FI60870B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-karbonsyrafoereningar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-karbonsyrafoereningar Download PDF

Info

Publication number
FI60870B
FI60870B FI1752/73A FI175273A FI60870B FI 60870 B FI60870 B FI 60870B FI 1752/73 A FI1752/73 A FI 1752/73A FI 175273 A FI175273 A FI 175273A FI 60870 B FI60870 B FI 60870B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cephem
formula
compounds
carboxylic acid
amino
Prior art date
Application number
FI1752/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI60870C (fi
Inventor
Riccardo Scartazzini
Hans Bickel
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH978872A external-priority patent/CH587268A5/de
Priority claimed from CH1872272A external-priority patent/CH605987A5/de
Priority claimed from CH265573A external-priority patent/CH605988A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Application granted granted Critical
Publication of FI60870B publication Critical patent/FI60870B/fi
Publication of FI60870C publication Critical patent/FI60870C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Rj5^1 γβΊ kuulutusjulka.su * n o 7 n jtiSTj· [B] («) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6UÖ ' ϋ C Patentti oy'Innot ty 13 01 1002 (51) Kv.ik.3/Int.a.3 C 07 D 501/59 SUOMI —Fl N LAND (M) Patenttihakemus — Patentans6knln( 1752/73 (22) HakemlJpUvt — Ansöknlnpdag 30.05-73 (23) Alkupllvt — GUtlfhetsdag 30.05.73 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offcntllf 30.12.73
Patentti- ja rekisterihallitus .... ....... ... , . .....
_ , (44) Nlhtlvlkslpanon ja kuul.julkaltun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen Antökan utiagd och utUkriften pubiteerad 31.12.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltat 29.06.72 i7.O8.72, 22.i2.72, 23.02.73 Sveitsi-Schveiz(CH) 9788/72, 12195/72, 18722/72, 2655/73 Toteennäytetty-Styrkt (71) Ciba-Geigy AG, CH-^002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Riccardo Scartazzini, Allschvil, Hans Bickel, Binningen,
Sveitsi-Schweiz(CH) (7M Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5U) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden O-substituoitujen 7P’-amino-3-kefem-3-oli-l-karbonihappoyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 0-substituerade 7(3-amino-3-cefem-3-ol-l-karbon-syraföreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä O-substituoitujen 78-amino-3-kefem-3-oli-4-karbonihappoyhdisteiden, joiden kaava on NV_ O ° " R3 1 O = C - r2 δ jossa R.j tarkoittaa asyyliryhmää, jonka kaava on
O
II
Rb jossa Ra tarkoittaa fenyyliä, hydroksifenyyliä, 1,4-sykloheksa-dienyyliä tai tienyyliä, X happea, m lukua 0 tai 1, ja R^ vetyä, tai kun m on 0, myös aminoa tai hydroksia, 2 60870 ja 1*2 tarkoittaa hyd- roksia, ja R-j (C^-C^)-alorpialkyyliä tai fenyyli -C?)-alempi-alkyyliä, tai tällaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
(C^-alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.butyyli tai tert.butyyli, sekä n-pentyyli, isopentyyli, n-heksyyli, isoheksyyli tai n-heptyyli.
Fenyyli-(C^-C^)-alempialkyyli on esim. bentsyyli, 1- tai 2-fenyylietyyli, 1-, 2- tai 3-fenyylipropyyli.
Kefalosporiini-antibiootit ovat erittäin mielenkiintoisia koska niitä voidaan antaa penisilliineille yliherkille potilaille. Tähän mennessä on merkittävän antibakteerisen tehon omaavia ke-falosporiinijohdannaisia yleensä ollut pakko antaa potilaille ruiskeena.
Nyt on todettu, että kefalosporiiniantibiooteilla, joissa on eetteröity 3-O-asema, on erittäin korkea antibioottinen teho ja alhainen myrkyllisyys myös oraalisesti annettuina. Näiden uudentyyppisten yhdisteiden keksinnön mukainen valmistus avaa täten uusia aloja kefem-kemiassa. Viittaamme tässä yhteydessä vuonna 1972 julkaistuun alan standarditeokseen: H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins (1972, Academic Press).
Suolat ovat erityisesti metalli- tai ammoniumsuoloja, kuten alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, sekä ammoniumsuoloja ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien kanssa, ja jolloin suolan muodostukseen tulevat kysymykseen ensisijaisesti alifaattiset, sykloalifaattiset, sykloalifaattis-alifaattiset ja aralifaatti- set primääriset, sekundääriset tai tertiääriset mono-, di- tai polyamiinit, sekä heterosykliset emäkset, kuten alempialkyyli- amiinit, esim. trietyyliamiini, hydroksi-alempialkyyliamiinit, esim. 2-hydroksietyyliamiini, bis-(2-hydroksietyyli)-amiini tai tri-(2-hydroksietyyli)-amiini, karbonihappojen emäksiset alifaat-
i V
3 60870 tiset esterit, esim. 4-amino-bentsoehappo-2-dietyyliaminoetyyli-esteri, alempialkyleeniamiinit, esim. 1 -etyyli-piperidiini, syklo-alkyyliamiinit, esim. bisykloheksyyli-amiini, tai bentsyyliamii-nit, esim. N,N'-dibentsyyli-etyleenidiamiini, lisäksi pyridiini-tyyppiset emäkset, esim. pyridiini, kollidiini tai kinoliini. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on emäksinen ryhmä, voivat muodostaa myös happoadditiosuoloja, esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon, tai sopivien orgaanisten karboni- tai sulfonihappojen, esim. trifluorietikkahapon tai 4-metyylifenyylisulfonihapon kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on hapan ja emäksinen ryhmä voivat esiintyä myös sisäisinä suoloina, ts. "kahtaisioneina".
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mu-
A
kaiset yhdisteet, joissa asyylitähteessä mahdollisesti läsnäolevat funktionaaliset ryhmät, kuten amino ja/tai hyd- roksi, ovat vapaassa muodossa, tai tällaisten, suolan muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolat ovat parenteraalisesti ja/ tai oraalisesti annettuina tehokkaita mikro-organismeja, kuten gram-positiivisia bakteereita, esim. Staphylococcus aureus'ta, Streptococcus pyogenes'ta ja Diplococcus pneumoniae1 ta (esim. hiirissä noin 0,001 - noin 0,02 g/kg s.c. tai p.o. annoksina) ja gram-negatiivisia bakteereita, esim. Escherichia coli'a, Salmonella typhimurium1ia, Shigella flexneri'iä, Klebsiella pneumoniae 1 ta, Enterobacter cloacae'ta, Proteus vulgaris'ta, Proteus rettgeri'ä ja Proteus mirabilis'ta vastaan (esim. hiirissä noin 0,001 - noin 0,15 g/kg s.c. tai p.o. annoksina), erityisesti myös penisilliini-resistenttejä bakteereita vastaan, samalla kun niiden myrkyllisyys on alhainen. Näitä uusia yhdisteitä voidaan näinollen käyttää esim. antibioottisesti tehokkaiden valmisteiden muodossa vastaavien tulehdusten hoitamiseksi.
Koeselostus 4 60870 (a) Keksinnön mukaisten yhdisteiden estovaikutus in vitro
Taulukossa mainitut yhdisteet lankeavat seuraavan kaavan puictci- siin:
Ra“ (X) m~CH-CO-NH n. _/S^
RK I I
O =-0 - r3
COOH
Yhdisteillä on in vitro-kokeessa seuraavat estovaikutukset, jolloin ilmoitetaan esotvyöhykkeiden läpimitta (mm:nä) tartutetuilla agarlevyillä, jolloin kokeisiin käytetään koeyhdisteiden 0,5 %:sta liuosta. Kunkin yhdisteen kohdalla on ilmoitettu tulokset kahdesta kokeesta
Staph. Staph. Esch. coli R_-(X) - R. R- aureus resist, am ö 3 12 12 12 -H -CH3 25 26 17 15 12 11 ^ -H -C4H9-n 29 30 17 17 10 10 _ 4 y -NH? -CH3 28 28 21 20 20 19 -NH2 -C2H5 25 25 17 17 16 16 -NH2 -C4Hg-n 26 27 21 21 16 16 ^)- -NH2 -CH2^) 26 25 18 18 17 17 -NH2 -CH3 26 27 22 21 20 18 H0-/~V -NH2 -CIi3 26 26 20 20 19 18 jj -NH2 -CH3 26 26 19 18 20 19 <Q-0- -H -CH3 26 26 22 22 - - -OH -CH3 28 28 17 17 24 24 60870 5 (b) Vertailu kefaleksiini-nimiseen tuotteeseen Kokeillut yhdisteet:
A V
C VCH-CONH. c y-r'"] J-0CH3
° COOH
esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu
A V
V VcH-CONHv c u2 N—^ J--CH3
COOH
kefaleksiini
Suoritetaan in vivo-koe hiiressä annostamalla koeyhdistcttä kerran tai kaksi kertaa peroraalisesti tartuttamisen yhteydessä.
Toinen annostus tapahtui 3 tuntia ensimmäisen annostuksen jälkeen.
Kokeissa käytettiin ED^Q-arvojen saamiseksi koetta kohti vaihte-levia määriä koe-eläimiä; yhdistettä A varten käytettiin 35-139 eläintä (keskimäärin huomattavasti yli 50) ja yhdistettä B varten 60-230 eläintä (keskimäärin noin 100).
Tulokset;
Tartunnan- ED50 (mg/kg) aiheuttaja Annostus -τ>-, — -—-— - ___Yhdiste A_Yhdiste 3_
Staoh. aureus 1 x p.o. 6 8 10 3 (K 1098)
Staph.aureus lxp.o. 0,6 0,8
Smith (K 322)
Str. pyogenes 2 x p.o. 2,5 8
Aronson (K 1129)
Dipl.pneumoniae 2 x p.o. 16 55 3/84 (K 1126) E.coli 205 2 x p.o. 30 78 (K 1075) E.coli 205 R+ 2 x p.o. 48 34 TEM (K 1256) E.coli 2018 R+ 2 x p.o. 38 50 TEM (K 1187) c 60870
O
Tartunnan- ED5Q (mg/kg) aiheuttaja Annostus -r——r--..5-: — - _____Yhdiste A_Yhdiste B_ E.coli 5 2 x p.o. 13 28 (K 1258)
Salmonella typh, 2 x p.o. 60 170 273 (K 1127)
Salmonella typh. 2 x p.o. 65 150 277 (K 1079)
Shigella flexn. 2 x p.o. 25 95 11836 (K 1135)
Klebsiella pneum.* 2 x p.o. 120 250 327 (K 1081)
Klebsiella pneum. '2 x p.o. 40 90 329 (K 1132)
Proteus morganii 2 x p.o. > 300 1000 2359 (K 1078)
Proteus vulgaris 2 x p.o. 25 50 (K 1076)
Proteus rettgeri 2 x p.o. 14 50 (K 856)
Proteus mirabilis 2 x p.o. 54 130 774 (K 1108)
Proteus mirabilis 2 x p.o. 27 60 (K 564)
Tulokset osoittavat, että uusi yhdiste A verrattuna kaupalliset;, tuotteeseen B (kefaleksiini) käytettäessä näiden yhdistetyyppien kon-dalla ratkaisevaa oraalista annostusta ovat osittain jopa huomattavasti ylivoimaisempia joukkoa tartunnanaiheuttajia vastaan} tämä patee myös tälle annostustavalle saatuihin myrkyllisyysarvoihin nähden: akuuttinen LD5Q p.o. (mg/kg)
Yhdiste A > 6000
Yhdiste B 3000 7 60870
Keksintö koskee ensisijaisesti 73-(D-a-amino-a-Ra-asetyyli-amino)-3-alempialkoksi-3-kefem-4-karbonihappoja, joissa Ra tarkoittaa fenyyliä, 4-hydroksifenyyliä, 2-tienyyliä tai 1,4-syklo-heksadienyyliä, ja alempialkoksi sisältää enintään 4 hiiliatomia ja on esim. etoksi tai n-butyylioksi, ensisijaisesti kuitenkin metoksi, ja sen sisäisiä suoloja ja ennenkaikkea 3-metoksi-73-(D-α-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappoa ja sen sisäistä suolaa; edellä annetuissa konsentraatioissa, erityisesti oraalisesti annettuina, on näillä yhdisteillä erinomaisia antibioottisia ominaisuuksia sekä gram-positiivisia ja erityisesti gram-negatiivisia bakteereita vastaan, samalla kun niiden myrkyllisyys on alhainen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) 2-kefem-yhdiste, jonka kaava on R?\ NH q \_
f I
0 d-N J- O - R_ T .
o - c - R$
A
jossa 1*2 tarkoittaa hydroksia tai yhdessä karbonyyliryhmityksen -C(=0)- kanssa suojatun karboksyyliryhmän muodostavaa tähdettä,
A
ja tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja jossa hydroksifenyyli-tähteessä Ra hydroksiryhmä ja/tai amino- tai hydroksiryhmä R^ mahdollisesti ovat suojatut, tai sen suola isomeroidaan a ) käsittelemällä heikosti emäksisellä aineella, kuten aromaattista luonnetta olevalla tertiäärisellä heterosyklisellä emäksellä, tai tertiäärisellä alifaattisella, atsasykloalifaattisel-la tai aralifaattisella emäksellä, esim. pyridiini-tyyppiä olevalla emäksellä, kuten pyridiinillä, tai trialempialkyyliamiinilla, esim. trietyyliamiinilla, tai pyridiini-tyyppiä olevan emäksen ja Ν,Ν,Ν-trialempialkyyliamiinin seoksella, esim. pyridiinillä ja trietyyli-amiinilla, tai n a ) hapettamalla 1-asemassa, esimerkiksi epäorgaanisilla perha-poilla, joiden pelkistyspotentiaali on vähintään +1,5 V ja jotka koostuvat ei-metallisista alkuaineista, orgaanisilla perhapoilla tai ve- 8 60870 typeroksidin ja happojen# erityisesti orgaanisten karbonihappojen seoksilla# joiden dissosiaatiovakio on vähintään 10 , ja pelkistä mällä näin saatu vastaava 3—kefesm-1 -oksidi-yhdiste vastaavaksi O-substituoi-duksi 76-amino-3-kefem-3-oli-4-karbonihappoyhdisteeksi, esimerkiksi käsittelemällä katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä# pelkistävillä tina-# rauta-, kupari- tai mangaanikationeilla# pelkistävillä ditio-niitti-# jodi- tai rauta-II-syanidi-anioneilla, pelkistävillä tri-valenttisilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla fosforiyhdisteillä# pelkistävillä halogeenisilaaniyhdisteillä# jotka sisältävät vähintään yhden, piiatomiin sitoutuneen vetyatomin# pelkistävillä kvaternääri-sillä kloorimetyleeni-iminiumsuoloilla# kompleksisilla metallihydri-deillä tai boraanidikloridilla# erityisesti fosforitrikloridilla, tai b) että pelkistetään kaavan
O
A *
Riy.-./S\ H 0=^-ά. /»-O-R, \ r 3 °-C-R2 2 mukainen 3-kefem-1-oksidi-yhdiste tai tämän suola, kohdassa a ) selitetyn menetelmän mukaisesti ja saadussa kaavan I mukaisessa yhdis- n teessä suojattu kaavan -C(=0)-R2 mukainen karboksyyliryhmä muutetaan vapaaksi karboksyyliryhmäksi ja hydroksifenyylitähteessä Ra mahdollisesti läsnäoleva suojattu hydroksi ja/tai suojattu amino tai hydrok-si Rfa vapautetaan, ja saatu, suolan muodostavan ryhmän sisältävä yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi, ja/tai saatu isomeeristen yhdisteiden seos haluttaessa erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavan II mukaisessa lähtöaineessa on Rj hydroksi tai -C(®0)-ryhmityksen kanssa erityisesti lievissä olosuhteissa lohkaistavissa olevan esteröidyn karboksyyliryhmän muodostava eetteröity hydroksiryhmä, jolloin karboksyylisuojaryhmässä R^ mahdollisesti läsnäolevat funktionaaliset ryhmät voivat olla suojatut sinänsä tunnetulla tavalla# esim. kuten edellä mainit-tiin. Ryhmä R2 on esim. erityisesti mahdollisesti halogeeni-substituoitu alempialkoksiryhmä, kuten a-polyhaarautunut alem-pialkoksi# esim. tert.butyylioksi, tai 2-halogeeni-alempialkok- 9 60870 si, jossa halogeeni tarkoittaa esim. klooria, bromia tai jodia, ensisijaisesti 2,2,2-trikloorietoksi, 2-bromietoksi tai 2-jodi- etoksi, tai mahdollisesti substituoitu, kuten alempialkoksia, esim. metoksia, tai nitroa sisältävä 1-fenyylialempialkoksiryhmä, kuten mahdollisesti, esim. edellä mainitulla tavalla substituoitu bentsyylioksi tai difenyylimetoksi, esim. bentsyylioksi, 4-me- toksibentsyylioksi, 4-nitrobentsyylioksi, difenyylimetoksi tai 4,4'-dimetoksi-difenyylimetoksi, lisäksi orgaaninen silyylioksi- tai stannyylioksiryhmä, kuten trialempialkyylisilyylioksi, esim.
a trimetyylisilyylioksi. Tällöin voidaan kaavan -C (=0-1*2 mukainen suojattu karboksyyliryhmä muodostaa myös reaktion aikana. Kaavan
A
II mukaisessa lähtöaineessa tarkoittaa tähde asyy- liryhmää (B), jolloin mahdollisesti läsnäolevat vapaat funktionaaliset ryhmät, esim. amino- tai hydroksiryhmät voivat sinänsä tunnetulla tavalla olla suojatut, aminoryhmät esim. edellä mainituilla asyyli-, trityyli-, silyyli- tai stan-nyyli-, sekä substituoiduilla tio- tai sulfonyylitähteillä, ja hydroksiryhmät esim. edellä mainituilla eetteri- tai esteriryhmillä, myös silyyli- tai stannyyliryhmillä.
2-kefem-yhdisteen isomerointi vastaavaksi 3-kefem-yhdisteeksi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Niinpä voidaan kaavan II mukainen 2-kefem-yhdiste isomeroida käsittelemällä se heikosti emäksisellä aineella ja eristämällä haluttu kaavan I mukainen 3-kefem-yhdiste mahdollisesti saadusta 2- ja 3-kefem-yhdisteen tasapainoseoksesta.
Sopivia isomerointiaineita ovat esim. orgaaniset typpipitoiset emäkset, kuten tertiääriset heterosykliset, aromaattista luonnetta olevat emäkset, ja ensisijaisesti tertiääriset alifaatti-set, atsasykloalifaattiset tai aralifaattiset emäkset, kuten Ν,Ν,Ν-trialempialkyyliamiinit, esim. Ν,Ν,Ν-trimetyyliamiini, N,N-dimetyyli-N-etyyliamiini, Ν,Ν,Ν-trietyyliamiini tai N,N-di-isopropyyli-N-etyyliamiini, N-alempialkyyli-atsasykloalkaa-nit, esim. N-metyyli-piperidiini, tai N-fenyyli-alempialkyyli-Ν,Ν-dialempialkyyli-amiinit, esim. N-bentsyyli-N,N-dimetyyli-amiini, sekä niiden seokset, kuten pyridiinityyppiä olevan emäksen, esim. pyridiinin, ja Ν,Ν,Ν-trialempialkyyliamiinin seos, esim. pyridiinin ja trietyyliamiinin seos. Lisäksi voidaan käyttää myös emästen epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja, erityisesti keskivahvojen tai vahvojen emästen suoloja heikkojen happojen kanssa, kuten alempialkaanihappojen alkalimetalli- tai ammo- 10 60870 niumsuoloja, esim. natriumasetaattia, trietyyliammoniumase-taattia tai N-metyyli-piperidiiniasetaattia, sekä muita vastaavia emäksiä tai tällaisten emäksisten aineiden seoksia.
Edellä mainittu isomerointi emäksisten aineiden kanssa voidaan suorittaa esim. sellaisen karbonihappojohdannaisen läsnäollessa, joka sopii seka-anhydridin muodostukseen, kuten karbo-nihappoanhydridin tai -halogenidin läsnäollessa, esim. pyridii-nillä etikkahappoanhydridin läsnäollessa. Tällöin työskennellään mieluimmin vedettömässä väliaineessa käyttämällä mukana liuotinta, kuten mahdollisesti halogenoitua, esim. kloorattua alifaat-tista, sykloalifaattista tai aromaattista hiilivetyä, tai liuo-tinseosta, tai ilman sitä, jolloin reaktiokomponenttina käytetyt, reaktio-olosuhteissa nestemäiset emäkset samanaikaisesti voivat toimia myös liuottimina, tarvittaessa jäähdyttäen, tai lämmittäen, mieluimmin noin -30 - noin +100°C:n lämpötilassa, inertti-kaasu-, esim. typpikaasuatmosfäärissä, ja/tai suljetussa astiassa.
Näin saadut kaavan I mukaiset 3-kefem-yhdisteet voidaan tunnetulla tavalla, esim. adsorptiolla ja/tai kiteyttämällä, erottaa kaavan II mukaisista mahdollisesti vielä läsnäolevista 2-kefem-yhdisteistä.
Kaavan II mukaisten 2-kefem-yhdisteiden isomerointi voidaan myös suorittaa siten että nämä hapetetaan 1-asemassa, haluttaessa erotetaan kaavan I mukaisten 3-kefem-yhdisteiden 1-oksidien saatu isomeeriseos ja pelkistetään näin saadut kaavan I mukaisten vastaavien 3-kefem-yhdisteiden 1-oksidit.
Sopivina hapetusaineina 2-kefem-yhdisteiden hapettamista varten 1-asemassa tulevat kysymykseen epäorgaaniset perhapot, joiden pelkistyspotentiaali on vähintään +1,5 volttia ja jotka koostuvat ei-metallisista elementeistä, orgaaniset perhapot tai vetyperoksidin ja happojen, erityisesti sellaisten karbonihappo- 5 jen joiden dissosiaatiovakio on vähintään 10~ , seokset. Sopivia epäorgaanisia perhappoja ovat perjodi- ja perrikkihappo. Orgaanisia perhappoja ovat vastaavat perkarboni- ja persulfoni-hapot, jotka lisätään sellaisinaan tai voidaan valmistaa in situ käyttämällä vähintään yhtä ekvivalenttia vetyperoksidia ja kar-bonihappoa. Tällöin on tarkoituksenmukaista käyttää suurta ylimäärää karbonihappoa kun liuottimena käytetään esimerkiksi etikkahappoa. Sopivia perhappoja ovat esim. permuurahaishappo, peretikkahappo, pertrifluorietikkahappo, permaleiinihappo, per-bentsoehappo, monoperftaalihappo tai p-tolueenipersulfonihappo.
11 60870
Hapetus voidaan myös suorittaa käyttämällä vetyperoksidia katalyyttisten määrien kanssa happoa, jonka dissosiaatiovakio on -5 vähintään 10 , jolloin voidaan käyttää alhaisia konsentraatioita, esim. 1-2 % ja vähemmän, mutta myös suurempia määriä happoa. Tällöin seoksen tehokkuus riippuu ensisijaisesti hapon voimakkuudesta. Sopivia seoksia ovat esim. ne jotka saadaan vetyperoksidin ja etik-kahapon, perkloorihapon tai trifluorietikkahapon kanssa.
Edellä mainittu hapetus voidaan suorittaa sopivien katalysaat-toreiden läsnäollessa. Niinpä voidaan hapetusta perkarbonihappojen kanssa katalysoida käyttämällä mukana happoa jonka dissosiaatiovakio on vähintään 10 ^ , jolloin sen tehokkuus riippuu sen voimakkuudesta. Katalysaattoreina sopivia happoja ovat esim. etikkahappo, perkloorihappo ja trifluorietikkahappo. Yleensä käytetään vähintään ekvimolaarisia määriä hapetusainetta, mieluimmin pientä ylimäärää, noin 10 - noin 20 %. Hapetus suoritetaan lievissä olosuhteissa, esim. noin -50 - noin 100°C:n, mieluimmin noin -10 - noin +40°C:n lämpötilassa.
2-kefem-yhdisteiden hapetus vastaavien 3-kefem-yhdisteiden 1-oksideiksi voidaan myös suorittaa käsittelemällä otsonilla, lisäksi orgaanisilla hypohalogeniittiyhdisteillä, kuten alempi-alkyyli-hypokloriiteilla, esim. tert.butyylihypokloriitilla, jota käytetään inerttien liuotinten, kuten mahdollisesti halogenoitujen hiilivetyjen, esim. metyleenikloridin läsnäollessa, ja noin -10 -noin +30°C:n lämpötilassa, perjodaattiyhdisteillä, kuten alkali-metalliperjodaateilla, esim. kaliumperjodaatilla, jota mieluimmin käytetään vesipitoisessa väliaineessa pH-arvossa noin 6 ja noin -10°C - noin 30°C:n lämpötilassa , jodibentseenidikloridilla, jota käytetään vesipitoisessa väliaineessa, mieluimmin orgaanisen emäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa ja jäähdyttäen, esim. noin -20 - noin 0°C:n lämpötilassa, tai jollakin toisella hapetusaineel-la, joka sopii tioryhmän muuttamiseksi sulfoksidiryhmitykseksi.
a- ja 3-1-oksidien seos voidaan erottaa esim. kromatograafisesti.
Kaavan I mukaisten 3-kefem-yhdisteiden 1-oksidien pelkistys voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä pelkisty saineella, tarvittaessa aktivoivan aineen läsnäollessa. Pel- i2 60870 kistySaineina tulevat kysymykseen: katalyyttisesti aktivoitu vety, jolloin käytetään jalometallikatalysaattoreita, jotka sisältävät palladiumia, platinaa tai rodiumia ja joita mahdollisesti käytetään sopivan kantaja-aineen, kuten hiilen tai barium-sulfaatin kanssa; pelkistävät tina-, rauta-, kupari- tai mangaa-nikationit, joita käytetään vastaavien epäorgaanista tai orgaanista luonnetta olevien yhdisteiden tai kompleksien muodossa, tina-II-kloridina, -fluoridina, -asetaattina tai -formiaattina, rauta-II-kloridina, -sulfaattina, -oksalaattina tai -sukkinaat-tina, kupari-I-kloridina, -bentsoaattina tai -oksidina, tai man-gaani-II-kloridina, -sulfaattina, -asetaattina, tai -oksidina, tai komplekseina, esim. etyleenidiamiinitetraetikkahapon tai nitrolotrietikkahapon kanssa; pelkistävästi ditioniitti-, jodi-tai rauta-II-syanidianionit, joita käytetään vastaavien epäorgaanisten tai orgaanisten suolojen, kuten alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumditioniitin, natrium- tai kaliumjodidin tai -rauta-II-syanidin muodossa, tai vastaavien happojen, kuten jo-divetyhapon muodossa; pelkistävät trivalenttiset epäorgaaniset tai orgaaniset fosforiyhdisteet, kuten fosfiinit, lisäksi fos-fiini-, fosfonohapon tai fosforihapokkeen esterit, amidit ja halogenidit, sekä näitä fosforihappiyhdisteitä vastaavat fosfo-ririkkiyhdisteet, jolloin orgaaniset tähteet ensisijaisesti ovat alifaattisia, aromaattisia tai aralifaattisia tähteitä, esim. mahdollisesti substituoituja alempialkyyli-, fenyyli- tai fe-nyylialempialkyyliryhmiä, kuten esim. trifenyylifosfiini, tri-n-butyylifosfiini, difenyylifosfiinihappometyyliesteri, difenyy-likloorifosfiini, fenyylidikloorifosfiini, bentseenifosfonihap-podimetyylimetyyliesteri, butaanifosforihappometyyliesteri, fosforihapoketrifenyyliesteri, fosforihapoketrimetyyliesteri, fosforitrikloridi, fosforitribromidi jne.; pelkistävät halogeeni-silaaniyhdisteet, jotka sisältävät ainakin yhden piiatomiin sitoutuneen vetyatomin ja jotka halogeenin kuten kloorin, bromin tai jodin ohella voivat sisältää myös orgaanisia tähteitä, kuten alifaattisia tai aromaattisia ryhmiä, esim. mahdollisesti substituoituja alempialkyyli- tai fenyyliryhmiä, kuten kloori-silaani, bromisilaani, di- tai trikloorisilaani, di- tai tri-bromisilaani, difenyylikloorisilaani, dimetyylikloorisilaani, jne.; pelkistävät kvaternääriset kloorimetyleeniiminiumsuolat, erityisesti -kloridit tai -bromidit, jolloin iminiumryhmä on i3 60870 substituoitu yhdellä bivalenttisella tai kahdella monovalentti-sella orgaanisella tähteellä, kuten mahdollisesti substituoidul-la alempialkyleeni- tai alempialkyyliryhmällä, kuten N-kloori-metyleeni-N,N-dietyyli-iminiumkloridi tai N-kloorimetyleeni-pyr-rolidiniumkloridi; ja kompleksiset metallihydridit, kuten natrium-boorihydridi sopivien aktivointiaineiden, kuten koboltti-II-klo-ridin tai boraanidikloridin läsnäollessa.
Aktivoivina aineina, joita käytetään yhdessä edellä mainittujen pelkistysaineiden kanssa, joilla itse ei ole Lewis-happo-ominaisuuksia, ts. joita etupäässä käytetään yhdessä ditioniitti-, jodi- tai rauta-II-syanidi- ja ei-halogeenipitoisten trivalenttis-ten fosforipelkistysaineiden kanssa tai katalyyttisessä pelkistyksessä, ovat erityisesti orgaanisia karboni- ja sulfonihappo-halogenideja, lisäksi rikki-, fosfori- tai piihalogenideja, joilla on yhtä suuri tai suurempi toisen asteen hydrolyysivakio kuin bentsoyylikloridilla, esim. fosgeeni, oksalyylikloridi, etikka-happokloridi tai -bromidi, kloorietikkahappokloridi; pivaliini-happokloridi, 4-metoksi-bentsoehappokloridi, 4-syaanibentsoehappo-kloridi, p-tolueenisulfonihappokloridi, metaanisulfonihappoklo-ridi, tionyylikloridi, fosforioksikloridi, fosforitrikloridi, fosforitribromidi, fenyylidikloorifosfiini, bentseenifosfonihap-podikloridi, dimetyylikloorisilaani tai trikloorisilaani, lisäksi sopivat happoanhydridit, kuten trifluorietikkahappoanhydridi, tai sykliset sultonit, kuten etaanisultoni, 1,3-propaanisultoni, 1,4-butaanisultoni tai 1,3-heksaanisultoni.
Pelkistys suoritetaan mieluimmin liuottimien tai niiden seosten läsnäollessa/ joiden valinta ensisijaisesti riippuu lähtöaineiden liukoisuudesta ja pelkistysaineiden valinnasta; niinpä käytetään esim. alempialkaanikarbonihappoja tai niiden estereitä, kuten etikkahappoa ja etikkahappoetyyliesteriä katalyyttisessä pelkistyksessä, ja esim. mahdollisesti substituoituja, kuten ha-logenoituja tai nitrattuja alifaattisia, sykloalifaattisia, aromaattisia tai aralifaattisia hiilivetyjä, esim. bentseeniä, me-tyleenikloridia, kloroformia tai nitrometaania, sopivia happo-johdannaisia, kuten alempialkaanikarbonihappoestereitä ja -nit-riileitä, esim. etikkahappoetyyliesteriä tai asetonitriiliä tai epäorgaanisten tai orgaanisten happojen amideja, esim. dimetyyli-formamidia tai heksametyylifosforiamidia, eettereitä, esim. di-etyylieetteriä, kuten tetrahydrofuraania tai dioksaania, keto- 60870 neja esim. asetonia tai sulfoneja, erityisesti alifaattisia sulfoneja, esim. dimetyylisulfonia, tetrametyleenisulfonia jne. yhdessä kemiallisten pelkistysaineiden kanssa, jolloin nämä liuottimet mieluimmin eivät sisällä lainkaan vettä. Tällöin työskennellään tavallisesti noin -20 - noin 100°C:n lämpötilassa, jolloin käytettäessä erittäin reaktiokykyisiä aktivointiaineita reaktio voidaan suorittaa myös alemmissa lämpötiloissa.
Keksinnön mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdis-teessä jossa on suojattu, erityisesti esteröity kaavan -(2(=0)-1^ mukainen karboksyyliryhmä, voidaan tämä sinänsä tunnetulla taval-
A
la, esim. aina riippuen ryhmän R2 luonteesta, muuttaa vapaaksi karboksyyliryhmäksi. Esteröity, esim. alempialkyylitähteellä erityisesti metyylillä tai etyylillä esteröity karboksyyliryhmä voidaan muuttaa vapaaksi karboksyyliryhmäksi hydrolysoimalla hei-kosti-emäksisessä väliaineessa esim. käsittelemällä alkalimetalli-tai maa-alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, esim. natrium-tai kaliumhydroksidin vesiliuoksella pH-arvossa noin 9-10 ja mahdollisesti alempialkanolin läsnäollessa. Sopivalla 2-halogee-nialempialkyyli- tai aryylikarbonyylimetyyliryhmällä esteröity karboksyyliryhmä voidaan lohkaista esim. käsittelemällä kemiallisella pelkistysaineella, kuten metallilla, esim. sinkillä, tai pelkistävällä metallisuolalla, kuten kromi-II-suolalla, esim. kromi-II-kloridilla, tavanomaiseen tapaan vetyä luovuttavan aineen läsnäollessa, joka yhdessä metallin kanssa pystyy muodostamaan syntyvää vetyä, kuten hapon, ensisijaisesti etikka-, sekä muurahaishapon, tai alkoholin läsnäollessa, johon mieluimmin lisätään vettä, aryylikarbonyylimetyyliryhmällä esteröity karboksyyliryhmä myös käsittelemällä nukleofiilisellä, mieluimmin suolan muodostavalla reagenssilla, kuten natriumtiofenolaatilla tai natriumjodidilla sopivalla aryylimetyyliryhmityksellä esteröity karboksyyliryhmä esim. säteilyttämällä, mieluimmin ultraviolettivalolla, esim. alle 290 my, kun aryylimetyyliryhmä tarkoittaa esim. mahdollisesti 3-, 4- ja/tai 5-asemassa, esim. alempi-alkoksi- ja/tai nitroryhmillä substituoitua bentsyylitähdettä, tai pitkäaaltoisemmalla ultraviolettivalolla, esim. 290 my, kun aryylimetyyliryhmä tarkoittaa 2-asemassa nitroryhmällä substituoitua bentsyylitähdettä, sopivasti substituoidulla metyyliryh-mällä, kuten tert.butyyli- tai difenyylimetyyliryhmällä esteröity karboksyyliryhmä esim. käsittelemällä sopivalla happamella ai- 15 60870 neella, kuten muurahaishapolla tai trifluorietikkahapolla, mahdollisesti lisäten nukleofiilistä, yhdistettä, kuten fenolia tai anisolia, aktivoitu esteröity karboksyyliryhmä, myös anhydridimuodossa oleva karboksyyliryhmä, hydrolyysillä esim. käsittelemällä happamella tai heikosti emäksisellä vesipitoisella aineella, kuten suolahapolla tai vesipitoisella natrium-vetykarbonaatilla tai vesipitoisella kaliumfosfaattipuskurilla, jonka pH on noin 7-9, ja hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva esteröity karboksyyliryhmä hydrogenolyysillä, esim. käsittelemällä vedyllä jalometalli-, esim. palladiumkatalysaattorin läsnäollessa.
Esim. silyloimalla tai stannyloimalla suojattu karboksyyliryhmä voidaan tavanomaiseen tapaan vapauttaa esim. käsittelemällä vedellä tai alkoholilla.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä, sekä mahdollisesti suoritettavissa lisätoimenpiteissä, voidaan tarvittaessa reaktioon osaaottamattomat vapaat funktionaaliset ryhmät lähtöaineissa tai keksinnön mukaisesti saatavissa yhdisteissä suojata, sinänsä tunnetulla tavalla väliaikaisesti, esim. vapaat aminoryhmät esim. asyloimalla, trityloimalla tai silyloimalla, vapaat hyd-roksiryhmät esim. eetteröimällä tai esteröimällä ja vapaat karboksyyliryhmät esim.esteröimällä, myös silyloimalla, ja aina suoritetun reaktion jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla haluttaessa vapauttaa erikseen tai samanaikaisesti. Niinpä voidaan esim. amino- tai hydröksiryhmät
A
asyylitähteessä suojata esim. asyyliamino-, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino-, 2-bromietoksikarbonyyliamino-, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli-amino-, difenyylimetoksikarbonyyliamino- tai tert.butyylioksi-karbonyyliamino-, aryyli- tai aryylialempialkyylitioamino-, esim. 2-nitrofenyylitioamino-, tai aryylisulfonyyliamino-, esim.
4-metyylifenyylisulfonyyliamino-, tai 1-alempialkoksikarbonyyli-2-propylideeniaminoryhmien, vast, asyylioksi-, esim. tert.butyylioksikarbonyylioksi-, 2,2,2-tri-kloorietoksikarbonyylioksi- tai 2-bromietoksikarbonyylioksi-ryhmien, muodossa ja jälkeenpäin, mahdollisesti suojaryhmän muuntamisen jälkeen, esim. 2-bromietoksikarbonyyliryhmän muuntamisen jälkeen 2-jodietoksikarbonyyliryhmäksi, haluttaessa lohkaista sinänsä tunnetulla tavalla, ja aina riippuen suoja- ie 60870 ryhmän luonteesta, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino-tai 2-jodietoksikarbonyyliaminoryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä sopivilla pelkistysaineilla, kuten sinkillä vesipitoisen etikkahapon läsnäollessa, difenyylimetoksi-karbonyyliamino- tai tert. butyylioksikarbonyyliaminoryhmä käsittelemällä muurahaista! trifluorietikkahapolla, aryyli- tai aryylialempialkyylitio-aminoryhmä käsittelemällä nukleofiilisellä reagenssilla, kuten rikkihapokkeella, aryylisulfonyyliaminoryhmä elektrolyyttisellä pelkistyksellä, 1-alempialkoksikarbonyyli-2-propylideeniamino-ryhmä käsittelemällä vesipitoisella mineraalihapolla, vast, tert.-butyy1ioksikarbonyy1ioksiryhmä käsittelemällä muurahais- tai trifluorietikkahapolla, tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryhmä käsittelemällä kemiallisella pelkistysaineella, kuten sinkillä vesipitoisen etikkahapon läsnäollessa, vast, difenyylimetoksi-karbonyyliryhmä käsittelemällä muurahais- tai trifluorietikkahapolla tai hydrogenolyysillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä voidaan tällaisten, happamen ryhmityksen sisältävien yhdisteiden suolat muodostaa esim. käsittelemällä metalliyhdisteillä, kuten sopivien karbonihappojen al-kalimetallisuoloilla, esim. α-etyyli-kapronihapon natriumsuolalla, tai ammoniakilla tai sopivalla orgaanisella amiinilla, jolloin mieluimmin käytetään stökiömetristä määrää tai vain pientä ylimäärää suolan muodostavaa ainetta. Kaavan I mukaisten, emäksisiä ryhmityksiä sisältävien yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan tavanomaiseen tapaan, esim. käsittelemällä hapolla tai sopivalla anioninvaihtoreagenssilla. Kaavan I mukaisten, suolan muodostavan aminoryhmän ja vapaan karboksyyliryhmän sisältävien yhdisteiden sisäiset suolat voidaan muodostaa esim. neutraloimalla suolat, kuten happoadditiosuolat isoelektriseen pisteeseen, esim. heikoilla emäksillä, tai käsittelemällä nestemäisillä ioninvaihta-jilla.
Suolat voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, metalli- tai ammoniumsuolat esim. käsittelemällä sopivilla hapoilla, ja happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivilla emäksisillä aineilla.
Saadut isomeeriseokset voidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä erottaa yksittäisiksi isomeereiksi, diastereomeeristen isomeerien seokset esim. fraktioivasti kiteyttämällä, adsorptiokro- 17 60870 matografoimalla (pylväs- tai ohutkerroskromatografia) tai käyttämällä jotakin muuta sopivaa erotusmenetelmää. Saadut rasemaa-tit voidaan tavanomaiseen tapaan erottaa antipodeiksi, mahdollisesti sopivien suolan muodostavien ryhmitysten liittämisen jälkeen, esim. muodostamalla diastereoisomeeristen suolojen seos optisesti aktiivisten suolanmuodostavien aineiden kanssa, erottamalla seos diastereoisomeerisiksi suoloiksi ja muuttamalla erotetut suolat vapaiksi yhdisteiksi tai fraktioivasti kiteyttämällä optisesti aktiivisista liuottimista.
Keksintö koskee myös sellaisia suoritusmuotoja, joissa lähtöaineena käytetään kaavan I mukaisten yhdisteiden 1-oksideja, ja suoritetaan puuttuvat menetelmän vaiheet tällä.
Niinpä voidaan esim. 2-kefem-yhdisteiden isomeroinnissa 3-kefem-yhdisteiksi mahdollisesti välituotteina valmistettavat kaavan I mukaisten yhdisteiden 1-oksidit, saada myös lähtemällä jälempänä selitetyistä kaavan ix mukaisista 3-metyleeni-kefam-yhdisteistä muodostamalla hapetusreaktiossa 3-metyleeniryhmän lohkaisemiseksi kaavan III mukaisen kefam-3-oni-yhdisteen ohella myös sen 1-oksidia tai käyttämällä tässä hapetusreaktiossa 3-metyleeni-kefam-yhdisteiden 1-oksideja, ja muuttamalla näin saadut kaavan III mukaisten yhdisteiden 1-oksidit, vastaaviksi enolieettereiksi.
Käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita ja valitaan reaktio-olosuhteet sellaisiksi että saadaan alussa erityisen hyvinä pidettyjä yhdisteitä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että kefam-3-oni-yhdiste, jonka kaava on k “v._
III
O =J-N O
' a O = C - R 2 tai vastaava enoliyhdiste muutetaan enolijohdannaiseksi, jossa on kaavan -0-R3 mukainen funktionaalisesti muunnettu hydroksi-ryhmä 3-asemassa, ja kaavan II mukainen yhdiste eristetään, ja Ä saadussa, kaavan II mukaisessa yhdisteessä kaavan -C(=0)-R2 mukainen suojattu karboksyyliryhmä haluttaessa muutetaan vapaaksi 18 60870 tai joksikin toiseksi suojatuksi karboksyyliryhmäksi, ja/tai saatu kaavan II mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan joksikin toiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai saatu yhdiste, jossa on suolanmuodostava ryhmä, haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi, ja/tai saatu isomeeriyhdisteiden seos haluttaessa erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
A A
Kaavan III mukaisissa yhdisteissä on ryhmillä ja R2 kaavan II mukaisten lähtöaineiden määritelmän yhteydessä annetut parhaana pidetyt merkitykset.
Kaavan III mukaiset kefam-3-oni-yhdisteet voivat olla ketoja/ tai enolimuodossa, jolloin viimemainituissa rengaskaksoissidos voi olla 2,3-, mieluimmin 3,4-asemassa. Kaavan III mukaiset yhdisteet muutetaan yleensä enolimuodosta enolijohdannaisiksi.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden muuttaminen enolijohdannaisiksi voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla.
Enolieetterit, ts. kaavan II mukaiset yhdisteet, saadaan jonkin enoliryhmien eetteröimiseksi sopivan menetelmän mukaisesti. Eetteröintireagenssina käytetään mieluimmin vastaavaa, kaavan R2-N2 (IV) mukaista diatsoyhdistettä, ensisijaisesti mahdollisesti substituoitua diatsoalempialkaania, esim. diatsometaania, diatsoetaania tai diatso-n-butaania, lisäksi mahdollisesti substituoitua fenyyli-diatsoalempialkaania, kuten 1-fenyyli-diatso-alempialkaania, esim. fenyylidiatsometaania.
Näitä reagensseja voidaan käyttää sopivan inertin liuottimen, kuten alifaattisen, sykloalifaattisen tai aromaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, sykloheksaanin, bentseenin tai tolu-eenin, halogenoidun alifaattisen hiilivedyn, esim. metyleeniklo-ridin, alempialkanolin, esim. metanolin, etanolin tai tert.bu-tanolin, tai eetterin, kuten dialempialkyylieetterin, esim. dietyylieetterin, tai syklisen eetterin, esim. tetrahydrofuraanin tai dioksaanin, tai liuotinseoksen läsnäollessa ja aina riippuen diatsoreagenssista samalla jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai heikosti lämmittäen, lisäksi tarvittaessa suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu- esim. typpiatmosfäärissä.
Lisäksi voidaan kaavan II mukaisia enolieettereitä muodostaa käsittelemällä kaavan R^-OH (V) mukaisen alkoholin reaktiokykyi-sellä esterillä. Sopivia estereitä ovat ensisijaisesti ne jotka saadaan vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten • V* l 1
19 6 O 8 7 O
mjneraalihappojen, esim. halogeenivetyhappojen, kuten kloori-vety-, bromivety- tai jodivetyhappojen, edelleen rikkihapon tai halogeeni-rikkihappojen, esim. fluoririkkihapon, tai vahvojen orgaanisten sulfonihappojen, kuten mahdollisesti, esim. halogeenilla, kuten fluorilla substituoitujen alempialkaanisul-fonihappojen, tai aromaattisten sulfonihappojen, kuten esim. mahdollisesti, esim. alempialkyylillä, kuten metyylillä, halogeenilla, kuten bromilla,ja/tai nitrolla substituoitujen bentsee-nisulfonihappojen, esim. metaanisulfoni-, trifluorimetaanisul-foni- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa. Näitä reagensseja, erityisesti dialempialkyylisulfaatteja, kuten dimetyylisulfaattia, lisäksi alempialkyyli-fluoiisulfaatteja, esim. metyyli-fluori-sulfaattia, tai mahdollisesti halogeeni-substituoituja metaani-sulfonihappo-alempialkyyliestereitä, esim. trifluorimetaanisul-fonihappometyyliesteriä, käytetään yleensä liuottimen, kuten mahdollisesti halogenoidun, kuten klooratun alifaattisen, syklo-alifaattisen tai aromaattisen hiilivedyn, esim. metyleeniklori-din, eetterin, kuten dioksaanin tai tetrahydrofuraanin, tai alem-pialkanolin, kuten metanolin, tai näiden seoksien läsnäollessa. Tällöin käytetään mieluimmin sopivia kondensaatioaineita, kuten alkalimetallikarbonaatteja tai -vetykarbonaatteja, esim. natrium-tai kaliumkarbonaattia tai -vetykarbonaattia (tavallisesti yhdessä sulfaatin kanssa), tai orgaanisia emäksiä, kuten yleensä steerisesti estyneitä trialempialkyyliamiineja, esim. N,N—di-isopropyyli-N-etyyliamiinia (mieluimmin yhdessä alempialkyyli-halogeeni-sulfaattien tai mahdollisesti halogeenisubstituoitujen metaanisulfonihappo-alempialkyyliestereiden kanssa), jolloin työskennellään samalla jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. noin -20 - noin 50°C:n lämpötilassa, tarvittaessa suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu- esim. typpiatmosfäärissä.
20 6 0 8 7 0
Kaavan II mukaiset enolieetterit voidaan myös saada siten A 0
että kaavan III mukaisia yhdisteitä käsitellään kaavan (1*3)30 A
(VI) mukaisilla tri-R^-oksoniumsuoloilla (nk. Meerwein-suoloil-Θ ^ la) , jossa A tarkoittaa hapon anionia. Kysymykseen tulevat tällöin erityisesti trialempialkyylioksoniumsuolat, erityisesti vastaavat suolat kompleksisten, fluoripitoisten happojen kanssa, kuten vastaavat tetrafluoriboraatit, heksafluorifosfaatit, heksafluorian-timonaatit tai heksaklooriantimonaatit. Tällaisia reagensseja ovat esim. trimetyylioksonium- tai trietyylioksoniumheksafluori-antimonaatti, -heksaklooriantimonaatti, -heksafluorifosfaatti tai -tetrafluoriboraatti.
Näitä eetteröinti- aineita käytetään mieluimmin inertissä liuottimessa, kuten eetterissä tai halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dietyylieetteris-sä, tetrahydrofuraanissa tai metyleenikloridissa, tai niiden seoksissa, tarvittaessa emäksen, kuten orgaanisen emäksen, esim. mieluimmin steerisesti estyneen trialempialkyyliamiinin, esim. N,N-di-isopropyyli-N-etyyliamiinin läsnäollessa, ja jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai heikosti lämmittäen, esim. noin -20 -noin 50°C:ssa, tarvittaessa suljetussa astiassa ja/tai inertti-kaasu- esim. typpiatmosfäärissä.
Kaavan II mukaiset enolieetterit voidaan myös valmistaa käsittelemällä kaavan III mukaisia yhdisteitä 3-substituoidulla 1-R3-triatseeniyhdisteellä (VII) (ts. kaavan subs.-N^N-NH-R^ mukaisella yhdisteellä), jolloin 3-typpiatomin substituentti tarkoittaa hiiliatomin välityksellä sitoutunutta orgaanista tähdettä, mieluimmin karboksylistä aryylitähdettä, kuten mahdolli- 2, 60870 sesti substituoitua fenyylitähdettä, esim. alempialkyylifenyyliä, esim. 4-metyylifenyyliä. Tällaisia triatseeniyhdisteitä ovat 3-aryyli-1-alempialkyyli-triatseenit, esim. 3-(4-metyylifenyyli)-1-metyyli-triatseeni, 3-(4-metyylifenyyli)-1-etyyli-triatseeni, 3-(4-metyylifenyyli)-1-n-propyyli-triatseeni tai 3-(4-metyylifenyyli) -1-isopropyyli-triatseeni, 3-aryyli-1-alempialkenyyli-tri-atseenit, esim. 3-(4-metyylifenyyli)-allyyli-triatseeni, tai 3-aryyli-1-fenyyli-alempialkyyli-triatseenit, esim. 3-(4-metyylifenyyli) -1 -bentsyyli-triatseeni . Näitä reagensseja käytetään tavallisesti inerttien liuotinten, kuten mahdollisesti halogenoitu-jen hiilivetyjen tai eettereiden, esim. bentseenin, tai liuotin-seosten läsnäollessa, ja jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai mieluimmin korotetussa lämpötilassa, esim. noin 20 - noin 100°C: ssa, tarvittaessa suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu- esim. typpiatmosfäärissä.
Edellä mainituissa eetteröintimenetelmissä saadaan aina riippuen käytetystä kaavan III mukaisesta yhdisteestä ja reaktio-olosuhteista yhtenäisiä kaavan II tai kaavan I mukaisia yhdisteitä, joita myös voi muodostua, tai niiden seoksia. Kaavan II mukaisia yhdisteitä saadaan esim. käytettäessä raskasmetalli-, kuten kromi-II-yhdisteitä epäpuhtauksina sisältäviä kaavan III mukaisia yhdisteitä tai, jos niitä ei eristetä valmistettaessa ne kaavan IX mukaisista yhdisteitä, käytettäessä vastaavasti epäpuhtaita kaavan IX mukaisia yhdisteitä tai suoritettaessa reaktio emäksisissä olosuhteissa; tällöin saadaan lisääntyvä ainemäärä kaavan II mukaisia lähtöaineita. Saadut seokset voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. sopivilla erotusmenetelmillä esim. adsorptiolla ja fraktioivasti eluoimalla, myös kro-matografoimalla (pylväs-, paperi- tai levykromatografoimalla) käyttämällä sopivia adsorptioaineita, kuten piigeeliä tai alu-miniumoksidia ja eluoimisaineita, lisäksi fraktioivasti kiteyttämällä, jakamalla liuottimiin jne.
Edellä selitetyssä menetelmässä, sekä mahdollisesti suoritettavissa lisäreaktioissa, voivat tarvittaessa reaktioon ei-osaaottavat vapaat funktionaaliset ryhmät kaavan III mukaisissa yhdisteissä tai menetelmän mukaisesti saatavissa, kaavan II
22 60 8 7 0 mukaisissa lähtöaineissa, sinänsä tunnetulla tavalla olla suojatut vastaavalla tavalla kuin kaavan II mukaisten 2-kefem-yh-disteiden muuttoreaktiossa kaavan I mukaisiksi 3-kefem-yhdisteik-si, ja ne voidaan haluttaessa vapauttaa jälkeenpäin.
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi käytetyt, kaavan III mukaiset yhdisteet, voidaan valmistaa esim. siten, että kefem-yhdisteessä, jonka kaava on
A
R1 \ NH. c >-f N o I il
i-π Δ - CH, - O - C-CH, VIII
</ o = c - R2 jossa R2 mieluimmin tarkoittaa hydroksia, asetyylioksimetyyliryhmä muutetaan hydroksimetyyliryhmäksi, esim. hydrolysoimalla heikosti emäksisessä väliaineessa, kuten vesipitoisessa natriumhydroksidiliuoksessa pH-arvossa 9-10, tai käsittelemällä sopivalla esteraasilla, kuten kannoista Rhizobium tritolii,Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum tai Bacillus subtilis, saadusta vastaavalla entsyymillä, kaavan -C(=0)-R2 mukainen vapaa karboksyyliryhmä muutetaan funktionaalisesti sopivalla tavalla, esim. esteröidään käsittelemällä diatso-yhdisteellä, kuten difenyylidiatsometaanilla ja hydroksimetyyli-ryhmä muutetaan halogeenimetyyli-, esim. kloorimetyyli- tai jo-dimetyyliryhmäksi, esim. käsittelemällä halogenoimisaineella, kuten kloorausaineella, esim. tionyylikloridilla tai jodausaineel-la, kuten N-metyyli-N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiumjodidil-la. Kloorimetyyliryhmä muutetaan metyleeniryhmäksi joko suoraan, esim. käsittelemällä sopivalla kromi-II-yhdisteellä, kuten sen epäorgaanisella tai orgaanisella suolalla, esim. kromi-II-kloridilla tai kromi-II-asetaatilla sopivassa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, tai sitten epäsuorasti jodimetyyli-ryhmän kautta (joka voidaan muodostaa esim. käsittelemällä kloorimetyyliyhdistettä metallijodidilla, kuten natriumjodidilla sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa) ja jodimetyyliryhmä muutetaan metyleeniryhmäksi käsittelemällä sopivalla pelkistys-aineella, kuten sinkillä etikkahapon läsnäollessa. Metyleeniryhmä
1 :< I
23 60870 yhdisteessä, jonka kaava on
R A
1\ N\_/s\ f O -N J= CH„ Y„ O = C - R 2 joka saadaan kaavan Vili mukaisista yhdisteistä, esim. myös elektrokemiallisella pelkistyksellä tai pelkistämällä kromi-II-suoloilla tai aluminiumamalgaamilla, lohkaistaan hapettavasti.
Metyleeniryhmän hapettava lohkaisu kaavan ix mukaisissa yhdisteissä oksoryhmän muodostuessa kefam-rengasrakenteen 3-ase-maan tapahtuu mieluimmin muodostamalla otsonodiyhdiste käsittelemällä otsonilla. Tällöin käytetään otsonia mieluimmin liuottimen, kuten alkoholin, esim. alempialkanolin, kuten metanolintai etanolin, ketonin, esim. alempialkanonin, kuten asetonin, mahdollisesti halogenoidun alifaattisen, sykloalifaattisen, tai aromaattisen hiilivedyn, esim. halogeenialempialkaanin, kuten metyleenikloridin tai hiilitetrakloridin tai liuotinseoksen, myös vesipitoisen seoksen läsnäollessa, sekä samalla jäähdyttäen tai heikosti lämmittäen, esim. noin -90 - noin +40°C:n lämpötiloissa.
Välituotteena muodostunut otsonidi lohkaistaan pelkistävästi, jolloin käytetään katalyyttisesti aktivoitua vetyä, esim. vetyä raskasmetallihydrauskatalysaattorin, kuten nikkelin, lisäksi palladiumkatalysaattorin läsnäollessa, mieluimmin sopivalla kantaja-aineella, kuten kalsiumkarbonaatilla, tai hiilellä, tai kemiallisia pelkistysaineita, kuten pelkistäviä raskasmetalleja, myös raskasmetallilejeerinkejä, tai -amalgaameja, esim. sinkkiä vetyä luovuttavan aineen, kuten hapon, esim. etikkahapon, tai alkoholin, esim. alempialkanolin läsnäollessa, pelkistäviä epäorgaanisia suoloja, kuten alkalimetallijodideja, esim. nat-riumjodidia vetyä luovuttavan aineen, kuten hapon, esim. etikka-hapon läsnäollessa, tai pelkistäviä orgaanisia yhdisteitä, kuten muurahaishappoa, pelkistävää sulfidiyhdistettä, kuten di-alempialkyylisulfidia, esim. dimetyylisulfidia, pelkistävää or- 24 6 0 8 7 0 gaanista fosforiyhdistettä, kuten fosfiinia, joka substituentteina voi sisältää mahdollisesti substituoituja alifaattisia tai aromaattisia hiilivetytähteitä, kuten trialempialkyyli-fosfiineja, esim. tri-n-butyylifosfiinia, tai triaryylifosfiinia, esim. trifenyylifos-fiinia, lisäksi fosfiitteja, jotka substituentteina voivat sisältää mahdollisesti substituoituja alifaattisia hiilivetytähteitä, kuten trialempialkyyli-fosfiitteja, tavallisesti vastaavien alkoholiadduk-tiyhdisteiden muodossa, kuten trimetyylifosfiittia, tai fosforihapo-ke-triamideja, jotka substituentteina voivat sisältää mahdollisesti substituoituja alifaattisia hiilivetytähteitä, kuten heksa-alempi-alkyylifosforihapoketriamideja, esim. heksametyylifosforihapoketri-amidia, viimemainittu mieluimmin metanoliadduktin muodossa, tai tet-rasyaanietyleeniä. Tavallisesti ei-eristetyn otsonidin lohkaisu tapahtuu normaalisti niissä olosuhteissa, joita käytetään sen valmistamiseksi, ts. sopivan liuottimen tai liuotinseoksen läsnäollessa, sekä jäähdyttäen tai heikosti lämmittäen.
Aina riippuen hapetusreaktion suorittamistavasta saadaan kaavan III mukainen yhdiste tai vastaava 1-oksidi tai molempien yhdisteiden seos. Tällainen seos voidaan tavanomaiseen tapaan erottaa yksittäisiksi komponenteiksi, esim. fraktioivasti kiteyttämällä tai kromatografoimalla (esim. pylväskromatografoimalla, ohutkerroskroma-tografoimalla).
Muutettaessa kaavan III mukaisia yhdisteitä edellä selitetyllä tavalla kaavan II mukaisiksi enolijohdannaisiksi ei kaavan III mukaisia lähtöaineita tarvitse eristää niiden valmistuksen jälkeen; niitä käytetään mieluimmin raa'an reaktioseoksen muodossa niiden valmistamisen jälkeen kaavan ΐχ mukaisista yhdisteistä muuttaen ne suoraan kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi.
Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodostamiseksi, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiiviainetta yhdessä tai sekoitettuna epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantaja-aineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen. Niinpä käytetään tabletteja tai liivatekapseleita, jotka sisältävät tehoainetta yhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin kanssa; sekä liukastusaineita, esim. piimättä, talkkia, steariini-happoa tai sen suoloja, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia, ja/ tai polyetyleeniglykolia; tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystä, kuten maissi-, vehnä-, 60870 riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, liivatetta, traganttia, metyyli-selluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyyli-pyrrolidonia ja haluttaessa hajottamisainetta, esim. tärkkelystä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, ja/ tai kuohuseoksia, tai adsorptioaineita, väriaineita, makuaineita, ja makeuttamisaineita. Uusia farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä voidaan myös käyttää ruiskutettavien, esim. suoneen annettavien valmisteiden tai infuusioliuosten muodossa. Nämä liuokset ovat mieluimmin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, jolloin nämä voidaan valmistaa ennen käyttöä esim. lyofilisoiduista preparaateista, jotka sisältävät tehoainetta sellaisenaan tai yhdessä jonkin kantaja-aineen, esim. manniitin kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus-, ja/tai emulgointlaineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, ja ne valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisia sekoitus-, granulointi-, ra-keistamis-, liuotin- tai lyofilisointimenetelmiä käyttäen, ja ne sisältävät noin 0,1-100 %, erityisesti noin 1- noin 50 % ja lyofilisaa-tit aina 100 % aktiiviainetta.
Tässä selityksessä sisältävät "alemmat" orgaaniset tähteet, mikäli toisin ei nimenomaan ole määritelty, enintään 7, mieluimmin enintään 4 hiiliatomia; asyylitähteet sisältävät enintään 20, mieluimmin enintään 12 ja ensisijaisesti enintään 7 hiiliatomia.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 0°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 0,63 g 3-metoksi-7B-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-2-kefem-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 2 5 mlrssa metyleeni-kloridia, lisätään liuos, jossa on 0,20 g 3-kloori-perbentsoehappoa 5 ml:ssa metylenikloridia. Seosta hämmennetään 30 minuuttia 0°:ssa, lisätään 50 ml metyleenikloridia ja pestään peräkkäin kulloinkin 25 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään metyleenikloridin ja dietyylieetterin seoksesta; näin saadaan 3-metoksi-7f}-(D-a-tert ibutyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyli-amino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri-1-oksidi värittömien neulasten muodossa, sul.p. 172-175°; ohutkerroskromato-grammi (piigeeli): Rfrv 0,44 (systeemi: etikkahappoetyyliesteri; 26 60870 kehitys jodihöyryllä); ultraviolettiabsorptiospektri (etanolissa): λ maj,g = 277 my (e = 7200 ), infrapuna-absorptiospektri (metyleeni-kloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,96y, 5,56y, 5,71y, 5,83y, 5,90y, 6,27y ja 6,67y.
-10°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1,30 g 3-metoksi-76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyli-amino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenylimetyyliesteri-1-oksidia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään ilmalta suojattuna 2,80 g fosfori-trikloridia. Annetaan seistä 15 minuuttia, minkä jälkeen reaktio-seos kaadetaan jään ja vesipitoisen dikaliumvetyfosfaattiliuoksen seokseen; vesipitoinen seos uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 100 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä. Orgaaninen uute pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsuHäatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piigeelissä; eluoidaan dietyylieetterillä amorfinen 3-metoksi-7f5-(D-a-tert .butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyli-amino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri ohutkerroskromatograafisesti puhtaana yhdisteenä, Rf ^ 0,39 (systeemi: dietyylieetteri, kehitys jodihöyryllä): (a) D = 1° + 1° (c = 0,981 kloroformissa); ultraviblettlabsorptio-spektri (etanolissa): = 264πιμ (e = 6300), infrapuna-absorptio spektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94-μ, 5,62μ, 5,84μ, 5,88μ, 6,25μ ja 6,70μ.
Edellä käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Kromatografiapylväs (läpimitta 3 cm) täytetään 350 g:11a sinkki-murskaa, amalgamoidaan 10 iinuutin aikana elohopea-II-kloridin 0,1 molaarisella liuoksella 0,ln suolahapossa ja pestään suurella määrällä vettä ja lopuksi pienellä määrällä In suolahappoa. Pelkistysputkeen kaadetaan liuos, jossa on 55 g vihreätä kromi-III-kloridiheksahydraat-tia 55 ml:ssa vettä ja 11 ml 2n rikkihappoa, ja ulosvalumisnopeus säädetään siten että typpiatmosfäärissä pidettyyn reaktioastiaan tippuu kromi-II-kloridiliuos, jolla on puhdas sininen väri. Sini- f seen kromi-II-kloridiliuokseen lisätään sitten liuos, jossa on 92 g natriumasetaattia 180 ml:ssa ilmavapaata vettä, jolloin liuos värjäytyy punaiseksi ja hienokiteistä kromi-II-asetaattia saostuu.
Kun saostus on päättynyt poistetaan päälläoleva liuos ja kromi-II-asetaatti pestään kaksi kertaa kulloinkin 250 ml :11a ilmavapaata vettä. Kosteaan kromi-II-asetaattiin lisätään liuos, jossa on 10,0 g 3-asetyylioksimetyyli-7f3-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyli-amino-a-fenyyliasetyyli-aminoJ-S-kefem-^-karbonihappoa 200 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, ja reaktioseosta hämmennetään 15 tuntia 29 60 8 70 typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Käsitellään edelleen ilmastamalla reaktioseos 30 minuuttia, lisätään 1000 g Na®-muodossa olevaa polystyroli-sulfonihappo-ioninvaihtajaa (Dowex 50W) ja 1000 ml vettä, minkä jälkeen hämmennetään 1 tunti. Ioninvaihtajan poistamisen jälkeen liuoksen pH säädetään 6n suolahapolla arvoon 2 ja vesipitoinen faasi uutetaan kolme kertaa kulloinkin 2000 ml :11a etikka-happoetyyliesteriä. Orgaaniset uutteet pestään kerran 1 000 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta,kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan.
Saatu raakatuote liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja hämmennetään liuoksen kanssa, jossa on 6 g difenyylidiatsometaania 30 ml:ssa bentseeniä ja 1 tunti huoneen lämpötilassa. Haihduttamalla saatu raakatuote kromatografoidaan 500 g:ssa piigeeliä; 3-metyleeni-7(3-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyli-amino)-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri eluoidaan petrolieetterin ja dietyyliesterin 4 :1-seoksella; kiteyttämisen jälkeen metyleeni-kikloridin ja heksaanin seoksesta tuote sulaa 156-158°:ssa; (a)D = -50 + 1° (c = 0,713»kloroformi); ultravxiettiabsorptiospektri 95%:sessa vesipitoisessa etanolissa ):.Ws = 258”μ (e = 990)· infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 5,64y, 5,74y, 5,88y (olake) ja 6,71y.
Liuos, jossa on 25,7 g 3-metyleeni-78-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-kefam-4a-karbonihappo-dife-nyylimetyyliesteriä 2500 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytetään -60°:seen ja käsitellään 110 minuutin aikana happi-otsoni-seosvir-ralla joka sisältää 0,45 mmoolia otsonia minuutissa. Reaktioseokseen lisätään sitten 8 ml dimetyylisulfidia, hämmennetään 1 tunti -70°: ssa ja 2 tuntia hupneen lämpötilassa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja liuokseen, joka sisältää 73-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-ase-tyyliamino)-kefam-3-oni-4ξ-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, lisätään 0°:ssa diatsometaanin dietyylieetteriliuosta pysyvään keltavärjäytymiseen asti. Hämmennetään 15 minuuttia, minkä jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan 1100 g: ssa piigeeliä. 3-metoksi-7|3-(D-a-tert .butyylioksikarbonyyliamino-α-fenyyli-asetyyliamino)-2-kefem-4a-karbonihappo-difenyylimetyyli-esteri eluoidaan dietyylieetterillä ja kiteytetään metyleeniklo-ridin ja pentaanin seoksesta, sul.p. 166-168°; = + 178°+ 1° 28 60870 (c = 0,771 kloroformissa); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli, kehitys jodilla): Rf^0,61 (systeemi: dietyylieetteri); ultra-violettiabsDrptiospektri (etanolissa): λιη3]ζ3 = 257 my (ξ = 3550); infrapuna-ahsorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteriset juovat kohdissa 2,96y, 5,63y, 5,74y, 5,85y (olake), 5,92y, 6,16y, 6,64y (olake) ja 6,72y.
Eluoimalla edelleen dietyylieetterillä saadaan amorfinen 3-metoksi-78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyli-amino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, joka voidaan lyofilisoida dioksaanista, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli, kehitys jodilla): Rf^0,33 (systeemi: dietyylieetteri); (a)^ = 1° ±1° (c = 0,98 kloroformissa), ultraviolettiabsorptiospektri (etanolissa) Xmaks = 264my(e = 6300), infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 5,62y, 5,84y, 5,88y (olake), 6,25y ja 6,71y.
Esimerkki 2:
Seosta, jossa on 8,8 g 3-metoksi-78-(D-a-tert.butyylioksi-kat*bonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino )-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, 8,6 ml anisolia ja 145 ml trifluorietikka-happoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen siihen lisätään 400 ml esijäähdytettyä tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kuivataan suurtyhjössä, uutetaan dietyylieetterillä ja suodatetaan. Näin saadaan jauhemaisessa muodossa 3-me-toksi-78-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihapon tri-fluoriasetaatti joka liuotetaan 20 ml:aan vettä. Pestään kaksi kertaa kulloinkin 2 5 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja pH säädetään arvoon noin 5 trietyyliamiinin 20%:sella metanoliliuoksella, jolloin muodostuu väritön sakka. Hämmennetään 1 tunti jäähauteessa, lisätään 20 ml asetonia ja annetaan seistä 16 tuntia noin 4°:ssa. Väritön sakka suodatetaan, pestään asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadaan mikrokiteisen jauheen muodossa 3-metoksi-78-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-lefem-4-karbonihappo sisäisenä suolana, joka lisäksi on hydraatin muodossa, sul.p. 174-176° (hajoten); (a)^ = +149° (c =1.03 0 ,ln suolahapossa); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli, kehitys jodilla): Rf-~0,36 (systeemi: n-butanoli/pyridiini/etikkahappo/vesi 40:24:6:30 ): ultraviolettiabsorptiospektri (0,ln vesipitoisessa natriumvety-karbonaattiliuoksessa): λ ^ = 267my(e = 6200); infrapuna-absorptio spektri (mineraaliöljyssä): karakteristiset juovat kohdissa mm.
5,72y, 5,94y, 6,23y ja 6/60y.
29 6 0 8 7 0
Edellä selitetty S’-metoksi^fMD-a-fenyyli-glysyyliamino)- 3-kefem-4-karbonihappo voidaan myös valmistaa isomeroimalla 3-metoksi-7(3-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-2-kefem-4a-karbonihappo etyyli-di-isopropyyliamiinilla dimetyylisulfoksidissa ja raakatuot-teen sitä seuraavalla kromatograafisella erottamisella, analogisesti esimerkissä 8 selitetyn menetelmän kanssa. 3-metoksi-78-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-2-kefem-4a-karbonihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Seoksen, jossa on 0,063 g 3-metoksi-70-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyliasetyyliamino)-2-kefem-4oc-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, 0,1 ml anisolia ja 1,5 ml trifluorietikka-happoa, annetaan seistä 15 minuuttia 0°:ssa ja haihdutetaan sitten alennetussa paineensa. Jäännös uutetaan .dietyylieetterillä, suodatetaan ja kuivataan. Näin saatu väritön ja jauhemainen 3-metoksi-7β-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-2-kefem-*+a-karbonihapon trifluori-asetaatti liuotetaan 0,5 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädetään arvoon noin 5 lisäämällä tipoittain trietyyliamiiinin 10%:sta me-tanoliliuostä. Hämmennetään 1 tunti jäähauteessa, suodatetaan väritön sakka pois ja kuivataan suurtyössä. Näin saadaan 3-metoksi-7{J-(D-a-ie-nyyli-glysyyliamino)-2-kefem-4a-karbonihappo sisäisenä suolana, ohut-kerros kromatogrammi (piigeeli, kehitys jodilla); Rf^O,H4 (systeemi: n-butanoli/pyridiini/etikkahappo/vesi 40:24:6:30); ultra-violettiabsorptiospektri (0,ln vesipitoisessa natriumvetykarba-naattiliuoksessa): s 260my .
Esimerkki 3:·
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa 3-metoksi-78-fenyyli-asetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri,
Rf-arvo ^ 0,37 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa):
Ws = 258 <e* 631<0)· Xmaks * 261t ml1 U = 6350) 5a λ olake = 281 my (ε = 5600); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 3,02y, 5,62y, 5,83y, 5,93y, 6,26y ja 6,70y; hapettamalla 3-metoksi-76-fenyyliasetyyliamino- 2- kefem-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, Rf = 0,57 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1), sul.p. 174-177° kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja pentaanin seoksesta; ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): Xmakg = 258 my (ε = 4000); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,96y, 5,63y, 5,74y,5,92y, 6,15y ja 6,66y; 3-kloofi-perbentsoehapolla ja pelkistämällä näin saatu 3- metoksi-76-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyyli- metyyliesteri-l-oksidi fosforitrikloridilla; 30 60870
Rf = 0,31 (systeemi: etikkahappoetyyliesteri); sul.p. 152-155° kiteyttämisen jälkeen asetonin ja dietyylieatterin seoksesta; ultra-violettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): ^maks = = 3610) ja = 247 my; infrapuna-absorptio- spektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat lehdissä 2,94y, 5,59y, 5,81y, 5,95y, 6,22y ja 6,61y.
Välituotteena muodostunut 3-metoksi-7B-fenyyliasetyyliamino- 3- kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri-1-oksidi voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 11,82 g 3-hydroksimetyyli-7B-fenyyliase-tyyliamino-3-kefem-4-karbonihapon raakaa natriumsuolaa (valmistettu desasetyloimalla entsymaattisesti 3-asetyylioks.imetyyli-7B-fenyyli-asetyyliamino-3-kefem-4-karbonihäpon natriumsuola Bacillus subtilis-kannasta ATGC 6633 saadulla puhdistetulla entsyymiuutteella ja sen jälkeen lyofilisoimalla reaktioliuos) 200 ml:ssa vettä lisätään 400 ml etikkahappoetyyliesteriä ja hapoetaan pH-arvoon 2 väkevällä vesipitoisella fosforihapolla. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 150 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neljä kertaa kulloinkin 5 0 ml:11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan sen jälkeen noin 400 ml:aan. Liuokseen lisätään ylimäärin difenyyli-diatsometaania, annetaan seistä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen raemainen kiteinen sakka suodatetaan. Suodos haihdutetaan noin 200 ml:aan, siihen lisätään sykloheksaania lämmössä ja jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan sen annetaan seistä vähän aikaa noin 4°:ssa. Sakka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan asetonin ja qkloheksaanin seoksesta; näin saatu S-hydroksimetyyli-^B-fenyyliase-tyyliamino-3-kefem-4-karbonihappodifenyylimetyyliesteri sulaa 176-176,5°C:ssa (korjaamaton):^)^0 - -6° + 1° (c = 1,231% kloroformissa), ohutkerroskromatogrammi (piigeeli: osoitetaan jodi- höyryllä tai ultraviolettivalolla ^254my^* ^ = (systeemi: kloroformi/asetoni 4:1), Rf = 0,43 (systeemi: tolueeni/asetoni 2:1), ja Rf = 0,41 (systeemi: metyleenikloridi/asetoni 6:1).
1,03 g 3-hydroksimetyyli-7B-fenyyliasetyyli-amino-3-tefem- 4- karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 1,05 g N-metyyli-N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidiumjodidia liuotetaan typpiatmosfäärissä 25 ml:aan abs.tetrahydrofuraania ja lämmitetään 1 tunnin ajana 35°:ssa. Sen jälkeen lisätään uudestaan 1,05 g N-metyyli-N,N'- 31 60870 disykloheksyylikarbodi-imidiumjodidia 15 ml:ssa abs. tetrahydro-furaania ja annetaan seistä 17 tuntia huoneen lämpötilassa typpi-atmosfäärissä, Reaktioseoksesta poistetaan liuotin pyörivässä haihduttimessa alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleeniklo-ridiin ja suodatetaan pylvään läpi jossa on 50 g piigeeliä (lisäämällä 10% tislattua vettä); pestään neljällä annoksella kulloinkin 100 ml metyleenikloridia. Eluaatti haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja kromatografoidaan piigeelipylväässä (90 g; desaktivoitu lisäämällä 10% tislattua vettä). Yhteensä 900 ml :11a tolueenin ja mety-leenikloridin 3:7-seosta eluoidaan polaarittomat epäpuhtaudet. Eluoimalla kahdella annoksella kulloinkin 200 ml metyleenikloridia saadaan 3-jodimetyyli-78-fenyyli-asetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri; ohutkerroskromatogrammilla yhtenäiset fraktiot lyofilisoidaan bentseenistä, infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa) karakteristiset juovat kohdissa 3,00y, 5,62y, 5,82y* 5,95y, 6,70y, 7,32y ja 8,16y.
Edellä käytetty jodausreagenssi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Magneettihämmentimellä,palautusjäähdyttäjällä ja typpi-ilma-pallolla varustetussa 250 ml:n pyöreässä kolvissa liuotetaan 42 g vastatislattua N,N*-disykloheksyylikarbodi-imidiä 90 ml:aan metyyli-jodidia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja väritöntä reaktioseosta hämmennetään 72 tuntia 70°:n haudelämpötilassa.
Tämän reaktioajan jälkeen tislataan punaisenruskeasta liuoksesta ylimääräinen metyylijodidi pois alennetussa paineessa ja sitkeä-juoksuinen punaisenruskea jäännös liuotetaan 150 ml:aan abs. tolu-eenia 40°:ssa. Muutamien tuntien sisällä spontaanisesti kiteytyvä kidemassa erotetaan lasisuodattimella, johon on liitetty typpi-pallo, samalla ilmalta suojaten emäliuoksesta, reaktioseos huuhdellaan kolme kertaa kulloinkin 25 ml :11a abs. jääkylmää tolueenia ja samaa tolueenia käytetään heikosti kellertävän kristallimassan pesemiseksi värittömäksi lasisuodattimella. Kuivataan 20 tuntia 0,1 mm Hg:ssa ja huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan N-metyyli-N ,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidiumjodidi värittömien kiteiden muodossa, sul.p. 111-113°; infrapuna-absorptiospektri (kloroformissa): karakteristiset juovat kohdissa 4,72/λ, ja 6,00/4.
Liuos, jossa on 0,400 g 3-jodimetyyli-78-fenyyliasetyyli-amino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 15 ml:ssa 32 60870 90%:sta vesipitoista etikkahappoa jäähdytetään jäähauteella 0°:seen ja samalla huolellisesti hämmentäen siihen lisätään annoksittain 2,0 g sinkkipölyä, Annetaan reagoida 30 minuuttia 0°:ssa, minkä jälkeen reagoimaton sinkkipöly suodatetaan pois piimaasuodattimella; suodatusjäännös suspensoidaan useita kertoja tuoreeseen metyleeni-kloridiin ja suodatetaan uudestaan. Yhdistetyt suodokset väkevöidään alennetussa paineessa, lisätään absoluuttisia tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös liuotetaan samalla hämmentäen 50 ml:aan metyleenikloridia ja 30 ml:aan 0,5 molaarista vesipitoista dikaliumvetyfosfaattiliuosta; vesipitoinen faasi erotetaan »uutetaan kahdella annoksella 30 ml metyleenikloridia ja heitetään pois. Orgaanieet uutteet pestään useita kertoja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan pylväässä, jossa on 22 g piigeeliä (lisätään 10% vettä). 3-metyleeni-7B-fenyyliasetyyliamino-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri eluoidaan metyleenikloridilla sekä metyleenikloridilla, joka sisältää 2 % etikkahappometyyliesteriä ja kiteytetään uudestaan metyleeniklo-ridin ja heksaanin seoksesta.
sul.p. 144-147°; (ot)^ = -18° + 1° (c = 0,715 kloroformissa); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): ^maks = = 1540) ja 260 my (e = 1550); infrapuna-absorptio- spektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 5,65y, 5,74y, 5,94y, 6,26y ja 6,67y.
Liuosta, jossa on 1,0 g 3-metyleeni-7B-fenyyliasetyyliamino-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 250 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään -70°:ssa 81/2 minuuttia happi-otsoni-seoksella (0,265 mmoolia otsonia/minuutti) ja reaktioseokseen lisätään 1 ml dimetyylisulfidia. Hämmennetään 30 minuuttia -70°:ssa ja 1-1/2 tuntia huoneen lämpötilassa , minkä jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännöksestä, joka sisältää 7β-fenyyliaeetyyliamino-kefam-3-oni-4C-karbonihappo-difenyylimetyyli-esterin ja 76-fenyyliasetyyliamino-kefam-3-oni-4£-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri-l-oksidin seos, voidaan tämä eristää prepara-tiivisella kerroskroma/tografiällä, Rf = 0,31 (piigeeli; systeemi: etikkahappoetyyliesteri).
7 β-fenyyliasetyyliamino-kefam-3-oni-4ξ-karbonihappodifenyylimetyy-liesteri-1-oksidi voidaan myös valmistaa seuraavalla tavalla: 0°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 0,50 g 3-metyleeni-7 B-fenyy1iasetyyliamino-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 33 6 0 8 7 0 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään liuos, jossa on 0,19 g 3-klooriperbentsoehappoa 10 ml:ssa metyleenikloridia ja seosta hämmennetään 30 minuuttia typpiatmosfäärissä jäähauteessa. Reaktio-seos laimennetaan 100 ml :11a metyleenikloridia, pestään kaksi kertaa 50 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaatti-liuosta ja 50 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natritimkloridiliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 50 g:ssa piigeeliä. 3-metyleeni-7B-fenyyliasetyyli-amino-lefam-Ua-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri-1-oksidi eluoidaan metyleenikloridilla, joka sisältää 9-5% asetonia, ja kiteytetään asetonin, dietyylieetterin ja heksaanin seoksesta, sul.p. 172-175°;(a)= -68° (c = 0,925 kloroformissa); ohutkerros-kromatogrammi (piigeeli, identifiointi jodilla): Rfrv0,25 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1). ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa), ei mitään spesifistä adsorptiota, infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,96μ, 5,60μ, 5,74μ, 5,92μ, 6,24μ, 6,63μ ja 9,60μ .
Liuosta, jossa on 0,258 g 3-metyleeni-7B-fenyyliasetyyli-amino-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri-l-oksidia 50 ml:ssa metanolia, käsitellään -65°:ssa happi-otsoni-seoksella (20 mmoolia otsonia minuutissa) pysyvään sinivärjäytymiseen asti. Sen jälkeen reaktioseosta käsitellään 0,5 ml :11a dimetyylisulfidia, hämmennetään 20 minuuttia -65°:ssa ja 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös, joka sisältää 7B-fenyyliasetyyliamino-kefam-3-Dni-4cx-karbonihappo-difenyyli-metyyliesteri-1-oksidia»liuotetaan 20 ml.aan metanolia ja siihen lisätään 0°:ssa pysyvään keltavärjäytymiseen asti diatsometaanin dietyylieetteriliuosta. Annetaan seistä 15 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella kerroskromatografiällä; ultraviolettivalossa (λ = 254 mp)näkyvä vyöhyke , Rf^0,20 (systeemi: etikkahappoetyyli-esteri; identifiointi jodilla) eluoidaan asetonin ja metanolin 1:1-seoksella, ja näin saadaan 3-metoksi-7B-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri-1-oksidi, ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): Xmakg = 276 mp (e = 7500), infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): 3« 60870 karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 5,56y, 5,81 μ, 5,92μ, 6,22μ ja 6,67μ.
Esimerkki 4:
Seoksen, jossa on 0,06 g 3-metoksi-78-fenyyliasetyyli-amino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 0,05 ml ani-solia ja 1 ml trifluorietikkahappoa, annetaan seistä 5 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännös haihdutetaan kaksi kertaa kuiviin kloroformin ja tolu-eenin 1:1-seoksella ja kromatografoidaan 5 g:ssa piigeeliä (sisältää noin 5 % vettä). Metyleenikloridilla, joka sisältää 30-50% asetonia, eluoidaan amorfinen 3-metoksi-73-fenyyliasetyyliami-no-3-kefem-4-karbonihappo ja lyofilisoidaan dioksaanista, ultra-violettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): 'Snaks = 2(*'* = 5800), infrapuna-absorptiospektri (metylee- nikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 3,03μ, 5,60μ, 5,74μ, 5,92μ, 6,24μ ja 6,67μ.
Esimerkki 5:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty voidaan valmistaa 3-n-butyylioksi-7B-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, värittömät levymäiset kiteet, sul.p. 168-170° kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja dietyyli-eetterin seoksesta,(a) ^ = +55° + 1° (c = 0,38 kloroformissa), ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa) : λ ^ = 264μ (ε = 7300), infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,98μ, 5,62μ, 5,81μ, 5,92μ, 6,25μ ja 6,62μ,hapettamalla 3-n-butyyliok-si-78-fenyyliasetyyliamino-2-kefem-4a-karbonihappo-difenyyli-metyyliesteri 3-kloori-perbentsoehapolla ja pelkistämällä saatu 1-oksidi fosforitrikloridillä.
3-n-butyylioksi-78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliaroino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, lyofilisoitu dioksaanista,(a)^ = +11° +1° (c = 0,98 kloroformissa); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): Xma1cg = 264 my (ε = 6100), infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa); karakteristiset juovat kohdissa 2,88y, 5,63y, 5,84y, (olake), 5,88y, 6,26y ja 6,71y, voidaan valmistaa hapettamalla 3-n-butyylioksi-7B-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyy1i-amino-α-fenyy1iasetyy1iamino)-2-ke fem-4-karbonihappo- 35 60870 difenyylimetyyliesteri 3-klooriperbentsoehapolla ja pelkistämällä saatu 1-oksidi.
Seuraavat yhdisteet voidaan saada vastaavalla tavalla: 3-n-butyylioksi-78-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-kar-bonihappo sisäisen suolan muodossa, sul.p. 141-142°; ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf ~ 0,21 (systeemi: etikka-happoetyyliesteri/pyridiini/etikkahappo/vesi 62:21:6:11); ultraviolettiabsorptiospektri (0,1 n vesipitoisessa natriumvety-karbonaattiliuoksessa): = 267 my (ε = 7300); 3-etoksi-76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliase-tyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, amorfisena tuotteena, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf -0,28 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 3:1); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): ^maks = 258 ^ = ^000) ja "^maks = 264 ^ε= 6900) ; infra- puna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,96y, 5,64y, 5,90y, 6,28y ja 6,73y.
3-etoksi-78-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo, sisäisenä suolana amorfisen tuotteen muodossa, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf ~0,17 (systeemi: etikkahappoetyylies-teri/pyridiini/etikkahappo/vesi 62:21:6:11): ultraviolettiabsorptiospektri (0,1 molaarisessa vesipitoisessa natriumvetykar-bonaattiliuoksessa): λ= 263 my (e = 5500).
3-bentsyylioksi-76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyy-li-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, amorfisena tuotteena, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli), kehitys jodilla): Rf -0,34 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyli-esteri 3:1); (a)^ = +7° + 1° (c = 0,97 kloroformissa); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa);
Xmaks = 258 = 680°)' 3a 264 mV (ε = 6800), ja XQlake = 280 my (ε = 6300), infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa) : karakteristiset juovat kohdissa 2,96y, 5,63y, 5,88y, 6,26y ja 6,72y.
3-bentsyylioksi-78-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-kar-bonihappo, kahtaisionimuodossa, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf = 0,17 (systeemi: etikkahappoetyyliesteri pyridiini/ etikkahappo/vesi 62:21:6:11), ultraviolettiabsorptiospektri (0,1n vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa): X^^g = 266 my (ε = 6500).
60870 7 β-(ϋ-α-tert.butyy- lioksikarbonyyliamino-α-(2-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappodifenyylimetyyliesteri , ohutkerroskroma-togrammi (piigeeli: identifiointi ultraviolettivalolla λ= 254 my): Rf ~ 0,34 (systeemi: dietyylieetteri);(a)= +26° ± 1° (c = 0,86 kloroformissa); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ ^ = 240 my (ε = 12500) ja 280 my (ε = 6000); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 5,62y, 5,85y, 6,26y ja 6,72y, josta seuraavalla tavalla voidaan lohkaista suoja-ryhmät :
Seosta, jossa on 0,200 g 7β-(ϋ-α- tert.butyylioksikarbonyyli-amino-α-(2-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karboni-happo-difenyylimetyyliesteriä, 0,5 ml anisolia ja 10 ml esijäähdytettyä trifluorietikkahappoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään 50 ml kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja jauhemainen sakka suodatetaan ja kuivataan. Näin saatu 7β-(ϋ-a-amino-α- (2-tienyyli) -asetyyliamino) -3-metoksi-3-kefem-4-karboni-hapon suola trifluorietikkahapon kanssa liuotetaan noin 6 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään arvoon 1,5 lisäämällä 2n suolahappoa ja vesipitoinen liuos pestään 20 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja sen pH säädetään arvoon 5,0 lisäämällä tipoittain trietyyli-amiinin 20%:sta metanoliliuosta. Laimennetaan 20 ml:11a asetonia ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 0°:ssa. Hieno väritön ja mikrokiteinen jauhe suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan, ja saadaan 7β-(D-a-amino-α-(2-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo sisäisen suolan muodossa, sul.p. 140° (hajoten) ; ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi jodilla): 37 60870
Rf -0,22 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10:23) ja Rf -0,53 (systeemi: isopropanoli/muurahaishappo/vesi 77:4:19); ultraviolettiabsorptiospektri: λ = 235 my (ε = 11400) ja *olake = = ^100) 0,1n suolahapossa, ja *maks = 238 my (ε = 11800) ja = 267 my (ε = 6500) 0,1η vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa.
Esimerkki 6:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty voidaan hapettamalla 7 8-(D-a-tert,butyylioksikarbonyyliamino-a-(1,4-syklo-heksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-2-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri 3-klooriperbentsoehapolla ja pelkistämällä saatu 1-oksidi fosforitrikloridilla saada 7 8-(ϋ-α-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyli-esteri, amorfinen tuote, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi dietyylieetterillä): Rf - 0,39 (systeemi: dietyylieet-teri);(a)20 = +1° ±1° (c = 0,745 kloroformissa); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): = 263 my (ε = 6700) ja λ = 280 my (ε = 6300); infrapuna-absorp- tiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,96y, 5,64y, 5,86y, 5,90y (olake), 6,27y ja 6,73y; joka seu-raavalla tavalla voidaan muuttaa 78-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli) -asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapoksi:
Seosta, jossa on 0,200 g 78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a- (1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, 0,5 ml anisolia ja 10 ml esijäähdytettyä trifluorietikkahappoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään 50 ml kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja jauhemainen sakka suodatetaan ja kuivataan. Näin saatu 78-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapon suola trifluorietikkahapon kanssa liuotetaan noin 6 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään arvoon 1,5 lisäämällä 2n suolahappoa ja vesipitoinen liuos pestään 20 ml:11a etik-kahappo-etyyliesteriä ja sen pH säädetään arvoon 5,0 lisäämällä tipoittain trietyyliamiinin 20%:sta metanoliliuosta. Laimennetaan 20 ml:11a asetonia ja 10 ml:11a dietyylieetteriä ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 0°:ssa. Muodostunut sakka suodatetaan, pes- 3 8 60870 tään asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan. Näin saadaan 73-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo, sisäisen suolan muodossa, sul.p. 170° (hajoten); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi jodilla): Rf ~ 0,26 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10: 23) ja Rf ~ 0,58 (systeemi: isopropanoli/muurahaishappo/vesi 77:4:19); ultraviolettiabsorptiospektri: ^ma^s = 267 my (ε = 6100) 0,1n suolahapossa, ja ^ma^s = 268 πιμ (ε = 6600) 0,1n vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa;
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa 76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-(4-hydroksi-fenyyli)- asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyli- esteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi jodilla): 2 0
Rf 0,35 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1) ;(α)^ -1° ±1° (c = 0,566 kloroformissa); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): *makg = 276 my (e * 7400); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,83y, 2,96y, 5,64y, 5,86y, 5,91y, (olake), 6,23y, 6,28y, 6,65y ja 6,72y; joka seuraavalla tavalla voidaan muuttaa 76-(D-a-amino-a-(4-hydroksi-fenyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapoksi:
Seosta, jossa on 0,095 g 76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-(4-hydroksi-fenyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbo-nihappo-difenyylimetyyliesteriä, 0,25 ml anisolia ja 5 ml esijäähdytettyä trifluorietikkahappoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään 50 ml kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja jauhemainen sakka suodatetaan ja kuivataan. Näin saatu 76-(D-α-amino-a-(4-hydroksifenyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihapon suola trifluorietikkahapon kanssa liuotetaan noin 5 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään arvoon 1,5 lisäämällä 2n suolahappoa ja vesipitoinen liuos pestään 20 ml:11a etikkahappo-etyyliesteriä ja sen pH säädetään arvoon 5,0 lisäämällä tipoit-tain trietyyliamiinin 20%:sta metanoliliuosta, jolloin muodostuu väritön sakka. Laimennetaan 8 ml:11a asetonia ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 0°:ssa. Sakka suodatetaan, pestään asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadaan 7$-(D-a-amino-a-(4-hydroksifenyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo sisäisen suolan muodossa, sul.p. 180° (hajoten); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi 60870 jodilla): Rf - 0,24 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10:23) ja Rf -0,57 (systeemi: isopropanoli/muurahaishappo/ vesi 77:4:19); ultraviolettiabsorptiospektri: ^makg = 228 my (ε = 12000) ja 271 my (ε = 6800) 0,1n ja Amakg = 227 my (ε = 10500) ja ^0iake = 262 my = 8000) 0,1n vesipitoisessa natrium-vetykarbonaattiliuoksessa;
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: 3-metoksi-78-fenyylioksiasetyyli-amino-3-kefem-4-karbonihappo, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; systeemi: n-butanoli/etikka-happo/vesi 75:7,5:21): Rf = 0,3-0,4; ultraviolettiabsorptio spektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ k = 266 my ; infrapuna-absorptiospektri (mineraaliöljyssä): karakteristinen juova kohdassa 5,66y; 3- metoksi-78-(2-tienyyli)-asetyyliaraino-3-kefem-4-karbonihappo, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; systeemi: n-butanoli/pyridiini/ etikkahappo/vesi 38:24:8:30): Rf = 0,5-0,6; ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): *makg 235 ja 264 my; 78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-(3-tienyyli)-asetyyli-amino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf ~ 0,3-0,4 (systeemi: dietyylieetteri); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): ^makg = 238 my ja 276 my; 7β- (b-a-amino-a-(3-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4- karbonihappo, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf -0,2-0,3 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10:23); ultraviolettiabsorptiospektri (0,1n suolahapossa): Xmakg = 235 my ja 270 my; 78-(D-a-hydroksi-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo, lyofilisoitu dioksaanista, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf - 0,35 (systeemi: n-butanoli/pyridiini/etikkahappo/ vesi 40:24:6:30), ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ ^ - 265 my; infrapuna-absorptiospektri (mineraaliöljyssä): karakteristinen juova kohdassa 5,66y; 40 60870
Esimerkki 7 : 256,3 g 3-metoksi-78-(D-a-tert.butyyli-oksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä lisätään seos, jossa on 250 ml anisolia 1200 mlrssa metyleeniklori-dia ja käsitellään 0°:ssa 1 200 ml :11a 0°:seen esijäähdytettyä tri-fluorietikkahappoa. Annetaan seistä 30 minuuttia 0°:ssa ja reaktio-seos laimennetaan 15 minuutin kuluessa 12000 ml:11a 0°:seen jäähdytettyä dietyylieetteriä ja petrolieetterin l:l-seosta. 3-metoksi-78-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihapon saostunut trifluorietikkahapposuola suodatetaan, pestään dietyylieetterillä, kuivataan alennetussa paineessa ja liuotetaan 1900 ml:aan vettä. Kellertävien epäpuhtauksien poistamiseksi pestään 900 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä; orgaaninen pesuneste heitetään pois ja vesipitoinen liuos (pH 1,5) säädetään pH-arvoon 4,5 trietyyli-amiinin 20%:sella etanoliliuoksella. 3-metokei-78-(D-a-fenjyl'i-glysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihapon sisäinen suola kiteytyy dihydraattina värittömien prismojen muodossa, lisätään 1800 ml asetonia ja hämmennetään 2 tuntia 0°:ssa, minkä jälkeen suodatetaan, sul.p. 175-177° (hajoten); (a)= + 138° + 1° (c = 0,ln- suolahapossa); ultraviolettiabeorptiospektri (0,ln vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa): = 265 my (ε = 6500); infrapuna-absorptiospektri (mineraaliöljyssä): juovat kohdissa: 2,72y, 2,87y, 3,14y, 3,65y, 5,68y, 5,90y, 6,18y, 6,27y, 6,37y, 6,56y, 6,92y, 7,16y, 7,58y, 7,74y, 7,80y, 8,12y, 8,30y, 8,43y, 8,5 2y, 8,65y,8,95y, 9,36y, 9,55y, 9,70y, 10,02y, 10,38y, 10,77y, 11,70y, 12,01 μ, 12,15y, 12,48y, 12,60y, 12,87y, 13,45y ja 14,30y, mikroanalyysi (C^H^OgNgS . 2H20; molekyylipaino: 399,42): laskettu C 48,11%, H 5,30%, N 10,52% ja S 8,03%, saatu: C 47,86%, H 5,27% , N 10,47% ja S 8,00%.
60870
Esimerkki 8 :
Seokseen, jossa on 0,05 g 3-metoksi-78-fenyyliasetyyliamino- 2- kefem-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 0,5 ml:ssa dirce-tyylisulfoksidia, lisätään 5 yl etyyli-di-isopropyyliamiinia ja annetaan seistä 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennetaan tolueenilla, pestään vedellä, 2n suolahapolla ja natriumkloridin väkevällä vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 3-metoksi-7$-fenyyliasetyyliamino-2-kefem-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesterin ja 3-metoksi-78-fenyyliase-tyyliamino-3-’kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesterin noin 6:4-seos, joka voidaan erottaa kromatografoimalla 50 g:11a piihappo-geeliä.
Eluoidaan tolueenin ja etikkahappoetyyliesterin 4:1-seoksella 3- metoksi-7B-fenyyliasetyyliamino-2-kefem-4a-karbonihappo-difenyy-limetyyliesteri, sul.p. 174-177° kiteyttämisen jälkeen metyleeni-kloridin ja pentaanin seoksesta; ja sen jälkeen 3-metoksi-78-fe-nyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri,
Rf - 0,37 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1); ultra-violettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa):
Xmaks = 258 ”>μ (e “ 63401' Xmaks = 264 ”μ (e “ 6350> ja Xolake * 281 my ( ε = 5600); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 3,02y, 5,62y, 5,83y, 5,93y, 6,26y ja 6,70y.
Esimerkki 9 :
Seosta, jossa on 1,0 g 3-metoksi-7B-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-2-kefem-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 10 ml metyleenikloridia hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 0,5 ml N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinia. Laimennetaan metyleenikloridilla, uutetaan 2n kloorivetyhapolla, pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistetaan preparatii-visella kerroskromatografiällä (piigeelilevyt, 4 x 100 cm; systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 3:1). Eluoimalla ultraviolet-tilamppuvalossa 254 my :ssa näkyvä vyöhyke, jonka Rf on ~ 0,4, saadaan lähtöainetta, eluoimalla Rf ~ 0,23 omaava vyöhyke saadaan 3-metoksi-76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-ase-tyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, sul.p. 160-162° uudelleenkiteyttämisen jälkeen dietyylieetteristä.

Claims (6)

  1. 42 60870
  2. 1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden O-substituoitujen 7^3-amino-3-kefem-3-oli-4-karbonihappoyhdisteiden, joiden kaava on *!\ .✓Vn O··*-Nv O- R (I) T 0=C—R2 A ]ossa R^ tarkoittaa asyyliryhmää, jonka kaava on O Il (n) Rb jossa Ra tarkoittaa fenyyliä, hydroksifenyyliä, 1,4-sykloheksa-dienyyliä tai tienyyliä, X happea, m lukua O tai 1, ja vetyä, tai kun m on O, myös aminoa tai hydroksia, ja R2 tarkoittaa hydroksia# ja R^ (C^~c7)-alempialkyyliä tai fenyyli-(C^-C^)-alempialkyyliä, tai tällaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) 2-kefem-yhdiste, jonka kaava on RA 1\ /\ /s\ H N-—| O —- N OR Y" 3 UI) o—c—R* Δ jossa R2 tarkoittaa hydroksia tai yhdessä karbonyyliryhmityksen -C(=0)- kanssa suojatun karboksyyliryhmän muodostavaa tähdettä, ja Λ R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja jossa hvdroksifenyylitäh-teessä R hydroksiryhmä ja/tai amino- tai hydroksiryhmä R, mahdol-lisesti ovat suojatut, tai sen suola isomeroidaan 60870 a^) käsittelemällä heikosti emäksisellä aineella, kuten aromaattista luonnetta olevalla tertiäärisellä heterosyklisellä emäksellä, tai tertiäärisellä alifaattisella, atsasykloalifaattisella tai aralifaattisella emäksellä, esim. pyridiini-tyyppiä olevalla emäksellä, kuten pyridiinillä, tai trialempialkyyliamiinilla, esim. trietyyliamiinilla, tai pyridiini-tyyppiä olevan emäksen ja Ν,Ν,Ν-tri-alempialkyyliamiinin seoksella, esim. pyridiinillä ja trietyyliamiinilla, tai a2) hapettamal-la 1-asemassa, esimerkiksi epäorgaanisilla perha- poilla, joiden pelkistyspotentiaali on vähintään +1,5 V ja jotka koostuvat ei-metallisista alkuaineista, orgaanisilla perhapoilla tai vetyperoksidin ja happojen, erityisesti orgaanisten karbonihappojen -5 seoksilla, joiden dissosiaatiovakio on vähintään 10 , ja pelkistä mällä näin saatu vastaava 3-kef em-1-oksidi-yhdiste vastaavaksi O-substituoi-duksi 7p-amino-3-kefem-3-oli-4-karbonihappoyhdisteeksi, esimerkiksi käsittelemällä katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, pelkistävillä tina-, rauta-, kupari- tai mangaanikationeilla, pelkistävillä ditio-niitti-, jodi- tai rauta-II-syanidi-anioneilla, pelkistävillä tri-valenttisilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla fosforiyhdisteillä, pelkistävillä halogeenisilaaniyhdisteillä, jotka sisältävät vähintään yhden, piiatomiin sitoutuneen vetyatomin, pelkistävillä kvater-näärisillä kloorimetyleeni-iminiumsuoloilla, kompleksisilla metalli-hydrideilla tai boraanidikloridilla, erityisesti fosforitrikloridil-la, tai että b) pelkistetään kaavan O A * Rl>-T-tA· H 0«·-Νν ^i-0-R3 o-c-r" mukainen 3-kefem-1 -oksidi-yhdiste tai tämän suola jonkin kohdassa a2) selitetyn menetelmän mukaisesti ja saadussa, kaavan I mukaisessa yhdisteessä suojattu kaavan -C(=0)-R2 mukainen karboksyyliryhmä muutetaan vapaaksi karboksyyliryhmäksi ja hydroksifenyylitähteessä Ra mah- 44 60870 dollisesti läsnäoleva suojattu hydroksi ja/tai suojattu amino tai hydroksi vapautetaan, ja saatu, suolan muodostavan ryhmän sisältävät yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi, ja/tai saatu isomeeristen yhdisteiden seos haluttaessa erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metoksi-73-fenyyliasetyyliamino-3-kefem- 4-karbonihappoa tai sen suoloja.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metoksi-76-(D-a-fenyyliglysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappoa tai sen suoloja.
  5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7$-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappoa tai sen suoloja. Patentkrav;
  6. 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 0-substituerade 76-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyraföreningar med formeln RA H I (I) 0 ^-N 0 " R3 o = c - r2 A i vilken R^ betecknar en acylgrupp med formeln O R„ - (X)m - CH - C - (B) a m i Rb 45 60870 i vilken R betecknar fenyl, hydroxifenyl, 1,4-cyklo-hexadienyl cl eller tienyl, X betecknar syre, m talet 0 eller 1, väte, eller da m är 0, även amino eller hydroxi, R2 betecknar hydroxi och (C^-C^)lagalkyl eller fenyl-(C^-C7)lägalkyl, eller salt av dylika föreningar, kännetecknat därav, att a) en 2-cefem-förening med formeln ra R1\ N \_ I I (II) 0 d-O - R3 0. c - ra i vilken R„ betecknar hydroxi eller en rest som tillsammans med kar- ^ A bonylgrupperingen -C(=0)- bildar en skyddad karboxylgrupp och betecknar detsamma som i formel I, och i vilken hydroxigruppen i hydroxifenylgruppen Ra och/eller amino- eller hydroxigruppen R^ eventuellt är skyddade, eller ett salt därav, isomeriseras 1 a ) genom behandling med ett svagt basiskt medel, setsom en tertiär heterocyklisk bas med aroraatisk karaktär, eller en tertiär alifatisk, azacykloalifatisk eller aralifatisk bas, t.ex. en bas av pyridintyp, sasorn pyridin, eller med en tril&galkylamin, t.ex. tri-etylamin, eller med en blandning av en bas av pyridintyp och en Ν,Ν,Ν-trilägalkylamin, t.ex. pyridin och trietylamin, eller a ) genom oxidering i 1-ställningen t.ex. med oorganiska per-syror med en reduktionspotential av minst +1,5 V och som bestär av icke-metalliska grundämnen, med organiska persyror eller blandningar av väteperoxid och syror, speciellt organiska karbonsyror med en dissociationskonstant av minst 10 och reduktion av den s£ er-hällna motsvarande 3-cefem-1-oxid-föreningen till motsvarande 0-substituerade 7B-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyra-förening, t.ex. genom behandling med katalytiskt aktiverat väte, reducerande tenn-, järn-, koppar- eller mangankatjoner, reducerande ditionit-, jod-eller järn-11-cyanid-anjoner, reducerande trivalenta oorganiska eller organiska fosforföreningar, reducerande halogensilanföreningar, som innehäller minst en till kiselatomen bunden väteatom, reducerande kvaternära klonretyleniminiimsalter, komplexa metallhydrider eller fit
FI1752/73A 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar FI60870C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH978872A CH587268A5 (en) 1972-06-29 1972-06-29 Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters
CH978872 1972-06-29
CH1219572 1972-08-17
CH1219572 1972-08-17
CH1872272 1972-12-22
CH1872272A CH605987A5 (en) 1972-12-22 1972-12-22 Substd carboxylic acid derivs
CH265573A CH605988A5 (en) 1973-02-23 1973-02-23 Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids
CH265573 1973-02-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI60870B true FI60870B (fi) 1981-12-31
FI60870C FI60870C (fi) 1982-04-13

Family

ID=27428472

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1752/73A FI60870C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar
FI1751/73A FI59602C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar
FI1750/73A FI59601C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1751/73A FI59602C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar
FI1750/73A FI59601C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4073902A (fi)
JP (3) JPS5934716B2 (fi)
AR (6) AR206201A1 (fi)
AT (5) AT329745B (fi)
BE (1) BE801597A (fi)
BG (1) BG24954A3 (fi)
CA (1) CA1110230A (fi)
DD (3) DD106184A5 (fi)
DE (1) DE2331133C2 (fi)
DK (1) DK153324B (fi)
FI (3) FI60870C (fi)
FR (1) FR2190418B1 (fi)
GB (1) GB1435111A (fi)
HK (1) HK73778A (fi)
HU (3) HU168017B (fi)
IE (1) IE37767B1 (fi)
IL (1) IL42506A (fi)
LU (3) LU67887A1 (fi)
MY (1) MY7900008A (fi)
NL (3) NL7309139A (fi)
NO (3) NO145240C (fi)
PH (1) PH18567A (fi)
PL (1) PL91608B1 (fi)
RO (4) RO64226A (fi)
SE (5) SE417429B (fi)
YU (8) YU39911B (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU36970B (en) * 1973-02-23 1984-08-31 Lilly Co Eli Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins
US4301278A (en) * 1974-02-26 1981-11-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of enol derivatives
AU498131B2 (en) * 1974-02-26 1979-02-15 Ciba-Geigy Ag Production of cephems by cyclization
US3928334A (en) * 1974-06-06 1975-12-23 Bristol Myers Co Process for the production of cefamandole
US4045435A (en) * 1974-10-09 1977-08-30 Eli Lilly And Company Preparation of cephalosporin ethers
AT342197B (de) * 1975-02-20 1978-03-28 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen
US4147864A (en) * 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
CH622802A5 (fi) * 1975-08-20 1981-04-30 Ciba Geigy Ag
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4604386A (en) * 1984-07-09 1986-08-05 Eli Lilly And Company 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins
EP0202046B1 (en) 1985-04-30 1991-01-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
JP2676763B2 (ja) * 1987-02-27 1997-11-17 萬有製薬株式会社 セファロスポリン誘導体
DE3851449T2 (de) * 1987-02-27 1995-03-16 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel.
JPS63255800A (ja) * 1987-04-14 1988-10-24 礒井　誠二郎 警報装置
AU618029B2 (en) * 1987-11-02 1991-12-12 Imperial Chemical Industries Plc Polypeptide compounds
GB8813356D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Polypeptide compounds
DE59207226D1 (de) 1991-07-03 1996-10-31 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
GB9115203D0 (en) * 1991-07-15 1991-08-28 Biochemie Gmbh Improvements in or relating to beta lactam production
CA2364342C (en) * 1999-04-01 2011-02-01 Dsm N.V. Agglomerates by crystallisation
US6627556B1 (en) * 2002-04-24 2003-09-30 Lsi Logic Corporation Method of chemically altering a silicon surface and associated electrical devices
CN102268023B (zh) * 2011-08-15 2013-04-17 南京丰融化学技术有限公司 头孢类衍生物cxd的晶型
CN115160097B (zh) * 2022-07-22 2024-05-28 温州大学 一种硫代乙酸还原n-o键合成酰胺的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1308822A (en) * 1970-04-14 1973-03-07 Beecham Group Ltd 4-isopropylidene-3-oxocephams
GB1348985A (en) * 1970-06-16 1974-03-27 Merck & Co Inc Esters of cephalosporin compounds
IL37879A (en) * 1970-10-27 1974-12-31 Ciba Geigy Ag 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them
US3704297A (en) * 1971-03-05 1972-11-28 American Home Prod 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds
US3741962A (en) * 1971-05-21 1973-06-26 Squibb & Sons Inc Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds
US3846417A (en) * 1972-06-23 1974-11-05 Squibb & Sons Inc 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof
US3917588A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers
US3917587A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli Cephalosporin ethers
US3907786A (en) * 1973-09-04 1975-09-23 Bristol Myers Co 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts

Also Published As

Publication number Publication date
FI59601B (fi) 1981-05-29
SE417429B (sv) 1981-03-16
HU169032B (fi) 1976-09-28
FI59601C (fi) 1981-09-10
FR2190418B1 (fi) 1977-07-15
AR211870A1 (es) 1978-03-31
AU5738673A (en) 1975-01-09
YU39911B (en) 1985-06-30
AT329762B (de) 1976-05-25
JPS4949986A (fi) 1974-05-15
FI59602B (fi) 1981-05-29
YU223781A (en) 1983-06-30
IE37767B1 (en) 1977-10-12
HU168017B (fi) 1976-02-28
PL91608B1 (en) 1977-03-31
FI60870C (fi) 1982-04-13
DK153324B (da) 1988-07-04
SE7308235L (fi) 1973-12-31
LU67888A1 (fi) 1975-04-11
SE7612053L (sv) 1976-10-29
JPS5933599B2 (ja) 1984-08-16
SE435289B (sv) 1984-09-17
GB1435111A (en) 1976-05-12
ATA569673A (de) 1975-08-15
US4405778A (en) 1983-09-20
RO73345A (ro) 1982-09-09
SE417099B (sv) 1981-02-23
JPS5934716B2 (ja) 1984-08-24
DE2331133C2 (de) 1984-04-12
IL42506A0 (en) 1973-08-29
AR212576A1 (es) 1978-08-15
ATA569573A (de) 1975-06-15
NO145240B (no) 1981-11-02
JPS5933598B2 (ja) 1984-08-16
RO64419A (fr) 1979-07-15
AR212028A1 (es) 1978-04-28
CA1110230A (en) 1981-10-06
YU223881A (en) 1983-06-30
NL7309137A (fi) 1974-01-02
JPS4949987A (fi) 1974-05-15
SE417430B (sv) 1981-03-16
AT356810B (de) 1980-05-27
AR206201A1 (es) 1976-07-07
NL7309136A (fi) 1974-01-02
YU39910B (en) 1985-06-30
NO145241B (no) 1981-11-02
RO63761A (fr) 1978-12-15
YU179573A (en) 1982-06-30
YU223681A (en) 1983-06-30
JPS4949988A (fi) 1974-05-15
LU67891A1 (fi) 1975-04-11
HK73778A (en) 1978-12-22
YU179273A (en) 1982-06-30
YU280780A (en) 1983-02-28
NO145242B (no) 1981-11-02
NO145240C (no) 1982-02-10
SE7308234L (sv) 1973-12-31
DD106184A5 (fi) 1974-06-05
BE801597A (fr) 1973-12-28
YU284280A (en) 1983-01-21
YU39909B (en) 1985-06-30
AT356809B (de) 1980-05-27
NO145242C (no) 1982-02-10
AR211871A1 (es) 1978-03-31
US4073902A (en) 1978-02-14
HU167726B (fi) 1975-12-25
DD107470A5 (fi) 1974-08-05
DE2331133A1 (de) 1974-01-17
FI59602C (fi) 1981-09-10
ATA57675A (de) 1975-08-15
IE37767L (en) 1973-12-29
IL42506A (en) 1976-09-30
LU67887A1 (fi) 1975-04-11
SE7308237L (fi) 1974-01-08
NO145241C (no) 1982-02-10
AT329745B (de) 1976-05-25
AR212317A1 (es) 1978-06-30
MY7900008A (en) 1979-12-31
SE7308233L (fi) 1973-12-31
DD106187A5 (fi) 1974-06-05
RO64226A (fr) 1979-05-15
NL7309139A (fi) 1974-01-02
FR2190418A1 (fi) 1974-02-01
YU179373A (en) 1982-06-30
PH18567A (en) 1985-08-12
ATA569473A (de) 1975-04-15
BG24954A3 (en) 1978-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI60870B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-karbonsyrafoereningar
US4201782A (en) Thiadiazolyl cephalosporin analogs
FI66389B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7beta-amino-2- eller -3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar
US4065620A (en) 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
DK147683B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf
SE470259B (sv) Mellanprodukter till cefalosporiner
US3983113A (en) Cephalosporin type antibacterials
JPS5934714B2 (ja) ７β−アミノ−セフアム−３−オル−４−カルボン酸化合物または相当する３−θ−エステルの製法
Kukolja et al. Orally absorbable cephalosporin antibiotics. 1. Structure-activity relationships of benzothienyl-and naphthylglycine derivatives of 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid
Crowell et al. 3-Sulfonyl-1-carba-1-dethiacephems
FI64599C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 7-(d-alfa-fenyl-n-substituerade karbonyl-glycylamino)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-oxadetia-3-cefem-4-karbonsyoroch natriumsalter daerav
FI66619B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror
CH587268A5 (en) Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters
JPS6124398B2 (fi)
KR870002181B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
US4252974A (en) Cephalosporin compounds
PL90346B1 (fi)
IE44794B1 (en) Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
FI64941C (fi) 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
JPS61165366A (ja) ラクタム化合物の製造方法
JPS5965095A (ja) 抗菌性化合物およびその製造方法
CH609987A5 (en) Process for the preparation of N- and O-substituted 7 beta -aminocephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds
CS199670B2 (cs) Způsob výroby derivátů 7/3-(p-hydroxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin
CH605987A5 (en) Substd carboxylic acid derivs