JPS6127991A - セフアロスポリン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする抗菌剤Info
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- JPS6127991A JPS6127991A JP14854484A JP14854484A JPS6127991A JP S6127991 A JPS6127991 A JP S6127991A JP 14854484 A JP14854484 A JP 14854484A JP 14854484 A JP14854484 A JP 14854484A JP S6127991 A JPS6127991 A JP S6127991A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は新規なセファロスポリン誘導体またはその塩、
その製造法、およびそれを有効成分とする抗菌剤に関す
るものである。さらに詳しくは本発明は、その分子中に
１−アザノルボルナニウムメチル基を有し優れた抗菌活
性を有する新規なセファロスポリン誘導体またはその薬
理学的に許容しうる塩、その製造法、およびそれを有効
成分とする６菌剤に関するものである。
その製造法、およびそれを有効成分とする抗菌剤に関す
るものである。さらに詳しくは本発明は、その分子中に
１−アザノルボルナニウムメチル基を有し優れた抗菌活
性を有する新規なセファロスポリン誘導体またはその薬
理学的に許容しうる塩、その製造法、およびそれを有効
成分とする６菌剤に関するものである。
抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体として従来多
数の化合物が知られている。
数の化合物が知られている。
例えば、７α−位にメトキシ基、３位に１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル基を有しオキサ
ゾチア構造を持つセフ７マイシン系抗生物質（Ｌａｔａ
ｍｏｘｅｆ）がある（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ＋２８
（Ｓ ７）＋１９８０）。かかる抗生物質はダラム陰性
菌に対する抗菌力が強く、血清蛋白結合率が低いという
特徴を持っている。
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル基を有しオキサ
ゾチア構造を持つセフ７マイシン系抗生物質（Ｌａｔａ
ｍｏｘｅｆ）がある（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ＋２８
（Ｓ ７）＋１９８０）。かかる抗生物質はダラム陰性
菌に対する抗菌力が強く、血清蛋白結合率が低いという
特徴を持っている。
７位側鎖にアミノチアゾール基とメトキシイミノ基を持
ち３位に７セトキシメチル基を有するセファ０スポリン
系抗生物質（Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）も知られており、
β−ラクタマーゼに対して安定であるという利点を有し
ている。
ち３位に７セトキシメチル基を有するセファ０スポリン
系抗生物質（Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）も知られており、
β−ラクタマーゼに対して安定であるという利点を有し
ている。
他方、７位側鎖にアミノチアゾール基とメトキシイミノ
基を持ち、３位にピリジニウムメチル、キノリウムメチ
ル、ビコリウムメチル基尋の第４級アンモニウムメチル
基を有するセファロスポリン系抗生物質（Ｕ、Ｓ、Ｐａ
ｔｅｎｔ４４．２７８，６７１） が゛知られている
。しかしながらセファロスポリン骨格の３位に１−７ザ
ノルポルナニウムメチル基〔ｘ−ｙザビンクロ（２，２
，１）へブタニウムメチル基〕を持つセファロスポリン
誘導体は知られていない。
基を持ち、３位にピリジニウムメチル、キノリウムメチ
ル、ビコリウムメチル基尋の第４級アンモニウムメチル
基を有するセファロスポリン系抗生物質（Ｕ、Ｓ、Ｐａ
ｔｅｎｔ４４．２７８，６７１） が゛知られている
。しかしながらセファロスポリン骨格の３位に１−７ザ
ノルポルナニウムメチル基〔ｘ−ｙザビンクロ（２，２
，１）へブタニウムメチル基〕を持つセファロスポリン
誘導体は知られていない。
〔本発明の目的］
本発明者は、優れた抗菌活性を有するセファロスポリン
誘導体を得ることを目的と１．て鋭意研究した結果、３
位に１−アザノルボルナニウムメチル基を有する新規な
セファロスポリン誘導体が強力な抗菌活性を有する化合
物であり、抗菌剤として有用であることを見出し本発明
に到達したものである。
誘導体を得ることを目的と１．て鋭意研究した結果、３
位に１−アザノルボルナニウムメチル基を有する新規な
セファロスポリン誘導体が強力な抗菌活性を有する化合
物であり、抗菌剤として有用であることを見出し本発明
に到達したものである。
（本発明の構成および作用効果）
本発明では下記式（１）
で表わされるセファロスボリア誘導体またはその薬理学
に許容しうる塩が提供される。
に許容しうる塩が提供される。
上記式〔Ｉ〕において、Ｘはメチレン基（−ＣＨ２−）
または−〇−を表わす。ここでＲ１は晶・ 水素原子、低級アルキル基またはカルボキシ置換低級ア
ルキル基を表わす。低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、 １ｓｏ−プロピル、
ｎ−ブチル、 Ｉｓ。
または−〇−を表わす。ここでＲ１は晶・ 水素原子、低級アルキル基またはカルボキシ置換低級ア
ルキル基を表わす。低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、 １ｓｏ−プロピル、
ｎ−ブチル、 Ｉｓ。
−ブチル、’ ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の低
級アルキル基が挙げられる。カルボキシ置換低級アルキ
ル基としては、例えば −Ｃ−ＣＯＯＨで示される基が挙げられる。ここでＲ４
、Ｒ５は同一もしくは異なり水素原子、あるいはメチル
、エチル、プロピル等の低級アルキル基であるか或いは
それらが付いている炭素原子とあわせて炭素数３〜５の
シクロアルキリゾ／環を表わす。
級アルキル基が挙げられる。カルボキシ置換低級アルキ
ル基としては、例えば −Ｃ−ＣＯＯＨで示される基が挙げられる。ここでＲ４
、Ｒ５は同一もしくは異なり水素原子、あるいはメチル
、エチル、プロピル等の低級アルキル基であるか或いは
それらが付いている炭素原子とあわせて炭素数３〜５の
シクロアルキリゾ／環を表わす。
式ＣＩ）のセファロスポリン誘導体における（１）Ｒ，
ＯＲＩ はアンチ型（−Ｃ−ＣＯＮＨ−） のいずれをも包含
Ｒ，０ する。特にシン型が好ましい。
ＯＲＩ はアンチ型（−Ｃ−ＣＯＮＨ−） のいずれをも包含
Ｒ，０ する。特にシン型が好ましい。
上記式〔ｌ〕においてＹは窒素原子または、ＣＲ’
を表わす。ここでＲ″は水素原子または低級アルキル基
を表わす。かかる低級アルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、 ｎ −プロピル、１ｓｏ−７’ロピル
、ｎ−ブチル。
を表わす。ここでＲ″は水素原子または低級アルキル基
を表わす。かかる低級アルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、 ｎ −プロピル、１ｓｏ−７’ロピル
、ｎ−ブチル。
ｌ５ｏ−ブチル、 ｔａｒｔ−ブチル等を桔ケること
ができる。ＹがＣＲ’であるとき、セファロスポリン誇
導体１ｔ ２−アミノチアゾール−４−イル部分を有す
るが、これは２−イミノチアゾリン−４−イル型に異性
化することも可能である。それ数本発明においては、チ
アシリ／・フオームおよびチアゾール・フオームのいず
れの互変異性体も包含する。
ができる。ＹがＣＲ’であるとき、セファロスポリン誇
導体１ｔ ２−アミノチアゾール−４−イル部分を有す
るが、これは２−イミノチアゾリン−４−イル型に異性
化することも可能である。それ数本発明においては、チ
アシリ／・フオームおよびチアゾール・フオームのいず
れの互変異性体も包含する。
Ｙが窒素原子でちるとき、セファロスポリン誘導体は５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル部分
を有するが、この場合も同様にチアゾリン・フオーム（
５−イミノ−１，２，４−チアジアゾリン−３−イル）
を包含する。
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル部分
を有するが、この場合も同様にチアゾリン・フオーム（
５−イミノ−１，２，４−チアジアゾリン−３−イル）
を包含する。
上記式（１） において、２は硫黄原子、酸素同一もし
くけ異なり、それぞれ水素原子または低級アルキル基を
表わす。かかる低級アルキル基としては例えば、メチル
、エチル、ｎ−フロビル、１ｓｏ−フロビル、ｎ−ブチ
ル。
くけ異なり、それぞれ水素原子または低級アルキル基を
表わす。かかる低級アルキル基としては例えば、メチル
、エチル、ｎ−フロビル、１ｓｏ−フロビル、ｎ−ブチ
ル。
１ｓｏ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル等を挙けること
ができる。２が硫黄原子であるとき、セフェム系、セフ
ァロスポリ／誘導体を表わし、酸素原子であるとき、オ
キサセフェム系セファきカルバセフェム系セファロスポ
リ／誘導体を表わす。
ができる。２が硫黄原子であるとき、セフェム系、セフ
ァロスポリ／誘導体を表わし、酸素原子であるとき、オ
キサセフェム系セファきカルバセフェム系セファロスポ
リ／誘導体を表わす。
本発明のセファロスポリン誘導体は薬理学的に許容しう
る塩であってもよく、かかる塩としては以下のものが挙
げられる。
る塩であってもよく、かかる塩としては以下のものが挙
げられる。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸；酢酸、プ
ロピオン酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機
カルボ／酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホンＩＪＰ−）ルエンスルホン豪ナトの有機
スルホ／酸等の酸付加塩が挙げられる。
ロピオン酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機
カルボ／酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホンＩＪＰ−）ルエンスルホン豪ナトの有機
スルホ／酸等の酸付加塩が挙げられる。
本発明のセファロスポリン誘導体の好ましい具体例を挙
げれば次のとおりである。
げれば次のとおりである。
（１） セフェム系セファロスポリン誘導体１１＋
７− （（Ｚ） −２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）フエムー４−カルボキシ
レート ＋２１ ７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド１−３− シレート ＋３１ ７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５
−イミノ−１，２，４−チアシアシリ／−３−イル）ア
セトアミド）−３− シレート ＋４１ ７− （（Ｚ） −２−メトキシイミノ−２−
（２−イミノチアゾリン−４−イル）フエムー４−カル
ボキシレート （６１７−（（Ｚ） −２−二トキζイ ミノ−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）フエムー４−カルボ
キシレート （船 ？−（（Ｚ）−２−カルボキシメトキシイミノ−
２−（２−アミノチアゾ−ルー−（１−アザノルボルナ
ニウム）〕メチート （７） ？−（２−（２−アミノチアゾ−ルー−（１−
アザノルボルナニウム）］メチート （８１７−（（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセドアルナニウム）〕〕メチル１−３−セフェ
ムー４−カルボキシレー ト９１ ７− （２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド］ルポキシレート 園 ？−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−ア
ミノ−５−メチルチアゾール−（１−７ザノルボルナニ
ウム）］メチート （１） オキサセフェム系セファロスポリン誘導体 （Ｉｌｌ ７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アー１−オキサー
３−セフェム−４−カルボキシレート （２） ？−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３− 一セフエム−４−カルボキシレート 儲 ７−（（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−−１−デチアー１−オキサー３−セフ
ェム−４−カルボキシレート （１４１７−（２−（５−７ミ／−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド〕ト （２） ？−（（Ｚ）−２−（２−カルボキシグログ−
２−オキシイミノ−２−（５−イミノ−１，２，４−チ
アシアシリン−３−イーデチア−１−オキサ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ０１１ ７−（（Ｚ）−２−エトキシイオノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）チア−１−オキサ−３
−セフェム−４−カルボキシレート Ｑ’ｎ ７− （（Ｚ） −２−ｘトロジイミノ−２
−（２−アミノ−５−エチルチアゾール−（１−アザノ
ルボルナニウム）〕〕メチフエムー４−カルゲキシレー トｆｌＤ；ｂルパセフエム系セファロスポリ／誘導体 （至） ？ −Ｃ（ｚ） −２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）ザノルボルナニウ
ム）〕〕メチルー−１−デチアー１−カルパー３セフェ
ム−４−力ルボΦシレート （Ｅｌ ７−Ｃ（ｚ）−２−／ トａジイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）アセトアミド〕−３− 一セフエム−４−カルボキシレート （至） ７− （（Ｚ） −２−メトキシイミノー２−
（２−イミノチアゾリン−４−イル）ザノルポルナニウ
ム）〕〕メチルー−１−デチアー１−カルパー３セフェ
ム−４−カルボキシレート ｅ） ？−（（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）ザノルボルナニウム）
〕メチル］ −１−ｆチア−１−カルパー３−セフェム
−４−カルボキシレート ＠ ７− （（Ｚ） −２−カルボキシメトキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾ−ルー−（１−アザノルボ
ルナニウム）〕〕メチルー−１−デチアー１−カルパー
３セフェム−４−カルボキシレート に） ？−［２−（２−アミノチアゾ−ルー−（ｌ−ア
ザノルボルナニウム）］］メチフエムー４−カルボキシ
レー ト）７−（（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）−２−（５−イミノ−１，２，４−チア
シアシリ／−３−１−デチアー１−カルパー３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 本発明のセファロスポリ／ｌｌ導体またはその薬理学的
に許容しうる塩は、下記式（Ｉ［）で表わされる化合物
と下記式（ＩＩ） で表わされる１−アザノルボルナン（あるいけ１−アザ
ビシクロＣ２，２，１） へブタン）とを反応せしめ
、必要に応じて保護基を除去せしめ、あるいは薬理学的
に許容しうる塩とすることによって製造される。
７− （（Ｚ） −２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）フエムー４−カルボキシ
レート ＋２１ ７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド１−３− シレート ＋３１ ７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５
−イミノ−１，２，４−チアシアシリ／−３−イル）ア
セトアミド）−３− シレート ＋４１ ７− （（Ｚ） −２−メトキシイミノ−２−
（２−イミノチアゾリン−４−イル）フエムー４−カル
ボキシレート （６１７−（（Ｚ） −２−二トキζイ ミノ−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）フエムー４−カルボ
キシレート （船 ？−（（Ｚ）−２−カルボキシメトキシイミノ−
２−（２−アミノチアゾ−ルー−（１−アザノルボルナ
ニウム）〕メチート （７） ？−（２−（２−アミノチアゾ−ルー−（１−
アザノルボルナニウム）］メチート （８１７−（（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセドアルナニウム）〕〕メチル１−３−セフェ
ムー４−カルボキシレー ト９１ ７− （２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド］ルポキシレート 園 ？−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−ア
ミノ−５−メチルチアゾール−（１−７ザノルボルナニ
ウム）］メチート （１） オキサセフェム系セファロスポリン誘導体 （Ｉｌｌ ７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アー１−オキサー
３−セフェム−４−カルボキシレート （２） ？−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３− 一セフエム−４−カルボキシレート 儲 ７−（（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−−１−デチアー１−オキサー３−セフ
ェム−４−カルボキシレート （１４１７−（２−（５−７ミ／−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド〕ト （２） ？−（（Ｚ）−２−（２−カルボキシグログ−
２−オキシイミノ−２−（５−イミノ−１，２，４−チ
アシアシリン−３−イーデチア−１−オキサ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ０１１ ７−（（Ｚ）−２−エトキシイオノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）チア−１−オキサ−３
−セフェム−４−カルボキシレート Ｑ’ｎ ７− （（Ｚ） −２−ｘトロジイミノ−２
−（２−アミノ−５−エチルチアゾール−（１−アザノ
ルボルナニウム）〕〕メチフエムー４−カルゲキシレー トｆｌＤ；ｂルパセフエム系セファロスポリ／誘導体 （至） ？ −Ｃ（ｚ） −２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）ザノルボルナニウ
ム）〕〕メチルー−１−デチアー１−カルパー３セフェ
ム−４−力ルボΦシレート （Ｅｌ ７−Ｃ（ｚ）−２−／ トａジイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）アセトアミド〕−３− 一セフエム−４−カルボキシレート （至） ７− （（Ｚ） −２−メトキシイミノー２−
（２−イミノチアゾリン−４−イル）ザノルポルナニウ
ム）〕〕メチルー−１−デチアー１−カルパー３セフェ
ム−４−カルボキシレート ｅ） ？−（（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）ザノルボルナニウム）
〕メチル］ −１−ｆチア−１−カルパー３−セフェム
−４−カルボキシレート ＠ ７− （（Ｚ） −２−カルボキシメトキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾ−ルー−（１−アザノルボ
ルナニウム）〕〕メチルー−１−デチアー１−カルパー
３セフェム−４−カルボキシレート に） ？−［２−（２−アミノチアゾ−ルー−（ｌ−ア
ザノルボルナニウム）］］メチフエムー４−カルボキシ
レー ト）７−（（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）−２−（５−イミノ−１，２，４−チア
シアシリ／−３−１−デチアー１−カルパー３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 本発明のセファロスポリ／ｌｌ導体またはその薬理学的
に許容しうる塩は、下記式（Ｉ［）で表わされる化合物
と下記式（ＩＩ） で表わされる１−アザノルボルナン（あるいけ１−アザ
ビシクロＣ２，２，１） へブタン）とを反応せしめ
、必要に応じて保護基を除去せしめ、あるいは薬理学的
に許容しうる塩とすることによって製造される。
上記式〔Ｉ〕においてＸｌはメチレン基またはアルキル
基、カルボキシ置換低級アルキル基または保護されたカ
ルボキシ置換低級アルキル基を表わす、保護されたカル
ボキシ置換低級アルキル基の保護基としては、例えばべ
／ジル、Ｐ−ニトロベンジル、べ／ズヒドリル。
基、カルボキシ置換低級アルキル基または保護されたカ
ルボキシ置換低級アルキル基を表わす、保護されたカル
ボキシ置換低級アルキル基の保護基としては、例えばべ
／ジル、Ｐ−ニトロベンジル、べ／ズヒドリル。
七−ブチル等の水素添加分解もしくは酸加水分解で除去
しうる基が挙げられる。
しうる基が挙げられる。
Ｒ２は水素原子またはアミ７基保護基を表わし、かかる
保護基としては例えばトリフェニルメチル、 ｔ−７
’トキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、 ２，２．
２− ）ジクロルエトキシカルボニルなどの酸加水分解
もしくは水素添加分解で除去しうる基が挙げられる。
保護基としては例えばトリフェニルメチル、 ｔ−７
’トキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、 ２，２．
２− ）ジクロルエトキシカルボニルなどの酸加水分解
もしくは水素添加分解で除去しうる基が挙げられる。
Ｒｓは水素原子またはカルボキシ保護基を表わす、かか
る保護基としては上記したと同様の保護基が挙げられる
。
る保護基としては上記したと同様の保護基が挙げられる
。
゛ Ｑは第３級アミンとの反応で第４級アミンを形成
し対アニオンとなりうる置換基であり、例えばヨウ素、
臭素などのハロゲン原子ニトリフルオロアセチル、クロ
ルアセチル、ブロムアセチル、フェノキシアセチルなど
の置換アセチル基等を挙げることができる。
し対アニオンとなりうる置換基であり、例えばヨウ素、
臭素などのハロゲン原子ニトリフルオロアセチル、クロ
ルアセチル、ブロムアセチル、フェノキシアセチルなど
の置換アセチル基等を挙げることができる。
上記式（［［’）の化合物は以下の方法によって製造さ
れる（参考文献、 ” Ｃｅｐｈａｌｏｍｐｏｒｉｎｇ
ａｎｄ Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｎｅｓ ” ｂｙ Ｆｌｙ
ｎｎ Ｐｅ３ Ａｅａｄｅｍ［ａＰｒｅｓｓ １９
７２ ） ｃｏｏ２ブ 上記式（ＩＩ）の化合物と上記式〔■）の１−アザノル
ボルナンとの反応は通常有機溶媒中で攪拌することによ
って行なわれる。
れる（参考文献、 ” Ｃｅｐｈａｌｏｍｐｏｒｉｎｇ
ａｎｄ Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｎｅｓ ” ｂｙ Ｆｌｙ
ｎｎ Ｐｅ３ Ａｅａｄｅｍ［ａＰｒｅｓｓ １９
７２ ） ｃｏｏ２ブ 上記式（ＩＩ）の化合物と上記式〔■）の１−アザノル
ボルナンとの反応は通常有機溶媒中で攪拌することによ
って行なわれる。
反応溶媒としては、例えば塩化メチレン。
クロロホルム、ジクロルエタン、テトラクロルメタンな
どのハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、ブチルエ
ーテル、ジオキサ／。
どのハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、ブチルエ
ーテル、ジオキサ／。
ナト２ヒドロフラン等のエーテル類；あるいはヘキサ／
、酢酸エチル、アセトニトリルなどが挙げられる。
、酢酸エチル、アセトニトリルなどが挙げられる。
反応温度は通常室温もしくはそれ以下の温度で実施する
のが良い。
のが良い。
式ＣＩ＋）の化合物と１−アザノルボルナンとけ等モル
量が反応するが１反応を行うに際しては通常、式〔「〕
の化合物に対して１−アザノルボルナ／が０．７〜１．
５倍モル使用される。
量が反応するが１反応を行うに際しては通常、式〔「〕
の化合物に対して１−アザノルボルナ／が０．７〜１．
５倍モル使用される。
反応時間は、反応溶媒９反応源度等圧よって異なるが、
通常５分〜３時間である。
通常５分〜３時間である。
反応生成物は、必要に応じて保護基の除去あるいは塩生
成反応に付すことができる。保護基の除去あるいは、塩
生成反応はそれ自体公知の反応であり、通常の方法を採
用することができる。
成反応に付すことができる。保護基の除去あるいは、塩
生成反応はそれ自体公知の反応であり、通常の方法を採
用することができる。
目的とする式（１）のセファロスポリ／誘導体またはそ
の塩は溶媒抽出、晶析、クロマドグ２フイー等の公知の
手段によって単離精製することができる。
の塩は溶媒抽出、晶析、クロマドグ２フイー等の公知の
手段によって単離精製することができる。
式（Ｉ［［）の１−アザノルボルナ／と同様に下Ｍ’
Ｍ’ で表わされる置換１−アザノルボルナン類ヲ用いて同様
に反りせしめ対応するセファロスポ１．１７誘導体を得
ろことも勿論可能である。
Ｍ’ で表わされる置換１−アザノルボルナン類ヲ用いて同様
に反りせしめ対応するセファロスポ１．１７誘導体を得
ろことも勿論可能である。
ここでハロゲン原子としては例えばフッ素累子、塩素原
子、臭素原子等、アルキル基としては例えば、メチル、
エチル、プロピル。
子、臭素原子等、アルキル基としては例えば、メチル、
エチル、プロピル。
ブチル等炭素数１〜１０のアルキル基があげられる。
アルコキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキクツ−ブチルオキシ、
オクチルオキシ等の炭素数１〜１０のアルコキシ基が洋
げられる。
ポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキクツ−ブチルオキシ、
オクチルオキシ等の炭素数１〜１０のアルコキシ基が洋
げられる。
アシルオキシ基としては例えばアセトキシ。
グロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ
、カプロイルオキシ、エナ／トイルオキシ等の炭素数１
〜１０のアシルオキシ基が挙げられる。アきド基として
は例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
Ａ、７ミノ、バレリルアミノ等のアミド基が挙げられる
。
、カプロイルオキシ、エナ／トイルオキシ等の炭素数１
〜１０のアシルオキシ基が挙げられる。アきド基として
は例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
Ａ、７ミノ、バレリルアミノ等のアミド基が挙げられる
。
本発明のセファロスポリン誘導体またはその塩はグラム
陰性およびグラム陽性菌に対し広くか？強い抗菌スペク
トルを有し、特に緑膿菌、あるいはサルモネラチフス菌
、エンテロバクタ−１霊菌、変形菌等のダラム陰性菌お
よび黄色ブドー状球菌、化膿し／す球菌。
陰性およびグラム陽性菌に対し広くか？強い抗菌スペク
トルを有し、特に緑膿菌、あるいはサルモネラチフス菌
、エンテロバクタ−１霊菌、変形菌等のダラム陰性菌お
よび黄色ブドー状球菌、化膿し／す球菌。
枯草菌等のグラム陽性菌に対し強い抗菌活性を有する。
従って本発明のセファロスポリン誘導体またはその塩は
人および動物のこれらの細菌による感染症の治療薬とし
て有用なものである。
人および動物のこれらの細菌による感染症の治療薬とし
て有用なものである。
本発明のセファロスポリン誘導体またはその塩は非経口
的または経口的に投与される。
的または経口的に投与される。
非経口的に投与する剤型としては１例えば静脈もしくは
筋肉内注射剤、全開等がある。
筋肉内注射剤、全開等がある。
注射剤は水性もしくは油性溶液、懸濁液等の形態をどる
ことかでき、また使用前に殺菌水で再調合する乾燥粉末
であってもよい。全開はココアバター、グリセリド等の
通常の賦形剤に必要に応じて吸収促進剤を含有せしめて
なる製剤が挙げられる。
ことかでき、また使用前に殺菌水で再調合する乾燥粉末
であってもよい。全開はココアバター、グリセリド等の
通常の賦形剤に必要に応じて吸収促進剤を含有せしめて
なる製剤が挙げられる。
経口的に投与する場合には、通常のカプセル剤１錠剤、
顆粒剤等がちり、これらには吸収促進剤、保存剤等を含
有せしめることができる。
顆粒剤等がちり、これらには吸収促進剤、保存剤等を含
有せしめることができる。
本発明のセファロスポリン誘導体またはその塩の投与量
は、年令、症状、投与形態によって異なるが通常１００
〜１００００ Ｆｖ／日である。
は、年令、症状、投与形態によって異なるが通常１００
〜１００００ Ｆｖ／日である。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。
実施例１
トの合成
７−Ｃ’（Ｚ） −２−メトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸へ／
ツヒドリルエステル４６８■をエーテル３０ｆｉ／
に懸濁しておき、これに１−アザノルボルナン９７■を
加え室温で１時間攪拌する。沈澱物を濾過し、瀘きいに
トリフルオロ酢酸３ｆｒＬｌおよび水０．３ｔｎｌ
を加え室温で（時間攪拌する。真空下室温以下の温度で
トリフルオロ酢酸を留去し残査にエーテルを加えて結晶
をつぶして濾過捕集する。得られた結晶を少量のメタノ
ールに溶かしてＨＰ−２０樹脂を用い、水−メタノール
混合溶媒系でメタノール容量比を０％から４０％まで順
次増しつつ分離する。メタノール：水が２二８〜３ニア
で溶出した分画を凍結乾燥して目的とする７ −（（Ｚ
）−２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアセフェ
ム−４−カルボキシレートを含ｔｒ１ｍ晶８１■が得ら
れた。同化合物のＮＭＲスペクトル（Ｄ、０中）は以下
の通りである。
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸へ／
ツヒドリルエステル４６８■をエーテル３０ｆｉ／
に懸濁しておき、これに１−アザノルボルナン９７■を
加え室温で１時間攪拌する。沈澱物を濾過し、瀘きいに
トリフルオロ酢酸３ｆｒＬｌおよび水０．３ｔｎｌ
を加え室温で（時間攪拌する。真空下室温以下の温度で
トリフルオロ酢酸を留去し残査にエーテルを加えて結晶
をつぶして濾過捕集する。得られた結晶を少量のメタノ
ールに溶かしてＨＰ−２０樹脂を用い、水−メタノール
混合溶媒系でメタノール容量比を０％から４０％まで順
次増しつつ分離する。メタノール：水が２二８〜３ニア
で溶出した分画を凍結乾燥して目的とする７ −（（Ｚ
）−２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアセフェ
ム−４−カルボキシレートを含ｔｒ１ｍ晶８１■が得ら
れた。同化合物のＮＭＲスペクトル（Ｄ、０中）は以下
の通りである。
２−１ ｐｌ）ｍ （４！（ｂｒｏａｄ ）
３、Ｑ ｐｐｍ （ＩＨｂｒｏａｄ ）３−
３１）Ｐｉｎ （２Ｈｍｕｌｔｌｐｌｅｔ ）
３．３〜３．６ ｐｐｍ （４Ｈｂｒｏａｄ ）３
．７〜４．０ ｐｐｍ （２Ｈｂｒｏａｄ ）４．
０ ｐｐｍ （３Ｈｍｉｎｇｌｅｔ ）５．３
ｐｐｍ （Ｉ Ｈｄｏｕｂｌｅｔ ）５．８
５ ｐｐｍ （ＩＩ（ｄｏｕｂｌｅｔ ）６．８
７ ｐｐｍ （１，Ｈｓｌｒ＋ｇｌｅｔ ）実施
例２ ？−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロビ
ル−２−オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−ヨード
メチル−３−セフエムーチカルボン酸べ／ツヒドリル５
４０１９をエーテル５０ｆｒＬｌ に溶かし室温で１
−アザノルボルナン９７１ｖを加えて混合物をそのまま
室温にて１時間攪拌する反応後洗澱物を濾取（４４０■
）これをトリフルオロ酢酸３．５ｍｌおよび水０．３５
ｍ１を加えて室温で１時間半はげしく攪拌する。減圧下
にトリフルオロ酢酸と水を減圧下に留去し、残留物をエ
ーテルでつぶして濾過する濾さいを水−メタール混合溶
媒にとかして、ＨＰ−２０樹脂を用い水、メタノールの
混合溶媒で、メタノールの容量を順次増しつつ溶出分離
する。メタノール１０〜２０％で溶出した分画を凍結乾
燥し。
３、Ｑ ｐｐｍ （ＩＨｂｒｏａｄ ）３−
３１）Ｐｉｎ （２Ｈｍｕｌｔｌｐｌｅｔ ）
３．３〜３．６ ｐｐｍ （４Ｈｂｒｏａｄ ）３
．７〜４．０ ｐｐｍ （２Ｈｂｒｏａｄ ）４．
０ ｐｐｍ （３Ｈｍｉｎｇｌｅｔ ）５．３
ｐｐｍ （Ｉ Ｈｄｏｕｂｌｅｔ ）５．８
５ ｐｐｍ （ＩＩ（ｄｏｕｂｌｅｔ ）６．８
７ ｐｐｍ （１，Ｈｓｌｒ＋ｇｌｅｔ ）実施
例２ ？−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロビ
ル−２−オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−ヨード
メチル−３−セフエムーチカルボン酸べ／ツヒドリル５
４０１９をエーテル５０ｆｒＬｌ に溶かし室温で１
−アザノルボルナン９７１ｖを加えて混合物をそのまま
室温にて１時間攪拌する反応後洗澱物を濾取（４４０■
）これをトリフルオロ酢酸３．５ｍｌおよび水０．３５
ｍ１を加えて室温で１時間半はげしく攪拌する。減圧下
にトリフルオロ酢酸と水を減圧下に留去し、残留物をエ
ーテルでつぶして濾過する濾さいを水−メタール混合溶
媒にとかして、ＨＰ−２０樹脂を用い水、メタノールの
混合溶媒で、メタノールの容量を順次増しつつ溶出分離
する。メタノール１０〜２０％で溶出した分画を凍結乾
燥し。
目的とする７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロピル−２−イ
ルオキンイミノ）−アセトアミド）−３−（１−（１−
アザノルボルナニウム）メチルクー３−セフェム−４−
カルボキシレートを含む結晶が６８■得られた同化合物
のＩＲ−スペクトルは以下の通り１７６０ｍ−’ １１
６６０ｃ１１−’ 、１１６０ａａ ’実施例３ 実施例１および２で得られた化合物および比較のため他
のセファ０スポリン化合物（ラタモキセフ、セフオタキ
シムナトリウム）の抗菌活性（最少阻止濃度ＭＩＣ）を
寒天平板希釈法【日本化学療法学会Ｃｈｅｍｏｔｈｅｖ
ａｐｙ ２３（８１１（１９７５））に基づいて測定し
た結果を次の表に示す。
ル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロピル−２−イ
ルオキンイミノ）−アセトアミド）−３−（１−（１−
アザノルボルナニウム）メチルクー３−セフェム−４−
カルボキシレートを含む結晶が６８■得られた同化合物
のＩＲ−スペクトルは以下の通り１７６０ｍ−’ １１
６６０ｃ１１−’ 、１１６０ａａ ’実施例３ 実施例１および２で得られた化合物および比較のため他
のセファ０スポリン化合物（ラタモキセフ、セフオタキ
シムナトリウム）の抗菌活性（最少阻止濃度ＭＩＣ）を
寒天平板希釈法【日本化学療法学会Ｃｈｅｍｏｔｈｅｖ
ａｐｙ ２３（８１１（１９７５））に基づいて測定し
た結果を次の表に示す。
抗 菌 活 性 ＭＩＣ（μμ名−）比
較化合物工はラタモキセフ 比較化合物２はセフオタキシムナトリウム実施例４ 下記処方により注射用製剤を作った。
較化合物工はラタモキセフ 比較化合物２はセフオタキシムナトリウム実施例４ 下記処方により注射用製剤を作った。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
〔 I 〕 〔式中Ｘはメチレン基または▲数式、化学式、表等があ
ります▼を表わ し（ここでＲ＾１は水素原子、低級アルキル基またはカ
ルボキシ置換低級アルキル基 を表わす）、Ｙは窒素原子または▲数式、化学式、表等
があります▼を 表わし（ここでＲ＾６は水素原子または低級アルキル基
を表わす。）、Ｚは硫黄原子、 酸素原子または▲数式、化学式、表等があります▼を表
わす（ここで Ｒ＾７、Ｒ＾８は同一もしくは異なり、それぞれ水素原
子または低級アルキル基を表わす。）〕で表わされるセ
ファロスポリン誘導体またはその薬理学的に許容しうる
塩。 ２、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
・・・〔II〕 〔式中、Ｘ′はメチレン基または▲数式、化学式、表等
があります▼を表わし（ここでＲ＾１＾１は水素原子、
低級アルキル基、カルボキシ置換低級アルキル基ま たは保護されたカルボキシ置換低級アル キル基を表わす。）、Ｒ＾２は水素原子またはアミノ保
護基を表わし、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護
基を表わし、Ｑは 第３級アミンとの反応で第４級アミンを 形成し対アニオンとなりうる置換基を表 わし、Ｙ及びＺは上記定義に同じである。〕で表わされ
る化合物と下記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
・・・・・・〔III〕で表わされる１−アザビシクロ〔
２，２，０〕へブタンとを反応せしめ、必要に応じて保
護基を除去せしめ、あるいは薬理学的に許容しうる塩と
することを特徴とする下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
〕 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義に同じ である。〕 で表わされるセファロスポリン誘導体またはその薬理学
的に許容しうる塩の製造法。 ３、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
〕 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義に同じ である。〕 で表わされるセファロスポリン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14854484A JPS6127991A (ja) | 1984-07-19 | 1984-07-19 | セフアロスポリン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする抗菌剤 |
| NZ211223A NZ211223A (en) | 1984-03-05 | 1985-02-25 | Cephalosporins and pharmaceutical compositions |
| KR1019850700285A KR850700244A (ko) | 1984-03-05 | 1985-03-01 | 세팔로스포린 유도체 및 그 염의 제조방법 |
| EP19850901085 EP0172919A4 (en) | 1984-03-05 | 1985-03-01 | CEPHALOSPORINE COMBS, THEIR PRODUCTION PROCESS AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS. |
| PCT/JP1985/000101 WO1985003938A1 (en) | 1984-03-05 | 1985-03-01 | Cephalosporin derivatives, process for their preparation, and their pharmaceutical use |
| AU39985/85A AU3998585A (en) | 1984-03-05 | 1985-03-01 | Cephalosporin derivatives, process for their preparation, andtheir pharmaceutical use |
| IT47765/85A IT1182716B (it) | 1984-03-05 | 1985-03-04 | Derivato di cefalosporina, composizione farmaceutica che lo contiene e relativo procedimento di preparazione ed applicazione |
| GR850538A GR850538B (ja) | 1984-03-05 | 1985-03-04 | |
| IL74499A IL74499A0 (en) | 1984-03-05 | 1985-03-05 | Cephalosporin derivatives,processes for the preparation thereof,and antibacterial compositions containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14854484A JPS6127991A (ja) | 1984-07-19 | 1984-07-19 | セフアロスポリン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする抗菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6127991A true JPS6127991A (ja) | 1986-02-07 |
Family
ID=15455139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14854484A Pending JPS6127991A (ja) | 1984-03-05 | 1984-07-19 | セフアロスポリン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6127991A (ja) |
-
1984
- 1984-07-19 JP JP14854484A patent/JPS6127991A/ja active Pending
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