SU1407400A3 - Способ получени замещенных винилцефалоспоринов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных цефалоспоринов, в частности винилце- фалоспоринов (ВЦ) с Z - конфигурацией по экзоциклической св зи общей формулы

Description

n-R -ri-R -CgHj-CH(NHR))-WHHs .

ос-сн сна ,

1л1 -((cooR)

где R - Н, аминозащитна  группа -. трет.-бутоксикарбонил; R, - Н, ОН, галоген, низший алкил; R - Н или ОН; R - Н, низший алкил, аралкил, низший алкок си (низший) алкил, R4- Н ИЛИ сложноэфирна  группа, которые обладают антимикробной активностью и

Or, П-Rj-M-RrCftHs-CHfNHRVcfOVNH

где и R указаны выше, в среде ; насмешив ающегос  с водой ор ганическо- го растворител  в присутствии водной щелочи при комнатной температуре, По- лученньй фосфоранильный продукт обрабатывают в безводных услови х при комнатной температуре карбонильньм соединением формулы 0, где

могут быть использованы в медицине. I Цель изобретени  - создание соединений указанного класса, обладающих лучшими свойствами. Получение соединений ВЦ ведут из трифеннлфосфина и соединений формулы

-N-c(coofl4)-c-aH,i3

СИ-8 СН

g

СО

Ф имеет указанные значени , с после

R

дующим, в случае необходимости, сн тием аминозащитной или сложноэфирной группы и выделением целевого продукта . Испытани  ВЦ показывают, что они активны к грамположительным и грамотрицательным, а также анаэробным бактери м. 8 табл.

4ib

Ы

; Изобретение относитс  к области |получени  новых замещенных винилцефа- piocnopHHOB общей формулы:

C3iCONHn-Г 1

° COOR4

iraR

где R - водород или аминозащитна 

группа, така  как трет,-бу- токсикарбонил; К, - водород, гидроксил, галоген

или низша  алкоксигруппа; R - водород или гидроксил; RJ - С -С -алкил или С,-С -аралкил; R - водород шш сложноэфирна 

группа,

с Z - конфигурацией относительно эк- зоцнклической двойной св зи, обладаю- цие противомикробной активностью.

Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известных методов способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Бензгидриловый эфир 3-оксиметил-7 -фенилацетамидо- -З-цефем-4-карбоновой кислоты (сое- щнение 1),

К перемещиваемой суспензии фосфат JHoro буфера (рН 7, 162,5 мл) и сухих пшеничных отрубей (20, г) при комнат- |ной температуре добавл ют натриевую Соль 7-фенилацетамидоцефалоспорано - ой кислоты (5.г, 12,1 ммоль) в виде Одной порции. Протекание реакции (прослеживайт методом жидкостной хроматографии высокого разрешени  (ЖХВР) пока не завершитс  гидролиз (5ч). Суспензию фильтруют, чтобы удалить пшеничные отруби, и фильтрат охлаждают до 5-10°С дп  экстрактивной этери фикации. К охлаждаемому раствору добавл ют 32 мл хлористого метилена и затем 24 мд 0,5 М раствора дифенил- диазометана в хлористом метилене. Затем ДОВОДЯТ рН смеси до 3,0 с по- Нощью 28%-ной фосфорной кислоты. Через 1 ч реакционной смеси дают на- ретьс  до . Медленно добавл ют 56 мл гептана, образовавшийс  кристаллический продукт выдел ют фильтрацией . Выход продукта 3,0 г (50%).

0

0

5

0

.

5

Пример 2. Бензгидриловый эфир 7 -амино-3-хлорметил-З-цефем-4- -карбоновой кислоты (соединение 2).

К суспензии РС1, (8,3 г, 40 ммоль) в 1000 мл хлористого метилена добавл ют 3,2 г пиридина (40 ммоль), смесь перемешивают при 20 С в течение 20 мин. К этой смеси добавл ют 5,1 г бензгидрилового эфира оксиметил-7- -фенилацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1) 10 ммоль при перемешивании при -40 С за один прием. Эту смесь перемешивают при в течение 15 мин и вьщерживают при -10 до в течение 7 ч. К охлажденному раствору (1-20 С) добавл ют 10 мл пропандиола-1,3, смесь выдерживают 16 ч при -20 С и затем при комнатной температуре в течение 20 мин при пе- ремешивании. Полученйьй раствор прог - мываю лед ной водой (2x20 мл) и 10 мл насыщенного водного раствора NaCl, высушивают над сульфатом магни  и концентрируют в вакууме. Смолистый осадок (12 г) раствор ют в смеси хлороформа и н-гексана (2:1) и подвергают хроматографическому разделению,, использу  колонку с 200 г силикагел  и тот же растворитель в качестве элю- ента. Фракции, содержащие указанное соединение, выпаривают в вакууме, остаток растирают в порошок в н-гекса- не, получа  2,1 г (51%) соединени  2 с т. пл. 1 (с разл.).

ИК-спектр на ЕВг:. 3400, 2800, 1785, 1725 см- .

УФ-спектр в этаноле максимум при 265 нм ( 160).

ЯМР-спектр, хим.сдвиг в ДМСО-б. + CDC13, Н.Д.: 3,69 (2Н, с); 4,43 (2Н, с)  5,09 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,24 (1Н, д. J 4,5 Гц); 6,87 Он, с); 7,3 (ЮН, м).

Пример 3. Бе1Ьгидрш10Бьш эфир 2-(трет-бутоксикарбонил- амино)-2-пара-оксифенил)ацетамидо - -3-хлорметил-3-цефе1т-4-карбоновой кислоты (соединение 3).

К смеси 20,7 г (0,05 моль) бензгидрилового эфира 7-амино-З-хлорме- тил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (2) и 20 г (0,075 моль) 1)-2-(трет-буток- сик арб ониламидо)-2-(пара-ок сифенил) уксусной кислоты в 500 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) добавл ют 15,45 г (0,075 моль) К,Н -дициклогек- силкарбодиимида (ДЦК), смесь перемешивают при комнатной температуре в

течение 2 ч и выпаривают насухо. Остаток раствор ют в 1 л этилацетата, а нерастворимую дициклогексилмочеви- ну удал ют посредством фильтрации. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натри , водой и насыщенным водным раствором NaCl, высушиваю над безводным сульфатом натри  и выпаривают дсрсуха. Масл нистый остаток раздел ют хроматографически на колонке с 500 г силикагел  (Вакогель С-100У элюиру  4 л хлороформа и 6 л смеси 99% хлороформа и 1% метанола. Целевые фракции объедин ют и выпари- вают насухо. Масл нистый остаток растирают в порошок с эфир-изопропи- ловым эфиром, получа  30,6 г (92%). соединени  3.

ИК-спектр на КВг, см : 1790, 1710 1670, 1500, 1360, 1230, 1150.ЯМР-спектр , хим. сдвиг в CDClj, ад: 1,45 (%Н, с, С-СН); 3,4 (2Н, шир.с, 2-Н); 4,28 (2Н, с. ); . 4,86 (1Н, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,12 (iH. д, 6 Гц, СН-СО); 5,68 (1Н, д-д, 8 и 4,5 Гц, 7-Н); 6,63 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 6,93 (1Н, с, СН-фенил); 7,08 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н Г; 7,0 - 7,5 (10Н, м, фенил-Н). .

Этот масл нистый ортаток может использоватьс  без хроматографической очистки в rtpHMepe 4.

Пример 4. Бензгидриловый эфир (трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(пара-оксифенш1)ацетамидо - -З-иодметил-З-цефем-4-карбонова  кислота (соединение 4J.

Смесь 26,6 г (0,04 моль). 3 т 18 г (0,12 моль) йодистого натри  в 400мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривают досуха. Остаток экстрагируют 400 МП этилацетата, экстракт промывают водным раствором Na S О,, водой и насыщенным водным раствором хлористого натри . После выпаривани  раст ворител  остаток растирают с эфир- изопропиловым эфиром, получа  27 г (89%) указанного соединени . Этил- ацетатньй раствор может использоватьс  непосредственно на следующей стадии (соединение 5) без выделени  соединени  4.

ИК-спектр на KBr,jn«ne , 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1220, П50.

ЯМР-спектр, хим. сдвиг в CDClj, м,д.: 1,47 (9Н, с, C-CH j); 3,3-3,6

(2Н, м, 2-Н); 4,20 (2Н, с, СИ ,); 4,89 (1Н, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,12 (1Н, д, 6 Гц, СН-СО); 5,68 (1Н, д-д, 8 и 4,5 Гц, 7-Н); 6,62 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 6,92 (Ш, с, СН-фенил,); 7,08 (2Н, д, 9 Гц, фешш-Н); 7-7,5 (ЮН, м, фенил-Н).

Пример 5. Бензгидриловый эфир D-2-(трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(пара-окгифенил)ацетамидо|- -3-(трифенилфосфонио)метил-3-цефем- -4-карбоновой кислоты, иодид (соединение 5).

Смесь 15,1 г (0,02 моль) 4 и 15,7 г (0,06 моль) трифенилфосфина в 200 мл этилацетата перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Образовавшийс  осадок собирают посредством фильтрации и получают 17,4 г (85,5%) соединени  5 плав щегос  при 170-180 С. Фильтрат концентрируют до объема 100 мл, концентрат разбавл ют 500 мл эфира, получа  дополнительный выход (1,1 г) 5. Общий выход 18,5 г (91%). Суммарньм выход соединени  5 из 2 74,5%. Он может. быть увеличен до 87,5% ввиду исключени  стадий очистки и вьщелени , как указано,

ИК-спектр на КВг «акс см : 1780, 1670, 1490, 1420, 1350, 1240, 1150, 1090,

ЯМР-спектр. хим.сдвиг в ДМСО, м,д,: 1,42 (9Н, с, C-CHj); 3,45 (2Н, шир,с., 2-Н); 5-5,4 (ЗН, м, 3-Н и 6-Н); 5,7 (Ш, м, 7-Н); 6,63 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 7,1-7,45 (12Н, м, фе нил-Н); 7,5-7,9 (15Н, м, фенил-Н).

Вычислено, %: С 61,36; Н 4,85; N 4,13; S 3,15.

CeeH NASPl

Найдено, %: С 61,26; Н 4,82;

N 4,1-1; S 3,92,

Пример 6. Бензгидриловый эфир )-2-(трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(пара-оксифенйл)ацетамидо - -3- (Z) -1-пропен-1-ил -3-цефем-4-кар боновой кислоты (соединение 6).

К раствору 1,8 г (1,77 ммоль) соединени  5 в 100 мл хлороформа добавл ют 100 мл воды, содержа цей 2 мл (2 ммоль) 1 Н,раствора гидроокиси натри , смесь встр хивают в течение 5 мин. Органический слой отдел ют , промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натри , Хлороформо- вый раствор отфильтровывают, фильтра концентрируют до 50 .мл при понижен-

ном давлении. К концентрату добавл ют 1 г ацетальдегида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривают досуха. Масл нистый остаток очищают хроматогра- фически на колонке с 50 г силикагёл  (Вако-гель С-200), элюиру  хлороформом и смесью хлороформа и метанола (99:1), Целевые фракции собирают и выпаривают, получа  318 мг (28%) продукта 6 с т,ш:, 120-130 0 (с разл,).

ИК-спектр на КВг, „ , 1780, 1670, 1710, 1А90, 1360, 1210, 1150.

ЯМР спектр, хим. сдвиг в CDC1,, м,д,: 1,3-1,5 (12Н, м, С-СН,);-3,22 (2Н, шир, си, 2Н); 4,90 (1Н, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,15 (1Н, тир. д,, СН-СО); 5,5-6,1 (ЗН, м, СН - СН и . 7-Н); 6,63 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 6,.91 (1Н, с, СН-фенил); 7,09 (2Н, д,

9 Гц, фенил-Н); 7,2-7,5 (ЮН, м, фенил-Н ),

Пример 7, Натриева  соль 7f- г-2-амино-2-(пара-оксифенил)ацет- амидо -3-(Z)-I-пропен-1-ил -3-цефем- -4-карбоновой кислоты, соединение 7, ВМУ-28100, натриева  соль.

Смесь 318 мг (0,48 ммоль) соединени  6 и 2,5 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавл ют 50 мл эфира и 50 мл изо- пропилового эфира. Остаток вьщел юти собирают путем фильтрации, промьюают

эфиром, получа  188,мг (77%) трифторацетата 7, который раствор ют в 2 мл метанола, К этому раствору добавл ют 2 мл (2 ммоль). раствора 2-этилгекса- ноата.натри  в этилацетате, смесь разбавл ют 30 мп эТилацетата, чтобы выделить осадок, который собирают путем фильтрации, промывают эфиром и высушивают в вакууме над п тиокисью фосфора, получа  144 мг (73% от 6) . неочищенного соединени  7, Неочищенный продукт (135 мг) раствор ют в 10 мл воды, раствор хроматографируют на колонке (25 мм х 100 мм), использу  около 20 МП набивки фазы ргер РАК- 500/Сjg (фирма Уотерз), Колонку элю- ируют водой и элюат, -содержащий целевой продукт, концентрируют до 5 мл, лиофилизуют, получа  93 мг (69%) сое7 динени  7. Т, пл. (постеп, разл,). Оценка чистоты по ЖХВД около 60%,

ИК-спектр на КВг, ,

см

1760, 1660, 1590, 1400, 1360, 1250.

УФ-спектр, в фосфатном буфере рН 7, нм(э): 227 (ПЗОО), 280 (8200),

ЯМР-спектр, хим, сдвиг в D,,0, м.д,: 1,65 (ЗН, д, 6.Гц, -C-CHj); 3,21 ( 1Н, д, 18 Гц, 2-Н); 3,52 (1Н, д, 18 Гц, 2-Н); 5,12 (Ш, д,, 4,5 Гц, 6-Н); 5,68 (IH, д, 4,5 Гц, 7-Н); 5,5-5,9 (1Н, м, винил-Н)| 5,95 (1Н, д, 11,5 Гц, винил-Н); 6,94 (2Н, д, 8 Гц, фенил-Н); 7,36 (2Н, д, 8 Гц, фенил-Н).

Пример 8, 7в- D-2-Aминo-2- -(пapaтoкcифeнил)aцeтaмидo -3- (F)- -1-пр6пен 1-ил}-3-цефем-4-карбонова  кислота (соединение 8, BBS-1067).

Полученный в примере 7 неочищенный

продуктд11,9 г соединени  7 до хрома-, тографической очистки, раствор ют в 50 МЛ смеси 0,01 М фосфатного буфера (рН 7,2) и метанола (85:15), раствор подкисл ют до рН 6 сол ной кислотой

.(6 н,). Этот раствор подвергают препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешени  (ЖХВР) (ргер РАК-500/С , , System 500, фирма Уотерз) при элюировании 0,01М фосфатным буфером (рН 7,2), содержащим 15% метанола , Элюат анализируют методом ЖХБР, найдено, что первые 4 л фракции содержат цис-изомер (ВМУ-28100), Вторую фракцию О л), содержащую трансизомер , собирают и концентрируют до 500 мл. Концентрат подкисл ют до рН 3 разбавленной сол ной кислотой и хро- мато1 рафируют на колонке НР-20 (100 мл), элюиру  1 л воды и 1 л 30%нбго метанола. Последний злюат (около 300 мл) концентрируют до 10 мл и лиофилиаируют, получа  290 мг неочищенного транс-изомера (55% чистоты). Этот материал раствор ют в 100 мл

50%-ного метанола и обрабатывают активированным углем. Фильтрат концентрируют до объема 20 мл и выдерживают в течение ночи при 5°С, Этот продукт кристаллизуетс  в виде бесцветных призм, которые собирают при фильтрации и высушивают в вакууме, 129 мг, т, пл, 230°С (с разл,).

ИК-спектр на КВг,

1550,

1520, 1450,

5 1760, 1680, 1590, 1390, 1350, 1240,

УФ-спектр в фосфатном буфере (рН 7), , нм (э): 228 (13000), 292 (16900),

71407400

ЯМР-спектр, хим.сдвиг в + сода , мд: 1,89 (ЗН, д, 6 Гц, С С-СНз); 3,60 (2Н, с, 2-Н);. 5,13 (1Н, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,20 (1Н, с, СН-СО); 5,68 (1Н, д, 4,5 Гц, 7-Н); 5,99 (1Н, д-д, 16 и 6 Гц); 6,54 (1Н, д, 16 Гц); 6,98 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 7,41 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н),

II р и м ,е р 9. Кристаллическа  7 - в-2-амино-(пара-оксифенил)ацет- амидо -3-(Z)-1-пропен-1-ид -3-цефем- -4-карбонова  кислота (соединение 9, ВМУ-28100).

Первую фракцию (4 л), полученизло методом препаративной ЖХВР в примере 8, содержащую цис-изомер (ВМУ - 28100), концентрируют до объема 2л, концентрат подкисл ют до рН 3

Найдено, %: С 54,15; Н 5,13; N 10,30; S 8,38. С 54,19; Н 5,08; N 10,42; S 8,04.

Маточный раствор из предшествующей кристаллизации концентрируют до объема 10 МП и обрабатывают 20 мл ацетона. После выдерживани  раствора в холодильнике в течение ночи образу10 етс  кристаллический осадок, который собирают посредством фильтрации и высушивают в вакууме над п тиокисью фосфора, вес 670 мг (чистота 90%,по данным ЖХВР). Часть этого материала

15 (560 мг) раствор ют в 200 мл 50%-ного воднЭго метанола, раствор обрабатывают 0,5 г активированного угл  и фильтруют . Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40 С до объема разбавленной сол ной кислотой, Раст- 20 20 мл и хран т в течение 5 ч при

вор загружают в колонку, содержащую 1 л фазы НР-20, и колонку промывают. 6 л воды, пока рН отход щего потока не установитс  равным 7,0. Затем колонку элюируют 4 л 30%-ноге водного .метанола. Элюантный раствор анализируют методом ЖХВР и соответствующие фракции объедин ют (около 2,5 л) и концентрируют до 50 мл при «температуре ниже при пониженном давлении . Образуетс  кристаллический осадок . Концентрат охлаждают при в течение 2 ч, кристаллический осадок собирают путем фильтрации, промывают 80%-ным водным ацетоном, затем 100%- ным ацетоном и высушивают в вакууме над получа  4,09 г чистого кристаллического целевого продукта, с т. .шт. 218-220 С (с разл.), бесцвет35 Раствор 3 г (2,95 ммоль) бензгид- рилового эфира (N-Tt eT-6yTOKCH- карбониламино)-2-(пара-оксифенил) ацетамидо .-3-(трифенилфосфонио)метил- -З-цефем-4-карбоновой кислоты, иоди-

см :

ные призмы чистотой 95%, как найдено Q да (з) в 50 мл хлороформа встр хива- по анаогшзу ЖХВР.

ИК-спектр, на КВг, ч  кс 1750, 1680, 1560, 1520, 1460, 1390, 1350, 1270, 1235. „

УФ-спектр в фосфатном буфере (рН 7), g насыщенного раствора NaCl (20 мп)

ют со смесью 3 мл (3 ммоль) 1 н.раствора едкого натра и 50 мл воды при комнатной температуре 1 мин. Отдел ют органический слой после добавле:

макл

нм (з): 228 (12300), 279

С 9800).

ЯМР-спектр, КИМ. сдвиг в + + NaHCGj, мд: 1,71 (ЗН,.д, 6.Гц),.- ,

и промывают водой (3x30 мл). К органическому раствору добавл ют 2,5 мл 35%-ного водного формальдегида при тщательном перемещивании и охлаждеС-СН ); 3,27 (Ш, д, 18 Гц, 2-Н); 3,59 ел нии водой. Перемешивание продолжают

(1Н, д, 18 Гц, 2-Н); 5,18 (1Н, д,

4,5 Гц, 6-Н); 5,22 (Ш,-с, СНСО);

5,73 (1Н, д, 4,5 Гц, 7-Н); 5,5-6,0

(1Н, м, ); 6,02 (1Н, д, П Гц,

); 6,98 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н);

7,41 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н);

Вычислено, %: С 54,26; Н 5,06; N 10,55; S 8,05.

1/2Н#

C e K NjOjS

в течение 20 мин. Органический слой отдел ют, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют в вакууме. Концентрат помещают в ко- 55 лонку с силикагелем, которую злюиру- ют хлороформом (600 мл) и 2% метанола в 800 мл хлороформа, получа  850 мг (45%) указанного соединени . Тонкослойна  хроматографи  (ТСХ); R

Найдено, %: С 54,15; Н 5,13; N 10,30; S 8,38. С 54,19; Н 5,08; N 10,42; S 8,04.

Маточный раствор из предшествующей кристаллизации концентрируют до объема 10 МП и обрабатывают 20 мл ацетона. После выдерживани  раствора в холодильнике в течение ночи образуетс  кристаллический осадок, который собирают посредством фильтрации и высушивают в вакууме над п тиокисью фосфора, вес 670 мг (чистота 90%,по данным ЖХВР). Часть этого материала

(560 мг) раствор ют в 200 мл 50%-ного воднЭго метанола, раствор обрабатывают 0,5 г активированного угл  и фильтруют . Фильтрат концентрируют при по5 С. Продукт кристаллизуетс , его собирают путем фильтрации, промывают ацетоном и высушивают в вакууме над PjOj, получа  227 мг кристаллического

25 БМУ-28100 (чистота 98%, по данным ЖХВР). При лиофилизации маточного .раствора получают 181 мг ВМУ-28100, имеющего чистоту 95% (ЖХВР).

Пр имер 10. Дифенил метило вый

30 эфир (тpeт-бyтoкcикapбoнил- амино)-2-(пара-оксифенил)ацетамидо - -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 10).

35 Раствор 3 г (2,95 ммоль) бензгид- рилового эфира (N-Tt eT-6yTOKCH- карбониламино)-2-(пара-оксифенил) ацетамидо .-3-(трифенилфосфонио)метил- -З-цефем-4-карбоновой кислоты, иоди-

Q да (з) в 50 мл хлороформа встр хива-

да (з) в 50 мл хлороформа встр хива-

насыщенного раствора NaCl (20 мп)

ют со смесью 3 мл (3 ммоль) 1 н.раствора едкого натра и 50 мл воды при комнатной температуре 1 мин. Отдел ют органический слой после добавлеи промывают водой (3x30 мл). К органическому раствору добавл ют 2,5 мл 35%-ного водного формальдегида при тщательном перемещивании и охлаждении водой. Перемешивание продолжают

в течение 20 мин. Органический слой отдел ют, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют в вакууме. Концентрат помещают в ко- 55 лонку с силикагелем, которую злюиру- ют хлороформом (600 мл) и 2% метанола в 800 мл хлороформа, получа  850 мг (45%) указанного соединени . Тонкослойна  хроматографи  (ТСХ); R

1407400

0,48 (силикагель, метанол-хлороформ 1:10).

Пример П. 7 - п-2-Амино-2- -(пг1ра-оксифенил)ацетамидо -3-винил- -З-цефем-4-тсарбонова  кислота (соеди- нение 11, BBS-1064).

Смесь 850 мг (1,32 ммоль) соединени  10 и 5 мл 90%-ной водной трифтор; хлороформ ча  1,08 г ки 

1:10), выпаривают, полу- (55%) указанного соединеИК-спектр на КВг,

VI и КС

см :

уксусной кислоты вьщерживают при ком- ю оксилат (соединение Гз, , нат1780 , 1680, 1500.

Пример 13. Натрий -аминЬ-2-(пара-оксифенил)ацетамидо - -3-|(г)-1-бутен-1-ил -3-цефем-4-карб-

нагнои температуре в течение 1 ч и концентрируют приблизительно до 1 мл в вакууме. Концентрат растирают с 20 МП диизопропилового эфира, получа  679 мг желтого продукта, который ра- створ ют в 3 МП метанола и затем разбавл ют 30 МП воды. Этот раствор пропускают через колонку с фазой НР-20 (50 мл), которую промывают 200 мл во- цы и элюируют 250 мп 30%-ного метано- па. Элюат, содержащий целевое соединение , концентрируют и лиофилизируют получа  197 мг (31%) указанного сое-г (инени , чистота 60% по оценке ЖХВР,

г. пл. 190°С (с разл.). ИК-спектр на КВг,

м к

1760, 1680, 1615, 1570,l520, УФ-спектр в фосфатном буфере

мопс

СРН 7), 7 183 (14400). ЯМР-спектр в

км (э): 228 (13500),

pjO, хим.сдвиг,, SCH,

М.Д.: 3,6 (2Н, с, SCHg); 5,51 (1Н, А, 5 Гц, 6-Н){ 5,73 (1Н, д, 5 Гц, -Н); 7,03 (2Н, д, 8 Гц, фенил-Н); - 7,45 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н). I Пример 12. Дифенилметиловый :|фир (трет-бутоксикарбонил- амино)-2- (пара-оксифенил) ацетамидо} - -3-(2)-1-буте 1-тш -цефем-4-карбо- 1ЮВОЙ кислоты (соединение 12). ; Раствор 3 г (2,95 ммоль) соедине- 1|си  5 в 50 МП хлороформа смешивают 4о смесью 3,2 мл (3,2 ммоль) 1 н.ра- йтвора едкого натра ц 50 мл воды, встр хивают при комнатной температуре в течение 3 мин. Отдел ют Органический слой, промывают водой (|3 раза по 30 мп) и насьпденным водным раствором NaCl и высушивают над безводным сульфатом натри , К раствору добавл ют 1,71 г (29,5 ммоль) пропио- HtOBoro альдегида. Смесь перемешивают Б| течение ночи при комнатной темпера- Туре и концентрируют при-пониженном д}авлении. Концентрат загружают в ко- лрнку с силикагелем, которую элюируют li-2% 14 танола в хлороформе„Объеди- н1 ют фракции, дл  которых наблюдаетс  методом тех п тно с Rf 0,30 (метанол

0

; хлороформ ча  1,08 г ки 

10

1:10), выпаривают, полу- (55%) указанного соединеИК-спектр на КВг,

VI и КС

см :

оксилат (соединение Гз, , нат1780 , 1680, 1500.

Пример 13. Натрий -аминЬ-2-(пара-оксифенил)ацетамидо - -3-|(г)-1-бутен-1-ил -3-цефем-4-карб-

5 о

5

0

риева  соль).

Растрор 1,08 г (1,61 ммоль) соединени  12 в 11 мл трифторуксусной кислоты , содержащий 1% воды, вьщерживают в течение 1 ч при комнатной температуре . Смесь концентрируют до объема около 2 мл в вакууме, полученный сироп растирают приблизительно с 20 мл диизопротшлового эфира, получа  796 мг желтого порошка. Этот порошок раствор ют в 3 мл метанола, раствор обрабатывают 3 мл 0,8М раствора эти- ленгексаноата натри  в этилацетате, чтобы получить осадок, который фильтруют , промывают диизопропиловым эфиром и раствор ют в 5 мл воды. Раст- ,вор пропускают через колонку, заполненную 80 мл фазы ргер PAK-500/C g (сменный патрон фирмы Уотерз), которую промывают водой и элюируют последовательно 10%-ным метанолом, 20%-ным метанолом и 30%-ным метанолом . Целевые фракции (просматривают методом ЖХВР) объедин ют, концентрируют и лиофилизируют, получа  118 мг (9,4%) указанного соединени , оценка чистоты 55% (по ЖХВР); темнеет при нагреве в стекл нном капилл ре при температуре выше- 180°С.

ИК-спектр на КВг, кс 1755, 1660,-1580.

УФ-спектр в фосфатном буфере (рН 73, 71„ кс им (э): 228 (10900), 278 (7200).

ЯМР-спектр в DO, х м. сдвиг,, М.Д.: 0,81 (ЗН, т, 7,5 Гц); 1,7-2,2 (2Н, м); 3,25.(2Н, АВ кв.); 5,01 (1Н, д, 5 Гц);. 5,50 (Ш, д, 7,5 и 12 Гц); 5,58 (1Н, д, 5 Гц); 5,78 (1Н, 0 д, 12 Гц); 6,86 (2Н, д, 8 Гц); 7,26 (2Н, д, 8 Гц).

Пример 14. Дифенилметиловый эфир (трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(пара-оксифенил)ацетамидо - g -3- (г)-3-феНил-1-пропен-1-ил -3-це- фем-4-карбоновой кислоты (соединение 14).

Раствор 3 г (2,95 ммоль) соединени  5 В 50 мл хлороформа встр хи5

0

5

вают со смесью 3,2 мл (3,2 ммоль) 1 «.раствора едкого натра и 50 мл воды в течение 1 мин. Отдел ют органический слой после добавлени  насыщенного раствора NaCl (20 мл), промывают водой (3 раза по 30 мл) и насьпцен- ным раствором NaCl и высушивают над безводным сульфатом натри . К этому раствору до,бавл ют 7,2 г (30 ммоль) 50%-ного фенилацетальдегида, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, концентрат очищают на колонке с 75 г силикагел , использу  1% метанола в хлороформе как элюэнт, получают 800 мг (37%) указанного соединени .

ТСХ: Rr 0,33 (силикагель, метанол :хлороформ 1:10).

ИК-спектр, КВг: 1780, 1710- 1680 смЧ

Это соединение использовали дл  синтеза в примере 15 без дополнительной очистки.

Пример 15, 7 - D-2-Aминo- -2г(пара-оксифенил)ацетамидо -3-t(Z)- З-фенил-1-пропан-1-ил -3-цефем-4-кар- бонова  кислота (соединение J5, BBS-1076).

Раствор 800 мг соединени  14 в 4 мл 90%-ной трифторуксусной кгспоты вьщерживают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и концентрат растирают с диизопропиловым эфиром, получа  490 мг желтого порошка. Раствор порошка в 2 мл метанола смешивают с 20 мл воды и подают на колонку с фазой НР-20 (50 ма), которую промывают водой 250 мл и элюируют 250 мл 30%-ного метанола и затем 300 мл 75%- ного метанола. Метанольньй (75%) элюат концентрируют и лиофилизуют в 10 мл 75%-ного метанола и хрюматогра- фируют на колонке, заполненной 80 мл фазы (ргер PAK-300/C,j , сменный патрон фирмы Уотерз). Колонку элюируют 75%-ным метанолом, получа  158 мг (31%) целевого продукта. Оценка чистоты по ЖХБР - 65%. Вещество темнеем при нагреве в ст: кл нном капилл ре выше .

ИК-спектр, КВг, ,„,(6 см : 1760, . 1680, 1600-1580, 1520,

УФ-спектр в фосфатном буфере

7) м«кс (э 2вО (8900). ЯМР-спектр в ДМСО-а +ПаО (5:1), хим.сдвиг, М.Д.: 4,45 (2Н, д, 4 Гц, ); 4,87 (1Н, c.-CHNDj); 6,7

12

д, 9 Гц, фенил); 6,9-7,5 (7Н, м,

5

0

5

фенил).

Приме

р 16. Дифенилметиловый

эфир (трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(пара-оксифенилацетамидо)} - |-3- (2)-3-метокси-1-пропен-1-ил -3- -цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 16).

Раствор 3,0 г (2,95 ммоль) соединени  5 в. хлороформе (100 мл) обр,ба- тывают смесью 2 н.раствора едкого на- тра (1,8 мл) и 100 мл воды при натной температуре в течение 5 мин. Органическую фазу отдел ют, промывают 50- мл воды и 50 водного NaCl, высушивают и вьшаривают до объема около 10 мл. Полученный красный раствор илида обрабатывают 1,8 мл метоксиацет- альдегида (15 ммоль) при комнатной температуре в течение 15 мин. После выпаривани  растворител  остаток хроматографируют на колонке с силика- гелем (100 Л), элюиру  смесью толуол- этилацетат (3:1 и 1:1), чтобы получить указанное соединение (750 мг, .38%).

30

35

ЯМР-спектр в CDClj+D 0, хим. сдвиг. м,д.: 1,45 (9Н, с, трет.-бутил ); 3,15 (ЗН, с, ОСНз); 3,27 (2Н, с, 2-СН2); около 3,5 (2Н, м, -СН - Оме); 4,9 (1Н, д, 5,0 Гц, 6-Н); 5,12 (1Н, с, -CH-ND-); около 5,5 (1Н, м, СН-СН.-);5,72 (1Н, д, 6-Н); 6,18 (1Н, д, 12 Гц, -СН СН-СН2-); 6,65 и 7,10 (каждый 2Н , д, ); 6,90 (1Н, с, -CHPh) ; 7,3 (ЮН, с, Ph). Пример 17. 7 -С2-АМИНО-2- Q (п-оксифенил)ацетамидо -3-(2)-3-ме- токси-1-пропен-1-ил -З-цефем-4-кар- бонова  кислота (соединение 17, BBS- 1092).

5

Соединение 16 деблокируют трифторуксусной кислотой (3 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. При выпаривании растворител  с последующим выделением осадка из изопропилово- го эфира получают трифторацетат продукта , который очищают на колонке с НР-20 хроматографически. Колонку промывают 500 мл воды и элюируют 500 мл 30%-ного метанола, чтобы получить 350 мг (75%) целевого продукта. Оценка чистоты по ЖХВР-90%, т. пл. 1бЬ С

0

(с разл,).

ИК-спектр, КВг, кс 3180 1760, 1680.

3400,

13

УФ спектр, в фосфатном буфере СР 7), „„, , нм (э): 228 (11500), :279 (9400).

: ЯМР-спектр в , хим.сдвиг, м.д.: 3,4 (ЗН, с, ОСН); 3,40 (2Н, iAB-KB, 2-СН); 4,0 (2Н, м, ); 15,19 (1Н,  , 4,5 Гц, 6-Н); 5,25 (IE, с, -CH-ND); 5,77 (Ш, д, 7-Н); около 5,8 (Ш, м., СН-СН -); 6,20 (1Н, д, 11 Гц, -СН СН-СН,); 7,05 и 7,45 (каж- дьй 2Н, д и д, ). I Пример 18. Дифенилметиловый I эфир (трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(п-оксифенил)адетамидо1 -3- ;-(г)-3-хлор-1-пропен-1-ш1 -3-цефем- {-4-карбонова  кислота /соединение 1 8). I Раствор соединени  5 (5 г, 4,9 ммоль) в 100 мл хлороформа обра- 1батывают смесью 2 и.раствора едкого 1натра (2,9 мл, 5,8 ммоль) и воды 1(100 мл) при комнатной температуре IB течение 5 мин. Отдел ют органичес- |кую фазу и промывают 50 мл воды и |50 мл насыщенного раствора NaCl. и |высушивают над безводным сульфатом |натри . Фильтрат выпаривают до объема около 20 мл и добавл ют 2,0 мл (25 ммоль) хлорацетальдегида. Смесь

1)и  (3,9 ммоль) в 18 мл ацетона пе ремешивают при комнатной температу в течение 1 ч. После выпаривани  р створител  остаток раствор ют в эт ацетате (100 мл), промывают после вательно водой, водным раствором и водным раствором NaCl, в сушивают и выпаривают, получа  ука

10 ное соединение (1,02 г).

ЯМР-спектр в CDClj+D O, хим.сдв м.д.: 1,45 (9Н, с, трет.-бутил); о ло 3,4 (2Н, м, 2-CHj); около 3,8 ( м, ); 4,90 (1Н, д,.5 Гц, 6-Н

15 5,14 (1Н, с, -CH-ND-); 5-,73 (1Н, д 7-Н); около 5,5-6,0 (1Н, м, СН-СН 6,68 и 7,10 (каждый 2Н, каждьгй д, фенил) ;6,78 (Н,д,5 Гц,3-СН СН-°СН 6,99 (1Н, с, CHPhi); 7,3 (ЮН,

20 Ph),

Пример 20. Дифенилметило эфир (трет-бутоксикарбонил но)-2-(п-оксифенил)ацетамидо -3- 3 -1,2,3-триаз ) тио- 1 -пропен-1

25 ил 3-цефем-4-карбоновой кислоты ( единение 20) .

К раствору 1,0 г соединени  19 (1,3 ммоль) в этилацетате (20 мл) бавл ют 0,27 мл окиси пропилена

перемешив ают при комнатной температу- зо ( ммоль) и 19 мл 0, Ш раствора

ре 30 мин и выпаривают в вакууме. Оставшийс  сироп хроматографируют на колонке со 100 г силикагел , элюиру  |смесью толуол-этил ацетат (3,1), по-

|луча  900 мг (27%) .указанного соеди- „ шийс  сироп хроматографируют на ко

. f4i- f f.

1нени  18.

ЯМР-спектр в CDCl,, хим.сдвиг, м.д.: 1,45 (9Н, с, трет.-бутил), около 3,3 (2Н, м, 2-СН2); 3,5-4,0 (2Н, м, ); 4,92 (1Н, д, 5,0 Гц, |6-Н); 5,12 (Ш, с, -CH-ND-) ; около 5,7 (2Н, м, 7-Н и СН-СН2); 6,15 (Ш, д, 11 Гц,-3-СН СН-СН2-); 6,63 и 7,10 (каждьй 2Н, д, и д, ,); 6,89. («И,

При деблокировании этого вещества трифторуксусной кислотой, как в предыдущих примерах (например, 7, 11 и др.) образуетс  7- в-амино-2-(п-окси- фенил)-ацетамидо -3- (г)-3-хлор-1- -пропен- -ил -З-цефем-4-карбонова  кислота.

П р. и м е р 19. Дифенилметиловый эфир (трет-бутоксикарбониламилонке с силикагелем С-200 (50 г). Целевой продукт элюируют смесью хлоро- . форм-метанол (10:1) и получают 800мг (83%) указанного соединени . 40 ЯМР-спектр в CDClj+H G, хим. сдвиг, М.Д.: 1,45 (9Н, с, трет-бу- тил); около 3,3 (4Н,.м, и -CHg-.); 4,80 (1Н, д, 5,0 Гц, 6-Н); 5,20 (Ш, с, -CH-ND-); 5,70 (Ш, д.

фенил). 7-Н); около 5,95 (1Н,

м.

СН-СН - );

50

6,68 (2Н, д, НО-фенил); 6,90 (1Н, с, -CH-Phg); 7,25 (ЮН, с, Ph); 7,52 (Ш, с, триазол-4-Н).

Пример 21. 7 - В-2-амино- . -2-(п-оксифенил)ацетамидо -3- 3-(Ш- -2,2,З-триазол-5-ил)тио-1-пропен-1- -ил З-цефем-4-карбонова  кислота (соединение 21, ВВ5-1091).

Смесь 800 мг соединени  20 и

Но)-2-(п-оксифенил)ацетамидо -3-(Е)- gg 2 мл трифторуксусной кислоты выдержи- З-иод- -пропен-1-илЗ-З-цефемкарбо- вают 1 ч при комнатной температуре йовой кислоты (соединение 9). и затем выпаривают досуха. К остатку

Смесь 900 мг соединени  18добавл ют изопропиловый эфир и получа (1,8 ммоль) и 590 мг йодистого нат- ют желтый осадок (600 мг), которьй о

.

40740014.

1)и  (3,9 ммоль) в 18 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После выпаривани  растворител  остаток раствор ют в этил- ацетате (100 мл), промывают последовательно водой, водным раствором и водным раствором NaCl, высушивают и выпаривают, получа  указан10 ное соединение (1,02 г).

ЯМР-спектр в CDClj+D O, хим.сдвиг, м.д.: 1,45 (9Н, с, трет.-бутил); около 3,4 (2Н, м, 2-CHj); около 3,8 (2Н, м, ); 4,90 (1Н, д,.5 Гц, 6-Н);

15 5,14 (1Н, с, -CH-ND-); 5-,73 (1Н, д, 7-Н); около 5,5-6,0 (1Н, м, СН-СН -)5 6,68 и 7,10 (каждый 2Н, каждьгй д, НС- фенил) ;6,78 (Н,д,5 Гц,3-СН СН-°СН.(-); 6,99 (1Н, с, CHPhi); 7,3 (ЮН,

20 Ph),

Пример 20. Дифенилметиловый эфир (трет-бутоксикарбонилами- но)-2-(п-оксифенил)ацетамидо -3- 3(1Н -1,2,3-триаз ) тио- 1 -пропен-1 -

25 ил 3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 20) .

К раствору 1,0 г соединени  19 (1,3 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавл ют 0,27 мл окиси пропилена

(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)тиола в этил- ацетате. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин и выпаривают при пониженном давлении. Остав . f4i- f f.

лонке с силикагелем С-200 (50 г). Целевой продукт элюируют смесью хлоро- . форм-метанол (10:1) и получают 800мг (83%) указанного соединени . ЯМР-спектр в CDClj+H G, хим. сдвиг, М.Д.: 1,45 (9Н, с, трет-бу- тил); около 3,3 (4Н,.м, и -CHg-.); 4,80 (1Н, д, 5,0 Гц, 6-Н); 5,20 (Ш, с, -CH-ND-); 5,70 (Ш, д.

7-Н); около 5,95 (1Н,

м.

СН-СН - );

50

6,68 (2Н, д, НО-фенил); 6,90 (1Н, с, -CH-Phg); 7,25 (ЮН, с, Ph); 7,52 (Ш, с, триазол-4-Н).

Пример 21. 7 - В-2-амино- -2-(п-оксифенил)ацетамидо -3- 3-(Ш- -2,2,З-триазол-5-ил)тио-1-пропен-1- -ил З-цефем-4-карбонова  кислота (соединение 21, ВВ5-1091).

раствор ют в 1 мл воды и заливают на колонку со 100 мл фазы НР-20. Колонку промывают 500 мл воды и элюируют 30% метанола и затем 50%-ным метанолом . Фракции, содержащие целевое соединение , собирают, выпаривают и лио- филизируют, получа  170 мг (33%) целевого продукта, оценка чистоты по ЖХВР - 50%,, т. пл. (с разл.).

ИК-спектр на КВг, „„ , 3360, 3280, 1755, 1670.

УФ-спектр в фосфатном буфере, if/Houc (э): 235 (14100); 252 (12300)

ЯМР-спектр в + DCl, хим.сдвиг, М.Д.: около 3,4 (4Н, м, , ); 5,43 (Ш, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,15 (Ш, с, -CH-NDjj); около 6,0 (2Н, м, 7-Н и СН-СН -); 6,7 и 7,15 (каждый 2Н, казвдый д, HO-Ph-); 8,05 (1Н, с, триазол-4-Н).

Пример 22. Бензгидриловый эфир (трет-бутоксикарбонш1- амино)-2-фенипацетамидо -3-(трифенил- фосфонио)метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, иодид (соединение 22).

Смесь 14,5 г (0,0196 ммоль) бенз- гидрилового эфира (-)-а-(трет- -бутоксикарбониламино)-а-фенилацет- амидо -З-иодметил-З-цефем-4-карбоно- вой кислоты и 5,24 г (0,02 моль) три- феннлфосфина в 300 мл этилацетата перемешивают при комнатной температуре 2 ч. В эту реакционную смесь добавл ют 200 МП эфира дл  образовани  осадка, который собирают посредством фильтрации и промывают эфиром, получа  14,3 г (73%) указанного соединени . Фильтрат концентрируют до 50 мл и концентрат разбавл ют эфиром, получа  2,4 г дополнительного выхода продукта. Общий выход 16,7 г (85%).

ИК-спектр, КВг, - , 1780, 1690, 1480, 1420, 1350, 1240, 1150.

Пример 23. Бенэгидриловьй эфир (трет-бутоксикарбонш1- амино)-2-фенилацетамидо -3-(Z)-l- -пропен- l- ил -З-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 23).

К раствору 5 г (5 ммоль) соедине- ни  22 в 200 МП хлороформа добавл ют смесь 100 мл воды и 5 мл (5 ммоль) H,ijacTBOpa едкого натра, смесь встр хивают 3 мин. Отдел ют органический слой, промывают водой и насыщен- ным раствором NaCl и высущивают над безводньгм сульфатом магни . Хлорофор- мовый раствор фильтруют, фильтрат концентрируют до 100 мп при пониженном давлении. К концентрату добавл ют 3 мл ацетальдегида, смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и выпаривают досуха. Масл нистый остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагел  (кизель-гель 60), элюиру  хлороформом. Целевые фракции собирают и выпаривают досуха, а остаток растирают с н-гексаном,-получа  990 мг (31%) указанного соединени  23

ИК-спектр, КВг, дд кс 17:iO, 1710, 1660, 1510, 1490, 1360, 1240, 1210, 1150.

ЯМР-спектр, в CDClj, хим.сдвиг, м.д.Г: 1,3-1,5 (12Н, м. C-CHj-); 322 (2Н, с, 2-Н); 4,93 (1Н, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,23 (1Н, д, 8 Гц, СН-СО); 5,5- 6,2 (ЗН, м, 7-Н и винил-н); 6,94 (Ш, с, CHPh); 7,2-7,5 (15Н, м, фенил-Н).

Пример 24. Натрий -амино-2-фенилацетамидо -3- (Z)-l- -пропенил -З-цефем-4-карбоксилат (соединение 24, BBS-1065).

Смесь 0,94 г (1,47 ммоль) соединени  23 и 3 МП трифторуксусной кислоты перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем разбавл ют 50 мл смеси этилового эфира и изопропилово- го эфира (1:1), получа  около 800 мг выделившегос  осадка, который собирают фильтрацией и раствор ют в 3 мп метанола. К раствору добавл ют 4,5 мл (4,5 ммоль) 10 раствора 2-этилгекса- ноата натри  в этилацетате, смесь разбавл ют 50 мп эфира и затем 50 мл изопропилового эфира. Осадок собирают путем фильтрации и получают 710 мг неочищенного продукта 24, который раствор ют в 20 мл воды, и хроматографируют на колонке, использу  50 мл набивки фазы ргер PAK-500/C,j (сменный патрон фирмы Уотерз). Колонку элюируют водой и 10% метанола. Содер- жаоще целевой продукт фракции собирают , анализиру  их методом ЖХВР, концентрируют до 3 мл и лиофилизируют, получа  182 мг (31%) целевого продукта , плав щегос  при 200°С. Оценка чистоты по ЖХВР-50%.

ИК-спектр, КВг, кс 1760, 1660, 1400, 1180, 1100.

УФ-спектр в фосфатном буфере (рН 7), -  , нм (э): 282 (5500).

ЯМР-спектр в , м.д.: 1,60 (ЗН, д, 6 Гц, С-СНз); 3,12 (1Н, д, 18 Гц, 2-Н); 3,48 (1Н, д, 18 Гц, 2-Н); 5,03 (1Н, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,62 (Ш, д, 4,5 Гц, 7-Н); 5,93 (1Н, д, 10 Гц,

17 1407АОО. 18

винил-Н); 5,2-5,8 (IH, м, винил-Н);лиофилизируют, получа  60 мг твердого 7,41 (5Н, с, фенил-Н)tпродукта, плав щегос  при 200°С (noil р и м е р 25. Бензгидриловыйстеп. раэл.).

эфир (трет-бутоксикарбонил-ИК-спектр, КВг, ддакс см 1760,

амино)-2-фенилацетамидо -3-цг)-3-® 1660, 1630, 1360, 1120, 1070.

-хлор-1-пропен-1-ил -3-цефем-4-кар-УФ-спектр в фосфатном буфере,

боковой кислоты (соединение 25). Я;,а„ , нм (э): 243 (12700), 200 плеК раствору 2 г (2 ммоль) соеди-чо (4200).

нени  22 в.50 мл хлороформа добавл ют Пример 27. (-)-2-Ами50 мл воды, содержащей 2 мл (2 ммоль)но-2-фенилацетамидо -3-(г)-1-пропенГн .раствора едкого натра, смесь-1-ил -3-цефем-4-карбонова  кислота

встр хивают 3 мин. Органический слой(соединение 24, ВВ-1065, в виде амфиотдел ют и промывают водой, затем на-она).

сьщенным раствором NaCl. Высушенный15 г,соединени  23, диметилметихлороформовый раствор концентрируютлового эфира (трет-бутоксипри пониженном давлении до объемакарбонш1амино)-2-фенш1ацетамидо -330 МП. К концентрату добавл ют 2 мл-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой

хлорацетапьдегида.исмесь перемешиваюткислоты (2,34 ммоль) обрабатывают

при комнатной температуре 1 ч, промы-2о - мл трифторуксусной кислоты, смесь

вают водой и насыщенньм растворомперемешивают 20 мин при комнатной

NaCl. Органический раствор высушиваюттемпературе и разбавл ют 100 мл этии выпаривают досуха. Масл нистый ос-лового эфира, получа  1,15 г (96%)

таток хроматографируют на колонке снеочищенного трифторацетата BBS-1065.

силикагелем (50 г Бако-гел  0-200),25 ИК-спектр,КВг,  мкс 1760,

элюиру  хлороформом. Целевые.фракции1670, 1200, ИЗО.

собирают и вьтаривают досуха, получа УФ-спектр в фосфатном буфере

534 г неочищенного продукта. (рН 7), , 283 нм ().

ИК-спектр, КВг, у,и , 1780,1,1 ;Г трифторацетата (2,25 ммоль)

1710, 1660, 1500, 1490, 1360, 1240,ЗО раствор ют в 20 мл воды и раствор

1210, 1150.хроматографируют на колонке, содерСтруктура этого образца не под-жащей 100 мл набивки, полученной из ;

тверждена ввиду нечеткости его ЯМР-ргер РАК-500/С (сменный патрон фирспектра . - мы Уотерз). Колонку элюируют водой.

Пример 26. Натрий 7 - в-2-. 10%-ным метанолом и 30%-ньи метано|-амино-2-фенилацетамидо -3- (Z)-3-лом, Элюат.30%-ного метанола концен хлор-1-пропен-1-ш11 (-3-Цефем-4-карб-трируют до 10 мл. Кристаллический

оксилат (соединение 26, BBS-1066).продукт выдел ют, собирают и промыСмесь 472 мг (0,7 ммоль) соедине-вают ацетоном и высушивают в вакууме

:ни  25 и 1,5 мл трифторуксусной кис-40 п тиокисью фосфора. Получают

1лоты перемешивают 15 мин при 10-15 С. 505 мг (46%). чистого BBS-1065 (в ви|И разбавл ют 30 мл смеси эфира и изо-де амфиона), плав щегос  при 180 ;пропилового эфира (1г1), чтобы полу-183 С (с разл.). Оценка чистоты чить 330 мг светло-желтого осадка,95%.

которьй собирают посредством фильтра- g ИК-спектр, КВг, )м«6с

ции. К раствору осадка в 3 мл метано- 1750, 1690, 1590, 1400, 1350.

ла добавл ют 2 мл (2 ммоль) 2-этил- УФ-спектр в фосфатном буфере

гексаноата натри  в этила11етате и(рН 7), 3,0, 282 нм().

сМесь разбавл ют 50 мл этилацетата.ЯМР-спектр в + NaKCO, хим.

Образовавшийс  осадок собирают путемgQ сдвиг, м.д.: 1:53 (ЗН, д, J 6 Гц,

фильтрации и промывают эфиром, полу-С-СН); 3,3 (2Н, д, 2-Н); 5,03 (Ш,

ча  244 мг неочищенного продукта.д, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,2 (1Н, с,

раствор неочищенного продукта в 10 млСН-СО); 5,1-5,8 (1Н, м, )J

воды хроматографируют на колонке, эа-5,63 (Ш, д, J 4,5 Гц, 7-Н); 5,92

Полненной 50 мл фазы ргер PAK-500/C,jgg (Ш, д, J 12 Гц, ); 7,4 (5Н,

(сменньш патрон фирмы Уотерз) .1Солон-с, фенил-Н),

(су элюируют водой и 10%-ным метанолом.Пример 28. В(-)-2-(трвт-б.уЦелевые фракции в 10%-ном метаноле токсикарбониламино)-2-(3-хлор-4-оксиобъедин ют и концентрируют до 5 мл ифенил)уксусна  кислота (соединение 28).,

.(

.(

Смесь 6 г (0,03 моль) З-хлор-4-ок- сифенилглицина и 9,8 г (0,045 моль) ди-трет-бутилдикарбоната в 120 мл 50%-ного водного тетрагидрофурана, содержащего 10 мл (О, 071 моль) три- этиламина, перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смесь концентрируют до 60 мл и концентрат промывают эфиром . Водный.слой подкисл ют 6 н.сол - 10 осадок, который собирают посредством

ной кислотой и экстрагируют 200 мп эфира. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом магни  и вьтаривают досуха , получа  10 г масл нистого остатка , который не отверждаетс  при рафильтрации и высушивают, получа  9,2 г иодина фосфони  30,

ИК-спектр, КВг, „.tc , 1780, 1680, 1490, 1350, 1240, 1150.

15 Пример 31. Бензгидриловый эфир (трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(3-хлор-4-оксифенил)ацетами- (г)-1-пропен-1-ил -3-цефем-4- -карбоновой кислоты (соединение 31),

15 Пример 31. Бензгидриловый эфир (трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(3-хлор-4-оксифенил)ацетами- (г)-1-пропен-1-ил -3-цефем-4- -карбоновой кислоты (соединение 31),

Раствор 9,5 г (9 ммоль) соединени  30 в 200 МП хлороформа располагают слоем со смесью 100 мл воды и 10 мл 1 н,раствора едкого натра, смесь встр хивают 3 мин. Органический слой

25 промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат сульфатом магни  и .концентрируют примерно до 50% объема. К концентрату добавл ют 20 мл 90%-но- го ацетальдегида, смесь перемешивают

экстрагируют 200 мл этилацетата, экстракт промывают водным раствором

стирании в смеси эфира с гексаном.

Пример 29. Бензгидриловый эфир )-2-(трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(3-хлор-4-оксифенил)ацетами 20 до1-З-хлорметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 29),

К раствору 6,2 г (0,015 моль) со- . единени  2 и 5,4 г (0,018 моль) соединени  28 в 150 мл сухого тетрагидрофурана добавл ют 3,7 г (0,018 моль) дицикпогексилкарбодиимида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч., Дициклогексилмочевину, котора  выдел етс  при перемешивании, 30 при комнатной температуре в течение удал ют посредством фильтрации и 3ч, обрабатывают безводным сульфа- фильтрат выпаривают досуха. Остаток том магни  и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, остаток хроматогра- фируют на 120 г кизель-гел  (фирма бикарбоната натри , водой и насыщеннымgg Мерк), элюиру  смесь толуола и этил- раствором NaCl и высушивают над суль- ацетата (4:1), Целевые фракции соби- фатом магни . Фильтрат выпаривают до- рают и выпаривают досуха , остаток суха, масл нистый остаток хроматогра- растирают со смесью этилового и изо- фируют на колонке с 140 г силикагеп  , пропилового эфиров и н-гексана, По- (Вако-гель С-200), элюиру  смесью то- 40 лучают 1,33 г блокированного продук- луола и этилацетата (10:1). Целевые та 31.

ИК-спектр, КВг, OIKU 1770, 1700, 1660, 1480, 1350, 1210, 1120. Пример 32. 7 - В-2-Амино- 45 -2-(3-хлор-4-оксифенил)ацетамидо -3- - (Z)-1-пропен-1-ил -З-цефем-4-кар- бонова  кислота (соединение 32, ВМУ- 28060),

CttecJ} 1,33 г (1,93 ммоль) соедине- 50 ни  31 и 3 МП трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температу-, ре 30 мин,смесь разбавл ют 50 мл сме-: си (1:1) этилового и изопропилового эфиров, получа  1,072 г неочищенного смесь перемешивают 30 мин при комнат- 55 трифторацетата 32, который хромато- ной температуре. Смесь концентрируют графируют на колонке, заполненной фа- до 30 мл, К концентрату добавл ют зой ргер РАК-500/С, (сменный патрон 200 мл этилацетата, смесь промывают фирмы Уотерз) (80 мл). Колонку элюи- водным раствором Na S Oj, водой, на- руют водой и 10%-ным метанолом,«Элюат

фракции собирают и выпаривают досуха, получа  10 г продукта 29,

ИК-спектр, КВг, , 1720, 1680, 1500, 1370, 12йО, 1160,

Пример 30, Бензгидриловый эфир )-2-(трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(З-хлор-4-оксифенил)ацетами- до -3-(трифенилфосфонио)-метил-3-це- фем-4-карбоновой кислоты (соедине- 1ше 30), иодид,

К раствору 10 г (14,3 ммоль) соединени  29 в 100 мл ацетона добавл ют 11,2 г (75 ммоль) йодистого натри .

сьпценным раствором NaCl и высушивают сульфатом магни . Этилацетатный раствор фильтруют, фильтрат концентрируют до половины объема. К концентрату добавл ют 3,9 г (15 ммоль) трифенил- фосфина, смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. К раствору добавл ют 300 мл эфира, чтобы выпал

фильтрации и высушивают, получа  9,2 г иодина фосфони  30,

ИК-спектр, КВг, „.tc , 1780,. 1680, 1490, 1350, 1240, 1150.

Пример 31. Бензгидриловый эфир (трет-бутоксикарбонил- амино)-2-(3-хлор-4-оксифенил)ацетами- (г)-1-пропен-1-ил -3-цефем-4- -карбоновой кислоты (соединение 31),

Раствор 9,5 г (9 ммоль) соединени  30 в 200 МП хлороформа располагают слоем со смесью 100 мл воды и 10 мл 1 н,раствора едкого натра, смесь встр хивают 3 мин. Органический слой

промывают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат сульфатом магни  и концентрируют примерно до 50% объема. К концентрату добавл ют 20 мл 90%-но- го ацетальдегида, смесь перемешивают

при комнатной температуре в течение 3ч, обрабатывают безводным сульфа- том магни  и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, остаток хроматогра- фируют на 120 г кизель-гел  (фирма Мерк), элюиру  смесь толуола и этил- ацетата (4:1), Целевые фракции соби- рают и выпаривают досуха , остаток растирают со смесью этилового и изо- пропилового эфиров и н-гексана, По- лучают 1,33 г блокированного продук- та 31.

21140740022 .

|0%-ного метанола концентрируют дои смесь его 3-(и-4) моно-0-бутокси|02 от первоначального объема, прикарбонильных производных (соединение

iroM выдел етс  кристаллический оса-346).

Док, который собирают посредством g Смесь 8 г (19,3 ммоль) соединени 

фильтрации, промывают ацетоном и су-2,8 г смешанного продукта опыта 33 и

в вакууме над PjOj. Получают4,12 (20 ммоль) дициклогексипкарбодиi38 мг соединени  32 (чистота 95%),имида в 200 мл сухого тетрагидрофураглав щегос  при 180-185 С (постеп.на перемешивают 1 ч при комнатной

раэл,). Фильтрат концентрируют до ютемпературе. Реакционную смесь выпа5 мл и лиофшшзируют, получгш 154 мгривают досуха. Остаток раствор ют в

дополнительного выхода продукта,200 мл этилацетата, нерастворимый

чистотой 80% .(по ЖХВР).материал (дициклогексилмочевину)

ИК-спектр, КВг, 1760,удал ют с помощью фильтрации. Фильт1&80 , 1570, 1410, 1390, 1350, 1290, 15рат промывают водным pactaopoM бикар1270 ,боната натри , водой и насыщеиньм раУФ-спектр , фосфатный буфер (рН 7),створом хлористого натри , высушивают

nKotc (э): 232 ПОООО), 280сульфатом магни  и выпаривают досуха

(10500),при пониженном давлении. Масл нистый

ЯМР-спектр в DjO « NaHCO, хим. 20остаток хроматографируют на колонке

с,5виг, м.д.: 1,68 (ЗН, д, J 6 Гц,с силикагелем (130 г кизещь-гел  60),

С С-СНз); 3,25 (ш, д, J 18 Гц,элюиру  смесью толуол-этил ацетат

2-Н); 3,57 (Ш, д, J 18 Гц, 2-Н);(5:1). и затем той же смесью (2:1),

(1Н, с, СНСО); 5,18.(1Н, д, J Элюат с соотношением толуол/этил |4 ,5 Гц, 6-Н); 5,72 (1Н, д, J 25ацетат (5:1) собирают и выпаривают

|4,5 Гц, 7-Н); 5,5-5,9 (1К, м,досуха, получа  г смеси моно-0С С ); 5,97 (Ш, д, J 12 Гц, );.-трет-бутилоксикарбонил (БОК)-Н-БОК

7.02(1Н, д, J 8 Гц, фенил-Н) Iдизащищенных производных 346. Элюат

7.3(JH, д, jJ 8 и 1,5 Гц, фенил-Н);с соотношением толуол/этил ацетат 7,50 (1Н,,д, 1,5Гц, фенил-Н). 302:1 собирают и вьшаривают досуха.

Пример 33. С(-)-2-(трет-бу-получа  3 г 3 4-диоксифенильной

т(ксикарбонштамино)-2-(3,4-диоксифе-производной 34а.

)уксусна  кислота (соединение ЗЗа) Соединение 34d: ИК-спектр, КВг,

в смеси с ее 3-(и-4)- моно-О-бутокс - . , 1720, 1690, 1500,

Кс рбонильными производными (соедине- , 1240, 11507. Hi|e ЗЗб).ЯМР-спектр в CDCl,, хим. сдвиг..

Смесь 3,66 г (20 ммоль) 3,4-диок-м.д.: 1,42 (9Н, с, С-СН,); 3,4 (2Н,

С1:фенилглицина и 9,24 г (40 ммоль) -пгар, с., 2-Н); 4,30 (2Н, щ р. с.,

ди-трет-бутилдикарбоната в 120 мл 50%- .); 4,85 (1Н, д, J 4,5 Гц,

Hcjro водного раствора тетрагидрофура- 406-Н) j 5,07 (1Н, д, J 6 Гц, СН- ;

н4, содержащего 10 мл (71 ммоль) три-NH); 5,74 (ЬН, д-д, J 9 и 4,5 Гц,

Э7)иламина, перемешивают 16 ч при ком-7-Н); 6,6-6,9 (ЗН, м, ф енил-Н); 6,93

на|тной температуре и смесь концент-(1Н, с, СНРп);;7,3 (10Н, с, фенил-Н). ри|руют до 60 мл. Концентрат промывают ; Смесь 34б. ИК-спектр, КВг,,, ,

10|0 МП эфира, подкисл ют 1 н.сол ной 45см : 1770, 1720, 1690,1500, 1370,

ки слотой и экстрагируют эфиром1240, 1150.

(ibOx2 мл). Объединенные экстракты ЯМР-спектр в CDClj, хим. сдвиг,

.промывают водой и насьш(енным раство-м.д.: 1,42 (9Н., C-CHj); 1,55 (9Н, с,

роЦ NaCl, высушивают сульфатом магни C-CHj); 3,4 (2Н, шир.с, 2-Н); 4,35

и Вьтаривают досуха, получа  8 г ма- 50(2Н, шир.с ,, CHgCl); 6,9-7,1 (4Н, м

слйнистого остатка, который представ-CHPh и фенил-Н); 7,3 (ЮН, фенил-Н), л 1ат собой смесь целевой производной Пример 35. Бензгидриловый

3,14-диоксифенила и 3- и 4-моно-О-бу-эфир (-)-2-(трет-бутоксикарбото сикарбонипзащищенных производных.ниламино)-2-(3,4-диоксифенил)ацетамиПример 34, Бензгидриловый 55до 3-трифенилфосфониометил-3-цефемэфйр (-)-2-(трет-бутоксикарбо--4-карбоновой кислоты, иодид (35а). ниЛамино)-2-(3,4-диоксифенил)ацетами- Смесь 3 г (4,4 ммоль) продукта

до1-3-хлорметил-3-хлорметил-3-цефем-34а и 3,3 г (22 ммоль) иодида натри 

-4 ькарбоновой кислоты (соединение 34а)в 50 мл Ацетона перемешивают при

комнатной температуре 30 мин, смееь концентрируют насухо. Остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл), экстракт промывают водным раствором , водой и насыщенным раствором NaCl. После высушивани  сульфатом магни  экстракт концентрируют до 60 МП. К концентрату добавл ют 1,4 г (5,3 ммоль) трифенилфосфина, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре . К смеси добавл ют 100 мл эфира, чтобы выделилс  осадок, который собирают посредством фильтрации - и промывают эфиром, получа  3,2 г (70%) йодистого фосфони  (35а),

ИК-спектр, КВг,

. см 1780, 1680, 1480, 1430, 1360, 1240, 1150.

По аналогичной методике 9,5 г (12 ммоль) смеси моно-0-БОК-защищен- ных производных (346) подвергают взаимодействию с йодистым натрием и затем с трифенилфосфином, получа  10,7 г (77%) смеси соответствующих производных моно-О-БОК-К-БОК-трифе- нилфосфониометипа (356),

1770, 1240,

ИК-спектр, КВг, )

глакс

см1720 , 1680, 1480, 1430, 1360, 1140.,.

Пример 36. Бензгидриловый эфир (-)-2-(трет-бутоксикарбо- ниламино)-2-(3,4-диокеифенил)ацетами- (2)-1-пропен-1-ил}-3-цефем-4- карбоновой кислоты (соединение Зба).

К перемешиваемому раствору 3,15 г (3 ммоль) соединени  35а и 10 мл ацетальдегида в 50 мп хлороформа добавл ют по капл м 8 мп (4 ммоль) 0,5 н.раствора гидроокиси натри  в течение 10 мин, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным раствором NaCl, высушивают над сул ьфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении. Масл нистый остаток хроматографируют на колонке с 60 г силикагел  (Вако-гель С-200), которую элюируюг 2 л хлороформа и 2% метанола в хлороформе, анализиру  элюат методом ТСХ (хлороформ-метанол 10:1). Целевые фракции из 2%-ного метанольного элюата собирают и выпаривают досуха, получа  0,8 г (40%) пропенильной производной Зба.

ЯМР-спектр. в CDClj, хим.сдвиг, М.Д.: 1,28 (ЗН, д, J 6 Гц, C-CHj); 1,42 (9Н, с, C-CHj); 3,25 (2Н, с, 2-Н); 4,92 (1Н, д, J - 4,5 Гц, 6-Н); 5,08 (1Н, д, J 6 Гц, ,СН-Н); 5,3 5 ,8 (1Н, м, ); 5,80 (IH, д, J 4,5 Гц, 7-Н); 6,04 (1Н, д, J 11 Гц, ); 6/70 (2Н, с, фенил-Н); 6,82 (1Н, с, фенил-Н); 6,92 (1Н, с,

CHPh); 7,3 (ЮН, с, фенил-Н).

По аналогичной методике подвергают взаимодействию 10,5 г (9,3 ммоль) смеси 3- и 4-0-BOK-N-BOK-дизащищенных производных 356 с аце- тальдегидом, получа  3,3 г (46%) соответствующей З-пр пенильной произ- водной 366.

ИК-спектр, КВг, (акс ,

5 1700, 1500, 1370, 1240, 1150.

ЯИР-спектр, хим. сдвиг в CDClj, М.Д.: 1,4 (9Н, с, С-СН ); 1,55 (9Н, с, C-CH,j); 3,25 (2Н, с, 2-Н); 6,07 (1Н, д, J 11 Гц, ); 6,9-7,1

0 (4Н, м, СН-фенил и фенил-Н); 7,3-7,5 (ЮН, м, фенил-Н).

Пример 37. )-2-Ами- но-2-(3,4-диоксифенил)ацетамидо -3- -(г)-1-пропен-1-ил -3-цефем-4-карбо5 нова  кислота (соединение 37, ВМУ- 28068). .

Смесь 0,8 г (1,2 ммоль) соединени  Зба, 0,8 МП анизола и 3 мл три- фторуксусной кислоты перемешивают

0 5 мин при комнатной температуре и разбавл ют 25 мл эфира (диэтилового) и 25 мд изопропилового эфира. Образовавшийс  осадок собирают посредст фильтрации и промывают изопропи-

g ловьм эфиром, получа  557 мг неочищенной трифторацетатной соли соединени  37. Раствор неочищенного продукта в 10. мл воды очищают хромато- графически на колонке, заполненной

0 100 мл фазы ргер РАК-500/С (сменный патрон фирмы Уотерз), колонку элюи- руют водой и затем 5%-ным метанолом. Метанольный элюат (5%), содержащий желаемьш продукт, концентрируют до

5 объема 5 мл и лиофилизируют, получа  231 мг (47%) соединени  37 (в виде амфиона, чистота 90%). Т. пл. 200°С (постеп. разл.).

ИК-спектр, ,аке ™ 1760,

0 1690, 1580, 1530, 1400, 1360, 1290, 1270.

УФ-спектр, фосфатный буфер (рН 7),

маке

км (э): 233 (9200), 281

5

(1I000).

ЯМР-спектр, хим. сдвиг в , М.Д.: 1,68 (ЗН, д, J 6 Гц, С-Сн 3,26 (1Н, д, J 18 Гц, 2-Н); 3,58 (1Н, д, J 18 Гц, 2-Н); 5,18 (Ш, с, CHNH); 5,22 (1Н, д, J 4,5 Гц,

3)J

25

6-Н); 5,5-5,9 (2Н, м, и 7-Н); 5,97 (1Н, д, J II Гц, ); 7,05 (ЗН, м, фенил-Н),

Аналогично из 3,3 г (4,3 ммоль) М,0-ди-трет-БОК-зап1ищенных производных смеси 366 получают 1,3 г (75%7 соединени  37 в виде амфиона (чистота 90%), которое имеет спектры, идентичные приведенным.

Пример 38. В(-)-2-(трет- -Ьутоксикар6ониламино)-2-(А-окси-3- -метоксифенил)-уксусна  кислота (соединение 38),

Смесь 2,96 г (15 ммоль) D(-)-2- -амино-2-(4-окси-3-метоксифенил)уксусной кислоты и 3,6 г (0,0165 моль) ди-трет-бутилдикарбоната в 100 мл 50%-ного водного тетрагидрофурана, содержащего 4,2 мл (0,03 моль) три- этиламина, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрируют до 50 мл. Концентрат промывают 50 мл эфира, подкисл ют 1 н,сол ной кислотой и дважды экстрагируют эфиром (по 100 мл). Объединенные экстракты промывают водой и насьпценным раствором хлористого натри . Высушенные экстракты вают досуха, получа  4,38 г соединени  38 в виде твердой пены,

ЯМР-спектр, хим. сдвиг в CDCl, j,A. 1,4 (9Н, с, -С-СНз); 3,8 (ЗН, с, OCHj); 5,15 (1Н, д, J 6 Гц, :Н-Ш); 6,85 (ЗН, р, фенил-Н).. j Пример 39. Бензгидриловый эфир (-)-2-(TpeT-6yTOKCHKap6o- лиламино)-2 -(4-окси-3-метоксифенил)- ацетамидо -З-хлорметил-З-цефем-4- карбоновой кислоты (соединение 39),

Смесь 4,3 г соединени  38,5 г (12 ммоль) соединени  2 и 3 г (15 ммоль) дициклогексилкарбодиимида ft 150 мл сухого тетрагидрофурана пеют и выпаривают досуха, получа  7 г 3-хлорметилцефема, соединение 39, в виде твердой пены, ЯМР-спектр, хим, сдвиг, м.д.: 1,4

(9Н, с, C-CHj) ; 3,45 (21, шир., с, 2-Н); 3,83.(ЗН, с, ОСН,); 4,32 (2Н, с, -СН,г,С1); 4,92 (Ш, д, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,13 (1Н, д, J б Гц, CHNH);

10 5,65 (1Н, д, J 6 Гц, NH); 5,80 (1Н, д-д, J 8 и 4,5 Гц, 7-Н); 6,85 (ЗН, фенил-Н); 6,95 (1Н,:С, CH-Ph); 7,2- 7,5 (ЮН, м, фенил-Н).

Пример 40, Бензгидриловый

15 эфир (-)-2-(трет-бутоксикарбо- ниламино)-2-(4-окси-3-метоксифенил) ацетамидо -3-трифенилфосфониометил-З- -цефем-4-карбоновой кислоты, иодил (соединение 40),

20 Смесь 7 г (10 ммоль) соединени  39 и 7,5 г (50 ммоль) иодида натри  в 100-мл ацетона перемешивают при .комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривают досуха. Раствор

2S остатка в 200 мд этилацетата промывают в водном растворе , водой и насьпценным раствором NaCl, сушат сульфатом магни  и концентрируют до 100 МП, К концентрату добавл ют 3,1 г

30 (12 ммоль) трифенилфосфина, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре , К реакционной смеси добавл ют 100 мл эфира и вьщеливйийс  осадок собирают посредством фильтрации, мывают эфиром и сушат, получа  5,8 г трифенилфосфониевой производной соединени  40, Эфирный фильтрат концентрируют до 10 мл, к концентрату добавл ют 300 МП эфира, чтобы получить

40 0,9 г продукта в виде дополнительного выхода Общий выход 6,7 г.

Пример 41. Бензгидриловый эфир (-)-2-(трет-бутоксикарбо- ниламино)-2-(4-окси-З-метоксифенил ||емешивают 2 ч при комнатной темпера- ацетамидо -3-(2)-1-пропен- -кл - 3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 41),

К перемешиваемой смеси 5,8 г (5,5 ммоль) соединени  40 и 10 мп 50 90%-ного ацетальдегида в 100 мл хлороформа добавл ют по капл м 11 мл (5,5 ммоль) 0,5 г раствора гидроокиси натри  в течение 25 мин, смесь перемешивают 2 ч при комнатной темtype . Выпавшую в осадок мочевину уда- л ют фильтрацией, фильтрат выпаривают досуха. Раствор остатка в 200 мл этил- Лцетата промывают водным раствором (бикарбоната натри , водой и насыщен- 11ым раствором NaCl, сушат сульфатом aaгнг  и выпаривают досуха, Масл ни- йтый остаток хроматографируют на ко- Лонке со 100 г силикагел  (кизель-

60), которую элюируют смесью то- gg пературе. Реакционную смесь промыва- Луола и этилацетата (4;1), анализиру  ют водой, затем насьш енным раствором Злюаты методом ТСХ (про витель толу- NaCl, сушат сульфатом магни  и вы- Ол/этилацетат 1:1 или хлороформ/ме- паривают насухо. Масл нистый остаток танол 50:1).-Целевые фракции собира- хроматографируют на колонке с 130 г

40740026 ..

ют и выпаривают досуха, получа  7 г 3-хлорметилцефема, соединение 39, в виде твердой пены, ЯМР-спектр, хим, сдвиг, м.д.: 1,4

(9Н, с, C-CHj) ; 3,45 (21, шир., с, 2-Н); 3,83.(ЗН, с, ОСН,); 4,32 (2Н, с, -СН,г,С1); 4,92 (Ш, д, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,13 (1Н, д, J б Гц, CHNH);

10 5,65 (1Н, д, J 6 Гц, NH); 5,80 (1Н, д-д, J 8 и 4,5 Гц, 7-Н); 6,85 (ЗН, фенил-Н); 6,95 (1Н,:С, CH-Ph); 7,2- 7,5 (ЮН, м, фенил-Н).

Пример 40, Бензгидриловый

15 эфир (-)-2-(трет-бутоксикарбо- ниламино)-2-(4-окси-3-метоксифенил) ацетамидо -3-трифенилфосфониометил-З- -цефем-4-карбоновой кислоты, иодил (соединение 40),

20 Смесь 7 г (10 ммоль) соединени  39 и 7,5 г (50 ммоль) иодида натри  в 100-мл ацетона перемешивают при .комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривают досуха. Раствор

2S остатка в 200 мд этилацетата промывают в водном растворе , водой и насьпценным раствором NaCl, сушат сульфатом магни  и концентрируют до 100 МП, К концентрату добавл ют 3,1 г

30 (12 ммоль) трифенилфосфина, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре , К реакционной смеси добавл ют 100 мл эфира и вьщеливйийс  осадок собирают посредством фильтрации, мывают эфиром и сушат, получа  5,8 г трифенилфосфониевой производной соединени  40, Эфирный фильтрат концентрируют до 10 мл, к концентрату добавл ют 300 МП эфира, чтобы получить

40 0,9 г продукта в виде дополнительного выхода Общий выход 6,7 г.

Пример 41. Бензгидриловый эфир (-)-2-(трет-бутоксикарбо- ниламино)-2-(4-окси-З-метоксифенил2714074

силикагел  (киэель-гель 60), элюиру  ее смесью толуола и этилацетата (соотношение измен лось постепенно - 4:1 (1,3 л), 3:1 (1,1 л), 2:1 (1,0л) и элюат собирают во фракции по 20мл, Фракции 26 - 59 объедин ют и выпаривают досуха, получа  830 мг целевой 3-пропенильной производной соединени  41 в виде твердой пены.

Q

Спектр ЯМР в CDClj, хим, сдвиг, м,д,: 1,35 (ЗН, д, ); 1,4 (9Н, с, C-CHj) ; 3,85 (ЗН, с, O-CHj); 6,07 (1Н, д, J 11 Гц, -СН-С).

Пример 42, (-)-2-Ами- но-2-(4-ок си-3-меток сифенил)ацетами- до -3- (г)-1-пропен-1-ил -3-цефем-4- -карбонова  кислота (соединение 42, ВМУ-28097),

Смесь 830 мг (1,2 ммоль) соединени  41, 0,5 МП анизола и 2 мл три- фторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 5 мин, смесь разбавл ют 30 мл эфира (этилового ) и 30 мл изопропилового эфира. Образовавшийс  осадок собирают посредством фильтрации, промывают изо- пропиловым эфиром и сушат,получа 

течение опыта давали воду. Объем м мл,собранш й в различные интервалы времени:

0-2 ч 2-4 ч 4-6 ч 6-24 ч Су

15 18 19,5 13 42 92

Мочу (около 90 мл) подкисл ют д рН 3 однонормальной сол ной кислот и фильтруют, чтобы удалить осадок. Фильтрат подвергают хроматографиро

20 нию на колонке, заполненной 300 мл фазы НР-20; колонку элюируют 2 л в ды и 2 л 30%-ного метанола, анализ ру  элюаты методом ЖХВР, Фракции, держащие биологически активные ком

25 ненты в 30%-ном метанольном элюате собирают,, концентрируют до 10 мл и .лиофилизируют, получа  390 мг кори невого твердого вещества. Раствор этого вещества в 20 мл воды хромат

437 г неочищенного трифторацетата со- 30 графируют на колонке, заполненной

единени  42, Неочищент ш продукт хро. матографируют на колсхнке, заполненной 100 мл фазы ргер PAK-500/Cj, (сменна  колонка фирмы Уотерз), которую элюируют водой и 5%-ным метанолом , Элюат 5%-ного метанола концентрируют до 5 МП и лиофилизируют, пот луча  225 мг соединени  42 (амфион, чистота 90%), Т, пл, 176-180 С (разл,).

35

200 МП фазы ргер РАК-500/С,, (смен ный патрон фирмы Уотерз), последов тельно злюиру  водой, 5%-ным метан лом и 10%-ным метанолом. Первую по вину 5%-ного метанольного элюата к центрируют до 5 мл и лиофилизируют ползша  44 мг соединени  37 (чисто 70%), содержащего примеси, перешед шие из мочи. Вторую половину 5%-но

Q метанольного элюата концентрируют 5 мл и лиофипизируют, получа  36 м продукта, который представл л собо смесь соединени  37, соединени  42 примесей, перешедших из мочи. Элюа

см

1760,

ИК-спектр, , 1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 1280,

УФ-спектр в фосфатном буфере (рН 7), 71, , нм (э): 235 (10000), 280 (11000),

ЯМР-спектр в , хим, сдвиг, м,д,: 1,68 (ЗН,а д, J .6 Гц, C-CHj); 3,25 (1Н, д, J 18 Гц,.2-Н); 3,57 (1Н, д, J 18 Гц, 2-Н); 4,01 (ЗН, с, OCHj); 5,10 (1Н, с, СН-СО); 5,19 (JH, д, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,78 (1Н, д, J 4,5 Гц, 7-Н); 5,5-5,9 (1Я, м, . ); 5,98 (1Н, д, J 11 Гц, );

Q метанольного элюата концентрируют до 5 мл и лиофипизируют, получа  36 мг продукта, который представл л собой смесь соединени  37, соединени  42 и примесей, перешедших из мочи. Элюат

Д5 10%-ного метанола (около 600 мл) концентрируют до 5 мл и лиофилизируют, получа  38 мг соединени  42 (чистота 70%, по данным ЖХВР), которое повторно хроматографируют на колонке с той же набивкой, что и вьш1е (40 мл), элю- ируют водой, 5%-ным метанолом и 10%- ным метга-нолом. Целевые фракции, элю- ированные 10%-ным метанолом, объедин ют и концентрируют до 5 нл и лио50

;7,07(2Н, с, фенил-Н); 7,17 (1Н, шир, 55 Филизируют, получа  16 мг соединени  с, фенил-Н).42.с чистотой 90%, по данным ЖХВР

, ЖХВР: врем  удержани  9,3 мин , (.0,02 М ацетатный буфер с рН 4 - аце- (0,02 М ацетатньй буфер с рН 4, содер- тонитрил 85:15). Т. пл. 180 С (по- жащйй 15% ацетонитрила..степ, разл,).

07400

28

П р и м е- р 43. Вьщеление соединени  42 из мочи крыс, принимавших соединение 37,

Шесть самок крыс Уистлера (вес 400-600 г) помещают в стальные метаболические клетки после перорального введени  соединени  37 в дозе 100 мг/кг и в течение 24 ч собирают Q мочу крыс. Крыс кормили регул рно и в

течение опыта давали воду. Объем мочи мл,собранш й в различные интервалы времени:

0-2 ч 2-4 ч 4-6 ч 6-24 ч Сумма

18 19,5 13 42 92,5

Мочу (около 90 мл) подкисл ют до рН 3 однонормальной сол ной кислотой и фильтруют, чтобы удалить осадок. Фильтрат подвергают хроматографированию на колонке, заполненной 300 мл фазы НР-20; колонку элюируют 2 л воды и 2 л 30%-ного метанола, анализиру  элюаты методом ЖХВР, Фракции, содержащие биологически активные компоненты в 30%-ном метанольном элюате, собирают,, концентрируют до 10 мл и иофилизируют, получа  390 мг коричневого твердого вещества. Раствор этого вещества в 20 мл воды хромато

200 МП фазы ргер РАК-500/С,, (сменный патрон фирмы Уотерз), последовательно злюиру  водой, 5%-ным метанолом и 10%-ным метанолом. Первую половину 5%-ного метанольного элюата концентрируют до 5 мл и лиофилизируют, ползша  44 мг соединени  37 (чистота 70%), содержащего примеси, перешедшие из мочи. Вторую половину 5%-ного

метанольного элюата концентрируют до 5 мл и лиофипизируют, получа  36 мг продукта, который представл л собой смесь соединени  37, соединени  42 и примесей, перешедших из мочи. Элюат

10%-ного метанола (около 600 мл) концентрируют до 5 мл и лиофилизируют, получа  38 мг соединени  42 (чистота 70%, по данным ЖХВР), которое повторно хроматографируют на колонке с той же набивкой, что и вьш1е (40 мл), элю- ируют водой, 5%-ным метанолом и 10%- ным метга-нолом. Целевые фракции, элю- ированные 10%-ным метанолом, объедин ют и концентрируют до 5 нл и лио

ИК-спектр, KBr, , см : 1760, :1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 12бО. УФ-спектр (фосфатньй буфер рН 7), 1: , нм (э): 233 (8200), 280 (8800). g i ЯМР-спектр (DO), хим. сдвиг, |м.д.: 1,68 (ЗН, д, J 6 Гц, C-CH); |3,26 (1Н, д,„ J 18 Гц, 2-Н); 3,58 1(1Н, д, J 18 Гц, 2-Н); 4,01 (ЗН, с, CHj)j 5,12 (Ш, с, СН-СО); 5,21 (Ш, д, J 4,5 Гц, 6-Н)} 5,78 (1Н,

10

15

ными к пенициллину. Организмы Гп-1б представл ют собой грамположительные стафилококки, которые  вл ютс  стойкими к пенициллину и продуцируют пе- нициллиназу. Организмы Го-1а представл ют собой граМОтрицательные бактерии, которые  вл ютс  чувствительными к ампициллину и цефапотину. Соединени  по изобретению обычно обладают пониженной активностью в отно- иении грамотрицательных бактерий, стойких к ампициллину и цефалотину. Из табл. 2 можно сделать следующие 15 выводы относительно противомикробной активности этих соединений вне организма .

Все соединени  обладают хорошей активностью против стафилококков.

, J 4,5 Гц, 7-Н); 5,5-5,9 (Ш, м,

); 5,98 (1Н, д. j 11 Гц, ); 7,07 (2Н, с, фенил-Н); 7,17 Ш, шир.с, фенил-Н) ,

Структура продукта метаболизма установлена как (-)-2-амино-2- (4-окси-З-метоксйфенил) ацетамидо -3- (2)-1-лропен-1-ил -З-цефем-4-карЗонова  кислота посредством сопостав- 20 чувствительных к пенициллину (Гп-1а). 1ени  спектров ЯМР, ИК, УФ и хрома- Обычно они менее активны (в три или гограмм ЖХВР с соединением 42, при- более, раз) против стафилококков, отовленным по методикам примеров стойких к пенициллину (Гп-1б). Одна- J8-42-, ко в каждом случае эти соединени  в

Фармакологические испытани  соеди- 23 несколько раз более активны, чем це- , подтверждающие их противомик- фалексин и цефадроксил. 11|0бную активность, приведены в ниже. Удовлетворительной активностью

против грамотрицательных бактерий (Го-1а) обладают только те соедине- 30 НИН, в которых имеетс  незамещенна  4Hc(Z)-пропенильна  группа в положении -3. Это соединени  9, 24, 32 и 42. Транс-(Е)-пропенильное вещество, соединение 8, обладает в восемь раз li некоторых соединени х содержит эа- 35 ™ активностью против грамотрицаБ табл. 1 дана структура продук- ов примеров 1-43. Больща  тих соединений представл ет собой -(В-фенилглищу1амидо)цефапоспорины5 II которых имеетс  1-пропен-1-ильна  группа в положении 3, Концевой атом глерода пропенильного заместител 

Цеститель, такой как апкильна  груп- Ца (метил), галоид (хлор или иод), 4рильную группу (фенил) гетероцикли- 1 ескую тио-группу ( 1,2,3-триазол-5- Нил-тио) или алкокси-группу (меток- с1и-) . Фенилглициламидо-группа может незамещенной, или моно- или /(изамещенной окси-, алкокси-группой ирпи атомом галогена. ,

В табл. 2 представлена противо- м;икробна  активность вне организма предложенных соединений. Приведены величины минимальной ингибирующей кЬнцентрации, которые определ ли по методике разбавлени  агаром дл  трех групп организмов, обозначенных Гп-1а, Гй-16 « Го-1а, Кажда  из этих трех г|)упп Организмов содеркит п ть ин-

тельных бактерий по сравнению с соответствующим цис-пропенильным соединением -9. Аналогично.замещение концевой метильной группы в пропенильном

40 заместителе в положении -3, по-видимому , приводит к понижению грамотри- цательной активности. Это соединени  13, i5, 21 и 17. Это также верно дл  винильного соединени  1I. Тем не ме45 нее эти соединени   вл ютс  потенциальными противомикробными агентами, которые практически эквивалентны це- фалексину и i цефадроксилу. Замещение в кольце никоим образом не ухуд-.

gQ шает противомикробной активности. Сравните соединени  9, 24, 32 и 42. По-видимому, соединение 37  вл етс  исключением, однако фактически оно  вл етс  высокоактивным соединением

д)йвидуальных штаммов микроорганизмов, gg против грамположительных и грамотрицательных бактерий, как показано в табл, 3, .

кФторые идентифицированы в сноске к т.йбл, 2, Организмы Гп-1а представл - ют собой грамположительные стафилококки , которые  вл ютс  чувствительg

0

ными к пенициллину. Организмы Гп-1б представл ют собой грамположительные стафилококки, которые  вл ютс  стойкими к пенициллину и продуцируют пе- нициллиназу. Организмы Го-1а представл ют собой граМОтрицательные бактерии, которые  вл ютс  чувствительными к ампициллину и цефапотину. Соединени  по изобретению обычно обладают пониженной активностью в отно- иении грамотрицательных бактерий, стойких к ампициллину и цефалотину. Из табл. 2 можно сделать следующие 5 выводы относительно противомикробной активности этих соединений вне организма .

Все соединени  обладают хорошей активностью против стафилококков.

ротив грамотрицательных бактерий (Го-1а) обладают только те соедине- НИН, в которых имеетс  незамещенна  4Hc(Z)-пропенильна  группа в положении -3. Это соединени  9, 24, 32 и 42. Транс-(Е)-пропенильное вещество, соединение 8, обладает в восемь раз ™ активностью против грамотрицательных бактерий по сравнению с соотетствующим цис-пропенильным соединением -9. Аналогично.замещение концеой метильной группы в пропенильном

заместителе в положении -3, по-видиому , приводит к понижению грамотри- цательной активности. Это соединени  13, i5, 21 и 17. Это также верно дл  винильного соединени  1I. Тем не менее эти соединени   вл ютс  потенциальными противомикробными агентами, которые практически эквивалентны це- фалексину и i цефадроксилу. Замещение в кольце никоим образом не ухуд-.

шает противомикробной активности. Сравните соединени  9, 24, 32 и 42. По-видимому, соединение 37  вл етс  исключением, однако фактически оно  вл етс  высокоактивным соединением

против грамположительных и грамотрицательных бактерий, как показано в табл, 3, .

В табл. 3 содержатс  сравнительные данные о противомикробной активности

пне организма против тех же оргайиз- мов, что и в табл. 2, при использовании двух различных микробиологических культурных сред. Агар Мюэллер- Хинтона  вл етс  стандартной средой, примен емой в испытани х, относ щихс  к табл. 2, В табл. 3 содержитс  сопоставление минимальных ингибирую- щих концентраций дл  тр .. испытуемых соединений, которые определ ли первоначально в среде Мюэллер-Хинтона и затем в питательном агаре дп  соединени  9, которое содержит А-окси-за- меститель в фенильном кольце и соединение 42, которое содержит 3-метокси- -4-окси-заместитель в фенильном кольце , наблюдаетс  только умеренное вли ние среды. Это означает, что различи  в минимальных ингибирующих кон- центраци х не превьшают трехкратной величины. Соединение 37, 3,4-диокси- фенильное замещенное соединение, иллюстрирует различие в активности между двум  средами, которое составл ет от 600 до 1200%, причем минимальна  ингибирующа  концентраци  в питательном агаре гораздо ниже, чем в агаре №оэллэра-Хинтона. В соответствии с этим противомикробное действие соединени  37 сравнимо с таковым дл  других цефалоспоринов, имеющих цис- пропенильную группу в положении -3, которые приведены в табл. 2.

Выведенные из указанных исследований вне организма коррел ции между структурой и активностью подтверждаютс  результатами исследований in vivo на мышах. В табл. 4 сведены за- щитные дозы дл  мышей, зараженных летальной посевной культурой бактерий (пероральна  обработка). В этом ис- следовании примен ли два различных вида бактерий: грамположительные и грамотрицательные. Защитна  доза (ЗДс ) представл ет собой дозу, ко-- тора  при введений группе зараженных мышей (5 особей) приводит к 50%-ному выживанию спуст  5 сут. (найдена путем интерпол ции из кривой зависимости отклика от дозы). Обычно зараженные необработанные мыши умирают в течение 3 сут после заражени  летальной посевной культурой.

Данные в табл. 4 состаапены из нескольких различных экспериментов. В этих экспериментах в качестве контрольной обработки использовалс  цефалексин. Значение ЗД , найденное дл  цефалексина в том же эксперименте , приведено в скобках сразу после величи гы ЭД go Дл  испытуемого соединени . Очевидно, что ка-адьнЧ из цефалоспоринов обладает хорошей активностью против инфекции грам + Stap-

Q hylococcus aureus и что соединени , имеющие цис-пропенильную группу в положении -3,  вл ютс  более акти - ными против грамотрицательной инфекции - соединени  9, 24, 37.

5 В табл. 5 содержатс  сравнительные данные о содержании соединений в крови мышей, обработанных перорально и внутримьпиечно испытуемыми соединени ми , указанными в табл. 1. Одинако-

Q во хорошее поглощение при пероральном введении наблюдаетс  дл  всех соединений , кроме соединени  21, которое имеет гетероциклический тио-замес- титель в 3-пропенильной группе. Дл 

5 соединени  37 наблюдаетс  исключительно высокое содержание в крови мышей после перорального введени . Было .показано, что это соединение при метаболизме у крыс превращаетс  в со0 единение 42 (см. пример 43). Соединение 37 представл ет собой 3,4-диок- сифенильное соединение, а соединение 42  вл етс  3-. 1етокси-4-оксифенильным соединением. Последнее соединение имеет высокую активность в организме (in vivo) и вне организма (in vitro). В табл. 6 содержатс  дополнительные in vivo данные дл  соединени  9 против четырех других организмов в

сравнении с цефапоксином, цефаклором и цефадрокснлом. В табл, 7 и 8 содержатс  сравнительные in vitro данные дл  соединени  9 в сопоставлении с цефапексином, цефадроксилом и цефа- хлором в отношении р да стрептококков, Neisseria, Haemophilis и различных анаэробных бактерии.

В опытах по выделению с мочой крыс выделение в течение 24 ч соединени  9 с мочой крыс, обработанных перорально, сравнимо с тaкoвы f дл  цефалексина и цефадроксила и выше, чем дл  цефахлора. Изучение стабильности соединени  9 по сравнению с цеj фалексином и цефахлором в растворе с использованием фосфатного буфера при рН 6,5 м рН 7,0, человеческой сыворотки (рН 6,8), лошадиной сыворотки (рН 7,6) и тел чьей сыворотки

5

5

33140740034

(рН 6,8) в качестве носителей пока- // заио, что соединение 9 существенно R2-v /-CHCONH более стабильно, чем цефахлор и срав- /I нимо по стабильности с цефалексином,

NHR О

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   CHgO COOR4

   где R, R и R имеют указанные значени .

   Способ получени  замещенных винил- подвергают взаимодействию с триарил- цефалоспоринов общей формулы Q фосфином при комнатной температуре

   в среде несмешивающегос  с водой органического растворител  в присутствии водной щелочи, образовавшеес  при этом фосфоранильное соединение

   Rj- V CHCdNH-i-ГУ

   I -..

   ОТН о T-CH-CHRj

   C.OOR.A15 обрабатывают в безводных услови х

   при комнатной температуре карбониль де R . - водород или аминозащитна ным соединением общей формулы

   группа, така  как трет; бутоксикарбонил;R СНО,

   К, - водород, гидроксил, галоген 20

   или низша  алкоксигруппа;где R - имеет указанные значени ,

   с последующим, в случае необходимости , сн тием аминозащитной группы или сложноэфирной группы, и вьоделеRj водород или гидроксил; RJ - С,-Сф-алкил или С -С арал- кил

   R водород или сложноэфирна  2§ нием целевого продукта.

   Iгруппа,

   ё 2-конфигурацией относительно эк- эоциклической двойной св зи, о т- личающийс  тем, что ; иненив общей формулы

   21 (BBS-109I)

   (Гн он -СН2-$Д JN

   CHCONH I

   NHR О

   Приоритет по признакам: 28,01,83 - при R. - водород или гидроксил, R - гидроксил;

   28,12.83 при R - галоген или 30 низша  алкоксигруппа, Rg водород, Таблица 1

   Среднее дл  п ти организмов каждой группы: Гп-1а, грамположи- тельные стафилококки: чувствительные к пенициллину; пеницил- ли.наза не образуетс : S. aureus Smith А9537, S. aureus A9497, S. aureus Terajima, S. aureus A9534, S,.aureus A9601,

   Гп-16 грамположительные стафилококки, -стойкие к пенициллину; продуценты пенициллиназы: S, aureus 193, S. aureus ВХ-1633-2 А9606, S. aureusVA15092, S. aureus Russell, A. aureus A9602;

   Го-la грамотрицательные бактерии, чувствительны.к ампициллину и цефалотину: Е. coli Jiihi. А15119, Е, coli А9660, К, pneumo- niae flil, P. mirabilis A9554, P. mirabflis A9900. . He часть испытани Д, a отдельное испытание.

   А: агар №оэллера-Хинтона. Б: питательный агар.

   Средние величины дл  тех же групп организмов, что и в табл. 2.

   Величины в скобках - данные дл  цефалексина в том

   же опыте,

   В этом опыте дл  ВМУ 28100 получено значение дозы 0,16 мг/кг; контрольные величины дл  цефалексина или дефадроксила отсутствуют.

   P

   00

   00

   о evi

   Гх

   «n «N|- CM

   - N n in

   r О

   CO io

   CO so

   ch o

   о о о о

   I I

   00 CS

   «п

   (Ч

   t D f yQ rt

   N n n CO - or- «M CM CM - CM 00

   VO

   N sf 2:0 Я°о :5« 22

   CO CO

   ,

   CM - -, . tM

   00

   «

   -. f.

   ОЧ sf « 00

   IM - r

   . . - - - CM

   CO о « st

   n vO

   VOvO r.

   о00

   53и te

   nn pq

   mn m

   -

   sf CM

   00 in

   -

   O

   t fO CO

   mm -

   - enГЧ

   CM

   ch o

   о

   - о

   IT) vO

   о о

   о (О

   sf со

   0000

   оо

   00

   - сч

   о -

   г.

   со

   s

   VO

   CO о - - f СЧ C«4

   VO CO S rx .

   - -« -

   o

   VOrx -

   VO

   о to -

   fx

   -

   00

   CM

   «Л

   IT OV

   o

   :oo 00

   lO «

   - л r.

   CO ОЧ

   r. fl

   CO VO I vO

   о 00 :

   IV. NO

   CO vO VO

   r

   VO

   r

   « . --

   CO

   CO

   r Ю

   Ю

   -

   sf

   CO

   r

   rx

   «

   VO. CO1Л) о-

   in VO CO СЧ 00 in

   I n

   vO

   r.

   0

   te

   pq

   m

   n

   5ч Ov1

   2 2§

   IIи

   CO COк

   mm01

   mme

   v

   - ГХ

   о--N

   оin

   с VO

   s 00о

   о CM-

   к II

   о 31 m

   mm

   ем - ft

   Ф

   ОЧ ;sf :«м

   о00

   VOVO

   оо

   00со CMсм

   1I

   CM r

   CO CO

   у

   К

   о

   I

   &

   n s

   Ш

   ё

   5

   ex

   CJ

   Организм

   Минимальна  ингибирующа  концентрахщ .