反応させてホスホラニル中間体を生成させ、次い
でそれを、それぞれアルキル水素カルボニル試薬または
３−水素カルボニルセフアロスポリンで処理することに
よりセフアロスポリン核の３−位置中に置換ビニル基を
形成することにより製造された。前記化合物は米国特許
第3,769,277号（10/73）、第3,994,884号（11/76）およ
び第4,107,431号（8/78）に開示された合成経路の適用
により製造された。
ロング（Long）ほか、米国特許第3,769,277号（10/7
3）には３−ホルミル（すなわち３−水素カルボニル）
−セフアロスポリンと式、R3P＝CR3R4のホスホランとの
反応による式、 のΔ３−４−カルボキシセフアロスポリンが開示されて
いる。
3）には３−ホルミル（すなわち３−水素カルボニル）
−セフアロスポリンと式、R3P＝CR3R4のホスホランとの
反応による式、 のΔ３−４−カルボキシセフアロスポリンが開示されて
いる。
ウエア（Weir）、米国特許第3,994,884号（11/76）に
は相当する３−ハロメチルセフアロスポリン化合物とホ
スフインとを反応させてホスホニウム中間体を得、ホス
ホニウム中間体を相当するホスホラニリデン中間体に転
化し、ホスホラニリデン中間体とホルムアルデヒドとを
カップリングすることによる３−ビニル基を有するΔ３
−４−カルボキシセフアロスポリンの製造が開示されて
いる。
は相当する３−ハロメチルセフアロスポリン化合物とホ
スフインとを反応させてホスホニウム中間体を得、ホス
ホニウム中間体を相当するホスホラニリデン中間体に転
化し、ホスホラニリデン中間体とホルムアルデヒドとを
カップリングすることによる３−ビニル基を有するΔ３
−４−カルボキシセフアロスポリンの製造が開示されて
いる。
クラーク（Clark）ほか、米国特許第4,107,431号（8/
78）（GB第1,342,241号）には３−ホスホラニリデンセ
フアロスポリンと式、R3COR4のカルボニル化合物との反
応による、または３−ホルミルセフアロスポリンと式、
R3P＝CR3R4のホスホランとの反応によるΔ３−ビニルま
たは置換ビニル−４−カルボキシセフアロスポリンの製
造が開示されている。
78）（GB第1,342,241号）には３−ホスホラニリデンセ
フアロスポリンと式、R3COR4のカルボニル化合物との反
応による、または３−ホルミルセフアロスポリンと式、
R3P＝CR3R4のホスホランとの反応によるΔ３−ビニルま
たは置換ビニル−４−カルボキシセフアロスポリンの製
造が開示されている。
オカラーン（Ｏ′Callaghan）ほか、米国特許第3,83
0,700号（8/74）にはβ−ラクタマーゼ（lactamase）活
性の検出に対する色素形成剤として有用なある種の３−
アリールビニルセフアロスポリンが開示されている。該
特許の方法に有用な化合物は３−ホスホラニリデンセフ
アロスポリンと水素カルボニルアリール（アリールアル
デヒド）化合物との反応により、または３−水素カルボ
ニルセフアロスポリンと式（Ｒ）3P＝CHArのホスホラン
との反応により製造された。
0,700号（8/74）にはβ−ラクタマーゼ（lactamase）活
性の検出に対する色素形成剤として有用なある種の３−
アリールビニルセフアロスポリンが開示されている。該
特許の方法に有用な化合物は３−ホスホラニリデンセフ
アロスポリンと水素カルボニルアリール（アリールアル
デヒド）化合物との反応により、または３−水素カルボ
ニルセフアロスポリンと式（Ｒ）3P＝CHArのホスホラン
との反応により製造された。
ビービイ（Beeby）、米国特許第3,983,113号（9/7
6）、第4,049,806号（9/77）および第4,139,618号（2/7
9）には式、 により表わされる３−（ヘテロシクロチオ）プロペニル
セフアロスポリンが開示され、該化合物は出発３−ホル
ミルセフアロスポリンと適当なビニルグリニヤール試薬
とを反応させて相当する３−（１−ヒドロキシプロプ−
２−エニル）セフアロスポリンのα−およびβ−ヒドロ
キシ異性体の混合物を得、次いで前記中間体を少量の強
酸の存在下にSR1置換基に相当するメルカプト置換複素
環化合物で処理することにより製造された。ビービイ
（Beeby）、米国特許第4,112,087号（9/78）には「Ｓ−
R1」を「OR」に置換したことを除いて前記式を有する化
合物が開示されている。
6）、第4,049,806号（9/77）および第4,139,618号（2/7
9）には式、 により表わされる３−（ヘテロシクロチオ）プロペニル
セフアロスポリンが開示され、該化合物は出発３−ホル
ミルセフアロスポリンと適当なビニルグリニヤール試薬
とを反応させて相当する３−（１−ヒドロキシプロプ−
２−エニル）セフアロスポリンのα−およびβ−ヒドロ
キシ異性体の混合物を得、次いで前記中間体を少量の強
酸の存在下にSR1置換基に相当するメルカプト置換複素
環化合物で処理することにより製造された。ビービイ
（Beeby）、米国特許第4,112,087号（9/78）には「Ｓ−
R1」を「OR」に置換したことを除いて前記式を有する化
合物が開示されている。
ウエバー（Wrbber）、米国特許第4,065,620号（12/7
7）には３−ホルミルセフアロスポリン化合物と式、R1R
2R3P＝CH−Ｙのホスホランとを通常のウイッチヒ（Witt
ig）反応条件下に反応させることにより製造された３−
（置換）ビニルセフアロスポリンが開示されている。
7）には３−ホルミルセフアロスポリン化合物と式、R1R
2R3P＝CH−Ｙのホスホランとを通常のウイッチヒ（Witt
ig）反応条件下に反応させることにより製造された３−
（置換）ビニルセフアロスポリンが開示されている。
タカヤ（Takaya）ほか、欧州特許出願公表第0,030,63
0号（6/81）には３−ホルミルセフアロスポリン化合物
と適当なホスホランとの反応により製造された７−アシ
ルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体が開示
されている。
0号（6/81）には３−ホルミルセフアロスポリン化合物
と適当なホスホランとの反応により製造された７−アシ
ルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体が開示
されている。
ミヤデラ（Miyadera）ほか、米国特許第4,147,863号
（4/79）にはセフエム核の３−位置に（１−アルキル−
1H−テトラゾール−５−イル）ビニル基を有するセフア
ロスポリン誘導体が開示されている。該特許には公知の
３−ホルミルセフアロスポリンとウイッチヒ試薬（ホス
ホラン）との反応による所与３−ビニル置換基を有する
中間体の製造が開示されている。
（4/79）にはセフエム核の３−位置に（１−アルキル−
1H−テトラゾール−５−イル）ビニル基を有するセフア
ロスポリン誘導体が開示されている。該特許には公知の
３−ホルミルセフアロスポリンとウイッチヒ試薬（ホス
ホラン）との反応による所与３−ビニル置換基を有する
中間体の製造が開示されている。
ビーテイー（Beattie）ほか、米国特許第4,255,423号
（3/81）にはホスホラニリデン化合物とカルボニル基を
もつ化合物との反応により製造されたセフアロスポリン
核の３−位置に置換または非置換ビニル基を有するセフ
アロスポリン化合物が開示されている。より詳しくは、
式、 のホスホラニリデン化合物を式、R2−CO−R3のカルボニ
ル化合物と反応させてセフエム核の３−位置に−CH＝CR
2R3置換基を得ることができる。
（3/81）にはホスホラニリデン化合物とカルボニル基を
もつ化合物との反応により製造されたセフアロスポリン
核の３−位置に置換または非置換ビニル基を有するセフ
アロスポリン化合物が開示されている。より詳しくは、
式、 のホスホラニリデン化合物を式、R2−CO−R3のカルボニ
ル化合物と反応させてセフエム核の３−位置に−CH＝CR
2R3置換基を得ることができる。
本発明およびそれにより製造される化合物が関連する
技術において、シス（Ｚ）−立方異性配置を有する化合
物がトランス（Ｅ）−立体異性配置を有する化合物より
も、前者の化合物がより大きい抗菌活性を有するので、
好ましいことが知られている（米国特許第4,520,022
号、16欄、23〜29行参照）。
技術において、シス（Ｚ）−立方異性配置を有する化合
物がトランス（Ｅ）−立体異性配置を有する化合物より
も、前者の化合物がより大きい抗菌活性を有するので、
好ましいことが知られている（米国特許第4,520,022
号、16欄、23〜29行参照）。
これまで３−（１−プロペニル）−３−セフエムの製
造に対して知られ、文献に報告された方法はシス（Ｚ）
−およびトランス（Ｅ）−異性体の混合物を与え、それ
は、好ましい−層抗菌活性のシス（Ｚ）−異性体を得る
ために費用のかゝる分離を必要とし、従って出発物質を
基にした所望のシス（Ｚ）−異性体の総収率が比較的低
い。
造に対して知られ、文献に報告された方法はシス（Ｚ）
−およびトランス（Ｅ）−異性体の混合物を与え、それ
は、好ましい−層抗菌活性のシス（Ｚ）−異性体を得る
ために費用のかゝる分離を必要とし、従って出発物質を
基にした所望のシス（Ｚ）−異性体の総収率が比較的低
い。
スコットほか（Scott,Crip and Stille）、ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（J.Amer.Chem.Soc.）、106、4630（1984）には塩化亜
鉛の添加により促進された有機スズと求電子試薬とのパ
ラジウム触媒カップリングが記載されている。
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（J.Amer.Chem.Soc.）、106、4630（1984）には塩化亜
鉛の添加により促進された有機スズと求電子試薬とのパ
ラジウム触媒カップリングが記載されている。
スコットほか（Scott and Stille）、ジャーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am
er.Chem.Soc.）、108、3033（1986）には若干のビニル
トリフレートとオルガノスタンナン例えばビニルトリブ
チルスタンナンとの、トリフレート基により空位にされ
た炭素原子に結合したビニル基を有する生成物を生成さ
せるパラジウム触媒カップリング反応が記載されてい
る。
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am
er.Chem.Soc.）、108、3033（1986）には若干のビニル
トリフレートとオルガノスタンナン例えばビニルトリブ
チルスタンナンとの、トリフレート基により空位にされ
た炭素原子に結合したビニル基を有する生成物を生成さ
せるパラジウム触媒カップリング反応が記載されてい
る。
好ましいシス（Ｚ）−立体特異性配置を有する３−ビ
ニルセフエム誘導体を製造するために方法を改良するこ
とが望ましいことにかんがみて、適当に官能性にしたセ
フエムとシス（Ｚ）−プロペニルトリブチルスタンナン
とのパラジウム触媒カップリングを用いるセフエム核の
Ｃ（３）におけるＺ−プロペニル側鎖を構成する立体特
異性合成経路を適用することを計画した。
ニルセフエム誘導体を製造するために方法を改良するこ
とが望ましいことにかんがみて、適当に官能性にしたセ
フエムとシス（Ｚ）−プロペニルトリブチルスタンナン
とのパラジウム触媒カップリングを用いるセフエム核の
Ｃ（３）におけるＺ−プロペニル側鎖を構成する立体特
異性合成経路を適用することを計画した。
トリフルオロメチルスルホナート（トリフレート）お
よびメタンスルホナート並びにクロロおよびジフェニル
ホスフアート誘導体を含む入手の容易な３−ヒドロキシ
セフエムおよびそれらの誘導体で出発し、前記有機金属
試薬とのカップリングを調べた。前記カップリング反応
が、スコットほか（Scott and Stille）（前掲）により
報告された条件により行なったときに不十分であったこ
とが認められた。７−（フェニルアセトアミド）−３−
トリフリルオキシ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルとスタンナンとの間のカップリングは、文
献条件下に行なったときに不十分であった。THF中の（R
dPφ３）４−LiClの使用は主に前記セフエムの３−クロ
ロ誘導体を生じ、それは容易にA2−セフエムに異性化
し、所望のセフエムを微量与えたにすぎない。LiClの代
りにZnCl2を用いるとΔ２−セフエム副生物を生じなか
った。しかし、所望生成物への転化は、還流THF中で行
なったときに緩慢で、出発トリフレートの多量の分解が
起った。従って、所望の生成物、７−（フェニルアセト
アミド）−３−（Ｚ−１−プロペニル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルは非常に低い収率で
得られたにすぎない。
よびメタンスルホナート並びにクロロおよびジフェニル
ホスフアート誘導体を含む入手の容易な３−ヒドロキシ
セフエムおよびそれらの誘導体で出発し、前記有機金属
試薬とのカップリングを調べた。前記カップリング反応
が、スコットほか（Scott and Stille）（前掲）により
報告された条件により行なったときに不十分であったこ
とが認められた。７−（フェニルアセトアミド）−３−
トリフリルオキシ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルとスタンナンとの間のカップリングは、文
献条件下に行なったときに不十分であった。THF中の（R
dPφ３）４−LiClの使用は主に前記セフエムの３−クロ
ロ誘導体を生じ、それは容易にA2−セフエムに異性化
し、所望のセフエムを微量与えたにすぎない。LiClの代
りにZnCl2を用いるとΔ２−セフエム副生物を生じなか
った。しかし、所望生成物への転化は、還流THF中で行
なったときに緩慢で、出発トリフレートの多量の分解が
起った。従って、所望の生成物、７−（フェニルアセト
アミド）−３−（Ｚ−１−プロペニル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルは非常に低い収率で
得られたにすぎない。
発明の概要 ３−トリフリルオキシセフエムとある種の不飽和ヒド
ロカルビルスタンナン（不飽和ヒドロカルビルトリアル
キルスタンナン）との間のカップリングを誘発して、セ
フエム核の３−位置における炭素−炭素結合を、満足な
収率で、１−アルケニルおよび１−ポリアルケニル誘導
体の場合に実質的に完全な立体特異性（すなわち99％以
上の立体特異性）で形成できることが見出された。これ
は、カップリング反を比較的極性の非プロトン性溶媒、
Pd0またはPdII化合物、ある種の金属ハロゲン化物、お
よびホスフインの存在下に室温で行なうことにより達成
される。
ロカルビルスタンナン（不飽和ヒドロカルビルトリアル
キルスタンナン）との間のカップリングを誘発して、セ
フエム核の３−位置における炭素−炭素結合を、満足な
収率で、１−アルケニルおよび１−ポリアルケニル誘導
体の場合に実質的に完全な立体特異性（すなわち99％以
上の立体特異性）で形成できることが見出された。これ
は、カップリング反を比較的極性の非プロトン性溶媒、
Pd0またはPdII化合物、ある種の金属ハロゲン化物、お
よびホスフインの存在下に室温で行なうことにより達成
される。
本発明は、式、 〔式中、R1は非置換および置換１−アルケニル、共役お
よび非共役１−ポリアルケニル、１−アルキニル、炭素
環式および複素環式アリールから選ばれるヒドロカルビ
ル基を表わし、ＱはH;アシル基Ｒ−CO−（式中、Ｒは１
〜20個の炭素原子を有する有機基であり、（ａ）非置換
および置換、炭素環式および複素環式アリール、（ｂ）
非置換および置換、直鎖および分岐鎖アルキル、（ｃ）
非置換および置換、炭素環式および複素環式アラルキ
ル、（ｄ）非置換および置換、炭素環式および複素環式
シクロアルキル、（ｅ）非置換および置換アルケニル、
（ｆ）非置換および置換シクロアルケニル、並びに
（ｇ）非置換および置換アルキニルから選ばれる）；非
置換および置換トリアルキルシリルオキシカルボニルお
よびトリアリールシリルオキシカルボニル；並びにトリ
アルキルシリルおよびトリアリールシリル基から選ばれ
る基を表わし、置換されているとき、アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキ
ニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ
−および−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、オキシミノ、並びにシアノ基から
選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることがで
き、アリール基は１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルア
ミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
並びにシアノ基で置換されていることができる〕 により表わされる３−ヒドロカルビル−３−セフエム誘
導体、並びにそれらの薬学的に許容される酸付加塩およ
び塩基塩並びにエステルを製造する方法であって、 （ａ） 比較的極性の非プロセン性溶媒中に３−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフエム出発化合
物を提供する段階、 （ｂ） 前記段階（ａ）の出発化合物を少くとも等モル
量のヒドロカルビルトリアルキルスタンナンと約１〜10
モル％のパラジウム化合物および約３〜30モル％のホス
フイン試薬並びに０〜７モル当量の金属ハロゲン化物の
存在下に化学的反応性の誘発に有効な条件のもとで接触
させる段階、および （ｃ） 段階（ｂ）の反応混合物から３−ヒドロカルビ
ル−３−セフエム生成物を回収する段階、 を含む方法である。
よび非共役１−ポリアルケニル、１−アルキニル、炭素
環式および複素環式アリールから選ばれるヒドロカルビ
ル基を表わし、ＱはH;アシル基Ｒ−CO−（式中、Ｒは１
〜20個の炭素原子を有する有機基であり、（ａ）非置換
および置換、炭素環式および複素環式アリール、（ｂ）
非置換および置換、直鎖および分岐鎖アルキル、（ｃ）
非置換および置換、炭素環式および複素環式アラルキ
ル、（ｄ）非置換および置換、炭素環式および複素環式
シクロアルキル、（ｅ）非置換および置換アルケニル、
（ｆ）非置換および置換シクロアルケニル、並びに
（ｇ）非置換および置換アルキニルから選ばれる）；非
置換および置換トリアルキルシリルオキシカルボニルお
よびトリアリールシリルオキシカルボニル；並びにトリ
アルキルシリルおよびトリアリールシリル基から選ばれ
る基を表わし、置換されているとき、アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキ
ニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ
−および−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、オキシミノ、並びにシアノ基から
選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることがで
き、アリール基は１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルア
ミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
並びにシアノ基で置換されていることができる〕 により表わされる３−ヒドロカルビル−３−セフエム誘
導体、並びにそれらの薬学的に許容される酸付加塩およ
び塩基塩並びにエステルを製造する方法であって、 （ａ） 比較的極性の非プロセン性溶媒中に３−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフエム出発化合
物を提供する段階、 （ｂ） 前記段階（ａ）の出発化合物を少くとも等モル
量のヒドロカルビルトリアルキルスタンナンと約１〜10
モル％のパラジウム化合物および約３〜30モル％のホス
フイン試薬並びに０〜７モル当量の金属ハロゲン化物の
存在下に化学的反応性の誘発に有効な条件のもとで接触
させる段階、および （ｃ） 段階（ｂ）の反応混合物から３−ヒドロカルビ
ル−３−セフエム生成物を回収する段階、 を含む方法である。
本発明による方法の使用により、我々が公知および前
に報告された操作を用いたときに収得が不十分であった
若干の新規化合物が得られた。
に報告された操作を用いたときに収得が不十分であった
若干の新規化合物が得られた。
他の観点において、本発明は式、 〔式中、 Tfはトリフルオロメタンスルホニル、CF3S（Ｏ）２−
基を表わし、 ＱはH;アシル基、Ｒ−CO−（式中、Ｒは１〜20個の炭
素原子を有する有機基であり、（ａ）非置換および置
換、炭素環式および複素環式アリール、（ｂ）非置換お
よび置換、直鎖および分岐鎖アルキル、（ｃ）非置換お
よび置換、炭素環式および複素環式アラルキル、（ｄ）
非置換および置換、炭素環式および複素環式シクロアル
キル、（ｅ）非置換および置換アルケニル、（ｆ）非置
換および置換シクロアルケニル、並びに（ｇ）非置換お
よび置換アルキニルから選ばれる）；非置換および置換
トリアルキルシリルオキシカルボニルおよびトリアリー
ルシリルオキシカルボニル；並びにトリアルキルシリル
およびトリアリールシリル基から選ばれる基を表わし、
置換されているとき、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はハロ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−ア
ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカル
ボニル、オキシミノ、並びにシアノ基から選ばれる１〜
３個の置換基で置換されていることができ、アリール基
は１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、並びにシア
ノ基で置換されていることができる〕 を有する新規出発物質３−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３−セフエム、並びにそれらの薬学的に許容
される酸付加塩および塩基塩並びにエステルである。
基を表わし、 ＱはH;アシル基、Ｒ−CO−（式中、Ｒは１〜20個の炭
素原子を有する有機基であり、（ａ）非置換および置
換、炭素環式および複素環式アリール、（ｂ）非置換お
よび置換、直鎖および分岐鎖アルキル、（ｃ）非置換お
よび置換、炭素環式および複素環式アラルキル、（ｄ）
非置換および置換、炭素環式および複素環式シクロアル
キル、（ｅ）非置換および置換アルケニル、（ｆ）非置
換および置換シクロアルケニル、並びに（ｇ）非置換お
よび置換アルキニルから選ばれる）；非置換および置換
トリアルキルシリルオキシカルボニルおよびトリアリー
ルシリルオキシカルボニル；並びにトリアルキルシリル
およびトリアリールシリル基から選ばれる基を表わし、
置換されているとき、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はハロ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−ア
ルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカル
ボニル、オキシミノ、並びにシアノ基から選ばれる１〜
３個の置換基で置換されていることができ、アリール基
は１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、並びにシア
ノ基で置換されていることができる〕 を有する新規出発物質３−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３−セフエム、並びにそれらの薬学的に許容
される酸付加塩および塩基塩並びにエステルである。
例として、しかし限定することなく、前記式Ｉおよび
II中のＱは非置換および置換ヒドロカルビル、例えばフ
エナシル（φCO）；フエナセチル（φCH2CO）、ｔ−ブ
トキシカルボニル（ｔ−BuOCO）；式、 （式中、Ｇは２−または３−チエニルあるいは非置換お
よび置換フェニルであり、Ｇ′はヒドロキシ、ホルミル
オキシ、アセトキシ、カルボキシ、スルホ、またはアミ
ノおよび置換アミノ基である）により表わされる基；
式、 （式中、Ｇは前記の意味を有し、ＹはＨ、メチルまたは
アセチルである）により表わされる基；式、Ｇ−（Ｚ）
ｍ−CH2−〔式中、Ｇは前記の意味を有し、ｍは０
（零）または１であり、ＺはＯ（酸素）またはＳ（硫
黄）である〕により表わされる基；式、 （式中、Ｇ、Ｚおよびｍは前記の意味を有する）により
表わされる基；並びに （式中、Ｇは前記の意味を有し、Ｐはアミノ、ヒドロキ
シおよびカルボキシル基を有するセフアロスポリン化学
において通常使用されるよく知られた保護基例えばベン
ジル、ジフェニルメチルなどのいずれかである）である
ことができる。
II中のＱは非置換および置換ヒドロカルビル、例えばフ
エナシル（φCO）；フエナセチル（φCH2CO）、ｔ−ブ
トキシカルボニル（ｔ−BuOCO）；式、 （式中、Ｇは２−または３−チエニルあるいは非置換お
よび置換フェニルであり、Ｇ′はヒドロキシ、ホルミル
オキシ、アセトキシ、カルボキシ、スルホ、またはアミ
ノおよび置換アミノ基である）により表わされる基；
式、 （式中、Ｇは前記の意味を有し、ＹはＨ、メチルまたは
アセチルである）により表わされる基；式、Ｇ−（Ｚ）
ｍ−CH2−〔式中、Ｇは前記の意味を有し、ｍは０
（零）または１であり、ＺはＯ（酸素）またはＳ（硫
黄）である〕により表わされる基；式、 （式中、Ｇ、Ｚおよびｍは前記の意味を有する）により
表わされる基；並びに （式中、Ｇは前記の意味を有し、Ｐはアミノ、ヒドロキ
シおよびカルボキシル基を有するセフアロスポリン化学
において通常使用されるよく知られた保護基例えばベン
ジル、ジフェニルメチルなどのいずれかである）である
ことができる。
出発物質３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
３−セフエム（または頭文字語「トリフリル」または
「トリフレート」がトリフルオロメタンスルホニル基を
示すために使用される３−トリフリルオキシ−３−セフ
エムとして示される）は公知の３−ヒドロキシセフエム
から出発して容易に得ることができる。出発物質３−ト
リフリルオキシ−３−セフエムは本発明に関連する当業
者に知られているように３−セフエム核上に種々の置換
基をもつことができる。４−位置におけるカルボキシル
基はそのエステルまたは塩誘導体の形態であることがで
きる。３−セフエム核の７−位置は非置換または置換ア
ミノ基をもつことができ、置換基の公知のおよび文献に
報告された任意の置換基から選ぶことができる。例とし
て、しかし限定することなく、４−カルボキシル基はカ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルであることができ、
７−位置置換基はフェニルアセトアミドまたはｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ基であることができる。
３−セフエム（または頭文字語「トリフリル」または
「トリフレート」がトリフルオロメタンスルホニル基を
示すために使用される３−トリフリルオキシ−３−セフ
エムとして示される）は公知の３−ヒドロキシセフエム
から出発して容易に得ることができる。出発物質３−ト
リフリルオキシ−３−セフエムは本発明に関連する当業
者に知られているように３−セフエム核上に種々の置換
基をもつことができる。４−位置におけるカルボキシル
基はそのエステルまたは塩誘導体の形態であることがで
きる。３−セフエム核の７−位置は非置換または置換ア
ミノ基をもつことができ、置換基の公知のおよび文献に
報告された任意の置換基から選ぶことができる。例とし
て、しかし限定することなく、４−カルボキシル基はカ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルであることができ、
７−位置置換基はフェニルアセトアミドまたはｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ基であることができる。
本発明の方法に使用される非プロトン性溶媒は比較的
極性であるべきである。従って、溶媒は１−メチル−２
−ピロリジノン、テトラヒドロフラン（THF）、ニトリ
ル例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、ジメチルホルムアミド（DMF）、エーテル例えばグ
ライムおよびジオキサン、ヘキサメチルリン酸アミド
（HMPA）、アセトン、ニトロメタンおよびニトロベンゼ
ンから選ぶことができる。好ましくは溶媒は１−メチル
−２−ピロリジノン、THF、アセトニトリル、DMSOおよ
びDMFから選ばれる、より好ましくは溶媒はＮ−メチル
ピロリジノン、THFおよびアセトニトリルから選ばれ
る。最も好ましくは溶媒は１−メチル−２−ピロリジノ
ンである。
極性であるべきである。従って、溶媒は１−メチル−２
−ピロリジノン、テトラヒドロフラン（THF）、ニトリ
ル例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、ジメチルホルムアミド（DMF）、エーテル例えばグ
ライムおよびジオキサン、ヘキサメチルリン酸アミド
（HMPA）、アセトン、ニトロメタンおよびニトロベンゼ
ンから選ぶことができる。好ましくは溶媒は１−メチル
−２−ピロリジノン、THF、アセトニトリル、DMSOおよ
びDMFから選ばれる、より好ましくは溶媒はＮ−メチル
ピロリジノン、THFおよびアセトニトリルから選ばれ
る。最も好ましくは溶媒は１−メチル−２−ピロリジノ
ンである。
ヒドロカルビルトリアルキルスタンナンから誘導され
るセフエム核上の３−ヒドロカルビル置換基に関する
「ヒドロカルビル」という語により、非置換および置換
アルケニル、非共役および共役ポリアルケニル、アルキ
ニルおよびアリール−トリアルキルスタンナン、例えば
１−アルケニル−および１−ジエニル−、１−アルキニ
ル−並びにアリール−トリブチルスタンナン、が意味さ
れる。１−アルケニル、１−ジエニル、１−アルキニル
およびアリール基は、任意のそのような基であることが
できるけれども、好ましくはC2〜C41−アルケニルおよ
び１−アルキニル基であり、例えば−Sn（C4H9）３（ま
たは−SnBu3）基に結合した−Ｃ（CH3）＝CH2、H2C＝CH
−、CH3CH＝CH−、（CH3）2C＝CH−、CH3−Ｃ≡Ｃ−お
よびH2C＝Ｃ（OC2H5）−が含まれる。代表的な１−ポリ
アルケニル基はCH3−CH＝Ｃ＝CH−およびH2C＝CH−CH＝
CH−基である。「ヒドロカルビル」基としての複素環ア
リールおよび複素環アラルキルに関しては「ヒドロカル
ビル」という語により、２−、３−または４−ピリジル
およびピリジルメチル、２−イミダゾリルおよびイミダ
ゾリルメチル、並びに２−チアゾリルおよびチアゾリル
メチル、２−または３−フリルおよびフリルメチル、２
−ピリルおよびピリルメチル、２−チエニルおよびチエ
ニルメチル並びにそれらの塩が意味される。より好まし
くは、本発明の方法は１−アルケニルおよび１−アルキ
ニルセフエム誘導体の製造に有用である。最も好ましく
は、本発明の方法は３−（Ｚ−１−プロペニル）−、す
なわち３−（Ｚ−CH＝CHCH3）−３−セフエム、３−
（プロペン−２−イル）−３−セフエム、および３−
（１−プロペニル）−３−セフエム誘導体の製造に殊に
有用である。
るセフエム核上の３−ヒドロカルビル置換基に関する
「ヒドロカルビル」という語により、非置換および置換
アルケニル、非共役および共役ポリアルケニル、アルキ
ニルおよびアリール−トリアルキルスタンナン、例えば
１−アルケニル−および１−ジエニル−、１−アルキニ
ル−並びにアリール−トリブチルスタンナン、が意味さ
れる。１−アルケニル、１−ジエニル、１−アルキニル
およびアリール基は、任意のそのような基であることが
できるけれども、好ましくはC2〜C41−アルケニルおよ
び１−アルキニル基であり、例えば−Sn（C4H9）３（ま
たは−SnBu3）基に結合した−Ｃ（CH3）＝CH2、H2C＝CH
−、CH3CH＝CH−、（CH3）2C＝CH−、CH3−Ｃ≡Ｃ−お
よびH2C＝Ｃ（OC2H5）−が含まれる。代表的な１−ポリ
アルケニル基はCH3−CH＝Ｃ＝CH−およびH2C＝CH−CH＝
CH−基である。「ヒドロカルビル」基としての複素環ア
リールおよび複素環アラルキルに関しては「ヒドロカル
ビル」という語により、２−、３−または４−ピリジル
およびピリジルメチル、２−イミダゾリルおよびイミダ
ゾリルメチル、並びに２−チアゾリルおよびチアゾリル
メチル、２−または３−フリルおよびフリルメチル、２
−ピリルおよびピリルメチル、２−チエニルおよびチエ
ニルメチル並びにそれらの塩が意味される。より好まし
くは、本発明の方法は１−アルケニルおよび１−アルキ
ニルセフエム誘導体の製造に有用である。最も好ましく
は、本発明の方法は３−（Ｚ−１−プロペニル）−、す
なわち３−（Ｚ−CH＝CHCH3）−３−セフエム、３−
（プロペン−２−イル）−３−セフエム、および３−
（１−プロペニル）−３−セフエム誘導体の製造に殊に
有用である。
ホスフイン試薬はホスフイン化合物、例えばトリフェ
ニルホスフイン、トリ−（３−フルオロフェニル）−ホ
スフイン、トリ−（３−クロロフェニル）−ホスフイ
ン、トリ−（３−メトキシフェニル）−ホスフイン、ジ
フェニルメチルホスフイン、ジメチルフェニルホスフイ
ン、トリブチルホスフイン、トリ−（２−チエニル）−
ホスフイン、およびトリ−（２−フリル）−ホスフイン
から選ぶことができる。ホスフイット化合物例えば、ト
リメチルおよびトリエチルおよびトリフェニル並びにト
リ−イソプロピルホスフイットを前記ホスフイン化合物
の代りに用いることができる。またキレート性ホスフイ
ン例えばビス−ジフェニルホスフイノエタンおよびビス
−ジフェニルホスフイノプロパンを前記ホスフインの代
りに用いることができる。好ましくはホスフインはトリ
−（２−フリル）−ホスフインである。
ニルホスフイン、トリ−（３−フルオロフェニル）−ホ
スフイン、トリ−（３−クロロフェニル）−ホスフイ
ン、トリ−（３−メトキシフェニル）−ホスフイン、ジ
フェニルメチルホスフイン、ジメチルフェニルホスフイ
ン、トリブチルホスフイン、トリ−（２−チエニル）−
ホスフイン、およびトリ−（２−フリル）−ホスフイン
から選ぶことができる。ホスフイット化合物例えば、ト
リメチルおよびトリエチルおよびトリフェニル並びにト
リ−イソプロピルホスフイットを前記ホスフイン化合物
の代りに用いることができる。またキレート性ホスフイ
ン例えばビス−ジフェニルホスフイノエタンおよびビス
−ジフェニルホスフイノプロパンを前記ホスフインの代
りに用いることができる。好ましくはホスフインはトリ
−（２−フリル）−ホスフインである。
任意のPd化合物を本発明の方法に用いにことができる
けれども、好ましくはPd化合物はPd0化合物例えばビス
（ジベンジリデン−アセトニル）パラジウム〔Pd（db
a）２〕およびPdII化合物例えばPd（DAc）２およびPdCl
2から選ばれる。初めに挙げたPd試薬〔Pd（dba）２〕は
本発明による方法に殊に有利である。
けれども、好ましくはPd化合物はPd0化合物例えばビス
（ジベンジリデン−アセトニル）パラジウム〔Pd（db
a）２〕およびPdII化合物例えばPd（DAc）２およびPdCl
2から選ばれる。初めに挙げたPd試薬〔Pd（dba）２〕は
本発明による方法に殊に有利である。
本発明による方法においてPd化合物と組合せて使用さ
れる金属ハロゲン化物はZnCl2、ZnBr2、LiCl、LiBr、Li
I、MgCl2、MgBr2、HgCl2並びにホウ素およびアルミニウ
ムおよびカドミウムのハロゲン化物（ClおよびBr）から
選ばれる。好ましくは金属ハロゲン化物はZnCl2およびZ
nBr2から選ばれ、最も好ましくはZnCl2である。
れる金属ハロゲン化物はZnCl2、ZnBr2、LiCl、LiBr、Li
I、MgCl2、MgBr2、HgCl2並びにホウ素およびアルミニウ
ムおよびカドミウムのハロゲン化物（ClおよびBr）から
選ばれる。好ましくは金属ハロゲン化物はZnCl2およびZ
nBr2から選ばれ、最も好ましくはZnCl2である。
本発明による代表的な方法は次式である： 前記式に関して本発明の方法を実施する一般実験操作
は次のとおりである： 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（3ml）中のトリ
フレートIII（107mg、0.169ミリモル）に適当なスタン
ナン（0.20ミリモル、１−メチル−２−ピロリジノン
1ml中）を加えた。次いで塩化亜鉛（52mg、0.38ミリモ
ル）、Pd（dba）２（2.45mg、0.0042ミリモル）および
トリ−（２−フリル）−ホスフイン（2.0mg、0.0085ミ
リモル）を加えた。暗色溶液をアルゴン下に25〜50℃で
約25時間かくはんした。生成物をSiO2上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより分離し、元素分析、1H−NMRお
よび質量分光法により確認した。
は次のとおりである： 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（3ml）中のトリ
フレートIII（107mg、0.169ミリモル）に適当なスタン
ナン（0.20ミリモル、１−メチル−２−ピロリジノン
1ml中）を加えた。次いで塩化亜鉛（52mg、0.38ミリモ
ル）、Pd（dba）２（2.45mg、0.0042ミリモル）および
トリ−（２−フリル）−ホスフイン（2.0mg、0.0085ミ
リモル）を加えた。暗色溶液をアルゴン下に25〜50℃で
約25時間かくはんした。生成物をSiO2上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより分離し、元素分析、1H−NMRお
よび質量分光法により確認した。
最終生成物はセフアロスポリンおよびペニシリン技術
における常法により、例えば一般実験操作において前に
記載した操作によりカップリング反応混合物から回収す
ることができる。
における常法により、例えば一般実験操作において前に
記載した操作によりカップリング反応混合物から回収す
ることができる。
次表に、単に若干の新規な代表的ヒドロカルビルトリ
ブチルスタンナン、それと前に例示したトリフレートII
Iの反応から生じた生成物、反応時間および本発明の方
法による生成物の収率（％）が例示される。
ブチルスタンナン、それと前に例示したトリフレートII
Iの反応から生じた生成物、反応時間および本発明の方
法による生成物の収率（％）が例示される。
３−（デスメチル）−３−セフエムの製造を例示する
実施例５は、こゝに記載し特許請求する本発明の範囲外
であるが、しかし本発明による方法の利用性の例示のた
めに含まれる。
実施例５は、こゝに記載し特許請求する本発明の範囲外
であるが、しかし本発明による方法の利用性の例示のた
めに含まれる。
実施例に例示した得られた結果にかんがみ、本発明に
よる方法の段階（ｂ）の反応の時間および温度は臨界的
であると思われず、個々の反応物および触媒系の選択お
よび反応性により約20〜約65℃で約１〜約75時間、好ま
しくは約20〜50℃で約１〜72時間の範囲内であることが
できる。
よる方法の段階（ｂ）の反応の時間および温度は臨界的
であると思われず、個々の反応物および触媒系の選択お
よび反応性により約20〜約65℃で約１〜約75時間、好ま
しくは約20〜50℃で約１〜72時間の範囲内であることが
できる。
下記実施例１〜４および６〜14は本発明の方法による
方法を実施する単に若干の代表的な実際操作の例示であ
り、本発明の範囲を限定すると解すべきではない。実施
例ＡおよびＢは代表的な出発物質の製造を示す。部およ
び百分率はすべて重量により、温度は特に示さなければ
摂氏である。
方法を実施する単に若干の代表的な実際操作の例示であ
り、本発明の範囲を限定すると解すべきではない。実施
例ＡおよびＢは代表的な出発物質の製造を示す。部およ
び百分率はすべて重量により、温度は特に示さなければ
摂氏である。
実施例Ａ ７−（フェニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルｐ−トルエンスルホン酸塩
(1)3.38g（0.006モル）および亜硫酸水素ナトリウム1.8
7g（0.018モル）のテトラヒドロフラン120mlおよび水30
ml中の溶液にフェニルアセチルクロリド1.41g（0.009モ
ル）のテトラヒドロフラン10ml中の溶液を滴加した。酸
クロリドの添加が終わった後、反応混合物を室温で２時
間かくはんした。次いでテトラヒドロフランを反応混合
物から減圧で除去し、水性濃縮物を酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウムで２回、およ
びブラインで２回洗浄した。最後に有機溶媒を減圧で除
去すると固体発泡残留物が残った。残留物を100gのシリ
カゲル上でガスクロマトグラフにかけると７−（フェニ
ルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル1.85g（61.6％）が得ら
れた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルｐ−トルエンスルホン酸塩
(1)3.38g（0.006モル）および亜硫酸水素ナトリウム1.8
7g（0.018モル）のテトラヒドロフラン120mlおよび水30
ml中の溶液にフェニルアセチルクロリド1.41g（0.009モ
ル）のテトラヒドロフラン10ml中の溶液を滴加した。酸
クロリドの添加が終わった後、反応混合物を室温で２時
間かくはんした。次いでテトラヒドロフランを反応混合
物から減圧で除去し、水性濃縮物を酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウムで２回、およ
びブラインで２回洗浄した。最後に有機溶媒を減圧で除
去すると固体発泡残留物が残った。残留物を100gのシリ
カゲル上でガスクロマトグラフにかけると７−（フェニ
ルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル1.85g（61.6％）が得ら
れた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
（１） スカルタツイニほか（E.Scartazzini and H.
Bickel）、ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chim.Ac
ta.）、1974,57,1919。
Bickel）、ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chim.Ac
ta.）、1974,57,1919。
実施例Ｂ ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル 塩化メチレン63ml中の７−（フェニルアセトアミド）
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
ェニル1.57g（0.00313モル）にN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン0.546ml（0.00313モル）を加え、混合物を窒
素雰囲気下に−20℃で10分間かくはんした。次いでトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物0.633ml（0.00376モ
ル）を混合物に加え、−20℃でかくはんを20分間続け
た。反応混合物を塩化メチレンの添加により400ml容積
に希釈した。有機溶液に0.25N塩酸100mlを加えた。相を
分離し、塩化メチレン相を順次水、希炭酸水素ナトリウ
ム、0.25N塩酸および水で洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。硫酸塩を濾過により除き、溶媒
を減圧で除去すると７−〔フェニルアセトアミド〕−３
−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル1.37g（69.2
％）が得られた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支
持した。
チルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル 塩化メチレン63ml中の７−（フェニルアセトアミド）
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
ェニル1.57g（0.00313モル）にN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン0.546ml（0.00313モル）を加え、混合物を窒
素雰囲気下に−20℃で10分間かくはんした。次いでトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物0.633ml（0.00376モ
ル）を混合物に加え、−20℃でかくはんを20分間続け
た。反応混合物を塩化メチレンの添加により400ml容積
に希釈した。有機溶液に0.25N塩酸100mlを加えた。相を
分離し、塩化メチレン相を順次水、希炭酸水素ナトリウ
ム、0.25N塩酸および水で洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。硫酸塩を濾過により除き、溶媒
を減圧で除去すると７−〔フェニルアセトアミド〕−３
−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル1.37g（69.2
％）が得られた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支
持した。
元素分析：計算値（C29H23N2O7S2F3）： C,55.06;H, 3.66; N, 4.43;S,10.14 測定値:C,55.28;H, 3.66; N, 3.94;S,10.68 実施例１ ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（Ｚ−１−プロペ
ニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.226g（0.00358モル）、Ｚ−１
−プロペニルトリ−ｎ−ブチルスタンナン0.130g（0.00
039モル）、トリ（２−フリル）ホスフイン0.0033g（0.
000014モル）およびパラジウム（０）ビス（ジベンジリ
デンアセトン）0.0041g（0.000007モル）のテトラヒド
ロフラン4ml中のアルゴン雰囲気下の溶液を減圧で30秒
間脱気した。次いで塩化亜鉛0.097g（0.00072モル）の
テトラヒドロフラン1ml中の溶液を一度にすべて加え
た。反応混合物を室温で16時間かくはんした。次いで混
合物を酢酸エチルで希釈し、希塩化アンモニウム溶液で
洗浄した。有機溶媒を減圧で除去し、アセトニトリルに
置換した。アセトニトリル溶液をｎ−ペンタンで３回洗
浄し、溶媒を再び減圧で除去した。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフにかけると７−〔フェニルアセトア
ミド〕−３−（Ｚ−１−プロペニル）−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル0.123g（65％）が得ら
れた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
ニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.226g（0.00358モル）、Ｚ−１
−プロペニルトリ−ｎ−ブチルスタンナン0.130g（0.00
039モル）、トリ（２−フリル）ホスフイン0.0033g（0.
000014モル）およびパラジウム（０）ビス（ジベンジリ
デンアセトン）0.0041g（0.000007モル）のテトラヒド
ロフラン4ml中のアルゴン雰囲気下の溶液を減圧で30秒
間脱気した。次いで塩化亜鉛0.097g（0.00072モル）の
テトラヒドロフラン1ml中の溶液を一度にすべて加え
た。反応混合物を室温で16時間かくはんした。次いで混
合物を酢酸エチルで希釈し、希塩化アンモニウム溶液で
洗浄した。有機溶媒を減圧で除去し、アセトニトリルに
置換した。アセトニトリル溶液をｎ−ペンタンで３回洗
浄し、溶媒を再び減圧で除去した。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフにかけると７−〔フェニルアセトア
ミド〕−３−（Ｚ−１−プロペニル）−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル0.123g（65％）が得ら
れた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
実施例２ ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（１−プロピル）
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル1.03g（0.00162モル）、（１−プ
ロピニル）−トリ−ｎ−ブチルスタンナン0.533g（0.00
162モル）、塩化亜鉛0.665g（0.00488モル）、トリ（２
−フリル）ホスフイン0.030g（0.00013モル）および酢
酸パラジウム（II）0.00727g（0.000032モル）の乾燥N,
N−ジメチルホルムアミド30ml中の混合物を窒素雰囲気
下に65℃で２時間および室温で19時間かくはんした。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水で５回洗
浄した。酢酸エチルを減圧で除去し、残留物をアセトニ
トリルに溶解した。有機相をｎ−ペンタンで２回洗浄
し、アセトニトリルを減圧で除去した。残留物を逆相ク
ロマトグラフィーにより精製すると７−〔フェニルアセ
トアミド〕−３−（１−プロピニル）−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル0.281g（30％）が得ら
れた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル1.03g（0.00162モル）、（１−プ
ロピニル）−トリ−ｎ−ブチルスタンナン0.533g（0.00
162モル）、塩化亜鉛0.665g（0.00488モル）、トリ（２
−フリル）ホスフイン0.030g（0.00013モル）および酢
酸パラジウム（II）0.00727g（0.000032モル）の乾燥N,
N−ジメチルホルムアミド30ml中の混合物を窒素雰囲気
下に65℃で２時間および室温で19時間かくはんした。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水で５回洗
浄した。酢酸エチルを減圧で除去し、残留物をアセトニ
トリルに溶解した。有機相をｎ−ペンタンで２回洗浄
し、アセトニトリルを減圧で除去した。残留物を逆相ク
ロマトグラフィーにより精製すると７−〔フェニルアセ
トアミド〕−３−（１−プロピニル）−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル0.281g（30％）が得ら
れた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
元素分析：計算値（C31H26N2O4S）： C,71.24;H,5.02; N, 5.36;S,6.14 測定値:C,71.23;H,5.02; N, 5.30;S,6.11 実施例３ ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（２−メチル−１
−プロペニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェ
ニル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.105g（0.000166モル）、（２−
メチル−１−プロペニル）トリ−ｎ−ブチルスタンナン
0.070g（0.0002モル）、塩化亜鉛0.052g（0.00038モ
ル）およびトリ（２−フリル）ホスフイン0.0039g（0.0
00016モル）の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン4ml中
のアルゴン雰囲気下の混合物を30秒間脱気した。次いで
パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）0.00
49g（0.000008モル）を一度にすべて加えた。反応混合
物を室温で19時間かくはんした。次いで反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、有機相を希塩化アンモニウムで洗浄
した。酢酸エチルを減圧で除去し、アセトニトリルに置
換した。有機溶液をｎ−ペンタンで洗浄し、アセトニト
リルを減圧で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけると７−〔フェニルアセトアミド〕−３
−（２−メチル−１−プロペニル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル0.0603g（66％）が得ら
れた。核磁気共鳴および質量スペクトルは所望構造を支
持した。
−プロペニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェ
ニル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.105g（0.000166モル）、（２−
メチル−１−プロペニル）トリ−ｎ−ブチルスタンナン
0.070g（0.0002モル）、塩化亜鉛0.052g（0.00038モ
ル）およびトリ（２−フリル）ホスフイン0.0039g（0.0
00016モル）の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン4ml中
のアルゴン雰囲気下の混合物を30秒間脱気した。次いで
パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）0.00
49g（0.000008モル）を一度にすべて加えた。反応混合
物を室温で19時間かくはんした。次いで反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、有機相を希塩化アンモニウムで洗浄
した。酢酸エチルを減圧で除去し、アセトニトリルに置
換した。有機溶液をｎ−ペンタンで洗浄し、アセトニト
リルを減圧で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけると７−〔フェニルアセトアミド〕−３
−（２−メチル−１−プロペニル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル0.0603g（66％）が得ら
れた。核磁気共鳴および質量スペクトルは所望構造を支
持した。
元素分析：計算値（C32H30N2O4S）： C,71.35;H,5.61; N, 5.20;S,5.95 測定値:C,70.97;H,5.67; N, 5.07;S,5.42 実施例４ ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.1029g（0.000163モル）、（ｐ
−メトキシフェニル）トリ−ｎ−ブチルスタンナン0.07
75g（0.000195モル）、塩化亜鉛0.044g（0.00032モル）
およびトリ（２−フリル）−ホスフイン0.00378g（0.00
0016モル）の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン4ml中
のアルゴン雰囲気下の混合物を30秒間脱気した。次いで
パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）0.00
47g（0.000008モル）を一度にすべて加えた。反応混合
物を50℃で5.5時間および室温で16時間かくはんした。
次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を希
塩化アンモニウムで洗浄した。酢酸エチルを減圧で除去
し、アセトニトリルに置換した。有機相をｎ−ペンタン
で洗浄し、アセトニトリルを減圧で除去した。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフにかけると７−〔フェニ
ルアセトアミド〕−３−（ｐ−メトキシフェニル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル0.0548g
（57％）が得られた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造
を支持した。
ェニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.1029g（0.000163モル）、（ｐ
−メトキシフェニル）トリ−ｎ−ブチルスタンナン0.07
75g（0.000195モル）、塩化亜鉛0.044g（0.00032モル）
およびトリ（２−フリル）−ホスフイン0.00378g（0.00
0016モル）の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン4ml中
のアルゴン雰囲気下の混合物を30秒間脱気した。次いで
パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）0.00
47g（0.000008モル）を一度にすべて加えた。反応混合
物を50℃で5.5時間および室温で16時間かくはんした。
次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を希
塩化アンモニウムで洗浄した。酢酸エチルを減圧で除去
し、アセトニトリルに置換した。有機相をｎ−ペンタン
で洗浄し、アセトニトリルを減圧で除去した。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフにかけると７−〔フェニ
ルアセトアミド〕−３−（ｐ−メトキシフェニル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル0.0548g
（57％）が得られた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造
を支持した。
元素分析：計算値（C35H30N2O5S）： C,71.16;H,5.12; N, 4.74 測定値:C,70.95;H,5.18; N, 4.70 実施例５（比較） ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（デスメチル）−
３−セフエムカルボン酸ジフェニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.100g（0.000158モル）、塩化亜
鉛0.065g（0.00047モル）、トリ（２−フリル）−ホス
フイン0.00293g（0.000012モル）および酢酸パラジウム
（II）0.0007g（0.000003モル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン3ml中のアルゴン雰囲気下の混合物に水素化トリ−
ｎ−ブチルスズ0.216g（0.00074モル）を一部づつ加え
た。反応混合物を65゜で２時間かくはんした。次いで反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、有機溶液をｎ−ペン
タンで洗浄し、溶媒を減圧で除去した。残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけると７−〔フェニルアセ
トアミド〕−３−（デスメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル0.053g（68.5％）が得られ
た。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
３−セフエムカルボン酸ジフェニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.100g（0.000158モル）、塩化亜
鉛0.065g（0.00047モル）、トリ（２−フリル）−ホス
フイン0.00293g（0.000012モル）および酢酸パラジウム
（II）0.0007g（0.000003モル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン3ml中のアルゴン雰囲気下の混合物に水素化トリ−
ｎ−ブチルスズ0.216g（0.00074モル）を一部づつ加え
た。反応混合物を65゜で２時間かくはんした。次いで反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、有機溶液をｎ−ペン
タンで洗浄し、溶媒を減圧で除去した。残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけると７−〔フェニルアセ
トアミド〕−３−（デスメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル0.053g（68.5％）が得られ
た。核磁気共鳴スペクトルは所望構造を支持した。
元素分析：計算値（C28H24N2O4S）： C,69.40;H,4.99; N, 5.78;S,6.62 測定値:C,68.04;H,4.96; N, 5.52;S,6.60 実施例６ ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−エテニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.4645g（0.00073モル）、エテニ
ルトリ−ｎ−ブチルスタンナン0.279g（0.00088モ
ル）、塩化亜鉛0.200g（0.00146モル）およびトリ（２
−フリル）ホスフイン0.0068g（0.000029モル）の乾燥
１−メチル−２−ピロリジノン6ml中のアルゴン雰囲気
下の混合物を30秒間脱気した。次いでパラジウム（０）
ビス（ジベンジリデンアセトン）0.0084g（0.000014モ
ル）を一度にすべて加えた。反応混合物を室温で１時間
かくはんした。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、有機溶媒を希塩化アンモニウムで洗浄した。酢酸エ
チルを減圧で除去し、アセトニトリルに置換した。有機
相をｎ−ペンタンで洗浄し、アセトニトリルを減圧で除
去した。残留物をエタノール／塩化メチレンから結晶化
すると７−〔フェニルアセトアミド〕−３−エテニル−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル0.320g
（85％）が得られた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造
を支持した。
フエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.4645g（0.00073モル）、エテニ
ルトリ−ｎ−ブチルスタンナン0.279g（0.00088モ
ル）、塩化亜鉛0.200g（0.00146モル）およびトリ（２
−フリル）ホスフイン0.0068g（0.000029モル）の乾燥
１−メチル−２−ピロリジノン6ml中のアルゴン雰囲気
下の混合物を30秒間脱気した。次いでパラジウム（０）
ビス（ジベンジリデンアセトン）0.0084g（0.000014モ
ル）を一度にすべて加えた。反応混合物を室温で１時間
かくはんした。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、有機溶媒を希塩化アンモニウムで洗浄した。酢酸エ
チルを減圧で除去し、アセトニトリルに置換した。有機
相をｎ−ペンタンで洗浄し、アセトニトリルを減圧で除
去した。残留物をエタノール／塩化メチレンから結晶化
すると７−〔フェニルアセトアミド〕−３−エテニル−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル0.320g
（85％）が得られた。核磁気共鳴スペクトルは所望構造
を支持した。
元素分析：計算値（C30H26N2O4S）： C,70.56;H,5.13; N, 5.49;S,6.28 測定値:C,70.22;H,5.13; N, 5.21;S,6.41 実施例７ ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（１−エトキシ−
１−エテニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.200g（0.00031モル）、（１−
エトキシビニル）−トリ−ｎ−ブチルスタンナン0.115g
（0.000318モル）、塩化亜鉛0.090g（0.00066モル）お
よびトリ（２−フリル）ホスフイン（0.00293g（0.0000
12モル）の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン6ml中の
アルゴン雰囲気下の混合物を30秒間脱気した。次いでパ
ラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）0.0036
g（0.000006モル）を一度にすべて加えた。反応混合物
を室温で19時間かくはんした。次いで反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、有機溶液を希塩化アンモニウムで洗浄
した。酢酸エチルを減圧で除去し、アセトニトリルに置
換した。有機溶液をｎ−ペンタンで洗浄し、アセトニト
リルを減圧で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけると７−〔フェニルアセトアミド〕−３
−（１−エトキシ−１−エテニル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル0.092g（52％）が得られ
た。核磁気共鳴スペクトルが所望構造を支持した。
１−エテニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチル ７−〔フェニルアセトアミド〕−３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.200g（0.00031モル）、（１−
エトキシビニル）−トリ−ｎ−ブチルスタンナン0.115g
（0.000318モル）、塩化亜鉛0.090g（0.00066モル）お
よびトリ（２−フリル）ホスフイン（0.00293g（0.0000
12モル）の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン6ml中の
アルゴン雰囲気下の混合物を30秒間脱気した。次いでパ
ラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）0.0036
g（0.000006モル）を一度にすべて加えた。反応混合物
を室温で19時間かくはんした。次いで反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、有機溶液を希塩化アンモニウムで洗浄
した。酢酸エチルを減圧で除去し、アセトニトリルに置
換した。有機溶液をｎ−ペンタンで洗浄し、アセトニト
リルを減圧で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけると７−〔フェニルアセトアミド〕−３
−（１−エトキシ−１−エテニル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル0.092g（52％）が得られ
た。核磁気共鳴スペクトルが所望構造を支持した。
元素分析：計算値（C32H30N2O5S）： C,69.29;H,5.45; N, 5.05;S,5.78 測定値:C,69.24;H,5.54; N, 4.89;S,5.60 発明の説明および前記実施例に記載した操作に実質的
に従い、かつ、７−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−アミノアセトアミド〕−および７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸の所与トリフレート（Tf）誘導体およ
びそれらのある種のエステル、並びに次表に示した所与
ヒドロカルビルトリブチルスタンナンに代えることによ
り他のセフエム誘導体が本発明の方法により製造され
た。次表に示される出発物質トリフレート（Tf）は全酸
性部位を本発明に関連する技術における普通の技術を用
いて保護した下記「Ｖ」および「VI（a,b）」で示され
る化合物である。セフエム核上の所望の３−ヒドロカル
ビル置換を得るカップリング反応後、保護基は常法を用
いて除去することができる。適当なカルボニル保護基に
はアラルキル基例えばベンジル、メトキシベンジルおよ
びジフェニルメチル（ベンズヒドリル）；アラルキル例
えばｔ−ブチル；並びにハロアルキル例えば2,2,2−ト
リクロロエチルなどが含まれる。適当なアミンおよびヒ
ドロキシ保護基にはトリチルおよびアシル基例えばクロ
ロアセチル、ホルミル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび
カルボベンジルオキシなどが含まれる。表中に示される
式中、「Ｑ」がトリフレート「Ｖ」および「VI（a,
b）」から誘導されたセフエム核を表わし、R1がスタン
ナンからの不飽和アルキル基を表わすことを理解すべき
である。
に従い、かつ、７−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−アミノアセトアミド〕−および７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸の所与トリフレート（Tf）誘導体およ
びそれらのある種のエステル、並びに次表に示した所与
ヒドロカルビルトリブチルスタンナンに代えることによ
り他のセフエム誘導体が本発明の方法により製造され
た。次表に示される出発物質トリフレート（Tf）は全酸
性部位を本発明に関連する技術における普通の技術を用
いて保護した下記「Ｖ」および「VI（a,b）」で示され
る化合物である。セフエム核上の所望の３−ヒドロカル
ビル置換を得るカップリング反応後、保護基は常法を用
いて除去することができる。適当なカルボニル保護基に
はアラルキル基例えばベンジル、メトキシベンジルおよ
びジフェニルメチル（ベンズヒドリル）；アラルキル例
えばｔ−ブチル；並びにハロアルキル例えば2,2,2−ト
リクロロエチルなどが含まれる。適当なアミンおよびヒ
ドロキシ保護基にはトリチルおよびアシル基例えばクロ
ロアセチル、ホルミル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび
カルボベンジルオキシなどが含まれる。表中に示される
式中、「Ｑ」がトリフレート「Ｖ」および「VI（a,
b）」から誘導されたセフエム核を表わし、R1がスタン
ナンからの不飽和アルキル基を表わすことを理解すべき
である。
本発明の方法により製造される式Ｉの化合物は、陰イ
オンまたは陽イオンがそれぞれ塩の毒性に対して有意な
原因とならず、塩が経口または非経口投与に適合させた
薬学的組成物の製造に普通に使用される標準および普通
の薬学的に許容される担体および他の普通の補助剤およ
び賦形剤と適合性である薬学的に許容される酸付加塩お
よび塩基塩として提供することができる。酸付加塩は、
式Ｉの化合物に対する鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸および硫酸との、並びに有機カルボン酸およびスル
ホン酸例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
安息香酸、酒石酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと
反応を含む常法により形成される。
オンまたは陽イオンがそれぞれ塩の毒性に対して有意な
原因とならず、塩が経口または非経口投与に適合させた
薬学的組成物の製造に普通に使用される標準および普通
の薬学的に許容される担体および他の普通の補助剤およ
び賦形剤と適合性である薬学的に許容される酸付加塩お
よび塩基塩として提供することができる。酸付加塩は、
式Ｉの化合物に対する鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸および硫酸との、並びに有機カルボン酸およびスル
ホン酸例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
安息香酸、酒石酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと
反応を含む常法により形成される。
薬学的に許容される塩基塩は式Ｉの化合物とアルカリ
（Na,K）およびアルカリ土類（Ba,Zn,Mg）金属塩基と
の、より好ましくはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナト
リウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムの希溶
液との反応を含む常法により形成される。薬学的に許容
される塩基塩はまた、アミン例えばトリエチルアミン、
ジベンジルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、プロカインおよび等価のアミンとの反応を含む常法
により形成される。
（Na,K）およびアルカリ土類（Ba,Zn,Mg）金属塩基と
の、より好ましくはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナト
リウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムの希溶
液との反応を含む常法により形成される。薬学的に許容
される塩基塩はまた、アミン例えばトリエチルアミン、
ジベンジルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、プロカインおよび等価のアミンとの反応を含む常法
により形成される。
薬学的に許容されるエステルには、本質的に活性であ
るかまたは体中で加水分解して本質的に活性な抗生物質
を生ずることによりプロドラッグとして機能するエステ
ルが含まれる。後者の型の適当なエステルにはフエナシ
ル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、Ｏ−
アセトキシベンジル、３−フタリジル、５−インダニ
ル、メトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、グリシ
オキシルメチル並びにセフアロスポリンおよびペニシリ
ン技術において知られた他のエステルが含まれる。
るかまたは体中で加水分解して本質的に活性な抗生物質
を生ずることによりプロドラッグとして機能するエステ
ルが含まれる。後者の型の適当なエステルにはフエナシ
ル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、Ｏ−
アセトキシベンジル、３−フタリジル、５−インダニ
ル、メトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、グリシ
オキシルメチル並びにセフアロスポリンおよびペニシリ
ン技術において知られた他のエステルが含まれる。
本発明の方法により製造された化合物の薬学的組成物
は、本発明の化合物を固体または液体の薬学的に許容さ
れる担体と、および場合により薬学的に許容される補助
剤および賦形剤と標準および普通の技術を用いて混合す
ることにより製造することができる。固体形態の組成物
には粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシエ剤お
よび坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可
溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤および
カプセル化剤としてもまた機能できる少くとも１種の物
質であることができる。不活性固体担体には炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラク
トース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース物質、低融点ろう、カカオバターなどが
含まれる。液体形態組成物には溶液、懸濁液または乳濁
液が含まれる。例えば、水および水−プロピレングリコ
ール並びに水−ポリエチレングリコール系に溶解した本
発明の化合物の、場合により適当な普通の着色剤、着香
剤、安定化剤および粘稠化剤を含む溶液を提供すること
ができる。
は、本発明の化合物を固体または液体の薬学的に許容さ
れる担体と、および場合により薬学的に許容される補助
剤および賦形剤と標準および普通の技術を用いて混合す
ることにより製造することができる。固体形態の組成物
には粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシエ剤お
よび坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可
溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤および
カプセル化剤としてもまた機能できる少くとも１種の物
質であることができる。不活性固体担体には炭酸マグネ
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラク
トース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース物質、低融点ろう、カカオバターなどが
含まれる。液体形態組成物には溶液、懸濁液または乳濁
液が含まれる。例えば、水および水−プロピレングリコ
ール並びに水−ポリエチレングリコール系に溶解した本
発明の化合物の、場合により適当な普通の着色剤、着香
剤、安定化剤および粘稠化剤を含む溶液を提供すること
ができる。
好ましくは、薬学的組成物は、常法を用いて活性成
分、すなわち本発明による式Ｉの化合物、の適当な量を
含む単位剤形で提供される。
分、すなわち本発明による式Ｉの化合物、の適当な量を
含む単位剤形で提供される。
薬学的組成物中の活性成分、すなわち本発明による式
Ｉの化合物、の量およびその単位剤形は個々の適用、個
々の化合物の力価および所望の濃度により広く変動また
は調整することができる。一般に活性成分の量は組成物
の0.5〜約90重量％の範囲内にある。
Ｉの化合物、の量およびその単位剤形は個々の適用、個
々の化合物の力価および所望の濃度により広く変動また
は調整することができる。一般に活性成分の量は組成物
の0.5〜約90重量％の範囲内にある。
温血動物に対するグラム陽性およびグラム陰性菌感染
の処置または撲滅に対する治療的使用において化合物は
抗菌的に有効である濃度、すなわち治療される動物中の
量または血中濃度が得られ、維持される薬量で投与され
る。一般にそのような抗菌有効量は１日当り約100〜約
5,000mgの範囲内にある。薬量が患者の要求、治療され
る細菌感染の状態、および使用される個々の化合物によ
り変動できることを理解すべきである。また、初期投与
量が所望の血中濃度を速やかに達成するために前記の高
水準以上に増加することができ、または初期薬量が最適
値より少量であることができ、個々の状態により治療の
過程中に日量を次第に増加することができることを理解
すべきである。
の処置または撲滅に対する治療的使用において化合物は
抗菌的に有効である濃度、すなわち治療される動物中の
量または血中濃度が得られ、維持される薬量で投与され
る。一般にそのような抗菌有効量は１日当り約100〜約
5,000mgの範囲内にある。薬量が患者の要求、治療され
る細菌感染の状態、および使用される個々の化合物によ
り変動できることを理解すべきである。また、初期投与
量が所望の血中濃度を速やかに達成するために前記の高
水準以上に増加することができ、または初期薬量が最適
値より少量であることができ、個々の状態により治療の
過程中に日量を次第に増加することができることを理解
すべきである。
本発明の方法により製造された式Ｉの化合物は、有利
には非経口的に、すなわち注入により、例えば静脈内注
入によるかまたは投与の他の非経口経路により投与され
る。非経口投与に対する薬学的組成物は一般に薬学的に
許容される液体担体例えば注射用水に溶解した可溶性塩
（酸付加塩または塩基塩）として式Ｉによる化合物の薬
学的に許容される量および約3.5〜７のpHを有する適当
に緩衝した等張溶液を与える緩衝剤を含む。適当な緩衝
剤には単に若干の代表的な緩衝剤を挙げると、例えば正
リン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リシンお
よびＬ（＋）−アルギニンが含まれる。式Ｉによる化合
物は一般に約１〜約400mg/ml溶液の範囲内の薬学的に許
容される注射可能な濃度を与える十分な量で担体中に溶
解される。得られた液体薬学的組成物は１日当り約100
〜約5,000mgの範囲内の前記抗菌有効量の薬量が得られ
るように投与される。
には非経口的に、すなわち注入により、例えば静脈内注
入によるかまたは投与の他の非経口経路により投与され
る。非経口投与に対する薬学的組成物は一般に薬学的に
許容される液体担体例えば注射用水に溶解した可溶性塩
（酸付加塩または塩基塩）として式Ｉによる化合物の薬
学的に許容される量および約3.5〜７のpHを有する適当
に緩衝した等張溶液を与える緩衝剤を含む。適当な緩衝
剤には単に若干の代表的な緩衝剤を挙げると、例えば正
リン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リシンお
よびＬ（＋）−アルギニンが含まれる。式Ｉによる化合
物は一般に約１〜約400mg/ml溶液の範囲内の薬学的に許
容される注射可能な濃度を与える十分な量で担体中に溶
解される。得られた液体薬学的組成物は１日当り約100
〜約5,000mgの範囲内の前記抗菌有効量の薬量が得られ
るように投与される。
次表は本発明の方法により製造された若干の代表的化
合物の活性の例示である。
合物の活性の例示である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 31/22 Ｂ０１Ｊ 31/22 Ｚ (72)発明者 チェスター サピノ ジュニア アメリカ合衆国 ニューヨーク州 13057 イースト シラキュース フェ アザント ロード 6451 (56)参考文献 特開 昭56−86187（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−277391（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−116290（ＪＰ，Ａ)
Claims (12)
- 【請求項１】式 〔式中、R1は非置換または置換１−アルケニル、共役ま
たは非共役１−ポリアルケニル、１−アルキニル、並び
に炭素環式および複素環式アリールから選ばれるヒドロ
カルビル基を表わし、ＱはH;アシル基、Ｒ−CO−（式
中、Ｒは１〜20個の炭素原子を有する有機基であり、
（ａ）非置換および置換、炭素環式および複素環式アリ
ール、（ｂ）非置換および置換、直鎖および分岐鎖アル
キル、（ｃ）非置換および置換、炭素環式および複素環
式アラルキル、（ｄ）非置換および置換、炭素環式およ
び複素環式シクロアルキル、（ｅ）非置換および置換ア
ルケニル、（ｆ）非置換および置換シクロアルケニル、
並びに（ｇ）非置換および置換アルキニルから選ばれ
る）；非置換および置換トリアルキルシリルオキシカル
ボニルおよびトリアリールシリルオキシカルボニル；並
びにトリアルキルシリルおよびトリアリールシリル基か
ら選ばれる基を表わし、置換されているとき、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルお
よびアルキニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、オキシミノ、並びに
シアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてい
ることができ、アリール基は１〜３個のアルキル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジ−
アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、並びにシアノ基で置換されていることができ
る〕 により表わされる３−ヒドロカルビル−３−セフエム誘
導体、それらの薬学的に許容される酸付加塩、塩基塩、
又はエステルを製造する方法であって、 （ａ） 極性の非プロトン性溶媒中に３−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−３−セフエム出発化合物を準
備する段階、 （ｂ） 前記段階（ａ）の出発物質を、少くとも等モル
量のヒドロカルビルトリアルキルスタンナンと、１〜10
モル％のパラジウム化合物および３〜30モル％のホスフ
イン試薬並びに０〜７モル当量の金属ハロゲン化物の存
在下に化学的反応性の誘発に有効な条件のもとで接触さ
せる段階、および （ｃ） 段階（ｂ）の反応混合物から３−ヒドロカルビ
ル−３−セフエム生成物を回収する段階、 を含む方法。 - 【請求項２】段階（ｂ）において使用されるホスフイン
が、トリフェニルホスフイン、トリ−（３−フルオロフ
ェニル）−ホスフイン、トリ−（４−クロロフェニル）
−ホスフイン、トリ−（３−メトキシフェニル）−ホス
フイン、ジフェニルメチルホスフイン、ジメチルフェニ
ルホスフイン、トリブチルホスフイン、トリ−（２−チ
エニル）−ホスフインおよびトリ−（２−フリル）−ホ
スフインの群から選ばれる、請求項（１）記載の方法。 - 【請求項３】ホスフインがトリ−（２−フリル）−ホス
フインである、請求項（２）記載の方法。 - 【請求項４】段階（ｂ）において使用される不飽和ヒド
ロカルビルスタンナンがH2C＝CH−SnBu3、CH3CH＝CH−S
nBu3、（CH3）2C＝CH−SnBu3、CH3−Ｃ≡Ｃ−SnBu3、CH
3O−C6H4−SnBu3およびH2C＝Ｃ（OC2H5）−SnBu3の群か
ら選ばれる、請求項（１）記載の方法。 - 【請求項５】段階（ｂ）において使用される不飽和ヒド
ロカルビルスタンナンが、H2C＝CH−SnBu3、CH3CH＝CH
−SnBu3、（CH3）2C＝CH−SnBu3、CH3−Ｃ≡Ｃ−SnB
u3、CH3O−C6H4−SnBu3およびH2C＝Ｃ（OC2H5）−SnBu3
の群から選ばれる、請求項（２）記載の方法。 - 【請求項６】段階（ｂ）において使用される不飽和ヒド
ロカルビルスタンナンが、H2C＝CH−SnBu3、CH3CH＝CH
−SnBu3、（CH3）2C＝CH−SnBu3、CH3−Ｃ≡Ｃ−SnB
u3、CH3O−C6H4−SnBu3およびH2C＝Ｃ（OC2H5）−SnBu3
の群から選ばれる、請求項（３）記載の方法。 - 【請求項７】段階（ｂ）において使用されるPd化合物が
Pd0およびPdII化合物から選ばれる、請求項（１）記載
の方法。 - 【請求項８】Pd化合物がPd（dba）２、Pd（OAc）２およ
びPdCl2から選ばれる、請求項（７）記載の方法。 - 【請求項９】Pd化合物がPd（dba）２である、請求項
（８）記載の方法。 - 【請求項１０】Pd化合物がPd（dba）２である、請求項
（６）記載の方法。 - 【請求項１１】式、 〔式中、 Tfはトリフルオロメタンスルホニル、CF3S（Ｏ）２−、
基を表わし、 ＱはH;アシル基、Ｒ−CO−（式中、Ｒは１〜20個の炭素
原子を有する有機基であり、（ａ）非置換および置換、
炭素環式および複素環式アリール、（ｂ）非置換および
置換、直鎖および分岐鎖アルキル、（ｃ）非置換および
置換、炭素環式および複素環式アラルキル、（ｄ）非置
換および置換、炭素環式および複素環式シクロアルキ
ル、（ｅ）非置換および置換アルケニル、（ｆ）非置換
および置換シクロアルケニル、並びに（ｇ）非置換およ
び置換アルキニルから選ばれる）；非置換および置換ト
リアルキルシリルオキシカルボニルおよびトリアリール
シリルオキシカルボニル；並びにトリアルキルシリルお
よびトリアリールシリル基から選ばれる基を表わし、置
換されているとき、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基はハロ、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、オキシミノ、並びにシアノ基から選ばれる１〜３
個の置換基で置換されていることができ、アリール基は
１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、
アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、並びにシアノ基で
置換されていることができる〕 を有する３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３
−セフエム、それらの薬学的に許容される酸付加塩、塩
基塩、又はエステル。 - 【請求項１２】式、 （式中、R1は（CH3）2C＝CH−、CH3−Ｃ≡Ｃ−、および
H2C＝Ｃ（OC2H5）−から選ばれるヒドロカルビル基を表
わし、ＱはH;アシル基、Ｒ−CO−（式中、Ｒは１〜20個
の炭素原子を有する有機基であり、（ａ）非置換および
置換、炭素環式および複素環式アリール、（ｂ）非置換
および置換、直鎖および分岐鎖アルキル、（ｃ）非置換
および置換、炭素環式および複素環式アラルキル、
（ｄ）非置換および置換、炭素環式および複素環式シク
ロアルキル、（ｅ）非置換および置換アルケニル、
（ｆ）非置換および置換シクロアルケニル、並びに
（ｇ）非置換および置換アルキニルから選ばれる）；非
置換および置換トリアルキルシリルオキシカルボニルお
よびトリアリールシリルオキシカルボニル；並びにトリ
アルキルシリルおよびトリアリールシリル基から選ばれ
る基を表わし、置換されているとき、アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキ
ニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ
−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、オキシミノ、並びにシアノ基か
ら選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることがで
き、アリール基は１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルア
ミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
並びにシアノ基で置換されていることができる〕 により表わされる化合物、それらの薬学的に許容される
酸付加塩、塩基塩、又はエステル。
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/019,396 US4870168A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| US07/019,395 US4847373A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| AU14758/88A AU602395B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| IE117988A IE64885B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI881904A FI94253C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| ZA882880A ZA882880B (ja) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | |
| HU882083A HU207521B (en) | 1987-02-26 | 1988-04-25 | Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives |
| CS882885A CS272234B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-28 | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production |
| PT87367A PT87367B (pt) | 1987-02-26 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem |
| EP88107887A EP0342252A1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-17 | 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems and a process for the production thereof |
| CA000564614A CA1338644C (en) | 1987-02-26 | 1988-05-18 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| CN88102961A CN1035181C (zh) | 1987-02-26 | 1988-05-20 | 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法 |
| AU16515/88A AU617669B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-20 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| DE3851749T DE3851749T2 (de) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen. |
| EP88108505A EP0343277B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| JP63130057A JP2650716B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 |
| AT88108505T ATE112571T1 (de) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Verfahren zur herstellung von 3-hydrocarbyl-3- cephemverbindungen. |
| ES88108505T ES2060619T3 (es) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Un procedimiento para la produccion de 3-hidrocarbil-3-cefems. |
| JP63134270A JP2706090B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-31 | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム |
| DD88316493A DD270712A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten |
| DD88327653A DD280533A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen |
Applications Claiming Priority (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/019,396 US4870168A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| US07/019,395 US4847373A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| IE117988A IE64885B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| AU14758/88A AU602395B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI881904A FI94253C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| HU882083A HU207521B (en) | 1987-02-26 | 1988-04-25 | Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives |
| CS882885A CS272234B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-28 | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production |
| PT87367A PT87367B (pt) | 1987-02-26 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem |
| CA000564614A CA1338644C (en) | 1987-02-26 | 1988-05-18 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| CN88102961A CN1035181C (zh) | 1987-02-26 | 1988-05-20 | 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法 |
| EP88108505A EP0343277B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| JP63130057A JP2650716B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 |
| JP63134270A JP2706090B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-31 | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム |
| DD88316493A DD270712A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten |
| DD88327653A DD280533A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01313483A JPH01313483A (ja) | 1989-12-18 |
| JP2706090B2 true JP2706090B2 (ja) | 1998-01-28 |
Family
ID=39688793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63130057A Expired - Fee Related JP2650716B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 |
| JP63134270A Expired - Lifetime JP2706090B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-31 | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63130057A Expired - Fee Related JP2650716B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4870168A (ja) |
| EP (2) | EP0342252A1 (ja) |
| JP (2) | JP2650716B2 (ja) |
| CN (1) | CN1035181C (ja) |
| AT (1) | ATE112571T1 (ja) |
| AU (2) | AU602395B2 (ja) |
| CA (1) | CA1338644C (ja) |
| CS (1) | CS272234B2 (ja) |
| DD (2) | DD270712A5 (ja) |
| DE (1) | DE3851749T2 (ja) |
| ES (1) | ES2060619T3 (ja) |
| FI (2) | FI91760C (ja) |
| HU (1) | HU207521B (ja) |
| IE (1) | IE64885B1 (ja) |
| PT (1) | PT87367B (ja) |
| ZA (1) | ZA882880B (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
| GB8821797D0 (en) * | 1988-09-16 | 1988-10-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
| US5043439A (en) * | 1990-03-08 | 1991-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for production of cephalosporins |
| DE4030706A1 (de) * | 1990-09-28 | 1992-04-02 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5106842A (en) * | 1990-10-22 | 1992-04-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antibiotic c-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof |
| DE4037841A1 (de) * | 1990-11-28 | 1992-06-04 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AT396106B (de) * | 1991-03-08 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| JP2825655B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1998-11-18 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 |
| JP3224279B2 (ja) * | 1992-07-27 | 2001-10-29 | 大塚化学株式会社 | セフエム化合物の製造法 |
| NZ284212A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-24 | Microcide Pharmaceuticals Inc | Cephalosporin antibiotics; antibacterial medicament |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
| US6025352A (en) * | 1997-09-29 | 2000-02-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US6030965A (en) * | 1997-09-30 | 2000-02-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| JP4535530B2 (ja) * | 1999-09-20 | 2010-09-01 | 大塚化学株式会社 | ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法 |
| TW500724B (en) | 1999-10-05 | 2002-09-01 | Pharmacia & Amp Upjohn Company | Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections |
| US6821969B2 (en) * | 2001-02-13 | 2004-11-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Thioxazinoquinolones as antiviral agents |
| JP2005516011A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-06-02 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 結晶二水化セフニディールカリウム |
| WO2007053723A2 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of cefdinir |
| WO2007053722A2 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form of cefdinir cesium salt |
| WO2009049086A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Larry Sutton | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| JP6403289B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-10-10 | グラディウス ファーマシューティカルズ コーポレーションＧｌａｄｉｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 誘導体化３−スチリル−セファロスポリン |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
| US3959324A (en) * | 1972-04-26 | 1976-05-25 | The Procter & Gamble Company | Alkyltin cyclopropylcarbinylsulfonate |
| GB1377624A (en) * | 1972-07-07 | 1974-12-18 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| JPS543087A (en) * | 1977-06-03 | 1979-01-11 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of cephalosporin compound |
| US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
| JPS5758689A (en) * | 1980-09-25 | 1982-04-08 | Toyama Chem Co Ltd | Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| NZ203734A (en) * | 1982-03-31 | 1986-03-14 | Beecham Group Plc | Beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| FR2580652B1 (fr) * | 1985-04-22 | 1989-01-06 | Bristol Myers Co | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4619925A (en) * | 1985-11-08 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | 3-Propenyl cephalosporin derivatives |
| US4727070A (en) * | 1985-11-25 | 1988-02-23 | Bristol-Myers Company | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
-
1987
- 1987-02-26 US US07/019,396 patent/US4870168A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 US US07/019,395 patent/US4847373A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-19 AU AU14758/88A patent/AU602395B2/en not_active Expired
- 1988-04-19 IE IE117988A patent/IE64885B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 FI FI881872A patent/FI91760C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 ZA ZA882880A patent/ZA882880B/xx unknown
- 1988-04-22 FI FI881904A patent/FI94253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 HU HU882083A patent/HU207521B/hu unknown
- 1988-04-28 CS CS882885A patent/CS272234B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 PT PT87367A patent/PT87367B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-17 EP EP88107887A patent/EP0342252A1/en not_active Withdrawn
- 1988-05-18 CA CA000564614A patent/CA1338644C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 CN CN88102961A patent/CN1035181C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 AU AU16515/88A patent/AU617669B2/en not_active Expired
- 1988-05-27 DE DE3851749T patent/DE3851749T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 JP JP63130057A patent/JP2650716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-27 AT AT88108505T patent/ATE112571T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 ES ES88108505T patent/ES2060619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 EP EP88108505A patent/EP0343277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-31 JP JP63134270A patent/JP2706090B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 DD DD88316493A patent/DD270712A5/de unknown
- 1988-06-07 DD DD88327653A patent/DD280533A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2706090B2 (ja) | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム | |
| JPH0357108B2 (ja) | ||
| US4520022A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
| US4255423A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4266049A (en) | Process for 3-iodomethyl cephalosporins | |
| JPH11255772A (ja) | ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途 | |
| EP1409492B1 (en) | An improved method for preparation of cefuroxime axetil | |
| KR910001008B1 (ko) | 3-트리플릴 세펨류로부터 유도된 3-불포화 알킬 세펨류 | |
| CA1340583C (en) | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems | |
| US3922268A (en) | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters | |
| DE2619243C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen | |
| DK174517B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-hydrocarbyl-3-cephem-derivater | |
| JPS6352033B2 (ja) | ||
| KR970005894B1 (ko) | 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 | |
| JPS6129957B2 (ja) | ||
| JPS638955B2 (ja) | ||
| EP0301257A2 (en) | Cephem Derivatives and a process for their manufacture | |
| JPS6146478B2 (ja) | ||
| NO172584B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem | |
| PT87366B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS62226986A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071009 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081009 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081009 Year of fee payment: 11 |