KR970005894B1 - 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 - Google Patents

3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

3-알릴 -, 3 - 부테닐, 3 - 탄소고리 아릴메틸 - 및 3 - 헤테로고리
아릴메틸 - 3 - 세펨 유도체와 그 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은, 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 중간체를 제공하고, 비스(디벤질리덴아세토닐)- 팔라듐 및 포스핀 그리고 금속 할로겐화물의 존재하에 상기 중간체를 적당한 히드로카르빌 트리부틸스타난과 반응시켜 제조되는 3 - 알릴 - 및 3-부테닐 - 3 - 세펨과 3 - 탄소고리 및 3-헤테로고리 메틸 - 3 -세펨 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
3 - 알닐 - 및 3 -부테닐- 및 3-탄소고리 메틸 - 및 3 - 헤테로고리 메틸 - 3 - 세펨은 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 항균제로서 유용하다.
Hoshi등에 의한 미합중국 특허 제4,591,642호(5/86) 및 제4,520,022호(5/85) [둘 모두 본 발명의 양수인 소유]는 하기의 구조식(A)으로 표시되는 3 - ((Z) - 1 -프로페틸) 및 7 - 페닐글리실아미노기를 갖는 비닐 - 치환세팔로스포린을 개시(開示)하고 있다.
Figure kpo00001
(상기식에서, 3 - 프로페틸기는 (Z) - 배열을 갖는다)
이들 특허된 화합물은, 3 - 할로메틸 세팔로스포린 또는 알킬 할라이드(예, 메틸 할라이드)를 트리아릴포스핀과 반응시켜 포스포라닐 중간체를 산출한다음, 알킬히드로젠 카르보닐 시약 또는 3 - 히드로젠카르보닐 세팔로스포린으로 각각 처리함으로써 세팔로스포린 핵의 3 - 위치에 치환된 비닐기를 형성시키는 것으로 생성된다.
전술한 화합물들은 미국중국 특허 제3,769,277(10/73),3,994,884(11/76) 및, 4,107,431(8/78)호에 기재된 합성 경로를 적용하는 제조되었다.
Long등에 의한 미합중국 특허 제3,769,277호(10/73)는 3 - 포르밀(즉, 3 - 하이드로젠카르보닐) - 세팔로스포린을 식R3R=CR3R4의 포스포란과 반응시켜 제조한 식(B)의 △3 - 4 - 카르복시 세팔로스포린을 개시하고 있다.
Figure kpo00002
Weir에 의한 미합중국 특허 제3,994,884호(11/76)는 3 - 할로메틸 세팔로스포린 화합물을 포스핀과 반응시켜 포스포늄 중간체를 얻은 뒤, 이 포스포늄 중간체를 상응하는 포스포라닐리덴 중간체로 변환시키고, 이 포스포라닐리덴 중간체를 포름 알데히드와 커플링시켜, 3 - 비닐기를 갖는 △3- 4 - 카르복시 세팔로스포린을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
Clark등에 의한 미합중국 특허 제4,107,431호(8/78) (GB1342241)는, 3 - 포스포라닐리덴 세팔로스포린을식 R3COR4의 카르보닐 화합물과 반응시키거나, 또는 3 - 포르밀 세팔로스포린을 식 R3P=CR3R4의 포스란과 반응시켜, △3- 비닐 또는 치환된 비닐 - 4 - 카르복시 세팔로스포린을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
O'Callaghan등에 의한 미합중국 특허 제3,830,700호(8/74)는 β - 락타마제 활성 검출용으로 유용한 발색제인 3 - 아릴비닐 세팔로스포린을 개시하고 있다.
상기 특허 방법에 있어서 유용한 화합물은, 3 - 포스포라닐리덴 세팔로스포린을 히드로젠카르보닐 아릴(아릴 알데히드)화합물과 반응시키거나, 또는 3 - 히드로젠 카르보닐 세팔로스포린을 식(R)3P = CHAr의 포스포란과 반응시켜 제조되었다.
Beeby에 의한 미합중국 특허 제3,983,113호(9/76), 제4,049,806호(9/77) 및 제4,139,618호(2/79)는 다음식(C)으로 표시되는 3 - (헤테로시클로티오) 프로페닐 세팔로스포린을 개시하고 있다.
Figure kpo00003
여기에서, 상기 화합물은 출발 물질로서의 3 - 포르밀 세팔로스포린을 적당한 비닐 그리나드 시약과 반응시켜 상응하는 3 -(1 - 히드록시프로프 - 2 - 에닐) 세팔로스포린의 α - 및 β - 히드록시 이성체 혼합물을 얻은 다음, 전술한 중간체를 소량의 강산 존재하에 SR1치환체에 상응하는 메르캅토 치환 헤테로 고리로 처리함으로서 제조되었다. Beeby에 의한 미합중국 특허 제4,112,087호(9/78)는 OR을 S-R1대신 치환시킨 것을 제외하고는 위에서 나타낸 식으로 표시되는 화합물을 개시하고 있다.
Webber에 의한 미합중국 특허 제4,065,620호(12/77)는, 통상의 위티그 반응 조건하에서, 3 - 포르밀 세팔로스포린 화합물을 식 R1R2R3P = CH - Y의 포스포란과 반응시켜 제조되는 3 - (치환)비닐 세팔로스포린을 개시하고 있다.
Takaya등에 의한 유럽 특허출원 공개 제 0,030,630호(6/81)는 3 - 포르밀 세팔로스포린 화합물을 적당한 포르스란과 반응시켜 제조되는 7 - 아실아미노 - 3 - 비닐세탈로스포란산 유도체를 개시하고 있다.
Miyadera등에 의한 미합중국 특허 제4,147,863호(4/79)는 세펨 핵의 3 - 위치에(1 - 알킬 - 1H - 테르라졸 - 5 - 일) 비닐기를 갖는 세팔로스포린 유도체를 개시하고 있다. 이 특허는 공지된 3 - 포르밀 세팔로스포린을 위티그 시약(포스포란)와 반응시켜 소성의 3 -비닐 치환체를 갖는 중간체의 제조를 개시하고 있다.
Beattie등에 의한 미합중국 특허 제4,255,423호(3/81)는 포스포라닐리덴 화합물을 카르보닐기 함유 화합물과 반응시켜 제조되는 세팔로스포린 핵의 3 - 위치에 치환 또는 비치환 비닐기를 갖는 세팔로스포린 화합물을 개시하고 있다. 더욱 상세하게는, 다음식(D)의 포스포라닐리덴 화합물을 R2- CO - R3카르보닐 화합물과 반응시켜서 세펨 핵의 3 - 위치에 -CH= CR2R3치환제를 갖는 화하물을 얻을 수 있다.
Figure kpo00004
신규의 항생 물질을 발견하기 위한 노력의 일환으로서, 천연으로 존재하는 세팔로스포린을 3 - 세펨 핵의 D(3) - 위치 및 C(3) - 위치의 측쇄에서 화학반응을 수행하여 상기의 세팔로스포린을 화학적으로 변형시킬 수 있다는 사실은, 본 발명 및 본 발명에 의해 제조된 화합물이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다.(미합중국, 뉴욕에서, 1982년에 Academic Press에서 발견된 β - 락탐 항생 물질의 화화 및 생물학(Chemistry and Biology of β - Lactam Antibiotics), 제1권종 R. B. Morin 및 M.Gorman에 의해 발견된 페니실린 및 세팔로스포린 참조)
세팔로스포린 화학 기술 분야에서, 3 ㅡ 세펨 핵의 C(3') - 위치에 탄소 - 탄소 결합을 형성시켜서 3 - 세펨 유도체를 재조하는 일반적인 방법은 존재하지 않는다는 사실은 명백하다.
미합중국, 플로리다, 올란도의 Academic Press가 1985년에 출간한 유기합성에 있어서의 팔라듐 시약(Palladium Reagents In Organic Synthesis) 중에서 Heck. R. F.는 다양하 합성 방법에서 각종 Pd 시약의 사용을 개시하고 있다.
Scott. Crisp 및 Stille에 의한
Figure kpo00005
4630(1984)는 염화아연을 첨가하여 친전자체와 유기주석을 용이하게 팔라듐 - 축매 커플링시키는 것을 기재하고 있다.
Scott와 Stille에 의한
Figure kpo00006
3033(1986)는 예컨대, 비닐트리부틸스타난과 같은 유기 스타난을 수개의 비닐 트리플레이트와 팔라듐 촉매 커플링 반응시켜 트리플레이트기에 의해 비워진 탄소원자에 결합된 비닐기를 갖는 생성물을 산출하는 방법을 기재하고 있다.
신규의 광범위한 항균 스페트럼을 갖는 반(semi)합성 세펨 항생물질의 개발 연구와 관련하여, 본 발명자들은 알릴 위치에 잠재적인 이탈기를 갖는 천연산 세팔로스포린이 팔라듐(O) - 촉매에 의해 치환되기 용이할 것이라고 생각하였다. 그러나, 본 발명자들은 첫 번째 시도로서 Pd 촉매 존재하에, 비닐트리부틸 스타난으로 하기식(E)의 화합물을 커플링 시키는 것은 성공하지 못한다.
Figure kpo00007
본 발명자들은, F, K. Sheffy, J. P. Goldshalx 및 J. K. Stille에 의한
Figure kpo00008
4833(1984)에 개시된 조건하에서, Pd(OAc)2존재하에 환류 THF중에서, 용이하게 구입할 수 있는 클로로메틸세펨이 극히 서서히 반응하기는 하지만 유기스타난과 반응한다는 사실을 발견하였다. 극성 또는 비등점이 더욱 높은 용매의 광범위한 분해를 일으킨다.
그러나, 트리 - (2 - 푸릴)- 포스핀을 비스(디벤질리덴아세토닐)팔라듐(O)의 THF 용액에 가하여 제조된 촉매 시스템을 사용했을 때, 반응이 편리한 속도하에서 진행되며 다양한 스타난과 커플링(반응식1)이 수율로 일어났다.
Figure kpo00009
3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨과 히드로카르빌트리알킬 스타난의 커플링이 만족스러운 수율로 세펨 핵의 3 - 위치에 결합을 형성하도록 유도될 수 있다는 사실이 발견되었다. 비교적 극성인 비프로톤성 용매. pdo또는 pdⅡ화합물 및 포스핀 시약, 가장 바람직하게는, 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀 존재하에, 환류시키면서 커플링 반응을 수행함으로서 달성된다.
본 발명은 하기의 식(Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그 산부가염, 그 염기염, 그리고 그 에스테르를 제공한다.
Figure kpo00010
식중에서, R1은, 비치환 및 치환 비닐(또는 에테닐), 알릴(프로펜 - 2 - 일) 및, 탄소고리 아릴 및 헤테로고리 아릴기로부터 선택되는 히드로카르빌기를 나타내고, Q는 H, 아실기인 R - CO-, 비치환 및 치환 트리알킬실릴옥시카르보닐 및 트리아릴실릴옥시카르보닐, 그리고 트리알킬실릴 및 트리아릴실릴기로부터 선택되는 기를 나타내며,
여기서, R은 탄소수1 - 20의 유기기로서, 하기의 기들로부터 선택되는 기이다 :
(a) 비치환 및 치환된, 탄소고리 및 헤테로고리 아릴,
(b) 비치환 및 치환된, 직쇄 및 분지쇄 알킬,
(c) 비치환 및 치환된, 탄소고리 및 헤테로고리 아르알킬,
(d) 비치환 및 치환된, 탄소고리 및 헤테로고리 아킬,
(e) 비치환 및 치환된 알케닐,
(f) 비치환 및 치환된 시클로알케닐 및,
(g) 비치환 및 치환된 알키닐.
여기서, 치환될 경우, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐 및 알키닐기는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시카르보닐, 옥스이미노 및, 시아노기로부터 선택되는 1- 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 아릴기는 1 - 3개의 알킬, 알콕시, 할로, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시카르보닐 및, 시아노기로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기의 식(Ⅲ)으로 나타낸 3 - 아릴 - 3 - 세펨, 3 - 부테닐 - 3 - 세펨, 3 - 탄소고리 아릴 - 메틸 - 3 - 세펨, 또는 3 - 헤테로고리 아릴 - 메틸 - 3 - 세펨 유도체류로 된 그룹중 어느 하나 및, 약제학적으로 허용 가능한 그 산부가염, 그 염기염, 그리고 그 에스테르의 제조 방법을 제공하며, 그 제공방법은 다음의 단계들로 구성된다.:
(A) 비교적 극성진 비프로톤성 용매중에 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 출발 화합물을 제공하는 단계;
(B) 화학 반응이 일어나기에 효과적인 조건하에서, 약 1 - 10몰%의 팔라듐 화합물 및 약 3 - 30몰%의 포스핀 시약의 존재하에, 상기의 단계(a)로부터의 출발 화합물을, 비치환된 및 치환된 비닐 트리알킬스타난, 알릴 트리알킬스타난, 탄소고리 아릴 트리알킬스타난 및 헤테로고리아릴 트리알킬스타난으로 된 그룹으로부터 선택되는 적어도 등몰량의 히드로카르빌 트리알릴스타난과 접속시키는 단계;
(c) 단계(B)로부터의 반응 혼합물로부터 3 - 히드로카르빌 - 3 - 세펨 생성물을 회수하는 단계.
에를 들면, 그러나, 이에 한정되는 것은 아니지만, 상기식(Ⅲ)의 Q는 비치환 또는 치환 히드로카르빌로서 다음과 같은 것들이 있다.
펜아실(ФCO); 펜아세틸(ФCH2CO); t - 부틸옥시카르보닐(t - BuCO);
식
Figure kpo00011
로 표시되는 기이며; 식
Figure kpo00012
로 표시되는 기이며;
식 G - (Z)m- CH2- 로 표시되는 기이며;
식
Figure kpo00013
로서 표시되는 기이며;
그리고, 식
Figure kpo00014
로 표시되는 기이다.
(여기서, G는 2 - 또는 3 - 티에닐 또는 비치환 및 치환 페닐이고, G'는 히드록시, 포르밀옥시, 아세톡시, 카르복시, 설포, 또는 아미노 및 치환된 아미노이며, Y는 H, 메틸 또는 아세틸이며, M은 0(제로) 또는 1이고, Z는 O(산소) 또는 S(황)이며, P는, 예컨대, 벤질, 디페닐메틸 및, 그 아류와 같이 카르복실기, 아미노기 및 히드록시기를 갖는 세팔로스포린에 관한 화학분야에서 통상적으로 사용되는 잘 공지된 보호기중 어느 하나이다.)
출발 물질인 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨은, 고지기술, 예를들면, 공기된 3 - 히드록시메틸세펨으로부터 출발하여 쉽게 얻을 수 있다. 출발 물질인 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨은, 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련된 자에게는 공지되어 있는 것으로서, 3 - 세펨 핵상에 다양한 치환체를 지닐 수 있다. 4 - 위치의 카르복실기는 에스테르 또는 그 염 유도체의 형태 알 수 있다. 3 - 세펨 핵의 7 - 위치는 비치환된 또는 치환된 아미노기를 가질 수 있으며, 여기서, 치환체는 문헌상에 보고되어 공지된 어떠한 치환체로부터도 선택될 수 있다. 예를들면, 이예 한정되는 것은 아니지만, 4 - 카르복실기는 디페닐메틸 카르복실레이트 에스테르로서 존재할 수 있으며, 7 - 위치 치환체는 페닐아세트아미도 또는 t - 부틸옥시카르보닐 아미노기일 수 있다.
본 발명에 사용되는 비프로톤성 용매는 비교적 극성이어야 한다. 그러므로, 용매는 1 - 메틸 - 2 - 피롤리디논(N - 메틸피롤리돈), 테프라히드로푸란(THF), 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디멜틸포름아미드(DMF), 글림 및 디옥산 같은 에테르, 헥사메틸포스포릭 아미드(HMAP), 아세톤, 니트로메탄 및 니트로 벤젠 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 용매는, 1 - 메틸 - 2 - 필롤리디논, THF, 아세토니트릴, DMF로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, N - 메틸 피롤리디논, THF, 아세토니트릴로부터 선택되는 용매이다. 가장 바람직한 용매는, THF, 1 - 메틸 2 - 피롤리디논이다.
히드로카르빌 트리알킬스타난으로부터 유도된 세펨 핵상의 3 - 히드로카르빌 치환체에서 히드로카르빌이란 표현은, 비치환된 - 및 치환된 비닐(=에테닐), 알릴(프로펜 - 2 - 일) 및 탄소고리 및 헤테로고리 아릴트리알킬스타난을 의미한다. 치환되는 경우, 비닐, 알릴 및 탄소고리 및 헤테로고리 아릴기는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노 - 및 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시 카르보닐 및 시아노기로부터 선택되는 1 -3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 알킬 치환체중에서 바람직한 것은 저급(C1- C4)알킬이고, 가장 바람직한 것은 메틸(CH3)이다. 알콕시 치환체중에서 바람직한 것은 저급 알콕시이고, 가장 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이다. 할로 치환체는 F, C1, Br 및 Ⅰ로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 F,C1 및 Br, 더욱 바람직하게는 F 및 C1, 가장 바람직하게는 F이다. 히드로카르빌기로서의 탄소고리 아릴 및 헤테로고리 아릴에서 히드로카르빌이란 알콕시아릴(예, 메톡시벤질), 2 -, 3 -, 또는 4 - 피리딜, 이미다졸릴, 2 - 티아졸릴, 2 - 또는 3 - 푸릴, 2 - 피릴메틸 및, 2 - 티에닐, 그리고 그 염을 뜻한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 제조 방법은 비닐 및 알릴 세펨 유도체를 생산하는데 유용하다. 특히 바람직하게는, 본 발명은 3 - 알릴-, 즉 3 - (2 -프로페닐) - ,3 - 세펨, 및 3 - (3 - 부테닐)- 3 - 세펨, 3 - (시스 - 2 - 부테닐) - 3 - 세펨, 3 - (2, 3, 3 - 트리플로오로 - 2 - 프로페닐) - 3 - 세펨, 3 - (2 - 에톡시 - 2 - 프로페닐)- 3 - 세펨 및, 3 - (4 - 메톡시벤질) - 3 - 셈펨 유도체를 생산하는데 유용하다.
3 - 히드로카르빌 - 3 - 세펨을 제조하는 방법은, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리 - (3 - 플루오로페닐) - 포스핀, 트리 - (4 - 플로로페닐) - 포스핀, 트리 - (3 - 메톡시 페닐) - 포스핀, 디페닐메틸포스핀, 디메틸페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리 - (2 - 티에닐) - 포스핀 및, 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀과 같은 각종 포스핀 화합물로부터 선택되는 포스핀 시약을 사용한다. 트리메틸 및 트리에틸 및 트리페닐 및 트리 - 이소프로필 포스파이트 같은 아인산염 화합물을 상기 포스핀 화합물 대용으로 사용될 수 있다. 또한 비스 - 디페닐 포스피노에탄 및 비스 - 디페닐 포스피노프로판 같은 킬레이트 포스핀도 상기 포스핀 대신 사용될 수 있다. 하지만, 본 발명에 다른 가장 큰 장점을 얻기 위한 가장 바람직한 포스핀은 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀이다.
어떠한 Pd 화합물도 본 발명의 제법에 사용될 수는 있긴 하지만, 바람직한 Pd 화합물은 비스(디벤질리덴아세토닐)팔라듐 [Pd(dba)2] 와 같은 Pd0화합물 및 Pd(OAC)2와 같은 PdⅡ로부터 선택된다. 처음에 거명한 Pd시약[Pd(dba)2]이 본 발명을 수행하는데 있어서 특히 유리하다.
실리카겔 칼럼상의 칼럼 크로마토그래피나 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피 및, 원소분석,1H-NMR 및 질량 분석으로 특징지워지는, 세팔로스포린 화학 분야에서의 통상적인 기술에 따라 최종 생성물은 분리 회수될 수 있다.
하기의 표 Ⅰ 은, 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨과의 반응에 의하여 생성되는 본 발명의 제조 방법에 따른 생성물인 식(Ⅲ)의 화합물중 소수의 대표적인 3 - 알릴 -, 3 - 부테닐 -, 및 3 - 탄소고리 아릴메틸 트리부틸스타난, 그리고 그 반응시간과 수율을 예증하고 있다.
하기의 실시예들은 본 발명의 제조 방법을 수행하는 소수의 대표적인 방법을 예증하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 실시예 A는 대표적인 출발 물질의 제조 방법을 설명한 것이다. 모든 부와 %는 중량에 의한 것이며, 온도는 특별한 언급이 없는한 섭씨이다.
실시예에서 얻어진 예증된 결과들을 고려해볼때, 본 발명에 따른 제조 방법중 단계(B)에서의 반응 시간 및 온도는 절대적인 것이 아니며, 약 20℃ - 75℃의 범위에서 약 1 - 75시간의 범위일 수 있으며, 바람직하게는, 약 25 - 70℃의 범위에서 약 1 - 72시간의 범위이며, 이것은 특징 반응물 및 촉매 시스템의 선택과 그 반응성에 의존한다. 또한, 단계(B)는 일반적으로 예컨대, 아르콘 대기하에서와 같이 불활성 대히가에서 수행된다.
표1. 3-클로로메틸세펨(식I)과 스타탄의 커플링(a)
Figure kpo00015
모든 실험은 아르곤하의 무수 THF중에서 Pd(dba)와 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀을 사용하여 70℃에서 수행되었다.
비 10/11는 약 4 : 1('H - NMR). R, R는 반응식 1 참조
실시예 A
디페닐메틸 7 - [D - 2 - t- 부톡시카르보닐아미노 3 - (4 - 히드록시페닐) 아세트아미도] - 3 - 플로로메틸 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트
A. 혼합된 무수물
150ml의 테트라히드로푸란중의 D(-) - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - (4 - 히드록시페닐) 글리신 10.26g(0.0384몰)의 용액을 드라이아이스 - 아세톤 배쓰중에서-25℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로 포르메이트(5.37g, 0.0393몰)를 가한 뒤, 3.94g(0.0390몰)n - 메틸 모르폴린을 가하고, 이혼합물을 -25℃에서 30 °분간 교반하였다. n - 메틸 모르폴린 염화염의 침전물을 즉각 분리시켰다.
B. 커플링
200ml의 테트라히드로푸란중에 현탁된 디페닐메틸 7 - 아미노 - 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트(14.5g, 0.0349몰)을 -25℃에서 상기의 호합된 무수물 용액에 가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 2시간동안 교반하였다.테트라히드로푸란을 감압하에서 제거하고, 잔사를 초산에틸중에 용해시켰다. 유기 용액을 몰로 1회 세정한 뒤, 0.5N 연산으로 1회 세정하고, 묽은 중탄산 나트륨으로 2회 세정하고, 최종적으로 몰로 2회 세정하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 50ml 초산에틸중에 용해시키고, 헥산(40ml)을 이 용액에 가해 물질을 결정화시켰다. 절정화가 완료된후, 생성물을 여과하고, 냉각한 4 : 1 헥산 - 초산에틸로 세정하고, 오산화인위에서 진공 건조시켜서 17.86g(77%)의 디페닐메틸7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트 아미도] - 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트를 산출하였다. 핵자기 공명 스펙트럼은 상기한 생성물과 일치하였다.
실시예 1
디페닐메틸 7 -[D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미노] - 3 - (2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트
커플링
40ml의 테트라히드로푸란(건조)중의 5.0g(0.00753몰)의 디페닐메틸 7 - [D - 2 -t -부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트와, 2.86g(0.0090몰)의 비닐 트리 - n - 부틸 스타난, 0.070g(0.0003몰)의 트리(2 - 푸릴)포스핀의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 30초동안 탈기 체화 시켰다. 그뒤에, 0.086g(0.00015몰)의 팔라듐(o) 비스(디벤질리덴 아세톤)을 한번에 전부가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 5.5시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 아세토니트릴중에 흡수시켰다. 유기 용액을 n - 펜탄으로 2회 세정한 뒤, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 200g의 실리카겔로 크로마토그래피시켜 4.24g(82%)의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트를 산출하였다. 핵자기 공명 스펙트럼은 상기 원하는 구조와 일치하였다.
분석 CHNOS에 대한
계산치 : C;65.93, H;5.69, N;6.41, S;4.89
실측치 : C;65.89, H;5.75 N;6.15, S;4.66
카르복실산으로의 가수분해
7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산
0.75g의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트에 2ml의 아니솔을 가한 뒤, 10ml의 삼불화초산을 가하였다. 이 반응 혼합물을 4℃에서 40분간 교반하였다. 삼불화초산을 감압하에서 제거하고 잔사를 무수의 디에틸에테르로 처리하여 여과성 고체를 생성키켰다. 생성물증의 삼불화초산을 여과분리하고, 무수의 디에틸 에테르로 잘 세정한 뒤, 진공 건조하고, 오산화인위에서 진공 건조시켜서 0.38g의 물질을 산출하였다. 이 염을 10ml의 물에 용해시키고 묽은 중탄산 나트륨으로 pH를 4.8로 조절하였다. 여괴시켜 결정 생성물을 수거하고, 냉수로 세정하고, 오산화인 위에서 진공건조하여 0.29g의 (62.2%)의 7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3- (2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산을 얻었다. 핵자기 공명과 질량 분석 스펙트럼은 상기의 원하는 생성물과 일치하였다.
분석 CHNOS· 2HO에대한
계산치 : C;50.81, H;5.45, N;9.88, S;7.54.
실측시 : C;50.39, H;5.12, N;9.66, S;7.40.
실시예2
디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐) 아세트아미도] - 3 - (시스 - 2 - 부테닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트
커플링
10ml의 테트라히드로푸란(건조)중의 1.0g(0.0015몰)의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트, 0.595g(0.0018몰)의 시스 1 - 프로페닐 트리 - n - 부틸 스타난 및, 0.0139g(0.00006몰)의 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀으로 구성된 혼합물을 아르곤 분위기하에서 감압하에 30초동안 탈기체화 시켰다. 이어서, 0.0172g(0.00003몰)의 팔라듐(o)비스 (디벤질리덴아세톤)을 한번에 모두 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 19시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 40g의 실리카겔상에 크로마토그래피하여 0.79g(78.6%)의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (시스 - 2 - 부테닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트를 산출하였다. 핵자기 곰영 스펙트럼은 상기한 원하는 구조와 일치하였다.
분석CHNOS에 대한
계산치 : C;66.35, H;5.87, N;6.23.
실측치 : C;65.14, 65.21, H;5.85, 5.80, N;6.07, 6.07.
카르복실산으로의 가수분해
7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (시스 -2 - 부테닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르실산
0.3g의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (시스 - 2 - 부테닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트에 0.2ml의 아니솔을 가한뒤, 1.5ml의 삼불화초산을 가하였다. 이 용액을 4℃에서 40분간 교반하였다. 용매를 감압하는 제거하고, 잔사를 무수의 디에틸에테르로 처리하여 삼불화초산염을 첨전시켰다. 상기 염을 여과분리하고, 무수의 디에틸에테르로 잘 세정한 뒤, 오산화인위에서 진공 건조시켰다. 0.173g의 물질을 산출하였다. 삼불화초산염을 2ml의 물에 용해시킨 뒤, 묽은 중탄산 나트륨으로 용액의 pH를 4.25로 조절하였다. 생성물을 결정화시켰다. 고체를 여과분리하고, 최소량의 냉수로 세정한 뒤, 오산화인위에서 진공 건조시켜, 0.1025g(56.7%)의 7 - [D- 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 -(시스 - 2 - 부테닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산을 산출하였다. 핵자기 공명 질량과 분석 스펙트럼은 상기의 원하는 구조와 일치하였다.
분석 CHNOHO에 대한
계산치 : C;55.33, H;5.38, N;19.19.
실측치 : C;55.52, H;5.42, N;9.91.
실시예3
디페닐메틸 7 - [D- 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2,3,3 - 트리플루오로 - 2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트
커플링
30ml의 테트라히드로푸란(건조)중의 1.25g(0.00189몰)의 디페닐메틸 7 - [D- 2 - t- 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트, 1.04g(0.0028몰)의 1,2,2 - 트리플루오로 비닐 트리 - n - 부틸 스타난 및, 0.0222g(0.0000947몰)의 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀으로 구성된 혼합물을 아르곤 분위기하에서 30초간 감압하에서 탈기체화 시켰다. 이어서, 0.027g(0.0000469몰)의 팔라듐(o)비스 (디벤질리덴 아세톤)을 한번에 전부 가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 72시간동안 교반하였다. 용매를 감감하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴중에 흡수시켰다. 이 유기 용액을 n - 펜탄으로 3회 세정하고,용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 40g의 실리카겔상에 크로마토그래피하여 0.87g(64.8%)의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2,3,3 - 트리플로오로 - 2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트를 산출하였다. 핵자기 공명과 질량 분석 스팩트럼은 상기한 원하는 구조와 일치하였다.
분석 CHNOSF에 대한
계산치 : C;60.92, H;4.83, N;5.92 S;4.52.
실측치 : C;60.63, H;4.87, N;5.77, S;4.32..
카르복실산으로의 가수분해
7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2,3,3 - 트리플로오로 - 2 - 프루페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산
0.076g의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t- 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2,3,3 - 트리플루오로 - 2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트에 1.0ml의 아니솔을 가한 뒤, 5.0ml의 삼불화초산을 가하였다. 이 용액을 4℃에서 40분간 교반하였다. 요액을 감압하에 제거하고, 잔사를 무수의 디에틸에테르로 처리하여 삼불화초산염을 침전시켰다. 이 염을 여과분리하고, 무수의 디에틸에테르로 잘 세정한 뒤, 오산화인위에서 진공중에서 건조시켜서 0.5g의 물질을 산출하였다. 삼불화초산염을 3ml의 물에 용해시키고, 혼합물의 pH를 묽은 중탄산 나트륨을 사용하여 4.93로 조절하였다. 고체를 여과분리하고, 최초량의 냉수로 세정한 뒤, 오산화인위에서 진공 건조시켜, 0.393g(82.8%)의 7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2,3,3 - 트리플루오로 - 2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산을 산출하였다. 핵자기 공명과 질량 분석 스펙트럼은 상기의 원하는 구조와 일치하였다.
분석 CHNOSFHO에 대한
계산치 : C;46.86, H;3.93, N;9.11.
실측치 : C;46.70, H;3.96, N;8.11.
실시예4
디페닐메틸 7 - [D- 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2 - 에톡시 - 2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트
10ml의 테트라히드로푸란(건조)중의 1.07g(0.00161몰)의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트, 0.70g(0.00194몰)의 (1 - 에톡시비닐) - 트리 - n - 부틸 스타난 및, 0.015g(0.00006몰)의 트리(2 - 푸릴)포스핀으로 구성된 혼합물을 아르곤 분위기하에서 감압하에 30초간 탈기체화시켰다. 이어서, 0.018g(0.00003몰)의 팔라듐(o)비스 (디벤질리덴 아세톤)을 한번에 전부 가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하여 제거하고, 잔사를 아세토니트릴중에 흡수시켰다. 이 유기 용액을 n - 펜탄으로 2회 세정하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 35g의 실리카겔상에 크로마토그래피하여 0.59g(52.4%)의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2 - 에톡시 - 2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트를 산출하였다. 핵자기 공명 스펙트럼은 상기한 원하는 구조와 일치하였다.
분석 CHNOS에 대한
계산치 : C:65.22, H:5.91, N;6.00.
실측치 : C;64.39, H;5.36. N;5,93.
실시예5
디페닐메틸 7 - [D -2 -t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세아미도] - 3 - (3 - 부테닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트
커플링
10ml의 테트라히드로푸란(건조)중의 1.0g(0.0015몰)의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t- 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] -3-클로로메틸- 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트, 0.745g(0.00225몰)의 알릴 트리 - n - 부틸 스타난 및, 0.0139g(0.00006몰)의 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀으로 구성된 혼합물을 아르곤 분위기하에 감압하에 30초간 탈기체화시켰다. 이어서, 0.0172g(0.00003몰)의 팔라듐(o)비스 (디벤질리덴 아세톤)을 한번에 모두 가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 19시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴중에 흡수시켰다. 유기용액을 n - 펜탄으로 2회 세정하고, 용매를 감압하에 제거하였다.
잔사를 100g의 실리카겔상에 크로마토그래피하여 0.44g의 황백색 고체를 산출하였다. 이 고체는 생성물과 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t- 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - 엑소메틸렌 - 4 - (2 - 프로페닐) - 4 - 카르복실레이트가 약 1/4의 구성된 혼합물이었다.
0.100g의 혼합물 샘플을 25ml의 톨루엔중에서 19시간동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피하여 0.0798g의 디페닐메틸 7 - [D -2 -t- 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (3 - 부테닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트를 산출시켰다. 핵자기 공명 스펙트럼은 상기한 원하는 구조와 일치하였다.
카르복실산으로의 가수분해
7 - [D -2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (3 - 부테닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산
0.0798g의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (3 - 부테닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트에 0.1ml의 아니솔을 가한 뒤, 0.5ml의 삼불화초산을 가하였다. 결과로서 생성된 용액을 4℃에서 40분간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 무수의 디에틸에테르로 처리하여 삼불화초산염을 첨전시켰다. 생성물중 삼불화초산염을 여과 분히하고, 무수의 디에틸에테르로 세척한 뒤, 오산화인위에서 진공 건조시켰다. 0.0584g의 물질을 산출하였다. 삼불화초산염을 1ml의 물에 용해시킨 뒤, 묽은 중탄산 나트륨으로 용액의 pH를 5.7로 조절하였다. 생성물을 결정화시켰다. 고체를 여과분리하고, 최소량의 냉수로 세정한 뒤, 오산화인위에서 진공 건조시켜, 0.0279g(51.3%)의 7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (3 - 부테닐) - 세펨 - 4 - 카르복실산을 산출하였다. 핵자기 공명 스펙트럼은 상기한 원하는 구조와 일치하였다.
분석CHNOSHO에 대한
계산치 : C;49.88, H;5.95, N;9.18.
실측치 : C;49.93, H;6.02, N; 8.81.
실시예6
7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2 - 옥사 - 프로필) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산
0.57g의 디페닐메틸 7 -[D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - (2 - 에톡시 - 2 - 프로페닐) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트에 1.6ml의 아니솔을 가한 뒤, 8.0ml의 삼불화초산을 가하였다. 이용액을 4℃에서 40분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 30 - 50ml의 무수의 디에틸에테르로 희석시켜, 삼불화산염을 침전시켰다. 염을 여과 분리하고, 무수의 디에틸에테르로 세정한 뒤, 오산화인위에서 진공 건조시켰다. 0.33g의 물질을 산출하였다. 염을 2ml의 물에 용해시킨 뒤, 묽은 중탄산 나트륨으로 pH를 4.3로 조절하였다. 아세톤 2ml을 수용액에 첨가하자 생성물이 결정화되었다. 고체를 여과 수거하고, 냉수로 세정하고, 오산화인위에서 진공 건조시켜, 0.080g(24.2%)의 7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 -(2 - 옥사 - 프로필) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산을 산출시켰다. 핵자기 공명 스펙트럼은 상기한 원하는 구조와 일치하였다.
분석 CHNOS 0.5HO에 대한
계산치 : C;52.16, H;4.87, N;10.14.
실측치 : C;51.81, H;4.75, N;9.74.
실시예7
커플링
디페닐메틸 7-[D -2- t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - 엑소메틸렌 - 4 - (2 -프로페닐) - 4 - 카르복실레이트
커플링
10ml의 테트라히드로푸란(건조)중의 1.0g(0.00151몰)의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t- 부톡시카르보닐아미노 - (4 -히드록시페닐)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 0.745g(0.00225몰)의 알릴 트리- n - 부틸 스타난 및, 0.0139g(0.00006몰)의 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀으로 구성된 혼합물을 아르곤 분위기하에서 감압하에 30초간 탈기체화시켰다. 이어서, 0.0172g(0.00003몰)의 팔라듐(o)비스 (디벤질리덴 아세톤)을 한번에 모두 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 19시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴중에 흡수시켰다. 유기용액을 n- 펜탄으로 2회 세정하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 100g의 실리카겔상에 크로토그래피하여 0.44g의 디페닐메틸 7 - [D - 2 -t-부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - 엑소메틸렌 - 4 - (2 - 프로필렌) - 4 - 카르복실레이트를 산출시켰다. 핵자기 공명 스펙트럼은 상기한 원하는구조와 일치하였다.
카르복실산으로의 가수분해
7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 -엑소메틸렌-3- 세펨 - 4 - (2 - 프로페닐) - 4 - 카르복실산 - 삼불화초산염
0.077g의 디페닐메틸 7 - [D - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - 엑소메틸렌 - 3 - 세펨 - 4 - (2 - 프로필렌) - 4 - 카르복실레이트에 0.95ml의 아니솔을 가한 뒤, 4.5ml의 삼불화초산을 가하였다. 이 반응 혼합물을 4℃에서 40분간 교반하였다. 4ml의 무수의 디에틸에테르를 가하여 고체로 생성시켰다. 상기 물질을 여과 분리하고 무수의 디에틸에테르로 세정하여, 0.196g(34.1%) 7 - [D - 2 - 아미노 - (4 - 히드록시페닐)아세트아미도] - 3 - 엑소메틸렌-3-세펨 - 4 -(2-프로페닐)-4- 카르복실산 삼불화초산염을 산출하였다. 핵자기 공명 스펙트럼 및 질량 분석 스펙트럼은 상기한 원하는 구조와 일치하였다.
분석 CHNOS CFCOH에 대한
계산치 : C;48.74, H;4.29, N;8.12.
실측치 : C;49,65, H;4.37, N;7.71.
실시예8
벤즈히드릴 7 - 아미노 - 3 - 알릴 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트
건조 THF(50ml)중의 벤즈히들리 7 - 벤질리덴 아미노 - 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트(3.00g, 5.92mmol)용액에 비닐트리부틸주석(알드리히, 2.25g, 7.0mmol)을 THFG(50ml) 요액으로서 가한 뒤, 여기에, 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀(0.055, 0.235mmol) 및 팔라듐(O) 비스(디벤질지리덴아세톤) [pd(dba)] (알드리히, 0.068g, 0.117mmol) 및 팔라듐(O) 비스(디벤질지리덴아세톤) [pd(dba)] (알드리히, 0.068g, 0.117mmol)을 가하였다. 자주색 용액은 서서히 황색으로 변화였다.(이것은 팔라듐 - 포스핀 복합체 생성을 나타낸다). 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에서 4 - 5시간동안 환류시켰다. HPLC(pH6.5 완충용액중에서 C - 18, 55% 아세토니트릴)를 사용하여 반응을 모니터하였다. TLC(헥산중의 30 - 40% 초산에틸, SiO)도 사용될 수는 있지만, 덜 정확하다. 반응의 완결을 용액의 색상이 갑자기 어두워 지는것(황색에서 적갈색으로)으로 알 수 있으며, 이는 촉매적 순환이 완결되면 팔라듐 복합체는 분리되는 것에 기인하는 것으로 생각된다. 일차 중간 생성물인 벤즈히드릴 7 - 벤질리딘아미노 - 3 - 알릴 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트를 용매의 증발에 의하여 분리하고, 생성된 주석 부산물을 펜탄(3×75ml)으로 세정하여, 아세토니트릴(100ml)중의 일차 중간 생성물 용액으로부터 분리하였다. 일차 중간 생성물은, 필요하다면, 플래쉬 크로마토그래피(헥산중의 30% 에틸아세테이트, SiO)하여 정제시킬 수 있으며, 쉬프 염기 가수분해로 약간이 소실되며, 황갈색 고체를 산추하게 된다.
NMR : (CDCl, 360MHz)δ 8.60(lH, d, J= 1.5Hz) 7.8(2H,dd, J= 8.1Hz, J' = 1.5Hz) 7.5 - 7.2(1.3H, m) 6.93(1H, s) 5.76(lH, m) 5.4(1H, dd, J= 5.1 Hz, J'= 1.5 Hz) 5.33(lH, m) 5.19(lH, d, J = 5.19(lH, d, J = 5.1Hz) 5.08(lH, m) 3.50(lH, d, J = 18Hz)3.33(lH, d, J= 18Hz) 3.31(lH, m) 2.87(lH, dd, J= 14Hz, J= 7.5Hz).
정제하지 않은 첫 번째 중간체는 다음과 같이 직접 가수분해 될 수 있었다 : 메탄올(100ml)을 가한 뒤, 진한 HCl(10ml)을 서서히 가하였다; 실온에서 30분간 교반하고 NaHCO로 중화시킨 뒤, 생성물을 수용액중의 초산에틸로 추출하고, SiO상에서 헥산중의 60% 초산에틸로 플래쉬 크로마토그라피하여, 황갈색 고체상의 두번째 중간체 생성물인 벤즈히드릴 7 - 아미노 - 3 - 알릴 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트를 산출하였다.(1.238g, 전체적으로 51.5%). NMR : (CDCl, 360MHz)δ 7.3 - 7.1(10H m) 6.97(lH, s) 5.75(lH,s) 5.05(lH, dd, J= 9Hz, J= 1.5Hz) 5.02(lH, dd, J= 17.5Hz, J= 1.5Hz) 4.92(lH, d, J = 4.8Hz) 4.78(lH,d J = 4.8Hz) 3.42(lH, d, J = 18Hz) 3.28(lH, ddt, J= 14Hz, J= 5.2Hz, J= 1.5Hz). 3.25(lH, d, J = 1.8Hz) 2.83(lH, J= 14Hz, J= 7.5Hz) 1.75(2H, br, s., 교환가능)
7-아미노-3-알릴-3-세펨-4-카르복실산
상기한 바와같이, 벤즈히드릴 7 - 벤질리덴아미노 - 3 -알릴- 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트(2.00g, 4.00mmol)을 포름산(8ml)과 진한 염산(0.65ml)의 혼합물의 소량씩 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 뒤, 과량의 포름산을 진공 증발시키고, 물(15ml)과 진한 염산 (1.2ml)를 잔에 가하였다. 결과로서 얻어진 용액을 디클로로메탄(2×6ml)으로 세정하고, 0 - 5℃로 냉각시키고, pH를 6NNaOH를 사용하여 2.8로 조절하였다.
결과로서 얻어지는 슬러리를 0℃에서 39분간 교반하였다. 여과하여, 최종 생성물(0.77 - 0.88g, 79 - 86%)을 분리하고 빙냉수(2×4ml)로 세정하고, 40%에서 15시간동안 진공 건조시켰다.
NMR : (CO/DCl, 360MHz)δ 5.88(lH, m) 5.32 (1H, d, J=4.8 Hz) 5.22 - 5.00(3H, m) 3.6(2H, m) 3.45(lH,dd, J= 14Hz, J= 6Hz) 3.27(lH, dd, J= 14Hz, J= 6.8Hz)
분석 CHNOS에 대한
계산치 : C;49.48, H;5.04, N;11.6,S;13.34.
실측치(보정값) : C; 48.56, H:5,12 N;11.50, S;13.61, %HO : 0.65(K.F.)
본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조한 3 - 알릴 - 3 - 세펨의 추가적인 실시예들을 하기의 표 Ⅱ에 기재한다.
표Ⅱ
3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨과 스타난과의 팔라듐 - 촉매 - 커풀링에 관한 실시예들
Figure kpo00016
기타 2
디페닐메틸 7 - 페닐아세트아미도 - 3 - (4 - 메톡시벤질) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트
무수의 테트라히드로푸란(8ml)중에 디페닐 7 - 페닐아세트아미도 - 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트(0.638g, 0.001197몰)에 p - 메톡시페닐 트리부틸스타난산(0.523g 0.0012몰), 팔라듐(O)비스(디벤질리덴아세톤) (0.0138g, 0.000024몰) 및 트리(2 - 푸릴)포스핀(0.011g, 0.000048몰)을 가하고, 용액을 아르곤으로 탈기체화시켰다. 환류하에서 24시간동안 가열한 후, 용매를 아세토니트릴(30ml)를 사용하여 증발제거 시켰다.
이후 펜탄으로 3회 세척하고, 증발하고, 에틸과 헥산을 용출제로하는 실리카겔상에 크로모토그래피하면 0.586g(81%) 수율의 결정질 디페닐 7 - 페닐아세트아미도 - 3 - (4 - 메톡시벤질) - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실레이트가 산출되는데 이의 핵자기 공명 스펙트럼은 상기한 원하는 그조와 일치하였다.
본 발명에 따라 제조된 식(Ⅲ)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 염기 염으로 제공될 수 있으며, 여기서, 이들 음이온 또는 양이온 각각은, 염이 높은 독성을 갖도록하지 않아야하며, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는데 관례적으로 사용되는 표준 및 통상적인 약제학적 허용 담체 및 다른 통상의 보조제 및 부형제에 대해 염이 상용성이 되도록 한다. 산 부가염은, 식(Ⅲ)화합물은, 예를들면, 염산, 염화브롬산, 인산, 황산과 같은 광산과 반응시키거나, 또는 예를들면, 초산, 구연산, 말레인산, 숙신산, 안식향산, 주석산, 아스크로빈산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p - 톨루엔설폰산 등과 같은 유기 카르복실산 및 설폰산과 반응시키는 것을 포함하는 통상적인 기술에 의해 생성된다.
약제학적으로 허용가능한 염기염은, 식(Ⅲ)의 화합물을, 알카리 금속(Na, K) 염기 및 알카리 토금속(Ba, Zn, Mg)염기, 더욱 바람직하게는 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산칼슘 및, 중탄산 나트륨의 묽은 용액과 같은 알칼리 금속 염기와 반응시키는 것을 포함하는 통상적인 기술에 의해 생성된다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 염기염은, 예를들면, 트리에틸아민, 디벤질아민, N, N' - 디벤질에틸렌디아민, 프로캐인 및 이와 등가인 아민류와 같은 아민과의 반응을 포함하는 통상적인 기술에 의해 생성된다.
약제학적으로 허용가능한 에스테르는, 활성인 항생물질을 산출하기 위해서 체내에서 가수분해되는 프로드러그(pro - drugs)로서 작용하는 에스테르 또는, 그 자체가 활성 물질인 에스테르를 포함한다. 전자 타잎의 에스테르류로서는, 페나실, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸,α - 아세톡시벤질, 3 - 프탈리딜, 5 - 인다닐, 메톡시메틸, 벤조일옥시메틸, 글리실옥시메틸을 들수 있으며, 세팔로스포린 및 페니실린 기술분야에 공지된 다른 에스테르류도 포함한다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 화합물의 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물을 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용가능한 담체, 선택적으로는, 표준 및 통상적인 기술에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 보조제 및 부형제와 조합시켜 제조될 수 있다. 고체 형태의 조성물로서는, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제(cachets) 및 좌약을 들 수 있다.
고체 담체는, 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제붕괴제, 캡슐제로서 기능을 나타낼 수 있는 적어도 하나의 성분일 수 있다. 불활성 고체 담체로서는 탄소마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 활석,당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스 물질, 낮은 융점의 왁스, 코코아 버터, 및 이와 비슷한 것등을 들수 있다. 액체 형태의 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예를들면, 본 발명의 화합물은 물 및 물 - 프로필렌 글리콜 시스템, 물 - 폴리에틸렌 글리콜 시스템중에 용해된 용액형태로 제공될 수 있으며, 이 시스템은 선택적으로, 적당한 착색제, 방향제, 안정제 및 농후제를 함유할 수 있따.
바람직하게는, 본 약제학적 조성물은, 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 식(Ⅲ)의 화합물을 적당한 양으로 함유하는 단위 투여 형태로 통상의 기술에 의해 제공될 수 있다.
약제학적 조성물 및 그 단위 투여 형태중, 본 발명에 따른 식(Ⅲ)의 화합물인 활성 성분의 양은 특정한 투여방법, 특정 화합물의 효능, 원하는 농도등에 따른 광범위하게 조절될 수 있거나 또는 변화될 수 있다.
일반적으로, 활성성분의 양은 조성불 중량의 0.5 중량% 내지 약 90 중량% 범위이다.
정온 동물에 있어서의 그램 - 음성 및 그램 - 양성 세균에 의한 감염증을 치료하기 위한 치료 요법상의 사용시, 본 발명의 화합물은 치료 대상 동물이 항세균적으로 효과적인 치료를 받게되는 혈중농도나 양이 얻어지고 유지되는 투여량으로 투여된다. 이러한 항세균적으로 효과적인 투여량은 하류에 약 100 약 5000mg 범위이다. 투여량은, 환자에 대한 요구정도, 치료하고자 하는 세균 감염의 정도 및, 사용되는 특정 화합물에 따라 변할 수 있다. 또한, 최초의 투여 용량을 상술된 용량보다 많은 양으로 투여하여 원하는 혈중 농도치를 빨리 얻을 수도 있으며, 또한 초기 투여 용량을 최적량보다 적게 할수도 있고, 일일 투여량을 특정 상황에 따라 치료도중에 점진적으로 증가시킬 수도 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 식(Ⅲ)의 화합물은, 예를 들면 정맥내 주사와 같은 주사 또는 다른 형태의 비경구 투여 루트에 의하여 비구경적으로 유리하게 투여된다. 비경구 투여용 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 액체 딤체중에 용해된 가용성염(산 부가염 또는 염기성)으로서 식(Ⅲ)에 따른 약제학제으로 허용 가능한 화합물을 일반적으로 함유한다. 약제학적으로 허용가능한 액체 담체로서는, 예를 들면, 주사용 물, pH가 약 3.5 - 7인 적절하게 완충된 등장 용액을 제공하는 완충 용액을 들 수 있다. 적절한 완충제로서는, 예컨대, 트리소듐 오르쏘포스페이트, 중탄산 나트륨, 구연산 나트륨, N - 메틸글루카민, L(+) - 리신 및 L(+) - 아르기닌을 들수 있지만, 이는 소수의 전형적인 완충제를 든것에 불과하다. 식(Ⅲ)의 화합물은 약 1mg/ml - 400mg/ml 범위인 약제적으로 허용가능한 주사 가능 농도를 만들기에 충만한 양으로 담체중에 용해된다. 결과로서 얻어지는 액체 약제학적 조성물은, 하루에 약 100mg 약 500mg 범위의 상기한 항세균적으로 유효한 투여량을 달성할 수 있는 양으로 투여된다.
하기의 표Ⅲ은 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 몇가지 대표적인 화합물들의 활성을 예증한 것이다.
Figure kpo00017

Claims (14)

  1. 하기의 식으로 표시되는, 3 - 알릴 - 3 - 세펨, - 3 - 부테닐 - 3 - 세펨, 3 - 탄소고리 아릴메틸 - 3 - 세펨 및, 3 - 헤테로고리 아릴메틸 - 3 - 세펨 유도체들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그 산 부가염, 그 염기염, 또는 그 에스테르의 제조방법은, (A) 비교적 극성인 비프로톤성 용매중에 3 - 클로로메틸 - 3 - 세펨 출발 화합물을 제공하는 단계; (B) 화학 반응이 일어나기에 효과적인 조건하에, 약 1 - 10몰%의 팔라듐 화합물 및 약3 -30몰%의 포스핀 시약의 존재하에, 상가의 단계(a)의 출발 화합물을 비치환 및 치환된, 비닐 트리알킬스타난, 알릴 트리알킬스난, 탄소고리, 알릴 트리알킬스타난 및 헤테로고리아릴 트리알킬스타난으로 이루어지지는 군으로부터 선택되는 적어도 등몰량의 히드로카르빌 트리알킬스타난과 접촉시키는 단계; (c) 단계(B)의 반응 혼합물로부터 3 - 히드로카르빌 - 3 - 세펨 생성물을 회수하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기식 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00018
    R1은 비치환 및 치환된 비닐(=에테닐); 알릴(프로펜 - 2 - 일); 알콕시아릴을 포함하는 탄소고리 아릴; 및 피리딜, 이미다졸릴, 푸릴, 피릴메틸, 티에닐 및 그 염을 포함하는 헤테로 고리 아릴기로부터 선택되는 히드로카르빌 기이며, Q는 비치환 및 치환된 히드록카르빌 기로서,
    펜이실(ФCO); 펜아세틸(ФCH2CO); t - 부틸옥시카르보닐(t - BuCO);
    식
    Figure kpo00019
    로표시되는 기이며; 식
    Figure kpo00020
    로 표시되는 기이며;
    식 G - (Z)m - CH2- 로 표시되는 기이며;
    식
    Figure kpo00021
    로서 표시되는 기이며;
    그리고, 식
    Figure kpo00022
    로 표시되는 기이다.
    (여기서, G는 2 - 또는 3 - 티에닐 또는 비치환 및 치환 페닐이고, G'는 히드록시, 포르밀옥시, 아세톡시, 카르복시, 설포, 또는 아미노 및 치환된 아미노이며, Y는 H, 메틸 또는 아세틸이며, M은 0(제로) 또는 1이고, Z는 O(산소) 또는 S(황)이며, P는, 에컨대, 베닐, 디페닐메틸 및, 그 아류와 같이 카르복실기, 아미노기 및 히드록시기를 갖는 세팔로스포린에 관한 화학분야에서 통상적으로 사용되는 잘 공지된 보호기중 어느 하나이다.)
  2. 제1항에 있어서, 단계(B)에서 사용되는 포스핀이, 트리페닐 포스핀, 트리 - (3 - 플루오로페닐) - 포스핀, 트리 - (4 - 클로로페닐) -포스핀, 트리-(3-메톡시-페닐)-포스핀, 디페닐메틸포스핀, 디메틸페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리 - (2 - 티에닐) - 포스핀 및, 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 포스핀이 트리 - (2 - 푸릴) - 포스핀인 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 히드로카르빌기인 R1이, 치환될 경우, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시 카르보닐 및 시아노기로부터 선택되는 1- 3개의 치환체를 갖는, 비치환 및 치환된 비닐 및 알릴 및 탄소고리 아릴기로부터 선택되는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 히드로카르빌기인 R1이 상기한 비치환 및 치환된 비닐 및 알릴기로부터 선택되는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 히드로카르빌기인 R1이, 비닐, 알릴(2 - 프로페닐), 3 - 부테닐, 시스 - 2 - 부테닐, 트리플루오로비닐, 에톡시비닐 및, 4 - 메톡시페닐기로부터 선택되는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, Pd화합물이 Pdo 및 PdlI 화합물로부터 선택되는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, Pd 화합물이 비스(디벤질리덴아세토닐)팔라듐인 제조방법.
  9. 하기의 식으로 표시되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 산 부가염, 그 염기 염, 또는 에스테르.
    Figure kpo00023
    R1은 비치환 및 치환된 비닐(=에테닐); 알릴(프로펜 - 2 - 일); 알콕시아릴을 포함하는 탄소고리 아릴; 및 피리딜, 이미다졸릴, 푸릴, 피릴메틸, 티에닐 및 그 염을 포함하는 헤테로 고리 아릴기로부터 선택되는 히드로카르빌 기이며, Q는 비치환 및 치환된 히드로카르빌 기로서,
    펜아실(ФCO);펜아세틸(ФCH2CO); t - 부틸옥시카르보닐(t - BuCO);
    식
    Figure kpo00024
    로 표시되는 기이며; 식
    Figure kpo00025
    로 표시되는 기이며;
    식 G - (Z)m - CH2- 로 표시되는 기이며;
    식
    Figure kpo00026
    로서 표기되는 기이며;
    그리고, 식
    Figure kpo00027
    로 표시되는 기이다.
    (여기서, G는 2 - 또는 3 - 티에닐 또는 비치환 및 치환 페닐이고, G'는 히드록시, 포르밀옥시, 아세톡시, 카르복시, 설포, 또는 아미노 및 치환된 아미노이며, Y는 H, 메틸 또는 아세틸이며, M은 0(제로) 또는 1이고, Z는 O(산소) 또는 S(황)이며, P는, 에컨대, 벤질, 디페닐메틸 및, 그 아류와 같이 카르복실기, 아미노기 및 히드록시기를 갖는 세팔로스포린에 관한 화학분야에서 통상적으로 사용되는 잘 공지된 보호기중 어느 하나이다.)
  10. 제9항에 있어서, 히드로카르빌기인 R1이, 치환될 경우, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르복실, 알콕시 카르보닐 및 시아노기로부터 선택되는 1-3개의 치환체를 갖는, 비치환 및 치환된 비닐 및 알릴 및 탄소고리 아릴기로부터 선택되는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 히드로카르빌기인 R1이 상기한 비치환 및 치환된 비닐 및 알릴기로부터 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 히드로카르빌기인 R1이, 비닐, 알릴(2 - 프로페닐), 3 - 부테닐, 시스 - 2 - 부테닐, 트리플루오로비닐, 에톡시비닐 및, 4 - 메톡시페닐기로부터선택 되는 화합물.
  13. 하기식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 에스테르, 그 산 부가염, 또는 그 염기염.
    Figure kpo00028
  14. 하기식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그 에스테르, 그 산 부가염, 또는 그 염기염.
    Figure kpo00029
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