PT87366B - Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

BRISTOL-MYERS COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3-ALIL- E 3-BUTENTL-3-CEFEM E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Antecedentes da invenção

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um dos grupos de derivados de 3^-alil- e 3-butenil-3-cef em e derivados de 3-c^arbocí cl ico e 3-heterocí clico metil-3-cefem proporcionando-se um composto intermédio 3-cloro-metil-3-cefem que reage com um hidrocarbil-tributile_s tanano apropriado na presença de bis-(dibenzilidenoacetonilo)-paládio, de uma fosfina e de um halogeneto metálico. Os derivados resultantes de 3-alil-, butenil-, carbocíclico-metil- e heterocíclico-metil-3-cef'em utilizam-se como agentes anti-bac: terianos de largo espectro.

Antecedentes

Hoshi et al, nas patentes de invenção norte-americana n-. 4.591.641 (5/86) e 4.520.022 (5/85), ambas da responsabilidade dos autores da presente invenção, descrevem vinil-cefalosporinas substituídas com os grupos 3-((z)-l-pro2 penil) e 7-fenilglicilamido representados pela fórmula de e_s trutura geral.

na qual o grupo 3-propenil apresenta a configuração Z.

Os compostos agora patenteados preparam-se por meio da formação de um grupo vinilo substituído na posição 3 do núcleo da cefalosporina mediante a reacção de uma 3-halogenometil-cefalosporina ou de ura halogeneto de alquilo (p. ex, halogeneto de metilo) com uma triarilfosfina para se obter um composto intermédio de fosforanilo que era seguida se trata com um reagente de alquilhidrogencarbonilo ou uma 3-hidrogencarbonilo-cefalosporina, respectivamente. Os compos tos mencionados preparam-se mediante a aplicação de vias sin téticas descritas nas patentes de invenção norte-americanas n®s. 3 769 277 (10/73), 3 994 884 (11/76) e 4 107 ^31 (8/78).

Long et al., na patente de invenção norte-ame ricana n?. 3-769.277 de 10/73, descreve a Λ ^-4 carboxi-cefalosporina de fórmula geral

COOH

Fórmula B

que se obtém mediante a reacção de uma 3-formil (isto é, uma 3-hidrogencarbonil)-cefalosporina com um fosforano de fórmula geral R^P = CR^R^.

Weier, na patente de invenção norte-america na n?. 3« 994.884 (ll/7ó) descreve a preparação da ^-4-carboxi-cefalosporina com um grupo 3-vinilo mediante a reacção do composto de 3-halogenometil-cefalosporina correspondente com uma fosfina para se obter o composto intermédio de fosfó^ nio que se converte no correspondente fosforanilideno, também composto intermédio e por acoplamento deste fosforanilideno intermédio com formaldeído.

Clark et al. , na patente de invenção norte-americana n?. 4. 107.431 de 8/78 (GB134224l), descreve a preparação de Δ -vinil ou vinil-4-carboxi cefalosporinas substituídas, mediante reacção de uma 3-íosforanilideno-cefalosporina com um composto de carbonilo de fórmula geral R^COR^ ou mediante a reacção duma 3-íormil-cefalosporina com um fosforano de fórmula geral R^P=CR^R^.

0'Callaghan et al, na patente de invenção norte-americana n?. 3.830.700 de 8/74, descreve certas 3-arilvinil-cefalosporinas utilizadas como agentes cromogénicos para a detecção da actividade da f3 — lactamase. Os compostos utilizáveis no método patenteado preparam—se mediante a reacção de uma 3-fosforanilideno-cefalosporina com um compos to de hidrogenocarbonilo-arilo (aril-aldeído) ou por reacção de uma 3-hidrogenocarbonil-cefalosporina com um fosforano de fórmula geral (R)^P=CHAr.

- 4 -,

Beeby, nas patentes de invenção norte-americanas n?. 3.983.113 de 9/76, 4.o49.8o6 de 9/77 e 4.139.618 de 2/79, descreve as 3-(heterociclotio)-propenil-cefalospoid nas de fórmula geral

na qual os compostos preparam—se mediante a reacção de uma 3-formil-cefalosporina inicial com o reagente vinílico de Grignard apropriado para se obter uma mistura de isómeros 0( - e β-hidroxi correspondentes 3-(l-hidroxipropen-2-il)-cefalosporina, seguida do tratamento dos compostos intermé dios referidos antes cora um heterocíclico substituído no grupo mercapto correspondente ao substituinte de fórmula ge^ ral SR^ na presença de uma pequena quantidade de um ácido forte.

Beeby, na patente de invenção norte-americana n?. 4.112.087 de 9/78, descreve um composto com a fórmula geral referida antes excepto no facto de OR ser subs tituído por S-R₁.

Webber, na patente de invenção norte-americana n?. 4.065.620, de 12/77, descreve 3-(substituídas)-vinil-cefalosporinas preparadas mediante reacção de uma 3-Υ°Ι1 mil-cefalosporina com um fosforano de fórmula geral R^R^R^P^H-Y nas condições convencionais da reacção de Wittig.

Takaya et al., no pedido de patente de inven ção europeu publicado n?. 0.030.36O de 6/8l descreve derivados do ácido 7-a.cilamino-3-vinilcefalosporânico preparados me diante a reacção de um composto de 3-formil-cefalosporina com um fosforano apropriado.

Myadera et al., na patente de invenção norte-americana n?. 4.147.863, de 4/79, descreve derivados de cefalosporina com um grupo (l-alquil-lH-tetrazol-5-il)-vinil na p_o sição 3 do núcleo cefera. A patente descreve a preparação dos compostos intermédios que possuem o grupo substituinte 3^-vinilo mediante a reacção de uma 3^-formil-cefalosporina conhecida, com um reagente de Wittig (fosforano).

Beattie et al., na patente de invenção norte-americana n? 4.255.^23, de 3/θΐ)» descreve compostos de cefalosporina tendo, eventualmente, um grupo vinil substituído ou insubstituído na posição 3 do núcleo da cefalosporina, prepara do mediante a reacção de um composto de fosforanilideno com um composto que contenha um grupo carbonilo. Mais particularmente, um composto de fosforanilideno de fórmula geral

(trans) Formula D pode fazer-se reagir com um composto de carbonilo de fórmula /

sm.

geral R^-CO-R^ para se obter um composto com um substituinte de formula geral —CH=CR2R^ na posição 3 do núcleo de cefei

A presente invenção e os compostos produzidos do modo aqui indicado, estão relacionados com a técnica já conhecida, que admite ser possível a modificação por via química de cefalosporina de ocorrência natural, mediante rea£ ções químicas na posição C (3) e na posição C (3) da cadeia lateral do núcleo de 3-cefem na tentativa para se descobrirem novos antibióticos. Consultar Chemistry and Biology of -Lac tan Antibiotics. Volume 1. Penicillins and Cephalosporins”, R.B. Morin e M. Gorman, Ed., Academic Press, New York, 1982.

Notavelmente omisso no campo da química das cefalosporinas está o método geral para a preparação de derivados 3-cefem mediante a formação de 1i ga ções · na posição C(3’) de o núcleo de 3-cefem.

Heck, R.F. em Palladium Reagents In Organic Synthesis”, Academic Press, Orlando, F.L. 1985, descreve a utj. lização de vários reagentes de paládio em diversas operações sintéticas.

Scott, Crisp e Stille, ”J. Amer. Chem. Soc.,

106. 19θ^ p. 4630 descrevem o acoplamento catalisado por paládio de compostos orgânicos de estanho com eloctrófilos favo recida pela adição de cloreto de zinco.

Scott e Stille, J. Amer♦ Chem. Soc.. 108, 1986, p. 3033 descrevem a reacção de acoplamento catalisada por paládio de diversos triflatos vinílicos com compostos orgânicos de estanho, tais como, por ex., viniltributilestana7 no, para se obter um produto com um grupo vinilo ligado a um átomo de carbono que foi desocupado pelo grupo de triflato.

Em ligação com o trabalho de desenvolvimento de novos antibióticos cefenicos semi-sinteticos de largo espectro, os requerentes pensaram que as cefalosporinas naturais que incorporam um grupo potencial eliminável na posição alílica, poderão, em princípio, ser susceptíveis de deslocamento provocado por paládio (0). As tentativas iniciais para ligar os compostos de fórmula geral E. com viniltributilestanano na presença de um catalisador de paládio, não foram contudo bem sucedidos

R = PhC^CO R₂ = CHPh₂

Fórmula E

Verificou-se que os compostos de clorometilcefem facilmente disponíveis (p. ex. na Otsuka Co.) reagem, ainda que de uma forma extremamente lenta, com compostos orgâ nicos de estanho em tetrahidrofurano à temperatura de refluxo na presença de acetato de paládio nas condições descritas por F.K. Sheffy, J.P. Goldshalx, C J.K. Stille, .J. Amer. Chem. Soe.”, 106, 1984, p. 4833. A utilização de dissolventes mais polares ou de ponto de ebulição mais elevado, produziu grande . /

decomposição

Contudo, utilizando um sistema catalítico, preparado mediante a adição de tri-(2-furil)-fosfina a uma S£ lução de bis-(dibenzilidenoacetonil)-paládio (yí) em tetrahidrofurano a reacção processou-se com uma velocidade convenien te e o acoplamento com uma velocidade de estananos realizou-se com um bom rendimento (Eq. l).

COOR,

Fórmula I

Cl Pd(dba)^;RSnBu^ THF; Ó5°C

H Eq. 1

a) R =

R_x = CHPh₂

NHBoc

b) R =

PhCH_oC-{ li

R_x = CHPh₂

Resumo da presente invenção

Descobriu-se que o acoplamento entre 3-clorometil-3-cefem e certos hidrocarbiltrialquil-estananos pode ser induzido para formar uma ligação carbono-carbono na posição 3’ do núcleo de cefem com um rendimento satisfatório. Isto consegue-se mediante uma reacção de acoplamento à temperatura de re fluxo, na presença de um dissolvente aprótico relativamente polar, um composto de paládio 0 ou paládio II e um reagente de fosfina de preferência tri-(2—furil)-fosfina.

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção consiste num processo pa ra a preparação de um composto do grupo de compostos derivados de 3-alil- e 3-butenil-3-cefem e 3-carbocíclico-arilmetil e 3—heterocíclico-arilmetil-3-cefera de fórmula geral

Fórmula III, na qual

R^ representa um grupo hidrocarbilo escolhido entre um grupo vinil-(etenilo) eventualmente substituído, alil-(propen-2-ilo) aril-carbocíclico ou aril-hetero cíclico;

Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo ou um grupo de fórmula geral R-CO- na qual R representa um grupo orgânico com 1 a 20 átomos de carbono escolhido entre a) um grupo aril-carbocíclico ou aril-heterocíclico eventualmente substituído, b) um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramifica da eventualmente substituído, c) um grupo aralquilo-carbocíclico ou heterocíclico, eventualmente substi tuído d) um grupo alquilo carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído, f) um grupo cicloalcenilo eventualmente substituído e g) um grupo alcinilo eventualmente substituído; trialquilsililoxicarbonilo e triarilsililoxicarbonilo eventualmente substituídos; ou um grupo trialquilsililo ou triaril^ sililo, em que os grupos alquilo, cicloalquilo, alc£ nilo, cicloalcenilo e alcinilo quando substituídos podem comportar um a três substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, oximino ou ciano e o grupo arilo pode comportar com o substituinte(s) 1 a 3 átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano, e dos seus sais de adição de ácido ou de adição com bases e dos seus ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:

A) de se proporcionar um composto inicial 3^-clorometil-3-ce fem no seio de um dissolvente aprótico relativamente polar;

B) de se fazer contactar o composto inicial referido na fase a) com uma quantidade, pelo menos equimolar de um hidrocarbil-trialquil-estanano, escolhido entre vinilI alil-, carbocíclico-aril ou heterocíclico-aril-trialquilestananos, na presença de cerca de 1 a 10% molar de um composto de paládio e cerca de 3 a 30% molar de um rea11

gente de fosfina, em condições eficazes paira induzi^ rem reactividade química; e

C) de se isolar da mistura reaccional da fase B) o com posto 3-hidrocarbil-3-cefem.

A título de exemplo, mas sem limitação, o símbolo Q na fórmula geral III referida antes, pode ser um grupo hidrocarbilo eventualmente substituído, tal como fenacilo (0CO); fenacilo ^CHgCO); t-butiloxicarbonilo (t-BuCO); um grupo de fórmula geral G-CH-, na qual G representa

I

G' um grupo 2- ou 3-tienil ou fenil eventualmente substituído e G' representa um grupo hidroxi, formiloxi, acetoxi, carboxi, sulfo ou amino e amino substituído; um grupo de fórmula geral

G-C lf

N^OY na qual G tem o significado definido antes e Y representa um a tomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou acetilo; um grupo de formula geral G-(z)_n-CH2~ na qual G tem o significado referido antes, M representa 0 ou 1 e Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; um grupo de fórmula geral

G-ÍZj^CH^-C-NH-CHg, na qual G, Z e m têm os significados refe ΝΉ ridos antes; e G-CH-CO- na qual G tem o significado referido !

NHP antes e P representa qualquer dos grupos protectores bem coI nhecidos, utilizados convencionalmente na química da cefalosporina com grupos amino, hidroxi e carboxil, tais como, p. ex, o benzilo, difenilmetilo e outros similares.

/ / »1 composto inicial 3-clorometilo 3-cefem po^ de obter-se facilmente de acordo com métodos conhecidos, tais como, p. ex., a partir de compostos conhecidos de 3-hidroxilmetilcefem. 0 composto inicial 3-clorometil-3-cefem pode comportar diversos substituintes no núcleo de 3-cefem como se conhece neste domínio a que esta invenção pertence. 0 grupo carboxilo na posição 4 pode estar sob a forma de ura éster ou de um sal seu derivado. A posição 7 do núcleo de 3-cefem pode comportar um grupo amino eventualmente substituído em que o substituinte pode ser escolhido entre os substituintes conhecidos e referidos na bibliografia.

A título de exemplo, mas não limitativo, o grupo 4-carboxil pode estar presente sob a forma de um éster de carboxilato de difenilmetilo e a posição 7 pode comportar como substituinte um grupo fenilacetamido ou ^-butiloxicarbonilamino.

dissolvente aprético utilizado no processo da presente invenção pode ser um dissolvente relativaraente polar. Assim, o dissolvente pode ser escolhido entre l-metil-2—pirrolidinona (N-metilpirrolidona), tetrahidrofurano (THF), nitrilos tais como acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), éteres, como o éter glímico e dioxano, amida hexametilfosférica (HMPA), acetona, nitrometano e nitrO benzeno. Mais preferivelmente, o dissolvente escolhe-se entre l-metil-2-pirrolidinona, THF, acetonitrilo e DMF. Mais prefeI rivelmente, o dissolvente escolhe-se entre N-metilpirrolidino na, THF e acetonitrilo. Ainda de um modo mais conveniente, o dissolvente escolhe-se entre THF e l-metil-2-pirrolidinona.

Pela expressão hidrocarbilo relativamente a substituintes 3-hidrocarbilo no derivado do núcleo cefem de hidrocarbiltrialquilestanano significa vinilo eventualmente substituído (etenilo), alilo (propen-3-ilo) e carbocíclicoou heterocíclico-aril-trialquilestananos. Quando substituídos, os grupos vinilo, alilo e arilcarbocíclico e aril-heterocícljL co podem ter como substituintes 1 a 3 átomos ou grupos escolhi, dos entre átomos de halogéneo, ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilarnino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo e ciano. Entre os grupos alquilo substituintes são preferidos os grupos alquilo C^-C^ inferior e de mais preferên cia metilo (CH^). Entre os grupos substituintes alcoxi são pre feridos os grupos alcoxi inferior e de um modo mais conveniente metoxi e etoxi. Os grupos substituinte(s) halogéneo podem ser escolhidos entre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência entre flúor, cloro e bromo e de um modo mais conveniente entre flúor e cloro, preferivelmente flúor. Quando se referem grupos aril-carbocíclicos e aril-heterocíclicos, como o grupo hidrocarbilo, a expressão hidrocarbilo significa um grupo 2-, 3- ou 4-piridilo, imidazolilo, 2-tiazolilo, 2- ou 3-furilo, 2-pirril-metilo e 2-tienilo e os seus sais. De prefe rência, o processo da presente invenção é utilizado para a pre paração de derivados vinílicos e alílicos de cefem. Mais preferivelmente, o processo da presente invenção é especialmente útil para a produção de derivados de 3-alil, isto é, 3-(2-pro penil )-3-cef em, 3-(3-hutenil)-3, -cefem e 3-( cis-Z-butenil)-3-cefem, 3-(2,3,3-trif'luoro-2-propenil)-3-cef em, 3-(2-etoxi-2-propenil)-3-cefem e 3-(4-metoxibenzil)-3-cefem.

- 14 ι

Ο processo para a preparação de 3-hidrocarbil-3-cefem pode utilizar um reagente de fosfina escolhido en tre diversos compostos de fosfina, tal como p. ex. , trifenilfosfina, tri-(3-fluorofenil)-fosfina, tri-(4-clorofenil)-fosfina, tri-(3-metoxifenil)-fosfina, difenilmetilfosfina, dimetilfenilfosfina, tributilfosfina, tri-(2-tienil)-fosfina e tri-(2-furil)-fosfina.

Os compostos de fosfina, tais como por exem pio trimetil, trietil, trifenil e tri-isopropil-fosfitos podem ser substituídos pelos compostos de fosfina referidos antes. Também as fosfinas que são agentes quelantes tais como, p. ex., bis-difenilfosfinoetano e bis-difenllfosfinopropano podem ser substituídos pelas fosfinas referidas antes. Contu do, a fim de se obter a maior vantagem de acordo com a presen te invenção, a fosfina mais adequada e a tri-(2-furil)-fosfina .

Ainda que qualquer composto de paládio possa ser utilizado no processo desta invenção, o composto de paládio preferível, escolhe-se entre compostos de paládio zero, tal como bis(dibenzilidenoacetonil)-paládio ySPd ( dba e com postos de Pdll tais como Pd(OAc)„ e PdCl„.

primeiro reagente de paládio referido APd(dba)2 J é especialmente vantajoso no processo de acordo com a presente invenção.

O produto fing.1 pode ser isolado e recolhido por técnicas convencionais da química das cefalosporinas, tais como cromatografia de coluna sobre gel de sílica ou por cromatograf ia rápida sobre sílica (SiOg) a pode ser caracterizado

por análise elementar, RMN do H' e espectroscopia de massa.

quadro que se segue (Quadro l) apresenta apenas alguns 3-alil-, 3-butenil-, e 3-carbocíclico-arimetil-tributilestananos, resultantes da reacção com 3-clorometil-3-cefem, de fórmula geral III, representado antes, com tempo de reacção e rendimento em percentagem de produto, de acordo com o processo da presente invenção.

Os exemplos que seguem ilustram apenas alguns métodos representativos para a realização do processo de acordo com a presente invenção e não são referidos como limitando o âmbito desta invenção.

exemplo A descreve a preparação de um material inicial representativo. Todas as partes e percentagens são referidas em peso e as temperaturas em graus Celsius, a me nos que especificado de outro modo.

Assim, dos resultados obtidos como exemplos ilustrativos, o tempo e a temperatura da reacção na fase B do processo de acordo com a presente invenção, não se considera crítico e pode variar entre cerca de 20° C e cerca de 75° C durante cerca de 1 hora até cerca de 75 horas, de preferência entre 25° e 70° C durante 1 a 72 horas, dependendo da selecção e reactividade dos reagentes presentes e do sistema catalítico. Também a fase B realiza-se geralmente no seio de uma atmosfera inerte, como por ex., uma atmosfera de árgon.

Quadro 1: Acoplamento de estananos (a) com 3-clorometilcefeni

Exemplo

E s tanano

Produto

Tempo % ren de reac dimen ção to $*·«,

coou,

(a) todas as experiências foram realizadas no seio de THF numa atmosfera de árgon com 2$ molar de Pd(dba)₂ e molar de tri-(2-furil)-fosfina à temperatura de Ó5°C (b) A relação Ιθ/ll era cerca,de 5:1 (RMN-H'). R^jR^ : ver Eq. 1.

Exemplo A

7-/~D-2-t-Butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo

A. Anidrido misto

Arrefeceu-se uma solução de 10,26 g (0,0384 mole) de D (-)-N-t-butoxi-carbonil-2-(4-hidrofenil)-glicina em 150 ml de tetrahidrofurano ate -25° C num banho de acetona e gelo. Adicionou-se 5,37 g (0,0393 mole) de cloroformato de isobutilo seguido de 3,9^ g (0,0390 mole) de n-metil-morfolina e agitou-se a mistura à temperatura de -25°C durante 3θ minutos. Separou-se imediatamente um precipitado de cloridrato de n-metil-morfolina.

B. Acoplamento

7-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo .

Fez-se uma suspensão de 14,5 g (0,0349 mcj le) em 200 ml de tetrahidrofurano e adicionou-se à solução de anidrido misto à temperatura de -25° C. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 2 horas. Eliminou-se o tetrahidrofurano a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução or gânica uma vez com água, uma vez com ácido clorídrico 0,5 N, duas vezes com solução diluída de bicarbonato de sódio e fi1 nalmente duas vezes com água. Eliminou-se então o dissolvente a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo e adicionou-se 40 ml de hexano a esta solu18 ção provocando-se a cristalização do material. Após a cristalização estar completa, filtrou-se o produto, lavou-se com uma mistura fria a 4:1 de hexano-acetato de etilo e secou-se no vá cuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 17,86 g (rendimen to de 77%) de 7-/2-D-t-butoxicarbonil-amino-(4-hidroxifenil)-acetamido7~3-clorometil-3-cefera-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância magnética nuclear era consistente com o produto desejado.

Exemplo 1

7-/~D-2-t-bu toxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acetamido^ -3-(2-propenil)-3~cefem-4-carboxilato de difenilmetil,

Acoplamento

Desgaseificou-se durante 30 minutos numa a_t mosfera de ãrgon uma mistura de 5,0 S (o, 00753 mole) de 7-£~O-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 2,86g(0,0090 mole) de vinil-tri-n-butil-estanano e 0,070 g (0,0003 mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 4o ml de tetrahidrofurano (anidro). A seguir adicionou-se, de uma só vez, 0,086 g (o,00015 mole) de paládio 0 bis (dibenzilideno-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 5 horas e 30 minutos. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo em acetonitrilo. Lavou-se a solução orgânica duas vezes com n-pentano e eliminou-se ,o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia sobre 200 g de gel de sílica fornecendo 4,24 g (rendimento: 82%) de 7-(219

-D-t-butoxicarbonil-amino-(4-hidroxif enil)-acetamido/-3-(2-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância magnética nuclear era consistente com a estrutura desejada.

Anal. Calcd. para C^gH^N^O^S: C, 65,93; H, 5.69; N, 6,4l;

S, 4,89.

Determ.: C, 65,89; Η, 5»75; N, 6,15; S, 4,66.

Hidrólise para ácido carboxílico.

Á eido 2-D-Amino- ( 4-hidroxif enil) -ace tamido/- 3- (2-propenil)

-3-cefem-4-carboxílico.

A 0,75 g de 7-/ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4—hidroxifenil)—acetamido/^—3—(2-propenil)-3—cef em—4—carboxilato de difenilmetilo, adicionaram-se 2 ml de anisol e em seguida 10 ml de ácido trifluoroacetico. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 4° C durante 40 minutos. Eliminou-se o ácido trifluoroacetico a pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter dietílico anidro obtendo-se um produto sólido filtrável.

trifluoroacetato do produto foi retirado por filtração, bem lavado com éter dietílico anidro e seco em vácuo sobre pentó— xido de fósforo para fornecer 0,3θ g do material. Dissolveu-se o sal em 10 ml de água e ajustou—se o pH para 4,8 com uma solu ção diluída de bicarbonato de sódio. Recolheu-se por filtração o produto cristalino, lavou-se com água arrefecida e secou-se em vácuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 0,29 g (rendimento de 62,2$) de acido 7—T^—D—2—amino—(4—hidroxifenil)—acetamido/-3-(2-propenil)-3-cefem-4-carboxílico. A ressonância magnética nuclear e o espectro de massa foram consistentes com /

\ / « ο produto desejado.

Anal. Calcd. para C^gH^^N^O^S 2^0: C, 50,81; H, 5,^-5;

N. 9,88; S, 7,54

Determ. ; C, 50,39; H, 5,12; N, 9,66; S, 7,40.

Exemplo 2

7-ffD-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamid^y~3-(cis-2-butenil)-3-cefem-4-carboxilato de dífenilmetil.

Acoplamento

Desgaseificou-se a pressão reduzida, numa atmosfera de árgon, durante 30 segundos uma mistura de 1,0 g (0,0015 mole) de 7-/ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,595 g (0,0018 mole) de cis 1-propenil-tri-n-butil-estanano e 0,0139 g (0,00006 mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 10 ml de tetrahidrofurano (anidro). Em seguida adicionou-se, de uma só vez, 0,0172 g (0,00003 mole) de paládio 0 bis-(dibenzilideno-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 19 horas. Eliminou-se o dissolven te a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre 40 g de gel de sílica obtendo-se 0,79 g (rendimento de 78,6%) de 7-^^_D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7~3-(cis-2-butenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetil. 0 espectro de ressonância magnética nuclear era consistente com a estrutura desejada.''

Anal. Calcd. para C^H^N^O^S: C, 66,35; H, 5,87; N, 6,23

Determ: C, 65,14, 65,21; H, 5,85, 5,80; N, 6,07, 6,07.

. . . G

Hidrólise para ácido carboxílico /

Ácido 7-/(D-2-Amino- ( 4-hidroxifenil)-acetamido/ -3- ( cis-2-butenil)-3-cefem-4-carboxílico.

A 0,3 g de 7-/~D-2-t-but oxicarbonilamino-(4-hidrofenil)-acetamid^T-3-(cis 2-butenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, adicionaram-se 0,2 ml de anisol e em segui da 1,5 ml de ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução durante 40 minutos, à temperatura de 4° C. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter dietílico ani dro, precipitando-se o sal do ácido trifluoroacético. 0 sal foi eliminado por filtração, bem lavado com éter dietílico anidro e seco em vácuo e sobre pentóxido de fósforo fornecendo 0,173 S de material. Dissolveu-se o sal do ácido trifluoroacético em dois mililitros de água e ajustou-se o pH da solução paira 4,25 com bicarbonato de sódio. 0 produto cristalizou. 0 sólido foi retirado por filtração, lavado cuidadosamente com água arrefeci da e seco em vácuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 0,1025 g (rendimento de 56» 7$) de ácido 7-/~D-2-amino-(4-hidrc> xifenil)-acetamid^y-3-(cis-2-butenil)-3-cefem-4-carboxílico.

espectro de ressonância magnética nuclear e o espectro de mas sa foram consistentes com o produto desejado.

Anal. Calcd. para 0 H₂0: C, 55,33; H, 5,38; N, 10,19·

Determ: C, 55,52; H, 5,^2; N, 9,91.

Exemplo 4

7-/”D-2-t-butoxi carbonilamino-(4-hidroxifenil)-ace tamido)-3-(2,3,3-trifluor-2-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de dif enilme tilo.

Acoplamento

Desgaseificou-se numa atmosfera de argon, a pressão reduzida, durante 30 segundos, uma mistura de 1,25 g (0,00189 moles) de 7-/ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 1,04 g (0,0028 mole) de 1,2,2-trifluorovinil-tri-n-butilestanano e 0,0222 g (0,0000947 mole) de tri-(2—furil) —fosfi^ na em 30 ml de tetrahidrofurano (anidro). Em seguida adicionou -se, de uma só vez, 0,027 g (O,OOOO469 mole) de paládio 0-bis (dibenzilideno—acetona). Agitou—se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo em acetonitrilo. La vou-se a solução orgânica três vezes com n-pentano e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatogra fado sobre 4o g de gel de sílica produzindo 0,87 g (64,8% de rendimento) de 7~/^_D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamid^/-3-(2,3,3-trifluoro-2-propenil)-3-cefem-4-carboxila to de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância -magnética nuclear e o espectro de massa foram consistentes com a estrutura desejada.

Anal.

Hidrólise para ácido carboxílico

Ácido 7-^~D-2-Amino- (4-hidroxif enil) -ace tamid£7~3- (2,3,3-trifluoro-2-propenil)-3-cefem-4-carboxílico.

A 0,076 g de l-[_ D-2-t-butoxicarbonilamino- ( 4-hidroxif enilo ) -acetamidc//-3-(2,3,3—trif luoro-2-propenil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo adicionou-se 1,0 ml de anisol e em seguida 5,0 ml de ácido trifluoroacético. Agi tou-se a solução à temperatura de 4° C durante 40 minutos, Eli minou-se o dissolvente a pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter dietílico anidro, precipitando o sal do ácido tri. fluoroacético. Retirou-se o sal por filtração, lavou-se bem com éter dietílico anidro e secou-se no vácuo sobre pentóxido de fósforo obtendo-se 0,5 S de material. Dissolveu-se o sal de trifluoroacetato em 3 ml de água e corrigiu-se o pH da mistura para 4,93 com bicarbonato de sódio diluído. 0 produto cristalizou. Retirou-se o produto sólido por filtração, lavou-se cui dadosamente com água fria e secou-se no vácuo sobre pentóxido de fósforo, obtendo-se 0,393 S (82,8$ de rendimento) de ácido 7-J_ D-2-amino - ( 4-hidroxifenil) -acetamido^ -3-(2,3, 3^-£τΊί1υοΓθ-2-propenil)-3-cefem-4-carboxílico. 0 espectro de ressonância magnética nuclear e o espectro de massa foram consistentes com a estrutura desejada.

Anal. Calcd. para O^H^N 0 SF H.,0: C, 46,86; H, 3,93; N, 9,11.

Determ.: C, 46,70; H, 3,96; N, 8,81.

- 24 Exemplo 5

7-/”D-2- t-butoxicarbonilamino - ( 4-hidroxifenil) -acetamid^/-3-(2-etoxi-2-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo .

Desgaseificou-se numa atmosfera de argon, a pressão reduzida, durante 30 segundos, uma mistura de 1,07 g (0,00101 mole) de 7-/ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxif enil)-acetamido7 -3-clorome ti1-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,70 g (0,00194 mole) de (l-etoxivinil)-tri-n-butilestanano e 0,015 g (0,00006 mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Em seguida adicionou-se, de uma só vez, 0,018 g (o,00003 mole) de paládio 0 bis dibenzilideno-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 2 horas. EliminoiJ -se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo em acetonitrilo. Lavou-se a solução orgânica duas vezes com n-pentano e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre 35 g de gel de sílica fornecendo 0,59 g (52,4% de rendimento) de 7-(D-2-t-butoxicarbonilamino- ( 4-hidroxif enil) -acetamido7~3- (2-e toxi-2-pro penil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância magnética nuclear foi consistente com a estrutura desejada.

Anal. Calcd. para C.jgH^N 0_gS; C, 65,22; H, 5,91; N, 6,00.

Determ.: C, 64,39; H, 5,36; N, 5,93·

Exemplo 6

7-fenilacetamido-3-(4-metoxibenzil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo.

A 0,638 g, (0,001197 mole) de 7-f®nilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilo em 8 ml de tetrahidrofurano anidro adicionaram-se 0,523 g, (0,00l2 mole) de p-metoxifenil-tributilestanano, 0,0138 g (0,000024 mole) de paládio (0)-bis (dibenzilidenoaoetona) e 0,011 g (o,000048 mole) de tri-(2-furil)fosfina e desgaseifi cou-se a solução numa atmosfera de argon. Após aquecimento, durante 24 horas à temperatura de refluxo, evaporou-se o di_s solvente e substituíu-se por 30 ml de acetonitrilo; em segui da lavou-se três vezes com pentano, evaporou-se e cromatogra fou-se sobre gel de sílica, tendo como eluente acetato de etilo e hexano. Obtiveram-se 0,586 g (8l% de rendimento) de 7-fenilacetamido-3-(4-metoxibenzil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilo sob a forma cristalina cujo espectro de ressonância magnética nuclear do protão era consistente com a estrutura desejada.

' ζ

Exemplo 7

7-/”D-2-t-butoxicarbonilamino-( 4-hidroxifenil )-acetamidc)7-3-(3-butenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo.

Acoplamento

Desgaseificou-se a pressão reduzida durante 30 segundos, numa atmosfera de argon, uma mistura de 1,0 g (0,0015 mole) de 7-7D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido7~3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,745 g (O,00225 mole) de aliltri-n-butilestana no e 0,0139 g (0,00006 mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Em seguida adicionou-se, de uma só vez, 0,0172 g (0,00003 mole) de paládio (0)-bis-(dibenzilideno-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 19 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo com acetonitri lo. Lavou-se a solução orgânica duas vezes com n-pentano e eliminou-se novamente o dissolvente a pressão reduzida. 0 re síduo foi cromatografado sobre 100 g de gel de sílica, obten do-se 0,44 g de um produto sólido branco amarelado. Este pro duto sólido evidenciou ser uma mistura do produto e de 7-/^-D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidrofenil)-acetamido7-3-exometileno-4-(2-propenil)-4-carboxilato de difenilmetilo numa proporção de cerca de l/4.

Uma amostra, de 0,100 g da mistura foi sub metida a refluxo em 25 ml de tolueno durante 19 horas. Eliminou—se o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo, após

cromatograf ia , originou 0,0798 g de 7-.X2-D-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-ace tamid£/-3-(3-butenil)-3-cefem-4-carboxílato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância magnética nuclear era consistente com a estrutura desejada.

Hidrólise para ácido carboxílico.

Ácido 7-/, D-2-amino-(4-hidroxifenil)-acetamidó7-3-(3-butenil)- 3-cefem-U-carboxílico.

A uma mistura de Ο,Ο79θ g de 7-/~Ο-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido-3-(3-butenil)-3~cefem-4-carboxilato de difenilmetilo adicionou-se 0,1 ml de anisol e em seguida 0,5 ml de ácido trifluoroacético. AgjL tou-se a solução resultante à temperatura de h° C durante 40 minutos. Em seguida eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e tratou-se o resíduo com éter dietílico anidro precipitendo um sal do ácido trifluoroacético. Recolheu-se o sal por filtração, lavou-se bem com éter dietílico anidro e secou-se no vácuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 0,0584 g do material. 0 sal de trifluoroacetato foi dis^ solvido em 1 ml de água e o pH corrigido para 5»7 com bicar bonato de sódio diluído. 0 produto cristalizou. Filtrou-se o sólido, lavou-se cuidadosamente com água arrefecida e secou-se em vácuo sobre pentóxido de fósforo, para se obter 0,0279 g (rendimento de 51,3$) de ácido 7“Z~D-2-amino(4-hidroxifenil)-acetamido/-3-(3-butenil)-3-cefem-4-carboxílico.

espectro de ressonância magnética nuclear foi consistente com a estrutura desejada.

Anal. Calcd. para C^H^O S 3H₂O: C, 49,88; H, 5,95;

N, 9,18.

Determ.: C, 49,93; H, 6,02; N, 8,8l.

Exemplo 8

Ácido 7-/-D-2 -amino-(4-hidroxif enil)-acetamido)-3^_(2-oxa-propil)~3~ce fem-4-carboxílico

A 0,57 g de T-J_ D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetamido/-3-(²-etoxi-2-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetil adicionaram-se 1,6 ml de anisol seguido de 8,0 ml de ácido trifluoracético. Agitou-se a solução a 4° C durante 40 minutos. Diluíu-se a mistura reaccional com 3θ-5Ο ml de etil dietílico anidro obtendo-se o precipitado do sal de ácido trifluoroacético. 0 sal foi retirado por filtração, bem lavado com éter dietílico anidro e seco sobre fosfato de sódio no vacuo, para se obter 0,33 g de material. Dissolveu-se o sal em 2 ml de água e ajustou-se o pH da solução para 4,3 com bicarbonato de só. dio diluído. Após a adição de 2 ml de acetona à solução aquo sa, o produto cristalizou. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se abundantemente com acetona e secou-se no vácuo sobre pentóxido de fósforo para se obter 0,080 g (rendi, mento de 24,2%) do ácido 7-/ D-2-amino-(4-hidroxifenil)-ace tamido-3-(2-oxa-propil)-3-cefem-4-carboxílico. 0 espectro de ressonância magnética nuclear'· foi consistente com a estrutura desejada.

Anal. Calcd. para C^gH^^N^O^S 0,5 K^O: C, 52,l6; H, 4,87;

N, 10,14.

Determ.: C, 51,81; H, 4,75; N, 9,74.

Exemplo 9

7-/“D-2-t-butoxicarbonilamino)-(4-hidroxifenil)-acetamido7 - 3-©xometileno-4-(2-propenil)-4-carboxilato de difenilmetilo.

Acoplamento

Desgaseíficou-se a pressão reduzida durante 30 segundos numa atmosfera de argon uma mistura de 1,0 g (.0,00151 mole) de 7-/.D-2-t-butoxicarbonilamino-(4-hidrox±fenil)-acetamidjo/-3-clorometil-3-cef em-4-carboxilato de difenil^ metilo, 0,745 g (0,00225 mole) de alil-tri-n-butilestanano e 0,0139 g (Ο,ΟΟΟΟό mole) de tri-(2-furil)-fosfina em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Em seguida, adicionou-se, de uma só vez, 0,0172 g (0,00003 mole) de paládio (0)-bis (dibenzilid^ no-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 70° C durante 19 horas. Elimínou-se o dissolvente a pressão reduzida e recolheu-se o resíduo em acetonitrilo. Lavou-se a solução orgânica duas vezes com n-pentano e eliminou-se novamente o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi croma tografado sobre 100 g de gel de sílica, obtendo-se 0,44 g de 7~j_ D-2-t-butoxicarbonilamino)-(4-hidroxifenil)-acetamido-3-exometileno-4-(2-propenil)-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância maghética nuclear foi consistente com o produto desejado.

Hidrólise para ácido carboxílico

Sal do ácido trifluoroacético com o ácido 7-/ D-2-amino-(4—hidroxifenil)-ac e t amido)/—3- exome tileno-3—cefem—4—(2—prope— nil)-4-carboxílico,

A 0,077 g de 1-J_ D-2-t-butoxicarbonilamino—(4-hidroxifenil)—acetamido^-3-exometileno-3—cef em-4—(2-propenil)-4-carboxilato de difenilmetilo, adicionaram-se 0,95 nil de anisol e, em seguida, 4,5 ml de ácido trifluoroa cético. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 4°C, durante 4o min. Adicionaram-se 4 ml de éster dietílico anidro, obtendo-se um produto sólido. 0 material foi filtrado, bem lavado com éter dietílico anidro e obteve-se 0,196 g (rendimento de 34,1$) de o sal de ácido trifluoroacético do ácido 7-/. D-2-amino-(4-hidroxifenil)-acetamid^7-3-exometile^ no-3-cefem-4-(2-propenil)-4-carboxílico. 0 espectro de ressonância magnética nuclear e o espectro de massa foram consistentes com a estrutura desejada.

Anal. Calcd. para C^H^O S CF^CO^: C, 48,74; H, 4,29;

N, 8,12.

Determ.: C, 49,65; H, 4,37; N, 7,71.

Exemplo 10

7-amino-3-alil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

I

A uma solução de 3,00 g (5,92 mmole) de 7-benzilidenoamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo em 50 ml de tetrahidrofurano anidro, adicionaram

-se 2,25 g (7,0 nunole) de ,viniltributilestanano (Aldrich) sob a forma de uma solução em THF (5 ml) e em seguida adicionou-se 0,55 g (0,235 mmol) de tri-(2-furil)-fosfina e paládio (0)-bis- (dibenzilidenoace tona) j_ Pdfdba^ J (Aldrich, 0,068 g, 0,117 mmole). A solução púrpura tornou-se lentamente amarela indicando a formação dum complexo de fosfina-paladio. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 a 5 horas numa atmosfera de argon. Utilizou-se HPLC (C-l8,55% acetonitrilo em um tampão com o pH 6,5) para controlar a reacção. A cromatografia em camada fina sobre sílica usando como eiuente acetato de etilo em hexano (30-40%) também é apropriada mas menos exacta. A formação do complexo também foi assinalada por uma transformação extremamente rápida da solução que escureceu de amarelo para castanho avermelhado, presumivelmente devido ao complexo de paládio se decompor, uma vez que o seu ciclo catalítico estava completo. Isolou-se o primeiro produto intermédio, 7-benzilidenoamino-3-alil-3-cefem-4-carboxilato de benzidri^ lo, por evaporação do dissolvente, após lavagem dos sub-pro dutos de estanho com pentano (3 x 75 ml) a partir de uma so lução do primeiro produto intermédio em 100 ml de acetonitrilo. 0 primeiro produto intermédio pode ser purificado se se desejar, por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eiuente acetato de etilo em hexano a 30% com algumas perdas devidas à hidrólise da base de Schift, para se obter um sólido acastanhado claro.

NMR: (CDC1 , 360 MHz)<f 8,60 (lH, d, J=l,5 Hz) 7,8 (2H, dd, J=8,l Hz,J' = 1,5 Hz) 7,5-7,2 (13H, m) 6,93 (lH, s) /

V

5,76 (1Η, m) 5Λ (iH, dd, J=5,l Hz, J· = 1,5 Hz) 5,33 (lH,

m) 5,19 (lH, d, J=5,l Hz) 5,08 (lH, m) 3,50 (lH, d, J=18 Hz)

3,33 (1H, d, J=l8 Hz) 3,32 (lH, m) 2,87 (lH, dd, J = 14 Q θΓΠ

Hz,J . = 7,5 Hz) .

’ V1C ’ '

O primeiro composto intermédio sob a forma impura pode ser directamente hidrolisado pelo seguinte mo do: adicionaram—se—lhe 100 ml de metanol e, em seguida, adi— ciona-se lentamente 10 ml de ácido clorídrico concentrado; após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente e neutralização com carbonato de hidrogénio e sódio, extraíu-se o produto com acetato de etilo a partir da solução aquosa e submeteu-se a uma cromatograf ia rápida sobre sílica uti. lizando como eluente acetato de etilo em hexano a 6o$> para se obter o segundo composto intermédio, 7-amino-3-a-lil-3-c® fem-4-carboxilato de benzidrilo sob a forma de um sSlido aca^ tanhado claro. (1,238 g, rendimento total de 51,5$)·

NMR: (CDC1₃, 360 MHz) 7,3-7,1 (lOH, m) 6,97 (lH, s) 5,75 (1H, s) 5,05 (lH, dd, J_c±s=9 Hz, J_lr=l,5Hz) 5,02 (lH, dd, ^Jtrans=¹⁷’^{5 Hz}’ ^Jlr = ^X’^{5 Hz) U} ’⁹² <^1H’ ^d’ ^J=4’^{8 Hz}> ^U’⁷⁸ (lH, d, J=4,8 Hz) 3,42 (lH, d, J=l8 Hz) 3,28 (lH, ddt, J_gem= =14 Hz, J_v±c=5,2 Hz, J_lr = 1,5Hz) 3,25 (lH, d, J=l8 Hz) 2,83 (lH, dd, J =14 Hz, J =7,5 Hz) 1,75 (2H,slargo, não modiΠ1 «L c ficado).

Ácido 7~^aniino-3-^alil-3-cefem-4-carboxílico

I

Adicionou-se em pequenas porções o composto 7-benzilidenoamino-3-alil-3-cefem-4-carboxilato de benzâdrilo (2,0 g, 4,0 mmole), produzido como descrito anterior33 mente, a uma mistura de 8 ml de ácido férmico e 0,65 ml de ácido clorídrico concentrado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, e o excesso de ácido fórmico evaporado não vácuo e adicionou-se 15 ml de água e 1,2 ml de ácido clorídrico concentrado ao resíduo. Lavou-se a solução resultante duas vezes com 6 ml de diclorometano, arrefeceu-se até a uma temperatura compreendida entre 0 e 5° C e ajustou-se o pH para 2,8 com hidróxido de sódio 6N. Agitou-se a pasta resultante à temperatura de 0° C durante 39 minutos. Isolou-se 0,77 a 0,88 g (rendimento de 79 a 86$) do produto final por filtração, lavou-se com água arrefecida com gelo (2x4 ml) e secou-se à temperatura de 40° C du rante 15 horas no vácuo.

RMN: (D₂0 / DC1, 360 MHz) £ 5,88 (lH, m) 5,32 (lH, d, J=4,

Hz) 5,22-5,00 (3H, m) 3,6 (2H, m) 3,45 (lH, dd, J =14 m

Hz, J . =6 Hz) 3,27 (lH, dd, J =l4Hz, J . =6,8 Hz).

’ vic ' ' ' ’ * gem ’ vic ’ '

Anal. Calcd. para O^H^^O^S: C, 49,^8; H, 5,04;

N, 11,66; S, 13,34.

Determ. (corr.): C, 48,56; H, 5,12; N, 11,50; s, 13,61.

$H₂0: 0,65 (K.F.)

No quadro II seguinte estão.representados mais exemplos de compostos de 3-alil-3-cefems que foram produzidos utilizando-se o processo de acordo com a presente invenção.

--'Τ

Quadro II

Exemplos adicionais do acoplamento catalisado com paládio de compostos de 3^-clorometil-3-cef'em com estananos

Ex. No. Estanano

Produ to

SnBu^ \

SnBu^ \

SnBu^

Λ ^Sn^Bu3

Q = ácido 7-/~Z-(2-aminotia zol-4-il)-2-metoxiiminoa cetamido7-3-alil-3-cef'em-4-carboxílico

Q = ácido 7-Z~Z-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoa cetamido7-3-alil-3-cef em-4-carboxílico (éster pivaloiloximetílico do Ex. 11

Q = ácido 7-/~Z-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoa cetamido7~3-alil-3-cef em-4-carboxílico (éster acetoxietílico do Ex. 11

Q = ácido 7-/~(z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxi irni noacetami à.oj -3-alil-3-cef em-4-carboxílico

Ex. No. Estanano

Produto \

SnBu^ \

SnBu^

Q = ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoace ta midjo/-3-alil-3-cefem-4-carboxílico (éster pivaloiloximetílico do Ex. 14)

Q = ácido 7-jA(Z )-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoaceta mido/ -3-alil-3-^ceí'®^m-4-carboxX lico (éster acetoxietílico do Ex. 14)

Os compostos de fórmula geral III preparados de acordo com o processo da presente invenção podem obter —se sob a forma de sais de adição de ácido ou de base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que o anião ou o catião, respectivamente, não contribuem significativamente para a toxicidade do sal e em que os sais são compatíveis com o padrão e com veículos convencionais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e com outros agentes adjuvantes convencionais e excipientes utilizados habitualmente na preparação de composições farmacêuticas adaptadas para administração oral ou parentérica. Os sais de adição de ácido são formados por meio de técnicas convencionais que envolvem a reacção dos compostos de fórmula geral III com ácidos inorgânicos tais como, p. ex. ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico e com ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfónicos tais como, por ex., ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido metano-sulfónico,

ácido etano-sulfónico, ácido para-toluenossulfónico e outros similares.

Os sais de bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, obtêm—se por meio de aplicação de técnicas convencionais que envolvem a reacção dos compostos de fórmula geral III com uma base de metal alcalino (sódio ou potássio) ou uma base de metal alcalino-terroso (bário, zinco ou magnésio), de preferência com bases de metais alca linos, tais como, p. ex., soluções diluídas de hidróxido de sódio, carbonato de potássio e bicarbonato de sódio. Também se podem obter os sais de bases aceitáveis em farmácia por meio da aplicação de técnicas convencionais que envolvem a reacção com aminas, tais como, p. ex., com trietilamina, dibenzilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, procaína e outras aminas idênticas. Os ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que incluem os ésteres que são activos por si próprios ou que funcionam como pré-fármacos quando hidrolizados no organismo para fornecerem um antibiótico activo per se. Os ésteres apropriados deste último tipo incluem fenacilo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, ô(-acetoxibenzi lo, 3-1^118^10, 5-ÍTidanilo, metoximetilo, benzoiloximetilo, glicioximetilo e outros ésteres conhecidos da química da ce falosporina e das penicilinas.

As composições farmacêuticas dos compostos produzidos de acordo com o processo da presente invenção, podem preparar—se mediante a 'associação dos compostos desta invenção com um ou vários veículos líquidos ou sólidos aceitáveis em farmácia, eventualmente com agentes adjuvantes a—

ceitaveis sob o ponto de vista farmacêutico e com excipientes utilizados habitualmente nas técnicas convencionais. As composições sob a forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, óstias e supositórios. Um veículo solido pode ser pelo menos uma substância que pode também funcionar como um dissolvente, um agente de sabão, um agente solubilizante, agentes lubrificantes, agentes sus pensores, agentes ligantes e agentes de desintegração de comprimidos e agentes de encapsulação. Os veículos sólidos inertes incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gela tina, materiais de celulose, ceras de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e outros similares. As composições sob a forma líquida, incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, podem-se obter soluções dos compostos da presente invenção quando se dissolvem estes na água e em água-propileno-glicol e sistemas glicólicos de água-polietileno, even tualmente contendo agentes corantes convencionais apropriados, agentes aromatizantes, agentes estabilizantes e agentes espessantes.

De preferência, a composição farmacêutica obtém-se mediante a aplicação de técnicas convencionais, sob a forma de uma dose unitária, contendo quantidades adequadas do componente activo, que é um composto de fórmula g_e ral I de acordo com a presente invenção.

A quantidade do componente activo, que é constituído por um composto de fórmula geral III, de acordo com a presente invenção, numa composição farmacêutica e a forma de dose unitária podem variar ou ser ajustadas largamente dependendo da sua aplicação particular, da potência do composto em causa e da concentração desejada. Geralmente a quantidade do componente activo variará entre 0,5% ^a cerca de 90% em peso da composição.

Na utilização terapêutica para tratamento ou combate de infecções bacterianas de germes gram-positivos e gram-negativos, nos animais de sangue quente, adminis tram—se os compostos numa dose que obtenha e mantenha aquela concentração, isto é, uma quantidade ou um nível sanguíneo no animal sob tratamento que será efectivo do ponto de vista antibacteriano. Geralmente esta quantidade antibacteriana estará compreendida entre desde cerca de 100 mg ate cerca de 5θθΟ mg por dia. Entender-se-á que as doses podem variar em função das necessidades do doente, da gravidade da infecção bacteriana a ser tratada e do composto particular a ser utilizado. Também se deve entender que a dose inicial administrada pode ser aumentada para lá dos níveis referidos antes, a fim de se conseguir rapidamente o nível san guíneo desejado ou a dose inicial pode ser mais pequena que a dose óptima e a dose diária pode ser progressivamente aumentada durante o curso do tratamento, dependendo da situação particular em causa.

Os compostos de fórmula geral III, produzidos de acordo com o processo da presente invenção, administram-se com vantagem por via parentérica, isto é, median te injecção, p. ex., por injecção intravenosa ou por outras vias de administração parentéricas. As composições farmacêu39 ticas para administração parentérica contêm geralmente uma quantidade aceitável do ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I sob a forma de um seu sal solú vel (sal de adição de ácido ou sal de base) dissolvido num veículo líquido aceitável em farmácia, tal como, por exemplo, água para injectáveis e uma solução tampão para se obter uma solução isotónica tamponada adequada, com um pH de cerca de 3,5 a 7. Os agentes tampão apropriados incluem, p. ex., ortofosfato trissódico, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, N-metilglucamina, L(+)-lisina e L(+)-arginina para nomear apenas alguns dos agentes tampão representativos. Os compostos de acordo com a formula geral I dissolvem-se geralmente num veículo numa quantidade suficiente para proporcionar uma concentração injectável aceitável do ponto de vista farmacêutico, compreendida entre cerca de 1 mg/ml a cerca de 400 mg/ml de solução. A composição farmacêutica l_í quida resultante poderá ser administrada de forma a obter-se a quantidade anti-bacteriana eficaz referida anteriormente de uma dose compreendida entre cerca de 100 mg ató cerca de 5000 mg por dia.

quadro que se segue (Quadro III) representa a actividade de diversos compostos representativos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.

Quadro III

Actividade antibacteriana

MIC (g/ml)

ORGANISMO	Ex. 1	Ex. 2
S. pneumoniase	0,06	0, OÓ
S. pyogenes	0,03	0,008
S. faecalis	16	4
S. aureus	0,03	0,06
S. aureus/+50% serum	0,25	0,25
S. aureus/Pen. Res.	1	32
S. aureus/Meth. Res.	>16	>125
E. coli	2	32
E. coli	8	32
K. pneumoniae	2	8
K. pneumoniae	>16	>125
E. cloacae	>16	>125

Ί

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de um composto do grupo decompostos derivados de 3-alil-, 3-butenil-, 3-çarboçíclico-arilmetil- e 3-heterociclíco-arilmetil-3-cefem de fórmula geral na qual representa um grupo hidrocarbilo escolhido entre um grupo vinil-(etenibo) eventualmente substituído, alil-(propen-2-ilo)e aril-carbocíclico ou aril-heterocíclico;

   Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo ou um grupo de fórmula geral R-CO- na qual R representa um grupo orgânico com 1 a 20 átomos de carbono escolhido entre a) um grupo aril-carbocíclico ou aril-heterocíclico eventualmente substituído, b) um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada eventualmente substituído, c) um grupo aralquilo-carbocíclico ou heterocíclico, eventualmente substituído, d) um grupo alquilo carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído, e) um grupo alcenilo eventualmente substituído, f) um grupo cicloalcenilo eventualmente substituído e g) um grupo alcinilo eventualmente substituído;

   trialquilsililoxicarbonilo e triarilsililoxicarbonilo eventualmente substituídos; ou um grupo trialquilsililo ou triarilsililo, em que os grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo e alcinilo quando substituídos podem comportar 1 a 3 substituinte (s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, oximino ou ciano e o grupo arilo pode comportar como substituinte (s) 1 a .3 átomos de halogéneo ou grupos alquilo,

   I hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano, e dos seus sais de adição de ácido ou de adição com bases e dos seus ésteres aceitáveis do ponto, de vista farraacêutico, caracterizado pelo facto:

   A) de se proporcionar um composto inicial 3-clorometil-3-cefem no seio de um dissolvente aprótico relativamente polar;

   B) de se fazer contactar o composto inicial referido na fase a) com uma quantidade, pelo menos equimolar de um hidrocarbiltrialquilestanano, escolhido entre vinil-, alil-, carbocíclico-aril- ou heterocíclico-aril-trialquilestananos, na presença de cerca de 1 a 10 % molar de um composto de paládio e cerca de 3 a 30 % molar de um reagente de fosfina, sob condições eficazes para induzirem reactividade química; e

   C) de se isolar da mistura reaccional da fase B) o composto 3-hidrocarbil-3-cefem.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher o composto de fosfina utilizado na fase B) de entre um grupo constituído por trifenilfosfina, tri-(3-fluoro-fenil)-fosfina, tri-(4-clorofenil)-fosfina, tri-(3-metoxi-fenil)-fosfina, difenil-metil-fosfina, dimetil-fenil-fosfina, tributil-fosfina, tri-(2—tienil)-fosfina e tri-(2-furil)-fosfina.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o reagente de fosfina ser a tri-(2-furil)-fosfina.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre4 paração de compostos de fórmula geral III, na qual o grupo hidrocarbilo representado pelo símbolo é escolhido entre um grupo vinilo ou alilo ou carbocíclico-arilo que comportam, eventualmente, como substituinte (s) 1 a 3 átomos ou grupos escolhidos entre halogéneo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono- ou dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   I
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual o grupo hidrocarbilo representado pelo símbolo R^ é escolhido entre um grupo vinilo ou arilo, eventualmente substituídos, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual o grupo hidrocarbilo representado pelo símbolo é escolhido entre um grupo vinilo, alil-(2-propenilo), 3-butenilo, cis-2-butenilo, trifluorovinilo, etoxivinilo ou 4-metoxifenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí1 dos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de paládio escolhido de en5 tre os compostos de Pd° e. Pd¹¹,
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar bis(dibenzilidenoacetonil)-paládio, cora composto de paládio.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula

   0 II

   4-HO-C_cH.-CH_nC - N 6 4 2 |

   H

   COOH caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula

    0 II

    4-H0-C_cH.-CH_C 6 4 2 caracterizado peló facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. ,
11. 11.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz anti6 bacteriana,' compreendida entre 0,5 e cerca de 90 % em peso de um composto de fórmula geral III, como ingrediente activo, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um ou mais veículos.aceitáveis em farmácia,