JP2650716B2 - ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 - Google Patents
３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、３−クロロメチル−３−スフェム中間体を
提供することと、ビス（ジベンジリデンアセトニル）−
パラジウム及びホスフィン及び金属ハロゲン化物の存在
下に於て該中間体を適当なヒドロカルビルトリブチルス
タナンと反応させることによって３−アリル−及び３−
ブテニル−３−セフェム並びに３−炭素環式−及び３−
複素環式メチル−３−セフェム誘導体の群の１つの製造
方法に関する。得られた３−アリル−及び３−ブテニル
−並びに３−炭素環式メチル−及び３−複素環式メチル
−３−セフェムは広いスペクトルの抗菌剤として有用で
ある。
提供することと、ビス（ジベンジリデンアセトニル）−
パラジウム及びホスフィン及び金属ハロゲン化物の存在
下に於て該中間体を適当なヒドロカルビルトリブチルス
タナンと反応させることによって３−アリル−及び３−
ブテニル−３−セフェム並びに３−炭素環式−及び３−
複素環式メチル−３−セフェム誘導体の群の１つの製造
方法に関する。得られた３−アリル−及び３−ブテニル
−並びに３−炭素環式メチル−及び３−複素環式メチル
−３−セフェムは広いスペクトルの抗菌剤として有用で
ある。
背景技術 共に本発明の特許権者が所有しているホシ（Hoshi）
らの米国特許第4,591,641号（5/86）及び第4,520,022号
（5/85）は、構造式Ａ 〔上記式Ａ中、３−プロペニル基は（Ｚ）−配置を有す
る〕 で示される３−（（Ｚ）−１−プロペニル）及び７−フ
ェニルグリシルアミノ基を有するビニル置換セファロス
ポリンを記載している。これらの特許化合物は３−ハロ
メチルセファロスポリン又はハロゲン化アルキル（例え
ばハロゲン化メチル）をトリアリールホスフィンと反応
させ、次にそれぞれアルキル水素カルボニル試薬又は３
−水素カルボニルセファロスポリンで処理することによ
ってセファロスポリン核の３−位に置換ビニル基を形成
することによって製造された。前記化合物は米国特許第
3,769,277号（10/73）、第3,994,884号（11/76）、及び
第4,107,431号（8/78）に記載されている合成ルートの
適用によって製造された。
らの米国特許第4,591,641号（5/86）及び第4,520,022号
（5/85）は、構造式Ａ 〔上記式Ａ中、３−プロペニル基は（Ｚ）−配置を有す
る〕 で示される３−（（Ｚ）−１−プロペニル）及び７−フ
ェニルグリシルアミノ基を有するビニル置換セファロス
ポリンを記載している。これらの特許化合物は３−ハロ
メチルセファロスポリン又はハロゲン化アルキル（例え
ばハロゲン化メチル）をトリアリールホスフィンと反応
させ、次にそれぞれアルキル水素カルボニル試薬又は３
−水素カルボニルセファロスポリンで処理することによ
ってセファロスポリン核の３−位に置換ビニル基を形成
することによって製造された。前記化合物は米国特許第
3,769,277号（10/73）、第3,994,884号（11/76）、及び
第4,107,431号（8/78）に記載されている合成ルートの
適用によって製造された。
ロング（Long）らの米国特許第3,769,277号（10/73）
は、３−ホルミル（すなわち３−水素カルボニル）−セ
ファロスポリンを式R3P＝CR3R4のホスホランと反応させ
ることによる式Ｂ のΔ３−４−カルボキシセファロスポリンを記載してい
る。
は、３−ホルミル（すなわち３−水素カルボニル）−セ
ファロスポリンを式R3P＝CR3R4のホスホランと反応させ
ることによる式Ｂ のΔ３−４−カルボキシセファロスポリンを記載してい
る。
ウィアー（Weir）の米国特許第3,994,884号（11/76）
は、対応する３−ハロメチルセファロスポリン化合物を
ホスフィンと反応させてホスホニウム中間体を得、該ホ
スホニウム中間体を対応するホスホラニリデン中間体へ
転化し、かつ該ホスホラニリデン中間体をホルムアルデ
ヒドとカップリングさせることによる３−ビニル基を有
するΔ３−４−カルボキシセファロスポリンの製造を記
載している。
は、対応する３−ハロメチルセファロスポリン化合物を
ホスフィンと反応させてホスホニウム中間体を得、該ホ
スホニウム中間体を対応するホスホラニリデン中間体へ
転化し、かつ該ホスホラニリデン中間体をホルムアルデ
ヒドとカップリングさせることによる３−ビニル基を有
するΔ３−４−カルボキシセファロスポリンの製造を記
載している。
クラーク（Clark）らの米国特許第4,107,431号（8/7
8）（GB1342241号）は、３−ホスホラニリデンセファロ
スポリンを式R3COR4のカルボニル化合物と反応させるこ
とによるかあるいは３−ホルミルセファロスポリンを式
R3P＝CR3R4のホスホランと反応させることによるΔ３−
ビニル又は置換ビニル−４−カルボキシセファロスポリ
ンの製造を記載している。
8）（GB1342241号）は、３−ホスホラニリデンセファロ
スポリンを式R3COR4のカルボニル化合物と反応させるこ
とによるかあるいは３−ホルミルセファロスポリンを式
R3P＝CR3R4のホスホランと反応させることによるΔ３−
ビニル又は置換ビニル−４−カルボキシセファロスポリ
ンの製造を記載している。
オカラガン（Ｏ′Callaghan）らの米国特許第3,830,7
00号（8/74）は、β−ラクタマーゼ活性の検出用発色剤
（chromatogenic agents）として有用なある種の３−ア
リールビニルセファロスポリンを記載している。該特許
の方法に有用な化合物は３−ホスホラニリデンセファロ
スポリンを水素カルボニルアリール（アリールアルデヒ
ド）化合物と反応させることによるかあるいは３−水素
カルボニルセファロスポリンを式（Ｒ）3P＝CHArのホス
ホランと反応させることによって製造された。
00号（8/74）は、β−ラクタマーゼ活性の検出用発色剤
（chromatogenic agents）として有用なある種の３−ア
リールビニルセファロスポリンを記載している。該特許
の方法に有用な化合物は３−ホスホラニリデンセファロ
スポリンを水素カルボニルアリール（アリールアルデヒ
ド）化合物と反応させることによるかあるいは３−水素
カルボニルセファロスポリンを式（Ｒ）3P＝CHArのホス
ホランと反応させることによって製造された。
ビービィ（Beeby）の米国特許第3,983,113号（9/7
6）、第4,049,806号（9/77）、及び第4,139,618号（2/7
9）は、出発３−ホルミルセファロスポリンを適当なビ
ニルグリニャー試薬と反応させて対応する３−（１−ヒ
ドロキシプロプ−２−エニル）セファロスポリンのα−
およびβ−ヒドロキシ異性体の混合物を得、次いで該中
間体を少量の強酸の存在下に於てSR1置換基に相当する
メルカプト置換複素環で処理することによって製造され
る、式 で示される３−（複素環式チオ）プロペニルセファロス
ポリンを記載している。ビービィ（Beeby）の米国特許
第4,112,087号（9/78）は“Ｓ−R1"を“OR"で置換する
以外は上で示した式を有する化合物を記載している。
6）、第4,049,806号（9/77）、及び第4,139,618号（2/7
9）は、出発３−ホルミルセファロスポリンを適当なビ
ニルグリニャー試薬と反応させて対応する３−（１−ヒ
ドロキシプロプ−２−エニル）セファロスポリンのα−
およびβ−ヒドロキシ異性体の混合物を得、次いで該中
間体を少量の強酸の存在下に於てSR1置換基に相当する
メルカプト置換複素環で処理することによって製造され
る、式 で示される３−（複素環式チオ）プロペニルセファロス
ポリンを記載している。ビービィ（Beeby）の米国特許
第4,112,087号（9/78）は“Ｓ−R1"を“OR"で置換する
以外は上で示した式を有する化合物を記載している。
ウェッバー（Webber）の米国特許第4,065,620号（12/
77）は、通常のウィッチヒ反応条件下で３−ホルミルセ
ファロスポリン化合物を式R1R2R3P＝CH−Ｙのホスホラ
ンと反応させることによって製造される３−（置換）ビ
ニルセファロスポリンを記載している。
77）は、通常のウィッチヒ反応条件下で３−ホルミルセ
ファロスポリン化合物を式R1R2R3P＝CH−Ｙのホスホラ
ンと反応させることによって製造される３−（置換）ビ
ニルセファロスポリンを記載している。
タカヤ（Takaya）らのヨーロッパ特許出願公告第0,03
0,630号（6/81）は、３−ホルミルセファロスポリン化
合物を適当なホスホランと反応させることによって製造
される７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポリン
酸誘導体を記載している。
0,630号（6/81）は、３−ホルミルセファロスポリン化
合物を適当なホスホランと反応させることによって製造
される７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポリン
酸誘導体を記載している。
宮寺（Miyadera）らの米国特許第4,147,863号（4/7
9）は、セフェム核の３−位に（１−アルキル−1H−テ
トラゾール−５−イル）ビニル基を有するセファロスポ
リン誘導体を記載している。該特許は、既知の３−ホル
ミルセファロスポリンをウィッチヒ試薬（ホスホラン）
と反応させることにより得られた３−ビニル置換基を有
する中間体の製造を記載している。
9）は、セフェム核の３−位に（１−アルキル−1H−テ
トラゾール−５−イル）ビニル基を有するセファロスポ
リン誘導体を記載している。該特許は、既知の３−ホル
ミルセファロスポリンをウィッチヒ試薬（ホスホラン）
と反応させることにより得られた３−ビニル置換基を有
する中間体の製造を記載している。
ビーティー（Beetie）らの米国特許第4,255,423号（3
/81）は、ホスホラニリデン化合物をカルボニル基含有
化合物と反応させることによって製造されるセファロス
ポリン核の３−位に置換又は未置換ビニル基を有するセ
ファロスポリン化合物を記載している。さらに特別に
は、式Ｄ の化合物を式R2−CO−R3のカルボニル化合物と反応させ
てセフェム核の３−位に−CH＝CR2R3置換基を得ること
ができる。
/81）は、ホスホラニリデン化合物をカルボニル基含有
化合物と反応させることによって製造されるセファロス
ポリン核の３−位に置換又は未置換ビニル基を有するセ
ファロスポリン化合物を記載している。さらに特別に
は、式Ｄ の化合物を式R2−CO−R3のカルボニル化合物と反応させ
てセフェム核の３−位に−CH＝CR2R3置換基を得ること
ができる。
該発明及びそれによって製造される化合物に関する技
術に於ては、新規抗生物質を発見しようとする努力に於
て３−セフェム核のＣ（３）−位及びＣ（３）−位側鎖
に於ける化学反応を行うことによる天然産セファロスポ
リンの化学修飾が可能であることは公知である。“β−
ラクタム抗生物質の化学及び生物学（Chemistry and Bi
ology of β−Lactam Antibiotics）第１巻、ペニシリ
ン及びセファロスポリン”、R.B.モリン及びM.ゴーマン
（R.B.Morin and M.Gorman）編著、アカデミックプレス
（Academic Press）、ニューヨーク、1982を参照された
い。
術に於ては、新規抗生物質を発見しようとする努力に於
て３−セフェム核のＣ（３）−位及びＣ（３）−位側鎖
に於ける化学反応を行うことによる天然産セファロスポ
リンの化学修飾が可能であることは公知である。“β−
ラクタム抗生物質の化学及び生物学（Chemistry and Bi
ology of β−Lactam Antibiotics）第１巻、ペニシリ
ン及びセファロスポリン”、R.B.モリン及びM.ゴーマン
（R.B.Morin and M.Gorman）編著、アカデミックプレス
（Academic Press）、ニューヨーク、1982を参照された
い。
セファロスポリン化学の分野に於ては、３−セフェム
核のＣ（３′）−位に於ける炭素−炭素結合生成による
３−セフェム誘導体の一般的製造法は特にない。
核のＣ（３′）−位に於ける炭素−炭素結合生成による
３−セフェム誘導体の一般的製造法は特にない。
ヘック（Heck）,R.E.は、“有機合成に於けるパラジ
ウム試薬（Palladium Reagents In Organic Synthesi
s）”、アカデミックプレス、オルランド、フロリダ、1
985中で、種々の合成操作に於ける種々のPd試薬の使用
を記載している。
ウム試薬（Palladium Reagents In Organic Synthesi
s）”、アカデミックプレス、オルランド、フロリダ、1
985中で、種々の合成操作に於ける種々のPd試薬の使用
を記載している。
スコット、クリスプ及びスチレ（Scott,Crisp and St
ille）,J.Amer.Chem.Soc.,106、4630（1984）は、塩化
亜鉛の添加によって容易になる有機錫化合物と求電子化
合物とのパラジウム触媒によるカップリングを記載して
いる。
ille）,J.Amer.Chem.Soc.,106、4630（1984）は、塩化
亜鉛の添加によって容易になる有機錫化合物と求電子化
合物とのパラジウム触媒によるカップリングを記載して
いる。
スコット及びスチレ（Scott and Stille）、J.Am.Che
m.Soc.,108、3033（1986）は、トリフレート基によって
空位になっている炭素原子に結合したビニル基を有する
生成物を得るため数種のビニルトリフレート（Vinyl tr
iflates）の例えばビニルトリブチルスタナンのような
有機スタナンとのパラジウムで触媒されるカップリング
反応を記載している。
m.Soc.,108、3033（1986）は、トリフレート基によって
空位になっている炭素原子に結合したビニル基を有する
生成物を得るため数種のビニルトリフレート（Vinyl tr
iflates）の例えばビニルトリブチルスタナンのような
有機スタナンとのパラジウムで触媒されるカップリング
反応を記載している。
新規の広いスペクトルの半合成セフェム抗生物質の開
発に関する研究に関連して、本発明者らはアリル位に潜
在的脱離基を担持する天然セファロスポリンは原理的に
パラジウム（０）で促進される置換を受けやすいはずだ
と考えた。
発に関する研究に関連して、本発明者らはアリル位に潜
在的脱離基を担持する天然セファロスポリンは原理的に
パラジウム（０）で促進される置換を受けやすいはずだ
と考えた。
しかし、式Ｅを有する化合物をPd触媒の存在下でビニ
ルトリブチルスタナンとカップリングさせようとした本
発明者らの初期の試みは不成功であった。
ルトリブチルスタナンとカップリングさせようとした本
発明者らの初期の試みは不成功であった。
本発明者らは、F.K.ツェッフィ、J.P.ゴールドシャル
クス及びJ.K.スチレ（F.K.Sheffy,J.P.Goldshalx and
J.K.Stille,J.Amer.Chem.Soc.,106、4833（1984）が報
告している条件下で、Pd（ＯAc）２の存在下に於て、還
流THF中で、入手容易なクロロメチルセフェム〔例えば
オツカ社（Otsuka Co.）〕が、極めて緩徐ではあるが、
有機スタナンと反応することを発見した。より極性でよ
り高沸点の溶媒を用いると多大な分解を生じた。
クス及びJ.K.スチレ（F.K.Sheffy,J.P.Goldshalx and
J.K.Stille,J.Amer.Chem.Soc.,106、4833（1984）が報
告している条件下で、Pd（ＯAc）２の存在下に於て、還
流THF中で、入手容易なクロロメチルセフェム〔例えば
オツカ社（Otsuka Co.）〕が、極めて緩徐ではあるが、
有機スタナンと反応することを発見した。より極性でよ
り高沸点の溶媒を用いると多大な分解を生じた。
しかし、ビス（ジベンジリデンアセトニル）パラジウ
ム（０）のTHF溶液ヘトリ−（２−フリル）ホスフィン
を添加することによって製造した触媒系を用いることに
より、反応は都合のよい速度で進行し、かつ種々のスタ
ナンとのカップリング（反応式１）が好収率で起こっ
た。
ム（０）のTHF溶液ヘトリ−（２−フリル）ホスフィン
を添加することによって製造した触媒系を用いることに
より、反応は都合のよい速度で進行し、かつ種々のスタ
ナンとのカップリング（反応式１）が好収率で起こっ
た。
発明の要約 ３−クロロ−３−セフェムとある種のヒドロカルビル
トリアルキルスタナンとの間のカップリングによってセ
フェム核の３′−位に於ける炭素−炭素結合を満足な収
率で生成させることができることが発見された。このこ
とは、比較的極性の中性溶媒、Pd0又はPdII化合物及び
ホスフィン試薬、最も好ましくはトリ−（２−フリル）
ホスフィンの存在下に於て還流下でカップリング反応を
行うことによって達成される。
トリアルキルスタナンとの間のカップリングによってセ
フェム核の３′−位に於ける炭素−炭素結合を満足な収
率で生成させることができることが発見された。このこ
とは、比較的極性の中性溶媒、Pd0又はPdII化合物及び
ホスフィン試薬、最も好ましくはトリ−（２−フリル）
ホスフィンの存在下に於て還流下でカップリング反応を
行うことによって達成される。
発明の詳細な説明 本発明は、（Ａ）３−クロロメチル−３−セフェム出
発化合物を比較的極性の中性溶媒中に用意する工程と、 （Ｂ）上記工程（Ａ）から出発化合物を、未置換及び
置換ビニル−、アリル−並びに炭素環式アリール及び複
素環式アリールトリアルキルスタナンから選ばれるヒド
ロカルビルトリアルキルスタナンの少なくとも等モル量
と、約１−10モル％のパラジウム化合物及び約３−30モ
ル％のホスフィン試薬の存在下に於て、化学反応性を誘
起させるために有効な条件下で接触させる工程と、 （Ｃ）工程（Ｂ）からの反応混合物から３−ヒドロカ
ルビル−３−セフェム生成物を回収する工程 とからなる、式III 〔上記式III中、R1は未置換及び置換ビニル（エチレニ
ル）、アリル（プロペン−３−イル）並びに炭素環式及
び複素環式アリール基から選ばれるヒドロカルビル基を
示し、ＱはH;アシル基、Ｒ−CO−、（ここでＲは１−20
個の炭素原子を有する有機基でありかつ（ａ）未置換及
び置換炭素環式及び複素環式アリール、（ｂ）未置換及
び置換、直鎖及び分枝鎖、アルキル、（ｃ）未置換及び
置換炭素環式及び複素環式アルアルキル、（ｄ）未置換
及び置換炭素環式及び複素環式シクロアルキル、（ｅ）
未置換及び置換アルケニル、（ｆ）未置換及び置換シク
ロアルケニル、及び（ｇ）未置換及び置換アルキニルか
ら選ばれる）；未置換及び置換トリアルキルシリルオキ
シカルボニル及びトリアリールシリルオキシカルボニ
ル；及びトリアルキルシリル及びトリアリールシリル基
から選ばれる基を示し、かつ置換されるときには、アル
キル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル
及びアルキニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、オキシミノ及びシアノ基
から選ばれる１−３個の置換基で置換されることがで
き、かつアリール基は１−３個のアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジアルキル
アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、及びシアノ基で置換されることができる〕 で示される３−アリル−及び３−ブテニル−３−セフェ
ム並びに３−炭素環式アリール−メチル−及び３−複素
環式アリール−メチル−３−セフェム誘導体の群の１つ
の製造方法である。
発化合物を比較的極性の中性溶媒中に用意する工程と、 （Ｂ）上記工程（Ａ）から出発化合物を、未置換及び
置換ビニル−、アリル−並びに炭素環式アリール及び複
素環式アリールトリアルキルスタナンから選ばれるヒド
ロカルビルトリアルキルスタナンの少なくとも等モル量
と、約１−10モル％のパラジウム化合物及び約３−30モ
ル％のホスフィン試薬の存在下に於て、化学反応性を誘
起させるために有効な条件下で接触させる工程と、 （Ｃ）工程（Ｂ）からの反応混合物から３−ヒドロカ
ルビル−３−セフェム生成物を回収する工程 とからなる、式III 〔上記式III中、R1は未置換及び置換ビニル（エチレニ
ル）、アリル（プロペン−３−イル）並びに炭素環式及
び複素環式アリール基から選ばれるヒドロカルビル基を
示し、ＱはH;アシル基、Ｒ−CO−、（ここでＲは１−20
個の炭素原子を有する有機基でありかつ（ａ）未置換及
び置換炭素環式及び複素環式アリール、（ｂ）未置換及
び置換、直鎖及び分枝鎖、アルキル、（ｃ）未置換及び
置換炭素環式及び複素環式アルアルキル、（ｄ）未置換
及び置換炭素環式及び複素環式シクロアルキル、（ｅ）
未置換及び置換アルケニル、（ｆ）未置換及び置換シク
ロアルケニル、及び（ｇ）未置換及び置換アルキニルか
ら選ばれる）；未置換及び置換トリアルキルシリルオキ
シカルボニル及びトリアリールシリルオキシカルボニ
ル；及びトリアルキルシリル及びトリアリールシリル基
から選ばれる基を示し、かつ置換されるときには、アル
キル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル
及びアルキニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、オキシミノ及びシアノ基
から選ばれる１−３個の置換基で置換されることがで
き、かつアリール基は１−３個のアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジアルキル
アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、及びシアノ基で置換されることができる〕 で示される３−アリル−及び３−ブテニル−３−セフェ
ム並びに３−炭素環式アリール−メチル−及び３−複素
環式アリール−メチル−３−セフェム誘導体の群の１つ
の製造方法である。
例として、但しそれに限定されるものではないが、上
記式III中のＱはフェナシル（φCO）のような未置換又
は置換ヒドロカルビル；フェナセチル（φCH2CO）;t−
フチルオキシカルボニル（ｔ−BuCO）；式Ｇ−CH−（こ
こで は２−又は３−チエニルあるいは未置換又は置換フェニ
ルであるかつＧ′はヒドロキシ、ホルミルオキシ、アセ
トキシ、カルボキシ、スルホ又はアミノ及び置換アミノ
である）で示される基；式 （ここでＧは上で与えられた意味を有し、ＹはＨ、メチ
ル又はアセチルである）で示される基；式Ｇ−（Ｚ）mC
H2−（ここでＧは上で与えた意味を有し、ｍは０（零）
又は１であり、ＺはＯ（酸素）又はＳ（硫黄）である）
で示される基； （ここでＧ、Ｚ及びｍは上で与えた意味を有する）で示
される基；及び （ここでＧは上で与えた意味を有し、Ｐは例えばベンジ
ル、ジフェニルメチルなどのような、アミノ、ヒドロキ
シ及びカルボキシル基についてセファロスポリン化学に
於て通常用いられる公知の保護基のいずれか１つであ
る）であることができる。
記式III中のＱはフェナシル（φCO）のような未置換又
は置換ヒドロカルビル；フェナセチル（φCH2CO）;t−
フチルオキシカルボニル（ｔ−BuCO）；式Ｇ−CH−（こ
こで は２−又は３−チエニルあるいは未置換又は置換フェニ
ルであるかつＧ′はヒドロキシ、ホルミルオキシ、アセ
トキシ、カルボキシ、スルホ又はアミノ及び置換アミノ
である）で示される基；式 （ここでＧは上で与えられた意味を有し、ＹはＨ、メチ
ル又はアセチルである）で示される基；式Ｇ−（Ｚ）mC
H2−（ここでＧは上で与えた意味を有し、ｍは０（零）
又は１であり、ＺはＯ（酸素）又はＳ（硫黄）である）
で示される基； （ここでＧ、Ｚ及びｍは上で与えた意味を有する）で示
される基；及び （ここでＧは上で与えた意味を有し、Ｐは例えばベンジ
ル、ジフェニルメチルなどのような、アミノ、ヒドロキ
シ及びカルボキシル基についてセファロスポリン化学に
於て通常用いられる公知の保護基のいずれか１つであ
る）であることができる。
出発３−クロロメチル−３−セフェムは、例えば既知
の３−ヒドロキシメチルセフェムから出発するような公
知の方法で容易に得られる。出発３−クロロメチル−３
−セフェムは、本発明が関する技術に於ける当業者には
公知のように、３−セフェム核上に種々の置換基を担持
することができる。４−位のカルボキシル基はそのエス
テル又は塩誘導体の形であることができる。３−セフェ
ム核の７−位は未置換又は置換アミノ基を担持すること
ができかつ置換基は公知の又は文献中に報告されている
任意の置換基から選ぶことができる。例として、それに
限定されないが、４−カルボキシル基はカルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルとして存在することができかつ７
−位置換基はフェニルアセトアミド又はｔ−ブチルロキ
シカルボニルアミノ基であることができる。
の３−ヒドロキシメチルセフェムから出発するような公
知の方法で容易に得られる。出発３−クロロメチル−３
−セフェムは、本発明が関する技術に於ける当業者には
公知のように、３−セフェム核上に種々の置換基を担持
することができる。４−位のカルボキシル基はそのエス
テル又は塩誘導体の形であることができる。３−セフェ
ム核の７−位は未置換又は置換アミノ基を担持すること
ができかつ置換基は公知の又は文献中に報告されている
任意の置換基から選ぶことができる。例として、それに
限定されないが、４−カルボキシル基はカルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルとして存在することができかつ７
−位置換基はフェニルアセトアミド又はｔ−ブチルロキ
シカルボニルアミノ基であることができる。
本発明の方法に用いられる中性溶媒は比較的に極性で
なければならない。かくして、溶媒は、１−メチル−２
−ピロリジノン（Ｎ−メチルピロリドン）、テトラヒド
ロフラン（THF）、アセトニトリルのようなニトリル、
ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド
（DMF）、グライム及びジオキサンのようなエーテル、
ヘキサメチル燐酸アミド（HMPA）、アセトン、ニトロメ
タン及びニトロベンゼンから選ぶことができる。好まし
くは、溶媒は１−メチル−３−ピロリジノン、THF、ア
セトニトリル及びDMFから選ばれる。より好ましくは、
溶媒はＮ−メチルピルリジノン、THF及びアセトニトリ
ルから選ばれる。最も好ましくは、溶媒はTHF及び１−
メチル−２−ピロリジノンから選ばれる。
なければならない。かくして、溶媒は、１−メチル−２
−ピロリジノン（Ｎ−メチルピロリドン）、テトラヒド
ロフラン（THF）、アセトニトリルのようなニトリル、
ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド
（DMF）、グライム及びジオキサンのようなエーテル、
ヘキサメチル燐酸アミド（HMPA）、アセトン、ニトロメ
タン及びニトロベンゼンから選ぶことができる。好まし
くは、溶媒は１−メチル−３−ピロリジノン、THF、ア
セトニトリル及びDMFから選ばれる。より好ましくは、
溶媒はＮ−メチルピルリジノン、THF及びアセトニトリ
ルから選ばれる。最も好ましくは、溶媒はTHF及び１−
メチル−２−ピロリジノンから選ばれる。
ヒドロカルビルトリアルキルスタナンから誘導される
セフェム核上の３−ヒドロカルビル置換基に関して“ヒ
ドロカルビル”という表現は、未置換及び置換ビニル
（エテニル）、アリル（プロペン−３−イル）並びに炭
素環式及び複素環式アリールトリアルキルスタナンを意
味する。置換されるとき、ビニル、アリル並びに炭素環
式及び複素環式アリール基は、アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及
びシアノ基から選ばれる１−３個の置換基で置換される
ことができる。アルキル置換基中で好ましいものは低級
（C1−C4）アルキル、最も好ましくはメチル（CH3）で
ある。アルコキシ置換基中で好ましいものは低級アルコ
キシ、最も好ましくはメトキシ及びエトキシである。ハ
ロ置換位はＦ、Cl、Br及びＩから選ばれ、好ましくは
Ｆ、Cl及びBr、より好ましくはＦ及びCl、最も好ましく
はＦから選ばれる。“ヒドロカルビル”基としての炭素
環式アリール及び複素環式アリールに関しては、“ヒド
ロカルビル”という表現は２−、３−又は４−ピリジ
ル、イミダゾリル、２−チアゾリル、２−又は３−フリ
ル、２−ピリルメチル及び２−チエニル並びにこれらの
塩を意味する。より好ましくは、本発明の方法はビニル
及びアリルセフェム誘導体の製造に有用である。より好
ましくは、本発明の方法は３−アリル−、すなわち３−
（２−プロペニル）−、３−セフェム、３−（３−ブテ
ニル）−３−セフェム、並びに３−（シス−Ｚ−ブテニ
ル）−３−セフェム、３−（2,3,3−トリフルオロ−２
−プロペニル）−３−セフェム、３−（２−エトキシ−
２−プロペニル）−３−セフェム、及び３−（４−メト
キシベンジル）−３−セフェム誘導体の製造に特に有用
である。
セフェム核上の３−ヒドロカルビル置換基に関して“ヒ
ドロカルビル”という表現は、未置換及び置換ビニル
（エテニル）、アリル（プロペン−３−イル）並びに炭
素環式及び複素環式アリールトリアルキルスタナンを意
味する。置換されるとき、ビニル、アリル並びに炭素環
式及び複素環式アリール基は、アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及
びシアノ基から選ばれる１−３個の置換基で置換される
ことができる。アルキル置換基中で好ましいものは低級
（C1−C4）アルキル、最も好ましくはメチル（CH3）で
ある。アルコキシ置換基中で好ましいものは低級アルコ
キシ、最も好ましくはメトキシ及びエトキシである。ハ
ロ置換位はＦ、Cl、Br及びＩから選ばれ、好ましくは
Ｆ、Cl及びBr、より好ましくはＦ及びCl、最も好ましく
はＦから選ばれる。“ヒドロカルビル”基としての炭素
環式アリール及び複素環式アリールに関しては、“ヒド
ロカルビル”という表現は２−、３−又は４−ピリジ
ル、イミダゾリル、２−チアゾリル、２−又は３−フリ
ル、２−ピリルメチル及び２−チエニル並びにこれらの
塩を意味する。より好ましくは、本発明の方法はビニル
及びアリルセフェム誘導体の製造に有用である。より好
ましくは、本発明の方法は３−アリル−、すなわち３−
（２−プロペニル）−、３−セフェム、３−（３−ブテ
ニル）−３−セフェム、並びに３−（シス−Ｚ−ブテニ
ル）−３−セフェム、３−（2,3,3−トリフルオロ−２
−プロペニル）−３−セフェム、３−（２−エトキシ−
２−プロペニル）−３−セフェム、及び３−（４−メト
キシベンジル）−３−セフェム誘導体の製造に特に有用
である。
３−ヒドロカルビル−３−セフェムの製造方法は、例
えばトリフェニルホスフィン、トリ−（３−フルオロフ
ェニル）ホスフィン、トリ−（４−クロロフェニル）ホ
スフィン、トリ−（３−メトキシフェニル）ホスフィ
ン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホ
スフィン、トリブチルホスフィン、トリ−（２−チエニ
ル）ホスフィン、及びトリ−（２−フリル）ホスフィン
のような種々のホスフィン化合物から選ばれるホスフィ
ン試薬を用いることができる。
えばトリフェニルホスフィン、トリ−（３−フルオロフ
ェニル）ホスフィン、トリ−（４−クロロフェニル）ホ
スフィン、トリ−（３−メトキシフェニル）ホスフィ
ン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホ
スフィン、トリブチルホスフィン、トリ−（２−チエニ
ル）ホスフィン、及びトリ−（２−フリル）ホスフィン
のような種々のホスフィン化合物から選ばれるホスフィ
ン試薬を用いることができる。
上記ホスフィン化合物の代わりに、例えばトリメチル
及びトリエチル及びトリフェニル及びトリイソプロピル
亜燐酸エステルのような亜燐酸エステル化合物を用いる
ことができる。又、例えばビス−ジフェニルホスフィノ
エタン及びビス−ジフェニルホスフィノプロパンのよう
なキレートホスフィン（chelating phosphine）を上記
ホスフィンの代わりに用いることもできる。しかし、本
発明の最大の利益を得るためには、ホスフィンは最も好
ましくはトリ−（２−フリル）ホスフィンである。
及びトリエチル及びトリフェニル及びトリイソプロピル
亜燐酸エステルのような亜燐酸エステル化合物を用いる
ことができる。又、例えばビス−ジフェニルホスフィノ
エタン及びビス−ジフェニルホスフィノプロパンのよう
なキレートホスフィン（chelating phosphine）を上記
ホスフィンの代わりに用いることもできる。しかし、本
発明の最大の利益を得るためには、ホスフィンは最も好
ましくはトリ−（２−フリル）ホスフィンである。
本発明の方法に於ては任意のPd化合物を用いることが
できるが、好ましくは、Pd化合物はビス（ジベンジリデ
ンアセトニル）パラジウム「（Pd（dba）２」のようなP
d0化合物並びにPd（ＯAc）２及びPdCl2のようなPdII化
合物から選ばれる。最初に挙げたPd試薬〔Pd（db
a）２〕は本発明の方法に特に有利である。
できるが、好ましくは、Pd化合物はビス（ジベンジリデ
ンアセトニル）パラジウム「（Pd（dba）２」のようなP
d0化合物並びにPd（ＯAc）２及びPdCl2のようなPdII化
合物から選ばれる。最初に挙げたPd試薬〔Pd（db
a）２〕は本発明の方法に特に有利である。
最終生成物は、シリカゲルカラム上でのカラムクロマ
トグラフィー、あるいはSiO2上でのフラッシュクロマト
グラフィーによるなどのセファロスポリン化学の分野に
於て通常である技術によって単離しかつ回収することが
でき、かつ元素分析、1HNMR及び質量分析によって特徴
付けることができる。
トグラフィー、あるいはSiO2上でのフラッシュクロマト
グラフィーによるなどのセファロスポリン化学の分野に
於て通常である技術によって単離しかつ回収することが
でき、かつ元素分析、1HNMR及び質量分析によって特徴
付けることができる。
次表（第１表）はほんの僅かの代表的な３−アリル
−、３−ブテニル−、及び３−炭素環式アリールメチル
トリブチルスタナン、上で示した３−クロロメチル−３
−セフェムとの反応から得られる生成物、III、本発明
の方法の反応時間及び収率（％）を示す。
−、３−ブテニル−、及び３−炭素環式アリールメチル
トリブチルスタナン、上で示した３−クロロメチル−３
−セフェムとの反応から得られる生成物、III、本発明
の方法の反応時間及び収率（％）を示す。
下記実施例は本発明の方法のほんの僅かの代表的実施
方法を示すが、これらの実施例は本発明の範囲を限定す
るものと考えるべきではない。実施例Ａは代表的な出発
物質の製造を示す。部及び％はすべて重畳により、かつ
温度は特に断らない限り℃である。
方法を示すが、これらの実施例は本発明の範囲を限定す
るものと考えるべきではない。実施例Ａは代表的な出発
物質の製造を示す。部及び％はすべて重畳により、かつ
温度は特に断らない限り℃である。
実施例中で示したように、得られた結果から見て、本
発明の方法の工程（Ｂ）の反応の時間及び温度は重要で
はないと考えられ、約１−約75時間、約20℃−約75℃の
範囲であることができ、好ましくは、特別な反応成分及
び触媒系の選択及び反応性によって約１−72時間、約25
−70℃の範囲であることができる。又、工程（Ｂ）は、
例えばアルゴン雰囲気下のような不活性雰囲気中で一般
に行われる。
発明の方法の工程（Ｂ）の反応の時間及び温度は重要で
はないと考えられ、約１−約75時間、約20℃−約75℃の
範囲であることができ、好ましくは、特別な反応成分及
び触媒系の選択及び反応性によって約１−72時間、約25
−70℃の範囲であることができる。又、工程（Ｂ）は、
例えばアルゴン雰囲気下のような不活性雰囲気中で一般
に行われる。
実施例Ａ ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル A.混合無水物 150mlのテトラヒドロフラン中の10.26g（0.0384モ
ル）のＤ（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
（４−ヒドロキシフェニル）グリシンの溶液をドライア
イス−アセトン浴中で−25℃に冷却し、クロロ蟻酸イソ
ブチル（5.37g、0.0393モル）を添加し、次いで3.94g
（0.0390モル）のｎ−メチルモルホリンを添加し、混合
物を−25℃で30分攪拌した。ｎ−メチルモルホリン塩酸
塩の沈殿が直ちに分離した。
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル A.混合無水物 150mlのテトラヒドロフラン中の10.26g（0.0384モ
ル）のＤ（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
（４−ヒドロキシフェニル）グリシンの溶液をドライア
イス−アセトン浴中で−25℃に冷却し、クロロ蟻酸イソ
ブチル（5.37g、0.0393モル）を添加し、次いで3.94g
（0.0390モル）のｎ−メチルモルホリンを添加し、混合
物を−25℃で30分攪拌した。ｎ−メチルモルホリン塩酸
塩の沈殿が直ちに分離した。
B.カップリング 200mlのテトラヒドロフラン中に懸濁された７−アミ
ノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル（14.5g、0.0349モル）を該混合無水
物溶液へ−25℃で添加した。冷却浴を取り去り、混合物
を２時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下に除去
し、残留物を酢酸エチルに溶解した。この有機溶液を水
で１回、0.5N塩酸で１回、希炭酸水素ナトリウムで２
回、そして最後に水で２回洗浄した。次に減圧下で溶媒
を除去した。残留物を50mlの酢酸エチルに溶解し、この
溶液にヘキサン（40ml）を添加して結晶化を起こさせ
た。結晶化が完了した後、生成物を濾過し、冷4:1ヘキ
サン−酢酸エチルで洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥
して、７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチ17.86g（77％）を得た。核磁気共鳴スペクトルは所
望の化合物と一致した。
ノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル（14.5g、0.0349モル）を該混合無水
物溶液へ−25℃で添加した。冷却浴を取り去り、混合物
を２時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下に除去
し、残留物を酢酸エチルに溶解した。この有機溶液を水
で１回、0.5N塩酸で１回、希炭酸水素ナトリウムで２
回、そして最後に水で２回洗浄した。次に減圧下で溶媒
を除去した。残留物を50mlの酢酸エチルに溶解し、この
溶液にヘキサン（40ml）を添加して結晶化を起こさせ
た。結晶化が完了した後、生成物を濾過し、冷4:1ヘキ
サン−酢酸エチルで洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥
して、７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチ17.86g（77％）を得た。核磁気共鳴スペクトルは所
望の化合物と一致した。
実施例１ ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（２−プロ
ペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル カップリング 40mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の5.0g（0.0075
3モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル、2.86g（0.0090モル）のビニルトリ−ｎ−ブ
チルスタナン及び0.070B（0.0003モル）のトリ（２−フ
リル）ホスフィンの混合物をアルゴン雰囲気下で30秒間
脱気した。次に0.086g（0.00015モル）のパラジウム
（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）を全部一度に添
加した。この反応混合物を70℃に於て5.5時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに
溶解した。この有機溶液をｎ−ヘプタンで２回洗浄し、
減圧下で溶媒を除去した。残留物を200gのシリカゲル上
でクロマトグラフィーを行って、７−〔Ｄ−２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−アミノ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド〕−３−（２−プロペニル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル4.24g（82
％）を得た。核磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致
した。
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（２−プロ
ペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル カップリング 40mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の5.0g（0.0075
3モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル、2.86g（0.0090モル）のビニルトリ−ｎ−ブ
チルスタナン及び0.070B（0.0003モル）のトリ（２−フ
リル）ホスフィンの混合物をアルゴン雰囲気下で30秒間
脱気した。次に0.086g（0.00015モル）のパラジウム
（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）を全部一度に添
加した。この反応混合物を70℃に於て5.5時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに
溶解した。この有機溶液をｎ−ヘプタンで２回洗浄し、
減圧下で溶媒を除去した。残留物を200gのシリカゲル上
でクロマトグラフィーを行って、７−〔Ｄ−２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−アミノ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド〕−３−（２−プロペニル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル4.24g（82
％）を得た。核磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致
した。
分析C36H37N3O7Sとしての計算値： C,65.93;H,5.69,N,6.41;S,4.89 実測値:C,65.89;H,5.75;N,6.15;S,4.66 カルボン酸への加水分解 ７−〔Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−（２−プロペニル）−３−セフェム
−４−カルボン酸 0.75gの７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
（２−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルに2mlのアニソールを添加し、次いで10m
lのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を４
℃に於て40時間攪拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を
除去し、残留物を無水ジエチルエーテルで処理して濾過
可能な固体を生成させた。この生成物のトリフルオロ酢
酸塩を濾過し、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し、
真空中で五酸化燐上で乾燥して0.38gの物質を得た。こ
の塩を水10mlに溶解し、希炭酸水素ナトリウムでpH4.8
に調節した。結晶性生成物を濾過によって集め、冷水で
洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥して７−〔Ｄ−２−
アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−（２−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン
酸0.29g（62.2％）を得た。核磁気共鳴スペクトル及び
質量スペクトルは所望の生成物と一致した。
セトアミド〕−３−（２−プロペニル）−３−セフェム
−４−カルボン酸 0.75gの７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
（２−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルに2mlのアニソールを添加し、次いで10m
lのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を４
℃に於て40時間攪拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を
除去し、残留物を無水ジエチルエーテルで処理して濾過
可能な固体を生成させた。この生成物のトリフルオロ酢
酸塩を濾過し、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し、
真空中で五酸化燐上で乾燥して0.38gの物質を得た。こ
の塩を水10mlに溶解し、希炭酸水素ナトリウムでpH4.8
に調節した。結晶性生成物を濾過によって集め、冷水で
洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥して７−〔Ｄ−２−
アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−（２−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン
酸0.29g（62.2％）を得た。核磁気共鳴スペクトル及び
質量スペクトルは所望の生成物と一致した。
分析C18H19N3O5S2H2Oとしての計算値： C,50.81;H,5.45;N,9.88;S,7.54 実測値:C,50.39;H,5.12;N,9.66;S,7.40 実施例２ ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（シス−２
−ブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル カップリング 10mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の７−〔Ｄ−２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル1.0g（0.0015モ
ル）、シス−１−プロペニルトリ−ｎ−ブチルスタナン
0.595g（0.0018モル）及びトリ−（２−フリル）ホスフ
ィン0.0139（0.00006モル）の混合物をアルゴン雰囲気
下で、減圧下で30秒間脱気した。次に、0.0172g（0.000
03モル）のパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセ
トン）を全部一度に添加し、反応混合物を70℃に於て19
時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を40gの
シリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、７−〔Ｄ
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−（シス−２−ブテニ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
0.79g（78.6％）を得た。核磁気共鳴スペクトルは所望
の構造と一致した。
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（シス−２
−ブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル カップリング 10mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の７−〔Ｄ−２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル1.0g（0.0015モ
ル）、シス−１−プロペニルトリ−ｎ−ブチルスタナン
0.595g（0.0018モル）及びトリ−（２−フリル）ホスフ
ィン0.0139（0.00006モル）の混合物をアルゴン雰囲気
下で、減圧下で30秒間脱気した。次に、0.0172g（0.000
03モル）のパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセ
トン）を全部一度に添加し、反応混合物を70℃に於て19
時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を40gの
シリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、７−〔Ｄ
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−（シス−２−ブテニ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
0.79g（78.6％）を得た。核磁気共鳴スペクトルは所望
の構造と一致した。
分析C37H39N3O7Sとしての計算値： C,66.35;H,5.87,N,6.23 実測値:C,65.14,65.21;H,5.85,5.80;N,6.07,6.07。
カルボン酸への加水分解 ７−〔Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−（シス−２−ブテニル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（シス−
２−ブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルに0.3gに0.2mlのアニソールを添加し、次い
で1.5mlのトリフルオロ酢酸を添加した。この溶液を４
℃に於て40時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留
物を無水ジエチルエーテルで処理してトリフルオロ酢酸
塩を沈殿させた。この塩を濾別し、無水ジエチルエーテ
ルで十分に洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥して0.17
3gの塩を得た。このトリフルオロ塩酸塩を2mlの水に溶
解し、溶液のpHを希炭酸水素ナトリウムで4.25に調節し
た。生成物は結晶化した。この固体を濾別し、冷水で控
えめに洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥して0.1025g
（56.7％）の７−〔Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド〕−３−（シス−２−ブテニ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。核磁気共
鳴スペクトル及び質量スペクトルは所望の構造と一致し
た。
セトアミド〕−３−（シス−２−ブテニル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（シス−
２−ブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルに0.3gに0.2mlのアニソールを添加し、次い
で1.5mlのトリフルオロ酢酸を添加した。この溶液を４
℃に於て40時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留
物を無水ジエチルエーテルで処理してトリフルオロ酢酸
塩を沈殿させた。この塩を濾別し、無水ジエチルエーテ
ルで十分に洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥して0.17
3gの塩を得た。このトリフルオロ塩酸塩を2mlの水に溶
解し、溶液のpHを希炭酸水素ナトリウムで4.25に調節し
た。生成物は結晶化した。この固体を濾別し、冷水で控
えめに洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥して0.1025g
（56.7％）の７−〔Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド〕−３−（シス−２−ブテニ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。核磁気共
鳴スペクトル及び質量スペクトルは所望の構造と一致し
た。
分析C19H21N3O5H2Oとしての計算値： C,55.33;H,5.38;N,10.19 実測値:C,55.52;H,5.42;N,9.91 実施例４ ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（2,3,3−
トリフルオロ−２−プロペニル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル カップリング 30mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の1.25g（0.001
89モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル1.04g（0.0028モル）の1,2,2−トリフルオロビ
ニルトリ−ｎ−ブチルスタナン及び0.0222g（0.0000947
モル）のトリ−（２−フリル）ホスフィンの混合物をア
ルゴン雰囲気下で、減圧下で30秒間脱気した。次に、0.
027g（0.0000469モル）のパラジウム（０）ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）を全部一度に添加した。反応混合
物を70℃に於て72時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去
し、残留物をアセトニトリルに溶解した。この有機溶液
をｎ−ヘプタンで３回洗浄し、減圧下で溶媒を除去し
た。残留物を40gのシリカゲル上でクロマトグラフィー
を行い、0.87g（64.8％）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド〕−３−（2,3,3−トリフルオロ−２−プロペ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルを得た。核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルは
所望の構造と一致した。
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（2,3,3−
トリフルオロ−２−プロペニル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル カップリング 30mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の1.25g（0.001
89モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル1.04g（0.0028モル）の1,2,2−トリフルオロビ
ニルトリ−ｎ−ブチルスタナン及び0.0222g（0.0000947
モル）のトリ−（２−フリル）ホスフィンの混合物をア
ルゴン雰囲気下で、減圧下で30秒間脱気した。次に、0.
027g（0.0000469モル）のパラジウム（０）ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）を全部一度に添加した。反応混合
物を70℃に於て72時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去
し、残留物をアセトニトリルに溶解した。この有機溶液
をｎ−ヘプタンで３回洗浄し、減圧下で溶媒を除去し
た。残留物を40gのシリカゲル上でクロマトグラフィー
を行い、0.87g（64.8％）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド〕−３−（2,3,3−トリフルオロ−２−プロペ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルを得た。核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルは
所望の構造と一致した。
分析C36H34N3O7SF3としての計算値： C,60.92;H,4.83;N,5.92;S,4.52 実測値:C,60.63;H,4.87;N,5.77;S,4.32。
カルボン酸への加水分解 ７−〔Ｄ−２−ｔ−アミノ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド〕−３−（2,3,3−トリフルオロ−２
−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（2,3,3
−トリフルオロ−２−プロペニル）−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル0.076gに1.0mlのアニソ
ールを添加し、次いで5.0mlのトリフルオロ酢酸を添加
した。この溶液を４℃に於て40分間攪拌した。減圧下で
溶媒を除去し、残留物を無水ジエチルエーテルで処理し
てトリフルオロ酢酸塩を沈殿させた。この塩を濾別し、
無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し、真空中、五酸化
燐上で乾燥して0.5gの塩を得た。このトリフルオロ酢酸
塩を3mlの水に溶解し、混合物のpHを希炭酸水素ナトリ
ウムで4.93に調節した。生成物は結晶化した。この固体
を濾過によって除き、冷水で控えめに洗い、真空中、五
酸化燐上で乾燥して0.393g（82.8％）の７−〔Ｄ−２−
アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−（2,3,3−トリフルオロ−２−プロペニル）−３−
セフェム−４−カルボン酸を得た。核磁気共鳴スペクト
ル及び質量スペクトルは所望の構造と一致した。
ル）アセトアミド〕−３−（2,3,3−トリフルオロ−２
−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（2,3,3
−トリフルオロ−２−プロペニル）−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル0.076gに1.0mlのアニソ
ールを添加し、次いで5.0mlのトリフルオロ酢酸を添加
した。この溶液を４℃に於て40分間攪拌した。減圧下で
溶媒を除去し、残留物を無水ジエチルエーテルで処理し
てトリフルオロ酢酸塩を沈殿させた。この塩を濾別し、
無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し、真空中、五酸化
燐上で乾燥して0.5gの塩を得た。このトリフルオロ酢酸
塩を3mlの水に溶解し、混合物のpHを希炭酸水素ナトリ
ウムで4.93に調節した。生成物は結晶化した。この固体
を濾過によって除き、冷水で控えめに洗い、真空中、五
酸化燐上で乾燥して0.393g（82.8％）の７−〔Ｄ−２−
アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−（2,3,3−トリフルオロ−２−プロペニル）−３−
セフェム−４−カルボン酸を得た。核磁気共鳴スペクト
ル及び質量スペクトルは所望の構造と一致した。
分析C18H16N3O5SF3H2Oとしての計算値： C,46.86;H,3.93;N,9.11 実測値:C,46.70;H,3.96;N,8.81。
実施例５ ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（２−エト
キシ−２−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル 10mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の1.07g（0.001
61モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル、0.70g（0.00194モル）の（１−エトキシビニ
ル）−トリ−ｎ−ブチルスタナン及び0.015g（0.00006
モル）のトリ−（２−フリル）ホスフィンの混合物を、
アルゴン雰囲気下で、減圧下で30秒間脱気した。次に、
0.018g（0.00003モル）のパラジウム（０）ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）を全部一度に添加した。反応混合
物を70℃に於て２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去
し、残留物をアセトニトリルに溶解した。この有機溶液
をｎ−ヘプタンで２回洗浄し、溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を35gのシリカゲル上でクロマトグラフィー
を行って、0.59g（52.4％）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−（２−エトキシ−２−プロペニル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得
た。核磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（２−エト
キシ−２−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル 10mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の1.07g（0.001
61モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル、0.70g（0.00194モル）の（１−エトキシビニ
ル）−トリ−ｎ−ブチルスタナン及び0.015g（0.00006
モル）のトリ−（２−フリル）ホスフィンの混合物を、
アルゴン雰囲気下で、減圧下で30秒間脱気した。次に、
0.018g（0.00003モル）のパラジウム（０）ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）を全部一度に添加した。反応混合
物を70℃に於て２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去
し、残留物をアセトニトリルに溶解した。この有機溶液
をｎ−ヘプタンで２回洗浄し、溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を35gのシリカゲル上でクロマトグラフィー
を行って、0.59g（52.4％）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−（２−エトキシ−２−プロペニル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得
た。核磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。
分析C38H41N3O8Sとしての計算値： C,65.22;H,5.91;N,6.00 実測値:C,64.39;H,5.36;N,5.93 実施例６ ７−フェニルアセトアミド−３−（４−メトキシベンチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル 8mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の0.638g（0.001
197モル）の７−フェニルアセトアミド−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
に、0.523g（0.0012モル）のｐ−メトキシフェニルトリ
ブチルスタナン、0.0138g（0.000024モル）のパラジウ
ム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）及び0.011g
（0.000048モル）のトリ−（２−フリル）ホスフィンを
添加し、かつ当該溶液をアルゴンで脱気した。24時間の
還流加熱後、溶媒を蒸発しかつ30mlをアセトニトリルで
置き換えた。
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル 8mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の0.638g（0.001
197モル）の７−フェニルアセトアミド−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
に、0.523g（0.0012モル）のｐ−メトキシフェニルトリ
ブチルスタナン、0.0138g（0.000024モル）のパラジウ
ム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）及び0.011g
（0.000048モル）のトリ−（２−フリル）ホスフィンを
添加し、かつ当該溶液をアルゴンで脱気した。24時間の
還流加熱後、溶媒を蒸発しかつ30mlをアセトニトリルで
置き換えた。
これをペンタンで３回洗浄し、蒸発し、かつシリカゲ
ル上で、エチルアセテートとヘキサンを溶離液としクラ
マトグラフィーを行った。
ル上で、エチルアセテートとヘキサンを溶離液としクラ
マトグラフィーを行った。
収量;0.586g（81％）の結晶７−フェニルアセトアミド
−３−（４−メトキシベンチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルが得られ、その1H−核磁気
共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。
−３−（４−メトキシベンチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルが得られ、その1H−核磁気
共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。
実施例７ ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（３−ブテ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル カップリング 10mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の1.0g（0.0015
モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル、0.745g（0.00225モル）のアリルトリ−ｎ−ブ
チルスタナン及び0.0139g（0.00006モル）のトリ（２−
フリル）ホスフィンの混合物を、アルゴン雰囲気下で、
減圧下で30秒間脱気した。次に、0.0172g（0.00003モ
ル）のパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセト
ン）を全部一度に添加した。反応混合物を70℃に於て19
時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をアセト
ニトリルに溶解した。この有機溶液をｎ−ヘプタンで２
回洗浄し、減圧下で再び溶媒を除去した。残留物を100g
のシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、0.44g
の帯黄白色固体を得た。この固体は、生成物と７−〔Ｄ
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−エクソメチレン−４
−（２−プロペニル）−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルとの約1/4比の混合物であることが示された。
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（３−ブテ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル カップリング 10mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の1.0g（0.0015
モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル、0.745g（0.00225モル）のアリルトリ−ｎ−ブ
チルスタナン及び0.0139g（0.00006モル）のトリ（２−
フリル）ホスフィンの混合物を、アルゴン雰囲気下で、
減圧下で30秒間脱気した。次に、0.0172g（0.00003モ
ル）のパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセト
ン）を全部一度に添加した。反応混合物を70℃に於て19
時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をアセト
ニトリルに溶解した。この有機溶液をｎ−ヘプタンで２
回洗浄し、減圧下で再び溶媒を除去した。残留物を100g
のシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、0.44g
の帯黄白色固体を得た。この固体は、生成物と７−〔Ｄ
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−エクソメチレン−４
−（２−プロペニル）−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルとの約1/4比の混合物であることが示された。
この混合物の試料0.100gを25mlのトルエン中で19時間
還流させた。減圧下で溶媒を除去した。残留物は、クロ
マトグラフィーを行った後、７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド〕−３−（３−ブテニル）−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル0.0789gを与えた。核磁
気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。
還流させた。減圧下で溶媒を除去した。残留物は、クロ
マトグラフィーを行った後、７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド〕−３−（３−ブテニル）−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル0.0789gを与えた。核磁
気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。
カルボン酸への加水分解 ７−〔Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−（３−ブテニル）−３−セフェム−
４−カルボン酸 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（３−ブ
テニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル0.0798gへ、0.1mlのアニソールを添加し、次いで0.
5mlのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた溶液を４
℃に於て40分間攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、
残留物を無水ジエチルエーテルで処理してトリフルオロ
酢酸塩を沈殿させた。この塩を濾過によって集め、無水
ジエチルエーテルで十分に洗浄し、真空中、五酸化燐上
で乾燥して0.0584gの塩を得た。このトリフルオロ酢酸
塩を1mlの水に溶解し、溶液のpHを希炭酸水素ナトリウ
ムで5.7に調節した。生成物は結晶化した。この固体を
濾別し、冷水で控えめに洗い、真空中、五酸化燐上で乾
燥して0.0279g（51.3％）の７−〔Ｄ−２−アミノ−
（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（３
−ブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。
核磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。
セトアミド〕−３−（３−ブテニル）−３−セフェム−
４−カルボン酸 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（３−ブ
テニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル0.0798gへ、0.1mlのアニソールを添加し、次いで0.
5mlのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた溶液を４
℃に於て40分間攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、
残留物を無水ジエチルエーテルで処理してトリフルオロ
酢酸塩を沈殿させた。この塩を濾過によって集め、無水
ジエチルエーテルで十分に洗浄し、真空中、五酸化燐上
で乾燥して0.0584gの塩を得た。このトリフルオロ酢酸
塩を1mlの水に溶解し、溶液のpHを希炭酸水素ナトリウ
ムで5.7に調節した。生成物は結晶化した。この固体を
濾別し、冷水で控えめに洗い、真空中、五酸化燐上で乾
燥して0.0279g（51.3％）の７−〔Ｄ−２−アミノ−
（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（３
−ブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。
核磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。
分析C19H21N3O5S3H2Oとしての計算値： C,49.88;H,5.95;N,9.18 実測値:C,49.93;H,6.02;N,8.81。
実施例８ ７−〔Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−（２−オキサ−プロピル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（２−エ
トキシ−２−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.57gへ、1.6mlのアニソールを添
加し、次いで8.0mlのトリフルオロ酢酸を添加した。こ
の溶液を４℃に於て40分間攪拌した。反応混合物を30−
50mlの無水ジエチルエーテルで希釈してトリフルオロ酢
酸塩を沈殿させた。この塩を濾別し、無水ジエチルエー
テルで十分に洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥して0.
33gの塩を得た。この塩を水2mlに溶解し、希炭酸水素ナ
トリウムで溶液のpHを4.3に調節した。この水溶液へ2ml
のアセトンを添加すると生成物は結晶化した。この固体
を濾過によって集め、アセトンで控えめに洗い、真空
中、五酸化燐上で乾燥して0.080g（24.2％）の７−〔Ｄ
−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド〕−３−（２−オキサ−プロピル）−３−セフェム−
４−カルボン酸を得た。核磁気共鳴スペクトルは所望の
構造と一致した。
セトアミド〕−３−（２−オキサ−プロピル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（２−エ
トキシ−２−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル0.57gへ、1.6mlのアニソールを添
加し、次いで8.0mlのトリフルオロ酢酸を添加した。こ
の溶液を４℃に於て40分間攪拌した。反応混合物を30−
50mlの無水ジエチルエーテルで希釈してトリフルオロ酢
酸塩を沈殿させた。この塩を濾別し、無水ジエチルエー
テルで十分に洗浄し、真空中、五酸化燐上で乾燥して0.
33gの塩を得た。この塩を水2mlに溶解し、希炭酸水素ナ
トリウムで溶液のpHを4.3に調節した。この水溶液へ2ml
のアセトンを添加すると生成物は結晶化した。この固体
を濾過によって集め、アセトンで控えめに洗い、真空
中、五酸化燐上で乾燥して0.080g（24.2％）の７−〔Ｄ
−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド〕−３−（２−オキサ−プロピル）−３−セフェム−
４−カルボン酸を得た。核磁気共鳴スペクトルは所望の
構造と一致した。
分析C18H19N3O6S0.5H2Oとしての計算値： C,52.16;H,4.87;N,10.14 実測値:C,51.81;H,4.75;N,9.74。
実施例９ ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−エキソメチ
レン−４−（２−プロペニル）４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル 10mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の1.0g（0.0015
1モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル、0.745g（0.00225モル）のアリルトリ−ｎ−
ブチルスタナン及び0.0139g（0.00006モル）のトリ−
（２−フリル）ホスフィンの混合物を、アルゴン雰囲気
下で、減圧下で30秒間脱気した。次に、0.0172g（0.000
03モル）のパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセ
トン）を全部一度に添加した。反応混合物を70℃に於て
19時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセ
トニトリルに溶解した。この有機溶液をｎ−ヘプタンで
２回洗浄し、溶媒を再び減圧下で除去し、残留物を100g
のシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、0.44g
の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−エキソメ
チレン−４−（２−プロペニル）−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルを得た。核磁気共鳴スペクトルは所望の構
造と一致した。
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−エキソメチ
レン−４−（２−プロペニル）４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル 10mlのテトラヒドロフラン（乾燥）中の1.0g（0.0015
1モル）の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル、0.745g（0.00225モル）のアリルトリ−ｎ−
ブチルスタナン及び0.0139g（0.00006モル）のトリ−
（２−フリル）ホスフィンの混合物を、アルゴン雰囲気
下で、減圧下で30秒間脱気した。次に、0.0172g（0.000
03モル）のパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセ
トン）を全部一度に添加した。反応混合物を70℃に於て
19時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセ
トニトリルに溶解した。この有機溶液をｎ−ヘプタンで
２回洗浄し、溶媒を再び減圧下で除去し、残留物を100g
のシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、0.44g
の７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−エキソメ
チレン−４−（２−プロペニル）−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルを得た。核磁気共鳴スペクトルは所望の構
造と一致した。
カルボン酸への加水分解 ７−〔Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−エキソメチレン−３−セフェム−４
−（２−プロペニル）−４−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸塩 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−エキソメ
チレン−３−セフェム−４−（２−プロペニル）−４−
カルボン酸ジフェニルメチル0.077gへ、0.95mlのアニソ
ールを添加し、次いで4.5mlのトリフルオロ酢酸を添加
した。反応混合物を４℃に於て40分間攪拌した。4mlの
無水ジエチルエーテルを添加して固体を生成させた。こ
の固体を濾別し、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し
て0.196g（34.1％）の７−〔Ｄ−２−アミノ−（４−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−エキソメチレ
ン−３−セフェム−４−（２−プロペニル）−４−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩を得た。核磁気共鳴スペク
トル及び質量スペクトルは所望の構造と一致した。
セトアミド〕−３−エキソメチレン−３−セフェム−４
−（２−プロペニル）−４−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸塩 ７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−エキソメ
チレン−３−セフェム−４−（２−プロペニル）−４−
カルボン酸ジフェニルメチル0.077gへ、0.95mlのアニソ
ールを添加し、次いで4.5mlのトリフルオロ酢酸を添加
した。反応混合物を４℃に於て40分間攪拌した。4mlの
無水ジエチルエーテルを添加して固体を生成させた。こ
の固体を濾別し、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し
て0.196g（34.1％）の７−〔Ｄ−２−アミノ−（４−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−エキソメチレ
ン−３−セフェム−４−（２−プロペニル）−４−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩を得た。核磁気共鳴スペク
トル及び質量スペクトルは所望の構造と一致した。
分析C19H21N3O5SCF3CO2Hとしての計算値： C,48.74;H,4.29;N,8.12 実測値:C,49.65;H,4.37;N,7.71。
実施例10 ７−アミノ−３−アリル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル 乾燥THF（50ml）中の７−ベンジリジンアミノ−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（3.00g、5.92ミリモル）を溶液へ、ビニルトリ
ブチル錫〔アルドリッチ（Aldrich）、2.25g、7.0ミリ
モル〕をTHF（5ml）溶液として添加し、次いでトリ−
（２−フリル）ホスフィン（0.055g、0.235ミリモル）
及びパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）
〔Pd（dba）２〕〔アルドリッチ（Aldrich）、0.068g、
0.117ミリモル〕を添加した。紫色溶液は徐々に黄変し
た（パラジウム−ホスフィン錯体の生成を示す。）反応
混合物をアルゴン下で４−５時間還流させた。HPLC（Ｃ
−18、pH6.5緩衝液中アセトニトリル55％）を用いて反
応を監視した。TLC（SiO2、ヘキサン中酢酸エチル30−4
0％）も適当であるが、精度が低い。多分パラジウム錯
体がその触媒サイクルが完了すると分解するという事実
のため、どちらかと言うと溶液の急激な暗化（黄色から
赤褐色へ）によっても完了が認められた。第１中間体生
成物のアセトニトリル（100ml）溶液からペンタン（３
×75ml）で錫副生成物を洗浄後、溶媒の蒸発によって、
第１中間体生成物、７−ベンジリジンアミノ−３−アリ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを単
離した。第１中間体生成物は、所望ならば、シッフ塩基
の加水分解による少量の損失を伴うが、フラッシュクロ
マトグラフィー（SiO2、ヘキサン中酢酸エチル30％）に
よって精製することができ、黄褐色固体を得た。
酸ベンズヒドリル 乾燥THF（50ml）中の７−ベンジリジンアミノ−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（3.00g、5.92ミリモル）を溶液へ、ビニルトリ
ブチル錫〔アルドリッチ（Aldrich）、2.25g、7.0ミリ
モル〕をTHF（5ml）溶液として添加し、次いでトリ−
（２−フリル）ホスフィン（0.055g、0.235ミリモル）
及びパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）
〔Pd（dba）２〕〔アルドリッチ（Aldrich）、0.068g、
0.117ミリモル〕を添加した。紫色溶液は徐々に黄変し
た（パラジウム−ホスフィン錯体の生成を示す。）反応
混合物をアルゴン下で４−５時間還流させた。HPLC（Ｃ
−18、pH6.5緩衝液中アセトニトリル55％）を用いて反
応を監視した。TLC（SiO2、ヘキサン中酢酸エチル30−4
0％）も適当であるが、精度が低い。多分パラジウム錯
体がその触媒サイクルが完了すると分解するという事実
のため、どちらかと言うと溶液の急激な暗化（黄色から
赤褐色へ）によっても完了が認められた。第１中間体生
成物のアセトニトリル（100ml）溶液からペンタン（３
×75ml）で錫副生成物を洗浄後、溶媒の蒸発によって、
第１中間体生成物、７−ベンジリジンアミノ−３−アリ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを単
離した。第１中間体生成物は、所望ならば、シッフ塩基
の加水分解による少量の損失を伴うが、フラッシュクロ
マトグラフィー（SiO2、ヘキサン中酢酸エチル30％）に
よって精製することができ、黄褐色固体を得た。
NMR:（CDCl3、360MHz）δ8.60（1H,d,J＝1.5Hz）7.8（2
H,dd,J＝8.1Hz、Ｊ′＝1.5Hz）7.5−7.2（13H,m）6.93
（1H,s）5.76（1H,m）5.4（1H,dd,J＝5.1Hz,J′＝1.5H
z）5.33（1H,m）5.19（1H,d,J＝5.1Hz）5.08（1H,m）3.
50（1H,d,J＝18Hz）3.33（1H,d,J＝18Hz）3.32（1H,m）
2.87（1H,dd,Jgem＝4Hz,Jvic＝7.5Hz）。
H,dd,J＝8.1Hz、Ｊ′＝1.5Hz）7.5−7.2（13H,m）6.93
（1H,s）5.76（1H,m）5.4（1H,dd,J＝5.1Hz,J′＝1.5H
z）5.33（1H,m）5.19（1H,d,J＝5.1Hz）5.08（1H,m）3.
50（1H,d,J＝18Hz）3.33（1H,d,J＝18Hz）3.32（1H,m）
2.87（1H,dd,Jgem＝4Hz,Jvic＝7.5Hz）。
この粗製第１中間体を下記のようにして直接加水分解
させることができた。すなわち、該中間体へメタノール
（100ml）を添加し、次いで濃HCl（10ml）を徐々に添加
し、室温に於て30分間攪拌しかつNaHCO3で中和した後、
生成物を水溶液から酢酸エチルで抽出し、SiO2上で60％
酢酸エチルヘキサン溶液でフラッシュクロマトグラフィ
ーを行って、第２中間体生成物７−アミノ−３−アリル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを黄褐
色固体（1.238g、51.5％全体）として得た。
させることができた。すなわち、該中間体へメタノール
（100ml）を添加し、次いで濃HCl（10ml）を徐々に添加
し、室温に於て30分間攪拌しかつNaHCO3で中和した後、
生成物を水溶液から酢酸エチルで抽出し、SiO2上で60％
酢酸エチルヘキサン溶液でフラッシュクロマトグラフィ
ーを行って、第２中間体生成物７−アミノ−３−アリル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを黄褐
色固体（1.238g、51.5％全体）として得た。
NMR:（CDCl3、360MHz）δ7.3−7.1（10H,m）6.97（1H,
s）5.75（1H,s）5.05（1H,dd,Jcis＝9Hz,J1r＝1.5Hz）
5.02（1H,dd,Jtrans＝17.5Hz、J1r＝1.5Hz）4.92（1H,
d,J＝4.8Hz）4.78（1H,d,J＝4.8Hz）3.42（1H,d,J＝18H
z）3.28（1H,ddt,Jgem＝14Hz,Jvic＝5.2Hz,J1r＝1.5H
z）3.25（1H,d,J＝18Hz）2.83（1H,dd,Jgem＝14Hz,Jvic
＝7.5Hz）1.75（2H,br s.,交換可能）。
s）5.75（1H,s）5.05（1H,dd,Jcis＝9Hz,J1r＝1.5Hz）
5.02（1H,dd,Jtrans＝17.5Hz、J1r＝1.5Hz）4.92（1H,
d,J＝4.8Hz）4.78（1H,d,J＝4.8Hz）3.42（1H,d,J＝18H
z）3.28（1H,ddt,Jgem＝14Hz,Jvic＝5.2Hz,J1r＝1.5H
z）3.25（1H,d,J＝18Hz）2.83（1H,dd,Jgem＝14Hz,Jvic
＝7.5Hz）1.75（2H,br s.,交換可能）。
７−アミノ−３−アリル−３−セフェム−４−カルボン
酸 上記のようにして製造した７−ベンジリデンアミノ−
３−アリル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（2.00g、4.0ミリモル）を蟻酸（8ml）と濃HCl（0.
65ml）との混合物へ一部分ずつ添加した。この混合物を
室温で２時間攪拌し、過剰の蟻酸を真空中で蒸発させ、
残留物に水（15ml）及び濃HCl（1.2ml）を添加した。得
られた溶液をジクロロメタン（２×6ml）で洗浄し、０
−５℃に冷却し、6NNaOHでpHを2.8に調節した。得られ
たスラリーを０℃に於て39分間攪拌した。最終生成物
（0.77−0.88g、79−86％）を濾過によって単離し、氷
−冷水（２×4ml）で洗い、真空中で40℃に於て15時間
乾燥した。
酸 上記のようにして製造した７−ベンジリデンアミノ−
３−アリル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（2.00g、4.0ミリモル）を蟻酸（8ml）と濃HCl（0.
65ml）との混合物へ一部分ずつ添加した。この混合物を
室温で２時間攪拌し、過剰の蟻酸を真空中で蒸発させ、
残留物に水（15ml）及び濃HCl（1.2ml）を添加した。得
られた溶液をジクロロメタン（２×6ml）で洗浄し、０
−５℃に冷却し、6NNaOHでpHを2.8に調節した。得られ
たスラリーを０℃に於て39分間攪拌した。最終生成物
（0.77−0.88g、79−86％）を濾過によって単離し、氷
−冷水（２×4ml）で洗い、真空中で40℃に於て15時間
乾燥した。
NMR:（D2O/DCl、360MHZ）δ 5.88（1H,m）5.32（1H,d,
J＝4.8Hz）5.22−5.00（3H,m）3.6（2H,m）3.45（1H,d
d,Jgem＝14Hz,Jvic＝6Hz）3.27（1H,dd,Jgem＝14Hz,J
vjc＝6.8Hz）。
J＝4.8Hz）5.22−5.00（3H,m）3.6（2H,m）3.45（1H,d
d,Jgem＝14Hz,Jvic＝6Hz）3.27（1H,dd,Jgem＝14Hz,J
vjc＝6.8Hz）。
分析C10H12N2O3Sとしての計算値： C,49.48;H,5.04;N,11.66;S,13,34。
実測値（補正）:C,48.56;H,5.12;N,11.50;S,13.62。
％H2O:0.65（K.F.） 本発明の方法を用いて製造された３−アリル−３−セ
フェムの追加の実施例は下記第２表に記載してある。
フェムの追加の実施例は下記第２表に記載してある。
本発明の方法によって製造される式IIIの化合物は製
剤上受容できる酸付加及び塩基塩として提供されること
ができ、陰イオン及び陽イオンはそれぞれ塩の毒性にあ
まり寄与しせずかつ塩は標準の及び通常の製剤上受容で
きる担体並びに経口又は非経口投与用に適した製剤組成
物中に慣用的に用いられる他の通常の佐剤及び賦形剤と
相容性である。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、
燐酸及び硫酸のような無機酸、並びに例えば酢酸、クエ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などのような有機カルボン酸及び
スルホン酸と式IIIの化合物との反応を含む通常の方法
で製造される。
剤上受容できる酸付加及び塩基塩として提供されること
ができ、陰イオン及び陽イオンはそれぞれ塩の毒性にあ
まり寄与しせずかつ塩は標準の及び通常の製剤上受容で
きる担体並びに経口又は非経口投与用に適した製剤組成
物中に慣用的に用いられる他の通常の佐剤及び賦形剤と
相容性である。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、
燐酸及び硫酸のような無機酸、並びに例えば酢酸、クエ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などのような有機カルボン酸及び
スルホン酸と式IIIの化合物との反応を含む通常の方法
で製造される。
製剤上受容できる塩基塩は、式IIIの化合物と、アル
カリ（Na、Ｋ）及びアルカリ土類（Ba、Zn、Mg）金属塩
基、より好ましくは例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム及び炭酸水素ナトリウムの希薄溶液のようなアルカ
リ金属塩基との反応を含む通常の技術で製造される。
又、製剤上受容できる塩基塩は、例えばトリエチルアミ
ン、ジベンジルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジ
アミン、プロカイン及び等価のアミンのようなアミンと
の反応を含む通常の技術で製造される。
カリ（Na、Ｋ）及びアルカリ土類（Ba、Zn、Mg）金属塩
基、より好ましくは例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム及び炭酸水素ナトリウムの希薄溶液のようなアルカ
リ金属塩基との反応を含む通常の技術で製造される。
又、製剤上受容できる塩基塩は、例えばトリエチルアミ
ン、ジベンジルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジ
アミン、プロカイン及び等価のアミンのようなアミンと
の反応を含む通常の技術で製造される。
製剤上受容できるエステルには、それ自体活性なエス
テルあるいはプロ薬剤（pro−drugs）として作用し、体
内で加水分解されてそれ自体活性の抗生物質を与えるエ
ステルが含まれる。後者の型の適当なエステルには、フ
ェナシル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、α−アセトキシベンジル、３−フタリジル、５−イ
ンダニル、メトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、
グリシオキシメチル、並びにセファロスポリン及びペニ
シリン技術に於て公知の他のエステルが含まれる。
テルあるいはプロ薬剤（pro−drugs）として作用し、体
内で加水分解されてそれ自体活性の抗生物質を与えるエ
ステルが含まれる。後者の型の適当なエステルには、フ
ェナシル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、α−アセトキシベンジル、３−フタリジル、５−イ
ンダニル、メトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、
グリシオキシメチル、並びにセファロスポリン及びペニ
シリン技術に於て公知の他のエステルが含まれる。
本発明の方法によって製造される化合物の製剤組成物
は、本発明の化合物を、固体又は液体の製剤上受容でき
る担体と、及び随意に、製剤上受容できる佐剤及び賦形
剤と、標準の及び通常の技術を用いて配合することによ
って製造される。固体形組成物には、散剤、錠剤、分散
性顆粒、カプセル、カシェ剤及び坐剤が含まれる。固体
担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、
結合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル化剤としても機能す
ることができる少なくとも１種の物質であることができ
る。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン散マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デ
キストリン、殿粉、ゼラチン、セルロース系物質、低融
点ろう、カカオ脂などが含まれる。液体形組成物には、
液剤、懸濁剤、乳剤が含まれる。例えば、水及び水−プ
ロピレングリコール並びに水−ポリエチレングリコール
系中に溶解され、随意に適当な着色料、着香料、安定剤
及び濃稠化剤を含む本発明の化合物の液剤を提供するこ
とができる。
は、本発明の化合物を、固体又は液体の製剤上受容でき
る担体と、及び随意に、製剤上受容できる佐剤及び賦形
剤と、標準の及び通常の技術を用いて配合することによ
って製造される。固体形組成物には、散剤、錠剤、分散
性顆粒、カプセル、カシェ剤及び坐剤が含まれる。固体
担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、
結合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル化剤としても機能す
ることができる少なくとも１種の物質であることができ
る。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン散マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デ
キストリン、殿粉、ゼラチン、セルロース系物質、低融
点ろう、カカオ脂などが含まれる。液体形組成物には、
液剤、懸濁剤、乳剤が含まれる。例えば、水及び水−プ
ロピレングリコール並びに水−ポリエチレングリコール
系中に溶解され、随意に適当な着色料、着香料、安定剤
及び濃稠化剤を含む本発明の化合物の液剤を提供するこ
とができる。
好ましくは、製剤組成物は、活性成分すなわち本発明
の式Ｉの化合物の適当量を含む単位剤形で、通常の技術
を用いて提供される。
の式Ｉの化合物の適当量を含む単位剤形で、通常の技術
を用いて提供される。
製剤組成物及びその単位剤形中の活性成分すなわち本
発明の式IIIの化合物の量は、特別な適用、特別な化合
物の効力及び所望の濃度によってさまざまでありあるい
は広範囲に調節されることができる。一般に、活性成分
の量は組成物の0.5−約90重量％の範囲である。
発明の式IIIの化合物の量は、特別な適用、特別な化合
物の効力及び所望の濃度によってさまざまでありあるい
は広範囲に調節されることができる。一般に、活性成分
の量は組成物の0.5−約90重量％の範囲である。
温血動物のグラム陽性菌及びグラム陰性菌感染を治療
又は撲滅するための治療用には、本発明の化合物を、抗
菌的に有効な被処理動物中の血中濃度を得かつ保つ用量
で投与する。一般に、かかる抗菌的な有効な用量は１日
につき約100mg−約5000mgの範囲である。患者の要求、
被処置細菌感染の重篤度、及び用いられる特別な化合物
によって用量が変わり得ることは言うまでもない。又、
所望の血中濃度を迅速に得るために初期投与用量を上記
上限を越えて増加させることができることあるいは初期
用量を最適相量より少なくし、治療の過程中、特別な状
況に応じて１日分用量を次第に増加することができるこ
とも言うまでもない。
又は撲滅するための治療用には、本発明の化合物を、抗
菌的に有効な被処理動物中の血中濃度を得かつ保つ用量
で投与する。一般に、かかる抗菌的な有効な用量は１日
につき約100mg−約5000mgの範囲である。患者の要求、
被処置細菌感染の重篤度、及び用いられる特別な化合物
によって用量が変わり得ることは言うまでもない。又、
所望の血中濃度を迅速に得るために初期投与用量を上記
上限を越えて増加させることができることあるいは初期
用量を最適相量より少なくし、治療の過程中、特別な状
況に応じて１日分用量を次第に増加することができるこ
とも言うまでもない。
本発明の方法によって製造された式IIIの化合物は、
有利に非経口投与され、すなわち注射、例えば静脈内注
射により、あるいは他の非経口投与ルートによって有利
に投与される。非経口投与用製剤は、例えば注射用の水
及びpH約3.5−７の適当に緩衝された等張液を与えるた
めの緩衝液のような製剤上受容できる液体担体中に溶解
された可溶性塩（散付加塩又は塩基塩）として式Ｉの化
合物の製剤上受容できる量を一般に含む。適当な緩衝剤
には、ほんの僅かの代表的緩衝剤を挙げると、例えばオ
ルト燐酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ（＋）−リジン
及びＬ（＋）−アルギニンが含まれる。一般に、式Ｉの
化合物は、液1mlにつき約1mg〜約400mgの範囲の製剤上
受容できる注射可能濃度を与えるのに十分な量で担体に
溶解される。得られた液体製剤組成物は、１日につき約
100−約5000mgの範囲の上記抗菌的有効量を得るように
投与される。
有利に非経口投与され、すなわち注射、例えば静脈内注
射により、あるいは他の非経口投与ルートによって有利
に投与される。非経口投与用製剤は、例えば注射用の水
及びpH約3.5−７の適当に緩衝された等張液を与えるた
めの緩衝液のような製剤上受容できる液体担体中に溶解
された可溶性塩（散付加塩又は塩基塩）として式Ｉの化
合物の製剤上受容できる量を一般に含む。適当な緩衝剤
には、ほんの僅かの代表的緩衝剤を挙げると、例えばオ
ルト燐酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ（＋）−リジン
及びＬ（＋）−アルギニンが含まれる。一般に、式Ｉの
化合物は、液1mlにつき約1mg〜約400mgの範囲の製剤上
受容できる注射可能濃度を与えるのに十分な量で担体に
溶解される。得られた液体製剤組成物は、１日につき約
100−約5000mgの範囲の上記抗菌的有効量を得るように
投与される。
下記の表（第３表）は本発明の方法で製造した幾つか
の代表的化合物の活性を示す。
の代表的化合物の活性を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/38 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 501/38 (72)発明者 チェスター サピノ ジュニア アメリカ合衆国 ニューヨーク州 13057 イースト シラキュース フェ アザント ロード 6451 (56)参考文献 特開 平１−313483（ＪＰ，Ａ)
Claims (15)
- 【請求項１】（Ａ）比較的極性の中性溶媒中の３−クロ
ロメチル−３−セフェム出発化合物を用意する工程と、 （Ｂ）化学反応性を誘起させるのに有効な条件下で、約
１−10モル％のパラジウム化合物及び約３−30モル％の
ホスフィン試薬の存在下に於て、上記工程（Ａ）からの
出発化合物を未置換及び置換ビニル−、アリル−、炭素
環式アリール及び複素環式アリールトリアルキルスタナ
ンから選ばれるヒドロカルビルトリアルキルスタナンの
少なくとも等モル量と接触させる工程と、 （Ｃ）工程（Ｂ）からの反応混合物から３−ヒドロカル
ビル−３−セフェム生成物を回収する工程と、 からなる式 〔上記式中、R1は未置換及び置換ビニル（エテニル）、
アリル（プロペン−２−イル）、並びに炭素環式アリー
ル及び複素環式アリール基から選ばれるヒドロカルビル
基を示し、ＱはH;アシル基、Ｒ−CO−、（ここでＲは１
−20個の炭素原子を有する有機基でありかつ（ａ）未置
換及び置換、炭素環式及び複素環式アリール、（ｂ）未
置換及び置換、直鎖及び分枝鎖、アルキル、（ｃ）未置
換及び置換炭素環式及び複素環式アルアルキル、（ｄ）
未置換及び置換炭素環式及び複素環式アルキル、（ｅ）
未置換及び置換アルケニル、（ｆ）未置換及び置換シク
ロアルケニル、及び（ｇ）未置換及び置換アルキニルか
ら選ばれる）；未置換及び置換トリアルキルシリルオキ
シカルボニル及びトリアリールシリルオキシカルボニ
ル；及びトリアルキルシリル及びトリアリールシリル基
から選ばれる基を示し、置換されるとき、アルキル、シ
クロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアル
キニル基はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシル、アルコキシカルボニル、オキシミノ及びシアノ
基から選ばれる１−３個の置換基で置換されることがで
きかつアリール基は１−３個のアルキル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びシアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル及び
シアノ基で置換されることができる〕 によって示されることを特徴とする３−アリル、３−ブ
テニル、３−炭素環式アリールメチル−及び３−複素環
式アリールメチル−３−セフェム誘導体の群の１つ並び
にその製剤上受容できる酸付加及び塩基塩並びにエステ
ルの製造法。 - 【請求項２】工程（Ｂ）で用いられるホスフィンがトリ
フェニルホスフィン、トリ−（３−フルオロフェニル）
ホスフィン、トリ−（４−クロロフェニル）ホスフィ
ン、トリ−（３−メトキシフェニル）ホスフィン、ジフ
ェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィ
ン、トリブチルホスフィン、トリ−（２−チエニル）ホ
スフィン及びトリ−（２−フリル）ホスフィンの群から
選ばれることを特徴とする請求項（１）記載の製造法。 - 【請求項３】ホスフィンがトリ−（２−フリル）ホスフ
ィンであることを特徴とする請求項（１）記載の製造
法。 - 【請求項４】ヒドロカルビル基、R1、が未置換及び置換
ビニル及びアリル及び炭素環式アリール基から選ばれ、
かつ置換されるとき、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル及びシアノ基
から選ばれる１−３個の置換基を有することを特徴とす
る請求項（１）記載の製造法。 - 【請求項５】ヒドロカルビル基、R1、が該未置換及び置
換ビニル及びアリル基から選ばれることを特徴とする請
求項（２）記載の製造法。 - 【請求項６】ヒドロカルビル、R1、がビニル、アリル
（２−プロペニル）、３−ブテニル、シス−２−ブテニ
ル、トリフルオロビニル、エトキシビニル及び４−メト
キシフェニル基から選ばれることを特徴とする請求項
（３）記載の製造法。 - 【請求項７】Pd化合物がPd0及びPdII化合物から選ばれ
ることを特徴とする請求項（１）記載の製造法。 - 【請求項８】Pd化合物がビス（ジベンジリデンアセトニ
ル）パラジウムであることを特徴とする請求項（１）記
載の製造法。 - 【請求項９】式 〔上記式中、R1は未置換及び置換ビニル（エテニル）、
アリル（プロペン−２−イル）、並びに炭素環式アリー
ル及び複素環式アリール基から選ばれるヒドロカルビル
基を示しかつＱはH;アシル基、Ｒ−CO−、（ここでＲは
１−20個の炭素原子を有する有機基でありかつ（ａ）未
置換及び置換、炭素環式及び複素環式アリール、（ｂ）
未置換及び置換、直鎖及び分枝鎖、アルキル、（ｃ）未
置換及び置換炭素環式及び複素環式アルアルキル、
（ｄ）未置換及び置換炭素環式及び複素環式アルキル、
（ｅ）未置換及び置換アルケニル、（ｆ）未置換及び置
換シクロアルケニル、及び（ｇ）未置換及び置換アルキ
ニルから選ばれる）；未置換及び置換トリアルキルシリ
ルオキシカルボニル及びトリアリールシリルオキシカル
ボニル；及びトリアルキルシリル及びトリアリールシリ
ル基から選ばれる基を示し；かつ置換されるときには、
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケ
ニル及びアルキニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、オキシミノ、及び
シアノ基から選ばれる１−３個の置換基で置換されるこ
とができ、かつアリール基は１−３個のアルキル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びシアル
キルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、及びシアノ基で置換されることができる〕 で示されることを特徴とする化合物、並びにその製剤上
受容できる酸付加及び塩基塩並びにエステル。 - 【請求項１０】ヒドロカルビル基、R1、が未置換及び置
換ビニル及びアリル、並びに炭素環式アリール基から選
ばれかつ、置換されるときには、アルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルア
ミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル及
びシアノ基から選ばれる１−３個の置換基を有すること
を特徴とする請求項（９）記載の化合物。 - 【請求項１１】ヒドロカルビル基、R1、が該未置換及び
置換ビニル及びアリル基から選ばれることを特徴とする
請求項（10）記載の化合物。 - 【請求項１２】ヒドロカルビル基、R1、がビニル、アリ
ル（２−プロペニル）、３−ブテニル、シス−２−ブテ
ニル、トリフルオロビニル、エトキシビニル及び４−メ
トシフェニル基から選ばれることを特徴とする請求項
（11）記載の化合物。 - 【請求項１３】式 で示されることを特徴とする化合物並びにその製剤上受
容できるエステル及び酸付加及び塩基塩。 - 【請求項１４】式 で示されることを特徴とする化合物ならびにその製剤上
受容できるエステル及び酸付加及び塩基塩。 - 【請求項１５】抗菌的に有効な量の請求項（７）記載の
化合物と製剤上受容できる担体とからなることを特徴と
する抗菌性組成物。
Priority Applications (22)
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|---|---|---|---|
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| US07/019,396 US4870168A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| AU14758/88A AU602395B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| IE117988A IE64885B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI881904A FI94253C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
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| HU882083A HU207521B (en) | 1987-02-26 | 1988-04-25 | Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives |
| CS882885A CS272234B2 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-28 | Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production |
| PT87367A PT87367B (pt) | 1987-02-26 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem |
| EP88107887A EP0342252A1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-17 | 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems and a process for the production thereof |
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| DE3851749T DE3851749T2 (de) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen. |
| ES88108505T ES2060619T3 (es) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Un procedimiento para la produccion de 3-hidrocarbil-3-cefems. |
| EP88108505A EP0343277B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| AT88108505T ATE112571T1 (de) | 1987-02-26 | 1988-05-27 | Verfahren zur herstellung von 3-hydrocarbyl-3- cephemverbindungen. |
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| JP63134270A JP2706090B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-05-31 | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム |
| DD88327653A DD280533A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen |
| DD88316493A DD270712A5 (de) | 1987-02-26 | 1988-06-07 | Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten |
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| US07/019,395 US4847373A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems |
| US07/019,396 US4870168A (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
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| IE117988A IE64885B1 (en) | 1987-02-26 | 1988-04-19 | A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems |
| FI881872A FI91760C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI881904A FI94253C (fi) | 1987-02-26 | 1988-04-22 | Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi |
| HU882083A HU207521B (en) | 1987-02-26 | 1988-04-25 | Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives |
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|---|---|
| JPH01313482A JPH01313482A (ja) | 1989-12-18 |
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| US5245027A (en) * | 1989-11-21 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds |
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