PT87366B - Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT87366B PT87366B PT87366A PT8736688A PT87366B PT 87366 B PT87366 B PT 87366B PT 87366 A PT87366 A PT 87366A PT 8736688 A PT8736688 A PT 8736688A PT 87366 B PT87366 B PT 87366B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- phosphine
- compounds
- chosen
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- -1 2- thiazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- KUCPTMZJPDVWJL-UHFFFAOYSA-N trithiophen-2-ylphosphane Chemical compound C1=CSC(P(C=2SC=CC=2)C=2SC=CC=2)=C1 KUCPTMZJPDVWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)phosphine Chemical compound CP(C)C1=CC=CC=C1 HASCQPSFPAKVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUTRINLXFPIWQB-UHFFFAOYSA-N tris(3-fluorophenyl)phosphane Chemical compound FC1=CC=CC(P(C=2C=C(F)C=CC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 CUTRINLXFPIWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCXTYQMZVYIQRP-UHFFFAOYSA-N tris(3-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound COC1=CC=CC(P(C=2C=C(OC)C=CC=2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 CCXTYQMZVYIQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N tris(4-chlorophenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1P(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 IQKSLJOIKWOGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical group FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 32
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 15
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical group S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 5
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical compound [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 3
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N (1z,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1/C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N 0.000 description 1
- WQFROZWIRZWMFE-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 WQFROZWIRZWMFE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(chloromethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(CCl)=CN2C(=O)C[C@H]21 REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylpropan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXLVDLKBLZADSI-NOUYKBLCSA-N benzhydryl (6r)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2C(=O)C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 MXLVDLKBLZADSI-NOUYKBLCSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910000462 iron(III) oxide hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- PWGPFNBKVNMDLK-UHFFFAOYSA-N tributyl(1,2,2-trifluoroethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(F)=C(F)F PWGPFNBKVNMDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\C FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
BRISTOL-MYERS COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3-ALIL- E 3-BUTENTL-3-CEFEM E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
Antecedentes da invenção
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um dos grupos de derivados de 3-alil- e 3-butenil-3-cef em e derivados de 3-carbocí cl ico e 3-heterocí clico metil-3-cefem proporcionando-se um composto intermédio 3-cloro-metil-3-cefem que reage com um hidrocarbil-tributile_s tanano apropriado na presença de bis-(dibenzilidenoacetonilo)-paládio, de uma fosfina e de um halogeneto metálico. Os derivados resultantes de 3-alil-, butenil-, carbocíclico-metil- e heterocíclico-metil-3-cef'em utilizam-se como agentes anti-bac: terianos de largo espectro.
Antecedentes
Hoshi et al, nas patentes de invenção norte-americana n-. 4.591.641 (5/86) e 4.520.022 (5/85), ambas da responsabilidade dos autores da presente invenção, descrevem vinil-cefalosporinas substituídas com os grupos 3-((z)-l-pro2 penil) e 7-fenilglicilamido representados pela fórmula de e_s trutura geral.
na qual o grupo 3-propenil apresenta a configuração Z.
Os compostos agora patenteados preparam-se por meio da formação de um grupo vinilo substituído na posição 3 do núcleo da cefalosporina mediante a reacção de uma 3-halogenometil-cefalosporina ou de ura halogeneto de alquilo (p. ex, halogeneto de metilo) com uma triarilfosfina para se obter um composto intermédio de fosforanilo que era seguida se trata com um reagente de alquilhidrogencarbonilo ou uma 3-hidrogencarbonilo-cefalosporina, respectivamente. Os compos tos mencionados preparam-se mediante a aplicação de vias sin téticas descritas nas patentes de invenção norte-americanas n®s. 3 769 277 (10/73), 3 994 884 (11/76) e 4 107 ^31 (8/78).
Long et al., na patente de invenção norte-ame ricana n?. 3-769.277 de 10/73, descreve a Λ ^-4 carboxi-cefalosporina de fórmula geral
COOH
Fórmula B
que se obtém mediante a reacção de uma 3-formil (isto é, uma 3-hidrogencarbonil)-cefalosporina com um fosforano de fórmula geral R^P = CR^R^.
Weier, na patente de invenção norte-america na n?. 3« 994.884 (ll/7ó) descreve a preparação da ^-4-carboxi-cefalosporina com um grupo 3-vinilo mediante a reacção do composto de 3-halogenometil-cefalosporina correspondente com uma fosfina para se obter o composto intermédio de fosfó^ nio que se converte no correspondente fosforanilideno, também composto intermédio e por acoplamento deste fosforanilideno intermédio com formaldeído.
Clark et al. , na patente de invenção norte-americana n?. 4. 107.431 de 8/78 (GB134224l), descreve a preparação de Δ -vinil ou vinil-4-carboxi cefalosporinas substituídas, mediante reacção de uma 3-íosforanilideno-cefalosporina com um composto de carbonilo de fórmula geral R^COR^ ou mediante a reacção duma 3-íormil-cefalosporina com um fosforano de fórmula geral R^P=CR^R^.
0'Callaghan et al, na patente de invenção norte-americana n?. 3.830.700 de 8/74, descreve certas 3-arilvinil-cefalosporinas utilizadas como agentes cromogénicos para a detecção da actividade da f3 — lactamase. Os compostos utilizáveis no método patenteado preparam—se mediante a reacção de uma 3-fosforanilideno-cefalosporina com um compos to de hidrogenocarbonilo-arilo (aril-aldeído) ou por reacção de uma 3-hidrogenocarbonil-cefalosporina com um fosforano de fórmula geral (R)^P=CHAr.
- 4 -,
Beeby, nas patentes de invenção norte-americanas n?. 3.983.113 de 9/76, 4.o49.8o6 de 9/77 e 4.139.618 de 2/79, descreve as 3-(heterociclotio)-propenil-cefalospoid nas de fórmula geral
na qual os compostos preparam—se mediante a reacção de uma 3-formil-cefalosporina inicial com o reagente vinílico de Grignard apropriado para se obter uma mistura de isómeros 0( - e β-hidroxi correspondentes 3-(l-hidroxipropen-2-il)-cefalosporina, seguida do tratamento dos compostos intermé dios referidos antes cora um heterocíclico substituído no grupo mercapto correspondente ao substituinte de fórmula ge^ ral SR^ na presença de uma pequena quantidade de um ácido forte.
Beeby, na patente de invenção norte-americana n?. 4.112.087 de 9/78, descreve um composto com a fórmula geral referida antes excepto no facto de OR ser subs tituído por S-R1.
Webber, na patente de invenção norte-americana n?. 4.065.620, de 12/77, descreve 3-(substituídas)-vinil-cefalosporinas preparadas mediante reacção de uma 3-Υ°Ι1 mil-cefalosporina com um fosforano de fórmula geral R^R^R^P^H-Y nas condições convencionais da reacção de Wittig.
Takaya et al., no pedido de patente de inven ção europeu publicado n?. 0.030.36O de 6/8l descreve derivados do ácido 7-a.cilamino-3-vinilcefalosporânico preparados me diante a reacção de um composto de 3-formil-cefalosporina com um fosforano apropriado.
Myadera et al., na patente de invenção norte-americana n?. 4.147.863, de 4/79, descreve derivados de cefalosporina com um grupo (l-alquil-lH-tetrazol-5-il)-vinil na p_o sição 3 do núcleo cefera. A patente descreve a preparação dos compostos intermédios que possuem o grupo substituinte 3-vinilo mediante a reacção de uma 3-formil-cefalosporina conhecida, com um reagente de Wittig (fosforano).
Beattie et al., na patente de invenção norte-americana n? 4.255.^23, de 3/θΐ)» descreve compostos de cefalosporina tendo, eventualmente, um grupo vinil substituído ou insubstituído na posição 3 do núcleo da cefalosporina, prepara do mediante a reacção de um composto de fosforanilideno com um composto que contenha um grupo carbonilo. Mais particularmente, um composto de fosforanilideno de fórmula geral
(trans) Formula D pode fazer-se reagir com um composto de carbonilo de fórmula /
sm.
geral R^-CO-R^ para se obter um composto com um substituinte de formula geral —CH=CR2R^ na posição 3 do núcleo de cefei
A presente invenção e os compostos produzidos do modo aqui indicado, estão relacionados com a técnica já conhecida, que admite ser possível a modificação por via química de cefalosporina de ocorrência natural, mediante rea£ ções químicas na posição C (3) e na posição C (3) da cadeia lateral do núcleo de 3-cefem na tentativa para se descobrirem novos antibióticos. Consultar Chemistry and Biology of -Lac tan Antibiotics. Volume 1. Penicillins and Cephalosporins”, R.B. Morin e M. Gorman, Ed., Academic Press, New York, 1982.
Notavelmente omisso no campo da química das cefalosporinas está o método geral para a preparação de derivados 3-cefem mediante a formação de 1i ga ções · na posição C(3’) de o núcleo de 3-cefem.
Heck, R.F. em Palladium Reagents In Organic Synthesis”, Academic Press, Orlando, F.L. 1985, descreve a utj. lização de vários reagentes de paládio em diversas operações sintéticas.
Scott, Crisp e Stille, ”J. Amer. Chem. Soc.,
106. 19θ^ p. 4630 descrevem o acoplamento catalisado por paládio de compostos orgânicos de estanho com eloctrófilos favo recida pela adição de cloreto de zinco.
Scott e Stille, J. Amer♦ Chem. Soc.. 108, 1986, p. 3033 descrevem a reacção de acoplamento catalisada por paládio de diversos triflatos vinílicos com compostos orgânicos de estanho, tais como, por ex., viniltributilestana7 no, para se obter um produto com um grupo vinilo ligado a um átomo de carbono que foi desocupado pelo grupo de triflato.
Em ligação com o trabalho de desenvolvimento de novos antibióticos cefenicos semi-sinteticos de largo espectro, os requerentes pensaram que as cefalosporinas naturais que incorporam um grupo potencial eliminável na posição alílica, poderão, em princípio, ser susceptíveis de deslocamento provocado por paládio (0). As tentativas iniciais para ligar os compostos de fórmula geral E. com viniltributilestanano na presença de um catalisador de paládio, não foram contudo bem sucedidos
R = PhC^CO R2 = CHPh2
Fórmula E
Verificou-se que os compostos de clorometilcefem facilmente disponíveis (p. ex. na Otsuka Co.) reagem, ainda que de uma forma extremamente lenta, com compostos orgâ nicos de estanho em tetrahidrofurano à temperatura de refluxo na presença de acetato de paládio nas condições descritas por F.K. Sheffy, J.P. Goldshalx, C J.K. Stille, .J. Amer. Chem. Soe.”, 106, 1984, p. 4833. A utilização de dissolventes mais polares ou de ponto de ebulição mais elevado, produziu grande . /
decomposição
Contudo, utilizando um sistema catalítico, preparado mediante a adição de tri-(2-furil)-fosfina a uma S£ lução de bis-(dibenzilidenoacetonil)-paládio (yí) em tetrahidrofurano a reacção processou-se com uma velocidade convenien te e o acoplamento com uma velocidade de estananos realizou-se com um bom rendimento (Eq. l).
COOR,
Fórmula I
Cl Pd(dba)^;RSnBu^ THF; Ó5°C
H Eq. 1
a) R =
Rx = CHPh2
NHBoc
b) R =
PhCHoC-{ li
Rx = CHPh2
Resumo da presente invenção
Descobriu-se que o acoplamento entre 3-clorometil-3-cefem e certos hidrocarbiltrialquil-estananos pode ser induzido para formar uma ligação carbono-carbono na posição 3’ do núcleo de cefem com um rendimento satisfatório. Isto consegue-se mediante uma reacção de acoplamento à temperatura de re fluxo, na presença de um dissolvente aprótico relativamente polar, um composto de paládio 0 ou paládio II e um reagente de fosfina de preferência tri-(2—furil)-fosfina.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção consiste num processo pa ra a preparação de um composto do grupo de compostos derivados de 3-alil- e 3-butenil-3-cefem e 3-carbocíclico-arilmetil e 3—heterocíclico-arilmetil-3-cefera de fórmula geral
Fórmula III, na qual
R^ representa um grupo hidrocarbilo escolhido entre um grupo vinil-(etenilo) eventualmente substituído, alil-(propen-2-ilo) aril-carbocíclico ou aril-hetero cíclico;
Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo ou um grupo de fórmula geral R-CO- na qual R representa um grupo orgânico com 1 a 20 átomos de carbono escolhido entre a) um grupo aril-carbocíclico ou aril-heterocíclico eventualmente substituído, b) um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramifica da eventualmente substituído, c) um grupo aralquilo-carbocíclico ou heterocíclico, eventualmente substi tuído d) um grupo alquilo carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído, f) um grupo cicloalcenilo eventualmente substituído e g) um grupo alcinilo eventualmente substituído; trialquilsililoxicarbonilo e triarilsililoxicarbonilo eventualmente substituídos; ou um grupo trialquilsililo ou triaril^ sililo, em que os grupos alquilo, cicloalquilo, alc£ nilo, cicloalcenilo e alcinilo quando substituídos podem comportar um a três substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, oximino ou ciano e o grupo arilo pode comportar com o substituinte(s) 1 a 3 átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano, e dos seus sais de adição de ácido ou de adição com bases e dos seus ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
A) de se proporcionar um composto inicial 3-clorometil-3-ce fem no seio de um dissolvente aprótico relativamente polar;
B) de se fazer contactar o composto inicial referido na fase a) com uma quantidade, pelo menos equimolar de um hidrocarbil-trialquil-estanano, escolhido entre vinilI alil-, carbocíclico-aril ou heterocíclico-aril-trialquilestananos, na presença de cerca de 1 a 10% molar de um composto de paládio e cerca de 3 a 30% molar de um rea11
gente de fosfina, em condições eficazes paira induzi^ rem reactividade química; e
C) de se isolar da mistura reaccional da fase B) o com posto 3-hidrocarbil-3-cefem.
A título de exemplo, mas sem limitação, o símbolo Q na fórmula geral III referida antes, pode ser um grupo hidrocarbilo eventualmente substituído, tal como fenacilo (0CO); fenacilo ^CHgCO); t-butiloxicarbonilo (t-BuCO); um grupo de fórmula geral G-CH-, na qual G representa
I
G' um grupo 2- ou 3-tienil ou fenil eventualmente substituído e G' representa um grupo hidroxi, formiloxi, acetoxi, carboxi, sulfo ou amino e amino substituído; um grupo de fórmula geral
G-C lf
N^OY na qual G tem o significado definido antes e Y representa um a tomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou acetilo; um grupo de formula geral G-(z)n-CH2~ na qual G tem o significado referido antes, M representa 0 ou 1 e Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; um grupo de fórmula geral
G-ÍZj^CH^-C-NH-CHg, na qual G, Z e m têm os significados refe ΝΉ ridos antes; e G-CH-CO- na qual G tem o significado referido !
NHP antes e P representa qualquer dos grupos protectores bem coI nhecidos, utilizados convencionalmente na química da cefalosporina com grupos amino, hidroxi e carboxil, tais como, p. ex, o benzilo, difenilmetilo e outros similares.
/ / »1 composto inicial 3-clorometilo 3-cefem po^ de obter-se facilmente de acordo com métodos conhecidos, tais como, p. ex., a partir de compostos conhecidos de 3-hidroxilmetilcefem. 0 composto inicial 3-clorometil-3-cefem pode comportar diversos substituintes no núcleo de 3-cefem como se conhece neste domínio a que esta invenção pertence. 0 grupo carboxilo na posição 4 pode estar sob a forma de ura éster ou de um sal seu derivado. A posição 7 do núcleo de 3-cefem pode comportar um grupo amino eventualmente substituído em que o substituinte pode ser escolhido entre os substituintes conhecidos e referidos na bibliografia.
A título de exemplo, mas não limitativo, o grupo 4-carboxil pode estar presente sob a forma de um éster de carboxilato de difenilmetilo e a posição 7 pode comportar como substituinte um grupo fenilacetamido ou ^-butiloxicarbonilamino.
dissolvente aprético utilizado no processo da presente invenção pode ser um dissolvente relativaraente polar. Assim, o dissolvente pode ser escolhido entre l-metil-2—pirrolidinona (N-metilpirrolidona), tetrahidrofurano (THF), nitrilos tais como acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), éteres, como o éter glímico e dioxano, amida hexametilfosférica (HMPA), acetona, nitrometano e nitrO benzeno. Mais preferivelmente, o dissolvente escolhe-se entre l-metil-2-pirrolidinona, THF, acetonitrilo e DMF. Mais prefeI rivelmente, o dissolvente escolhe-se entre N-metilpirrolidino na, THF e acetonitrilo. Ainda de um modo mais conveniente, o dissolvente escolhe-se entre THF e l-metil-2-pirrolidinona.
Pela expressão hidrocarbilo relativamente a substituintes 3-hidrocarbilo no derivado do núcleo cefem de hidrocarbiltrialquilestanano significa vinilo eventualmente substituído (etenilo), alilo (propen-3-ilo) e carbocíclicoou heterocíclico-aril-trialquilestananos. Quando substituídos, os grupos vinilo, alilo e arilcarbocíclico e aril-heterocícljL co podem ter como substituintes 1 a 3 átomos ou grupos escolhi, dos entre átomos de halogéneo, ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilarnino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo e ciano. Entre os grupos alquilo substituintes são preferidos os grupos alquilo C^-C^ inferior e de mais preferên cia metilo (CH^). Entre os grupos substituintes alcoxi são pre feridos os grupos alcoxi inferior e de um modo mais conveniente metoxi e etoxi. Os grupos substituinte(s) halogéneo podem ser escolhidos entre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência entre flúor, cloro e bromo e de um modo mais conveniente entre flúor e cloro, preferivelmente flúor. Quando se referem grupos aril-carbocíclicos e aril-heterocíclicos, como o grupo hidrocarbilo, a expressão hidrocarbilo significa um grupo 2-, 3- ou 4-piridilo, imidazolilo, 2-tiazolilo, 2- ou 3-furilo, 2-pirril-metilo e 2-tienilo e os seus sais. De prefe rência, o processo da presente invenção é utilizado para a pre paração de derivados vinílicos e alílicos de cefem. Mais preferivelmente, o processo da presente invenção é especialmente útil para a produção de derivados de 3-alil, isto é, 3-(2-pro penil )-3-cef em, 3-(3-hutenil)-3, -cefem e 3-( cis-Z-butenil)-3-cefem, 3-(2,3,3-trif'luoro-2-propenil)-3-cef em, 3-(2-etoxi-2-propenil)-3-cefem e 3-(4-metoxibenzil)-3-cefem.
- 14 ι
Ο processo para a preparação de 3-hidrocarbil-3-cefem pode utilizar um reagente de fosfina escolhido en tre diversos compostos de fosfina, tal como p. ex. , trifenilfosfina, tri-(3-fluorofenil)-fosfina, tri-(4-clorofenil)-fosfina, tri-(3-metoxifenil)-fosfina, difenilmetilfosfina, dimetilfenilfosfina, tributilfosfina, tri-(2-tienil)-fosfina e tri-(2-furil)-fosfina.
Os compostos de fosfina, tais como por exem pio trimetil, trietil, trifenil e tri-isopropil-fosfitos podem ser substituídos pelos compostos de fosfina referidos antes. Também as fosfinas que são agentes quelantes tais como, p. ex., bis-difenilfosfinoetano e bis-difenllfosfinopropano podem ser substituídos pelas fosfinas referidas antes. Contu do, a fim de se obter a maior vantagem de acordo com a presen te invenção, a fosfina mais adequada e a tri-(2-furil)-fosfina .
Ainda que qualquer composto de paládio possa ser utilizado no processo desta invenção, o composto de paládio preferível, escolhe-se entre compostos de paládio zero, tal como bis(dibenzilidenoacetonil)-paládio ySPd ( dba e com postos de Pdll tais como Pd(OAc)„ e PdCl„.
primeiro reagente de paládio referido APd(dba)2 J é especialmente vantajoso no processo de acordo com a presente invenção.
O produto fing.1 pode ser isolado e recolhido por técnicas convencionais da química das cefalosporinas, tais como cromatografia de coluna sobre gel de sílica ou por cromatograf ia rápida sobre sílica (SiOg) a pode ser caracterizado
por análise elementar, RMN do H' e espectroscopia de massa.
quadro que se segue (Quadro l) apresenta apenas alguns 3-alil-, 3-butenil-, e 3-carbocíclico-arimetil-tributilestananos, resultantes da reacção com 3-clorometil-3-cefem, de fórmula geral III, representado antes, com tempo de reacção e rendimento em percentagem de produto, de acordo com o processo da presente invenção.
Os exemplos que seguem ilustram apenas alguns métodos representativos para a realização do processo de acordo com a presente invenção e não são referidos como limitando o âmbito desta invenção.
exemplo A descreve a preparação de um material inicial representativo. Todas as partes e percentagens são referidas em peso e as temperaturas em graus Celsius, a me nos que especificado de outro modo.
Assim, dos resultados obtidos como exemplos ilustrativos, o tempo e a temperatura da reacção na fase B do processo de acordo com a presente invenção, não se considera crítico e pode variar entre cerca de 20° C e cerca de 75° C durante cerca de 1 hora até cerca de 75 horas, de preferência entre 25° e 70° C durante 1 a 72 horas, dependendo da selecção e reactividade dos reagentes presentes e do sistema catalítico. Também a fase B realiza-se geralmente no seio de uma atmosfera inerte, como por ex., uma atmosfera de árgon.
Quadro 1: Acoplamento de estananos (a) com 3-clorometilcefeni
Exemplo
E s tanano
Produto
Tempo % ren de reac dimen ção to $*·«,
coou,
(a) todas as experiências foram realizadas no seio de THF numa atmosfera de árgon com 2$ molar de Pd(dba)2 e molar de tri-(2-furil)-fosfina à temperatura de Ó5°C (b) A relação Ιθ/ll era cerca,de 5:1 (RMN-H'). R^jR^ : ver Eq. 1.
Exemplo A
7-/~D-2-t-Butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo
A. Anidrido misto
Arrefeceu-se uma solução de 10,26 g (0,0384 mole) de D (-)-N-t-butoxi-carbonil-2-(4-hidrofenil)-glicina em 150 ml de tetrahidrofurano ate -25° C num banho de acetona e gelo. Adicionou-se 5,37 g (0,0393 mole) de cloroformato de isobutilo seguido de 3,9^ g (0,0390 mole) de n-metil-morfolina e agitou-se a mistura à temperatura de -25°C durante 3θ minutos. Separou-se imediatamente um precipitado de cloridrato de n-metil-morfolina.
B. Acoplamento
7-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo .
Fez-se uma suspensão de 14,5 g (0,0349 mcj le) em 200 ml de tetrahidrofurano e adicionou-se à solução de anidrido misto à temperatura de -25° C. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 2 horas. Eliminou-se o tetrahidrofurano a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução or gânica uma vez com água, uma vez com ácido clorídrico 0,5 N, duas vezes com solução diluída de bicarbonato de sódio e fi1 nalmente duas vezes com água. Eliminou-se então o dissolvente a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo e adicionou-se 40 ml de hexano a esta solu18 ção provocando-se a cristalização do material. Após a cristalização estar completa, filtrou-se o produto, lavou-se com uma mistura fria a 4:1 de hexano-acetato de etilo e secou-se no vá cuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 17,86 g (rendimen to de 77%) de 7-/2-D-t-butoxicarbonil-amino-(4-hidroxifenil)-acetamido7~3-clorometil-3-cefera-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância magnética nuclear era consistente com o produto desejado.
Exemplo 1
7-/~D-2-t-bu toxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acetamido^ -3-(2-propenil)-3~cefem-4-carboxilato de difenilmetil,
Acoplamento
Desgaseificou-se durante 30 minutos numa a_t mosfera de ãrgon uma mistura de 5,0 S (o, 00753 mole) de 7-£~O-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 2,86g(0,0090 mole) de vinil-tri-n-butil-estanano e 0,070 g (0,0003 mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 4o ml de tetrahidrofurano (anidro). A seguir adicionou-se, de uma só vez, 0,086 g (o,00015 mole) de paládio 0 bis (dibenzilideno-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 5 horas e 30 minutos. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo em acetonitrilo. Lavou-se a solução orgânica duas vezes com n-pentano e eliminou-se ,o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia sobre 200 g de gel de sílica fornecendo 4,24 g (rendimento: 82%) de 7-(219
-D-t-butoxicarbonil-amino-(4-hidroxif enil)-acetamido/-3-(2-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância magnética nuclear era consistente com a estrutura desejada.
Anal. Calcd. para C^gH^N^O^S: C, 65,93; H, 5.69; N, 6,4l;
S, 4,89.
Determ.: C, 65,89; Η, 5»75; N, 6,15; S, 4,66.
Hidrólise para ácido carboxílico.
Á eido 2-D-Amino- ( 4-hidroxif enil) -ace tamido/- 3- (2-propenil)
-3-cefem-4-carboxílico.
A 0,75 g de 7-/ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4—hidroxifenil)—acetamido/—3—(2-propenil)-3—cef em—4—carboxilato de difenilmetilo, adicionaram-se 2 ml de anisol e em seguida 10 ml de ácido trifluoroacetico. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 4° C durante 40 minutos. Eliminou-se o ácido trifluoroacetico a pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter dietílico anidro obtendo-se um produto sólido filtrável.
trifluoroacetato do produto foi retirado por filtração, bem lavado com éter dietílico anidro e seco em vácuo sobre pentó— xido de fósforo para fornecer 0,3θ g do material. Dissolveu-se o sal em 10 ml de água e ajustou—se o pH para 4,8 com uma solu ção diluída de bicarbonato de sódio. Recolheu-se por filtração o produto cristalino, lavou-se com água arrefecida e secou-se em vácuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 0,29 g (rendimento de 62,2$) de acido 7—T—D—2—amino—(4—hidroxifenil)—acetamido/-3-(2-propenil)-3-cefem-4-carboxílico. A ressonância magnética nuclear e o espectro de massa foram consistentes com /
\ / « ο produto desejado.
Anal. Calcd. para C^gH^^N^O^S 2^0: C, 50,81; H, 5,^-5;
N. 9,88; S, 7,54
Determ. ; C, 50,39; H, 5,12; N, 9,66; S, 7,40.
Exemplo 2
7-ffD-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamid^y~3-(cis-2-butenil)-3-cefem-4-carboxilato de dífenilmetil.
Acoplamento
Desgaseificou-se a pressão reduzida, numa atmosfera de árgon, durante 30 segundos uma mistura de 1,0 g (0,0015 mole) de 7-/ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,595 g (0,0018 mole) de cis 1-propenil-tri-n-butil-estanano e 0,0139 g (0,00006 mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 10 ml de tetrahidrofurano (anidro). Em seguida adicionou-se, de uma só vez, 0,0172 g (0,00003 mole) de paládio 0 bis-(dibenzilideno-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 19 horas. Eliminou-se o dissolven te a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre 40 g de gel de sílica obtendo-se 0,79 g (rendimento de 78,6%) de 7-^_D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7~3-(cis-2-butenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetil. 0 espectro de ressonância magnética nuclear era consistente com a estrutura desejada.''
Anal. Calcd. para C^H^N^O^S: C, 66,35; H, 5,87; N, 6,23
Determ: C, 65,14, 65,21; H, 5,85, 5,80; N, 6,07, 6,07.
. . . G
Hidrólise para ácido carboxílico /
Ácido 7-/(D-2-Amino- ( 4-hidroxifenil)-acetamido/ -3- ( cis-2-butenil)-3-cefem-4-carboxílico.
A 0,3 g de 7-/~D-2-t-but oxicarbonilamino-(4-hidrofenil)-acetamid^T-3-(cis 2-butenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, adicionaram-se 0,2 ml de anisol e em segui da 1,5 ml de ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução durante 40 minutos, à temperatura de 4° C. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter dietílico ani dro, precipitando-se o sal do ácido trifluoroacético. 0 sal foi eliminado por filtração, bem lavado com éter dietílico anidro e seco em vácuo e sobre pentóxido de fósforo fornecendo 0,173 S de material. Dissolveu-se o sal do ácido trifluoroacético em dois mililitros de água e ajustou-se o pH da solução paira 4,25 com bicarbonato de sódio. 0 produto cristalizou. 0 sólido foi retirado por filtração, lavado cuidadosamente com água arrefeci da e seco em vácuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 0,1025 g (rendimento de 56» 7$) de ácido 7-/~D-2-amino-(4-hidrc> xifenil)-acetamid^y-3-(cis-2-butenil)-3-cefem-4-carboxílico.
espectro de ressonância magnética nuclear e o espectro de mas sa foram consistentes com o produto desejado.
Anal. Calcd. para 0 H20: C, 55,33; H, 5,38; N, 10,19·
Determ: C, 55,52; H, 5,^2; N, 9,91.
Exemplo 4
7-/”D-2-t-butoxi carbonilamino-(4-hidroxifenil)-ace tamido)-3-(2,3,3-trifluor-2-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de dif enilme tilo.
Acoplamento
Desgaseificou-se numa atmosfera de argon, a pressão reduzida, durante 30 segundos, uma mistura de 1,25 g (0,00189 moles) de 7-/ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 1,04 g (0,0028 mole) de 1,2,2-trifluorovinil-tri-n-butilestanano e 0,0222 g (0,0000947 mole) de tri-(2—furil) —fosfi^ na em 30 ml de tetrahidrofurano (anidro). Em seguida adicionou -se, de uma só vez, 0,027 g (O,OOOO469 mole) de paládio 0-bis (dibenzilideno—acetona). Agitou—se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo em acetonitrilo. La vou-se a solução orgânica três vezes com n-pentano e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatogra fado sobre 4o g de gel de sílica produzindo 0,87 g (64,8% de rendimento) de 7~/_D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamid^/-3-(2,3,3-trifluoro-2-propenil)-3-cefem-4-carboxila to de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância -magnética nuclear e o espectro de massa foram consistentes com a estrutura desejada.
Anal.
Hidrólise para ácido carboxílico
Ácido 7-^~D-2-Amino- (4-hidroxif enil) -ace tamid£7~3- (2,3,3-trifluoro-2-propenil)-3-cefem-4-carboxílico.
A 0,076 g de l-[_ D-2-t-butoxicarbonilamino- ( 4-hidroxif enilo ) -acetamidc//-3-(2,3,3—trif luoro-2-propenil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo adicionou-se 1,0 ml de anisol e em seguida 5,0 ml de ácido trifluoroacético. Agi tou-se a solução à temperatura de 4° C durante 40 minutos, Eli minou-se o dissolvente a pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter dietílico anidro, precipitando o sal do ácido tri. fluoroacético. Retirou-se o sal por filtração, lavou-se bem com éter dietílico anidro e secou-se no vácuo sobre pentóxido de fósforo obtendo-se 0,5 S de material. Dissolveu-se o sal de trifluoroacetato em 3 ml de água e corrigiu-se o pH da mistura para 4,93 com bicarbonato de sódio diluído. 0 produto cristalizou. Retirou-se o produto sólido por filtração, lavou-se cui dadosamente com água fria e secou-se no vácuo sobre pentóxido de fósforo, obtendo-se 0,393 S (82,8$ de rendimento) de ácido 7-J_ D-2-amino - ( 4-hidroxifenil) -acetamido^ -3-(2,3, 3-£τΊί1υοΓθ-2-propenil)-3-cefem-4-carboxílico. 0 espectro de ressonância magnética nuclear e o espectro de massa foram consistentes com a estrutura desejada.
Anal. Calcd. para O^H^N 0 SF H.,0: C, 46,86; H, 3,93; N, 9,11.
Determ.: C, 46,70; H, 3,96; N, 8,81.
- 24 Exemplo 5
7-/”D-2- t-butoxicarbonilamino - ( 4-hidroxifenil) -acetamid^/-3-(2-etoxi-2-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo .
Desgaseificou-se numa atmosfera de argon, a pressão reduzida, durante 30 segundos, uma mistura de 1,07 g (0,00101 mole) de 7-/ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxif enil)-acetamido7 -3-clorome ti1-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,70 g (0,00194 mole) de (l-etoxivinil)-tri-n-butilestanano e 0,015 g (0,00006 mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Em seguida adicionou-se, de uma só vez, 0,018 g (o,00003 mole) de paládio 0 bis dibenzilideno-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 2 horas. EliminoiJ -se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo em acetonitrilo. Lavou-se a solução orgânica duas vezes com n-pentano e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre 35 g de gel de sílica fornecendo 0,59 g (52,4% de rendimento) de 7-(D-2-t-butoxicarbonilamino- ( 4-hidroxif enil) -acetamido7~3- (2-e toxi-2-pro penil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância magnética nuclear foi consistente com a estrutura desejada.
Anal. Calcd. para C.jgH^N 0gS; C, 65,22; H, 5,91; N, 6,00.
Determ.: C, 64,39; H, 5,36; N, 5,93·
Exemplo 6
7-fenilacetamido-3-(4-metoxibenzil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo.
A 0,638 g, (0,001197 mole) de 7-f®nilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilo em 8 ml de tetrahidrofurano anidro adicionaram-se 0,523 g, (0,00l2 mole) de p-metoxifenil-tributilestanano, 0,0138 g (0,000024 mole) de paládio (0)-bis (dibenzilidenoaoetona) e 0,011 g (o,000048 mole) de tri-(2-furil)fosfina e desgaseifi cou-se a solução numa atmosfera de argon. Após aquecimento, durante 24 horas à temperatura de refluxo, evaporou-se o di_s solvente e substituíu-se por 30 ml de acetonitrilo; em segui da lavou-se três vezes com pentano, evaporou-se e cromatogra fou-se sobre gel de sílica, tendo como eluente acetato de etilo e hexano. Obtiveram-se 0,586 g (8l% de rendimento) de 7-fenilacetamido-3-(4-metoxibenzil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilo sob a forma cristalina cujo espectro de ressonância magnética nuclear do protão era consistente com a estrutura desejada.
' ζ
Exemplo 7
7-/”D-2-t-butoxicarbonilamino-( 4-hidroxifenil )-acetamidc)7-3-(3-butenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo.
Acoplamento
Desgaseificou-se a pressão reduzida durante 30 segundos, numa atmosfera de argon, uma mistura de 1,0 g (0,0015 mole) de 7-7D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7~3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,745 g (O,00225 mole) de aliltri-n-butilestana no e 0,0139 g (0,00006 mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Em seguida adicionou-se, de uma só vez, 0,0172 g (0,00003 mole) de paládio (0)-bis-(dibenzilideno-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 19 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo com acetonitri lo. Lavou-se a solução orgânica duas vezes com n-pentano e eliminou-se novamente o dissolvente a pressão reduzida. 0 re síduo foi cromatografado sobre 100 g de gel de sílica, obten do-se 0,44 g de um produto sólido branco amarelado. Este pro duto sólido evidenciou ser uma mistura do produto e de 7-/-D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidrofenil)-acetamido7-3-exometileno-4-(2-propenil)-4-carboxilato de difenilmetilo numa proporção de cerca de l/4.
Uma amostra, de 0,100 g da mistura foi sub metida a refluxo em 25 ml de tolueno durante 19 horas. Eliminou—se o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo, após
cromatograf ia , originou 0,0798 g de 7-.X2-D-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-ace tamid£/-3-(3-butenil)-3-cefem-4-carboxílato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância magnética nuclear era consistente com a estrutura desejada.
Hidrólise para ácido carboxílico.
Ácido 7-/, D-2-amino-(4-hidroxifenil)-acetamidó7-3-(3-butenil)- 3-cefem-U-carboxílico.
A uma mistura de Ο,Ο79θ g de 7-/~Ο-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido-3-(3-butenil)-3~cefem-4-carboxilato de difenilmetilo adicionou-se 0,1 ml de anisol e em seguida 0,5 ml de ácido trifluoroacético. AgjL tou-se a solução resultante à temperatura de h° C durante 40 minutos. Em seguida eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter dietílico anidro precipitendo um sal do ácido trifluoroacético. Recolheu-se o sal por filtração, lavou-se bem com éter dietílico anidro e secou-se no vácuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 0,0584 g do material. 0 sal de trifluoroacetato foi dis^ solvido em 1 ml de água e o pH corrigido para 5»7 com bicar bonato de sódio diluído. 0 produto cristalizou. Filtrou-se o sólido, lavou-se cuidadosamente com água arrefecida e secou-se em vácuo sobre pentóxido de fósforo, para se obter 0,0279 g (rendimento de 51,3$) de ácido 7“Z~D-2-amino(4-hidroxifenil)-acetamido/-3-(3-butenil)-3-cefem-4-carboxílico.
espectro de ressonância magnética nuclear foi consistente com a estrutura desejada.
Anal. Calcd. para C^H^O S 3H2O: C, 49,88; H, 5,95;
N, 9,18.
Determ.: C, 49,93; H, 6,02; N, 8,8l.
Exemplo 8
Ácido 7-/-D-2 -amino-(4-hidroxif enil)-acetamido)-3_(2-oxa-propil)~3~ce fem-4-carboxílico
A 0,57 g de T-J_ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido/-3-(2-etoxi-2-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetil adicionaram-se 1,6 ml de anisol seguido de 8,0 ml de ácido trifluoracético. Agitou-se a solução a 4° C durante 40 minutos. Diluíu-se a mistura reaccional com 3θ-5Ο ml de etil dietílico anidro obtendo-se o precipitado do sal de ácido trifluoroacético. 0 sal foi retirado por filtração, bem lavado com éter dietílico anidro e seco sobre fosfato de sódio no vacuo, para se obter 0,33 g de material. Dissolveu-se o sal em 2 ml de água e ajustou-se o pH da solução para 4,3 com bicarbonato de só. dio diluído. Após a adição de 2 ml de acetona à solução aquo sa, o produto cristalizou. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se abundantemente com acetona e secou-se no vácuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 0,080 g (rendi, mento de 24,2%) do ácido 7-/ D-2-amino-(4-hidroxifenil)-ace tamido-3-(2-oxa-propil)-3-cefem-4-carboxílico. 0 espectro de ressonância magnética nuclear'· foi consistente com a estrutura desejada.
Anal. Calcd. para C^gH^^N^O^S 0,5 K^O: C, 52,l6; H, 4,87;
N, 10,14.
Determ.: C, 51,81; H, 4,75; N, 9,74.
Exemplo 9
7-/“D-2-t-butoxicarbonilamino)-(4-hidroxifenil)-acetamido7 - 3-©xometileno-4-(2-propenil)-4-carboxilato de difenilmetilo.
Acoplamento
Desgaseíficou-se a pressão reduzida durante 30 segundos numa atmosfera de argon uma mistura de 1,0 g (.0,00151 mole) de 7-/.D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidrox±fenil)-acetamidjo/-3-clorometil-3-cef em-4-carboxilato de difenil^ metilo, 0,745 g (0,00225 mole) de alil-tri-n-butilestanano e 0,0139 g (Ο,ΟΟΟΟό mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Em seguida, adicionou-se, de uma só vez, 0,0172 g (0,00003 mole) de paládio (0)-bis (dibenzilid^ no-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 19 horas. Elimínou-se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo em acetonitrilo. Lavou-se a solução orgânica duas vezes com n-pentano e eliminou-se novamente o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi croma tografado sobre 100 g de gel de sílica, obtendo-se 0,44 g de 7~j_ D-2-t-butoxicarbonilamino)-(4-hidroxifenil)-acetamido-3-exometileno-4-(2-propenil)-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância maghética nuclear foi consistente com o produto desejado.
Hidrólise para ácido carboxílico
Sal do ácido trifluoroacético com o ácido 7-/ D-2-amino-(4—hidroxifenil)-ac e t amido)/—3- exome tileno-3—cefem—4—(2—prope— nil)-4-carboxílico,
A 0,077 g de 1-J_ D-2-t-butoxicarbonilamino—(4-hidroxifenil)—acetamido^-3-exometileno-3—cef em-4—(2-propenil)-4-carboxilato de difenilmetilo, adicionaram-se 0,95 nil de anisol e, em seguida, 4,5 ml de ácido trifluoroa cético. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 4°C, durante 4o min. Adicionaram-se 4 ml de éster dietílico anidro, obtendo-se um produto sólido. 0 material foi filtrado, bem lavado com éter dietílico anidro e obteve-se 0,196 g (rendimento de 34,1$) de o sal de ácido trifluoroacético do ácido 7-/. D-2-amino-(4-hidroxifenil)-acetamid^7-3-exometile^ no-3-cefem-4-(2-propenil)-4-carboxílico. 0 espectro de ressonância magnética nuclear e o espectro de massa foram consistentes com a estrutura desejada.
Anal. Calcd. para C^H^O S CF^CO^: C, 48,74; H, 4,29;
N, 8,12.
Determ.: C, 49,65; H, 4,37; N, 7,71.
Exemplo 10
7-amino-3-alil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo
I
A uma solução de 3,00 g (5,92 mmole) de 7-benzilidenoamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo em 50 ml de tetrahidrofurano anidro, adicionaram
-se 2,25 g (7,0 nunole) de ,viniltributilestanano (Aldrich) sob a forma de uma solução em THF (5 ml) e em seguida adicionou-se 0,55 g (0,235 mmol) de tri-(2-furil)-fosfina e paládio (0)-bis- (dibenzilidenoace tona) j_ Pdfdba^ J (Aldrich, 0,068 g, 0,117 mmole). A solução púrpura tornou-se lentamente amarela indicando a formação dum complexo de fosfina-paladio. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 a 5 horas numa atmosfera de argon. Utilizou-se HPLC (C-l8,55% acetonitrilo em um tampão com o pH 6,5) para controlar a reacção. A cromatografia em camada fina sobre sílica usando como eiuente acetato de etilo em hexano (30-40%) também é apropriada mas menos exacta. A formação do complexo também foi assinalada por uma transformação extremamente rápida da solução que escureceu de amarelo para castanho avermelhado, presumivelmente devido ao complexo de paládio se decompor, uma vez que o seu ciclo catalítico estava completo. Isolou-se o primeiro produto intermédio, 7-benzilidenoamino-3-alil-3-cefem-4-carboxilato de benzidri^ lo, por evaporação do dissolvente, após lavagem dos sub-pro dutos de estanho com pentano (3 x 75 ml) a partir de uma so lução do primeiro produto intermédio em 100 ml de acetonitrilo. 0 primeiro produto intermédio pode ser purificado se se desejar, por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eiuente acetato de etilo em hexano a 30% com algumas perdas devidas à hidrólise da base de Schift, para se obter um sólido acastanhado claro.
NMR: (CDC1 , 360 MHz)<f 8,60 (lH, d, J=l,5 Hz) 7,8 (2H, dd, J=8,l Hz,J' = 1,5 Hz) 7,5-7,2 (13H, m) 6,93 (lH, s) /
V
5,76 (1Η, m) 5Λ (iH, dd, J=5,l Hz, J· = 1,5 Hz) 5,33 (lH,
m) 5,19 (lH, d, J=5,l Hz) 5,08 (lH, m) 3,50 (lH, d, J=18 Hz)
3,33 (1H, d, J=l8 Hz) 3,32 (lH, m) 2,87 (lH, dd, J = 14 Q θΓΠ
Hz,J . = 7,5 Hz) .
’ V1C ’ '
O primeiro composto intermédio sob a forma impura pode ser directamente hidrolisado pelo seguinte mo do: adicionaram—se—lhe 100 ml de metanol e, em seguida, adi— ciona-se lentamente 10 ml de ácido clorídrico concentrado; após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente e neutralização com carbonato de hidrogénio e sódio, extraíu-se o produto com acetato de etilo a partir da solução aquosa e submeteu-se a uma cromatograf ia rápida sobre sílica uti. lizando como eluente acetato de etilo em hexano a 6o$> para se obter o segundo composto intermédio, 7-amino-3-a-lil-3-c® fem-4-carboxilato de benzidrilo sob a forma de um sSlido aca^ tanhado claro. (1,238 g, rendimento total de 51,5$)·
NMR: (CDC13, 360 MHz) 7,3-7,1 (lOH, m) 6,97 (lH, s) 5,75 (1H, s) 5,05 (lH, dd, Jc±s=9 Hz, Jlr=l,5Hz) 5,02 (lH, dd, Jtrans=17’5 Hz’ Jlr = X’5 Hz) U ’92 <1H’ d’ J=4’8 Hz> U’78 (lH, d, J=4,8 Hz) 3,42 (lH, d, J=l8 Hz) 3,28 (lH, ddt, Jgem= =14 Hz, Jv±c=5,2 Hz, Jlr = 1,5Hz) 3,25 (lH, d, J=l8 Hz) 2,83 (lH, dd, J =14 Hz, J =7,5 Hz) 1,75 (2H,slargo, não modiΠ1 «L c ficado).
Ácido 7~aniino-3-alil-3-cefem-4-carboxílico
I
Adicionou-se em pequenas porções o composto 7-benzilidenoamino-3-alil-3-cefem-4-carboxilato de benzâdrilo (2,0 g, 4,0 mmole), produzido como descrito anterior33 mente, a uma mistura de 8 ml de ácido férmico e 0,65 ml de ácido clorídrico concentrado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, e o excesso de ácido fórmico evaporado não vácuo e adicionou-se 15 ml de água e 1,2 ml de ácido clorídrico concentrado ao resíduo. Lavou-se a solução resultante duas vezes com 6 ml de diclorometano, arrefeceu-se até a uma temperatura compreendida entre 0 e 5° C e ajustou-se o pH para 2,8 com hidróxido de sódio 6N. Agitou-se a pasta resultante à temperatura de 0° C durante 39 minutos. Isolou-se 0,77 a 0,88 g (rendimento de 79 a 86$) do produto final por filtração, lavou-se com água arrefecida com gelo (2x4 ml) e secou-se à temperatura de 40° C du rante 15 horas no vácuo.
RMN: (D20 / DC1, 360 MHz) £ 5,88 (lH, m) 5,32 (lH, d, J=4,
Hz) 5,22-5,00 (3H, m) 3,6 (2H, m) 3,45 (lH, dd, J =14 m
Hz, J . =6 Hz) 3,27 (lH, dd, J =l4Hz, J . =6,8 Hz).
’ vic ' ' ' ’ * gem ’ vic ’ '
Anal. Calcd. para O^H^^O^S: C, 49,^8; H, 5,04;
N, 11,66; S, 13,34.
Determ. (corr.): C, 48,56; H, 5,12; N, 11,50; s, 13,61.
$H20: 0,65 (K.F.)
No quadro II seguinte estão.representados mais exemplos de compostos de 3-alil-3-cefems que foram produzidos utilizando-se o processo de acordo com a presente invenção.
--'Τ
Quadro II
Exemplos adicionais do acoplamento catalisado com paládio de compostos de 3-clorometil-3-cef'em com estananos
Ex. No. Estanano
Produ to
SnBu^ \
SnBu^ \
SnBu^
Λ SnBu3
Q = ácido 7-/~Z-(2-aminotia zol-4-il)-2-metoxiiminoa cetamido7-3-alil-3-cef'em-4-carboxílico
Q = ácido 7-Z~Z-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoa cetamido7-3-alil-3-cef em-4-carboxílico (éster pivaloiloximetílico do Ex. 11
Q = ácido 7-/~Z-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoa cetamido7~3-alil-3-cef em-4-carboxílico (éster acetoxietílico do Ex. 11
Q = ácido 7-/~(z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxi irni noacetami à.oj -3-alil-3-cef em-4-carboxílico
Ex. No. Estanano
Produto \
SnBu^ \
SnBu^
Q = ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoace ta midjo/-3-alil-3-cefem-4-carboxílico (éster pivaloiloximetílico do Ex. 14)
Q = ácido 7-jA(Z )-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoaceta mido/ -3-alil-3-ceí'®m-4-carboxX lico (éster acetoxietílico do Ex. 14)
Os compostos de fórmula geral III preparados de acordo com o processo da presente invenção podem obter —se sob a forma de sais de adição de ácido ou de base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que o anião ou o catião, respectivamente, não contribuem significativamente para a toxicidade do sal e em que os sais são compatíveis com o padrão e com veículos convencionais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e com outros agentes adjuvantes convencionais e excipientes utilizados habitualmente na preparação de composições farmacêuticas adaptadas para administração oral ou parentérica. Os sais de adição de ácido são formados por meio de técnicas convencionais que envolvem a reacção dos compostos de fórmula geral III com ácidos inorgânicos tais como, p. ex. ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico e com ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfónicos tais como, por ex., ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido metano-sulfónico,
ácido etano-sulfónico, ácido para-toluenossulfónico e outros similares.
Os sais de bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, obtêm—se por meio de aplicação de técnicas convencionais que envolvem a reacção dos compostos de fórmula geral III com uma base de metal alcalino (sódio ou potássio) ou uma base de metal alcalino-terroso (bário, zinco ou magnésio), de preferência com bases de metais alca linos, tais como, p. ex., soluções diluídas de hidróxido de sódio, carbonato de potássio e bicarbonato de sódio. Também se podem obter os sais de bases aceitáveis em farmácia por meio da aplicação de técnicas convencionais que envolvem a reacção com aminas, tais como, p. ex., com trietilamina, dibenzilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, procaína e outras aminas idênticas. Os ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que incluem os ésteres que são activos por si próprios ou que funcionam como pré-fármacos quando hidrolizados no organismo para fornecerem um antibiótico activo per se. Os ésteres apropriados deste último tipo incluem fenacilo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, ô(-acetoxibenzi lo, 3-1^118^10, 5-ÍTidanilo, metoximetilo, benzoiloximetilo, glicioximetilo e outros ésteres conhecidos da química da ce falosporina e das penicilinas.
As composições farmacêuticas dos compostos produzidos de acordo com o processo da presente invenção, podem preparar—se mediante a 'associação dos compostos desta invenção com um ou vários veículos líquidos ou sólidos aceitáveis em farmácia, eventualmente com agentes adjuvantes a—
ceitaveis sob o ponto de vista farmacêutico e com excipientes utilizados habitualmente nas técnicas convencionais. As composições sob a forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, óstias e supositórios. Um veículo solido pode ser pelo menos uma substância que pode também funcionar como um dissolvente, um agente de sabão, um agente solubilizante, agentes lubrificantes, agentes sus pensores, agentes ligantes e agentes de desintegração de comprimidos e agentes de encapsulação. Os veículos sólidos inertes incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gela tina, materiais de celulose, ceras de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e outros similares. As composições sob a forma líquida, incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, podem-se obter soluções dos compostos da presente invenção quando se dissolvem estes na água e em água-propileno-glicol e sistemas glicólicos de água-polietileno, even tualmente contendo agentes corantes convencionais apropriados, agentes aromatizantes, agentes estabilizantes e agentes espessantes.
De preferência, a composição farmacêutica obtém-se mediante a aplicação de técnicas convencionais, sob a forma de uma dose unitária, contendo quantidades adequadas do componente activo, que é um composto de fórmula g_e ral I de acordo com a presente invenção.
A quantidade do componente activo, que é constituído por um composto de fórmula geral III, de acordo com a presente invenção, numa composição farmacêutica e a forma de dose unitária podem variar ou ser ajustadas largamente dependendo da sua aplicação particular, da potência do composto em causa e da concentração desejada. Geralmente a quantidade do componente activo variará entre 0,5% a cerca de 90% em peso da composição.
Na utilização terapêutica para tratamento ou combate de infecções bacterianas de germes gram-positivos e gram-negativos, nos animais de sangue quente, adminis tram—se os compostos numa dose que obtenha e mantenha aquela concentração, isto é, uma quantidade ou um nível sanguíneo no animal sob tratamento que será efectivo do ponto de vista antibacteriano. Geralmente esta quantidade antibacteriana estará compreendida entre desde cerca de 100 mg ate cerca de 5θθΟ mg por dia. Entender-se-á que as doses podem variar em função das necessidades do doente, da gravidade da infecção bacteriana a ser tratada e do composto particular a ser utilizado. Também se deve entender que a dose inicial administrada pode ser aumentada para lá dos níveis referidos antes, a fim de se conseguir rapidamente o nível san guíneo desejado ou a dose inicial pode ser mais pequena que a dose óptima e a dose diária pode ser progressivamente aumentada durante o curso do tratamento, dependendo da situação particular em causa.
Os compostos de fórmula geral III, produzidos de acordo com o processo da presente invenção, administram-se com vantagem por via parentérica, isto é, median te injecção, p. ex., por injecção intravenosa ou por outras vias de administração parentéricas. As composições farmacêu39 ticas para administração parentérica contêm geralmente uma quantidade aceitável do ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I sob a forma de um seu sal solú vel (sal de adição de ácido ou sal de base) dissolvido num veículo líquido aceitável em farmácia, tal como, por exemplo, água para injectáveis e uma solução tampão para se obter uma solução isotónica tamponada adequada, com um pH de cerca de 3,5 a 7. Os agentes tampão apropriados incluem, p. ex., ortofosfato trissódico, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, N-metilglucamina, L(+)-lisina e L(+)-arginina para nomear apenas alguns dos agentes tampão representativos. Os compostos de acordo com a formula geral I dissolvem-se geralmente num veículo numa quantidade suficiente para proporcionar uma concentração injectável aceitável do ponto de vista farmacêutico, compreendida entre cerca de 1 mg/ml a cerca de 400 mg/ml de solução. A composição farmacêutica l_í quida resultante poderá ser administrada de forma a obter-se a quantidade anti-bacteriana eficaz referida anteriormente de uma dose compreendida entre cerca de 100 mg ató cerca de 5000 mg por dia.
quadro que se segue (Quadro III) representa a actividade de diversos compostos representativos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.
Quadro III
Actividade antibacteriana
MIC (g/ml)
| ORGANISMO | Ex. 1 | Ex. 2 |
| S. pneumoniase | 0,06 | 0, OÓ |
| S. pyogenes | 0,03 | 0,008 |
| S. faecalis | 16 | 4 |
| S. aureus | 0,03 | 0,06 |
| S. aureus/+50% serum | 0,25 | 0,25 |
| S. aureus/Pen. Res. | 1 | 32 |
| S. aureus/Meth. Res. | >16 | >125 |
| E. coli | 2 | 32 |
| E. coli | 8 | 32 |
| K. pneumoniae | 2 | 8 |
| K. pneumoniae | >16 | >125 |
| E. cloacae | >16 | >125 |
Ί
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de um composto do grupo decompostos derivados de 3-alil-, 3-butenil-, 3-çarboçíclico-arilmetil- e 3-heterociclíco-arilmetil-3-cefem de fórmula geral na qual representa um grupo hidrocarbilo escolhido entre um grupo vinil-(etenibo) eventualmente substituído, alil-(propen-2-ilo)e aril-carbocíclico ou aril-heterocíclico;Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo ou um grupo de fórmula geral R-CO- na qual R representa um grupo orgânico com 1 a 20 átomos de carbono escolhido entre a) um grupo aril-carbocíclico ou aril-heterocíclico eventualmente substituído, b) um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada eventualmente substituído, c) um grupo aralquilo-carbocíclico ou heterocíclico, eventualmente substituído, d) um grupo alquilo carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído, e) um grupo alcenilo eventualmente substituído, f) um grupo cicloalcenilo eventualmente substituído e g) um grupo alcinilo eventualmente substituído;trialquilsililoxicarbonilo e triarilsililoxicarbonilo eventualmente substituídos; ou um grupo trialquilsililo ou triarilsililo, em que os grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo e alcinilo quando substituídos podem comportar 1 a 3 substituinte (s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, oximino ou ciano e o grupo arilo pode comportar como substituinte (s) 1 a .3 átomos de halogéneo ou grupos alquilo,I hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano, e dos seus sais de adição de ácido ou de adição com bases e dos seus ésteres aceitáveis do ponto, de vista farraacêutico, caracterizado pelo facto:A) de se proporcionar um composto inicial 3-clorometil-3-cefem no seio de um dissolvente aprótico relativamente polar;B) de se fazer contactar o composto inicial referido na fase a) com uma quantidade, pelo menos equimolar de um hidrocarbiltrialquilestanano, escolhido entre vinil-, alil-, carbocíclico-aril- ou heterocíclico-aril-trialquilestananos, na presença de cerca de 1 a 10 % molar de um composto de paládio e cerca de 3 a 30 % molar de um reagente de fosfina, sob condições eficazes para induzirem reactividade química; eC) de se isolar da mistura reaccional da fase B) o composto 3-hidrocarbil-3-cefem.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher o composto de fosfina utilizado na fase B) de entre um grupo constituído por trifenilfosfina, tri-(3-fluoro-fenil)-fosfina, tri-(4-clorofenil)-fosfina, tri-(3-metoxi-fenil)-fosfina, difenil-metil-fosfina, dimetil-fenil-fosfina, tributil-fosfina, tri-(2—tienil)-fosfina e tri-(2-furil)-fosfina.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o reagente de fosfina ser a tri-(2-furil)-fosfina.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre4 paração de compostos de fórmula geral III, na qual o grupo hidrocarbilo representado pelo símbolo é escolhido entre um grupo vinilo ou alilo ou carbocíclico-arilo que comportam, eventualmente, como substituinte (s) 1 a 3 átomos ou grupos escolhidos entre halogéneo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- ou dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.I
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual o grupo hidrocarbilo representado pelo símbolo R^ é escolhido entre um grupo vinilo ou arilo, eventualmente substituídos, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual o grupo hidrocarbilo representado pelo símbolo é escolhido entre um grupo vinilo, alil-(2-propenilo), 3-butenilo, cis-2-butenilo, trifluorovinilo, etoxivinilo ou 4-metoxifenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí1 dos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de paládio escolhido de en5 tre os compostos de Pd° e. Pd11,
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar bis(dibenzilidenoacetonil)-paládio, cora composto de paládio.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula0 II4-HO-CcH.-CHnC - N 6 4 2 |HCOOH caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula0 II4-H0-CcH.-CH_C 6 4 2 caracterizado peló facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. ,
- 11.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz anti6 bacteriana,' compreendida entre 0,5 e cerca de 90 % em peso de um composto de fórmula geral III, como ingrediente activo, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um ou mais veículos.aceitáveis em farmácia,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT87366A PT87366B (pt) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT87366A PT87366B (pt) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT87366A PT87366A (pt) | 1989-11-10 |
| PT87366B true PT87366B (pt) | 1994-05-31 |
Family
ID=20084216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT87366A PT87366B (pt) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PT (1) | PT87366B (pt) |
-
1988
- 1988-04-29 PT PT87366A patent/PT87366B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT87366A (pt) | 1989-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2706090B2 (ja) | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム | |
| JPH0369353B2 (pt) | ||
| JPS61143391A (ja) | 化合物 | |
| EP0098609A2 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| PT87366B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR970005894B1 (ko) | 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 | |
| CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
| CA1089848A (en) | Arylmalonamido methoxycephalosporins | |
| KR910001008B1 (ko) | 3-트리플릴 세펨류로부터 유도된 3-불포화 알킬 세펨류 | |
| JPH0324477B2 (pt) | ||
| CA1340583C (en) | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems | |
| EP0301257A2 (en) | Cephem Derivatives and a process for their manufacture | |
| US3946005A (en) | 7-Amino-3-(1,2,4-triazolinylthiomethyl)cephalosporins | |
| JP3140525B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
| US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
| KR830000376B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| JP2605096B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| US3957768A (en) | 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins | |
| KR800000546B1 (ko) | 티아졸릴아세트 아미도 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| US4229574A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
| US4139703A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
| US4018759A (en) | 3-Heterocyclicthiomethylcephalosporins | |
| DK174517B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-hydrocarbyl-3-cephem-derivater | |
| JPH07179473A (ja) | セファロスポラン酸構造を有するオキシム誘導体およびその製造用化合物 | |
| DE2501034A1 (de) | Neue cephalosporinderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19931108 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20080508 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20081108 |