FI59601B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI59601B FI59601B FI1750/73A FI175073A FI59601B FI 59601 B FI59601 B FI 59601B FI 1750/73 A FI1750/73 A FI 1750/73A FI 175073 A FI175073 A FI 175073A FI 59601 B FI59601 B FI 59601B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- cephem
- formula
- group
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- -1 1,4-cyclohexadienyl Chemical group 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 49
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OGIIWTRTOXDWEH-UHFFFAOYSA-N [O].[O-][O+]=O Chemical compound [O].[O-][O+]=O OGIIWTRTOXDWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(methyldiazenyl)aniline Chemical compound CN=NNC1=CC=C(C)C=C1 DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MAGXIUOQNCFNKV-DENIHFKCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R,7R)-3-methoxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OC)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 MAGXIUOQNCFNKV-DENIHFKCSA-N 0.000 description 1
- WTLVCRDMMHUJKD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(4-methylphenyl)-2,4-dihydrotriazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1NN(CC=2C=CC=CC=2)C=CC1 WTLVCRDMMHUJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrotoluene Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AGDYKCPGMDASQO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(propan-2-yldiazenyl)aniline Chemical compound CC(C)N=NNC1=CC=C(C)C=C1 AGDYKCPGMDASQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWQQNPRIJQLWFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(propyldiazenyl)aniline Chemical compound CCCN=NNC1=CC=C(C)C=C1 IWQQNPRIJQLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000589174 Bradyrhizobium japonicum Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFZJHBRJJLDBD-KEAUOFHWSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(CS([C@H]2N1C([C@H]2NC(CC2=CC=CC=C2)=O)=O)=O)OC.C(C)OC(C)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(CS([C@H]2N1C([C@H]2NC(CC2=CC=CC=C2)=O)=O)=O)OC.C(C)OC(C)=O YSFZJHBRJJLDBD-KEAUOFHWSA-N 0.000 description 1
- CYNRLQGVTMBDQW-ACXCVDCASA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@H]1C(=CS[C@H]2N1C([C@H]2NC([C@@H](C2=CC=CC=C2)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O)OC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@H]1C(=CS[C@H]2N1C([C@H]2NC([C@@H](C2=CC=CC=C2)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O)OC CYNRLQGVTMBDQW-ACXCVDCASA-N 0.000 description 1
- LUCIGMJQGGHIMH-QDRJWFLJSA-N CCCCOC(C[S+]([C@@H]1[C@@H]2NC([C@@H](C3=CC=CC=C3)N)=O)C([O-])=O)=CN1C2=O Chemical compound CCCCOC(C[S+]([C@@H]1[C@@H]2NC([C@@H](C3=CC=CC=C3)N)=O)C([O-])=O)=CN1C2=O LUCIGMJQGGHIMH-QDRJWFLJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPKDMFYXXOKSDT-ZIHDAQAOSA-N ClC(COC(=O)C1=C(C(S[C@H]2N1C([C@@H]2C2=CC=CC=C2)=O)NC(C)=O)OC)(Cl)Cl Chemical compound ClC(COC(=O)C1=C(C(S[C@H]2N1C([C@@H]2C2=CC=CC=C2)=O)NC(C)=O)OC)(Cl)Cl VPKDMFYXXOKSDT-ZIHDAQAOSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- XLZGRFYSWMVELM-KCZVDYSFSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)[C@H]2C(CS[C@H]3N2C([C@H]3NC(CC3=CC=CC=C3)=O)=O)=C)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)[C@H]2C(CS[C@H]3N2C([C@H]3NC(CC3=CC=CC=C3)=O)=O)=C)C=C1 XLZGRFYSWMVELM-KCZVDYSFSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVKCQKFYJJKIJH-INNMJMHTSA-N benzhydryl (2r,6r,7r)-3-methoxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC=C([C@@H](N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)CC1=CC=CC=C1 PVKCQKFYJJKIJH-INNMJMHTSA-N 0.000 description 1
- REWXZYIXKYGDNN-INNMJMHTSA-N benzhydryl (2r,6r,7r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC([C@@H](N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 REWXZYIXKYGDNN-INNMJMHTSA-N 0.000 description 1
- AKZPMFGRJKYPDJ-UFHPHHKVSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-(iodomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CI)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 AKZPMFGRJKYPDJ-UFHPHHKVSA-N 0.000 description 1
- MFCFAQXKPBUZLI-UFHPHHKVSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-methoxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OC)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 MFCFAQXKPBUZLI-UFHPHHKVSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229940068911 chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BPOZIJBDYFHEJR-UHFFFAOYSA-N n-(ethyldiazenyl)-4-methylaniline Chemical compound CCN=NNC1=CC=C(C)C=C1 BPOZIJBDYFHEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N sodium 4-amino-6-[[4-[4-[(8-amino-1-hydroxy-5,7-disulfonaphthalen-2-yl)diazenyl]-3-methoxyphenyl]-2-methoxyphenyl]diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C4=C(C=C3)C(=CC(=C4N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O)OC)N=NC5=C(C6=C(C=C5)C(=CC(=C6N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O.[Na+] ORFSSYGWXNGVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000005797 stannylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
raSrTl r&l ««KUULUTUSJULKAISU γλ/λ λ jjBTÄ lBJ (11) utlAggningsskwft ^70Ul
•^8 c (45) Patentti ^:γ:-ϋν 10 ?') IVZL
Vs ^ ^ (51) Kv.ik.3/irK.a.3 C O? D 501/59 SUOMI—FINLAND (21) 1750/73 (22) Hakamtapilvl —AiNBkntoigtdag 30.05*73 (23) Alkupllvi—GlltigHuudif 30.05.73 (41) Tulkit fulklMkal — Uhrit offantllf 30.12.73
Patentti- Ja rakl«terihalHtu» (44) NlhttvaktJpunon μ kMiLhilkaltun pvm.—
Patent· och rcfistarstyralMn ' ' Amekan uthfd odt utlskrtfUn publlcarad 29.05.8l (32)(33)(31) ^yyd«ty niolh«u«-l«|iH prtortt* 29.06.72 17.08.72, 22.12.72, 23.02.73 Sveitsi-Schveiz(CH) 9788/72, 12195/72, 18722/72, 2655/73 Toteennaytetty-Styrkt (71) Ciba-Geigy AG, CH-U002 Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Riccardo Scartazzini, Allschwil, Hans Bickel, Binningen,
Sveitsi-Schveiz(CH) (7^) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*+) Menetelmä, farmakologisesti arvokkaiden 0-substituoitujen 7^-amino-3_ kefem-3-oli-U-karbonihappoyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande for framställning av farmakologiskt värdefulla O-substituerade 7β~amino-3-cefem-3-ol-U-karbonsyraforeningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä O-substituoitujen 78-ami-no-3-kefem-3-oli-4-karbonihappoyhdisteiden, joiden kaava on RÄ "Τ-Λ O = -o - R3 O - C - R2 jossa
RA
1 tarkoittaa asyyliryhmää, jonka kaava on
O
Ra - (x>m - CH - C - (B) «b jossa Ra tarkoittaa fenyyliä, hydroksifenyyliä, 1,4-sykloheksadienyy-liä tai tienyyliä, X happea, m lukua 0 tai 1, ja Rfa vetyä, tai kun m on 0, myös aminoa tai hydroksia, J\ 59601 1*2 tarkoittaa hydroksia ja
Rj alempialkyyli tai fenyylialempialkyyliä, tai tällaisten, suoloja muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
Alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.butyyli tai tert.butyyli, sekä n-pentyyli, isopentyyli, n-heksyyli, isoheksyyli tai n-heptyyli.
Fenyyli-alempialkyyli on esim. bentsyyli, 1- tai 2-fenyylietyy-li, 1-, 2- tai 3-fenyylipropyyli.
3-asemassa substituoidut kefem-3-oli-yhdisteet eivät ole aikaisemmin tunnettuja. Katsaus aikaisemmista töistä on esitetty julkaisussa E.H.Flynn "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press,
New York and London, 1972. Uudentyyppisten yhdisteiden keksinnön mukainen valmistus avaa uusia aloja kefem-kemiassa. Uusilla yhdisteillä on myös oraalisesti annettuina erittäin voimakkaita antibioottisia ominaisuuksia ja alhainen myrkyllisyys, mikä ilmenee mm. myös jäljempänä esitetystä koeselostuksesta.
Suolat ovat erityisesti metalli- tai ammoniumsuoloja, kuten alka-limetalli- ja maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium-tai kalsiumsuoloja, sekä ammoniumsuoloja ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien kanssa, ja jolloin suolan muodostukseen tulevat kysymykseen ensisijaisesti alifaattiset, sykloalifaattiset, syklo-alifaattis-alifaattiset ja aralifaattiset primääriset, sekundääriset tai tertiääriset mono-, di- tai polyamiinit, sekä heterosykliset emäkset, kuten alempialkyyliamiinit, esim. trietyyliamiini, hydroksi-alempialkyyliamiinit, esim. 2-hydroksietyyliamiini, bis-(2-hydroksi-etyyli)-amiini tai tri-(2-hydroksietyyli)-amiini, karbonihappojen emäksiset alifaattiset esterit, esim. 4-amino-bentsoehappo-2-dietyy-liaminoetyyliesteri, alempialkyleeniamiinit, esim. 1-etyyli-piperi-diini, sykloalkyyliamiinit, esim. bisykloheksyyli-amiini, tai bentsyy-liamiinit, esim. Ν,Ν'-dibentsyyli-etyleenidiamiini, lisäksi pyridii-nityyppiset emäkset, esim. pyridiini, kollidiini tai kinoliini. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on emäksinen ryhmä, voivat muodostaa myös happoadditiosuoloja, esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon, tai sopivien orgaanisten karboni- tai sulfonihappojen, esim. trifluorietikkahapon tai 4-metyy-lifenyylisulfonihapon kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 3 59601 on hapan ja emäksinen ryhmä voivat esiintyä myös sisäisinä suoloina, ts. "kahtaisioneina".
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Kaavan I mukaiset
A
yhdisteet, joissa asyylitähteessä mahdollisesti läsnäolevat funktionaaliset ryhmät, kuten amino, ja/tai hydroksi, yleensä ovat vapaassa muodossa, tai tällaisten, suolan muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolat ovat parenteraalisesti ja/tai oraalisesti annettuina tehokkaita mikro-organismeja, kuten gram-positiivi-sia bakteereita, esim. Staphylococcus aureus'ta, Streptococcus pyogenes 'ta ja Diplococcus pneumonieae'ta (esim. hiirissä noin 0,001 -noin 0,02 g/kg s.c. tai p.o. annoksina) ja gram-negatiivisia bakteereita, esim. Escherichia coli'a, Salmonella typhimurium'ia, Shigella flexneri'ä, Klebsiella pneumonieae'ta, Enterobacter cloacae'ta,
Proteus vulgaris'ta, Proteus rettgeri'ä ja Proteus mirabilis'ta vastaan (esim. hiirissä noin 0,001 - noin 0,15 g/kg s.c. tai p.o. annoksina) , erityisesti myös penisilliini-resistenttejä bakteereita vastaan, samalla kun niiden myrkyllisyys on alhainen. Näitä uusia yhdisteitä voidaan näin ollen käyttää esim. antibioottisesti tehokkaiden valmisteiden muodossa vastaavien tulehdusten hoitamiseksi. Koeselostus (a) Keksinnön mukaisten yhdisteiden estovaikutus in vitro
Taulukossa mainitut yhdisteet lankeavat seuraavan kaavan puitteisiin:
Ra~ (X)m-CH-CO-NH. _
Rb I
O J-° " R3
COOH
Yhdisteillä on in vitro-kokeessa seuraavat estovaikutukset, jolloin ilmoitetaan esotvyöhykkeiden läpimitta (mm:nä) tartutetuilla agarlevyillä, jolloin kokeisiin käytetään koeyhdisteiden 0,5 %:sta liuosta. Kunkin yhdisteen kohdalla on ilmoitettu tulokset kahdesta kokeesta 4 59601
Staph. Staph. Esch. coli
Ra“(X)m“ R^ aureus resist.
12 12 12 a-H -CH-, 25 26 17 15 12 11 3 ^ -H -C4H9-n 29 30 17 17 10 10 -NH2 -CH3 28 28 21 20 20 19 V -NH2 -C2H5 25 25 17 17 16 16 -NH2 -C4Hg-n 26 27 21 21 16 16 ^)- -nh2 -ch2 O 26 25 18 18 17 17 f~\ -NH2 -CH3 26 27 22 21 20 18 -NH2 -CH3 26 26 20 20 19 18 lj^ -NH2 -CH3 26 26 19 18 20 19 Q.O- -H -CH3 26 26 22 22 - -OH -CH3 28 28 17 17 24 24 59601 (b) Vertailu kefaleksiini-nimiseen tuotteeseen Kokeillut yhdisteet: \cH-C0NH g W™2 ^ J-0CH3
° COOH
esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu >CH-CONHv c
W/ nh2 f | B
J-CH3
COOH
kefaleksiini
Suoritetaan in vivo-koe hiiressä annostamalla koeyhdistettä kerran tai kaksi kertaa peroraalisesti tartuttamisen yhteydessä.
Toinen annostus tapahtui 3 tuntia ensimmäisen annostuksen jälkeen.
Kokeissa käytettiin ED^Q-arvojen saamiseksi koetta kohti vaihte-leviä määriä koe-eläimiä; yhdistettä A varten käytettiin 35-139 eläintä (keskimäärin huomattavasti yli 50) ja yhdistettä B varten 60-230 eläintä (keskimäärin noin 100).
Tulokset;
Tartunnan- ED50 (mg/kg) aiheuttaja_Annostus yhdiste A Yhdiste B----
Staph, aureus 1 x p.o. 6 8 10 B (K 1098)
Staph.aureus lxp.o. 0,6 0,8
Smith (K 322)
Str. pyogenes 2 x p.o. 2,5 8
Aronson (K 1129)
Dipl.pneumoniae 2 x p.o. 16 55 3/84 (K 1126) E.coli 205 2 x p.o. 30 78 (K 1075) E.coli 205 R+ 2 x p.o. 48 34 TEM (K 1256) E.coli 2018 R+ 2 x p.o. 38 50 TEM (K 1187) 6 59601
Tartunnan- ED50 (mg/kg)
aiheuttaja_Annostus Yhdilte'—......'yhdiste B
E.coli 5 2 x p.o. 13 28 (K 1258)
Salmonella typh. 2 x p.o. 60 170 273 (K 1127)
Salmonella typh. 2xp.o. 65 150 277 (K 1079)
Shigella flexn. 2 x p.o. 25 95 11836 (K 1135)
Klebsiella pneum. 2 x p.o. 120 250 327 (K 1081)
Klebsiella pneum. 2 x p.o. 40 90 329 (K 1132)
Proteus morganii 2 x p.o. > 300 1000 2359 (K 1078)
Proteus vulgaris 2 x p.o. 25 50 (K 1076)
Proteus rettgeri 2 x p.o. 14 50 (K 856)
Proteus mirabilis 2 x p.o. 54 130 774 (K 1108)
Proteus mirabilis 2 x p.o. 27 60 (K 564)
Tulokset osoittavat, että uusi yhdiste A verrattuna kaupalliseen tuotteeseen B (kefaleksiini) käytettäessä näiden yhdistetyyppien kohdalla ratkaisevaa oraalista annostusta ovat osittain jopa huomattavasti ylivoimaisempia joukkoa tartunnanaiheuttajia vastaan; tämä pätee myös tälle annostustavalle saatuihin myrkyllisyysarvoihin nähden: akuuttinen LD^q p.o. (mg/kg)
Yhdiste A > 6000
Yhdiste B 3000
Keksintö koskee ensisijaisesti 7 8- (D-ct-amino-a-R -asetyyliamino) - a 3- alempialkoksi-3-kefem-4-karbonihappoja, joissa R tarkoittaa fenyy-liä, 4-hydroksifenyyliä, 2-tienyyliä tai 1,4-sykloheksadienyyliä, ja alempialkoksi sisältää enintään 4 hiiliatomia ja on esim. etoksi tai n-butyylioksi, ensisijaisesti kuitenkin metoksi, ja sen sisäisiä suoloja ja ennenkaikkea 3-metoksi-78~(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem- 4- karbonihappoa ja sen sisäistä suolaa; edellä annetuissa konsentraa-tioissa, erityisesti oraalisesti annettuina, on näillä yhdisteillä erinomaisia antibioottisia ominaisuuksia sekä gram-positiivisia ja 7 59601 erityisesti gram-negatiivisia bekteereita vastaan, samalla kun niiden myrkyllisyys on alhainen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että kefam-3-oni-yhdistettä, jonka kaava on
RA
NIS_
O O
O = C - RA
Δ jossa R2 tarkoittaa yhdessä karbonyyliryhmityksen -C(=0)- kanssa suojatun karboksyyliryhmän muodostavaa tähdettä, ra 1 samaa kuin kaavassa I, ja jossa hydroksifenyylitähteessä Ra hyd-roksiryhmä ja/tai amino- tai hydroksiryhmä R^ on mahdollisesti suojattu, tai vastaavaa enoliyhdistettä käsitellään a) kaavan R.j-N2 (III) mukaisella diatsoyhdisteellä, tai b) kaavan R^-OH (IV) mukaisen alkoholin reaktiokykyisellä esterillä, tai c) kaavan (R,),0 ©a© (VI) mukaisella tri-Ro-oksoniumsuolalla, jossa A ^ tarkoittaa hapon anionia, tai d) 3-substituoidulla l-R^-triatseeniyhdisteellä (IX),
* A
ja saadussa yhdisteessä kaavan -C(=0)-R2 mukainen suojattu karboksyy-liryhmä muutetaan vapaaksi karboksyyliryhmäksi ja hydroksifenyylitähteessä R mahdollisesti läsnäoleva suojattu hydroksi ja/tai suojattu
Ci amino tai hydroksi R^ vapautetaan, ja saatu, suolan muodos tavia ryhmiä sisältävä yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai isomeeristen yhdisteiden seos haluttaessa erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
a
Kaavan II mukaisessa lähtöaineessa on R2 mieluimmin -C(=0)-ryhmityksen kanssa erityisesti lievissä olosuhteissa lohkaistavissa olevan esteröidyn karboksyyliryhmän muodostava eetteröity hydroksiryhmä
A A
R2, jolloin karboksyylisuojaryhmässä R2 mahdollisesti läsnäolevat funktionaaliset ryhmät voivat olla suojatut sinänsä tunnetulla taval- a la, esim. kuten edellä mainittiin. Ryhmä R2 on esim. erityisesti mahdollisesti halogeeni-substituoitu alempialkoksiryhmä, kuten a-polyhaarautunut alempialkoksi, esim. tert.butyylioksi, tai 2-halo-geeni-alempialkoksi, jossa halogeeni tarkoittaa esim. klooria, bromia 59601 tai jodia, ensisijaisesti 2,2,2-trikloorietoksi, 2-bromietoksi tai 2-jodietoksi, tai mahdollisesti substituoitu, kuten alempialkoksia, esim. metoksia, tai nitroa sisältävä 1-fenyylialempialkoksiryhmä, kuten mahdollisesti, esim. edellä mainitulla tavalla substituoitu bent-syylioksi tai difenyylimetoksi, esim. bentsyylioksi, 4-metoksibentsyy-lioksi, 4-nitrobentsyylioksi, difenyylimetoksi tai 4,4'-dimetoksi-difenyylimetoksi, lisäksi orgaaninen silyylioksi- tai stannyylioksi-ryhmä, kuten trialempialkyylisilyylioksi, esim. trimetyylisilyylioksi.
A
Kaavan II mukaisessa lähtöaineessa tarkoittaa tähde kaavan B mukaista asyyliryhmää, jolloin mahdollisesti läsnäolevat vapaat funktionaaliset ryhmät, esim. amino- tai hydroksi-ryhmät voivat sinänsä tunnetulla tavalla olla suojatut, aminoryhmät esim. edellä mainituilla asyyli-, trityyli-, silyyli- tai stannyyli-, sekä substituoiduilla tio- tai sulfonyylitähteillä, ja hydroksi-ryhmät, esim. edellä mainituilla eetteri- tai esteriryhmillä, myös silyyli- tai stannyyliryhmillä.
Kaavan II mukaiset kefam-3-oni-lähtöaineet voivat olla keto- ja/ tai enolimuodossa. Kaavan II mukaiset lähtöaineet muutetaan yleensä enolimuodosta kaavan I mukaisiksi enolijohdannaiksi. Tällöin voidaan lähtöaineita käyttää puhtaassa muodossa tai niiden valmistyksen yhteydessä saatavan raa'an reaktioseoksen muodossa.
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden muuttaminen enolijohdannaisiksi voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla.
Eetteröintireagenssina käytetään mieluimmin vastaavaan, kaavan (III) mukaista diatsoyhdistettä, esim. diatsometaania, diatso-etaania tai diatso-n-butaania, lisäksi mahdollisesti substituoitua fenyyli-diatsoalempialkaania, kuten 1-fenyyli-diatsoalempialkaania, esim. fenyylidiatsometaania. Näitä rea- gensseja voidaan käyttää sopivan inertin liuottimen, kuten alifaatti-sen, sykloalifaattisen tai aromaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, sykloheksaanin, bentseenin tai tolueenin, halogenoidun alifaattisen hiilivedyn, esim. metyleenikloridin, almpialkanolin, esim. metanolin, etanolin tai tert.butanolin, tai eetterin, kuten dialempialkyylieet-terin, esim. dietyylieetterin, tai syklisen eetterin, esim. tetra-hydrofuraanin tai dioksaanin, tai liuotinseoksen läsnäollessa ja aina riippuen diatsoreagenssista samalla jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai heikosti lämmittäen, lisäksi tarvittaessa suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu- esim. typpiatmosfäärissä.
Lisäksi voidaan kaavan I mukaisia enolieettereitä muodostaa kä- 9 59601 sittelemällä kaavan R^-OH (IV) mukaisen vastaavan alkoholin reaktio-kykyisellä esterillä. Sopivia estereitä ovat ensisijaisesti ne, jotka saadaan vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten mineraalihappojen, esim. halogeenivetyhappojen, kuten kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhappojen, edelleen rikkihapon tai halogeeni-rikkihappojen, esim. fluoririkkihapon, tai vahvojen orgaanisten sul-fonihappojen, kuten mahdollisesti esim. halogeenilla, kuten fluorilla substituoitujen alempialkaanisulfonihappojen, tai aromaattisten sulfonihappojen, kuten esim. mahdollisesti, esim. alempialkyylillä, kuten metyylillä, halogeenilla, kuten bromilla, ja/tai nitrolla substituoitujen bentseenisulfonihappojen, esim. metaanisulfoni-, trifluo-rimetaanisulfoni- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa. Näitä reagens-seja, erityisesti dialempialkyylisulfaatteja, kuten dimetyylisulfaat-tia, lisäksi alempialkyyli-fluorisulfaatteja, esim. metyyli-fluori-sulfaattia, tai mahdollisesti halogeeni-substituoituja metaanisul-fonihappo-alempialkyyliestereitä, esim. trifluorimetaanisulfonihap-pometyyliesteriä, käytetään yleensä liuottimen, kuten mahdollisesti halogenoidun, kuten klooratun alifaattisen, sykloalifaattisen tai aromaattisen hiilivedyn, esim. metyleenikloridin, eetterin, kuten dioksaanin tai tetrahydrofuraanin, tai alempialkanolin, kuten metano-lin, tai seoksen läsnäollessa. Tällöin käytetään mieluimmin sopivia kondensaatioaineita, kuten alkalimetallikarbonaatteja tai -vetykar-bonaatteja, esim. natrium- tai kaliumkarbonaattia tai -vetykarbonaat-tia (tavallisesti yhdessä sulfaatin kanssa), tai orgaanisia emäksiä, kuten yleensä steerisesti estyneitä trialempialkyyliamiineja, esim. N,N-di-isopropyyli-N-etyyliamiinia (mieluimmin yhdessä alempialkyy- li-halogeenisulfaattien tai mahdollisesti halogeenisubstituoitujen metaanisulfonihappo-alempialkyyliestereiden kanssa), jolloin työskennellään samalla jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. noin -20 - noin 50°C:n lämpötilassa, tarvittaessa suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu- esim. typpiatmosfäärissä.
10 59601
Kaavan I mukaiset enolieetterit voidaan myös saada siten, että kaavan II mukaisia lähtöaineita käsitellään kaavan (R3)30 + A (VI) mukaisilla tri-R^-oksoniumsuoloilla (nk. Meerwein-suoloilla), jossa A tarkoittaa hapon anionia.
Kysymykseen tulevat tällöin erityisesti trialempialkyy-lioksoniumsuolat, erityisesti vastaavat suolat kompleksisten, fluori-pitoisten happojen kanssa, kuten tetrafluoriboraatit, heksafluori-fosfaatit, heksafluoriantimonaatit tai heksaklooriantimonaatit. Tällaisia reagensseja ovat esim. trimetyylioksonium- tai trietyyliokso-niumheksafluoriantimonaatti, -heksaklooriantimonaatti, -heksafluori-fosfaatti tai -tetrafluoriboraatti. Näitä eetteröintiaineita käytetään mieluimmin inertissä liuottimessa. kuten eetterissä tai halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dietyylieette-rissä, tetrahydrofuraanissa tai metyleenikloridissä, tai niiden seoksissa, tarvittaessa emäksen, kuten orgaanisen emäksen, esim. mieluimmin steerisesti estyneen trialempialkyyliamiinin, esim. N,N-di-iso-propyyli-N-etyyliamiinin läsnäollessa, ja jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai heikosti lämmittäen, esim. noin -20 - noin 50°C:ssa, tarvittaessa suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu- esim. typpiatmos-fäärissä.
Kaavan I mukaiset enolieetterit voidaan myös valmistaa käsittelemällä kaavan II mukaisia lähtöaineita 3-substituoidulla l-R^-tri-atseeniyhdisteellä (IX) (ts. kaavan subst.-N=N-NH-R3 mukaisella yhdisteellä) , jolloin 3-typpiatomin substituentti tarkoittaa hiiliatomin välityksellä sitoutunutta orgaanista tähdettä, mieluimmin karbo-syklistä aryylitähdettä, kuten mahdollisesti substituoitua fenyyli-tähdettä, esim. alempialkyylifenyyliä, esim. 4-metyylifenyyliä. Tällaisia triatseeniyhdisteitä ovat 3-aryyli-l-alempialkyyli-triatsee-nit, esim. 3-(4-metyylifenyyli)-1-metyyli-triatseeni, 3-(4-metyyli- 59601 fenyyli)-1-etyyli-triatseeni, 3-(4-metyylifenyyli)-1-n-propyyli-tri-atseeni tai 3-(4-metyylifenyyli)-1-isopropyyli-triatseeni tai 3-aryy- li-l-fenyylialempialkyyli-triatseenit, esim. 3-(4-metyylifenyyli)-1-bentsyyli-triatseeni. Näitä reagensseja käytetään tavallisesti inert-tien liuotinten, kuten mahdollisesti halogenoitujen hiilivetyjen tai eettereiden, esim. bentseenin, tai liuotinseosten läsnäollessa, ja jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai mieluimmin korotetussa lämpötilassa, esim. noin 20 - noin 100°C:ssa, tarvittaessa suljetussa astiassa ja/tai inerttikaasu- esim. typpiatmosfäärissä.
Edellä mainituissa eetteröinti- ja esteröintimenetelmissä saadaan aina riippuen lähtöaineista ja reaktio-olosuhteista kaavan I mukaiset yhdisteet yhtenäisinä tuotteina tai niiden seokset vastaavien 2-kefem-yhdisteiden kanssa. Viimemainittuja yhdisteitä saadaan esim. käytettäessä raskasmetalli-, kuten kromi-II-yhdistettä epäpuhtauksina sisältäviä kaavan II mukaisia lähtöaineita tai, jos niitä ei eristetä valmistettaessa ne kaavan XII mukaisista yhdisteitä, käytettäessä vastaavasti epäpuhtaita kaavan XII mukaisia yhdisteitä tai suoritettaessa reaktio emäksisissä olosuhteissa; tällöin saadaan lisääntyvä ainemäärä 2-kefem-yhdistettä. Saadut seokset voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. sopivilla erotusmenetelmillä, esim. adsorptiolla ja fraktioivasti eluoimalla, myös kromatografoimalla (pylväs-, paperi- tai levykromatografoimalla) käyttämällä sopivia adsorptioaineita, kuten piigeeliä tai aluminiumoksidia ja eluoimis-aineita, lisäksi fraktioivasti kiteyttämällä, jakamalla liuottimiin jne.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä, sekä mahdollisesti suoritettavissa lisätoimenpiteissä, voidaan tarvittaessa reaktioon osaaotta-mattomat vapaat funktionaaliset ryhmät lähtöaineissa suojata, sinänsä tunnetulla tavalla väliaikaisesti, esim. vapaat aminoryhmät esim. asy-loimalla, trityloimalla tai silyloimalla, vapaat hydroksiryhmät, esim. eetteröimällä tai esteröimällä ja vapaat karboksyyliryhmät esim. es-teröimällä, myös silyloimalla ja aina suoritetun reaktion jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla haluttaessa vapauttaa erikseen tai samanaikaisesti. Niinpä voidaan esim. amino- tai hydroksiryhmät asyylitähteessä suojata esim. asyyliamino-, kuten edellämainittujen ryhmien, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino-, 2-bromietoksikarbonyyliamino-, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyliamino-, difenyylimetoksikarbonyyliamino- tai tert.-butyylioksikarbonyyliami-no-, aryyli- tai aryylialempialkyylitioamino-, esim. 2-nitrofenyyli- 59601 tioamino-, tai aryylisulfonyyliamino-, esim. 4-metyylifenyylisulfo-nyyliamino-, tai l-alempialkoksikarbonyyli-2-propylideeniaminoryhmien, vast, asyylioksi-, kuten edellä mainittujen, esim. tert.-butyylioksi-karbonyylioksi-, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksi- tai 2-bromi-etoksikarbonyylioksiryhmien, vast, esteröityjen karboksi-, kuten edellä mainittujen, esim. difenyylimetoksikarbonyyliryhmien, vast. 0,0'-disubstituoitunen fosfono-, kuten edellämainittujen, esim. 0,0'-di-alempialkyylifosfono-, esim. Ο,Ο'-dimetyylifosfonoryhmien muodossa ja jälkeenpäin, mahdollisesti suojaryhmän muuntamisen jälkeen, esim. 2-bromietoksikarbonyyliryhmän muuntamisen jälkeen 2-jodietoksikarbo-nyyliryhmäksi, haluttaessa lohkaista sinänsä tunnetulla tavalla, esim. osittain, ja aina riippuen suojaryhmän luonteesta, esim. 2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyyliamino- tai 2-jodietoksikarbonyyliamonoryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä sopivilla pelkistysaineilla, kuten sinkillä vesipitoisen etikkahapon läsnäollessa, difenyylimetoksi-karbonyyli-amino-, tai tert.-butyylioksikarbonyyliaminoryhmä käsittelemällä muu-rahais- tai trifluorietikkahapolla, aryyli- tai aryyli-alempialkyy-litioaminoryhmä käsittelemällä nukleoj-iilisellä reagenssilla, kuten rikkihapokkeella, aryylisulfonyyliaminoryhmä elektrolyyttisellä pelkistyksellä, l-alempialkoksikarbonyyli-2-propylideeniaminoryhmä käsittelemällä vesipitoisella mineraalihapolla, vast, tert,-butyyliok-sikarbonyylioksiryhmä käsittelemällä muurahais- tai trifluorietikkahapolla, tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksiryhmä käsittelemällä kemiallisella pelkistysaineella, kuten sinkillä vesipitoisen etikka-hapon läsnäollessa, vast, difenyylimetoksikarbonyyliryhmä käsittelemällä muurahais- tai trifluorietikkahapolla tai hydrogenolyysillä vast. Ο,Ο'-disubstituoitu fosfonoryhmä käsittelemällä alkalimetalli-halogenidilla.
Keksinnön mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä
A
jossa on suojattu, erityisesti esteröity kaavan -C(=0)-R2 mukainen karboksyyliryhjä, voidaan tämä sinänsä tunnetulla tavalla, esim. aina
A
riippuen ryhmän Rj luonteesta, muuttaa vapaaksi karboksyyliryhmäksi. Sopivalla 2-halogeenialempialkyyli- tai aryylikarbonyylimetyyliryh-mällä esteröity karboksyyliryhmä voidaan lohkaista esim. käsittelemällä kemiallisella pelkistysaineella, kuten metallilla, esim. sinkillä, tai pelkistävällä metallisuolalla, kuten kromi-II-suolalla, esim. kromi-II-kloridilla, tavanomaiseen tapaan vetyä luovuttavan aineen läsnäollessa, joka yhdessä metallin kanssa pystyy muodostamaan syntyvää vetyä, kuten hapon, ensisijaisesti etikka-, sekä muurahais- 13 59601 hapon, tai alkoholin läsnäollessa, johon mieluimmin lisätään vettä, aryylikarbonyylimetyyliryhmällä esteröity karboksyyliryhmä myös käsittelemällä nukleofiilisellä, mieluimmin suolan muodostavalla rea-genssilla, kuten natriumtiofenolaatilla tai natriumjodidilla sopivalla aryylimetyyliryhmityksellä esteröity karboksyyliryhmä esim. sätei-lyttämällä, mieluimmin ultraviolettivalolla, esim. alle 290 mu, kun aryylimetyyliryhmä tarkoittaa esim. mahdollisesti 3-, 4- ja/tai 5-asenassa, esim. alempialkoksi- ja/tai nitroryhmillä substituoitua bentsyylitähdettä, tai pitkäaaltoisemmalla ultraviolettivalolla, esim. yli 290 mu, kun aryylimetyyliryhmä tarkoittaa 2-asemassa nitroryhmäl-lä substituoitua bentsyylitähdettä, sopivasti substituoidulla metyy-liryhmällä, kuten tert.-butyyli- tai difenyylimetyyliryhmällä esteröity karboksyyliryhmä esim. käsittelemällä sopivalla happamella aineella, kuten muurahaishapolla tai trifluorietikkahapolla, mahdollisesti lisäten nukleofiilistä yhdistettä, kuten fenolia tai anisolia, aktivoitu esteröity karboksyyliryhmä, myös anhydridimuodossa olevan karboksyyliryhmä, hydrolyysillä esim. käsittelemällä happamella tai heikosti emäksisellä vesipitoisella aineella, kuten suolahapolla tai vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla tai vesipitoisella kalium-fosfaattipuskurilla, jonka pH on noin 7-9, ja hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva esteröity karboksyyliryhmä hydrogenolyysillä, esim. käsittelemällä vedyllä jalometalli-, esim. palladiumkatalysaat-torin läsnäollessa.
Esim. silyloimalla tai stannyloimalla suojattu karboksyyliryhmä voidaan tavanomaiseen tapaan vapauttaa esim. käsittelemällä vedellä tai alkoholilla.
14 59601
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä voidaan tällaisten happamen ryhmityksen sisältävien yhdisteiden suolat muodostaa käsittelemällä metalliyh-disteillä, kuten sopivien karbonihappojen alkalimetallisuoloilla, esim. ot-etyyli-kapronihapon natriumsuolalla, tai ammoniakilla tai sopivalla orgaanisella amiinilla, jolloin mieluimmin käytetään stö-kiömetristä määrää tai vain pientä ylimäärää suolan muodostavaa ainetta. Kaavan I mukaisten, emäksisiä ryhmityksiä sisältävien yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan tavanomaiseen tapaan, esim. käsittelemällä hapolla tai sopivalla anioninvaihtoreagenssilla. Kaavan I mukaisten, suolan muodostavan aminoryhmän ja vapaan karboksyyliryh-män sisältävien yhdisteiden sisäiset suolat voidaan muodostaa esim. neutraloimalla suolat, kuten happoadditiosuolat isoelektriseen pisteeseen, esim. heikoilla emäksillä, tai käsittelemällä nestemäisillä ioninvaihtaj illa.
Suolat voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, metalli- tai ammoniumsuolat, esim. käsittelemällä sopivilla hapoilla, ja happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivilla emäksisillä aineilla.
Saadut isomeeriseokset voidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä erottaa yksittäisiksi isomeereiksi, diastereomeeristen isomeerien seokset esim. fraktioivasti kiteyttämällä, adsorptiokromatografoimalla ,5 59601 (pylväs- tai ohutkerroskromatografia) tai käyttämällä jotakin muuta sopivaa erotusmenetelmää. Saadut rasemaatit voidaan tavanomaiseen tapaan erottaa antipodeiksi, mahdollisesti sopivien suolan muodostavien ryhmitysten liittämisen jälkeen, esim. muodostamalla diastereo-isomeeristen suolojen seos optisesti aktiivisten suolanmuodostavien aineiden kanssa, erottamalla seos diastereoisomeerisiksi suoloiksi ja muuttamalla erotetut suolat vapaiksi yhdisteiksi tai fraktioivas-ti kiteyttämällä optisesti aktiivisista liuottimista.
Käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita ja valitaan reaktio-olosuhteet sellaisiksi, että saadaan, alussa erityisen edullisina pidettyjä yhdisteitä.
Keksinnön mukaisesti käytetyt kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esim. siten että kefem-yhdisteessä, jonka kaava on ra *ι\ NH ς \_ | o (XI) CHZ - 0 - 1 - CH3 ° = C - r2
A
jossa Rg mieluimmin tarkoittaa hydroksia, mutta myös ryhmää R^, aset-yylioksimetyyliryhmä muutetaan hydroksimetyyliryhmäksi, esim. hydrolysoimalla heikosti emäksisessä väliaineessa, kuten vesipitoisessa natriumhydroksidiliuoksessa pH-arvossa 9-10, tai käsittelemällä sopivalla esteraasilla, kuten kannoista Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii. Rhizobium japonicum tai Bacillus subtilis. saadusta vastaavalla entsyymillä, kaavan -0(=0)-R^ mukainen vapaa karboksyyliryhmä muutetaan funktionaalisesti sopivalla tavalla, esim. esteröidään käsittelemällä diatsoyhdisteellä, kuten difenyylidiatsometaanilla ja hydroksimetyyliryhmä muutetaan halogeenimetyyli-, esim. kloorimetyy-li- tai jodimetyyliryhmäksi, esim. käsittelemällä halogenoimisaineella, kuten kloorausaineella, esim. tionyylikloridilla tai jodausaineella, kuten N-metyyli-N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidiumjodidilla.
16 59601
Kloorimetyyliryhmä muutetaan metyleeniryhmäksi joko suoraan, esim. käsittelemällä sopivalla kromi-II-yhdisteellä, kuten sen epäorgaanisella tai orgaanisella suolalla, esim. kromi-II-kloridilla tai kromi-II-asetaatilla sopivassa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, tai sitten epäsuorasti jodimetyyliryhmän kautta (joka voidaan muodostaa esim. käsittelemällä kloorimetyyliyhdistettä metallijodidilla, kuten natriumjodidilla sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa) ja jodimetyyliryhmä muutetaan metyleeniryhmäksi käsittelemällä sopivalla pelkistysaineella, kuten sinkillä etikkahapon läsnäollessa. Mety-leeniryhmä yhdisteessä, jonka kaava on RÄ
Nh e N._/s\ (xii) °- K J.ch2 0 - C - R2 joka saadaan kaavan XI mukaisista yhdisteistä eäm. myös elektrokemial-lisella pelkistyksellä tai pelkistämällä kromi-II-suoloilla tai alu-miniumamalgaamilla, hajotetaan hapettavasti.
Metyleeniryhmän hapettava lohkaisu kaavan XII mukaisissa yhdisteissä oksoryhmän muodostuessa kefam-rengasrakenteen 3-asemaan tapahtuu mieluimmin muodostamalla otsonidiyhdiste käsittelemällä otsonilla. Tällöin käytetään otsonia mieluimmin liuottimen, kuten alkoholin, esim. alempialkanolin, kiten metanolin tai etanolin, ketonin, esim. alempialkanonin, kuten asetonin, mahdollisesti halogenoidun alifaat-tisen, sykloalifaattisen tai aromaattisen hiilivedyn, esim. halogee-nialempialkaanin, kuten metyleenikloridin tai hiilitetrakloridin tai liuotinseoksen, myös vesipitoisen seoksen läsnäollessa, sekä samalla jäähdyttäen tai heikosti lämmittäen, esim. noin -90 - noin +40°C:n lämpötiloissa.
Välituotteena muodostunut otsonidi lohkaistaan pelkistävästi, jolloin käytetään katalyyttisesti aktivoitua vetyä, esim. vetyä ras-kasmetallihydrauskatalysaattorin, kuten nikkelin, lisäksi palladium-katalysaattorin läsnäollessa, mieluimmin sopivalla kantaja-aineella, kuten kalsiumkarbonaatilla, tai hiilellä, tai kemiallisia pelkistys-aineita, kuten pelkistäviä raskasmetalleja, myös raskasmetallilejee- 17 59601 rinkejä tai -amalgaameja, esim. sinkkiä vetyä luovuttavan aineen, kuten hapon, esim. etikkahapon, tai alkoholin, esim. alempialkanolin läsnäollessa, pelkistäviä epäorgaanisia suoloja, kuten alkalimetal-lijodideja, esim, natriumjodidia vetyä luovuttavan aineen, kuten hapon, esim.etikkahapon läsnäollessa, tai pelkistäviä orgaanisia yhdisteitä, kuten muurahaishappoa, pelkistävää sulfidiyhdistettä, kuten dialempialkyylisulfidia, esim. dimetyylisulfidia, pelkistävää orgaanista fosforiyhdistettä, kuten fosfiinia, joka substituentteinä voi sisältää mahdollisesti substituoituja alifaattisia tai aromaattisia hiilivetytähteitä, kuten trialempialkyyli-fosfiineja, esim. tri-n-butyylifosfiinia tai triaryylifosfiinia, esim. trifenyylifosfiinia, lisäksi fosfiitteja, jotka substituentteina voivat sisältää mahdollisesti substituoituja alifaattisia hiilivetytähteitä, kuten trialem-pialkyyli-fosfiitteja, tavallisesti vastaavien alkoholiadduktiyhdis-teiden muodossa, kuten trimetyylifosfiittia, tai fosforihapoke-tri-amideja, jotka substituentteina voivat sisältää mahdollisesti substituoitu ja alifaattisia hiilivetytähteitä, kuten heksa-alempialkyyli-fosforihapoketriamideja, esim. heksametyylifosforihapoketriamidia, viimemainittu mieluimmin metanoliadduktin muodossa, tai tetrasyaani-etyleeniä. Tavallisesti ei-eristetyn otsonidin lohkaisu tapahtuu normaalisti niissä olosuhteissa, joita käytetään sen valmistamiseksi, ts. sopivan liuottimen tai liuotinseoksen läsnäollessa, sekä jäähdyttäen tai heikosti lämmittäen.
Aina riippuen hapetusreaktion suorittamistavasta saadaan kaavan II mukainen yhdiste tai vastaava 1-oksidi tai molempien yhdisteiden seos. Tällainen seos voidaan erottaa kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi ja vastaavaksi 1-oksidiksi, tai sitä voidaan käyttää sellaisenaan. Kaavan II mukaisen yhdisteen seos vastaavan 1-oksidin kanssa voidaan erottaa yksittäisiksi komponenteiksi tavanomaiseen tapaan, esim. fraktioivasti kiteyttämällä tai kromatografimalla (esim. pylväs-kromatografoimalla, ohutkerroskromatografoimalla).
Muutettaessa kaavan II mukaiset lähtöaineet keksinnön mukaisesti tämän keksinnön mukaisiksi kaavan I enolijohdannaisiksi ei kaavan II mukaisia lähtöaineita tarvitse eristää niiden valmistuksen jälkeen; muutetaan mieluimmin raa'an reaktioseoksen muodossa niiden valmistuksen jälkeen kaavan XII mukaisista yhdisteistä suoraan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodostamiseksi, jotka sisältävät tehokkaan määrih aktiiviainetta 18 59601 yhdessä tai sekoitettuna epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantaja-aineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen tai parenteraali-seen annostukseen. Niinpä käytetään tabletteja tai liivatekapseleita, jotka sisältävät tehoainettajhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin kanssa; sekä liukastusaineita, esim. piimaata, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia, ja/tai polyetyleeniglykolia; tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, liivatetta, tragenttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyli-selluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa hajottamis-ainetta, esim. tärkkelystä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, ja/tai kuohuseoksia, tai adsorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttamisaineita. Uusia farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä voidaan myös käyttää ruiskutettavien, esim. suoneen annettavien valmisteiden tai infuusioliuosten muodossa.
Nämä liuokset ovat mieluimmin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita , jolloin nämä voidaan valmistaa ennen käyttöä esim. lyofilisoidiista preparaateista, jotka sisältävät tehoainetta sellaisenaan tai yhdessä jonkin kantaja-aineen, esim. manniitin kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus-ja/tai emulgdntiaineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Nämä ferma-seuttiset valmisteet voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, ja ne valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisia sekoitus-, granulointi-, rakeistamis-, liuotin- tai lyofilisointimenetelmiä käyttäen, ja ne sisältävät noin 0,1-100 %, erityisesti noin 1- noin 50%, ja lyofilisaatit aina 100% aktiiviainetta.
Tässä selityksessä sisältävät "alemmat" orgaaniset tähteet, mikäli toisin ei nimenomaan ole määritelty, enintään 7,mieluimmin enintään 4 hiiliatomia; asyylitähteet sisältävät enintään 20, mieluimmin enintään 12 ja ensisijaisesti enintään 7 hiiliatomia.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
19 59601
Esimerkki 1:
Liuosta, jossa on 1,0 g 3-metyleeni-7B-fenyyliasetyyli-amino-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 250 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään J-70°:ssa 8,5 minuuttia happi-otso-niseoksella (0,265 mmoolia otsonia/minuutti) ja reaktioseokseen lisätään 1 ml dimetyylisulfidia. Hämmennetään 30 minuuttia -70°:ssa ja 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös,joka sisältää7f5-fenyyli-asetyyliamino-kefam-3-oni-4C-karbonihappo-difenyylimetyyliesterin ja sen 7&-fenyyliasetyyliamino-]tfam-3-oni-iK-karbonihappo-difenyyli-metyyliesteri-1-oksidin seosta, liuotetaan 50 mlraan metanolia ja siihen lisätään 0°:ssa diatsometaanin ylimäärä (liuoksen muodossa dietyylieetterissä). Hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 50 g:ssa piigeeliä. Tolueeni-etikkahappoesterin 4:1-seoksella eluoi-daan 3-metoksi-7B-fenyyliasetyyliamino-2-kefem-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, Rf = 0,57 (systeemi: tolueeni/etikkahappo-esteri 1:1); sul.p. 174-177° kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja pentaanin seoksesta; ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): * ^ = 258 mp (e = 4000); infrapuna- absorptiospektri (metyleenikloridissa karakteristiset juovat kohdissa 2,96μ, 5,63μ, 5,74μ, 5,92p, 6,15μ ja 6,66p; ja sen jälkeen 3-metoksi-7B-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyyli-metyyliesteri, Rf r* 0,37 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1), ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): *makg = 258 mp (e = 6340), λ ys = 264 mP (e = 6350) ja = 281 mp (e = 5600); infrapuna-absorptiospektri (metyleeni kloridissa), karakteristiset juovat kohdissa 2£4p, 3,02p, 5,62p, 5,83p, 5,93p, 6,26p ja 6,70p; ja etikkahappoetyyliesterillä 3-metoksi-7B-fenyyliasetyyli-amino-3-kefem-4-karbonihappo-dife-nyylimetyyliesteri-1-oksidi, Rf = 0,31 (systeemi: etikkahappo-etyyliesteri); sul.p. 152-155° kiteyttämisen jälkeen asetonin ja dietyylieetterin seoksesta; ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ y = 288 mp (e = 3610) ja XQlake = 247 mp ; infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94p, 5,59p, 5,81p, 5,95p, 6,22p ja 6,61p.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavaila tavalla:
Liuokseen, jossa on 11,82 g 3-hydroksimetyyli-78-fenyyliase-tyyliamino-3-kefem-4-karbonihapon raakaa natriumsuolaa (valmis- 20 59601 tettu desasetyloimalla entsymaattisesti 3-asetyylioksimetyyli-76-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihapon natriumsuola Bacillus subtilis-kannasta ATCC 6633 saadulla puhdistetulla entsyymiuutteella ja sen jälkeen lyofilisoimalla reaktioliuos) 200 ml:ssa vettä lisätään 400 ml etikkahappoetyyliesteriä ja hapotetaan pH-arvoon 2 väkevällä vesipitoisella fosforihapolla. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 150 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neljä kertaa kulloinkin 50 ml :11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan sen jälkeen noin 400 ml:aan. Liuokseen lisätään ylimäärin difenyyli-diatsometaania, annetaan seistä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen raemainen kiteinen sakka suodatetaan. Suodos haihdutetaan noin 200 ml:aan, siihen lisätään sykloheksaania lämmössä ja jäähdyttämisen jälkeen huoneenlämpötilaan sen annetaan seistä vähän aikaa noin 4°:ssa. Sakka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan asetonin ja sykloheksaanin seoksesta; näin saatu 3-hydrok-simetyyli-73-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappodifenyyli-metyyliesteri sulaa 176-176,5°C:ssä (korjaamaton): (a)^° = -6° ± 1° (c = 1,231% kloroformissa), ohutkerroskromatogrammi (piigeeli, osoitetaan jodihöyryllä tai ultraviolettivalolla ^254m )» Rf = 0,42 (systeemi: kloroformi/asetoni 4:1), Rf = 0,43 (systeemi: tolueeni/asetoni 2:1), ja Rf = 0,41 (systeemi: metyleenikloridi/ asetoni 6:1).
1,03 g 3-hydroksimetyyli-76-fenyyliasetyyli-amino-3-kefem- 4-karbonihappo~difenyylimetyyliesteriä ja 1,05 g N-metyyli-N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiumjodidia liuotetaan typpiatmosfäärissä 25 ml:aan abs. tetrahydrofuraania ja lämmitetään 1 tunnin ajan 35°:ssa. Sen jälkeen lisätään uudestaan 1,05 g N-metyyli-N,N disykloheksyylikarbodi-imidiumjodidia 15 ml:ssa abs. tetrahydro-furaania ja annetaan seistä 17 tuntia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, Reaktioseoksesta poistetaan liuotin pyörivässä haihduttimessa alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleeni-kloridiin ja suodatetaan ylvään läpi jossa on 50 g piigeeliä (lisäämällä 10% tislattua vettä); pestään neljällä annoksella kulloinkin 100 ml metyleenikloridia. Eluaatti haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja kromatografoidaan piigeelipylväässä (90 g; desak-tivoitu lisäämällä 10 % tislattua vettä). Yhteensä 900 ml :11a tolueenin ja metyleenikloridin 3:7-seosta eluoidaan polaarittomat 21 59601 epäpuhtaudet. Eluoimalla kahdella annoksella kulloinkin 200 ml metyleenikloridia saadaan 3-jodimetyyli-7fS-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri; ohutkerroskromato-graafisesti yhtenäiset fraktiot lyofilisoidaan bentseenistä, infra-puna-absorptiospektri (metyleenikloridissa) karakteristiset juovat kohdissa 3,00μ, 5,62μ, 5,82μ, 5,95μ, 6,70μ, 7,32μ ja 8,16μ.
Edellä käytetty jodausreagenssi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Magneettihämmentimellä, palautusjäähdyttäjällä ja typpi-ilma-pallolla varustetussa 250 ml:n pyöreässä kolvissa liuotetaan 42 g vastatislattua Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä 90 mlraan metyyli jodidia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja värittöntä reaktioseosta hämmennetään 72 tuntia 70o:n haudelämpötilassa.
Tämän reaktioajan jälkeen tislataan punaisenruskeasta liuoksesta ylimääräinen metyylijodidi pois alennetussa paineessa ja sitkeä-juoksuinen punaisenruskea jäännös liuotetaan 150 mitään abs. toluee-nia 40°:ssa. Muutamien tuntien sisällä spontaanisesti kiteytyvä kidemassa erotetaan lasisuodattimella, johon on liitetty typpipallo, samalla ilmalta suojaten emäliuoksesta, reaktioseos huuhdellaan kolme kertaa kulloinkin 25 ml :11a abs. jääkylmää tolueenia ja samaa tolueenia käytetään heikosti kellertävän kristallimassan pesemiseksi värittömäksi lasisuodattimella. Kuivataan 20 tuntia 0,1 mm Hgrssa ja huoneen ]ämpötilassa, jolloin saadaan N-metyyli- N, N'-disykloheksyyli-karbodi-imidiumjodidi värittömien kiteiden muodossa, sul.p. 111-113°; infrapuna-absorptiospektri (kloroformissa): karakteristiset juovat kohdissa 4,72μ, ja 6,00μ.
Liuos, jossa on 0,400 g 3-jodimetyyli-7£i-fenyyliasetyyli-amino- 3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 15 ml:ssa 90%:sta vesipitoista etikkahappoa jäähdytetään jäähauteella 0°:seen ja samalla huolellisesti hämmentäen siihen lisätään annoksittain 2,0 g sinkkipölyä. Annetaan reagoida 30 minuuttia 0°:ssa, minkä jälkeen reagoimaton sinkkipöly suodatetaan pois piimaasuodattimellä; suodatusjäännös suspensoidaan useita kertoja tuoreeseen metyleeni-kloridiin ja suodatetaan uudestaan. Yhdistetyt suodokset väke-vöidään alennetussa paineessa, lisätään absoluuttista tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös liuotetaan samalla hämmentäen 50 ml:aan metyleenikloridia ja 30 ml:aan O, 5 molaarista vesipitoista dikaliumvetyfosfaattiliuosta; veä-pitoinen faasi erotetaan, uutetaan kahdella annoksella 30 ml metyleenikloridia ja heitetään pois. Orgaaniset uutteet pestään 22 5 9 6 01 useita kertoja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridi-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan pylväässä, jossa on 22 g piigeeliä (lisätään 10% vettä). 3-metyleeni-78-fenyyliase-tyyliamino-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä eluoidaan metyleenikloridilla sekä metyleenikloridilla, joka sisältää 2 % etikkahappometyyliesteriä ja kiteytetään uudestaan metyleeniklo-ridin ja heksaanin seoksesta, sul.p. 144-147° = -18° ± 1° (c = 0,715 kloroformissa)- ; ultraviolettiabsorptiospektri (95%: sessa vesipitoisessa etanolissa): ^ma^s = 254 my ( ε = 1540) ja 260 my (ε = 1550); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 5,65y, 5,74y, 5,94y, 6,26y ja 6,67y.
Esimerkki 2:
Seoksen, jossa on 0,06 g 3-metoksi-78-fenyyliasetyyli-amino- 3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 0,05 ml aniso-lia ja 1 ml trifluorietikkahappo, annetaan seistä 5 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännös haihdutetaan kaksi kertaa kuiviin kloroformin ja tolueenin 1:1-seoksella ja kromatografoidaan 5 g:ssa piigeeliä. 30-50% asetonia sisältävällä metyleenikloridilla eluoidaan amorfinen 3-me-toksi-7j(5-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo joka lyofili-soidaan dioksaanista, ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa) : λ = 265 my (ε = 5800) ; infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 3,03y, 5,60y, 5,74y, 5,92y, 6,24y ja 6,67y.
23 59601
Esimerkki 3; -70°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 5,0 g 3-mety-leeni-70-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyli-amino)-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 500 ml:ssa metyleenikloridia, johdetaan samalla voimakkaasti hämmentäen yhden tunnin aikana happi-otsoni-virta joka sisältää 0,21 mmoolia otso-nia/minuutti. 10 minuutin kuluttua lisätään 3 ml dimetyylisulfi-dia reaktioseokseen, hämmennetään 1 tunti -65°:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Raakatuotteeseen, joka sisältää 70-(D -a-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-a-fenyyliasetyyli-amino)-kefam-3-oni-4C-karbonihappo-difenyyli-metyyliesteriä, 150 mlrssa metanolia lisätään 0°:ssa ylimäärin diatsometanin liuosta dietyylieetterissä ja hämmennetään 15 minuuttia ja haihdutetaan sitten. Saadaan kellertävä vaahto, joka kromatografoidaan 200 g:ssa piigeeliä. Tolueenin ja etikkahappo-etyyliestedn3:1-seoksella eluoidaan amorfinen 3-metoksi-70-(D-a-tert.butyylioks ikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyli-amino)- S-kefem-U-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, ohutkerroskromato-grammi(piigeeli): Rf = 0,22 (systeemi: tolueeni/etikkahappo-etyyli-esteri 3:1); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94μ, 5,62μ, 5,85μ, 6,23μ ja 6,70μ.
24 59601 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Kromatografiapylväs (läpimitta 3 cm), täytetään 350 g:lla sinkkimurskaa, amalgamoidaan 10 minuutin aikana elohopea-II-klo-ridin 0,1 molaarisella liuoksella 0,1n suolahapossa ja pestään suurella määrällä vettä ja lopuksi pienellä määrällä 1n suolahappoa. Pelkistysputkeen kaadetaan liuos, jossaon 55 g vihreätä kromi-III=kloridi-heksahydraattia 55 ml:ssa vettä ja 11 ml 2n rikkihappoa, ja ulosvalumisnopeus säädetään siten että typpiatmosfäärissä pidettyyn reaktioastiaan tippuu kromi-II-kloridiliuos, jolla on puhdas sininen väri. Siniseen kromi-II-kloridiliuokseen lisätään sitten liuos, jossa on 92 g natriumasetaattia 180 ml:ssa ilmavapaa-ta vettä, jolloin liuos värjäytyy punaiseksi ja hienokiteistä kromi-II-asetaattia saostuu.
Kun saostus on päättynyt poistetaan päällä oleva liuos ja kromi-II-asetaatti pestään kaksi kertaa kulloinkin 250 ml :11a ilmavapaata vettä. Kosteaan kromi-II-asetaattiin lisätään liuos, jossa on 10,0 g 3-asetyloksimetyyli-70-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyli-amino-arfenyyliasetyyli-amino)-3-kefem-4-karbonihappoa 200 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, ja reaktioseosta hämmennetään 15 tuntia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Käsitellään edelleen ilmastamalla reaktioseos 30 minuuttia, lisätään 1000 g Na -muodossa olevaa polystyroli-rsulfonihappo-ioninvaihta^aa <Dowex 50 W) ja 1000 ml vettä, minkä jälkeen hämmennetään 1 tunti. Ioninvaihtajan poistamisen jälkeen liuoksen pH säädetään 6n suolahapolla arvoon 2 ja vesipitoinen faasi uutetaan kolme kertaa kulloinkin 2000 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä. Orgaaniset uutteet pestään kerran 1000 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan .
Saatu raakatuote liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja hämmennetään liuoksen kanssa, jossa on 6 g difenyylidiatsometaania 30 ml:ssa bentseeniä ja 1 tunti huoneen lämpötilassa. Haihduttamalla saatu /raakatuote kromatografoidaan 500 g:ssa piigeeliä; 3-metyleeni-7fJ-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyli-amino)-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri eluoidaan petrolieetterin ja dietyylieetterin 4:1-seoksella; kiteyttämisen jälkeen metyleenidiklooridin ja heksaanin seoksesta 25 59601 tuote sulaa 156-158°:ssa;(a)D = -50° + 1° (c = 0,713 kloroformi), ultraviolettiabsorptiospektri 95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ ^ = 258μ’. (ε = 990); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94μ, 5,64μ, 5, 74μ, 5,88μ (olake) ja 6,71μ.
Esimerkki
Seoksen, jossa on 2,44 g 3-metoksi-7g-(D-a-tert.butyyli-oksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyli-amino)-3-kefem-4-karboni-happo-difenyylimetyyliesteriä, 2,1 ml anisolia ja 41 ml trifluori-etikkahappoa, annetaan seistä 5 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan tolueenin ja kloroformin 2:l-seosta, haihdutetaan ja kuivataan suurtyhjössä. Ruskea jäännös uutetaan useita kertoja dietyylieetterillä, imusuodatetaan ja kuivataan. Saatu vaaleanruskea jauhemainen 3-metoksi-7(3- (D-a-fenyliglysyyli-amino )-3-kefem-4-karbonihappo-trifluoriasetaatti liuotetaan 5 ml:aan metanolia, 5 ml:aan dietyyli-eetteriä, 0,5 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädetään arvoon noin 4 lisäämällä tipoittain trietyyliamiinin 3%:sta liuosta dietyyli-eetterissä; tällöin saostuu höytelömäinen ruskehtava sakka. Lisäämällä enemmän dietyylieetteriä viedään saostuminen loppuun, sakka suodatetaan, ja saostetaan uudestaan kolme kertaa metanolin ja dietyylieetterin seoksesta. 3-metoksi-76-(D-a-fenyyliglysyyli-amino)-3-kefem-4-karbonihapon amorfisella sisäisellä suolalla on ohutkerroskromatogrammissa (piigeeli) Rf-arvo noin 0,14 (systeemi etikkahappoetyyliesteri/n-butanoli/pyridiini/etikkahappo/vesi 42:21 :21 :6:10).
Esimerkki 5;
Liuos, jossa on 25,7 g 3-metyleeni-73-(D-a-tert.butyyli-oks ikarbonyyliamino-oc-f enyy li-ase tyyli amino )-kef am-4a-karboni-happo-difenyylimetyyliesteriä 2500 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään -60°:seen ja käsitellään 110 minuutin aikana hapen ja otsonin seosvirralla, joka sisältää 0,45 mmoolia otsonia/ minuutti. Reaktioseokseen lisätään sitten 8 ml dimetyyiisulfidia, hämmennetään 1 tunti -70°?ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja liuokseen, joka sisältää 7β-(D-a-tert. butyylioksikarbonyylianino-a-fenyyli-asetyyliamino)-kefam-3-oni-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, lisätään 0°:ssa diatso-metaanin dietyylieetteriliuosta alkavaan keltavärjäytymiseen asti.
26 5 9 6 0 1 Hämmennetään 15 minuuttia, minkä jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan 1100 g:ssa piigeeliä.
3-metoksi-78-(D-a-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino )-2-kefem-4a-karbonihappo-difenyylimetyliesteri eluoidaan dietyylieetterillä ja kiteytetään metyleenikloridin ja pentaanin seoksesta, sul.p. 166-168°;(a)+ 178° + 1° (c = 0,771 kloroformissa); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; kehitys jodilla): Rf ^0,61 (systeemi: dietyylieetteri); ultravioletti-absorptiospektri (etanolissa): λ = 257 my (ξ = 3550); infra- puna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,96y, 6,63y, 5,74y, 5,85y (olake), 5,92y, 6,16y, 6,64y (olake) ja 6,72y. Eluoimalla edelleen dietyylieetterillä saadaan amorfinen 3-metoksi-78-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino )-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, joka lyofilisoidaan dioksaanista, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; kehitys jodilla): Rf ^0,33 (systeemi: 2 0 dietyylieetteri); (“)D = 1° + 1° (c = 0,98 kloroformissa), ultraviolettiabsorptiospektri (etanolissa) = 264myi(e = 6300); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa)^ karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 5,62y, 5,84y, 5,88y (olake) , 6,25y ja 6,71y. Esimerkki 6:
Seosta, jossa on 8,8 g 3-metoksi-78-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, 8,6 ml anisolia ja 145 ml trifluorietikka-happoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen siihen lisätään 400 ml esijäähdytettyä tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kuivataan suurtyhjössä, uutetaan dietyylieetterillä ja suodatetaan. Näin saadaan jauhemaisessa muodossa 3-metoksi-7 6-(D-a-fenyyli-glysyyliaHiino )-3-kefem-4-karbonihappon trifluoriasetaatti, joka liuotetaan 20 ml:aan vettä. Pestään kaksi kertaa kulloinkin 25 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä ja pH säädetään 20%:sella trietyyliamiiniliuoksella metanolissa arvoon noin 5, jolloin muodostuu väritön sakka. Hämmennetään 1 tunti jäähauteessa, sen jälkeen lisätään 20 ml asetonia ja annetaan seistä 16 tuntia noin 4°:ssa. Väritön sakka suodatetaan, pestään asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadaan 3-metoksi-76-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)- 3-kefem-4-karbonihappo mikrokiteisen jauheen muodossa sisäisenä 27 59601 suolana, joka lisäksi on hydraatin muodossa, sul.p. 174-176° (hajoten); (a)^ = + 149° (c = 1,03 0,ln suolahapossa), ohut-kerro skromatogrammi (piigeeli; kehitys jodilla): Rf^0,36 (systeemi: n-butanoli/pyridiini/etikkahappo/vesi 40:24:6:30); ultra-violettiabsorptiospektri (0,ln vesipitoisessa natriumvetykarbo-naattiliuoksessa): λ ^ = 267my(s = 6200); infrapuna-absorptio- spektri (mineraaliöljyssä): karakteristiset juovat kohdissa mm.
5,72y, 5,94y, 6,23y ja 6,60y.
Esimerkki 7:
Liuosta, jossa on 0,050 g 76-fenyyliasetyyliamino-kefam-3-oni-4£-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 0,020 g 1-metyyli- 3-(4-metyylifenyyli)-triatseenia 5 ml:ssa bentseeniä keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan ohutkerros-kromatograafisesti (piigeeli, 1 x 20 cm; systeemi: tolueeni/ etikkahappoetyyliesteri 3:1). Ultraviolettivalossa (λ = 254 my näkyvä vyöhyke (Rf^ 0,18) eluoidaan asetonilla ja saadaan 3-metoksi-76-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-dife-nyylimetyyliesteri, ultraviolettiabsorptiospektri (etanolissa):
Xjnaks = 264my(e = 6300), infrapuna-absorptiospektri (metyleeni-kloridissa), karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 5,63y, 5,83y, 5,94y, 6,26y ja 6,68y.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Liuos, jossa on 0,50 g 3-metyleeni-76-fenyyliasetyyli-amino-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 100 ml:ssa metanolia käsitellään-70°:ssa 6 1/2 minuuttia happi-otsoni-vir-ralla, joka sisältää 0,175 rnmoolia/minuuttia otsonia. Reaktio-seokseen lisätään 0,5 ml dimetyylisulfidia ja hämmennetään 1 tunti -70°:ssa, sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan metyleeni-kloridisaa 15 g:ssapiigeeliä. Eluoidaan metyleenikloridilla amorfinen 7 6-fenyyliasetyyli-amino-kefam-3-oni-4C~karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli):
Rf^ 0,47 (systeemi: tolueeni/asetoni/metanoli/etikkahappo 80:10:5:5); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,95y, 5,61y, 5,77y, 5,85y, 5,95y, 6,21y ja 6,87y. yhdisteillä on positiivinen rauta-III-kloridi-reaktio.
5 9601 28
Esimerkki 8 : 0°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2,0 g 78-fenyyli-asetyyli-amino-kefam-3-oni-4£-karbonihappodifenyylimetyyliesteriä 75 ml:ssa metanolia, lisätään ylimäärin diatso-n-butaania dietyyli-eetterissä. Hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös puhdistetaan preparatii-visella ohutkerroskromatografialla(piigeelilevyt: 6x100 cm; systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 3:1). Ultraviolettivalossa (e = 254 my) näkyvä kerros poistetaan ja eluoidaan asetonilla. Tästä vyöhykkeestä (Rf-^0,33) saadaan 3-n-butyylioksi-76-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyli-esteri, joka kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja dietyyli-eetterin seoksesta värittömien levymäisten kiteiden muodossa sulaa 168-170°:ssa(a)^ = +55° ± 1° (c = 0,38 kloroformissa); ultra-violettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): X maJcs = 264 my (e = 7300); infrapuna-absorptiospektri (metyleeni-kloridissa)karakteristiset juovat kohdissa 2,98y, 5,62y, 5,81y, 5,92y, 6,25y ja 6,62y.
Es imerkki 9 :
Seosta, jossa on 5 g 3-metyleeni-7fJ-(D-a-tert .butyyiioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 500 ml metyleenikloridia, käsitellään -70°:ssa 1,15 ekvivalentilla otsonia edellisissä esimerkeissä selitettyjen menetelmien mukaan, ja sen jälkeen siihen lisätään 2 ml dimetyylisulfidia ja hämmennetään 1 tunti -70°:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa, ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännös, joka sisältää 7&-(D-oc-tert .butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino )^βί3πι-3-οηί-4ξ^3^οηΐ-happo-difenyylimetyyliesteriä, liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja 0°:ssa siihen lisätään liuos, jossa on diatso-n-butaania dietyylieetterissä, pysyvään keltavärjäykseen asti. 15 minuutin kuluttua liuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan preparatiivisella kerroskromatografiällä (piigeeli, paksuus 1,1 mm levyt 16x100 cm; systeemi: tolueeni/etikkahappo-etyyliesteri 75:25). Ultraviolettivalossa näkyvästä vyöhykkeestä, jonka Rf arvo on noin 0,35, saadaan 3-n-butyylioksi-78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, joka puhdistetaan vielä kerran kromatografoimalla piigeelissä ja lyofilisoidaan dioksaanissa, (a)^ = +11° + 1° (c = 0,98 kloroformissa), 29 59601 ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): *maks = = 6100), infrapuna-absorptiospektri (metyleeni- kloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,88μ, 5,63μ, 5,8Μμ (olake), 5,88μ, 6,26μ ja 6,71μ.
Esimerkki 10 :
Seoksen, jossa on 0,5 g 3-n-butyylioksi-78-(D-a-tert.butyyli- oksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyli-amino)-3-kefem-1+-karbonihappo- difenyylimetyyliesteriä, 1 ml anisolia ja 15 ml trifluorietikka- . . o happoa, annetaan seistä 15 minuuttia 0 :ssa, laimennetaan sen jälkeen 200 ml :11a kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja jauhemainen väritön sakka suodatetaan, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan suurtyh-jössä. Näin saadaan 3-n-butyylioksi-78“(D-a-fenyyli-glysyyliamino)- 3-kefem-^-karbonihappon trifluoriasetaattisuola, joka liuotetaan 5 ml:aan vettä. Liuos pestään kaksi kertaa kulloinkin 10 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä ja vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 5,0. lisäämällä trietyyliamiinin metanoliliuosta. Sen jälkeen liuos haihdutetaan alennetussa paineessa; jäännös liuotetaan pieneen määrään asetonia ja laimennetaan dietyylieetterillä kunnes se muuttuu sameaksi. Sisäisen suolan muodossa oleva 3-n-butyylioksi-7β- (D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-i+“karbonihappo saadaan kiteisenä sakkana ja suodatetaan, sul.p. 1M-142°; ohutkerros-kromatogrammi (piigeeli): Rf ^0,21 (systeemi: etikkahappoetyyli-esteri/pyridiini/etikkahappo/vesi 62:21:6:11); ultraviolettiabsorptiospektri (0,ln vesipitoisessa natriumvetykarbonaatti-liuoksessa): = 267 my (ε = 7300).
30 59601
Esimerkki 11:
Seokseen, jossa on 0,02 g raakaa 7B-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-kefam-3-oni-4£-karboni-happo-difenyylimetyyliesteriä ja 2 ml asetonia, lisätään 0,1 ml dimetyylisulfaattia ja 0,005 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja hämmennetään 16 tuntia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään kyllästetyllä vesipitoisella natrium-kloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (piigeeli). Molemmat, ultraviolettivalossa (λ = 254 my) näkyvät vyöhykkeet eristetään. Rf-arvolla ~0,61 (piigeeli; systeemi: dietyylieetteri) saadaan 3-metoksi-7B-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyliamino)- 2- kefem-4a-karbQnihappo-difenyylimetyyliesteri, sul.p. 166-168°, uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja pentaanin seoksesta, ja Rf-arvolla ^ 0,31 (piigeeli; systeemi: dietyylieetteri ) amorfinen 3-metoksi-7B-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-a-fenyyliasetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyyli-metyyliesteri.
Esimerkki 12: -70°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 8,2 g 7B-(D-α-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)- 3- metyleeni-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 800 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään 34 minuuttia happi-otsoni-virralla (0,49 moolia otsonia minuutissa), sen jälkeen siihen lisätään 3,5 ml dimetyylisulfidia ja hämmennetään yksi tunti -70°:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa öljymäinen jäännös, joka sisältää 7B-(D-a-tert.butyylioks ikarbonyy liamino-a-f enyy lias etyy liamino )-kef am- 3 -oni- 4 ξ-kar-bonihappo-difenyylimetyyliesteriä, liuotetaan 300 ml:aan bentseeniä, lisätään 3,28 g 1-etyyli-3-(4-metyylifenyyli)-triatseenia ja keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti typpiatmosfäärissä, ja haihdutetaan sen jälkeen alennetussa paineessa. Jäännös kromato-grafoidaan 360 g:ssa piigeeliä, amorfinen 3-etoksi-7B-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-kefem- 4- karbonihappo-difenyylimetyyliesteri eluoidaan tolueenin ja 31 59601 etikkahappoetyyliesterin 4:1-seoksella, ohutkerroskromatografia (piigeeli): Rf 0,28 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 3:1); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): = 258 my (ε = 7000 ) ja = 264 my (ε = 6900); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,96y, 5,64y, 5,90y, 6,28y ja 6,73y.
Esimerkki 13
Seosta, jossa on 2,70 g 3-etaksi-78-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä , 6,7 ml anisolia ja 67 ml muurahaishappoa, hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa, laimennetaan 200 ml :11a tolueenia, haihdutetaan sitten alennetussa paineessa ja jäännös kuivataan suurtyhjössä, uutetaan dietyylieetterillä ja suodatetaan. Ruskehtavana jauheena saatu 3-etoksi-78-(D-a-fenyyli-glysyyli-amino)-3-kefem-4-karbonihappon formiaatti liuotetaan 8 ml:aan vettä, vesipitoinen faasi tehdään happamaksi 2n vesipitoisella kloorivetyhapolla, pestään 10 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä, säädetään trietyyliamiinin 10 %:sella metanoliliuoksella pH-arvoon noin 5, ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja amorfinen vaaleankeltainen 3-etoksi-7{S-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo saostuu sisäisenä suolana lisättäessä metyleenikloridia ja dietyylieette-riä. Ohutkerroskromatogrammi (silikageeli): Rf 0,17 (systeemi: etikkahappoetyyliesteri/pyridiini/etikkahappo/vesi 62:21:6:11); ultraviolettiabsorptiospektri (0,1-molaarisessa vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa):λ = 263 my ( ε= 5500).
Esimerkki 14 :
Liuosta, jossa on 15 g 3-metyleeni-76-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-kefam-4a-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 1500 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään -65°:ssa 62 minuutin ajan ja hapen ja otsonin seoksella, joka sisältää 0,5 mmoolia otsonia/minuutti ja sen jälkeen siihen lisätään -70°:ssa 8,7 ml dimetyylisulfidia. Hämmennetään 1 tunti -70°:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös, joka sisältää raakaa 7B-(D-a-tert. butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyliand.no)-kefam-3-oni-4ξ-karbonihappo-difenyylimetyyliesteΓiä, liuotetaan 350 ml:aan bentseeniä ja siihen lisätään 11 g 1-bentsyyli-3-(4-metyylifenyyli)- 32 5 9601 triatseenia, minkä jälkeen keitetään 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen pestään 100 ml :11a 2n vesipitoista suolahappoa ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella; orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 650 g:ssa pii-geeliä; tolueenilla, joka sisältää 15% eiikkahappoetyyliesteriä, eluoidaan ohutkerroskromatograafisesti yhtenäinen, amorfinen 3-bentsyylioksi-7&-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a- fenyyli-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappodifenyylimetyyliesteri, ohut-kerro skromatogrammi (piigeeli jkehitys jodilla): Rf/^0,34 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 3:1);(a)^ = +7° + 1° (c = 0,97 kloroformissa); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ ^ = 258 my (e = 6800), ja 264 my (ε = 6800), ja ^oiake = 280 my (ε= 6300); infrapuna-absorptio-spektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,96y, 5,63y, 5,88y, 6,26y ja 6,72y.
Esimerkki 15 :
Seosta, jossa on 4,6 g 3-bentsyylioksi-7B-(D-a-tert.butyyli-oksikarbonyyliamino-α -f enyyli-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, 10 ml anisolia ja 100 ml trifluorietikka-happoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa ja laimennetaan sen jälkeen 250 ml :11a esijäähdytettyä tolueenia, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kuivataan suurtyhjössä. Tuote hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja näin saadaan jauhemainen 3-bentsyylioksi-7 6-(D-arfenyyliglysyyliamino)-3-kefem-4-karboni-hapon trifluoriasetaatti, joka suodatetaan ja liuotetaan veden ja metanolin 9:1-seokseen. pH säädetään 2n vesipitoisella suolahapolla arvoon 1,7; pestään kaksi kertaa kulloinkin 30 ml:lla eiikkahappoetyyliesteriä (orgaaniset pesuliuokset heitetään pois), ja vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 5 lisäämällä trietyyliamiinin 10%:sta metanoliliuosta. Haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös hämmennetään asetonin ja dietyylieetterin seoksen kanssa,jauhemainen tuote suodatetaan pois ja pestään asetonilla ja dietyylieetterillä. Näin saadaan 3-bentsyylioksi-713-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo kahtais-ioninmuodossa, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf = 0,17 (systeemi: etikkahappoetyyliesteri pyridiini/etikkahappo/vesi 62:21:6:11), ultraviolettiabsorptiospektri (0,ln vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa): ^ = 266 my (ε = 6500 ).
33 59601
Esimerkki 16: 0°:seen jäähdytettyä liuosta, jossa on 0,400 g 70-(D-a-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino) -3-metyleeni-kefam-4C-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 40 ml:ssa metyleeni-kloridia, käsitellään 3,6 minuuttia otsoni-happiseoksella, joka sisältää 21 mmoolia otsonia minuutissa, ja sen jälkeen lisätään 0,5 ml dimetyylisulfidia ja haihdutetaan sen jälkeen alennetussa paineessa. Jäännös, joka sisältää 70-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-a-fenyyli-asetyyliamino)-kefam-3-omi-4ξ-karbonihappodifenyy-limetyyliesteriä, liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja siihen lisätään diatsometaanin dietyylieetteriliuosta kunnes seos jää pysyvästi keltaiseksi. Haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös käsitellään preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (piigeeli: systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1? identifioidaan ultraviolettivalolla λ = 254). Näin saadaan 70-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyli-amino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metyleeni-kefam-4a-kar-bonihappo-difenyylimetyyliesterin ja 70-(D-a-tert.butyylioksikarbo-nyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-2-kefem-4a-karboni-happo-difenyylimetyyliesterin seos, joilla molemmilla on Rf-arvo 0,55, sen jälkeen 70-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyy-li-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyy-liesteri, jonka Rf-arvo on 0,45 ja lopuksi 70-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-kar-bonihappo-difenyylimetyyliesteri-10-oksidin, jonka Rf-arvo on 0,17 ja -1a-oksidin, jonka Rf-arvo on 0,07, seos.
Esimerkki 17: -10°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 0,61 g raakaa 70-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-kefam- 3-oni-4C-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä (joka voidaan valmistaa esim. esimerkin 3 menetelmän mukaisesti) 30 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia, lisätään 0,2 ml di-isopropyylietyyliamii-nia ja 0,192 g trimetyylioksoniumtetrafluoriboraattia ja hämmennetään 30 minuuttia typpiatmosfäärissä -10°:ssa; tällöin otsoniumsuo-la liukenee vähitellen. Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on jäitä ja kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta; vesipitoinen seos uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan pre- 34 59601 paratiivisella kerroskromatografiällä (piigeeli; systeemi: dietyy-lieetteri). Ultraviolettivalossa (λ = 254 my) näkyvä, ohutkerros-kromatograafisesti yhtenäinen vyöhyke eristetään ja hämmennetään 20 ml:n kanssa dietyylieetteriä; 16 tunnin hämmentämisen jälkeen saadaan 7β-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyli-amino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri hie-nokiteisessä muodossa, sul.p. 118-120°.
Esimerkki 18:
Liuokseen, jossa on 0,100 g raakaa 7β-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino) ^βί3ΐη-3-οηϊ-4ξ^3^οηί1ΐ3ρ-po-difenyylimetyyliesteriä (joka voidaan valmistaa esim. esimerkin 3 menetelmän mukaisesti) 5 ml:ssa nitrometaania, lisätään 0,03 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jossa on 0,036 g trimetyyli-oksonium-tetrafluoriboraattia 0,5 ml:ssa nitrometaania ja seosta hämmennetään 30 minuuttia typpiatmosfäärissä -10°:ssa. Reaktioseos-ta käsitellään edelleen esimerkissä 17 selitetyn menetelmän mukaisesti ja raakatuote puhdistetaan preparatiivisella kerroskromato-grafialla. Näin saadaan 7β-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-α-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyy-limetyyliesteri, sul.p. 118-120°.
Esimerkki 19:
Liuokseen, jossa on 0,1 g raakaa 7β-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino) ^βί3ΐη-3-οηΐ-4ξ^3^οηϊ)ΐ3ρ-po-difenyylimetyyliesteriä (joka voidaan valmistaa esim. esimerkin 3 menetelmän mukaisesti) 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,045 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,03 ml trifluorimetaanisulfoni-happo-metyyliesteriä ja hämmennetään 30 minuuttia typpiatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa. Reaktioseos käsitellään edelleen esimerkissä 17 selitetyn menetelmän mukaisesti ja puhdistetaan preparatiivisella kerroskromatografiällä, jolloin saadaan 7β-(D-a-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, sul.p. 118-120°.
Trifluorimetaanisulfonihappo-metyyliesterin asemesta voidaan metyloimisaineena käyttää fluorisulfonihappo-metyyliesteriä.
Esimerkki 20;
Liuokseen, jossa on 0,100 g 7β-(D-a-tert.butyylioksikarbonyy-liamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 35 59601 0/09 ml anisolia ja 0,100 ml trifluorietikkahappoa ja hämmennetään 10 minuuttia 0°:ssa ja laimennetaan sen jälkeen 20 ml:11a dietyyli-eetterin ja pentaanin 1:1-seosta. Hieno sakka suodatetaan ja pestään dietyylieetterin ja pentaanin seoksella ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadaan 78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo värittömän jauheen muodossa, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi jodilla): Rf^-0,64 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10:23); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ = 264 m (ε = 4100); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 3,00, 5,64, 5,92, 6,25 ja 6,72 y.
Esimerkki 21:
Vastaavalla tavalla kuin jossakin edellämainitussa esimerkissä voidaan metyloimalla 78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-u-(2-tienyyli) -asetyyliamino) - ke f am- 3 -on i -4-karbonihappodifenyy limetyy lies-teriä saada ohutkerroskromatograafisesti yhtenäisenä tuotteena amorfinen 78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-α-(2-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyli-esteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi ultraviolettivalolla λ = 254 m ): Rf^0,34 (systeemi: dietyylieetteri) ; (a)^= +26° ± 1° (c = 0,86 kloroformissa); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): *makg = 240 m (e = 12500) ja 280 my (ε = 6000); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94, 5,62, 5,85, 6,26 ja 6,72 y.
Esimerkki 22:
Seosta, jossa on 0,200 g 78-(ϋ-α-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-α-(2-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihap-po-difenyylimetyyliesteriä, 0,5 ml anisolia ja 10 ml esijäähdytettyä trifluorietikkahappoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään 50 ml kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja jauhemainen sakka suodatetaan ja kuivataan. 78-(D-a-amino-a-(2-tie~ nyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapon näin saatu suola trifluorietikkahapon kanssa liuotetaan noin 6 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään arvoon 1,5 lisäämällä 2n suolahappoa ja vesipitoinen liuos pestään 20 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja sen 59601 pH säädetään arvoon 5,0 lisäämällä tipoittain trietyyliamiinin 20 %:sta metanoliliuosta. Laimennetaan 20 ml:11a asetonia ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 0°:ssa. Hieno väritön mikrokiteinen jauhe suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan, jolloin saadaan 78-(D-a-amino-α-(2-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo sisäisen suolan muodossa, sul.p. 140° (hajoten): ohut-kerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi jodilla): Rf^0,22 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10:23) ja Rf^0,53 (systeemi: isopropanoli/muurahaishappo/vesi 77:4:19); ultravioletti-absorptiospektri: = 235 my (ε = 11400) ja ^0iake = 272 (ε = 6100 0,1 suolahapossa, ja = 238 my (ε = 11800) ja ^olake = πψ = 6500) 0,1 vesipitoisessa natriumvetykarbonaat-tiliuoksssa.
Esimerkki 23:
Liuosta, jossa on 615 mg 76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-α-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-hydroksi-3-kefam-4C-karboksyyliahppo-difenyylimetyyliesteriä 12 ml:ssa metanolia, käsitellään 0°:ssa diatsometaanin ylimäärällä dietyylieetterissä ja hämmennetään 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Reaktioseosta käsitellään 1-2 ml:11a etikkahappoa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan paksuilla piihappogeelilevyillä tolueeni/etyyliasetaatilla 1:1. Eluoimalla UV-valossa 254 nm näkyvä vyöhyke saadaan 78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-kar-boksyylihappo-difenyylimetyyliesteri, joka on ohutkerroskromato-graafisesti puhdas ja amorfinen tuote; ohutkerroskromatogrammi (piihappogelli, identifiointi dietyylieetterillä): Rf^0,39 (systeemi: dietyylieetteri);(a)28 = ±1° ± 1° (c = 0,745 kloroformissa); ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipit. etanolissa): \naks = 263 m1J = 670°) 3a ^olake = 280 mlJ = · in9raPuna“ absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat: 2,96, 5,64, 5,86, 5,90 (olake), 6,27 ja 6,73 y.
Sama yhdiste saadaan käsittelemällä 76-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-hydrok-si-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylieetteriä a) esimerkkkiä 7 vastaavasti 1-metyyli-3-(4-metyylifenyyli)-triat-seenilla, b) esimerkkiä 11 vastaavasti dimetyylisulfaatilla 37 59601 c) esimerkkiä 17 vastaavasti trimetyylioksonium-tetrafluoriboraa-tilla tai d) esimerkkiä 19 vastaavasti trifluorimetaanisulfonihappo-metyy-liesterillä tai fluorisulfonihappometyyliesterillä.
Seosta, jossa on 0,200 g 7 6- (ϋ-α-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-a- (1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, 0,5 ml anisolia ja 10 ml esijäähdytettyä trifluorietikkahappoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään 50 ml kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja jauhemainen sakka suodatetaan ja kuivataan. Näin saatu 76-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi- 3-kefem-4-karbonihapon suola trifluorietikkahapon kanssa liuotetaan noin 6 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään arvoon 1,5 lisäämällä 2n suolahappoa ja vesipitoinen liuos pestään 20 ml:11a etikkahap-poetyyliesteriä ja sen pH säädetään arvoon 5,0 lisäämällä tipoittaan trietyyliamiinin 20 %:sta metanoliliuosta. Laimennetaan 20 ml:11a asetonia ja 10 ml:11a dietyylieetteriä ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 0°:ssa. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan. Näin saadaan 78-(D-ct-amino-α- (1 ,4-sykloheksadienyyli) -asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo sisäisen suolan muodossa, sul.p. 170° (hajoten); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi jodilla): Rf^0,26 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10:23) ja Rf^0,58 (systeemi: isopropanoli/muurahaishappo/vesi 77:4:19); ultravioletti-absorptiospektri: Xmaks = 267 my (ε = 6100) 0,1n suolahapossa, ja \naks = my (ε * 6600) 0,1 n vesipitoisessa natriumvetykarbonaat-tiliuoksessa.
Vastaavalla tavalla voidaan saada seuraavia yhdisteitä:
Metyloimalla 76-(ϋ-α-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-(4-hydroksifenyyli)-asetyyliamino)-kefam-3-oni-4-karbonihappo-difenyy-limetyyliesteriä saadaan 76-(ϋ-α-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-(4-hydroksifenyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karboni-happo-difenyylimetyyliesteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli: identifiointi jodilla): Rf^0,35 (systeemi: tolueeni/etikkahappo-etyyliesteri 1:1); (a)^°= -1° ± 1° (c = 0,566 kloroformissa); ultra-violettiabsorptiospektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): 38 59601 \naks = m,J = · inf^apuna-absorptiospektri (metyleeni- kloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,83, 2,96, 5,64, 5,86, 5,91 (olake), 6,23, 6,28, 6,65 ja 6,72 μ; joka seuraavalla tavalla voidaan muuttaa 7 8- (D-ct-amino-α- (4-hydroksifenyyli) -ase-tyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapoksi: Seosta, jossa on 0,095 g 78-(ö-a-tert.butyylioksikarbonyylaimino-a-(4-hydroksi-fe-nyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyyli-metyyliesteriä, 0,25 ml anisolia ja 5 ml esijäähdytettyä trifluo-rietikkahappoa hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään 50 ml kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja jauhemainen sakka suodatetaan ja kuivataan. Näin saatu 7 6“ (D-ct-amino-a- (4-hydroksi-fenyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapon suola tri-fluorietikkahapon kanssa liuotetaan noin 5 ml saan vettä, liuoksen pH säädetään arvoon 1,5 lisäämällä 2n suolahappoa, ja vesipitoinen liuos pestään 20 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja sen pH säädetään arvoon 5,0 lisäämällä tipoittain trietyyliamiinin metanoli-liuosta, jolloin muodostuu väritön sakka. Laimennetaan 8 ml:11a asetonia ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 0°:ssa. Sakka suodatetaan pois, pestään asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadaan 76“(D-a-amino-a-(4-hydroksifenyyli) -asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo sisäisen suolan muodossa, sul.p. 180° (hajoten); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi jodilla): Rf^0,24 (systeemi: n-butanoli/ etikkahappo/vesi 67:10:23) ja Rf^0,57 (systeemi: isopropanoli/ muurahaishappo/vesi 77:4:19); ultraviolettiabsorptiospektri: ^makg = 228 mu (ε = 12000) ja 271 my (e = 6800) 0,1n suolahapossa, ja ^maks = 22^ my = 10500) ja ^olake = 2®2 my (ε = 8000) 0,1n vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa;
Metyloimalla vastaavaa 3-kefam-3-oni-johdannaista saadaan 3-metoksi-78-fenyylioksiasetyyli-amino-3-kefem—4-karbonihappo, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; systeemi: n-butanoli/etikkahappo/ vesi 75:7,5:21): Rf = 0,3-0,4: ultraviolettiabsorptiospektri (95 %:sessa vesiptioisessa etanolissa): λΙη3]ί3 = 266 my: infrapuna-absorptiospektri (mineraaliöljyssä): karakteristinen juova 5,66 y; 3-metoksi-76-(2-tienyyli)-asetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli, systeemi: n-butanoli/pyridiini/ 39 59601 etikkahappo/vesi 38:24:8:30): Rf = 0,5-0,6; ultraviolettiabsorptio-spektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ : 235 ja 264 my; 7 8-(ϋ-α-tert.butyylioksikarbonyyliamino-α-(3-tienyyli)-asetyy-liamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf = 0,3-0,4 (systeemi: dietyy-lieetteri); ultraviolettiabsorptiospektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ = 238 ja 276 my; 78-(D-a-amino-a-(3-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihappo, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf ^0,2-0,3 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi.67:10:23): ultraviolettiabsorptiospektri (0,1n suolahapossa): λπι&]ς3 = 235 ja 270 my; 7 8-(D-a-hydroksi-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihappo, lyofilisoitu dioksaanista, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf^0,35 (systeemi: n-butanoli/pyridiini/etikkahappo/ vesi 40:24:6:30); ultraviolettiabsorptiospektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): Xmakg 265 my: infrapuna-absorptiospektri (mineraaliöljyssä): karakteristinen juova 5,66 y.
Esimerkki 24: 256,3 g:aan 3-metoksi-78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliami-no-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyy-liesteriä lisätään seos, jossa on 250 ml anisolia 1200 ml:ssa me-tyleenikloridia ja käsitellään 0°:ssa 1200 ml:11a, 0°:seen esijääh-dytettyä trifluorietikkahappoa. Annetaan seistä 30 minuuttia 0°: ssa ja reaktioseos laimennetaan 15 minuutin kuluessa 12000 ml:11a 0°:seen jäähdytettyä dietyylieetterin ja petrolieetterin 1:1-seosta.
3-metoksi-78-(D-oi-fenyyliglysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihapon saostunut trifluorietikkahapposuola suodatetaan, pestään dietyylieet-terillä, kuivataan alennetussa paineessa ja liuotetaan 1900 ml:aan vettä. Kellertävien epäpuhtauksien poistamiseksi pestään 900 ml: 11a etikkahappoetyyliesteriä; orgaaninen pesuneste heitetään pois ja vesipitoinen liuos (pH 1,5) säädetään pH-arvoon 4,5 trietyyli-amiinon 20 %:sella metanoliliuoksella. 3-metoksi-78“(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihapon sisäinen suola kiteytyy di-hydraattina värittömien prismojen muodossa, lisätään 1800 ml asetonia ja hämmennetään 2 tuntia 0°:ssa, minkä jälkeen suodatetaan, sul.p. 175-177° (hajoten); (a)^ = +138° +1° (c = 1 0,1n suola- 40 5 9 6 01 hapossa); ultraviolettiabsorptiospektri (0,1n vesipitoisessa nat-riumvetykarbonaattiliuoksessa): = 265 my (ε = 6500); infra- puna-absorptiospektri (mineraaliöljyssä): juovat kohdissa 2,72, 2.87, 3,14, 3,65, 5,68, 5,90, 6,18, 6,27, 6,37, 6,56, 6,92, 7,16, 7,58, 7,74, 7,80, 8,12, 8,30, 8,43, 8,52, 8,65, 8,95, 9,36, 9,55, 9,70, 10,02, 10,38, 10,77, 11,70, 12,01, 12,15, 12,48, 12,60, 12.87, 13,45 ja 14,30 U; mikroanalyysi (C^gH^O^N^jS . 1H20; mole-kyylipaino: 399,42); laskettu C 48,11 % H 5,30 %, N 10,52 % ja S 8,03 %; saatu 47,86 5,27 10,47 8,00.
Esimerkki 25:
Liuos, jossa on 1,5 g 3-metyleeni-7B-fenyyliasetyyliamino-kefam-4a-karbonihappo-p-nitrobentsyyliesteriä 300 ml:ssa metyleeni-kloridia, käsitellään -70°:ssa 12 minuuttia happi-otsoni-seoksella (0,26 mmoolia otsonla/min) ja reaktioseokseen lisätään 1 ml dime-tyylisulfidia. Hämmennetään 30 minuuttia -70°:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös, joka sisältää 78-fenyyliasetyyliamino-kefam-3-oni-4ξ-karbonihappo-p-nitrobentsyyliesteriä, liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja siihen lisätään 0°:ssa ylimäärä diatsometaania (liuotettuna dietyylieetteriin). Hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa ja haihdutetaan sen jälkeen alennetussa paineessa. Jäännös kromato-grafoidaan 50 g:ssa piigeeliä. Tolueenin ja etikkahappoetyylies-terin kasvavien osuuksien avulla eluoidaan 3-metoksi-7B-fenyyli-asetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-p-nitrobentsyyliesteri, jonka Rf-arvo on ^ 0,30 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1); UV-absorptiospektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): = 260 my (ε = 13000); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridis-sa): tunnusomaiset absorptiojuovat 2,94, 3,02, 5,62, 5,83, 5,93, 6,26 ja 6,70 y.
Esimerkki 26:
Liuos, jossa on 1,0 g 3-metyleeni-78-fenyyliasetyyliamino-kefam-4a-karbonihappo-2,2,2-trikloorietyyliesteriä 100 ml:ssa mety-leenikloridia, käsitellään -70°:ssa 8 minuuttia happi-otsoni-seoksella (0,26 mmoolia otsonia/min) ja reaktioseokseen lisätään 1 ml dimetyylisulfidia. Hämmennetään 30 minuuttia -70°:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin alennetus- 41 59601 sa paineessa. Jäännös, joka sisältää 76-fenyyliasetyyliamino-kefem-3-oni-4ξ-Κ3Γ0οηϋΐ3ρρο-2,2,2-trikloorietyyHesteriä liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja siihen lisätään 0°:ssa ylimäärä diatsometaania (liuotettuna dietyylieetteriin). Hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, jonka jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromato-grafoidaan 50 g:ssa piigeeliä. Tolueenin ja kasvavien etikkahap-poetyyliesterin osuuksien seoksilla eluoidaan 3-metoksi-7a-fenyyli-asetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-2,2,2-trikloorietyyliesteri, jonka Rf-arvo on ^ 0,32 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1); UV-absorptiospektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): \naks = ^58 miJ = ^340) ' IR~spektri (metyleenikloridissa) : tunnusomaiset absorptiojuovat 2,94, 3,02, 5,62, 5,83, 5,93, 6,26 ja 6,70 μ.
Esimerkki 27: 0°:seen jäähdytetty liuos, jossa on 0,5 g 76-(D-a-tert.butyy-lioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metyleeni-kefam-4a-nitrobentsyyliesteriä 100 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään 4 minuuttia otsoni-happi-seoksella, joka sisältää 0,21 mmoolia otsonia minuutissa, jonka jälkeen siihen lisätään 1 ml dimetyylisul-fidia ja seuraavaksi haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös, joka sisältää 76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyliamino)-kefam-3-oni-4ξ-karbonihappo-p-nitrobentsyyli-esteriä, liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja siihen lisätään dietyylieetteriin liuotettua diatsometaania niin paljon, että reaktio-liuos värjäytyy keltaiseksi. Haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännökselle suoritetaan preparatiivinen kerroskromatografia (pii-geeli; systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1; tunnistaminen UV-valolla λ = 254). Täten saadaan 70-(D-a-tert.butyylioksi-karbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-kar-bonihappo-p-nitrobentsyyliesteriä, jonka Rf-arvo on 0,35.
Esimerkki 28: 0°:seen jäähdytetty liuos, jossa on 0,50 g 76-(D-a-tert.butyy-lioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metyleeni-kefam-4a-karbonihappo-2,2,2-trikloorietyyliesteriä 50 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään 4 minuuttia otsoni-happi-seoksella, joka sisältää 0,21 mmoolia otsonia minuutissa, jonka jälkeen siihen lisätään 0,5 ml dimetyylisulfidia ja seuraavaksi haihdutetaan alennetus- 42 59601 sa paineessa. Jäännös, joka sisältää 78-(D-a-tert.butyylioksikarbo-nyyliamino-a-fenyyliasetyyliamino)-kefam-3-oni-4C-karbonihappo-2,2,2-trikloorietyyliesteriä, liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja siihen lisätään dietyylieetteriin liuotettua diatsometaania niin paljon, että reaktioliuos värjäytyy keltaiseksi. Haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännökselle suoritetaan preparatiivinen kerroskromatogra-fia (piigeeli; systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1, tunnistaminen UV-valolla λ = 254). Täten saadaan 76-(D-a-tert.butyy-lioksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-2,2,2-trikloorietyyliesteriä, jonka Rf-arvo on 0,40; UV-spektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): ^ma^s = 257 (6000); IR-spektri (CH2C12): mm juovat 2,86, 5,62, 5,80, 5,85 ja 6,26 y.
Esimerkki 29: 0,50 g 76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliase-tyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-2,2,2-trikloorietyyli-esteriä liuotettuna 25 ml:aan asetonia: jäävettä suhteessa 1:3:1 hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa 2 g:n kanssa sinkkipölyä. Reaktioseos suodatetaan seliitillä, pestään asetonilla ja filtraat-ti haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja puhdistetaan kolme kertaa vedellä, orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan. Raakatuotteen kromatografointi 50 g:11a piigeeliä, joka desaktivoidaan lisäämällä 5 % vettä ja eluointi CH2Cl2:lla + 5 %:lla asetonia antaa 0,34 g 78-(D-a-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihappoa, joka uutetaan eetterillä värittömäksi pulveriksi. Tuote on identtinen difenyylimetyyliesteristä saadun tuotteen kanssa. Esimerkki 30:
Liuos, jossa on 250 mg 78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliami-no-a-fenyyliasetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-p-nitro-bentsyyliesteriä 2 ml:ssa metanolin ja tetrahydrofuraanin 1:1-seosta lisätään suspensioon, jossa on 250 ml esihydroitua 5 %:sta palla-dium/hiili-katalyyttiä ja hydrataan huoneen lämpötilassa normaali-paineessa 3 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois, pestään samalla liuotinseoksella ja filtraatti ja pesuneste haihdutetaan tyhjössä. Saatu raakatuote liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja vapaa happo uutetaan kaksi kertaa 10 ml:11a 5 %:sta vesipitoista natrium-
Claims (4)
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden O-substituoitujen 73-amino-3-kefem-3-oli-4-karbonihappoyhdisteiden, joiden kaava on rA s NI\_ [ IA o d--° ” R3 o = c - r2 A jossa tarkoittaa asyyliryhmää, jonka kaava on 0 - CH - C - B a m , Rb jossa R tarkoittaa fenyyliä, hydroksifenyyliä, 1,4-sykloheksadie-nyyliä tai tienyyli, X happea, m lukua 0 tai 1, ja R^ vetyä, tai kun m on 0, myös aminoa tai hydroksia, R2 tarkoittaa hydroksia ja R3 alempialkyyliä tai fenyylialempialkyyliä, tai tällaisten, suoloja muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kefam-3-oni-yhdistettä, jonka kaava on NH ^ Γ Ί O d-0 O - c - r* 44 59601 Ä jossa R9 tarkoittaa yhdessä karbonyyliryhmityksen -C(=0)- kanssa suojatun karboksyyliryhmän muodostavaa tähdettä, R1 samaa kuin kaavassa IA ja jossa hydroksifenyylitähteessä R3 hydroksiryhmä ja/tai a amino- tai hydroksiryhmä R^ on mahdollisesti suojattu, tai vastaavaa enoliyhdistettä käsitellään a) kaavan R^-^ (III) mukaisella diatsoyhdisteellä, tai b) kaavan R-j-OH (IV) mukaisen alkoholin reaktiokykyisellä esterillä, tai 0 Θ c) kaavan (R^)30 A (VI) mukaisella tri-R^-oksonium-suolalla, jossa Αθ tarkoittaa hapon anionia, tai d) 3-substituoidulla 1-R^-triatseeniyhdisteellä (IX), ja saa-dussa yhdisteessä kaavan -C(=0)-R2 mukainen suojattu karboksyyli-ryhmä muutetaan vapaaksi karboksyyliryhmäksi ja hydroksifenyylitähteessä R mahdollisesti läsnäoleva suojattu hydroksi ja/tai suojat- a tu amino tai hydroksi R^ vapautetaan, ja saatu, suolan muodostavia ryhmiä sisältävä yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai isomeeristen yhdisteiden seos haluttaessa erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metoksi-78-fenyyliasetyyliamino-3-kefem- 4-karbonihappoa tai sen suoloja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metoksi-76-(D-a-fenyyliglysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappoa tai sen suoloja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 78-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappoa tai sen suoloja. Patentkrav;
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH978872 | 1972-06-29 | ||
| CH978872A CH587268A5 (en) | 1972-06-29 | 1972-06-29 | Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters |
| CH1219572 | 1972-08-17 | ||
| CH1219572 | 1972-08-17 | ||
| CH1872272 | 1972-12-22 | ||
| CH1872272A CH605987A5 (en) | 1972-12-22 | 1972-12-22 | Substd carboxylic acid derivs |
| CH265573A CH605988A5 (en) | 1973-02-23 | 1973-02-23 | Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids |
| CH265573 | 1973-02-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59601B true FI59601B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59601C FI59601C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=27428472
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1752/73A FI60870C (fi) | 1972-06-29 | 1973-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar |
| FI1751/73A FI59602C (fi) | 1972-06-29 | 1973-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar |
| FI1750/73A FI59601C (fi) | 1972-06-29 | 1973-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1752/73A FI60870C (fi) | 1972-06-29 | 1973-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar |
| FI1751/73A FI59602C (fi) | 1972-06-29 | 1973-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4073902A (fi) |
| JP (3) | JPS5934716B2 (fi) |
| AR (6) | AR206201A1 (fi) |
| AT (5) | AT356809B (fi) |
| BE (1) | BE801597A (fi) |
| BG (1) | BG24954A3 (fi) |
| CA (1) | CA1110230A (fi) |
| DD (3) | DD106187A5 (fi) |
| DE (1) | DE2331133C2 (fi) |
| DK (1) | DK153324B (fi) |
| FI (3) | FI60870C (fi) |
| FR (1) | FR2190418B1 (fi) |
| GB (1) | GB1435111A (fi) |
| HK (1) | HK73778A (fi) |
| HU (3) | HU167726B (fi) |
| IE (1) | IE37767B1 (fi) |
| IL (1) | IL42506A (fi) |
| LU (3) | LU67887A1 (fi) |
| MY (1) | MY7900008A (fi) |
| NL (3) | NL7309136A (fi) |
| NO (3) | NO145241C (fi) |
| PH (1) | PH18567A (fi) |
| PL (1) | PL91608B1 (fi) |
| RO (4) | RO64226A (fi) |
| SE (5) | SE417099B (fi) |
| YU (8) | YU39909B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU36970B (en) * | 1973-02-23 | 1984-08-31 | Lilly Co Eli | Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins |
| US4301278A (en) * | 1974-02-26 | 1981-11-17 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of enol derivatives |
| AU498131B2 (en) * | 1974-02-26 | 1979-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Production of cephems by cyclization |
| US3928334A (en) * | 1974-06-06 | 1975-12-23 | Bristol Myers Co | Process for the production of cefamandole |
| US4045435A (en) * | 1974-10-09 | 1977-08-30 | Eli Lilly And Company | Preparation of cephalosporin ethers |
| US4147864A (en) * | 1975-02-20 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds |
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| CH622802A5 (fi) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| US4604386A (en) * | 1984-07-09 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins |
| IL78634A0 (en) | 1985-04-30 | 1986-08-31 | Lilly Co Eli | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| DE3851449T2 (de) * | 1987-02-27 | 1995-03-16 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel. |
| JP2676763B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1997-11-17 | 萬有製薬株式会社 | セファロスポリン誘導体 |
| JPS63255800A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-24 | 礒井 誠二郎 | 警報装置 |
| AU618029B2 (en) * | 1987-11-02 | 1991-12-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Polypeptide compounds |
| GB8813356D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Polypeptide compounds |
| DE59207226D1 (de) | 1991-07-03 | 1996-10-31 | Ciba Geigy Ag | Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| GB9115203D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
| SI1165049T2 (sl) * | 1999-04-01 | 2011-11-30 | Dsm Ip Assets Bv | Aglomerati s kristalizacijo |
| US6627556B1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-09-30 | Lsi Logic Corporation | Method of chemically altering a silicon surface and associated electrical devices |
| CN102268023B (zh) * | 2011-08-15 | 2013-04-17 | 南京丰融化学技术有限公司 | 头孢类衍生物cxd的晶型 |
| CN115160097B (zh) * | 2022-07-22 | 2024-05-28 | 温州大学 | 一种硫代乙酸还原n-o键合成酰胺的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1308822A (en) * | 1970-04-14 | 1973-03-07 | Beecham Group Ltd | 4-isopropylidene-3-oxocephams |
| GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
| IL37879A (en) * | 1970-10-27 | 1974-12-31 | Ciba Geigy Ag | 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them |
| US3704297A (en) * | 1971-03-05 | 1972-11-28 | American Home Prod | 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds |
| US3741962A (en) * | 1971-05-21 | 1973-06-26 | Squibb & Sons Inc | Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds |
| US3846417A (en) * | 1972-06-23 | 1974-11-05 | Squibb & Sons Inc | 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof |
| US3917588A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers |
| US3917587A (en) * | 1972-11-28 | 1975-11-04 | Lilly Co Eli | Cephalosporin ethers |
| US3907786A (en) * | 1973-09-04 | 1975-09-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR248828A patent/AR206201A1/es active
- 1973-05-30 FI FI1752/73A patent/FI60870C/fi active
- 1973-05-30 FI FI1751/73A patent/FI59602C/fi active
- 1973-05-30 FI FI1750/73A patent/FI59601C/fi active
- 1973-06-07 IE IE914/73A patent/IE37767B1/xx unknown
- 1973-06-12 SE SE7308234A patent/SE417099B/xx unknown
- 1973-06-12 SE SE7308233A patent/SE417429B/sv unknown
- 1973-06-12 SE SE7308235A patent/SE417430B/xx unknown
- 1973-06-12 SE SE7308235A patent/SE416812B/xx unknown
- 1973-06-14 RO RO7375138A patent/RO64226A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7386374A patent/RO64419A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7384759A patent/RO73345A/ro unknown
- 1973-06-14 RO RO7300860064A patent/RO63761A/ro unknown
- 1973-06-15 IL IL42506A patent/IL42506A/xx unknown
- 1973-06-19 DE DE2331133A patent/DE2331133C2/de not_active Expired
- 1973-06-26 FR FR7323235A patent/FR2190418B1/fr not_active Expired
- 1973-06-27 LU LU67887A patent/LU67887A1/xx unknown
- 1973-06-27 BG BG7300024001A patent/BG24954A3/xx unknown
- 1973-06-27 LU LU67891A patent/LU67891A1/xx unknown
- 1973-06-27 GB GB3053773A patent/GB1435111A/en not_active Expired
- 1973-06-27 LU LU67888A patent/LU67888A1/xx unknown
- 1973-06-28 CA CA175,100A patent/CA1110230A/en not_active Expired
- 1973-06-28 HU HUCI1393A patent/HU167726B/hu unknown
- 1973-06-28 AT AT569473A patent/AT356809B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 AT AT57675*7A patent/AT329762B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 HU HUCI1391A patent/HU169032B/hu unknown
- 1973-06-28 NO NO2682/73A patent/NO145241C/no unknown
- 1973-06-28 AT AT569573A patent/AT356810B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 HU HUCI1392A patent/HU168017B/hu unknown
- 1973-06-28 AT AT57675*A patent/ATA57675A/de unknown
- 1973-06-28 DD DD171906A patent/DD106187A5/xx unknown
- 1973-06-28 NO NO2681/73A patent/NO145240C/no unknown
- 1973-06-28 DD DD171905A patent/DD107470A5/xx unknown
- 1973-06-28 PH PH14784A patent/PH18567A/en unknown
- 1973-06-28 BE BE132845A patent/BE801597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 DK DK358873AA patent/DK153324B/da not_active Application Discontinuation
- 1973-06-28 NO NO2683/73A patent/NO145242C/no unknown
- 1973-06-28 AT AT569673A patent/AT329745B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-28 DD DD171903A patent/DD106184A5/xx unknown
- 1973-06-29 AR AR248826A patent/AR212576A1/es active
- 1973-06-29 JP JP48074353A patent/JPS5934716B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 YU YU1792/73A patent/YU39909B/xx unknown
- 1973-06-29 JP JP48074355A patent/JPS5933599B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 NL NL7309136A patent/NL7309136A/xx unknown
- 1973-06-29 AR AR248827A patent/AR212317A1/es active
- 1973-06-29 NL NL7309137A patent/NL7309137A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-29 NL NL7309139A patent/NL7309139A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-29 YU YU1793/73A patent/YU39910B/xx unknown
- 1973-06-29 JP JP48074354A patent/JPS5933598B2/ja not_active Expired
- 1973-06-29 PL PL1973163719A patent/PL91608B1/pl unknown
- 1973-06-29 YU YU1795/73A patent/YU39911B/xx unknown
-
1975
- 1975-09-30 AR AR264921A patent/AR212028A1/es active
-
1976
- 1976-02-13 US US05/657,908 patent/US4073902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-13 US US05/657,904 patent/US4405778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-30 AR AR264920A patent/AR211870A1/es active
- 1976-09-30 AR AR264922A patent/AR211871A1/es active
- 1976-10-29 SE SE7612053A patent/SE435289B/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-12-14 HK HK737/78A patent/HK73778A/xx unknown
-
1979
- 1979-12-30 MY MY8/79A patent/MY7900008A/xx unknown
-
1980
- 1980-11-03 YU YU02807/80A patent/YU280780A/xx unknown
- 1980-11-06 YU YU02842/80A patent/YU284280A/xx unknown
-
1981
- 1981-09-16 YU YU02237/81A patent/YU223781A/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU02236/81A patent/YU223681A/xx unknown
- 1981-09-16 YU YU02238/81A patent/YU223881A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59601B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar | |
| JPS5946955B2 (ja) | 抗生物質の新規中間体の製造方法 | |
| SU1407400A3 (ru) | Способ получени замещенных винилцефалоспоринов | |
| US4226866A (en) | Novel antibiotic analogues of cephalosporins | |
| JPS625919B2 (fi) | ||
| JPS5934714B2 (ja) | ７β−アミノ−セフアム−３−オル−４−カルボン酸化合物または相当する３−θ−エステルの製法 | |
| US4181733A (en) | Carboxyl derivatives of thienamycin | |
| IE56401B1 (en) | Fluoromethylthiooxacephalosporins | |
| CA1041084A (en) | PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 7.beta.-AMINO-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS | |
| FI66619B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| US4374848A (en) | 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin | |
| CH587268A5 (en) | Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters | |
| Wheeler et al. | Orally active esters of cephalosporin antibiotics. 3. Synthesis and biological properties of aminoacyloxymethyl esters of 7-[D-(-)-mandelamido]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4078067A (en) | 3-(.beta.-Aminoethylidene)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| US4325951A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof | |
| US4086423A (en) | Process for cephem synthesis | |
| GB2071664A (en) | Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins | |
| US4957912A (en) | 7 acylamidocarbacephem antibacterial agents | |
| US4252974A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US3971780A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins | |
| CS216935B2 (en) | Method of maling the derivatives of the 7-beta-aminothiazolylactamido-3-cefem-4-carboxyle acid | |
| JP2002518505A (ja) | プロペニルセファロスポリン誘導体 | |
| FI59803C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara penicillansyraderivater | |
| FI64941C (fi) | 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar | |
| US4078068A (en) | 3-(β-Aminoethylidene)-6-(α-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof |