FI91760C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91760C
FI91760C FI881872A FI881872A FI91760C FI 91760 C FI91760 C FI 91760C FI 881872 A FI881872 A FI 881872A FI 881872 A FI881872 A FI 881872A FI 91760 C FI91760 C FI 91760C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cephem
formula
diphenylmethyl
mol
compound
Prior art date
Application number
FI881872A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91760B (fi
FI881872A (fi
FI881872A0 (fi
Inventor
Vittorio Farina
Jr Chester Sapino
Stephen R Baker
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US07/019,395 priority Critical patent/US4847373A/en
Priority to US07/019,396 priority patent/US4870168A/en
Priority to IE117988A priority patent/IE64885B1/en
Priority to AU14758/88A priority patent/AU602395B2/en
Priority to FI881872A priority patent/FI91760C/fi
Publication of FI881872A0 publication Critical patent/FI881872A0/fi
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Priority to ZA882880A priority patent/ZA882880B/xx
Priority to FI881904A priority patent/FI94253C/fi
Priority to HU882083A priority patent/HU207521B/hu
Priority to CS882885A priority patent/CS272234B2/cs
Priority to PT87367A priority patent/PT87367B/pt
Priority to EP88107887A priority patent/EP0342252A1/en
Priority to CA000564614A priority patent/CA1338644C/en
Priority to AU16515/88A priority patent/AU617669B2/en
Priority to CN88102961A priority patent/CN1035181C/zh
Priority to ES88108505T priority patent/ES2060619T3/es
Priority to DE3851749T priority patent/DE3851749T2/de
Priority to AT88108505T priority patent/ATE112571T1/de
Priority to EP88108505A priority patent/EP0343277B1/en
Priority to JP63130057A priority patent/JP2650716B2/ja
Priority to JP63134270A priority patent/JP2706090B2/ja
Priority to DD88327653A priority patent/DD280533A5/de
Priority to DD88316493A priority patent/DD270712A5/de
Publication of FI881872A publication Critical patent/FI881872A/fi
Publication of FI91760B publication Critical patent/FI91760B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91760C publication Critical patent/FI91760C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

91760
Menetelma terapeuttisesti kayttOkelpoisten 7-substituoi-tujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten val-mistamiseksi 5 Tama keksintO koskee menetelmaa terapeuttisesti kayttOkelpoisten kaavan I mukaisten 3-substituoitu-3-ke-feemijohdannaisten valmistamiseksi
H
10 Q-N—- (I) -N Y^R1
COOH
15 jossa R1 on 1-alkenyyli, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu etoksilla, 1-dienyylilia, 1-alkynyylilia, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, metoksifenyy-lilia tai N-metyyli-imidatsolyylilia, ja 20 Q on fenyyliasetyyli, ryhma, jonka kaava on G-CH-C(O)-, G'
jossa G on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla, ja G' on amino tai ryhma, jonka kaava on G"-C-C(0)-, jossa G" on tiatsoli, joka mahdollisesti on 25 N-OH
substituoitu aminolla tai difenyylimetyylilia tai sen pi-valoyylioksimetyyliesterilia.
KeksinnOn mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kayttttkelpoisia laajaspektrisina antibakteerisina ainei-30 na.
• US-patenttijulkaisuissa 4 591 641 (5/86) ja 4 520 022 (5/85) (Hosni et al.), jotka molemmat patent- « 2 91760 tioikeudet omistaa taman keksinnOn patenttioikeuden saa-ja, on esitetty vinyylisubstituoituja kefalosporiineja, jotka sisSltSvat 3-asemassa (Z)-l-propenyyli- ja 7-ase-massa fenyyliglysylamidiryhmån ja jotka vastaavat raken-5 nekaavaa A, CHCONH —- I I . |
r2/1^ J /)— N —CH=CHCH3 Kaava A
10 .1^ °
R1 C02H
jossa 3-propenyyliryhmailå on (Z)-konfiguraatio. Naita 15 patentoituja yhdisteita valmistettiin muodostamalla ke- falosporiiniytimen 3-aseman substituoitu vinyyliryhma antamalla 3-halogeenimetyylikefalosporiinin tai alkyyli-halogenidin (esim. metyylihalogenidin) reagoida tri-aryylifosfiinin kanssa fosforanyylivaiituotteen aikaan-20 saamiseksi, joka vaiituote kasiteltiin sitten, vastaa- vasti, alkyylivetykarbonyylireagenssilla tai 3-vety-karbonyylikefalosporiinilla. Edelia esitettyja yhdisteita valmistettiin kayttamaiia US-patenttijulkaisuissa 3 769 277 (10/73), 3 994 884 (11/76) ja 4 107 431 (8/78) *. 25 esitettyja syntetisointiteita.
US-patenttijulkaisussa 3 769 277 (10/73, Long et al.) on esitetty Δ3 -4-karboksikefalosporiineja, jotka vastaavat kaavaa 30 R^H-,-
oJ- N
COOH
li 3 91760 ja joita valmistetaan antamalla 3-formyylikefalosporii-nin (so. 3-betykarbonyylikefalosporiinin) reagoida fosfo-raanin kanssa, jonka kaava on R3P=CR3R4.
US-patenttijulkaisussa 3 994 884 (11/76), Weir) on 5 esitetty 3-asemassa vinyyliryhmån sisåltåvien A3-4-kar-boksikefalosporiinien valmistus antamalla vastaavien 3-halogeenimetyylikefalosporiiniyhdisteiden reagoida fos-fiinin kanssa fosfoniumvålituotteiden aikaansaamiseksi, muuntamalla fosfoniumvålituotteet vastaaviksi fosforany-10 lideeni vålituotteiksi ja liittåmållå fosforanylideenivå-lituotteet yhteen formaldehydin kanssa.
US-patenttijulkaisussa 4 107 431 (8/78, Clark, et al.) (GB-patenttijulkaisu 1 342 241) on esitetty Δ3-νί-nyyli- tai -(substitituoitu vinyyli)-4-karboksikefalospo-15 riinien valmistus antamalla 3-fosforanylideenikefalospo- riinin reagoida karbonyyliyhdiSteen kanssa, jonka kaava on R3COR4, tai antamalla 3-formyylikefalosporiinin reagoida fosforaanin kanssa, jonka kaava on R3P=CR3R4.
US-patenttijulkaisussa 3 830 700 (8/64, 20 0'Callaghan et al.) on esitetty eråitå 3-aryylifenyyli- kefalosporiineja, jotka ovat kåyttOkelpoisia kromogeeni-sinå aineina β-laktamaasiaktiivisuuden toteamisessa. Pa-tentoidussa menetelmåsså kåyttdkelpoisia yhdisteitå val-mistettiin antamalla 3-fosforanylideenikefalosporiinin . 25 reagoida vetykarbonyyliaryyliyhdisteen (aryylialdehydiyh- disteen) kanssa tai antamalla 3-vetykarbonyylikefalospo-riinin reagoida fosforaanin kanssa, jonka kaava on R3P=CHAr.
US-patenttijulkaisuissa 3 983 113 (9/76), 30 4 049 806 (9/77) ja 4 139 618 (2/79) (Beeby) on esitetty • · 4 91760 3-(heterosyklotio)propenyylikefalosporiineja, jotka vas-taavat kaavaa
0 H
3 II I / 5 R-CH2-C-N^-^ P^U^1 C02r2 (trans) 10 ja joita valmistettiin antamalla 3-formyylikefalosporii-nilåht6aineen reagolda sopivan vinyyli-Grignard-reagens-sin kanssa, jolloin saatiin vastaavan 3-(1-hydroksiprop- 2-enyyli)kefalosporiinin a- ja β-hydroksi-isomeerin seos, 15 minka jaikeen mainittu vaiituote kasiteltiin SRx-substi-tuenttia vastaavalla merkaptosubstituoidulla heterosyk-liselia yhdisteelia pienen maaran vahvaa happoa ollessa mukana. US-patenttijulkaisussa 4 112 087 (9/78, Beeby) on esitetty yhdisteita, jotka vastaavat edellå esitettya 20 kaavaa silia poikkeuksella, etta S-R1 on korvattu 0R:lia.
US-patenttijulkaiussa 4 065 620 (12/77, Webber) on esitetty 3-(substituoitu vinyyli)kefalosporiineja, joita valmistetaan antamalla 3-formyylikefalosporiiniyhdisteen reagoida fosforaanin kanssa, jonka kaava on R1R2R3P=CH-Y, . 25 tavanomaisissa Wittig-reaktion olosuhteissa.
EP-hakemusjulkaisussa 0 030 630 (6/81, Takaya et al.) on esitetty 7-asyyliamino-3-vinyylikefalosporaani-happojohdannaisia, joita valmistetaan antamalla 3-formyy-likefalosporiiniyhdisteen reagoida sopivan fosforaanin 30 kanssa.
• · « li 5 91760 US-patenttijulkaisussa 4 147 863 (4/79, Miyadera et al.) on esitetty kefalosporiinijohdannaisia, jotka si-saitavåt kefeemiytimen 3-asemassa l-(alkyyli-lH-tetrat-sol-5-yyli)vinyyliryhman. Mainitussa patenttijulkaisussa 5 3-asemassa kyseisen vinyylisubstituentin sisaitavan vaii- tuotteen valmistus antamalla tunnetun 3-formyylikefalo-sporiinin reagoida Wittig-reagenssin (fosforaanin) kans-sa.
US-patenttijulkaisussa 4 255 423 (3/81, Beattie et 10 al.) on esitetty kefalosporiiniyhdisteita, jotka sisai-tavat kefalosporiiniyhtimen 3-asemassa substituoidun tai substituoimattoman vinyyliryhman ja joita valmistetaan fosforanylideeniyhdisteen ja karbonyyliryhman sisaitavan yhdisteen vaiiselia reaktiolla. Tarkemmin ilmaistuna fos-15 foranylideeniyhdisteen, joka vastaa kaavaa
R4NH~]-^ S>V
20 — CH=P(R)3 COORg voidaan antaa reagoida karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka . 25 kaava on R2-CO-R3, substituentin -CH=R2R3 aikaansaamiseksi kefeemiytimen 3-asemaan.
On silia alalla tunnettua, johon tama keksinttt ja sen avulla valmistettavat yhdisteet liittyvat, etta ste-reoisomeerit, joilla on cis-kofiguraatio ((Z)-konfiguraa-30 tio), ovat edullisempia kuin yhdisteet, joilla on trans- 9 9 « · 6 91760 konfiguraatio ((E)-konfiguraatio), koska ensin mainituil-la yhdisteilia on suurempi antibakteerinen aktiivisuus.
(Ks. US-patenttijulkaisu 4 520 022, palsta 16, rivit 23 - 29. ) 5 Tåhan saakka tunnetut ja kirjallisuudessa selos- tetut menetelmat 3-(1-propenyyli)-3-kefeemien valmista-miseksi johtavat cis- ja trans-isomeerin ((Z) — ja (E)-isomeerin) seokseen, mika edellyttaa kallista erotusta edullisen, aktibakteerisesti aktiivisenunan cis-isomeerin 10 ((Z)-isomeerin) aikaansaamiseksi, ja niinpa halutun cis- isomeerin ((Z)-isomeerin) kokonaissaanto lahtOaineen poh-jalta laskettuna jaa suhteellisen pieneksi.
Scott, Crisp ja Stille, J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 4630, kuvaavat orgaanisten tinayhdisteiden palla-15 diumkatalysoitua liittamista yhteen elektrofiilien kans-sa, jota reaktiota edistaa sinkkikloridin lisays.
Scott ja Stille, J. Am. Chem. soc. 108 (1986) 3033, kuvaavat erilaisten vinyylitriflaattien ja organo-stannaanien, kuten esimerkiksi vinyylitributyylistannaa-20 nin, vaiista palladiumkatalysoitua liittymisreaktiota, jossa syntyy tuote, joka sisaitaå vinyyliryhman sitoutu-neena siihen hiiliatomiin, josta triflaattiryhma on ir-ronnut.
Sen vuoksi, etta on toivottavaa parantaa menetel-. 25 mia sellaisten 3-vinyylikefeemijohdannaisten valmistami- seksi, joilla on edullinen cis-konfiguraatio ((Z)-konfi-guraatio), (Z)-propenyylisivuketjun muodostamiseksi ke-feemiytimen C3-atomiin on ajateltu kayttaa stereospesi-fista syntetisointitieta kayttaen hyvaksi sopivan funk-30 tionaalisen ryhman sisaitavan kefeemin ja cis- eli (Z)- • ·« 7 91760 propenyylitributyylistannaanin vaiista palladiumkataly-soitua liittamisreaktiota.
Liittamista edelia mainittuihin organometallisiin aineisiin tutkittiin kayttaen lahtdaineina helposti saa-5 tavissa olevia 3-hydroksikefeemeja ja niiden johdannai-sia, nun. trifluorimetaanisulfonaatti- (triflaatti-) ja metaanisulfonaatti-, kloori- seka difenyylifosfaatti-johdannaisia. Havaittiin, etta edelia esitetyt liittamis-reaktiot olivat epatyydyttavia, kun ne toteutettiin 10 Scottin ja Stillen esittamissa olosuhteissa (loc. cit.).
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-triflyloksi-3-ke-feemi-3-kefeemi-4-karboksylaatin ja stannaanien vaiiset liittamisreaktiot olivat epatyydyttavia, kun ne toteutettiin kirjallisuuden mukaisissa olosuhteissa. Pd(P03)4-15 LiCl-yhdistelman kayttåminen THF:ssa johti paåasiassa edelia mainitun kefeemin 3-kloorijohdannaiseen, joka iso-meroitui helposti A2-kefeemiksi, kun taas haluttua kefee-mia saatiin vain hyvin hyvin pienia maaria. Kaytettaessa LiCl:n sijasta ZnCl2:a ei syntynyt lainkaan A2-kefeemisi-20 vutuotetta. Konversio halutuksi tuotteeksi oli palautus-jaahdyttajan alla kiehuvassa THFrssa toteutettuna kuiten-kin niin hidas, etta triflaattiiahtOaine hajosi suuressa maarin. Niinpa halutun tuotteen, difenyylimetyyli-7-(fe-nyyliasetamido)-3((Z)-l-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksy-25 laatin, saanto oli hyvin heikko.
On havaittu, etta 3-triflyloksikefeemien ja erai-den tyydyttymattdman hiilivetyryhman sisaitavien stannaanien [(tyydyttymatdn hydrokarbyyli)trialkyylistannaanien] vaiiset liittamisreaktiot voidaan saada tapahtumaan tyy-30 dyttamaiia saanolla niin, etta kefeemiytimen 3-asemaan « • 4 • « 91760 8 muodostuu hiili-hiilisidos, ja 1-alkenyyli- seka 1-poly-alkenyylijohdannaisten tapauksessa suurin piirtein tay-delliselia (so. yli 99 %:n) stereospesifisyydelia. Tahan paastaan toteuttamalla liittamisrekatio huoneen lampOti-5 lassa jonkin suhteellisen polaarisen aproottisen liuotti-men, Pd(O)- tai Pd(II)-yhdisteen, tiettyjen metallihalo-genidien ja fosfiinin ollessa mukana.
KeksinnOlle on tunnusomaista, etta (a) kaavan (II) mukainen lahtOaineyhdiste 10
H
I ^ s ^ q-n--r > I (II) i-N\J^^0Tf
15 (T I
COOH
tai sen pivaloyylioksimetyyliesteri saatetaan reagoimaan aproottisessa liuottimessa vahintaan ekvimolaarisen maa-20 rån kanssa I^-tributyylistanaania, 1-10 mooli-%:n Pd°- tai PdIJ-yhdisteen, 3-30 mooli-%:n tri(2-furyyli)fosfiinin ja 0 - 7 mooliekvivalentin ZnCl2:n lasnaollessa 20 - 65 °C:ssa 1-75 tunnin aikana, ja (b) kaavan (I) mukainen 3-substituoitu-3-kefeemi- . , 25 johdannainen tai sen difenyylimetyyli- tai pivaloyyliok- simetyyliesteri otetaan talteen.
Tåman keksinnOn mukaista menetelmaa kayttamaiia olemme saaneet aikaan monia uusia yhdisteita, joita emme onnistuneet valmistamaan tunnettuja ja aikaisemmin 30 raportoituja menettelytapoja kayttaen.
• · % w 9 91760
Yksi puoli tata keksintoa koskee viela uusia 3-trifluorimetaanisulfonyloksi-3-kefeemiiaht6aineita, jotka vastaavat kaavaa II, 5
H
^ N I ^ Kaava II, 0 OTf
10 COOH
jossa Tf tarkoittaa trifluorimetaanisulfonyloksiryhmaa CF3S(0)2- ja Q on fenyyliasetyyli, ryhma, jonka kaava on 15 G-CH-C(O)-, jossa G on fenyyli, joka mahdollisesti on G’ substituoitu hydroksilla, ja G' on amino tax ryhma, jonka kaava on
G"-C-C(0)-, jossa G" on tiatsoli, joka mahdollisesti on 20 N-OH
substituoitu aminolla tai difenyylimetyylilia tax sen pi-valoyylioksimetyyliesterilia.
Lahtdaineina kaytettavia 3-trifluorimetaanisul-fonyloksi-3-kefeemeja (joita kutsutaan myOs 3-triflylok-·. 25 si-3-kefeemeiksi, joissa trifluorimetaanisulfonyyliryh- masta kaytetaan lyhennetta "triflyyli" tax "triflaatti") voidaan valmistaa helposti tunnetuista 3-hydroksikefee-meista. 3-triflyloksi-3-kefeemiiahtCaine vox sisaitaa 3-kefeemiytimessa erilaisia substituentteja, jotka ovat 30 alan, johon tama keksintO liittyy, ammatti-ihmisille tuttuja. 4-asemassa sijaitseva karboksyyliryhma vox olla 10 91 760 esteri- tai suolajohdannaisensa muodossa. 3-kefeemiyti-men 7-asemaan voi olla liittynyt substituoimaton tai subs-tituoitu aminoryhma, jossa substituentti voi olla mika tahansa tunnettu ja kirjaliisuudessa raportoitu subs-5 tituentti. Esimerkkeina mutta ilman rajoitustarkoitusta mainittakoon, etta 4-asemassa sijaitseva karboksyyli-ryhma voi olla difenyylimetyylikarboksylaattiesterin ja 7-asemassa sijaitseva substituentti fenyyliasetamido- tai t-butyloksikarbonyyliaminoryhmån muodossa.
10 Taman keksinnon mukaisessa menetelmassa kaytettavan aproottisen liuottimen tulisi olla suhteellisen polaari-sen. Siksi liuottimena voi olla l-metyyli-2-pyrrolidinoni, tetrahydrofuraani (THF), nitriili, kuten esimerkiksi asetonitriili, dimetyylisulfoksidi (DMSO), dimetyyliform-15 amidi (DMF), eetteri, kuten esimerkiksi diglyymi tai di-oksaani, heksametyylifosforamidi (HMPA), asetoni, nitro-metaani tai nitrobentseeni. Edullisia liuottimia ovat l-metyyli-2-pyrrolidinoni, THF, asetonitriili, DMSO ja DMF. Viela edullisemmin liuottimen kaytetaan N-metyyli-20 pyrrolidinonia, THF:a tai asetonitriiliS. Edullisin liuotin on l-metyyli-2-pyrrolidinoni.
Ilmauksella "hydrokarbyyli" tarkoitetaan kefeemi-ytimen 3-asemassa sijaitsevan hydrokarbyylisubstituentin, joka on peraisin hydrokarbyylitrialkyylistannaanista, yh-25 teydessa substituoimatonta tai substituoitua alkenyyliS, esimerkiksi 1-alkenyylia, konjugoitumatonta tai konjugoi-tunutta polyalkenyyli, esimerkiksi l-dienyyliS, alkynyy-lia, esimerkiksi 1-alkynyylia, tai aryylia. Vaikka mai-nittu 1-alkenyyli-, 1-dienyyli-, 1-alkynyyli- tai aryyli-30 ryhmå voi olla mikå tahansa sellainen ryhma, edullisia ryhmia 2-4 C-atomia sisaltavat 1-alkenyyli- ja 1-alkynyy-liryhmat, joihin kuuluvat esimerkiksi -C(CH^), H2C=CH-, CH3CH=CH-, (CH3)2C=CH-, CH3-C=C- ja H2C=C(OC2H3)- ja jotka ovat sitoutuneet ryhmaan 35 -Sn(C4Hg)3 (eli -SnBu3). Tyypillisia 1-polyalkenyyli-ryhmia ovat ryhmat CH3-CH=C=CH ja CH2=CH-CH=CH-. Mita I; n 91760 tulee heterosykliseen aryyliin ja heterosykliseen aral-kyyliin "hydrokarbyyliryhmåna", ilmauksella "hydrokar-byyli" tarkoitetaan 2-, 3- tai 4-pyridyylia tai -pyri-dyylimetyyliå, 2-tetraimidatsolyylia tai imidatsolyy-5 limetyylia, 2-tiatsolyylia tai 2-tiatsolyylimetyylia, 2- tai 3-furyylia tai -furyylimetyylia, 2-pyrryylia tai 2- pyrryylimetyylia, 2-tienyylia tai 2-tienyylimetyylia tai niiden suoloja. Edullisemmin taman keksinnon rau-kaista menetelmåå kaytetaan 1-alkenyyli- ja 1-alkynyyli- 10 kefeemijohdannaisten valmistamiseen. Edullisimmin tama keksinnon mukaista menetelmåå kaytetaan erityisesti 3- ((Z)-1-propenyyli)-3-kefeemi-, so. 3-(Z)-CH=CHCH^- 3-kefeemi-, 3-(propen-2-yyli)-3-kefeemi- ja 3 —(1 — propynyyli)-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseen.
15 Fosfiinireagenssina voidaan kayttaa fosfiini- yhdisteita, kuten esimerkiksi trifenyylifosfiinia, tri(3-fluorifenyyli)fosfiinia, tri(3-kloorifenyyli)fosfiinia, tri(3-metoksifenyyli)fosfiinia, difenyylimetyylifosfiinia, dimetyylifenyylifosfiinia, tributyylifosfiinia, 20 tri(2-tienyyli)fosfiinia ja tri(2-furyyli)fosfiinia.
Edella mainittujen fosfiiniyhdisteiden sijasta voidaan kayttaa fosfiittiyhdisteita, kuten esimerkiksi trime-tyyli-, trietyyli-, trifenyyli- ja tri-isopropyyli-fosfiittia. Edella mainitut fosfiinit voidaan korvata 25 mybs kelatoivilla fosfiineilla, kuten esimerkiksi bis-difenyylifosfinoetaanilla tai bis-difenyylifosfinopro-paanilla. Edullinen fosfiini on tri(2-furyyli)fosfiini.
Vaikka taman keksinnon mukaisessa menetelmassa voidaankin kayttaa mita Pd-yhdsitetta tahansa, niin 30 edullisesti Pd-ydhisteena kaytetaan Pd(O)-yhdistetta, kuten (bis(bentsylideeniasetonyyli)palladiumia ^*Pd(dba)27f tai Pd (II)-yhdistetta, kuten Pd(OAc)2:a tai PdCl2:a- Ensiksi mainittu palladiumreagenssi,
Pd(dba)2/ on erityisen edullinen taman keksinnon mu-35 kaiseen menetelmaan.
12 91 760
Metallihalogenidina, jota kaytetaån yhdessa Pd-yhdisteen kanssa tSman keksinnon mukaisessa menetelmås-så, tulevat kysymykseen ZnC^, ZnB^, LiCI, LiBr, Lil, MgC^, MgB^, HgCl2 seka boori-, alumiini- ja kalium-5 halogenidit (-kloridit ja -bromidit). Edullisia metal-lihalogenideja ovat ZnC]^ ja ZnBr2 ja edullisin on ZnC]-2.
TamSn keksinndn mukaista menetelmaa kuvaa seu-raava yhtålo: 10 _ -S "* ^s z.a, 7 «(«.), cooch'«, ° COOC*'~, 15 III iv
Eras yleinen kokeellinen menettelytapa taman kek- sinndn mukaisen prosessin toteuttamiseksi edella esi- tettyyn yhtSldon liittyen on seuraava: 20 Triflaattiin III (107 mg, 0,169 mmol), joka oli liuotettu kuivaan l-metyyli-2-pyrrolidinoniin (3 ml), lisåttiin asianmukaista stannaania (0,20 mmol, 1 ml:ssa l-metyyli-2-pyrrolidinonia). Sen jalkeen lisattiin sink- kikloridia (52 mg, 0,38 mol), Pdfdba^sta (2,45 mg, 25 0,0042 mmol) ja tri(2-furyyli)fosfiinia (2,0 mg, 0,0085 mmol). Tummaa liuosta sekoitettiin argonin alla 25-50 °C:ssa noin 25 tuntia. Tuote eristettiin flash- kromatografiakasittelylla kSyttaen adsorbenttina Si09:ta 1 z ja karakterisoitiin alkuaineanalyysin, H-NMR-spektro-30 skopian ja massasepktroskopian avulla.
Lopputuote voidaan eristaS liittamisreaktiossa saatavasta seoksesta kefalosporiini- ja penisilliini-alalla tavanomaisin menettelytavoin, kuten esimerkiksi edella yleisen kokeellisen menettelyn yhteydessa kuva-35 tulla tavalla.
li 13 91 760
Seuraavassa taulukossa on esitetty vain muutamia tyypillisia hydrokarbyylitributyylistannaaneja, niiden ja triflaatin III edella kuvatussa reaktiossa syntyviS tuotteita, reaktioajat ja tuotteen saanto (%) taman 5 keksinnSn mukaisella menetelmalla.
Esimerkki 5, joka kuvaa tSrnan keksinnSn ja pa-tenttivaatimusten piirin ulkopuolelle jaavSn 3-demetyyli- 3-kefeemin valmistusta, on otettu mukaan tMman keksinnon mukaisen menetelrnSn kayttSkelpoisuuden havainnollistami-10 seksi.
Esimerkeissa kuvatulla tavalla saavutettujen tulosten perusteella reaktioajan ja -lampotilan ei uskota olevan ratkaisevia tSmSn keksinnon mukaisen mene-telman vaiheessa (b), ja reaktiolSmpotila voi vaihdella 15 noin 20 °C:sta noin 65 °C:seen reaktioajan ollessa noin 1-75 tuntia, edullisesti noin 25 °C:sta noin 50 °C:seen ajan ollessa 1-72 tuntia, kulloistenkin reagoivien ainei-den ja katlysaattorisysteemin valinnasta ja reaktiivisuu-desta riippuen.
14 91 760
TAULUKKO
Yhdisteen III ja stannaanin valinen palladiumkatalysoitu liittymisrekatio
Esim. Stannaani Tuote LMmpotila Saanto-% c nro o m (aika) (eriteltyna) 3 —V n.Jk' 6 V·.. 25c* 79 COOCMPh, 1 7 . CJ—25*C. 65 coocMPht 16 h s 15 3 „D^U- «-c. « coocmpk, 72 h
o M
r**0>V s 20 2 cm,-c*c-s«»u, jl—Ϊ^^-cbc-cm, 50*C, 50 eoocHPk, 1 h r,,^w/M s 4 V|^O^om. 50*C· 57 25 taoa**, 6 h s 7 /*** ο^-^ν,ί^γ0*' 25*C, 52 *"“· »ocHPk, 16 h τη ° "•'-V" s 5 (b) jtXp ^ COOCHkh^ 7 (a) 98 % (Z)-stannaania antoi tulokseksi 87 % Z-tuotetta 35 (b) Liuottimena kSytettiin THF:aa, ja tinahydridiS kay- tettiin 5 ekvivalénttia.
li 15 91760
Seuraavissa esimerkeissM 1-4 ja 6-14 kuvataan vain muutamaa tyypillista menettelytapaa taman keksin-non mukaisen prosessin toteuttamiseksi, eika niita tule kasittaa keksinnbn piiriS rajoittavikai. Esimerkit A ja 5 B kuvaavat eraan tyypillisen lahtSaineen valmistusta.
Kaikki osuudet ja prsenttiluvut perustuvat raassaan ja lampotilat ovat celsiusasteina, ellei toisin ole il-moitettu
Esimerkki A
10 Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-hydroksi- 3-kefeemi-4-karboksylaatti
Liuokseen, joka sisSlsi 3,38 g (0,06 mol) di-fenyylimetyyli-7-amino-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karbok-sylaatin p-tolueenisulfonihapposuolaa /E. Scartazzini 15 ja H. Bickel, Helv. Chim. Acta 57 (1974) 19197" ja 1,87 g (0,018 mol) natriumvetysulfiittia 120 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 30 ml:ssa vetta, lisattiin pisa-roittain liuos, joka sisalsi 1,41 g (0,009 mol) fenyyli-asetyylikloridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Happo-20 kloridin lisayksen paMtyttya reaktioseosta sekoitet- tiin huoneen ISmpotilassa 2 tuntia. Sen jalkeen tetra-hydrofuraani poistettiin reaktioseoksesta alennetussa paineessa ja vetta sisSltSvS konsentraatti uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin kahdesti 25 5-%:isella natriumvetykaronaatilla ja kahdesti kyllSi-sellS NaCl-liuoksella. Lopuksi orgaaninen liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin jåljelle jai kiintea vaahtomainen jSannSs. Jaannos kasiteltiin kro-matografisesti 100 gtlla silikageeliS, jolloin saa-30 tiin 1,85 g (61,6 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyli- asetamido)-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen " ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi toivottua rakennetta.
16 91 760
Esimerkki B
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trilr luorimetyy lisulf ony loks i) -3-kefeemi-4-karboksylaatti 1,57 g:aan (0,00313 mol) dimetyylimetyyli-7-(fe-5 nyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia, joka oli sekoitettu 63 ml:aan metyleenikloridia, lisMt-tiin 0,546 ml (0,00313 mol) N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia ja seosta sekoitettiin -20 °C:ssa typpikaasu-kehan alle 10 minuuttia. Sen jalkeen seokseen lisat-10 tiin 0,633 ml (0,00376 mol) trifluorimetaanisulfonihap-poanhydridia ja sekoittamista jatkettiin -20 °C:ssa 20 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin 400 ml:n tila-vuuteen metyleenikloridia lisååmallå. Orgaaniseen liuok-seen lisåttiin 100 ml 0,25 N suolahappoa. Faasit ero-15 tettiin, ja metyleenikloridifaasi pestiin peråtysten vedella, laimealla natriumvetykarbonaatilla, 0,25 N suo-lahapolla ja vedella. Orgaaninen kerros kuivattiin mag-nesiumsulfaatilla. Sulfaatti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 20 1,37 g (69,2 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)- 3-(trifluorimetyylisulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karbok-sylaattia. Sen ydinmagneettinen resonanssispektri vas-tasi toivottua rakennetta.
Alkuaineanalyysi: 25 Laskettu yhdisteelle C29H23N2°7^2F3: C, 55,06; H, 3,66; N, 4,43; S, 10,14 Todettu: C, 55,28; H, 3,66; N, 3,94; S, 10,68
Esimerkki 1
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-((Z)-1-30 propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Liuosta, joka sisSlsi 0,226 g (0,00358 mol) di- • · ‘ • fenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluorimetyyli sulfonyloksi) -3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,130 g (0,00039 mol) (Z)-1-propenyylitri(n-butyyli)stannaania, 35 0,0033 g (0,000014 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia ja 0,0041 g (0,000007 mol) palladium(O)bis(dibentsylideeni- • li 17 91 760 asetonia) 4 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jota pidettiin argonkaasukehån alla, kasiteltiin kaasun poistamiseksi alennetussa paineessa 30 sekuntia. Sen jalkeen lisattiin kerralla liuos, joka sisalsi 0,097 g (0,00072 mol) sink-5 kikloridia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lampdtilassa 16 tuntia. Sen jalkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin laimealla aminoniumkloridiliuoksella. Orgaaninen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja korvattiin aseto-10 nitriililla. Asetonitriililiuos pestiin kolmesta n-pen-taanilla, ja liuotin poistettiin taas alennetussa paineessa. Jaannos kasiteltiin kromatografisesti silika-geelilia, jolloin saatiin 0,123 g (65 %) difenyyli-metyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-((Z)-1-propenyyli)-3-15 kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydinmagneettinen reso-nanssispektri vastasi toivottua rakennetta.
Esimerkki 2
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(1-propynyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 20 Seosta, joka sisalsi 1,03 g (0,00162 mol) di- fenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-trifluorimetyyli-sulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,533 g (0,00162 mol) 1-propynyylitri(n-butyyli)stannaania, 0,665 g (0,00488 mol) sinkkikloridia, 0,030 g 25 (0,00013 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia ja 0,00727 g (0,000032 mol) palladium(II)asetaattia 30 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennettiin 65 °C:ssa 2 tuntia ja pidettiin huoneen lampotilassa 19 tuntia typpi-kaasukehMn alla. Reaktioseos laimennettiin etyyli-30 asetaatilla, ja orgaaninen liuos pestiin viidesti ve- dellM. Etyyliasetaatti poistettiin alennetussa painees-··· sa, ja jaannQs liuotettiin asetonitriiliin. Orgaaninen faasi pestiin kahdesti n-pentaanilla, ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. JaSnnos puhdistettiin 35 kSSnteisfaasikromatografian avulla, jolloin saatiin 0,281 g (30 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3- « 18 91 760 (1-propynyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydin-magneettinen resonanssispektri vastasi toivottua ra-kennetta.
Alkuaineanalyysi: 5 Laskettu yhdisteelle ^3ΐΗ26^2^4®: C, 71,24; H, 5,02; N, 5,36; S, 6,14 Todettu: C, 71,23; H, 5,02; N, 5,30; S, 6,11
Esimerkki 3
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(metyy-10 li-l-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seosta, joka sisalsi 0,105 g (0,000166 mol) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluori-metyylisulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,070 g (0,0002 mol) (2-metyyli-l-propenyyli)tri(n-15 butyyli)stannaania, 0,052 g (0,00038 mol) sinkki- kloridia 0,0039 g (0,000016 mol) tri(2-furyyli)fosfii-nia 4 ml:ssa kuivaa l-metyyli-2-pyrrolidinonia ja jota pidettiin argonkaasukehan alla, kasiteltiin kaasun poistamiseksi 30 sekuntia. Sen jSlkeen lisattiin 20 kerralla 0,0049 g (0,00008 mol) palladium(O)bis(di- bentsylideeniasetonia). Reaktioseosta sekoitettiin huo-neen lampotilassa 19 tuntia. Sen jSlkeen reaktioseos lai-mennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pes-tiin laimealla ammoniumkloridiliuoksella. Etyyliase-25 taatti poistettiin alennetussa paineessa ja korvat-• tiin asetonitriilillS. Orgaaninen liuos pestiin n- pentaanilla, ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. Jaannos kSsiteltiin kromatografisesti sili-kageelilla, jolloin saatiin 0,0603 g (66 %) difenyyli-30 metyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(2-metyyli-l-propenyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydinmangeetti-nen resonanssispektri ja massaspektri vastasivat toivottua rakennetta.
Alkuaineanalyysi: 35 Laskettu yhdisteelle C22H3qN2°4S: C, 71,35; H, 5,61; N, 5,20; S, 5,95 Todettu: C, 70,97; H, 5,67; N, 5,07; S, 5,42 I, 19 91760
Esimerkki 4
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(p-metoksifenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seosta, joka sisMlsi 0,1029 g (0,000163 mol) 5 difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluori-metyylisulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,0775 g (0,000195 mol) (p-metoksifenyyli)tri(n-butyyli)stannaania, 0,044 g (0,00032 mol) sinkkiklori-dia ja 0,00378 g (0,000016 mol) tri(2-furyyli)fosfii-10 nia 4 ml:ssa kuivaa l-metyyli-2-pyrrolidonia ja jota pidettiin argonkaasukehSn alia, kasiteltiin kaasun poistamiseksi 30 sekuntia. Sen jSlkeen lisattiin ker-ralla 0,0047 g (0,000008 mol) palladium(0)bis(dibent-sylideeniasetonia). Reaktioseosta sekoitettiin 50 °C:ssa 15 5,5 tuntia ja huoneen lampotilassa 16 tuntia. Sen jSl keen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos pestiin laimealla ammoniumklrodi-liuoksella. Etyyliasetaatti poistettiin alennetussa paineessa ja korvattiin asetonitriilillS. Orgaaninen 20 faasi pestiin n-pentaanilla, ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. JaSnnQs kasiteltiin kro-matografisesti silikageelillS, jolloin saatiin 0,0548 g (57 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(p-metoksifenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydin-25 magneettinen resonanssispektri vastasi toivottua ra-kennetta.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C^H^q^O^S: C, 17,16; H, 5,12; N, 4,74 30 Todettu: C, 70,95; H, 5,18; N, 4,70
Esimerkki 5 (vertailuesimerkki)
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-de-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Seokseen, joka sisSlsi 0,100 g (0,000158 mol) 35 difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluori-metyylisufonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 20 9 1 7 6 0 0,065 g (0,00047 mol) sinkkikloridia, 0,00293 g (0,000012 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia ja 0,0007 g (0,00003 mol) palladium(II)asetaattia 3 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja jota pidettiin argonkaasukehan 5 alla, lisattiin vahitellen 0,216 g (0,00074 mol) tri(n-butyyli)tinahydridia. Reaktioseosta sekoitettiin 65 °C:ssa 2 tuntia. Sen jalkeen reaktioseos laimen-nettiin metyleenikloridilla, orgaaninen liuos pes-tiin n-pentaanilla ja liuotin poistettiin alennetussa 10 paineessa. Jaannos kasiteltiin kromatografisesti si-likageelilla, jolloin saatiin 0,053 g (68,5 %) dife-nyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-demetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydinmagneettinen resonans-sispektri vastasi toivottua rakennetta.
15 Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C28H24N2°4S: C, 69,40; H, 4,99; N, 5,78; S, 6,62 Todettu: C, 68,04; H, 4,96; N, 5,52; S, 6,60
Esimerkki 6 20 Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-etenyyli- 3-kefeemi-4-karbpksylaatti
Seosta, joka sisSlsi 0,4645 g (0,0073 mol) difenyylimetyyli-7- (fenyyliasetamido)-3-(trifluorimetyyli-sulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,279 g 25 (0,00088 mol) etenyylitri(n-butyyli)stannaania, 0,200 g (0,00146 mol) sinkkikloridia ja 0,0068 g (0,000029 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia 6 ml:ssa kuivaa l-metyyli-2-pyrrolidinonia ja jota pidettiin argonkaasukehan alla, kasiteltiin kaasun poistamiseksi 30 sekuntia. Sen 30 jalkeen lisattiin kerralla 0,0084 g (0,000014 mol) palladium(O)bis(dibentsylideeniasetonia). Reaktioseos-: ta sekoitettiin huoneen lampotilassa 1 tunti. Sen jål- keen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos pestiin laimealla ammoniumkloridi-35 liuoksella. Etyyliasetaatti poistettiin alennetussa paineessa ja korvattiin asetonitriililla. Orgaaninen faa- 21 91760 si pestiin n-pentaanilla, ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. JaSnnSs kiteytettiin etanoli-metyleenikloridiseoksesta, jolloin saatiin 0,320 g (85 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-etenyyli-5 3-kefeemikarboksylaattia. Sen ydinmagneettinen resonans- sispektri vastasi toivottua rakennetta.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdsiteelle C3qH26N204S: C, 70,56; H, 5,13; N, 5,49; S, 6,28 10 Todettu: C, 70,22; H, 5,13; N, 5,21; S, 6,41
Esimerkki 7
Difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(1-etoksi-l-etenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Sesota, joka sisSlsi 0,200 g (0,00031 mol) di-15 fenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(trifluorimetyyli-sulfonyloksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,115 g (0,000318 mol) (1-etoksivinyyli)tri(n-butyyli)stannaa-nia, 0,090 g (0,00066 mol) sinkkikloridia ja 0,00293 g (0,000012 mol) tri(2-furyyli)fosfiinia 6 ml:ssa kuivaa 20 l-metyyli-2-pyrrolidonia ja jota pidettiin argonkaasu-kehan alia, kasiteltiin kaasun poistamiseksi 30 sekun-tia. Sen jMlkeen lisSttiin kerralla 0,0036 g (0,00006 mol) palladium(0)bis(dibentsylideeniasetonia). Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen l&npotilassa 19 tuntia.
25 Sen jSlkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatil-la ja orgaaninen liuos pestiin laimealla ammoniumklo-ridiliuoksella. Etyyliasetaatti poistettiin alennetussa paineessa ja korvattiin asetonitriililla. Orgaaninen liuos pestiin n-pentaanilla, ja asetonitriili poistet-30 tiin alennetussa paineessa. Jaannos kSsiteltiin kroma-tografisesti silikageelilla, jolloin saatiin 0,092 g (52 %) difenyylimetyyli-7-(fenyyliasetamido)-3-(l-etoksi-l-etenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Sen ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi toivottua raken-35 netta.
22 91 760
Alkuaineanalyysi:
Laskettu yhdisteelle C22H3qN2°5: C, 69,29; H, 5,45; N, 5,05; S, 5,78 Todettu: C, 69,24; H, 5,54; N, 4,89; S, 5,60 5 Noudattamalla pSaosiltaan edella keksinnon selos- tuksessa ja varsinaisissa esimerkeissa kuvattuja menet-telytapoja, paitsi etta kåytettiin tiettyjå 7-^2-(4-hydroksifenyyli)-2-aminoasetamidq7- ja 7 — ΖΓΪZ) —2 — (2 — aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-3-hyd-10 roksi-3-kefeemi-4-karboksyylihapon ja sen erMiden este-reiden triflaattijohdannaisia (Tf) ja tiettyja hydro-karbyylitributyylistannaaneja, jotka on esitetty seu-raavassa taulukossa, valmistettiin lisSS kefeemijohdannaisia taman keksinnon mukaisella menetelmalla. Tri-15 flaattilahtoaineet (Tf), joihin seuraavassa taulukossa viitataan, ovat yhdisteitS, joista kåytetSMn jaljempana merkintoja "V" ja "VI (a, b)" ja joissa kaikki happamat asemat on suojattu menettelytavoin, jotka ovat tavan-omaisia alalla, johon tåmS keksintd liittyy. Halutun 20 3-hydrokarbyylisubstuution aikaansaamiseksi kefeemi- ytimeen toteutetun liittamisreaktion jSlkeen suoja-ryhmat voidaan poistaa tavanomaisin menettelytavoin. Sopivia karbonyylin suojaavia ryhmiå ovat aralkyyli-ryhmat, kuten bentsyyli, metoksibentsyyli ja difenyyli-25 metyyli (betnshydryyli); alkyyliryhmat, kuten t-butyy-* li; halogeenialkyyliryhmSt, kuten 2,2,2-trikloori- etyyli; ja vastaavat. Sopivia amino- ja hydroksyyli-ryhman suojaavia ryhmiS ovat trityyli ja asyyliryhmat, kuten klooriasetyyli, formyyli, t-butoksikarbonyyli, 30 karbobentsyloksi jne. On huomattava, ettå taulukossa esitetyssa kaavassa Q tarkoittaa triflaateista "V" ja "VI (a,b)" peraisin olevaa kefeemiydinta ja R·*· tarkoittaa stannaanista perSisin olevaa tyydyttymatontS alkyyliryhmaa.
II
23 91760 '•'OV-i I H NV^k "V" ™2 0^ T °Tf
5 COOH
10 0 -vi· OR« O I 0Tf COOR* 15
VI(a): R'=R"=H
VI(b): R'=CH2OCOC(CH3)3: R"=H
Esimerkki 8 20
H BU3Sn —O H
.S. L Fh^TNtTSXI Γ3 C0_CHPh_ Co CHPh - 25 22
Difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-(N'-metyyli- 2-imidatsolyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti
Difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-trifluorime-30 tyylisulfonyylioksi-3-kefeemi-4-karboksylaatin 0,4645 g, i! 0,00073 moolia), Ν'-metyyli-2-imidatsolyylitributyyli- stannaanin (0,271 g, 0,00073 moolia), sinkkikloridin (0,020 g, 0,00146 moolia) ja tri(2-furyyli)fosfiinin (0,0068 g, 0,000029 moolia) seos, joka oli kuivassa 35 l-metyyli-2-pyrrolidinonissa (5 ml), kaasutettiin argo- 91760 24 nilla ja palladium-(0)-bis-(dibentsyylideeniasetonia (0,0084 g, 0,000014 moolia) lisattiin. Reaktioseosta sekoitettiin yOn yli huoneen lampbtilassa. Etyyliasetaat-tia (30 ml) ja laimennettua ammoniumkloridiliuosta li-5 sattiin. Orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa vesipi-toisella ammoniumkloridilla, kuivattiin ja haihdutet-tiin. jaånnOkseen lisattiin asetonitriilia (30 ml), ja tama liuos pestiin kolme kertaa pentaanilla ja haihdu-tettiin. jaanntts puhdistettiin silikageelikromatografian 10 avulla, jolloin eluoitiin etyyliasetaatilla ja heksaa- nilla. Saanto: 0,0767 g (19 %) difenyylimetyyli-7-fenyy-liasetamido-3- (N' -metyyli-2-imidatsolyyli ) -3*-kefeemi-4-karboksylaattia. 1H-NBR-spektri vastasi toivottua raken-netta.
li 25 91 760
TAULUKKO
LisaesimerkkejM triflaattien (Tf) ja stannaanien vali-sistS palladiumkatalysoiduista liittymisreaktioista
H
I /S\
COOH
Esimerkin nro Stannaani Tf Tuote 8 - ·\ VI (a) Q = 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- \ 2-(Z)-hydroksi-imoasetyyli7
SnBu3 R1 = CH=CH
sp. 170°C (haj.) 9 — > VI (a) Q = 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- ' 2-(Z)-hydroksi-iminoasetyyli7,
SnBu^ pivaloyloksimetyyliesteri r1 = CH=CH sp: 130 °C (haj.) 10 CH^r “SnBu^ VI (b) Q = 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-
2-(Z)-hydroksi-iminoasetyyli7 R1 = CH=C-CH3 pivaloyloksimetyyliesteri sp: 115 °C
11 V- -v VI (a) Q = 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- / \ 2-(Z)-hydroksi-iminoasetyyli^
SnBu3 r2 = ch=ch(ch3) sp: >160 C (astettainen haj.) 12 -> VI (b) Q = 7-/2-(2-aminotaitsol-4-yyli)- / \ 2-(Z)-hydroksi-imonoasetyyli7
SnBu3 rx = ch=c(ch3)
pivaloyloksimetyyliesteri sp: 110-113 °C
13 r > V Q = 7-/D-2-amino-2-(4-hydroksi- / \ fenyyli)asetyyli7
SnBU, R = CH=CHCH
3 sp. 213-218°C (haj.) 14 H3CH=C=CH V Q = 7-/D-2-amino-2- (4-hydroksi- I fenyyli)asetyyli/
SnBu3 R1 = ch=ch=chch3 · · 26 9 1 7 6 0
Taman keksinnon mukaisella menetelmalla valmis-tetut yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa I, voidaan tar-jota kayttoon farmaseuttisesti hyvSksyttcivinS happo-additio- tai emassuoloina, joissa anioni tai, vastaa-5 vasti, kationi ei tee suolaa merkittavSssM mMarin myr-kylliseksi ja jotka suolat soveltuvat yhteen tavanomais-ten farmaseuttisesti hyvaksyttavien kantaja-aineiden seka muiden tavanomaisten apu- ja tayteaineiden kanssa, joita normaalisti kSytetaan suun kautta tai parenteraa-10 lisesti annettaviksi soveltuvien farmaseuttisten koos-tumusten valmistuksessa. Happoadditiosuoloja muodoste-taan tavanomaisin menettelytavoin, jotka sisaltavat kaavaa I vastaavien yhdisteiden reaktion mineraalihappojen, kuten esimerkiksi suola-, bromivety- tai rikkihapon, 15 kanssa tai orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihap- pojen, kuten esimerkiksi etikka-, sitruuna-, maleiini-, meripihka-, bentsoe-, viini-, askorbiini-, metaani-sulfoni-, etaanisulfoni- tai p-tolueenisulfonihapon tai vastaavien, kanssa.
20 Farmaseuttisesti hyvaksyttavia emSssuoloja muo- dostetaan tavanomaisin menettelytavoin, jotka sisaltavat kaavaa I vastaavien yhdisteiden reaktion alkali-metalliemasten (Na- tai K-emasten) tai maa-alkalime-talliemasten (ba-, Zn- tai Mg-emasten), edullisemmin 25 alkalimetalliemasten, kuten esimerkiksi laimeiden .. natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti- tai natrium- vetykaronaattiliuosten, kanssa. Farmaseuttisesti hyvaksyttavia emassuoloja muodostetaan my6s tavanomaisin menettelytavoin, jotka sisaltavat reaktion amiinien, 30 kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, dibentsyyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, prokaiinin tai muiden vastaavien amiinien, kanssa.
Farmaseuttisesti hyvaksyttavia estereita ovat esterit, jotka ovat itsessaan aktiivisia tai jotka 35 toimivat laakeaineiden esiasteina hydrolysoituen eli-mistbssa itse aktiiviseksi antibiootiksi. Sopivia, li 27 9 1 7 6 0 jålkimmåistcl tyyppiS olevia estereita ovat fenasyyli-, asetoksiraetyyli-, pivaloyloksimetyyli-, o-asetoksi-bentsyyli-, ftalidyyli, 5-indanyyli-, metoksimetyyli-, bentsoyloksiraetyyli- ja glysyloksiraetyyliesterit sekS 5 muut esterit, jotka ovat kefalosporiini- ja penissil-liinialalla tunnettuja.
Tåmån keksinnSn mukaisella menetelmMlla tuotet-tuja yhdisteitS sisSltSvia farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa yhdistSmalla keksinnon mukaiset yhdis-10 teet johonkin farmaseuttisesti hyvaksyttavMMn, kiinteaan tai nestemaiseen kantaja-aineeseen sekå mahdollisesti farmaseuttisesti hyvSksyttåviin apu- ja tayteaineisiin tavanomaisia menettelytapoja kayttaen. Kiinteaassa muo-dossa olevia koostumuksia ovat pulverit, tabletit, 15 dispergoituvat rakeet, kapselit ja perapuikot. Kiin-teana kantajana on ainakin yksi aine, joka voi toimia myos laimennusaineena, aromiaineena, liukenemista edistavana aineenå, liukastusaineena, suspendoivana aineena, sideaineena, tabletin hajoamista edistSvånå 20 aineena ja kapseloivana aineena. Inertteja kiinteitS kantaja-aineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesium-stearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, deks-triini, tarkkelys, gelatiini, selluloosamateriaalit, matalassa lampotilassa sulavat vahat, kaakaovoi ja 25 vastaavat. Nestemuodossa olevia koostumuksia ovat ' liuokset, suspensiot ja emulsiot. Voidaan esimerkiksi muodostaa liuoksia, jotka sisaltMvSt tåmSn keksinnon mukaisia yhdisteita liuotettuina veteen, vesi-propy-leeniglykoliseokseen tai vesi-polyetyleeniglykoliseok-30 seen tai vesi-polyetyleeniglykoliseokseen ja jotka mahdollisesti sisaltavat sopivia tavanomaisia vSriai-neita, aromiaineita, stabilointiaineita ja sakeutus-aineita.
Edullisesti farmaseuttinen koostumus tarjotaan 35 tavanomaisia menettelytapoja kayttSen yksikkoannos- 28 9 1 7 6 0 muodossa, joka sisåltåa sopivan maarån vaikuttavaa aine-osaa, ts. taman keksinnbn raukaista ydhistettå, joka vas-taa kaavaa I.
Vaikuttavan aineosan, ts. taman keksinnon mukai-5 sen yhdisteen, joka vastaa kaavaa I, maarå farmaseut-tisessa koostumuksessa ja sen yksikkoannosmuodossa voi vaihdella tai sitS voidaan sSadellå laajoissa rajoissa kulloisenkin kaytdn, kunkin yhdisteen tehon ja halutun pitoisuuden mukaan. Yleensa vaikuttavan aineosan mååra 10 on noin 0,5-90 paino-% koostumuksesta.
Terapeuttisessa kåytdssa, kun on kysymyksesså gram-positiivisten tai gram-negatiivisten bakteerien tasalåmpoisisså elSimissS aiheuttamien infektioiden hoito, yhdisteita annetaan sellainen annos, etta saa-15 vutetaan ja såilytetåSn antibakteerisesti tehokas pi-toisuus, so. yhdisteen taso hoidettavan elaimen veres-sS. Sellainen antibakteerisesti tehokas annos yleensM noin 100-5000 mg vuorokaudessa. On huomattava, ettS annokset voivat vaihdella potilaan tarpeen, hoidettavan 20 bakteeri-infektion vakavuuden ja kulloinkin kaytettåvSn yhdisteen mukaan. On myos huomattava, ettS annettava alkuannos voi olla ylarajaa suurempi, jotta saavutetaan nopeasti haluttu taso veressS, tai alkuannos voi olla optimiannosta pienempi ja vuorokausiannosta voidaan 25 suurentaa progressiivisesti hoidon kuluessa kulloisesta-kin tilanteesta riippuen.
Taman keksinnon mukaisella menetelmalla valmis-tettuja yhdisteita, jotka vastaavat kaavaa I, annetaan edullisesti parenteraalisesti, so. ruiskeina, esimer-30 kiksi laskimoruiskeina tai jotakin muuta paranteraa-lista antotieta kayttSen.
Parenteraalisesti annettaviksi tarkoitetut far-maseuttiset koostumukset sisSltavat yleensa farmaseut-tisesti hyvaksyttSvån mSSrSn kaavan I mukaista yhdis-35 tetta liukoisena suolana (happoadditio- tai emassuo- lana), joka suola on liuotettu farmaseuttisesti hyvSk- • 4 li 29 91 7 60 syttåvåån nestemåiseen kantaja-aineeseen, kuten esi-merkiksi ruiskeisiin soveltuvaan veteen ja puskuriin sopivasti puskuroidun isotonisen liuoksen, jonka pH on noin 3,5-7, aikaansaaraiseksi. Sopivia puskurointiainei-5 ta ovat esimerkiksi trinatriumortofosfaatti, natrium-vetykarbonaatti, natriumsitraatti, N-metyyliglukamiini, L-(+)-lysiini ja L-(+)-arginiini muutamia tyypillisia puskurointiaineita mainitaksemme. Kaavan I mukaista yhdistetta liuotetaan kantajaan yleensS riittava maarS 10 farmaseuttisesti hyvaksyttavan pitoisuuden ruiskeissa, joka on noin 1-400 mg/ml liuosta, saavuttamiseksi. Tu-lokseksi saatavaa nestemaista farmaseuttista koostumus-ta annetaan sellainen mSSra, etta saavutetaan edella mainittu antibakteerisesti tehokas annostus, joka on 15 noin 100-5000 mg/vuorokausi.
Seuraava taulukko havainnollistaa muutamien tyypillisten, tamån keksinnon mukasiella menetelmalla valmistettujen yhdisteiden aktiivisuutta.
TAULUKKO
20 Antibakteerinen aktiivisuus MIC (kg/ml)
Kefak- Kefa-
Orqanistni Esim.2 Esim. 3 Esim. 1 Esim. 14 tori leksiini 5. pneumoniae 8 0,03 0.03 2 0.13 0,3 .· 25 S. pyogenes 4 o,03 0,016 2 0.13 0.25 * S. fseeslis 16 6 8 >63 32 S. eureus 4 0,06 0,13 8 0.25 0.5 S. aureus/502 serum >16 0.06 0,5 32 j ^ S. aureus/Pen.Res. 8 0,5 1 63 i 8 S. aureus/heth.Res. >16 >125 >125 >63 >125 >125 30 E. coli 16 2 1 >63 1 4 E. coli 18 32 4 >63 2 4 il JC. pneumoniae U 4 0,5 >63 0.5 4 E. pneuaoniae >16 >125 63 >63 63 63 E. cloacae >16 63 >125 >63 >125 >125 P. Birabilis 16 '4 1 63 2 4 35 — • e

Claims (10)

30 91760
1. Menetelmå terapeuttisesti kåyttfikelpoisten kaa-van I mukaisten 3-substituoitu-3-kefeemijohdannaisten val-5 mistamiseksi H I ^ S \ Q-N—i-S' I (I) 10 ^ COOH jossa R1 on 1-alkenyyli, jossa on 2 - 4 hiiliatomia ja joka mah-15 dollisesti on substituoitu etoksilla, 1-dienyylilia, 1- alkynyylilia, jossa on 2-4 hiiliatomia, metoksifenyylil-ia tai N-metyyli-imidatsolyylilia, ja Q on fenyyliasetyyli, ryhma, jonka kaava on G-CH-C(O)-, G' 20 jossa G on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla, ja G* on amino tai ryhmå, jonka kaava on G"-C-C(0)-, jossa G" on tiatsoli, joka mahdollisesti on N-OH substituoitu aminolla tai difenyylimetyylilia tai sen pi- : 25 valoyylioksimetyyliesterilia, tunnettu siita, etta » (a) kaavan (II) mukainen léhtdaineyhdiste H I / S ^ Q-N--S >
30 I (ID /- COOH tai sen pivaloyylioksimetyyliesteri saatetaan reagoimaan 35 aproottisessa liuottimessa vahintaan ekvimolaarisen maa- » 1 91760 31 ran kanssa R1-tributyylistanaania, 1-10 mooli-%:n Pd°-tai PdII-yhdisteen, 3-30 mooli-%:n tri(2-furyyli)fosfii-nin ja 0 - 7 mooliekviValentin ZnCl2:n lasnåollessa 20 -65 °C:ssa 1-75 tunnin aikana, ja 5 (b) kaavan (I) mukainen 3-substituoitu-3-kefeemi- johdannainen tai sen difenyylimetyyli- tai pivaloyylioksi-metyyliesteri otetaan talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnet t u siita, etta vaiheen (a) mukaiset reaktantit 10 saatetaan reagoimaan 25-50 °C:ssa 1-72 tunnin aikana.
3. Patenttivaatimuksen 1-2 mukainen menetelmå, tunnettu siita, etta vaiheessa (b) kaytetty Pd-yhdiste on bis(dibentsylideeniasetonyyli)palladium tai palladium(II)asetaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmå, tunnettu siita, etta kaytetty Pd-yhdiste on bis-(dibentsylideeniasetonyyli)palladium.
5. Yhdiste 3-trifluorimetaanisulfonyylioksi-3-ke-feemi, tunnettu siita, etta silia on kaava 20 H I /S Q-N--r 1 I (II) . 25 * N "lT OTf COOH jossa Tf tarkoittaa 3-trifluorimetaanisulfonyylioksiryhmaa CF3S(0)-, ja Q on kuten on maaritelty patenttivaatimuksessa 30 1 tai sen difenyylimetyyliesteri. 91760 32
FI881872A 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi FI91760C (fi)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/019,395 US4847373A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
US07/019,396 US4870168A (en) 1987-02-26 1987-02-26 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
IE117988A IE64885B1 (en) 1987-02-26 1988-04-19 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
AU14758/88A AU602395B2 (en) 1987-02-26 1988-04-19 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
ZA882880A ZA882880B (fi) 1987-02-26 1988-04-22
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
HU882083A HU207521B (en) 1987-02-26 1988-04-25 Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives
CS882885A CS272234B2 (en) 1987-02-26 1988-04-28 Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production
PT87367A PT87367B (pt) 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem
EP88107887A EP0342252A1 (en) 1987-02-26 1988-05-17 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems and a process for the production thereof
CA000564614A CA1338644C (en) 1987-02-26 1988-05-18 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
AU16515/88A AU617669B2 (en) 1987-02-26 1988-05-20 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
CN88102961A CN1035181C (zh) 1987-02-26 1988-05-20 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法
ES88108505T ES2060619T3 (es) 1987-02-26 1988-05-27 Un procedimiento para la produccion de 3-hidrocarbil-3-cefems.
DE3851749T DE3851749T2 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen.
AT88108505T ATE112571T1 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur herstellung von 3-hydrocarbyl-3- cephemverbindungen.
EP88108505A EP0343277B1 (en) 1987-02-26 1988-05-27 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
JP63130057A JP2650716B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-27 ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造
JP63134270A JP2706090B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-31 ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム
DD88327653A DD280533A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten

Applications Claiming Priority (32)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1939587 1987-02-26
US07/019,396 US4870168A (en) 1987-02-26 1987-02-26 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
US07/019,395 US4847373A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
US1939687 1987-02-26
AU1475888 1988-04-19
IE117988 1988-04-19
IE117988A IE64885B1 (en) 1987-02-26 1988-04-19 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
AU14758/88A AU602395B2 (en) 1987-02-26 1988-04-19 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
FI881872 1988-04-21
FI881904 1988-04-22
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
HU208388 1988-04-25
HU882083A HU207521B (en) 1987-02-26 1988-04-25 Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives
CS288588 1988-04-28
CS882885A CS272234B2 (en) 1987-02-26 1988-04-28 Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production
PT87367A PT87367B (pt) 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem
PT8736788 1988-04-29
CA000564614A CA1338644C (en) 1987-02-26 1988-05-18 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
CA564614 1988-05-18
CN88102961A CN1035181C (zh) 1987-02-26 1988-05-20 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法
CN88102961 1988-05-20
EP88108505 1988-05-27
EP88108505A EP0343277B1 (en) 1987-02-26 1988-05-27 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
JP13005788 1988-05-27
JP63130057A JP2650716B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-27 ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造
JP63134270A JP2706090B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-31 ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム
JP13427088 1988-05-31
DD31649388 1988-06-07
DD88327653A DD280533A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten
DD32765388 1988-06-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI881872A0 FI881872A0 (fi) 1988-04-21
FI881872A FI881872A (fi) 1989-10-22
FI91760B FI91760B (fi) 1994-04-29
FI91760C true FI91760C (fi) 1994-08-10

Family

ID=39688793

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4870168A (fi)
EP (2) EP0342252A1 (fi)
JP (2) JP2650716B2 (fi)
CN (1) CN1035181C (fi)
AT (1) ATE112571T1 (fi)
AU (2) AU602395B2 (fi)
CA (1) CA1338644C (fi)
CS (1) CS272234B2 (fi)
DD (2) DD270712A5 (fi)
DE (1) DE3851749T2 (fi)
ES (1) ES2060619T3 (fi)
FI (2) FI91760C (fi)
HU (1) HU207521B (fi)
IE (1) IE64885B1 (fi)
PT (1) PT87367B (fi)
ZA (1) ZA882880B (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
GB8821797D0 (en) * 1988-09-16 1988-10-19 Beecham Group Plc Novel compounds
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
US5043439A (en) * 1990-03-08 1991-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for production of cephalosporins
DE4030706A1 (de) * 1990-09-28 1992-04-02 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5106842A (en) * 1990-10-22 1992-04-21 Bristol-Myers Squibb Co. Antibiotic c-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof
DE4037841A1 (de) * 1990-11-28 1992-06-04 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AT396106B (de) * 1991-03-08 1993-06-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen
PT630380E (pt) * 1992-02-05 2002-02-28 Biochemie Gmbh Processo para a purificacao de um derivado do acido 3-cefem-4-carboxilico
JP3224279B2 (ja) * 1992-07-27 2001-10-29 大塚化学株式会社 セフエム化合物の製造法
US5688786A (en) * 1994-04-01 1997-11-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. β-lactam antibiotics
US5698547A (en) * 1994-04-01 1997-12-16 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
EP0754184A1 (en) * 1994-04-01 1997-01-22 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
JP4535530B2 (ja) * 1999-09-20 2010-09-01 大塚化学株式会社 ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法
TW500724B (en) 1999-10-05 2002-09-01 Pharmacia & Amp Upjohn Company Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
US6821969B2 (en) * 2001-02-13 2004-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Thioxazinoquinolones as antiviral agents
WO2003050124A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline cefdinir potassium dihydrate
EP1848724A2 (en) * 2005-10-31 2007-10-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of cefdinir
WO2007053722A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form of cefdinir cesium salt
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
EP3441071A1 (en) 2013-03-12 2019-02-13 Gladius Pharmaceuticals Corporation Derivatized cephalosporins

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US3959324A (en) * 1972-04-26 1976-05-25 The Procter & Gamble Company Alkyltin cyclopropylcarbinylsulfonate
GB1377624A (en) * 1972-07-07 1974-12-18 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
JPS543087A (en) * 1977-06-03 1979-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of cephalosporin compound
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
JPS5758689A (en) * 1980-09-25 1982-04-08 Toyama Chem Co Ltd Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids
US4537886A (en) * 1982-03-31 1985-08-27 Beecham Group P.L.C. β-lactam antibacterial agents and compositions containing them
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
FR2580652B1 (fr) * 1985-04-22 1989-01-06 Bristol Myers Co Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4619925A (en) * 1985-11-08 1986-10-28 Bristol-Myers Company 3-Propenyl cephalosporin derivatives
US4727070A (en) * 1985-11-25 1988-02-23 Bristol-Myers Company 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JP2706090B2 (ja) 1998-01-28
IE64885B1 (en) 1995-09-20
ZA882880B (fi) 1988-10-27
ES2060619T3 (es) 1994-12-01
ATE112571T1 (de) 1994-10-15
DE3851749D1 (de) 1994-11-10
AU1651588A (en) 1989-11-23
US4870168A (en) 1989-09-26
DD270712A5 (de) 1989-08-09
AU1475888A (en) 1989-10-26
EP0343277B1 (en) 1994-10-05
FI881904A0 (fi) 1988-04-22
FI91760B (fi) 1994-04-29
CA1338644C (en) 1996-10-15
FI881872A (fi) 1989-10-22
FI881904A (fi) 1989-10-23
HUT49885A (en) 1989-11-28
CS288588A2 (en) 1990-03-14
CS272234B2 (en) 1991-01-15
DE3851749T2 (de) 1995-02-09
HU207521B (en) 1993-04-28
PT87367A (pt) 1989-11-10
JP2650716B2 (ja) 1997-09-03
FI94253B (fi) 1995-04-28
JPH01313482A (ja) 1989-12-18
FI881872A0 (fi) 1988-04-21
CN1037709A (zh) 1989-12-06
EP0342252A1 (en) 1989-11-23
AU617669B2 (en) 1991-12-05
CN1035181C (zh) 1997-06-18
JPH01313483A (ja) 1989-12-18
FI94253C (fi) 1995-08-10
US4847373A (en) 1989-07-11
DD280533A5 (de) 1990-07-11
PT87367B (pt) 1994-04-29
EP0343277A1 (en) 1989-11-29
AU602395B2 (en) 1990-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91760C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
SK278845B6 (sk) D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá
JP2979235B2 (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
DK147683B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf
CA1075229A (en) Reduction process for sulfoxides
IE47037B1 (en) Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them
JPS5953277B2 (ja) 抗菌剤の製造方法
EP0329785A1 (en) Cephalosporin derivatives
RU2091384C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения
JPS6352033B2 (fi)
KR970005894B1 (ko) 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법
US4252974A (en) Cephalosporin compounds
CA1340583C (en) 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
KR910001008B1 (ko) 3-트리플릴 세펨류로부터 유도된 3-불포화 알킬 세펨류
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4352801A (en) Cephem derivatives and antibacterial agents comprising said compounds
DK174517B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 3-hydrocarbyl-3-cephem-derivater
JP3140525B2 (ja) 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩
KR840002046B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
JPH04273882A (ja) 新規３−置換セフアロスポリン、その製造法、及び薬剤としてのその利用
KR0147058B1 (ko) 란카시딘 카르바메이트 유도체의 제법
PT87366B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0301257A2 (en) Cephem Derivatives and a process for their manufacture
NO172584B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem
JPH05331175A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

MA Patent expired