HU191990B - Process for producing substituted vinyl-5-cepheme-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing substituted vinyl-5-cepheme-4-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191990B
HU191990B HU84383A HU38384A HU191990B HU 191990 B HU191990 B HU 191990B HU 84383 A HU84383 A HU 84383A HU 38384 A HU38384 A HU 38384A HU 191990 B HU191990 B HU 191990B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
cephem
phenyl
acetamido
Prior art date
Application number
HU84383A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34492A (en
Inventor
Hideaki Hoshi
Yoshio Abe
Takavuki Naito
Jun Okumora
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27040143&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU191990(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HUT34492A publication Critical patent/HUT34492A/hu
Publication of HU191990B publication Critical patent/HU191990B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 3-[(Z)-l-propenilj-csoportot és adott esetben szubsztituált 7-fenil-glicil-amido-csoportot tartalmazó 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására. 5
A találmány szerinti 3-szubsztituált vinil-3-cefem-4-karbonsav-származékok (3-szubsztituólt vinil-cefalosporinok) egyik előállítási eljárásánál közbenső termékként használt 3-formil-3-cefem-vegyületek a meg- 10 felelő cefalosporinok enzimatikus hidrolízise útján kapott megfelelő 3-hidroxi-metil-3-cefem-vegyülete oxidálásával állíthatók elő. Ezt az eljárást korábban Chamberlin irta le (3,351,596 számú amerikai egyesült államokbe- 15 li szabadalmi leírás, 1967. november 7.), és többek között ismertette a II és a III általános képletű vegyületet, Chamberlin (az idézett közleményben) leír karbonil-reagensekkel, mint szemikarbaziddal és hidroxil-amin- 20 nal előállított 3-CHO csoportot tartalmazó származékokat, de nem Írja le a 3-CHO csoport szénatomjának alkilezését.
A megfelelő szulfoxidok stabilabbak és jobb kitermeléssel állíthatók elő (Webber, 25
1973. december 23-án nyilvánosságra hozott 1,341,712 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás),
3-Alkenil-szubsztituált cefalosporinokat először Clark és munkatársai Írtak le az 30
1974. január 3-án nyilvánosságra hozott 1,342,241 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban (megfelelő 3,769 277 és 3,994,884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, engedélyezve 1973. októ- 35 bér 30-án és 1976. november 26-án). A IV és az V képletű vegyületeket az egyesült királyságbeli szabadalmi leírás 25. és 29. oldalán ismertetik. E vegyületek előállítása céljából a megfelelő 3-trifenil-foszfónium-cefalos- 40 porint formaldehiddel vagy acetaldehiddel reagáltatják. A R3P=CR3R4 általános képletű foszforanilidinszármazék 3-CHO-cefalosporinnal való reagáltatásának inverz eljárását is ismertetik a leírás 5. oldalán. A 4,107,431 45 számú szabadalmi leírás állítása szerint a IV képletű vegyület orálisan alkalmazva felszívódik.
Ilyen típusú vegyületeket írtak le Webber és munkatársai egyéb korábbi köziemé- 50 nyékben is, igy a J. Med. Chem. 18/10, 986-992 (1975) cikkben és az 1977. december 27-én szabadalmaztatott 4,065,620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, ahol a 3, 4. és 5. oszlopban megjelölik a csoporto- 55 kát, ahová e vegyületek tartoznak. A leirt sajátos vegyületeket a VI általános képlet szemlélteti.
E típus más változatait a 4,094,978 számú (1978. június 13.) és a 4,112,087 számú 60 (1978. szeptember 5.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban Írják le a VII és a VIII képletű vegyűletként.
Egyéb szubsztituált 3-alkenil-cefalosporinokat közölnek a következő szabadalmi leírásokban:
3,830,700 számú amerikai egyesült, államokbeli szabadalmi leírás {1974. április 20), O’Callaghan és mtsai, 3-(nitro-stiril)-cefalexin analógok
3,983,113 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1976. szeptember 28), Beeby,
4,049,806 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1977. szeptember 20), Beeby, és
4,139,618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1979. február 13), Beeby, 3-(heterociklo-tio)-propeníl-cefalosporinok
4,147,863 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1979. április 3), Miyadera és munkatársai, 3-(l-metil-5-tetrazolil)-vinil-cefalosporinok
019 445 számú német szövetségi köztérsaságbeli nyilvánosságra hozatali irat (1980. december), 3-(szulfonil-oxi)-vinil-cefalosporinok
460 302 számú francia szabadalom (1981. január 23), 3-(dimetil-amino)-vinil-cefalexin analógok
630 számú európai szabadalom (1981. június 24) 7-[(3-metánszülfonamido-fenil)-alfa-amino-acetamido]-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsav
4,255,423 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1981. március 10), Beattie és munkatársai
4,390,693 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1983. június 28.) 7-(2-tienil)-acetamido-3-(3-acetoxi-l-propenil)és -3-(heterociklo-vinil)-cef-3-em-4-karbonsav és 7 alfa-metoxi-analógok.
A legfontosabb kereskedelmi forgalomban levő, orálisan hatásos cefalosporinok közé tartozik a IX, X, XI és XII képletű cefalexin, cefadroxil, cefadrin és cefaklor (a találmány szerinti vegyületeket is orálisan szándékszunk alkalmazni).
E vegyületeket az alábbi szabadalmakban írják le:
- cefalexin -3,507,861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1970. április 21)
- cefadroxil - 3,489,752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1970. január 13) (Re 29,164)
- cefaklor - 3,925, 372 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1975. december 9.).
- cefadrin - 3,485,819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1969. december 23.).
Rokon szerkezet a 3-klói—cefadroxil, illetve a 3-hidroxi-cefadroxil (3,489,751 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1976. január 13.) és 1,472,174 számú egye-25 sült királyságbeli szabadalom (nyilvánosságra hozva 1977. május 4-én)].
A találmány tárgya eljárás XlIIa általános képletű vegyületek előállítására, ahol n =0 vagy 1,
R1 hidrogénatomot, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot,
P1 hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomoa alkoxi-karbonil-csoportot,
P’ hidrogénatomot vagy difenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot,
R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, és R3 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy halogén- (1-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent.
E termékek fontosak mint orálisan hatásos cefalosporin antibiotikumok, melyek erősen aktívak Gram* baktériumokkal szemben, szélesebb hatásspektrumuk van Gram- baktériumokkal szemben, különféle nehezen leküzdhető baktériumokkal és anaerob baktériumokkal szemben, mint a cerfalexinnek, cefadroxilnak, cefaklornak és cefadrinnak. Orális alkalmazás után elhúzódó antibiutikum koncentrációt tartanak fenn a véráramban és embernek napi egy vagy két alkalommal adhatók. Így napi 100 rag és 5000 mg közötti dózisban alkalmazhatók, függően a beteg testsúlyától, és a betegség körülményeitől. Parenterélisan hasonló dózistartományban adagolhatók.
A XIV általános képletű vegyületek főként közbenső termékekként fontosak. Azonban azok a vegyületek, melyekben n=zérus és P1 és P2 hidrogénatomot jelent, baktériumellenes hatásúak és antibiotikumként is hasznosak.
E tulajdonságok alapján azok a XIII és XIV általános képletű vegyületek, ahol n=zérus és P1 és P2 hidrogénatomot jelent, emlősök érzékeny mikroorganizmusok okozta baktériumos fertőzéseinek kezelésére használhatók. Ebből a célból orálisan vagy parenterélisan alkalmazzuk őket hatásos, nem mérgező dózisokban, a kapott formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik, gyógyszerészetileg elfogadható fém- vagy aminsóik alakjában, vagy mint gyógyszerészetileg elfogadható észterek.
Gyógyszerészetileg elfogadhatók azok a sók, melyekben az anion nem fokozza jelentősen a só mérgezőképességét, és a sók öszszeegyeztethetők az orális vagy parenterális adagoláshoz megfelelő szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal. E sók közé tartoznak a XIII és XIV általános képletű vegyületek - ahol n=zérus és P1 hidrogénatmot jelent - ásványi savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval és kénsavval; szerves karbonsavakkal vagy szerves szulfonsavakkal, mint ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, henzoesavval, borkősavval, fumársavval, mandulasavval, aszkorbinsnvval, almasavval, metánszulfonsaval, p-toluolszulfonsavval és a penicillin- és cefalosporin-kémiában ismert és használt egyéb savakkal képezett sói. E sókat szokványos eljárásokkal állítjuk elő, melyek során egy XUIa általános képletű vegyületet - ahol P1 hidrogénatomot jelent - a savval reagáltatjuk lényegében ekvivalens mennyiségben.
A XlIIa általános képletű vegyületek melyekben P2 hidrogénatomot jelent gyógyszerészetileg elfogadható fém- és aminsói stabilak a szokásos környezeti feltételek között és kationjuk nem befolyásolja lényegesen a só mérgezőképességét vagy biológiai aktivitását. Alkalmas fémsó a nátrium-, kálium-, bárium-, cink- és alminiumsó. Előnyben részesítjük a nátrium- és káliumsót. Például a benzil-penicillinhez használt aminokból melyek stabil sókat képeznek a savas karboxilcsoporttal - előállított aminsók közé trialkil-aminok, mint trietil-amin, prokain, dibenzil-amin, N-benzil-beta-fenetil-amin, 1-efenamin, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, dehidroabietil-amin, N-etil-piperidin, benzil-amin és diciklohexil-amin tartoznak.
A gyógyszerészetileg elfogadható észterek közé tartoznak azok az észterek, melyek önmagukban aktívak, vagy az antibiotikum prekurzoraként szerepelnek, minthogy a szervezetben hidrolízis útján a kívánt antibiotikummá alakulnak át. Az utóbbi típusú észterek közé tartozik a fenacil-, acetoxi-metil—, pivaloil-oxi-metil-, alfa-acetoxi-etil-, alfa-acetoxi-benzii-, alfa-pivaloil-oxi-etil-, 3-ftalidil-, 5-indanil-, metoxi-metil-, benzoil-οχί-metil-, alfa-etil-butiril-oxi-metil-, propionil-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, glic.il-oxi-metil-észter és a penicillin- és cefalosporin-kémiában ismert más észterek.
A XlIIa általános képletű vegyületek melyekben P1 és Ps hidrogénatomot jelent éa fentebb megadott sóik szokványos módon, ismert gyógyszerészeti hordozó- és töltőanyagokat használva orálisan vagy parenterélisan alkalmazható készítményekké dolgozhatók fel, melyeket egységdózis vagy tört dózisok formájában állítunk elő. A készítményekből tablettákat, kapszulákat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készíthetünk. A vegyűletekből végbélkúpok is előállíthatok szokványos alapanyagokat, mint kakaóvajat vagy más zsírnemű anyagot használva. A vegyületek - kívánt esetben - más antibiotikumokkal, mint cefalosporinokkal, penicillinekkel és amino-glükozidokkal kombinálva is alkalmazhatók.
Az 1. táblázat összefoglalva tartalmazza az 1-43. eljárásban leírt termékek szerkezetét. E vegyületek legtöbbje a 3 helyzetben 1-propen-l-il-csoportot tartalmazó 7β-(Ι>—fenil- glicil-amido)-cefalosporin. Némelyikük propenil-szubsztituensének terminális szénatomja szubsztituenst, mint alkilcsoportot (me-39
2. táblázat
Agur-higltásos eljárás (Müller-Hinton agai ) Legkisebb gátló koncentráció (meg per ml)
Vegyület Gp a3 Gp 1b3 Gn la3
száma 1 2 1 2 1 2
37 (BMY-28 068) 6.30 7.2 fi. 3
42 (BMY-28 097) 0.354 1.24 0.534
Vegyület Gp la3 Gp Ib3 Gn la3
száma 1 2 1 2 1 2
cefalexin 1.2 0.70 4.1 3.6 6.2 4.1
cefadroxil 1.2 1.10 3.6 4.1 8.3 8.3
'Az 1. és 2. oszlop külön próbák ered- A 3. táblázat azonos mikroorganizmusok-
menyeit tünteti fel. ra kifejtett in vitro baktériumellenes hatás
2Az 1. és 2. oszlop külön próbák ered- 20 összehasonlító adatait tartalmazza, két külön-
ményeit tünteti fel. böző bakteriológiai táptalajt használva. A 2.
3Minden csoport 5 organizmus átlaga Gp-Ia: Gram* staphylococcusok; penicillin-érzékenyek;
nem termelnek penicillinázt. Staphylococcue aureus Smith A9537 S. aureus A9497
S. aureus Terajima S. aureus A9534 S. aureus A9601
Gp-Ib: Gram* staphylococcueok; penicillin-érzékenyek;
penicillinázt termelnek.
S. aureus 193 S. aureus BX-1633-2 A9606 S. aureus A15092 S. aureus Russell S. aureus A9602
Gn-Ia: Gram baktériumok; ampicillin- és cefalotin-érzékenyek.
Escherichia coli ' Juhi A15119 E. coli A9660
Klebsiella pneumoniae Dll Proteus mirabilis A9554 P. mirabilis A9900 4Nem része az 1 próbának; külön vizsgáltuk.
táblázattal kapcsolatos próbákhoz Müller-Hinton agart használtunk standard táptalajként. A 3. táblázatban összehasonlítjuk három vizsgált vegyület legkisebb gátló koncentrációit (MIC), először Müller-Hinton táptalajon, majd tápagaron meghatározva. A fenilgyűrűben 4-hidroxilszubsztituenst tartalmazó 9. számú vegyület és a fenilgyűrűben 3-metoxi30 -4-hidroxi-szubsztituenst tartalmazó 42. számú vegyület csak mérsékelt táptalaj-függést tükröz. Ez alatt azt értjük, hogy MIC értékek különbsége kisebb mint háromszoros. A
3,4-dihidroxi-fenil-szubsztituált 37. számú vegyület aktivitása 6-12-szeres különbséget tükröz a két táptalaj között; a legkisebb gátló koncentrációk a tápagar esetében sokkal alacsonyabbak, mint a Müller-Hinton agárnál. A 37. számú vegyület baktériumelle40 nes hatékonysága megfelel a 3-helyzetben císz-propenilceoportot tartalmazó egyéb cefalosporinokénak, melyekre a 2. táblázat utal. A jelenséget, mely szerint egy antibiotikum nagyobb aktivitást mutat egy bizonyos típu45 su táptalajban, mint egy másikban, már korábban tanulmányoztuk és közöltük [T.A. Pursiano és munkatársai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 3/1, 33-39 (1973)].
3. táblázat
Tápköze g-ősszeha6onlitás Agar-hígitásos eljárás Legkisebb gátló koncentráció (meg per ml)
Gn-Ia2
Vegyület száma
Gp-Ia2
Gp-Ib2
9 (BMY-28 100) A1 0.23 0.92 0.70
B 0.17 0.35 0.70
37 (BMY-28 068) A 4.8 6.3 5.5
B 0.40 0.61 0.92
42 (BMY-28 097) A 0.35 1.2 0.53
B 0.23 0.40 0.40
til), halogénatomot (klór- vagy jódatom), árucsoportot (fenil), kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot (l,2,3-triazol-5-il-tio), vagy alkoxicsoportot (metoxi) visel. A fenil-glicil-amidocsoport szubsztituálatlan lehet., vagy hidroxil-, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált.
1. táblázat
1-43. eljárásban leirt termékek 1 általános képletű vegyület
Vegyületszám
R1
9 (BMY-28100) H
13 (BBS-1058) H
11 (BBS-1064) H
24 (BBS-1065) H
26 (BBS-1066) H
8 (BBS-1067) H
15 (BBS-1076) H
5 (BMY-28060) Cl
37 (BMY-28068) OH
42 (BMY-28097) CHsO
R2
R3 (konfiguráció)
OH -CH3 (Z)
OH -C2H5 (Z)
OH -H -
H -CH3 (Z)
H -CH2CI (Z)
OH -CHa (E)
OH -CH2C6H5 (Z)
OH -CHa (Z)
OH -CHa (Z)
OH -CH3 (z)
A 2. táblázatban a leírásban ismertetett anyagok in vitro baktériumellenes hatását közöljük. A legkisebb gátló koncentrációkat 25 (MIC) agar-higításos eljárással határozzuk meg Gp-Ia, Gp-Ib és Gn-Ia jelzésű három mikroorganizmus csoporton. E csoportok mindegyike öt egyedi mikroorganizmus törzsből áll, melyeket a táblázatban lábjegyzet 30 formájában azonosítunk. A Gp-Ia organizmusok penicillinre érzékeny Gram* staphylococcusok. A Gp-Ib organizmusok penicillin-rezisztens és penicillinázt termelő Gram* staphylococcusok. A Gn-Ia organizmusok ampicil- 35 linre és cefalotinra érzékeny Grara baktériumok. Az anyagok általában kevéssé aktívak ampicillin- és cefalotin-rezisztens Gram' baktériumokkal szemben. A 2. táblázatból a vegyületek in vitro baktériumellenes haté- 40 konyságára vonatkozólag az alábbi következtetések vonhatók le.
Mindegyik vegyület igen aktív penicillinérzékeny staphylococcusokkal szemben (Gp-Ia). Általában legalább 3-szor kevésbé 45 hatásosak penicillin-rezisztens staphylococcusokkal szemben (Gp-Ib). Mégis mindkét esetben a vegyületek többszörösen aktívabbak, mint a cefalexin és cefadroxil.
Gram' baktériumokkal szembeni csak a 3-helyzetben szubsztituálatlan oisz(Z)-propenilcsoportot tartalmazó vegyületek hatásosak (9, 24, 32. és 42. számú vegyületek). A 8. számú transz(E)-propenilvegyület 8-szor kevésbé aktív Gram' baktériumokkal szemben a megfelelő 9. számú ci'sz-propenilvegyűletnél. Hasonlóan, a 3-helyzetü propenil-szubsztituens terminális metilcsoportjának szubsztitúciója a Gram aktivitás csökkenéséhez látszik vezetni (13, 15, 21. és 17. számú vegyületek). Ez vonatkozik a 11. számú vinilvegyületre is. Mindazonáltal e vegyületek hatásos baktériumellenes hatóanyagok és lényegében egyenértékűek a oefalexinnel és cefadroxillal. A gyűrű helyettesítése egyáltalában nem rontja a baktériumellenes hatékonyságot (lásd a 9, 24, 32. és 42. számú vegyületet). A 37. számú vegyület kivételt látszik képezni az összes fenti következtetés alól, valójában erősen hatásos anyag úgy Grain*, mint Grain* baktériumokkal szemben, amint ezt a 3. táblázat mutatja.
2. táblázat
Agar-hígitásos eljárás (Müller-Hinton agar) Legkisebb gátló koncentráció (meg per ml)
Vegyület Gp a3 Gp Ib3 Gn la3
száma 1 2 1 2 1 2
9 (BMY-28 100) 0.23 0.35 0.92 0.8 0.8 0.7
13 (BBS-1058) 0.40 1.4 4.1
11 (BBS-1064) 0.40 1.2 3.6
24 (BBS-1065) 0.23 0.3 0.92 0.92 0.8 0.8
8 (BBS-1067) 0.26 1.4 6.3
15 (BBS-1076) 0.20 0.7 >50
32 (BMY-28 060) 0.13 0.53 1.1
-511 \A Műller-Hinton agar
B Tápagar átlagértékek a 2. táblázatban szereplőkkel azonos mikroorganizmus-csoportokra
A fenti in vitro kísérletekben a szerkezet és aktivitás összefüggésére kapott eredményeket megerősítették az egereken végzett in vivő vizsgálatok. A 4. táblázatban megadjuk a baktériumok halálos inokulumával meg- 10 fertőzött egerek megvédő dózisait. Két különböző baktériumot használtunk a vizsgálatokhoz, az egyik Gram* és a másik Gram~ organizmus. A megvédő (protektiv) dózis (PDso) az a dózis, amely a fertőzött egércsoportnál 5 nap múlva 50% túlélést eredményez. Normálisan a kezeletlen fertőzött egerek 3 nap alatt elpusztulnak a halálos inokulum befecskendezése után.
4. táblázat
Halálos inokulummal fertőzött egerek megvédő dózisa Orális kezelés
Vegyület száma
S. aureus Srnith
E. coli Juhi
9 (BMY-28 100) 0.14 (0.31)2 1.2 (8.4)2
13 (BBS-1058) 0.32 (0.31) 3.0 (8.4)
11 (BBS-1064) 0.18 (0.31) 3.8 (8.4)
24 (BBS-1065) 0.18 (0.27) 1.5 (8.2)
8 (BBS-1067) 0.20 (0.31) 7.5 (8.2)
32 (BMY-28 060) 0.17 (0.22) 3.04 (8.4)
37 (BMY-28 068) 0.13 (0.27) 0.44 (8.2)
42 (BMY-28 097) 0.093
1Dózis mg/kg-ban, amely az egerek 50%-ánál 5 napig meggátolja a pusztulást; az 5 egérből álló csoportokat a fertőzés napján a vizsgálandó vegyület különböző dózisaival kezeljük; a megvédő dózist a dózls/hatás görbéből interpolációval határozzuk meg; a kezeletlen állatok 3 nap alatt elpusztulnak.
2A zárójelben levő értékek cefalixinre vonatkoznak ugyanabban a kísérletben.
3E kísérletben 0,16 mg/kg értéket kapunk a BMY-28 100 jelzésű vegyületre; cefalexinre vagy cefadroxilra nem állnak rendelkezésre kontroll értékek.
A 4. táblázatban szereplő adatok számos különböző kísérletből származnak. E kísérletekben kontroll kezelésként cefalexint alkalmazunk. A cefalexinre ugyanazon kísérletben meghatározott PDso értéket a vizsgálandó vegyületek PDso értékei melett zárójelben tüntetjük fel. Látható, hogy mindegyik cefalosporin igen hatásos a Gram* Staphylococcus aureus fertőzéssel szemben, és hogy a 3-helyzetben c/sz-propenilcsoportot tartalmazó vegyületek hatásosabbak a Gram” fertőzéssel szemben (9, 24. és 37. számú vegyület).
Az 5. táblázat összehasonlító vér-szint adatokat tartalmaz az 1. táblázatban felsorolt vizsgálandó vegyületekkel orálisan vagy intramuszkulárisan kezelt egerekre vonatkozóan. Egységesen jó orális felszívódás tapasztalható a 21. számú vegyület kivételével, amely a 3-propenilcsoporton kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot visel. A 37. számú vegyület vérben kimutatható szintje kivételesen magas az orálisan kezelt egérnél. Azt találtuk, hogy e vegyület a patkány szervezetében 42. számú vegyületté alakul át (43. eljárás). A 37 számú vegyület a 3,4-dihidroxi-fenil-vegyület és a 42. számú vegyület a 3-metoxí-4-hidroxi-fenil-vegyület. Az utóbbiról kimutattuk, hogy magas in vitro aktivitással rendelkezik.
5. táblázat. Egér vér-szintjei
Dózis: 100 mg/kg, p. o. 20 mg/kg, p. o. 20 mg/kg, i. m.
Caax Tl/2 AUC Caax Tl/2 AUC* Cmx Tl/2 AUC*
Vegyület sz. (mcg/ml) (h) (meg. (mcg/ml) (h) (meg. (mcg/ml) (h) (meg. h/ml)
h/ml) h/ml)
1. kísérlet
9 (BMY-28 100) (2. sarzs) 45 1.9 106 15 1.9 26 28 0.88 32
13 (BBS-1058) 51 1.9 150 13 2.0 41 25 0.74 20
11 (BBS-1064) 43 1.2 49 11 1.4 13 23 0.37 15
24 (BBS-1065) 40 1.1 84 7.8 1.3 15 31 0.50 22
-613
5. táblázat. Egér vér-szintjei
Dózis: 100 mg/kg, p. o. 20 mg/kg, p. o. 20 mg/kg , i. HU
C«a* Tl/2 A1JC Tl/2 AUC’ Tl/2 AUC·
Vegyület sz. (mcg/ml) (h) (meg. Il/llll) (mcg/ml) (1.) (meg. h/ml) (iiieg/inl) (ti) (ill ng. h/iiil
8 (BBS-1076) 30 1.4 69 10 1.3 22 31 0.63 31
15 (BBS-1076) 41 2.7 81 12 2.7 38 31 0.99 52
Cefalexin* 47 1.4 57 11 1.3 14 26 0.40 16
Cefadroxil 56 2.3 103 12 1.2 18 21 0.33 14
2. kísérlet
9 (BMY-28 100) 61 1.3 86 15 1.7 13 21 0.48 13
24 (BBS-1065) 33 1.1 46 9.5 0.69 13 16 0.58 13
32 (BMY-28 060) 25 1.7 37 7.9 1.7 13 21 0.48 13
37 (BMY-28 068) 180 2.5 666 58 5.1 270 86 1.2 233
Cefadroxil 51 1.5 67 18 1.6 21 30 0.37 21
‘három kísérlet átlaga. szérumot (pH 6,8) lószérumot (pH 7,6) és borjúszérumot (pH 8,2) tartalmazó oldatban, a 9. számú vegyület sokkal stabilabb a cefaklor-
A 6. táblázat további in vivő adatokat
tartalmaz a 9. számú vegyületre vonatkozóan 25 nál és hasonló a cefalexinhez.
négy másik mikroorganizmussal szemben,
összehasonlítva a cefalexinnel, cefaklorral és cefadroxillal. A 7. és 8. táblázat összehason- 6. táblázat
litó in vitro adatokat tartalmaz a 9. számú Megvédő dózis (PDso) halálos inokulummal
vegyületre vonatkozóan cefalexinnel. , cefadro- 30 fertőzött egereknél
xillal és cefaklorral összehaeonlítva, számos
Streptococcus, Neisaeria, Haemophilus és kü- Orális kezelés
lönféle anaerob mikroorganizmusokkal szem-
ben. Orga- 9 (BMY- Cefa- Cefak- Cefad-
Patkány-vizeletben való kimutatásra ^5 nizmus -28 100) lexin lor roxil
irányuló kísérletekben a 9. számú vegyülettel
orálisan kezelt patkányoknál a vizeletben ta- S. aureus
lálható szint összevethető a cefalexinnel és BX-1633 2.2 17 2.2 7.2
cefadroxillal kapott eredményekkel és mégha- S. pyogenes
ladja a cefaklorral kapottakat. A stabilitási A20201 0.11 0.74 0.14 0.25
vizsgálatok szerint, melyekben a 9. számú H. influen-
vegyületet cefalexinnel és cefaklorral hason- zae A9729 1.8 18 1.6 25
lítjuk össze pH 6,5-7,0 foszfátpuffert, humán P. mirabi-
lis A9554 1.8 12.5 1.8 14
7. táblázat. Streptococcusok, Neisserla és Haemophilis elleni in vitro aktivitás
MIC (mcg/ml)
Organizmus 9 (BMY-28100) 15 (BBS- Cefalexin Cefadro- Cefaklor
(2. sarzs) -1076) xil
Streptococcus
pyogene S-23 0.05 0.2 0.8 0.8 0.2
Dick 0.05 0.2 0.8 0.8 0.2
A96O4 0.05 0.2 0.8 0.8 0.2
A20065 0.05 0.2 0.8 0.8 0.2
A15040 0.05 0.2 0.8 0.8 0.2
Mértani középérték 0.050 0.20 0.80 0.80 0.2
S. pneumoniae Π. típus 0.2 0.2 3.1 1.6 1.6
I. típus 0.2 0.2 3.1 1.6 1.6
III. típus 0.2 0.2 3.1 1.6 -
A9505 0.2 0.4 3.1 1.6 1.6
A15069 0.2 0.2 3.1 1.6 0.8
Mértani középérték 0.20 0.23 3.1 1.6 1.3
-715
7. táblázat. Streptococcusok, Neisseria ée llaemophilis elleni in vitro uk l.i vitás
MIC (nirg/ml)
Organizmus 9 (BMY-28100) 15 (BBS- Cefalexin Ce: fadro- < ^(ífah lur
(2. sarzs) -1076) x ií
Neisseria gonorrheae A15112 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A20142 0.8 >100 6.3 6.3 -
A20143 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A20154 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A20155 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
Mértani kőzépérték 0.80 >100 6.3 6.3 0.8
N. meníngitidiB A20048 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A20049 - - - - 0.8
A21487 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A21496 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A21497 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
Mértani középérték 0.80 >100 6.3 6.3 0.8
H. influenzáé A9729 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A20177 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A20193 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A21523 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A9833 0.8 >100 6.3 6.3 0.8
A22483 0.8 >100 6.3 6.3 0.4
A22482 0.8 >100 6.3 6.3 0.4
Mértani középérték 0.80 >100 6.3 6.3 0.66
H. influenzáé A22157 1.6 25 3.1 6.3
A22481 1.6 25 3.1 6.3 -
A22491 1.6 25 3.1 6.3 22
S. pyogenes A20201 0.1 0.2 0.8 0.4 -
S. pneumoniae A20759 0.2 0.4 3.1 3.1 -
8. táblázat
In vitro aktivitás anaerob baktériumok ellen
MIC (mcg/ml)
Organizmus Ű-Laktamáz 9 (BMY28 100) Cefalexin Cefaklor
Gn, bacillusok B. fragilis A20928-1 (-) 0.8 12.5 3.1
A21900 (-)· 50 12.5 6.3
A20935 (-) 0.8 6.3 3.1
- - Mértani középérték 3.2 9.9 3.9
Gn, bacillusok B. fraginils A22053 (+) 50 25 100
A22021 (+) >100 100 >100
A22693 {+) >100 >100 >100
Mértani középérték >100 >75 >100
A22695 (+) >100 100 100
A22533 (+) >100 >100 >100
Mértani kőzépérték >100 >100 >100
Gp, bacillusok C. difficile A21675 * 6.3 100 25
C. perfringens A9645 0.4 12.5 1.6
Gp, kokkuszok P. acnes A21933 0.4 1.6 0.8
P. anaerobius A21905 0.8 6.3 0.4
Mértani középérték 0.95 11
* Clindamycin rezisztens
-817
A találmány szerinti vegyűleteket a fentebb idézett 1,342,241 számú egyesült királyságbeli, a 3,994,884 és a 4,107,431 számú umerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt szintézisek alkalmazásával állítjuk elő, megfelelő kiindulási anyagokat használva. Röviden, a találmány szerinti cefalosporinok 3-helyzetében a szubsztituált vinilcsoportot úgy hozzuk létre, hogy egy halogenid reagenst triaril-foszfinnal reagáltatunk, és a képződött foszfóniumsót bázissal kezelve foszforanil-köztiterméket kapunk. Az utóbbit azután karbonil-reagenssel kezelve a találmány szerinti vegyületekhez jutunk. Vagy a halogenid-reagens, vagy a karbonil-reagens tartalmazza a cefalosporin-magot.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy ai) egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol Rl, R2, P1 és P2 a fenti és X bróm-, klór- vagy jódatom, trifenil-foszfinnal reagáltatunk, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, P1 és P2 a fenti, R3CHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, ahol R3 a fenti, vagy a2) egy (XVI) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, P1 és P2 a fenti, R3CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk, ahol R3 a fenti, vagy
b) egy (XVII) általános képletű vegyületet, ahol P2 és R3 a fenti, (XVIII) általános képletű sav- ahol R1, R2 és P1 a fenti - reakcióképes acilezö származékával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (XlIIa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jód-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, egy olyan (XlIIa) általános képletű vegyületet, ahol R3 klór-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, alkálifém-jodiddal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy (XlIIa) általános képletű vegyületről, ahol P1 2-6 szénatomos alkoxi-karboníl- és/vagy P2 difeníl—(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, lehasitjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomerelegyet az egyes izomerekre választunk szét.
A (XVI) általános képletű halogenid reagenst foszforanil-kőztitermékké előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy a használt kiindulási halogenid reagensben X jodidiont jelent. Klorid- vagy bromid-halogenid reagenst használva azt először jodiddá kell átalakítani nátrium-jodiddal dimetil-formamidos vagy acetonos oldatban. A jodid reagens könnyen reagál trifenil-foszfinnal szerves, folyékony vivöanyagban, amely közömbös a reagensekkel szemben a reakció körülményei között. Alkalmas körülményeket jelent a szobahőmérséklet és a rövid, legfeljebb néhány órás reakcióidő. A reakció első szakaszában trifenil-foszfóniumsót képezünk, amely általában kicsapódik az oldatból és szűrőn összegyűjthető. Utána a trifenil-foszfóniumsót alkalmas, vízzel nem elegyedő és a reakció körülményei között indifferens szerves oldószerben, mint kloroformban, triklór-etilénben, vagy más, többszörösen klórozott vagy biómozott metánban vagy eténban oldjuk. A foszforanil-köztiterméket azután in situ állítjuk elő, az oldatot szobahőmérsékleten vizes alkálifém-karbonát-, hidrogén-karbonát- vagy -hidroxid-oldattal kezelve. A foszforanil-köztiterméket tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és szokásos módon szárítjuk. A karbonil-reagenst azután hozzáadjuk a foszforanil-köztitermék vízmentes oldatához, majd a reakció utolsó műveletét szobahőmérsékleten hajtjuk végre, ismét viszonylag rövid, mintegy 2-20 órás reakcióidőt alkalmazva. A kívánt terméket azután a szerves laboratóriumi munkákban jól ismert technikákkal, mint szilikagél-oszlopon való kromatografálással izoláljuk.
A (XVI) általános képletű halogenid reagensét a megfelelő 7-amino- vagy 7-acil-amino-3-hidroxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékokból állítjuk elő, elvileg ismert módszerekkel.
A (XlIIa) általános képletű vegyületek cisz(Z)- és transz(E)-konfigurációjúak lehetnek. Előnyben részesítjük a cisz (vagy Z)-konfiguráciújú vegyűleteket. Nagyobb baktériumellenes hatásuk van, mint a megfelelő transz (vagy E)-konfigurációjú vegyületeknek. A (XIV) általános képletű vegyületek hasznos közbenső termékek egyéb olyan (XlIIa) általános képletű cefalosporinok előállításához, ahol R3 nukleofil csoporttal, mint merkapto-, alkil-merkapto-, aril-merkapto-CBoporttal, vagy heteroaril-merkapto-csoportokkal, mint l,2,3-triazol-5-il-merkaptoés 2-metil-6-prirdinil-merkapto-csoporttal helyettesített metiléncsoportot jelent. A nukleofil helyettesítés eljárásainál közbenső termékként előnyben részesítjük a jód-metil-vegyületeket.
Preparatív eljárások
1. eljárás
Benzhidril-3-hidroxi-metil-7/5-fenil-acetamido-3-cefem-4-karboxilát (1. vegyület)
Foszfátpuffer (pH 7, 162,5 ml) és búzakorpa (20 g száraz) szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 7-fenil-acetamido-cefalosporánsav-nátriumsót (5 g 12,1 millimól) adunk egy adagban. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) követjük, amíg a hidrolízis teljessé nem válik (5 óra). A szuszpenziót leszűrjük a búzakorpa eltávolítása céljából és a szűrletet 5-10 °C-ig lehűtjük az extraháló észterezés előtt. A lehűlt oldathoz metilén-kloridot (32 ml), majd metilén-kloriddal (24 ml) készült 0,5M difenil-diazol-metán-ol-919 datot adunk. Ezután 28%-os foszforsavoldattal a pH-t 3,0-ra állítjuk be. 1 óra múlva a reakcióelegyet 20 °C-ig hagyjuk felmelegedni. Lassan heptánt (56 ml) adunk hozzá és a képződött kristályos, címben szereplő vegyületet szűrés útján elválasztjuk. A termék kitermelése 3,0 g (50%).
2. eljárás
Benzhídril-7/3-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (2. vegyület) (2. képlet)
Foszfor-pentaklorid (8,3 g, 40 millimól) és metilén-diklorid (1000 ml) szuszpenziójához piridint (3,2 g, 40 millimól) adunk és az elegyet 20 percig 20 °C-on keverjük. A keverékhez -40 °C-on, keverés közben, egy adagban benzhidril-3-hidroxi-metil-7-fenil-acetaroido-3-cefem-4-karboxilétot (1) (5,1 g millimól) adunk. Az elegyet -10 °C-on 15 percig keverjük és -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten 7 óráig állni hagyjuk. A lehűlt oldathoz (1-20 °C) propán-1,3-dióit (10 ml) adunk, a keveréket -20 °C-on 16 óráig állni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A kapott oldatot jeges vízzel (2x20 ml) és telitett vizes nátrium-klorid-oldattal (10 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot kloroform/n-hexán (2:1) elegyben oldjuk, és szilikagéloszlopon (200 g) kromatograf áljuk, eluensként a fenti oldószert használva. A címben megnevezett vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva és a maradékot n-hexánnal eldörzsölve 2,1 g (51%) 2. vegyületet kapunk; olvadáspont 110 °C (bomlás).
Infravörös (IR) spektrum: \>κβγ3400, 2800,
1785, 1725 cr1.
Ultraibolya (UV) spektrum: X«ax (EtOH) 265 nm (Eic1* 160).
Mágneses magrezonancia (NMR) spektrum: (DMSO-de+CDCh áPp» 3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m).
3. eljárás
Benzhidril-7/S-[D-2-{ terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (3. vegyület) (3 képlet)
20,7 (0,05 mól) benzhidril-7-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (2) és 20 g (0,075 mól) D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-ecetsav, valamint 500 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez 15,45 g (0,075 mól) N,N’-díciklohexil-karbodiimidet (DCC) adunk, a keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 1 liter etil-acetátban oldjuk és az oldhatatlan díciklohexil-karbaniidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagéloszlopon (Víako gél C-100, 500 g) kromatograf áljuk, 4 liter kloroformmal és 6 liter 1% kloroform/metanol eleggyel eluélva. A kívánt frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éter/izopropil-éter eleggyel eldörzsölve 30,6 g (92%) 3. vegyületet kapunk.
IR: óbbx (KBr) 1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1230, 1150 cm-1.
NMR: í ppm (CDCh) 1,45 (9H, s, C-CHs), 3,4 (2H, széles s, 2-H), 4,28 (2H, s, CH2CI), 4,86 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6Hz, CH-CO), 5,68 (1H, d-d, 8 és 4,5 Hz, 7-H), 6,63 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 6,93 (1H, s, CH-Ph2), 7,08 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 7,0-7,5 (10H, m, fenil-H).
Az olajos maradék kromatográfiás tisztítás nélkül használható a 4. eljárásban.
4. eljárás
Benzhidril-7/3-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(f>-hidroxÍ-fenil)-acetamido]-3-jód-metil-3-cefem-4-karboxilát (4. vegyület)
26,6 g (0.04 mól) 3. vegyület, 18 g (0,12 mól) nátrium-jodid és 400 ml aceton elegyét szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml etil-acetéttal extraháljuk és a kivonatot vizes Na2S203-oldattal, vdzzel és telített vizes NaCl-oldattal mossuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot etil/izopropil-éter eleggyel eldörzsölve 27 g (89%) címben megnevezett vegyületet kapunk. Az etil-acetátos oldat közvetlenül használható a következő műveletben, kívánt esetben a 4. vegyület izolálása nélkül.
IR: (KBr) 1790, 1710, 1670, 1500, 1360,
1220, 1150 cm-1.
NMR (CDCh): 6 ppm 1,47 (9H, e, C-CH3), 3,3-3,6 (2H, m, 2-H), 4,20 (2H, s, CH2), 4,89 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dd, 8 és 4,5 Hz, 7-H), 6,62 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 6,92 (1H, s, CH-Phz), 7,08 (2H, d, 9Hz, feni]-H), 7-7,5 (10H, m, fenil-H).
5. eljárás
Benzhidril-7/j-rD-2-(íerc-butoxi-karboni]-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- (trí fenil-foszfonio)-n>etil-3-cefem-4-kar boxilát-jodid (5. vegyület) (4 képlet)
15,1 g (0,02 mól) 4. vegyület, 15,7 g (0,06 mól) trifenil-foszfin és 200 ml etil-acetát elegyet szohahómérsékkleten 1 óráig keverjük. A kivált csapadékot szűréssel össze11
-1021 gyűjtve 17,4 g (85,5%) 5. vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 170-180 °C. A szürletet 100 ml térfogatra bepároljuk és 500 ml éterrel hígítjuk. Ilyen módon további 1,1 g 5. vegyületet kapunk. A teljes kitermelés 18,5 g (91%). Az 5. vegyület bruttó kitermelése a 2. vegyületből 74,5%. Ez 87,5%-ig emelhető, ha a fenti tisztítási és izolálási műveletet elhagyjuk.
IR (KBr): 1780, 1670, 1490, 1420, 1350,
1240, 1150, 1090 cm-1.
NMR (DMSO): δ ppm 1,42 (9H, s, C-CHa), 3,45 (2H, széles s, 2-H), 5-5,4 (3H, m, 3-H és 6-H), 5,7 (1H, m, 7-H), 6,63 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 7,1-7,45 (12H, m, fenil-H), 7,5-7,9 (15H, m, fenil-H).
Elemanalizis C52H49N3O7SPI-re:
Számított
Talált
C
61.36
61.26
H
4.85
4.82
N
4.13
4.11
S
3.15
3.92.
6. eljárás
Benzhidril-7/í-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-araino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-cef-3-em-4-karboxilát (6. vegyület) (5 képlet)
1,8 g (1,77 millimól) 5. vegyületet 100 ml kloroformban oldunk és az oldathoz 2 ml (2 millimól) In nátrium-hidroxidot tartalmazó 100 ml vizet adunk, és a keveréket 5 percig rázatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformos oldatot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra bepároljuk. 1 g acetaldehidet adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagéloszlopon (Wako-gel C-200, 50 g) kromatografáljuk, kloroformmal és kloroformmetanol (99:1) eleggyel eluálva. A kívánt frakciókat összegyűjtve és bepárolva 318 mg (28%) 6, vegyületet kapunk; olvadáspont 120-130 °C (bomlás).
IR (KBr): 4«^ 1780, 1670, 1710, 1490, 1360,
1210, 1150 cm’1.
NMR (CDCla): δ ppm 1,3-1,5 (12H, m, C-CH3), 3,22 (2H, széles ε, 2H), 4,90 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,15 (széles s, SH-CO), 5,5-6,1 (3H, ro, CH=CH és 7-H), 6,63 (2H, d, 9Hz, fenil-H),
6,91 (1H, s, CH-Ph), 7,09 (2H, d, 9Hz, fenil—H), 7,2-7,5 (10H, m, fenil-H).
bahómérsékleten 1 óráig keverjük, majd 50 ml éterrel és 50 ml izopropil-éterrel higíLjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és éterrel mossuk. A 7. vegyület trifluor-acetátját (188 mg, 77%) kapjuk, melyet 2 ml metanolban oldunk. Az oldathoz etil-acetáttal készült 2 ml (2 millimól) nátrium-2-etilhexanoát-oldatot adunk, a keveréket 30 ml etil-acetáttal hígítjuk és az elvált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. 144 mg (a 6. vegyületből 73%) nyers 7. vegyületet kapunk. A nyersterméket (135 mg) 10 ml vízben oldjuk és az oldatot oszlopon (25 mmxlOO mm) mintegy 20 ml PrePak-500/Cis (Waters) töltetet használva. Az oszlopot vízzel eluáljuk és a kívánt terméket tartalmazó eluátumot bepárolva és liofilizálva 93 mg (67%) 7. vegyületet kapunk. Olvadás20 pont 200 °C (fokozatos bomlás). Becsült tisztaság 60% (HPLiC).
IR (KBr): 1760, 1660, 1590, 1400, 1360,
1250 cm1.
UV (foszfátpuffer): ta 227 (11 300), 280 (8200) nm (ε).
NMR (DzO): δ ppm 1,65 (3H, d, 6Hz, C-CH3), 3,21 (1H, d, 18Hz, 2-H), 3,52 (1H, d, 18Hz, 2-H), 5,12 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 5,5-5,9 (1H, ra, vinil-H), 5,95 (1H, d, 11,5 Hz, vinil-H), 6,94 (2H, d, 8Hz, fenil-H), 7,36 (2H, d, 8Hz, fenil-H).
7. eljárás
Nátrium-7á-[D-2-annno-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[ (Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (7. vegyület, BMY-28 100 nátriumsó) (6 képlet)
318 mg (0,48 millimól) 6. vegyület és 2,5 ml trifluor-ecetsav (TFA) keverékét szo12
8. eljárás
7j3-[D-2-Amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsav (8. vegyület, BB-S1067)
A 7. eljárásban kapott nyersterméket, a nyers 7. vegyületet (11,9 g) kromatográfiás tisztítás előtt 50 ml 0,01M foszfátpuffer (pH 7,2)-metanol (85:15) elegyben és az oldat pH-ját 6n sósavoldattal 6-ra állítjuk be. Az ol45 daton preparatív HPLC-t végzünk (PrePak-500/Cie, System 500, Waters), eluensként 15% metanolt tartalmazó 0,01M foszfátpuffert (pH 7,2) használva. Az eluciót analitikai HPLC-vel követjük és azt találjuk, hogy az első 4 literes frakció cisz-izomert (BMY-28 100) tartalmaz. A transz-izomert tartalmazó második 1 literes frakciót összegyűjtjük és 500 ml térfogatra bepároljuk. Az utóbbi pH-ját 3-ra állítjuk be híg sósavol55 dattal és HP-20 oszlopon (100 ml) kromatografáljuk 1-1 liter vízzel és 30%-metanollal eluálva. Az utóbbi eluátumot (körülbelül 300 ml térfogat) 10 ml-re bepároljuk és liofilizáljuk. 290 mg nyers transz-izomert kapunk (55% tisztaság). Az anyagot 100 ml 50% metanolban oldjuk és aktív szénnel kezeljük. A szürletet 20 ml térfogatra bepároljuk és éjszakén 5 °C-on állni hagyjuk. A termék színtelen prizmák alakjában kristályosodik ki, melyeket
C5 szűréssel összegyűjtünk és vákuumban nieg-1123 szárítunk. 129 mg 8. vegyületet kapunk; olvadáspont 230 °C (bomlás).
IR (KBr): V«ax cm*1 1760, 1680, 1590, 1550, 1520, 1450, 1390, 1350, 1240.
UV (foszfátpuffer, pH 7): nm (ε) 228 5 (13 000), 292 (16 900).
NMR (D2O+NazCO3), 5 ppm 1,89 (311, d, 6Hz, C=C-CH3), 3,60 (2H, s, 2-H), 5,13 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,20 (1H, s, CH-CO), 5,68 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 5,99 (1H, d-q, 16 és 6 Hz), 6,54 (1H, 10 d, 16Hz), 6,98 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 7,41 (2H, d, 9Hz, fenil-H).
9. eljárás 15
Kristályos 7/3-[D-2-amino-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[ (Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karabonsav (9. vegyület, BMY-28 100)
A 8. eljárás preparatív HPLC-je során kapott első 4 liter frakciót - amely a cisz-izomert tartalmazza - 2 liter térfogatra bepároljuk és híg sósavoldattal pH 3-ra állítjuk be. Az oldatot HP-20 gyantát (1 liter) tártál- 25 mazó oszlopra visszük fel és az oszlopot 6 liter vízzel mossuk, amíg a kifolyó víz pH-ja 7 lesz. Ezután az oszlopot 4 liter 30% vizes metanollal eluáljuk. A eluátumot HPLC-vel elemezve az alkalmas frakciókat egyesítjük 30 (mintegy 2,5 liter) és 40 °C alatti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson 50 ml-re bepároljuk. Kristályos csapadék képződik. A kristályokat tartalmazó oldatot lehűtjük 0 °C-ra, óráig ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, 35 a kristályokat leszűrjük, 80% vizes acetonnal, majd 100% acetonnal mossuk. Vákuumban foszfor-pentaoxid felett megszárítva 4,09 g tiszta kristályos terméket kapunk. A színtelen prizmák olvadáspontja 218-220 °C (bőm- 40 lás); tisztaságuk 95% (HPLC-vel meghatározva).
IR (KBr): v™· cm’1 1750, 1680, 1560, 1520, 1460, 1390, 1350, 1270, 1235.
UV (foszfátpuffer pH 7): Xmax nm (ε) 228 45 (12 300), 279 (9800).
NMR (DzO+NaHCOa) & ppm 1,71 (3H, d, 6Hz), C-CHs), 3,27 (1H, d, 18Hz, 2-H), 3,59 (1H, d, 18Hz, 2-H), 5,18 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,22 (1H, s, CH-CO), 5,73 (1H, d, 4,5 Hz, 7-H), 50
5,5-6,0 (1H, m, CH=C), 6,02 (1H, d, 11Hz, CH=C), 6,98 (2H, d, 9Hz, fenil-H), 7,41 (2H, d,
9Hz, fenil-H).
Elemi analízis CisHisNaOsS’llhO-ra: 55
Számított
Talált
A fenti
c H N C
54,26 5,06 10,55 8,05
54,15 5,13 10,30 8,38
54,19 5,08 10,42 8,04.
kristályosításnál képződött
anyalúgot 10 ml térfogatra bepároljuk és 20 ml acetonnal kezeljük, az oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tartva csapadék válik ki, melyet szűréssel összegyűjtjük, vákuumban foszfor-pentaoxid felett szárítunk és lemérünk (670 mg, HPLC-elemzés alapján 90% tisztaságú). Az anyag 560 mg-ját 200 ml 50% vizes metanolban oldjuk, az oldatot 0,5 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten 20 ml térfogatra bepároljuk, majd 5 óráig 5 °C-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, acetonnal mossuk és vákuumban foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. 227 mg kristályos BMY-28 100 vegyületet kapunk (HPLC-elemzés alapján 98% tisztaságú). Az anyalúgot liofilizálva 181 mg BMY-28 100-at kapunk, mely 95% tisztasági) (1IPLC).
10. eljárás
Difenil-metil-7í)-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido)-viníl-3-cefem-4-karboxilát (10. vegyület) g (2,95 millimól) benzhidril-7-[2-(N-íerc-butoxi-karbonil-amino)-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(trifenil-foszfonio)-metil-3-cefem-4-karboxilát-jododit (5. vegyület) 50 ml kloroformban oldunk és az oldatot 3 ml (3 millimól) In NaOH-oldat és 50 ml víz elegyével szobahőmérsékleten 1 percig rázzuk. A szerves réteget elválasztjuk telített NaCl-oldat (20 ml) hozzáadása után és vízzel (3x30 ml) mossuk. A szerves oldathoz 2,5 ml 35% vizes formaldehidoldatot adunk erőteljes keverés és víz-hűtés közben. A keverést 20 percig folytatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes NazSCU felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárolt anyagot szilikagéloszlopra visszük fel. Kloroformmal (600 ml) és 2% metanolt tartalmazó kloroformmal (800 ml) eluálva 850 mg (45%) címben megnevezett vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (TLC):
Rí 0,48 [szilikagél, metanol/kloroform (1:10)].
11. eljárás
7/j-[D-2-Ainino-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (11. vegyület, BB-S1064)
850 mg (1,32 millimól) 10. vegyület és 5 ml 90% vizes trifluor-ecetsav keverékét szobahőmérsékleten 1 óráig állni hagyjuk és vákuumban mintegy 1 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot 20 ml diizopropil-éterrel eldörzsölve 679 mg sárga port kapunk, melyet 3 ml metanolban oldunk, majd 30 ml vízzel hígítunk. Az oldatot HP-20 oszlopon (50 ml) bocsátjuk át, az oszlopot 200 ml vízzel mossuk és 250 ml 30% metanollal eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumot bepárolva ée liofilizálva 197 mg (31%) címben szereplő vegyületet kapunk; olvadáspont 190 °C (bomlás); becsült tisztasága 60%
-1225 (HPLC).
ÍR (KBr): -W1 1760, 1680, 1615-1570, 1520.
UV (foszfátpuffer pH 7): >.max, nm (ε) 228 (13 500), 283 (14 400).
NMR (DzO): é ppm 3,6 (2H, s, SClb), 5,51 (111, d, 51(z, 6—II), 5,73 (111, d, 5ilz, 7-11), 7,03, (211, d, 811z, fenil-H), 7,45 (2H, d, 911z, fenil-H).
12. eljárás
Difenil-metil-7ű-[D-2-( tero-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetanlido]-3-[(Z)-l-buten-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (12. vegyület) g (2,95 millimól) 5. vegyület 50 ml kloroformban oldunk, az oldatot elkeverjük
3,2 ml (3,2 millimól In NaOH-oldat és 50 ml víz elegyével és a keveréket szobahőmérsékleten 3 percig rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel (3x30 ml) és telitett NaCl-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz 1,71 g (29,5 millimól) propionaldehidet adunk. A keveréket éjszakán szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopra visszük fel, melyet 1-2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálunk. Az 0,30 Rf-értéket mutató folt frakcióig (TLC, MeOH/CHCb 1:10) egyesítjük és bepároljuk. 1,08 g (55%) 12. vegyületet kapunk.
IR \Jmax (KBr) 1780, 1680, 1500 cm'1.
13. eljárás
Nátr ium-7 0- [ D- 2-amino- 2- (p- h i d roxi-f enil)-acetamido]-3-[(Z)-l-buten-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (13. vegyület, BB-S1058 nátriumsó)
1,08 g 12. vegyületet 1% vizet tartalmazó 11 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 1 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keveréket vákuumban körülbelül ml-re bepároljuk és a képződött szirupot mintegy 20 ml diizopropil-éterrel eldörzsölve 796 mg sárga port kapunk. A port feloldjuk ml metanolban és etil-acetéttal készült
0,8M-os nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal (3 ml) kezeljük. A kivált csapadékot leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és 5 ml vízben feloldjuk. Az odatot prepPak-500/Cie (80 ml) patront (Waters) tartalmazó oszlopon bocsátjuk át, az oszlopot vízzel mossuk és egymás után 10%-metanollal, 20% metanollal és 30% metanollal eluéljuk. A kívánt frakciókat (HPLC-vel ellenőrizve) egyesítjük, majd bepárolva és liofilizálva 118 mg (9,4%) 13. vegyületet kapunk; becsült tisztasága 55% (HPLC) és üvegkapillárisban 180 °C felett melegítve megfeketedik.
IR (KBr) ómx 1755, 1660, 1580 ciir».
UV (foszfátpuffer pH 7): /.«ai nm (f.) 338 (10 900), 278 (7200).
NMR (D2O): & ppm 0,81 (3H, t, 7,5 Hz), 1,7-2,2 (2H, m), 3,25 (2H, ABq), 5,01 (1H, d, 5Hz), 5,50 (1H, d-t, 7,5 és 12 Hz), 5,58 (111, d, 5Hz), 5,78 (111, d, 12 Hz), 6,86 (211, d, 8Hz), 7,26 (211, d, 8Hz).
14. eljárás
I)ifenil-nietil-7ű-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-( hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-3-fenil-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát) (14. vegyület) g (2,95 millimól) 5. vegyületet 50 ml kloroformban oldunk és 3,2 ml (3,2 millimól) In nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml víz elegyével 1 percig rázzuk. Telített NaCl-oldat (20 ml) hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel (3x30 ml) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz
7,2 g (30 millimól) 50% fenil-acetaldehid-oldatot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon (75 g) tisztítjuk, 1% MeOH/CHCb elegygyel eluálva. 800 mg 14. vegyületet kapunk.
TLC: Rr 0,33 (szilikagél, MeOH-CHCb,
1:10).
IR (KBr): 1780, 1710-1680 cm’1.
E vegyületet a 15. eljárásban további tisztítás nélkül használjuk.
15. eljárás
70-[D-2-(2-Amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-3-fenil-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsav (15. vegyület, BB-S1076)
800 mg (1,09 millimól) 14. vegyületet 4 ml 90% trifluor-ecetsavban oldunk és 2 óráig állni hagyjuk. A keveréket bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 490 mg sárga port kapunk. A port feloldjuk 2 ml metanolban, elkeverjük 20 ml vízzel és HP-20 (50 ml) oszlopra visszük fel, melyet vízzel (250 ml) mosunk és egymás után 30% metanollal (250 ml) és 75% metanollal (300 ml) eluálunk. A 75% metanolos eluátumot bepárolva és liofilizálva 302 mg nyers terméket kapunk, melyet 10 ml 75% metanolban oldunk és prepPak-500/Cis (80 ml) partont (Waters) tartalmazó oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot 75% metanollal eluálva 158 mg (31%) kívánt terméket kapunk. Becsült tisztasága (HPLC) 65%. Kapillárcsóben 175 °C fölé melegítve megfeketedik.
IR (KBr): 1760, 1680, 1600-1580,
1520 cm-1.
UV (foszfátpuffer/pll 7): Ániax nm (ε) 280 (8900).
NMR (DMSO-P6/D2O 5:1): ó ppm 4,45 (2)1, d,
-1327
411z), CtfiPh), 4,87 (1H, s, C/TNDa), 6,7 (211, d, 9Hz, Ph), 6,9-7,5 (7H, in, Ph).
16. eljárás
Difenil-metil-7/í-[D-2-( íerc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-3-klór-l-propen-l-il)-3-cefem-4-karboxilát (18. vegyület)
Az 5. vegyület (5,0 g 4,9 millimól) kloroformmal (100 ml) készült oldatát 2n NaOH-oldat (2,9 ml, 5,8 millimól) és víz (100 ml) elegyével kezeljük szobahőmérsékleten 5 percig. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel (50 ml) és telített NaCl-oldattal (50 ml) mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet mintegy 20 ml-re bepároljuk és klór-acetaldehidet (2,0 ml, 25 millimól) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt szirupot szilikagéloszlopon (100 g) kromatografáljuk, toluol/etil-acetát (3:1) eleggyel eluálva. 900 mg 18. vegyületet kapunk (27%).
NMR (CDCI3+D2O): δ ppra 1,45 (911, s, t-Bu),
3,3 (2H, ra, 2-CH2), 3,5-4,0 (2H, m, -Ctfz-Cl), -4,92 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,12 (1H, s,
-CH-ND-), -5,7 (2H, m, 7-H és =Cfí-CH2), 6,15 (111, d, 11 Hz, 3-Cfl=CH-CHz), 6,63 és 7,10 (2H, d, HO-Ph-), 6,89 (1H, s, CH Ph2), 7,3 (10H, s, Ph).
Az anyag védőcsoportjait az előző példákban (például 7, 11. eljárás) leírtak szerint trifluor-ecetsavval eltávolítva 7β-[ϋ-2-araino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-3-klór-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk.
17. eljárás
DÍfenil-metil-70-[D-2-( ferc-butoxi-karbonil-amino)-2- (p- hidroxi-fenil)-acetamidoj- 3-[(E)-3-jód-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (19. vegyület)
A 28. vegyület (900 mg, 1,3 millimól), NaJ 590 mg, 3,9 millimól) és aceton (18 ml) keverékét szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot etil-acetátban (100 ml) oldjuk, egymás után vízzel, vizes Na2S203-oldattal és vizes NaCl-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,02 g 19. vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3+D2O): 6 ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), -3,4 (2H, m, 2-CH2), 3,8 (2H, m, -CHz-J), 4,90 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,14 (1H, s, -CH-ND-), 5,73 (1H, d, 7-H), -5,5-6,0 (1H, m, =Ctf-CH2-), 6,68 és 7,10 (2H, d, HO-Ph-), 6,78 (1H, d, 15Hz, 3-CH=-CH-CHz-), 6,99 (1H, s, C/ÍPhz), 7,35 (10H, s, Ph).
18. eljárás
Benzhidril-7'i-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-(trifenil-foszfonio)-metil-3-cefem-4-karboxilát- jodid (22.
vegyület)
14,5 g (0,0196 millimól) benzhidril-7-[D-(-)-«:-(terc-butoxi-karbonil-amino)-oc-fenil-acetamido]-3-jód-metil-3-cefem-4-karboxilát és 300 ml etil-acetátban felvett 5,24 g (0,02 mól) trifenil-foszfin keverékét szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Hozzáadunk 200 ml étert, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és éterrel mosva 14,3 g (73%) 22. vegyületet kapunk. A szűrletet 50 ml-re bepároljuk és éterrel való hígítás után további 2,4 terméket kapunk. A teljes kitermelés 16,7 g (85%).
ír (KBr): vmax 1780, 1690, 1480, 1420, 1350, 1240, 1150 cnr1.
19. eljárás
Be nzhid r il- 7 jl- [ D- 2- (tere- bu toxi- kar honi! -amino)-2-f enil-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (23. vegyület) g (5 millimól) 22. vegyület 200 ml kloroformmal készült oldatához 100 ml víz és 5 ml (5 millimól) In NaOH-oldat elegyét adjuk és 3 percig rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformos oldatot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 100 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 3 ml acetaldehidet adunk, szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagéloszlopon (Kieselgel 60, 50 g) kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk, és a maradékot n-hexánnal eldörzsölve 990 mg (31%) 23. vegyületet kapunk, ír (KBr): 1780, 1710, 1660, 1510, 1490,
1360, 1240, 1210, 1150 cm1.
NMR (CDCI3): δ ppm 1,3-1,5 (12H, m, -C-CHa),
3.22 (2H, s, 2-H), 4,93 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H),
5.23 (1H, d, 8Hz, Ctf-CO), 5,5-6,2 (3H, m, 7-H és vinil-H), 6,94 (1H, s, CHPh), 7,2-7,5 (15H, m, fenil-H).
20. eljárás
N átr ium-7 β-[D-2-ami no- 2-f e nil-acetamido]-3-[ (Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilál (24. vegyület, BB-S1065)
0,94 g (1,47 milliniól) 23. vegyület és 3 nd trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 50 ml éter/ /izopropil-éter (1:) eleggyel hígítjuk. A kivált 800 mg csapadekot. szűréssel
-1429 összegyűjtjük és 3 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 4,5 ml (4,5 millimólj 1M nátrium-2etil-hexanoát-oldatot adunk (etil-acetátban oldva) és a keveréket egymás után 50 ml éterrel és 50 ml izopropil-éterrel hígítjuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtve 710 mg nyers 24. vegyületet kapunk, melyet 20 ml vízben oldunk és PrepPAK/Cie patron 50 ml tartalmával megtöltött oszlopon (Waters) kromatografálunk. Az oszlopot vízzel és 10% metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük (HPLCvel ellenőrizve), és 5 ml-re bepárolva és liofilizálva 182 mg (31%) kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 200 °C és becsült tisztasága 50% (HPLC).
IR (KBr): 1760, 1660, 1600, 1400, 1180,
1100 cm-1.
UV (foszfátpuffer pH 7): Xeax ηηι(ε) 282 (5500).
NMR (DzO): & ppm 1,60 (3H, d, 6Hz, -C-CHs), 3,12 (1H, d, 18Hz, 2-H), 3,48 (1H, d, 18 Hz, 2-H). 5,03 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, d,
4,5 Hz, 7-H), 5,93 (1H, d, 10Hz, vinil-H),
5,2-5,8 (1H, m, vinil-H), 7,41 (5H, s fenil-H).
21. eljárás
Benzhidril-7£-[D-2-( íerc-butoxi-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-[(Z)-3-klór-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (25. vegyület) g (2 millimól) 22. vegyület 50 ml kloroformmal készült oldatához 2 ml (2 millimól) In NaOH-oldatot tartalmazó 50 ml vizet adunk és a keveréket 3 percig rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk. A szárított kloroformos oldatot csökkentett nyomáson 30 ml-re bepároljuk. Hozzáadunk 2 ml klór-acetaldehidet, a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, és vízzel, majd telített NaCl-oldattal mossuk. A szerves oldatot szilikagél (Wako-gel C-200, 50 g) oszlopon kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. A kívánt frakciókat összegyűjtve és szárazra párolva 534 mg nyers 25. vegyületet kapunk.
IR (KBr): 1780, 1710, 1660, 1500, 1490,
1360, 1240, 1210, 1150 cm'1.
Gyenge NMR spektruma miatt e minta szerkezetét nem tudtuk azonosítani.
22. eljárás
Nátrium-7/3-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-[(Z)-3-klór-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (26. vegyület., BB-S1066)
427 mg (0,7 millimól) 25. vegyület és
1,5 ml trifluor-ecet.sav elegyét 10-15 °C-on 15 percig keverjük, és éter/izopropil-éter (1:1) elegyével hígítva 330 mg halványsárga csapadékot kapunk, melyet szűréssel összegyűjtünk. A csapadékot 3 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk etil-acetátban felvett 2 ml (2 millimól) nátrium-2-etil-hexanoátot, majd a keveréket 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A képződött csapadékot, szűréssel összegyűjtve és éterrel mosva 244 mg nyers terméket kapunk. A nyers terméket 10 ml vízben oldjuk és PrepPAK-500/Cis patron (Waters) 50 ml töltetét tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel és 10% metanollal eluáljuk. A kívánt, 10% metanollal eluált frakciókat egyesítve, 5 ml-re bepárolva és liofilizálva 60 mg szilárd terméket kapunk; olvadáspont 200 °C (fokozatos bomlás).
IR (KBr) Vkui 1760, 1660, 1630, 1360, 1120, 1070 cm4,
UV (foszfátpuffer): λ «a* nm (ε) 243 (12 700), 200 váll (4200).
23. eljárás
7/}-[D(-)-2-Amino-fenil-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsav (24. vegyület, BB-S1065 ikerion-alak) (7 képletű vegyület)
Difenil-nietil-7ű-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-(l-propenil)-3-cefem-4-karboxilátot (23. vegyület, 1,5 g 2,34 millimól) 3 ml trifluor-ecetsavval kezelünk és az elegyet. szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. 100 ml éterrel hígítva 1,15 g (96%) nyers BB-S1065-Lrifluor-acetátot kapunk.
IR (KBr): v™ 1760, 1670, 1200, 1130 cm-1.
UV (foszfátpuffer pH 7): X»ax 283 nm (ε 8300).
A trifluor-acetátot (1,1 g, 2,25 millimól) 20 ml vízben oldjuk és az oldatot PrepPAK/ /Cie patron (Waters) 100 ml töltetét tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel, 10% metanollal és 30% metanollal eluáljuk. A 30% metanolos eluátumot 10 ml-re bepároljuk. A kristályos terméket elválasztjuk. A terméket összegyűjtjük és acetonnal mossuk. Vákuumban foszfor-pentaoxid felett szárítva 505 mg (46%) tiszta BB-S1065 vegyületet (ikerionforma) kapunk; olvadáspont 180-183 °C (bomlás). Becsült tisztasága 95%.
IR (KBr): 1750, 1690, 1590, 1400,
1350 cm-1.
UV (foszfátpuffer pH 7): ληαχ 282 nm· (ε
8800).
NMR (Ü2O+NaHCO3): í ppm 1,58 (3H, d, J=6Hz,
C-CH3), 3,3 (2H, d . 2-11), 5,03 (1H, d , J=4,5
Hz, 6-H), 5,20, (1H, s, CH-CO), 5,1-5,8 (1H, m, CH=C), 5,63 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,92 (111, d, J=12 Hz, CII=C), 7,4 (511, s, fenil-H).
24. eljárás
1)-(-)-2-( lére-Butoxi-kar bonil-ami no)-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsav (28. vegyület)
-1531 g (0,03 mól) 3-klór-4-hidroxi-fenil-glicin és 10 ml (0,071 mól) trietil-amint tartalmazó 120 ml 50% vizes tetrahidrofurán-oldatban felvett 9,8 g (0,045 mól) di- fcerc-butil-dikarbonát keverékét szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. A keveréket 60 ml-re bepároljuk és vízzel mossuk. A vizes fázist 6n sósavoldattal megsavanyítjuk és 200 ml éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 10 g olajos maradékot kapunk, amely éter/n-hexán eleggyel való eldörzsölés hatására nem szilárdul meg.
25. eljárás
Benzhidril-7/l-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (29. vegyület) (8 képlet)
6,2 g (0,015 mól) 2. vegyületet és 5,4 g (0,018 mól) 28. vegyületet 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 3,7 g (0,018 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A keverés folyamán elvált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vizes NaHC03-oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és az olajos maradékot szilikagéloszlopon (Wako-gel C-200, 140 g) kromatografáljuk, toluol) etil-acetát (10:1) eleggyel eluálva. A kívánt frakciókat összegyűjtve és szárazra párolva 10 g 29. terméket kapunk.
IR (KBr): 1790, 1720, 1680, 1500, 1370,
1240, 1160 cm'1.
26. eljárás
Benzhidril-7ű-[D-2-(£erc-butoxi-karbonil-amino)-2-(3-klór-4-hidroxi-feniI)-acetamido)-3-(trifenil-foszfonio)-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid (30. vegyület) (9. képlet) g (14,3 millimól) 29. vegyület 100 ml acetonnal készült oldatához 11,2 g (0,075 mól) NaJ-ot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keveréket 30 ml-re bepároljuk. Hozzáadunk 200 ml etil-acetátot és a keveréket vizes Na2S203-oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk és MgSO4 felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot átszűrjük és a szűrletet térfogatának felére bepároljuk. Hozzáadunk 3,9 g (0,015 mól) trifenil-foszfint és a keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az oldathoz 300 ml étert adunk és az elvált csapadékot szűréssel összegyűjtve és megszárítva 9,2 g
30. képletű foszfónium-jodidot kapunk.
IR (KBr): Omax 1780, 1680, 1490, 1350, 1240, 1150 cm'1.
27. eljárás
Benzhidril-7/3-[D-2-( tere-butoxi-karbonil-amino)-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-((Z)-l-propen-l~il]-3-cefem-4-karboxilát (31. vegyület) (10 képlet)
9,5 g (9 millimól) 30. vegyület 200 ml kloroformmal készült oldatára víz (100 ml) és In NaOH-oldat (10 ml) elegyét rétegezzük és a keveréket 3 percig rázzuk. A szerves fázist vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, MgSOí felett szárítjuk és térfogatának mintegy felére bepároljuk. Hozzáadunk 20 ml 90% acetaldehidet és a keveréket szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, vízmentes MgSCM-tal kezeljük és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (Kieselgel 60, Merck 120 g) kromatografáljuk, toluol/etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk és a maradékot eldörzsöljük éter, izopropil-éter és n-hexán elegyével. 1,33 g védett 31. terméket kapunk.
IR (KBr): vmax 1770, 1700, 1660, 1480, 1350, 1210, 1150 cm'1.
28. eljárás
7f}-[D-2-Amino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsav (32. vegyület, BMY-28060) (11 képlet)
1,33 g (1,93 millimól) 31. vegyület és 3 ml trifluor-ecetsav keverékét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keveréket 50 ml éter/izopropil-éter(l:l) eleggyel hígítva a 32. vegyület nyers trifluor-acetátját (1,072 g) kapjuk, melyet prepPAK-Cis patron (Katers) töltetét (80 ml) tartalmazó oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot vízzel és 10% metanollal eluáljuk. A 10% metanolos eluátumot 10 ml térfogatra bepároljuk. A kivált kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonnal mossuk. Vákuumban P2O5 felett szárítva 238 mg 32. vegyületet kapunk (95% tisztaság), olvadáspontja 180-185 °C (fokozatos bomlás). A szűrletet 5 ml-re beperelve és liofilizálva 154 mg további terméket kapunk, mely HPI.C alapján 80% tisztaságú.
IR (KBr): 1760, 1680, 1570, 1410, 1390,
1350, 1290, 1270 cm'1.
UV (foezfátpuffer pH 7): nni (£) 232 (10 000) , 280 (10 500).
NMR (D2O+NaHCO3): & ppm, 1,68 (3H d, J-6Hz, C=C-C113), 3,25 (111, d, J=18Hz), 2-H), 3,57 (111, d, J = 18Hz, 2-H), 4,90 (111, s, CH-CO), 5,18 (1H, d, .7=4,5Hz, 6-H), 5,72 (111, d, J=4,5 Hz,
-1633
7-Η), 5,5-5,9 (1Η, m, CH=C), 5,97 (III, d, J=12Hz, CH=C), 7,02 (1H, d, J=8Hz, fenil-H), 7,30 (1H, d-d, J=8 és 1,5 Hz), fenil-H), 7,50 (1H, d, J=l,5Hz, fenil-H).
29. eljárás
D—(-)-2-( terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-ecetsav (33a) keveréke -3-(és 4)-mono-0-butoxi-származékaival (33b)
3,66 g (0,02 mól) 3,4-dihidroxi-fenil-glicin és 10 ml (0,071 mól) trietil-amint tartalmazó 120 ml 50% vizes tetrahidrofuránoldatban felvett 9,24 g (0,04 mól) di-terc-butil-dikarbonát keverékét szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük és a keveréket 60 ml-re bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel mossuk, In HCl-oldattal megsavanyítjuk és éterrel (100x2 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, MgSCh-tal szárítjuk és szárazra pároljuk. A 8 g súlyú olajos maradék a kívánt 3,4-dihidroxi-fenil-származék és a 3- és 4-mono-0-BOC-védett származékok keverékéből áll (BOC= terc-butoxí- kar boníl).
30. eljárás
Benzhidril-7/3-[D- (-)-2-( íerc-butoxi-karbonil-amino )-2- (3,4-dihidroxi-f enil )-acetamido]-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (34a) és 3- (és 4-)mono-0-butoxi-karbonil-származékainak (34b) keveréke (12 képlet) g (19,3 millímól) 2. vegyület, a 33. eljárásban kapott 2,8 vegyes termék és 4,12 g (0,02 mól) diciklohexil-karbodiimid keverékét 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldhatatlan anyagot (diciklohexil-karbamid) szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vizes NaHCCb-oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, MgSCM felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szili— kagél-oszlopon (Kieselgel 60, 130 g) kromatografáljuk toluol/etil-acetát (5:1) eleggyel és toluol/etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva. A toluol/etil-acetát (5:1) eluátumot összegyűjtjük és szárazra párolva a mono-O-BOC-N-BOC kétszeresen védett származékok (34b) 9,5 g keverékét kapjuk. A toluol/etil-acetát (2:1) eluátumot összegyűjtve és szárazra párolva 3 g 3,4-dihidroxi-fenil-származékot (34a) kapunk.
34a vegyület
IR (KBr): 1770, 1720, 1690, 1500, 1370,
1240, 1150 cnr1.
NMR (CDCb): é ppm 1,42 (9H, s, C-Clb), 3,4 (2H, széles s, 2-H), 4,30 (2H, széles s,
CHz-Cl), 4,85 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,07 (1H, d, J=6Hz, CÍ/-NH), 5,74 (1H, d-d, J=9 és 4,5 Hz, 7-H), 6,6-6,9 (3H, ni, fenil-H), 6,93 (111, s, CHPh) 7,3 (10H, s, fenil-H).
34b keverék
IR (KBr): vmx 1770, 1720, 1690, 1500, 1370, 1240, 1150 cnr1.
NMR (CDCb) 4 ppm, 1,42 (9H, s, C-CH3), 1,55 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, széles s, 2-H), 4,35 (2H, széles s, CH2-C1), 6,9-7,1 (4H, m, CHPh és fenil-H), 7,3 (10H, s, fenil-H).
31. eljárás
Benzhidril-7ü-[D(-)-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamido]-3-trifenil-foszfonio-raetil-3-cefem-4-karboxilát-jodid (35a vegyület) (13 képlet) g (4,4 millimól) 34a vegyület és 3,3 g (22 millimól) NaJ keverékét 50 ml acetonban szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot 100 ml vizes NazS203-oldattal, vizes és telített NaCl-oldattal mossuk. A kivonatot MgSOí-tal szárítjuk, majd 60 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 1,4 g (5,3 millimól) trifenil-foszfint adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. 100 ml éter hozzáadása után csapadék válik ki, melyet szűréssel összegyűjtve és éterrel mosva 3,2 g (70%) 35a foszfónium-jodidot kapunk.
IR (KBr): \>«ax 1780, 1680, 1480, 1430, 1360,
1240, 1150 cm-1.
Hasonló eljárással a mono-O-BOC-védett származékok (34b) keverékét (9,5 g, 12 millimól) NaJ-da), majd trifenil-foszfinna) reagáltatva a megfelelő mono-O-BOC-N-BOC-trifenil-foszfonio-metil-származékok (35b) 10,7 g (77%) keverékét kapjuk.
IR (KBr): 1770, 1720, 1680, 1400, 1430,
1360, 1240, 1140 cm-1.
32. eljárás
Benzhid ril-7/3-[D(-)-6-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(3,4,dihidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát. (36a. vegyület) (14 képlet)
3,15 g (3 millimól 35a. vegyületet és 10 ml acetaldehidet 50 ml kloroformban oldunk és az oldathoz keverés közben, cseppenként, 10 perc alatt 8 ml (4 millimól) (),5n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakc.ióelegyet vízzel és telített NaCl18
-1735
-oldattal mossuk, MgSCb felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéloszlopon (Wako gél C-200, 60 g) kromatografáljuk; eluensként kloroformot (2 liter) és 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk, és az eluciót TLC-vel ellenőrizzük (kloroform/metanol 10:1). A 2% metanolos eluátum kívánt frakcióit összegyűjtjük és szárazra párolva 0,8 g (40%) 36a propenil-származékot kapunk.
NMR (CDCls): é ppm 1,28, (3H, d, J=6Hz, C-CHs), 1,42 (9H, s, C-CHs), 3,25 (2H, s, 2-H), 4,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,08 (1H, d, J=6Hz, CZf-NH), 5,3-5,8 (1H, m, CH=C), 5,80 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,04 (111, d, J=llHz, CH=C), 6,70 (2H, s, fenil-H), 6,82 (1H, s, fenil-H), 6,92 (1H, s, CHPh), 7,3 (10H, s, fenil-H).
A fentebb leírt eljárással a 3- és 4-0-BOC-N-BOC kétszeresen védett 35b származékok 10,5 g (9,3 millimól) keverékét acetaldehiddel reagáltatva 3,3 (46%) megfelelő 36b 3-propenilszármazékot kapunk.
IR (KBr): 4«, 1770, 1700, 1500, 1370, 1240,
1150 cm'1.
NMR (CDCls): & ppm 1,4 (9H, s, C-CHs), 1,55 (9H, s, C-CH), 3,25 (2H, s, 2-H), 6,07 (1H, d, J=llHz, CH=C), 6,9-7,1 (4H, m, CH-Ph és fenil-H), 7,3-7,5 (10H, m, fenil-H).
4,3 millimól) 1,35 g (75%) ikerionos szerkezetű 37. vegyületet kapunk (90% tisztaság), melynek szinképi adatai azonosak a fentebb megadottakkal.
34. eljárás
D(-)-2-( £erc-Butoxi-karbonil-amino)-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav (38. vegyület) (16 képlet)
2,96 g (15 millimól) D(-)-2-amino-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-ecetsav és 3,6 g (16,5 millimól) di-terc-butil-dikarbonát keverékét 4,2 ml (0,03 mól) trietil-amint tartalmazó 100 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük és a keveréket 50 ml-re bepároljuk. A maradékot 50 ml éterrel mossuk, In sósavoldattal megsavanyitjuk és kétszer éterrel (100x2 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk. A szárított kivonatokat szárazra párolva 4,38 g 38. vegyületet kapunk habos szilárd anyag alakjában.
NMR (CDCI3): á ppm 1,4 (9H, s, -C-Cfft), 3,8 (3H, s, OCH3), 5,15 (1H, d, J=6Hz, C7/-NH), 6,85 (3H, s, fenil-H).
33. eljárás
7/3-[D(-)-2-Amino-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsav (37. vegyület, BMY-28 068) (15 képlet)
0,8 g (1,2 millimól) 36a. vegyület, 0,8 ml anizol és 3 ml trifluor-ecetsav keverékét szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 25 ml éterrel és 25 ml izopropil-éterrel hígítjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és izopropil-éterrel mossuk. A 37. vegyület 557 mg nyers trifluor-acetát-sóját kapjuk. A nyers terméket 10 ml vízben oldjuk és prepPAK-Cis patron (Waters) 100 ml töltetét tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot egymás után vízzel és 5% metanollal eluélva. A kívánt terméket tartalmazó 5% metanolos eluátumot 5 ml-re bepárolva és liofilizálva 231 mg (47%) 37. vegyületet (ikerion-forma, 90% tisztaságú) kapunk; olvadáspont 200 °C (fokozatos bomlás).
IR: Omax 1760, 1690, 1580, 1530, 1400, 1360, 1290, 1270 cm'1.
UV (foszfátpuffer pH 7): Xmax nm (c) 233 (9200), 281 (11 000).
NMR (D2O): δ ppm 1,68 (3H, d, J=6Hz, C-CHs), 3,26 (1H, d, J=18Hz, 2-H), 3,58 (1H, d, J=18Hz, 2-H), 5,18 (1H, s, CtfNH), 5,22 (1Η, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,5-5,9 (2H, CH=C és 7-H), 5,97 (1H, d, J=llHz, CH-C), 7,05 (3H, m, fenil-H).
Hasonló eljárással az N,O-di-terc-BOC-védet.t származék 36b keverékéből (3,3 g,
35. eljárás
Benzhidril-7/5-[D(-)-2-(íerc-butoxi-karbonil-amino)-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acetamido]-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (39. vegyület) (17 képlet)
4,3 g 38. vegyület, 5 g (12 millimól) 2. vegyület és 3 g (15 millimól) diciklohexil-karbodiimid keverékét 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. A kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, vizes NaHCO3-oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, MgSOí felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon (Kieselgel 60, 100 g) kromatografáljuk és toluol/etil-acetát (4:1) eleggyel eluáljuk TLC-ellenőrzés mellett [toluol/etil-acetét (1:1) vagy kloroform/metanol (50:1)]. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és szárazra párolva a kívánt 3-klór-metil-cefem-származékot (39. vegyület) kapjuk habos szilárd formában.
NMR: 0 ppm 1,4 (9H, s, C-CH3), 3,45 (2H, széles s, 2-H), 3,83 Í3H, s, OCH3), 4,32 (2H, s, -CH2CI), 4,92 (111, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,13 (1H, d, J=6Hz, CH-NH), 5,65 (IH, d, J=6Hz, NH), 5,80 (1H, d-d, j=8 és 4,5 Hz, 7-H), 6,85 (3H, s, fenil-H), 6,95 (1H, s, CH-Ph), 7,2-7,5 (10H, m, fenil-H).
-1837
36. eljárás
Benzhidril-7/}-[D(-)-( íerc-butoxi-karbonil-amino)-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acetamido]-3-trifenil-foszfónium-metil- 3-cefem-4-karboxilát-jodid (40. vegyület) (18 képlet.) g (0,01 mól) 39. vegyület és 7,5 g (0,05 mól) NaJ keverékét 100 ml acetonban szobahőmérsékleten 30 percig keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot vizes NazSz03-oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, MgSOí felett szárítjuk és 100 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 3,1 g (12 millimól) trifenil-foszfint adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml étert adunk és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és megszorítjuk. A 40. vegyület 5,8 g trifenil-foszfóníum-származékát kapjuk. Az éteres szürletet 10 ml-re bepárolva és 300 ml étert hozzáadva további 0,9 g terméket kapunk. A teljes kitermelés 6,7 g.
37. eljárás
Benzhidril-7/3-[D-(-)-2-(ferc-butoxi-karbonil-amino)-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (41. vegyület) (19 képlet)
5,8 g (5,5 millimól) 40. vegyület, 10 ml 90% acetaldehid és 100 ml kloroform keverékéhez keverés közben, cseppenként, 25 perc alatt 11 ml (5,5 millimól) 0,5n NaOH-oldatot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. A reakcíóelegyet vízzel, majd telített NaCl-oldattal mossuk, MgSO$ felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon (Kieselgel 60, 130 g) kromatografáljuk toluol/etil-acetát eleggyel [az arány fokozatosan változik; 4:1 (1,3 liter), 3:1 (1,1 liter), 2:1 (1,0 liter)] és az eluátumot 20 ml-es frakciókban gyűjtjük ösS2e. A 26-59. frakciót egyesítve és szárazra párolva 830 mg kívánt 3-propenil-származékot (41. vegyület) kapunk habos szilárd formában.
NMR (CDCb): á ppm 1,35 (3H, d, =CH-Ctfj),
1,4 (9H, s, C-CH3), 3,85 (3H, s, O-CHs), 6,07 (1H, d, J=ll Hz, -CH=C).
38. eljárás
7ű-[D(-)-2-Amíno-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-i!]-3-cefem-4-karbonsav (42. vegyület, BMY-28 097) (20 képlet)
830 mg (1,2 millimól) 41. vegyület, 0,5 ml anizol és 2 ml t,rifluor-ecetsa\' keverékét szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, és a keveréket 30 ml éterrel és 30 ml izopropil-éterrel higítjuk. A képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-élerrel mossuk és megszárítjuk. A 42. vegyület 437 mg súlyú nyers trifluor-acetátját kapjuk. A nyers terméket prepPAK-Cu patron (Waters) 100 ml töltetét tartalmazó oszlopon kormatografáljuk, vízzel és 5% metanollal eluálva. Az 5% metanolos eluátumot 5 ml-re bepárolva és liofilizálva 225 mg 42. vegyületet (ikerion, 90% tisztaságú) kapunk. Olvadáspont 176-180 °C (bomlás).
ÍR: \?Bax 1760, 1690, 1590, 1530, 1400, 1360, 1280 cnr1.
UV (foszfátpuffer pH 7): /«a nm (5) 235 (10 000), 280 (11 000).
NMR (D2O): é ppm 1,68 (3H, d, J=6Hz, C-CH3), 3,25 (1H, d, J=18Hz, 2-H), 3,57 (1H, d, J=18Hz, 2H), 4,01 (3H, s, OCHa), 5,10 (1H, s, CH-CO), 5,19 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,5-5,9 (1H, m, CH=C), 5,98 (1H, d, J=llHz, CH=C), 7,07 (211, s, fenil-H), 7,17 (111, széles s, fenil-H).
HPLC: retenciős idő 9,3 min [15% acetonitrilt tartalmazó 0,02M acetátpuffer (pH4)].
39. eljárás
A 42. vegyület izolálása 37. vegyülettel etetett patkányok vizeletéből darab hím Wistar patkányt (400-600 g) acél anyagcserevizsgálati ketrecekben helyezünk el a 37. vegyület 100 mg/kg orális dózisának beadása után és a vizeletet 24 órán át gyűjtjük. A patkányokat a kísérlet alatt szokványos étrenden és vizen tartjuk. Az alábbi táblázat az időről-időre összegyűjtött vizelet térfogatát mutatja.
0-2 h 2-4 h 4-6 h 6-24 h Öszszesen
Vizelet 18 19.5 13 42 92.5 térfogat (ml)
A vizelet (körülbelül 90 ml) pH-ját In sósavoldattal 3-ra állítjuk be és a csapadék eltávolítása céljából átszűrjük. A szűrletet 300 ml HP-20 gyantával megtöltött oszlopon kromatografáljuk, 2 liter vízzel és 2 liter 30% metanollal eluálva HPLC ellenőrzés mellett. A 30% metanolos eluátum bioaktív komponenseit tartalmazó frakciókat összegyűjtve, 10 ml-re bepárolva és liofilizálva 390 mg barna szilárd anyagot kapunk. Az utóbbit 20 ml vízben oldjuk és az oldatot prepPAK-Cis patron (Waters) 200 ml töltetével megtöltött oszlopon kromatografáljuk, egymás után vízzel, 5% metanollal és 10% metanollal eluálva. Az 5% nietanolos eluátum első felét 5 ml-re bepárolva és liofilizálva 4 4 mg 37. vegyületet (70% tisztaság) kapunk, amely vizeletből származó
-1939 szennyezéseket tartalmaz. Az 5% metanolos eluátum másik felét 5 ml-re bepárolva és liofilizálva a 37. vegyület, a 42. vegyület és vizeletből származó szennyezések keverékéből álló 36 mg terméket kapunk. A 10% metanolos eluátumot (körülbelül 600 ml) 5 ml-re bepárolva és liofilizálva 38 mg 42. vegyületet (HPLC alapján 70% tisztaságú) kapunk, melyet a fenti töltetet tartalmazó oszlopon (40 ml) újra kromatografálunk, vízzel, 5% metanollal és 10% metanollal eluálva. A 10% metanollal eluált kívánt frakciókat egyesítjük, és 5 ml-re bepárolva és liofilizálva 16 mg 42. vegyületet kapunk, amely HPLC alapján 90% tisztaságú (0,0M acetátpuffer (pH 4)-acetonitril (85:16)]. Olvadáspont 180 °C (fokozatos bomlás).
IR (KBr): Vmax 1760, 1690, 1590, 1530, 1400, 1360 cm*1.
UV (foszfátpuffer pH 7): Xmax nm (£) 233 (8200), 280 (8800).
NMR (DzO): á ppm 1,68 (3H, d, J=6Hz,
-C-CHs), 3,26 (1H, d, J=18Hz, 2-H), 3,58 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 4,01 (3H, s, OCHa), 5,12 (1H, s, CH-CO), 5,21 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,5-5,9 (1H, m, CH=C-), 5,98 (1H, d, J=llHz, CH=C-), 7,07 (2H, s, fenil-H), 7,17 (1H, széles s, fenil-H).
A metabolit szerkezetét 7jö-[D(-)-2-amino-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsavként azonosítjuk, a 34-38. eljárással előállított 42. vegyülettel való összehasonlítás (NMR, IR, UV, HPLC) alapján.
40. eljárás
DL-2-N-terc-butoxi-kar bonil-amino-2- (3-hidroxi-fenil)-ecetsav g (0,12 mól) DL-2-(3-hidroxi-fenil)-glicin és 2,6 g (0,012 mól) di-terc-butil-dikarbonát 40 ml 50%-os, vizes tetrahidro-furánban (THF) készített elegyéhez 3,4 ml (0,024 mól) trietil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd kb. 20 ml-re pároljuk be, 50 ml éterrel mossuk, 40%-os foszforsavval megsavanyítjuk és kétszer 100-100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, majd bepároljuk. Ily módon olajat kapunk, melyet n-hexánnal triturálva 2,7 g (84%) cim szerinti terméket nyerünk. Op.: 144-148 °C (bomlás).
IR-spektrum, nüeax (KBr): 1760, 1630, 1590, 1560, 1370, 1340, 1290, 1250, 1210, 1160 cm1. UV-spektrum, lambdamax (MeOH), nm epszilon: 276 (2300), 282 (2000).
NMR-spektrum, delta (CDCh+DMSO), ppm: 1,42 (9H, s, C-CH3), 5,13 (1H, d, J=7 Hz, Ctf-NII), 5,82 (1H, d, J=7Hz, N/Z-CH), 6,8-7,3 (4H, m, fenii-H);
Analízis a CuIInNOs képlet alapján: számított: C: 58,42, H: 6,41, N: 5,24%;
talált: 0: 58,73, H: 6,70, N: 5,17%.
41. eljárás
Benzhidril-7-[DL-2-N-terc-butoxi-karbonil-amino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-I(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát
443 mg (1 mmól) benzhidril-7-amino-3-[(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid etil-acetát-THF (10:1) elegyével (55 ml) készített szuszpenzióját 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal erősen rázatjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és kb. 30 ml-re pároljuk be. A koncentrátumhoz 320 mg (1,2 mmól) DL-2-N-te rc-butoxi-kar bonil-amino-2-(3-hidroxi-fenil )-ecetsav és 250 mg (1,2 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten félórán át keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a kapott maradékot oszlop-kromatográfiásan (Kiesel gél 60, Merck, 30 g) eluensként toluol-etil-acetát (4:1) elegyet alkalmazva tisztítjuk. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, és a kívánt terméket tartalmazókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk, és így maradékot kapunk, melyet éter-izopropil-éter-n-hexán eleggyel triturálva 627 mg (95%) cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 120 °C (bomlás).
IR-spektrum, nümax (KBr): 1780, 1710, 1690, 1590, 1500, 1370, 1220, 1160 cm*1. UV-spektrum, lambdamax (MeOH), nm (epszilon): 283 (9900).
42. eljárás
7-[D-2-Amido-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karbonsav
600 mg (0,91 mmól) benzhidril-7-[DL-2-N-terc-butoxi-karbonil-amino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-3-cefem-4-karboxdlát, 0,5 ml anizol és 2 ml trifluor-ecetsav (TFA) elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 50 ml éter-izopropil-éter (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott csapadékot kiszűrve 438 mg (95%) nyersterméket kapunk, melyet prepPAK-Cis (Waters) töltetű oszlopon kromatografálunk, az eluciót vízzel, 5%-os metanollal és 10%-os metanollal végezve. Az eluátumokat HPI.C-vel követjük, és az 5% metanollal eluált frakciókat bepároljuk. A 153 mg maradékot ieméLi-lten kroinatografáljuk, 300 ml-es oszlopon, eluensként 10% metanolt alkalmazva, és ily módon 57 mg nyers Il-izomert. kapunk. A 10% metanollal kapott frakciókat, összegyűjtjük, kb. 10 ml—
-2041
-re pároljuk be, majd liofilizál ju k, igy további 83 mg nyers D-izomert kapunk. A nyers termékeket (kb. 140 mg) egyesítjük és 300 nd-es oszlopon kromatografáljuk, egymás után 10%-os és 20%-os metanollal eluálva. Ily 5 módon 106 mg (30%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék tisztasága HPLC szerint:
90% (25% metanol-puffer, retenciós idő 10,24 perc). Op.: 200 °C (részben bomlik).
IR-spektrum, nüeax (KBr): 1750, 1680, 1580, 10
1390, 1350, 1280 cm'1.
UV-spektrum, lambda«ax (pH=7), nm (epszilon): 280 (10 000).
NMR-spektrum, delta (DzO+NazCO3), ppm: 1,42 (3H, d-d, J=6, 1,5 Hz, =CH-Ctó), 3,02 (1H, d, 15 J=18 Hz, 2-H), 3,27 (1H, d, J=18 Hz, 2-H), 4,57 (1H, s, CH-CO), 4,93 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H),
5,48 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,4-5,6 (1H, m, CH=C), 5,68 (1H d-d J=ll, 1,5 Hz, CH=C), 6,7-6,9 (3H, m, fenil-H), 7,1-7,2 (1H, m, fe- 20 nil-H).

Claims (9)

1. Eljárás (XlIIa) általános képletű, és az exociklusos kettőskötés körül Z-konfigurációjú vegyületek - ahol
R1 hidrogénatomot, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénato- 30 mot,
P1 hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot,
P2 hidrogénatomot vagy difenil-(l-4 szénatomos )-alkil-csoportot, 35
R2. hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, és R3 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogad- 40 ható savaddiciós sóinak és fémsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, P1 és P2 a fenti és X bróm-, klór- vagy jódatom, trifenil-foszfinnal 45 reagáltatunk, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, P1 és P2 a fenti, R3CHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, ahol R3 a fenti vagy a2) egy (XVI) általános képletű vegyűle- 50 tét, ahol R1, R2, P1 és P2 a fenti, R3CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk, ahol R3 a fenti, vagy
b) egy (XVII) általános képletű vegyületet, ahol P2 és R3 a fenti, (XVIII) általános 55 képletű sav - ahol R1, R2 és P1 a fenti reakcióképes acilező származékával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (XlIIa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jód- 60 -(1-4 szénatomos)- alkil-csoport., egy olyan (XlIIa) általános képletű vegyületet., ahol R3 klói—(1-4 szénatomos)-alkil-csciport, alkálifém-jód iddal reagáltatunk, és/vagy kívánt, esetben egy (XlIIa) ál- 6 5 talános képletű vegyuletről, ahol p1 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- és/vagj’- P2 difenil- (1--1 szénatomos )-alkil-csoport, lehasítjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomé relegyet. az egyes izomerekre választunk szét.
(Elsőbbsége: 1983. 12. 28.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (XIIIu) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
K2 hidroxilcsoport,
R1 hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport, és
P1, P2 és R3 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. 01. 28.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (XlIIa) általános képletű vegyületek előáll!— tására, ahol
P1 és P2 hidrogénatomot jelent, és
R1, R2 és R5 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. 12. 28.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/j-fD-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-buten-l-il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. 01. 28.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-[D-2-amino-2-fenil-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. 12. 28.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-[D-2-amino-2-(3-klór-4-bidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. 01. 28.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-[D-2-amino-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamido]-3- [(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. 01. 28.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-[D-2-amino-2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil )-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. 12. 28.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[D-2-amino-2-(3-hidroxi-fenil )-ac.etamido]-3-((Z)-l-propen- 1-il]-3-cefem-4-kar bonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. 01. 28.)
HU84383A 1983-01-28 1984-01-27 Process for producing substituted vinyl-5-cepheme-4-carboxylic acid derivatives HU191990B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46183383A 1983-01-28 1983-01-28
US06/564,604 US4520022A (en) 1983-01-28 1983-12-28 Substituted vinyl cephalosporins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34492A HUT34492A (en) 1985-03-28
HU191990B true HU191990B (en) 1987-04-28

Family

ID=27040143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84383A HU191990B (en) 1983-01-28 1984-01-27 Process for producing substituted vinyl-5-cepheme-4-carboxylic acid derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4520022A (hu)
AR (1) AR240824A1 (hu)
AT (1) AT383351B (hu)
BE (1) BE898778A (hu)
CA (3) CA1233815A (hu)
CH (1) CH661731A5 (hu)
CY (1) CY1528A (hu)
CZ (1) CZ280411B6 (hu)
DD (2) DD222029A5 (hu)
DE (1) DE3402642A1 (hu)
DK (1) DK162052C (hu)
ES (2) ES8505206A1 (hu)
FI (2) FI79540C (hu)
FR (1) FR2540117B1 (hu)
GB (1) GB2135305B (hu)
GR (1) GR79791B (hu)
HK (1) HK73690A (hu)
HU (1) HU191990B (hu)
IE (1) IE56784B1 (hu)
IL (1) IL70773A (hu)
IT (1) IT1218842B (hu)
LU (1) LU85184A1 (hu)
NL (1) NL190581C (hu)
NO (1) NO165027C (hu)
NZ (1) NZ206973A (hu)
OA (1) OA07643A (hu)
PT (1) PT78020B (hu)
SE (2) SE458611B (hu)
SK (1) SK61684A3 (hu)
SU (1) SU1407400A3 (hu)
YU (1) YU44393B (hu)
ZW (1) ZW1184A1 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZM884A1 (en) * 1983-01-28 1984-10-22 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
GB8411954D0 (en) * 1984-05-10 1984-06-13 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
US4699979A (en) * 1985-04-22 1987-10-13 Bristol-Meyers Company 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof
FR2580652B1 (fr) * 1985-04-22 1989-01-06 Bristol Myers Co Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4694079A (en) * 1985-07-29 1987-09-15 Bristol-Myers Company 3-propenyl cephalosporin solvates
US4619925A (en) * 1985-11-08 1986-10-28 Bristol-Myers Company 3-Propenyl cephalosporin derivatives
US4727070A (en) * 1985-11-25 1988-02-23 Bristol-Myers Company 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative
US4870168A (en) * 1987-02-26 1989-09-26 Bristol-Myers Company 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
DE3734004A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Bayer Ag Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3734005A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Bayer Ag Substituierte vinylcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5128336A (en) * 1988-03-23 1992-07-07 Eli Lilly And Company 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
PT630380E (pt) * 1992-02-05 2002-02-28 Biochemie Gmbh Processo para a purificacao de um derivado do acido 3-cefem-4-carboxilico
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7230097B2 (en) * 2003-03-10 2007-06-12 Lupin Ltd. Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
EP1638520A2 (en) * 2003-06-19 2006-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Solvates of cefprozil
US7544797B2 (en) 2003-10-30 2009-06-09 Cj Cheiljedang Corporation Processes for the preparation of cephem derivatives
US20070072945A1 (en) * 2004-03-31 2007-03-29 Pohoreski Anton Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake
WO2006048887A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Hetero Drugs Limited A novel process for preparation of cefprozil intermediate
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
TR201000689A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefprozil içeren katı dozaj formlar.
WO2013109201A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising cefprozil and clavulanic acid
EP3441071A1 (en) 2013-03-12 2019-02-13 Gladius Pharmaceuticals Corporation Derivatized cephalosporins

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507861A (en) * 1966-09-14 1970-04-21 Lilly Co Eli Certain 3-methyl-cephalosporin compounds
US3351596A (en) * 1966-09-21 1967-11-07 Lilly Co Eli 3-formyl cephalosporins
CY773A (en) * 1967-09-05 1975-03-01 Bristol Myers Co Antibacterial agents and a process for the preparation thereof
US3485819A (en) * 1968-07-02 1969-12-23 Squibb & Sons Inc Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins
GB1342241A (en) * 1970-01-23 1974-01-03 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US4107431A (en) * 1970-01-23 1978-08-15 Glaxo Laboratories Limited Δ3 -3-Vinyl or substituted vinyl-4-carboxy cephalosporins
US3994884A (en) * 1970-01-23 1976-11-30 Glaxo Laboratories Limited 3-Vinyl-7β-(2,2-disubstituted acetamido)-cephalosporins
US3674784A (en) * 1970-07-27 1972-07-04 Lilly Co Eli 3-formyl cephalosporin sulfoxides
US4065620A (en) * 1971-06-14 1977-12-27 Eli Lilly And Company 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
BE789817A (fr) * 1971-10-07 1973-04-06 Glaxo Lab Ltd Perfectionnements aux composes de cephalosporine
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
GB1472174A (en) * 1973-09-22 1977-05-04 Beecham Group Ltd Dihydroxy amino cephalosporins
FR2264021A1 (en) * 1974-03-13 1975-10-10 Aries Robert Cephalosporanic acid antibiotics - from alpha amino phenyl acetic acids and phosphorus trihalide then a 7-amino cepheme
JPS5129492A (en) * 1974-09-04 1976-03-12 Sankyo Co Sefuarosuhorinjudotai no seiho
US4049806A (en) * 1975-08-15 1977-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Cephalosporin type antibacterials
US3983113A (en) * 1975-08-15 1976-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cephalosporin type antibacterials
US4094978A (en) * 1976-07-29 1978-06-13 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use
US4112087A (en) * 1976-11-04 1978-09-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cephalosporin type antibacterials having a substituted propenyl group in the 3-position
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
FR2457297A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AR240824A2 (es) 1991-02-28
AU566112B2 (en) 1987-10-08
AU2357584A (en) 1984-08-02
FI79540B (fi) 1989-09-29
SE458611B (sv) 1989-04-17
IL70773A (en) 1988-09-30
DE3402642A1 (de) 1984-08-02
IE56784B1 (en) 1991-12-18
HK73690A (en) 1990-09-28
SE8703153D0 (sv) 1987-08-13
NZ206973A (en) 1987-03-06
GB2135305A (en) 1984-08-30
PT78020A (en) 1984-02-01
FI81356B (fi) 1990-06-29
AR240824A1 (es) 1991-02-28
SE8400419L (sv) 1984-07-29
SU1407400A3 (ru) 1988-06-30
YU44393B (en) 1990-06-30
SK278845B6 (sk) 1998-03-04
CH661731A5 (de) 1987-08-14
GB2135305B (en) 1987-03-04
NO165027B (no) 1990-09-03
PT78020B (en) 1986-06-02
SE466204B (sv) 1992-01-13
CY1528A (en) 1990-11-16
ES8600310A1 (es) 1985-10-01
NL190581C (nl) 1994-05-02
DK162052C (da) 1992-02-10
FI881929A (fi) 1988-04-25
ES529171A0 (es) 1985-05-16
FR2540117A1 (fr) 1984-08-03
US4520022A (en) 1985-05-28
SK61684A3 (en) 1998-03-04
CA1225084A (en) 1987-08-04
ES8505206A1 (es) 1985-05-16
SE8400419D0 (sv) 1984-01-27
IT1218842B (it) 1990-04-24
BE898778A (fr) 1984-07-27
GB8402255D0 (en) 1984-02-29
ES535953A0 (es) 1985-10-01
NL8400229A (nl) 1984-08-16
DD228261A5 (de) 1985-10-09
IL70773A0 (en) 1984-04-30
IT8419346A0 (it) 1984-01-27
IE840026L (en) 1984-07-28
ZW1184A1 (en) 1984-08-29
YU14084A (en) 1987-06-30
DE3402642C2 (hu) 1989-11-09
DK162052B (da) 1991-09-09
DK35384A (da) 1984-07-29
ATA29984A (de) 1986-11-15
FR2540117B1 (fr) 1987-03-20
GR79791B (hu) 1984-10-31
CA1241948A (en) 1988-09-13
HUT34492A (en) 1985-03-28
FI840300A0 (fi) 1984-01-25
AT383351B (de) 1987-06-25
DD222029A5 (de) 1985-05-08
LU85184A1 (fr) 1984-10-24
OA07643A (fr) 1985-05-23
FI881929A0 (fi) 1988-04-25
FI840300A (fi) 1984-07-29
NO165027C (no) 1990-12-12
FI79540C (fi) 1990-01-10
CZ280411B6 (cs) 1996-01-17
DK35384D0 (da) 1984-01-26
NL190581B (nl) 1993-12-01
SE8703153L (sv) 1987-08-13
CA1233815A (en) 1988-03-08
NO840334L (no) 1984-07-30
FI81356C (fi) 1990-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191990B (en) Process for producing substituted vinyl-5-cepheme-4-carboxylic acid derivatives
US4486586A (en) Cephalosporin derivatives
US4748170A (en) Carboxyalkenamidocephalosporins
RU2056425C1 (ru) Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения
US4943567A (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
CA1279868C (en) 3-(substituted)propenylaminothiazolylcephalosporanic acids and esters thereof
US4661590A (en) Substituted vinyl cephalosporins
US4619925A (en) 3-Propenyl cephalosporin derivatives
US4687769A (en) 3-(3,3,3-trifluoropropenyl) cephalosporins
KR0157589B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
CA1340697C (en) Substituted vinyl cephalosporins
HU194252B (en) Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives
KR930007414B1 (ko) 세팔로스포린 화합물 제조용 중간체
JPS6127991A (ja) セフアロスポリン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628