JPS63307884A

JPS63307884A - β−ラクタム化合物及びその塩、その製造方法及び薬剤

Info

Publication number: JPS63307884A
Application number: JP63126023A
Authority: JP
Inventors: グンター・シユミツト; カルル・ゲオルク・メツツガー; ハンス‐ヨアヒム・ツアイラー; ライナー・エンダーマン
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1988-05-25
Publication date: 1988-12-15
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: FI882444A0; JPH0645628B2; DE3851979D1; PT87563A; FI882444A; NO170936C; KR880013925A; CA1340424C; NO170936B; DK284588A; EP0292806A2; HU205938B; EP0292806B1; DE3734005A1; IL86479A0; IL86479A; DK284588D0; AU1630288A; NO882113D0; CN1020732C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】分子の３位置に異なる置換基を有する７　　ａ　−アミ
ノアシルセファロスポリンの種々な典型的化合物、例え
ばセファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）　　［７−
（Ｄ−ａ−フェニルグリシルアミＦ）−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸、ＤＨ−Ｏ５（ドイツ国特
許出願公開明細書）第２．４３２゜４８５号参照］、セ
ファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）　［７−（Ｄ−ａ−
フェニルグリシルアミＦ）−３−りＯロー３−セフェム
−４−カルボン酸、ＤＥ−Ｏ３（ドイツ国特許出願公開
明細書）第２．４０８．６９８号及び同第２．７２８．
５７８号参照］及びセファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏ
ｘｉｌ）　　［７−（Ｄ　−ａ　−ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸、ＤＥ−０５（ドイツ国特許出願公開明細
書）第２，７１８．７４１号参照〕は良好な抗生物質活
性を有することが公知である。

更に、経口作用を有する化合物として、３−アルケニル
−置換されたセファロスポリンがＤＥ−ｏｓ（ドイツ国
特許出願公開明細書）第３，４０２．６４２号及び米国
特許第４．６１９．９２５号に記載されている。

ベンゾチアゾリルグリシルアミド−置換されたビニルセ
ファロスポリンはＤＥ−Ｏ３（ドイツ国特許出願公開明
細書）第３．５０８．２５８号から公知である。本発明
はＤＥ−ＯＳ　（ドイツ国特許出願公開明細書）第３．
５０８，２５８号に記載された物質の選択に関する。

かくして、本発明は一般式（Ｉ）式中　Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
し、数基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フェニルもしくはスル
ホで、または式の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６及びＲ７は
同一もしくは相異なるものであり、水素、炭素原子６個
までを有するアルキル、炭素原子６〜１２個を有するア
リール、炭素原子７〜１２個を有するアラルキルまたは
炭素原子２〜７個を有するアシルを表わし、或いはＲ１は随時置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、スル
ファモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオ
、フェニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わす
か、或いは式％式％Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、Ｒ１は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、Ｒ３
は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わし、Ｒ４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、Ｒ″は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、数基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチす、ヒドロキシルまたはアミノで
、或いは式ＣＨ。

の基で置換されていてもよい、のβ−ラクタム化合物及びその塩に関する。

一般に上に示した定義に関連するアミノ−保護基は次の
一連のものからなるβ−ラクタム化学においては普通の
保護基を表わす：ベンジル、ｔｅｒｔ。

−プトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルニト
ロベンジルオキシカルボニル、２．２．２−トリクロロ
−エトキシカルボニル、フルオレニル−（９）−メトキ
シカルボニルメトキシカルボニル、アセトアセチル、２−ニトロベン
ゾイル、２−ニトロフェニルスルフェニル、フタロイル
、トリチル、ビニルオキシカルボニル、ホルミル、ベン
ゾイル、アリルオキシカルボニル、２、４−ジメトキシ
ベンジルカルボニル、２−メチルチオ−エトキシカルボ
ニル、１．３−ジチアン−２−イルメトキシカルボニル
（ＤｖａＯｃ）、トリメチルシリル、トリエチルシリル
、トリフェニルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチル
シリル、ｔｅｒｔ。

ーブチルージフェニルシリル、ｌ−メチル−２−ベンゾ
イル−ビニル、■ーメチルー２ーエトキシカルボニル−
ビニル、ｌ−メチル−２−メトキシカルボニル−ビニル
、ｌ−メチル−２−（２．６−シメトキシベンゾイル）
−ビニル、４−メトキシ−ベンゾイルカルボニル〔ヒイ
ンシュ（Ｅ。

Ｗｕｎｓｃｈ）、有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ
　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１５／Ｉ巻
（１９７４）、ホウベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ）参照］。

上に示した定義に関連するカルボキシル−保護基はβ−
ラクタム化学においては普通のカルボキシル−保護基を
表わす。好ましいものとして次の容易に分裂し得る基を
挙げることができる：例えばメチル、エチル、ｔａｒｔ
．−ブチル、デシル、２−クロロエチル、２．２．２−
トリクロロエチル、シアノエチル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、アセトキシメチル、アリル、ベン
ジル、４−メトキシフェニル、４−ニトロベンシル、２
−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、２。

４−ジメトキシベンジル、トリメチルシリルエチル、ト
リメチルシリル、ｔｅｒｔ，−ブチル−ジメチルシリル
、アセトニル、ｌ−フェノキシエチルまたは２−メチル
−２−プロペニル［ａ）　Ｅ．　ＷＬｌｎｓｃｈ。

Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ．第１５／１巻（　１　９　７　４　）　、Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　及びｂ）グリーン（Ｔｈ．　Ｗ．　
Ｇｒｅｅｎｅ）　、有機金成における保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（１９８１）、ジエイ・ウィリー
・アンド・サンズ（Ｊ．　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）
参照］。

Ｒ４が生体内において容易に分裂し得るエステル基を表
わす場合、これは生体内において容易に加水分解されて
遊離カルボキシル基（Ｒ’−Ｈ）を生じ得る製薬学的に
許容し得るエステル基を意味する。

かかるエステル基はβ−ラクタムの分野においてよく知
られている。はとんどの場合、数基はβ−ラクタム化合
物の吸収特性を改善する。更に基Ｒ４は、式（１）の化
合物に製薬学的に許容し得る特性を与え、そして生体内
で分裂した際、製薬学的に許容し得るフラグメトンを放
出するような基であるべきである。

かかる基の例はＤＥ−ＯＳ　（ドイツ国特許出願公開明
細書）第２．２２８．２５５号及び同第２。

３５０、２３０号に記載されている。生体内で分裂させ
得る好ましいエステル基は次の式の基である：ＩＩＩＯＩ　　Ｉ＋一Ｃー０ーＣー０ーＲ’　” 式中、Ｒａ及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり
、水素またはフェニルを表わすか、或いはＣ，−Ｃ４−
アルキル、好ましくはメチルを表わし、ＲＩＧ及びＲ１１は同一もしくは相異なるものであり、
水素を表わすか、またはＣＩ−ｃ、−アルキル、好まし
くはメチルを表わし、モしてＲ１２はＣＩ−Ｃ，−アル
キル、好ましくはＣ８〜Ｃ４−アルキルを表わす。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は遊離酸、エステル
、分子内塩の型、分子内塩の例或いは対応する陽イオンによる無毒性の生理学的に許容
し得る塩型対応する陽イオンによる塩の例またはＲ４が正に帯電した基である場合、対応する陰イ
オンによる無毒性の生理学的に許容し得る塩型対応する陰イオンによる塩の例であることができる。

挙げ得る好ましい対応する陽イオンはアルカリ金属また
はアルカリ土類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリ
ウム、マグネシウムまたはカルシウムイオン、或いはア
ルミニウムまたはアンモニウムイオン、及び例えば次の
アミンによる無毒性の置換されたアンモニウムイオンで
あるニジー低級アルキルアミン、トリー低級アルキルア
ミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−７エ二ル
エｆルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１−エフエナミ
ン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ。

Ｎ′−ビ不−ジヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ
−低級アルキルピペリジンまたはβ−ラクタム混合物の
塩を生成させるために使用し得る他のアミン。

挙げ得る好ましい対応する陰イオンは無機酸または有機
酸基、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、
ハイドロジエンサルフェート、ホスフェート、ハイドロ
ジエンホスフェート、カルボネートまたはビカルポネー
ト、或いはスルホネート、例えばメタンスルホネート、
エタンスルホネート、トルエンスルホネート、ベンゼン
スルホネートもしくはナフタレンジスルホネート、また
はカルボキシレート、例えばアセテート、ホルメート、
オキザレート、タータレート、シトレート、マレエート
、フマレート、ベンゾエート、サクシネート及びラクテ
ートである。

一般式（Ｉ）の化合物は（二重結合に関して）２−＜シ
ス）及びＥ−（トランス）立体配置で存在する。Ｚ−（
シス）立体配置を有する化合物が好ましい。＊で標識し
た不斉炭素原子が存在するために（式■参照）、本発明
による一般式（Ｉ）のβ−ラクタム抗生物質にはＤ−１
Ｌ−及びり。

Ｌ−型が含まれる。本発明による化合物のジアステレオ
マー混合物並びにＤ−型及びＬ−型の双方をバクテリア
感染病の処置に用いることができる。

本発明による化合物のＤ−型が殊に好ましい。

好ましいものとして挙げ得る一般式（Ｉ）の化合物はＲ１が水素を表わすか、炭素原子６個までを有する直鎖
状、分枝鎖状または環式アルキルを表わすか、フェニル
を表わすか、或いは式−ＮＨＲ’の基を表わし、ここで
、Ｒ１は水素、フェニル、ベンジル、アセチル、ベンゾイ
ルまたは炭素原子６個までを有するアルキルを表わし、Ｒ２が水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、フッ素、塩素
、臭素またはヒドロキシルを表わし、ＲＳが水素を表わすか、或いはｊｅｒｔ、−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２．２．２−１
−リクロローエトキシ力ルボニル、トリチル、ビニルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２．４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、１−メチル−２−
ベンゾイル−ビニル、ｌ−メチル−２−エトキシカルボ
ニル−ビニル、ｌ−メチル−２−メトキシカルボニル−
ビニル、４−メトキシ−ベンジルオキシ−カルボニルよ
りなる群から選ばれるアミノ−保護基を表わし、Ｒ４が水素を表わすか、メチル、エチル、ｔｅｒｔ、−
ブチル、２−クロロエチル、２．２゜２−トリクロロエ
チル、シアノエチル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−メ
トキシベンジル、２．４−ジメトキシベンジル、ｌ−フ
ェノキシエチル、２−メチル−２−プロペニル、４−ニ
トロベンジル、２−ニトロベンジル、トリメチルシリル
エチルまたはｔｅｒｔ、−ブチル−ジメチルシリルエチ
ルを表わすか、或いは式％式％Ｒ５が水素を表わすか、または炭素原子４個までを有す
る直鎖状または分校鎖状アルキルを表わし、数基はフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素原子３個までを有するア
ルコキシ、ヒドロキシルまたはアミノで、或いは式の基
で置換されていてもよい、の化合物及びその塩である。

殊に好ましいものとして挙げ得る一般式（Ｉ）の化合物
はＲ１が水素を表わすか、炭素原子４個までを有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルを表わすか、或いは式−ＮＨ
Ｒ＠の基を表わし、ここで、Ｒ・は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルを表わし、Ｒ２が水素、またはヒドロキシルを表わし、Ｒ１が水素
を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル、１−メ
チル−２−ベンゾイル−ビニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロフェニルスルフェニル（
ＮＰＳ）、ｌ−リチル、アリルオキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ、−ブチル−ジメチルシリル、１−メチル−２−メ
トキシカルボニル−ビニル（ＭＭＶ）またはｔａｒｔ、
−ブトキシカルボニル（Ｂｏａ）を表わし、Ｒ４が水素を表わすか、メチル、エチル、ｔａｒｔ、−
ブチル、ジフェニルメチル、２，２゜２−トリクロロエ
チル、アリル、アセトキシメチル、４−ニトロベンジル
、２−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジ
ルまたはトリメチルシリルエチルを表わすか、或いは式％式％）Ｒ１は水素、メチル、ジヒドロキシエチル、クロロメチ
ルまたはヨードメチルを表わすか、或いは式％式％の化合物及びその塩である。

更に次の第１表に示した化合物が特に好ましい；Ｃ０ＯＲ’ ２　χ　　ｚｚ　　　　　　　　　　　　　へ　　　＋
１　　　２■工＋２：　エ　　　エ　　；　ｌ△　＝　
　Ｊ本発明による一般式（１）の置換されたビニルセフ
ァロスポリン化合物は、［ＡＩ一般式（Ｕ）ＣＯＯＲ” 式中、Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有し、Ｒ３′はアミ
ノ−保護基を表わし、Ｒ”はカルボキシル−保護基を表わし、そしてＸは式％式％Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
アルキル、フェニルまたはトリルを表わし、そしてＺ−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、の置換されｔ；セファロスポリン化合物を不活性溶媒中
で塩基の存在下において一般式（Ｉ［Ｉ）Ｒ’−ＣＨｏ
　　　　　　　　（ｍ　）式中　Ｒ６は上記の意味を有
する、のアルデヒドと反応させるか、［Ｂ］一般式（ｒＶ）Ｒｓ−ＣＨ２−Ｘ　　　　　　　（Ｎ　）式中、Ｒｓは
上記の意味を有し、そして又は式％式％Ｒ１１及びＲＩ４は同一もしくは相異なるものであり、
アルキル、フェニルまたはトリルを表わし、そしてＺ−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、のホスホニウム化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に
おいて一般式（Ｖ）式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、Ｒｓ′はアミ
ノ−保護基を表わし、モしてＲ４／はカルボキシル−保
護基を表わす、のセファロスポリンアルデヒドと反応さ
せるか、或いは［Ｃ］一般式（Ｖｌ）てＲ３／はアミノ−保護基を表わす、のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチルもしくはメタンスルホニルクロライドで混成
無水物に転化して、酸ハライドに転化して、または例え
ばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロへキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化されたエステル
に転してカルボキシル基を活性化した後、一般式（■）
式中、Ｒ４及びＲ８は上記の意味を有する、のビニルセ
ファロスポリンアミンと反応させ、そして適当ならば、
保護基を分裂させ、所望の塩を製造するか、または数基
から遊離酸を製造する方法によって製造されることが見
い出された。

本発明による方法は次の反応式によって説明することが
できる：方法Ａ： ”　Ｂｏｃ＝　（ＨｓＣ）ｓＣ−０−ＣＯ一方法Ｂ本Ｂｏｃ　＝　（Ｈ，Ｃ）、Ｃ−０−ＣＯ一方法Ｃ方法Ａ及びＢ方法Ａ及びＢに対する適当な不活性溶媒は反応条件下で
変化せぬ普通の有機溶媒である。これらの溶媒には、好
ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、ブチルメ
チルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたは
シクロヘキサン、アミド、例えばジメチルホルムアミド
またはへキサメチルリン酸トリアミド、アルコール、例
エバメタノール、エタノール、プロバノールマタはイン
プロパツール、クロロ炭化水素、例えば塩化メチレン、
クロロホルムまたは四塩化炭素、或いはアセトン、アセ
トニトリルまたは酢酸エチルが含まれる。また上記溶媒
の混合物を用いることもできる。

方法Ａ及びＢに対する適当な塩基は普通の塩基性化合物
である。これらの塩基には、好ましくはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム、或いはアルカリ金属アルコレート、
例えばナトリウムメチレート、ナトリウムメチレート、
カリウムメチレート、アリウムエチレートまたはカリウ
ムｔｅｒｔ、−ブチレートが含まれる。

溶媒及び塩基の選択は対応するリン化合物の安定性、加
水分解−敏感性及びＣＨ−酸性度に依存する。使用する
ことが殊に好ましい溶媒はクロロ炭化水素、例えば補溶
媒としてジメチルホルムアミドの存在下における塩化メ
チレン、クロロホルムまたは四塩化炭素である。使用す
ることが殊に好ましい塩基はアルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ム、或いはアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水
酸化バリウムであり、殊に好ましくはその水溶液の状態
である。

一般に、反応は一３０℃乃至＋８０℃、好ましくは０℃
乃至＋３０℃の温度で行われる。

反応を常圧、昇圧または減圧下で（例えば０．５〜５バ
ール範囲）で行うことができる。一般に、反応を常圧下
で行う。

方法Ａ及びＢを行う際に、一般に、アルデヒド（Ｉ［Ｉ
）または（Ｖ）の１モル当り、リン化合物ｌ〜３モル、
好ましくは等モル量を用いる。塩基を一般にリン化合物
１モル当り、１〜５モル、好ましくは１〜２モル量で用
いる。

方法Ａ及びＢは殊に好ましくはビッテイヒ（ｗｉｔｔｉ
ｇ）反応として行われる。本発明による方法を行う際に
、またホスホニウム塩［Ｘ　−−Ｐ（Ｒ１３）３＋ｚ−
］の代りに、別個の反応として対応するホスホニウム塩
及び塩基から最初に製造した対応するホスホランを直接用いることもできる。しかしながら、ワン−ポッ
ト法（ｏｎｅ−ｐｏｔ　ｐｒｏｃｅｓｓ）として塩基の
存在下においてトリフェニルホスホニウム塩（Ｘ−ｐ”
（ｃ・Ｈｓ）ｓＺつとの反応を行うことが有利であるこ
とがわかった。ワン−ポット法の特別な変法として、ま
たリン化合物の安定性に応じて、相間移動−触媒された
反応の形態で行うことができ、使用し得る溶媒はエーテ
ル、炭化水素及びハロゲノ炭化水素であり、そして使用
し得る塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水
溶液である。

別法として、対応するホスホランを中間化合物として単
離し、そして第二工程においてアルデヒドと反応させる
方法によって反応を行う場合、一般式（Ｉ）の目的化合
物の収率及びＺ／Ｅ異性体の比が適当なハロゲン化リチ
ウム、例えば塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化
リチウムの添加によって改警されることが見い出された
。従って、好ましくは反応はハロゲン化すチウムｌＯ〜
１５当量を用いて行われる。

しかしながら、中間生成物を単離せずに、方法Ａ及びＢ
をワン−ポット反応として行うことが殊に好ましい。本
発明による方法を、例えば適当ならば、適当な溶媒中の
塩基、次に適当なアルデヒドを適当な溶媒に溶解または
懸濁させたホスホニウム化合物に加え、この混合物を適
当ならば加温する方法によって行うことができる。処理
は普通の方法において、抽出、クロマトグラフィー及び
／または結晶化によって行われる。

ビツテイヒ反応の他の特定な方法は、なかでも、次の文
献に記載されているニアールホツプ（Ｊ。

Ｆｕｈｒｈｏｐ）及びベンズリン（Ｇ、　Ｐｅｎｚｌｉ
ｎ）　ニオ−ガニツク・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８３．２６〜３５頁、フエ
アラーク・ヘミイ（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅａ＋ｉｅ）　
　；　？ッキイ（Ｒ，Ｋ、　Ｍａｃｋｉｅ）及びスミス
（Ｄ、　Ｍ、　Ｓｍ１ｔｈ）　ニガイドブック・ツウ壷
オーガニック・シンセシス（Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ　ｔ。

Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８２．９
３〜９９頁、ロングマン・グループ・リミテッド（Ｌｏ
ｎｇ＋ｍａｎＧｒｏｕｐ　Ｌｉｍ１ｔａｄ）　；　ハウ
ス（１，Ｑ、　ｇｒｏｕｓｅ）　：ステレオケミストリ
イ・オブ・ザ・ビツテイヒφリアクション・クイズ・ス
タビライズド・イールズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｗｉｔｔｉｎｇ　Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｗｉｔｈ　５ｔａｂｉｌｉｚｅｄ　ｙｌｉｄｅｓ）　
：ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ。

２９　３３２７−３３３３　　（１９６４）。

方法Ｃアミノ酸を活性化し、次にこのものをアミンによる塩と
して溶解されたβ−ラクタムとカップリングさせること
が有利であることがわかった。

一般式（Ｖｌ）のカルボン酸の（ａ）一般式（■）のス
ルホン酸または（ｂ）クロロギ酸エステル、好ましくは
クロロギ酸エチルによる活性化によって一般式（ＩＩａ
、ｂ）の無水物の生成が、次の反応式において説明した
如く、殊に有利である：上記の反応式において、式（■
）及び（ｆｆａ）におけるＴは基ＲＩ６−　Ｓ　Ｏ！−
０−またはハロゲンを表わし、そしてＲＩＢは炭素原子１０個までを有し且つフッ素、塩素、
シアノまたは各々の場合に炭素原子４個までを有するア
ルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシで随時置換
されていてもよいアルキルを表わすか、或いはフッ素、
塩素、臭素、シアノ、各々の場合に炭素原子４個までを
有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはア
ルコキシカルボニルトリフルオロメチルまたはフェニルで随時置換されてい
てもよいフェニルを表わす。

Ｒｌｓが置換されている場合、好ましくは１〜３個の置
換基が存在し、殊に好ましくは上記のものである。

特に好ましくはＲＩＢはメチルまたはｐ−ｔ−リル基を
表わす。

一般式（ＩＩａｌｂ）の混成無水物は、一般式（Ｖｌ）
のカルボン酸及びアミン１−１．４当量を溶媒に溶解し
、式（■）のスルホン酸誘導体マタはクロロギ酸エステ
ル１−１．２当量と反応させる方法によって製造される
。

適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての溶媒である。

これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、クロ
ロ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは
四塩化炭素、アミド、例えばジメチルホルムアミドまた
はへキサメチルリン酸トリアミド、或いはアセトニトリ
ルまたはアセトンが含まれる。また上記溶媒の混合物を
用いることができる。

適当なアミンは第三アミン、例えばトリエチルアミン、
エチル−ジイソプロピルアミンまたはトリブチルアミン
、しかし、また立体障害された第二アミン、例えばジイ
ソプロピルアミンである。

また上記アミンの混合物を用いることができる。

反応を一８０°Ｃ乃至室温間の温度で行うことができる
。活性化は一４０’Ｏ乃至−６０℃で０．２〜２４時間
、好ましくは０．５〜５時間にわたり、ジメチルホルム
アミド中のメタンスルホニ、、り。

ライドを用いて行われる。

式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）とカップリングさせて式
（１）を得るために、式（■）のビニルセファロスポリ
ンアミンを溶解させるために、式（］Ｉ）の化合物の製
造において述べた溶媒または水を用いることができ、そ
して塩基としてここで述べたアミンを用いることができ
る。

適当ならば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、例え
ばジシクロへキシルカルボジイミドを用いて、活性化さ
れたエステルに転化することにより一般式（Ｖｌ）のカ
ルボン酸を活性化することが殊に有利である。

適当な溶媒は、従って、一般式（ＩＩａ％ｂ）の無水物
の製造に対して適するすでに述べた全ての溶媒である。

反応を一３０°Ｃ乃至＋１００°Ｃ間の温度で行うこと
ができる。活性化は有利には室温で２〜６時間、ジメチ
ルホルムアミド中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
及びジシクロへキシルカルボジイミドによって行われ、
次に沈殿したジシクロへキシルウレアを吸引濾別し、そ
のアミン塩の溶液の形態における式（■）のビニルセフ
ァロスポリンアミンと２〜２４時間にわたって反応させ
る。

式（■）のビニルセファロスポリンアミンを溶解させる
ために、式（Ｉ［）の化合物の製造に対して述べた溶媒
を用いることができ、そして塩基としてここで述べたア
ミンを用いることができる。

出発物質として用いた一般式（ＩＩＩ）のアルデヒドは
公知であるか、或いは公知の方法によって製造すること
ができる［ホーベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ）、メトーデン・デル・オルガニツシエン・ヘミイ（
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ）、第■／１巻Ｅ２］。

出発化合物として用いる一般式（Ｖ）のセファロスポリ
ンアルデヒドは公知であるか、或いは公知の方法によっ
て、例えばウニバー（Ｊ、Ａ、Ｗｅｂｂｅｒ）、オツド
（Ｊ、Ｌ、０ｔｔ）及びパシレ７（Ｒ，Ｔ、　Ｖａｓｉ
ｌｅｆｆ）によって、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
±８，９８６（１９８７）に記載された如くして、対応
する３−ヒドロキシメチル−セファロスポリン化合物を
アセトン中の二酸化クロム［ジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅ
ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）］で酸化することによって製造す
ることができる。

出発物質として用いる一般式（ＩＶ）のホスホニウム化
合物は公知であるか、公知の方法によって製造すること
ができる［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ　１　’ｓ″Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ
”、第Ｖ／ｌｂ巻、３８３及び８７２、第ｎ／１巻、３
３．１６７１゜出発物質として用いる一般式（ＩＩ）の
置換されたセファロスポリン化合物はある場合には新規
なものであり、一般式（Ｘ）ＣＯＯＲ’ 式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有し、
そして２はハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
わす、のハロゲノメチルセファロスポリン化合物を溶媒なしに
、または不活性溶媒中で一般式（ＩＩ）Ｘ　ｌ　　　　
　　　　　（ＩＩ）式中、Ｘｌは式ＩＩａｔ　ｎｂまたはＵＣＸＩａ　　　
　　　　　　　　ｌＩｂ　　　　　　　　　　　　　Ｉ
ｎｃのリン化合物を表わし、ここで、ＲＩ３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
アルキル、フェニルまたは随時置換されていてもよいフ
ェニルを表わす、のリン化合物と反応させる方法によって製造することが
できる。

本発明による方法は次の反応式によって説明することが
できる：適当な不活性溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の有機溶
媒である。これらの溶媒にはエーテル、例えばジエチル
エーテノ呟　ブチルメチルエーテル、ジオキサンテトラ
ヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテル、炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン
またはシクロヘキサン、石油留分、ハロゲノ炭化水素、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素または
ジクロロベンゼン、或いは酢酸エチル、アセトン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドまた
はジメチルアセトアミドが含まれる。また上記溶媒の混
合物を用いることもできる。

一般に、反応は０℃乃至＋１５０℃、好ましくは＋２０
℃乃至＋８０℃の温度範囲で行われる。

反応を常圧、昇圧または減圧下で行うことができる。一
般に、反応を常圧下で行う。

一般に、反応は、ハロゲノメチルセファロスポリン化合
物及びリン化合物を不活性溶媒中で混合し、そして適当
ならば、混合物を加温する方法によって行われる。一般
に、クロロメチルセファロスポリン化合物１モル当り、
リン化合物１〜５モル、好ましくは１〜２モル量を用い
る。

本発明による方法を行う際に、ハロゲノメチルセファロ
スポリン化合物として、対応するヨウ素化合物を用いる
ことが殊に有利であることがわかり、該化合物は対応す
るクロロメチルまたはブロモメチル化合物から、ジメチ
ルホルムアミドまたはアセトン中にてヨウ化ナトリウム
で処理して得られる。更に、クロロメチルまたはブロモ
メチル化合物を用いる場合、ヨウ素化合物に転化し、そ
してワン−ポット反応としてリン化合物と反応させるこ
とができる。このために、対応するブロモメチル−また
はクロロメチルセファロスポリン化合物を適当な溶媒、
例えばエーテル、アセテート、炭化水素またはクロロ炭
化水素、但し、好ましくはアセトン中にてヨウ化ナトリ
ウム及び対応するリン化合物と反応させる。

出発物質として用いる一般式（Ｘ）のハロゲノメチルセ
ファロスポリン化合物は新規なものである。

一般式（ＶＩ）てＲ３１はアミノ−保護基を表わす、のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチルまたはメタンスルホニルクロライドで混成無
水物に転化するか、酸ハライドに転化するか、或いは例
えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロへ
キシルカルボジイミドで活性されたエステルに転化して
カルボキシル基を活性化した後、一般式（ｎ）ＣＯＯＲ’ 式中、Ｈ４及び２は上記の意味を有する、のβ−ラクタ
ム化合物と反応させ、適当さらば、保護基を分裂させ、
そして所望の塩を製造するか、または遊離酸を数基から
製造することからなる一般式（Ｘ）のハロゲノメチルセ
ファロスポリンの製造方法が見い出された。

カルボン酸（Ｗ）をβ−ラクタム化合物（ＩＩ［）にカ
ップリングさせるために、セファロスポリンまたはペニ
シリン化学から公知の多くの方法を用いることができる
。一般式（ＶＩ）のカルボン酸をアミン−保護基で活性
化し、次にアミンによる塩として溶解させた式（Ｉｌｌ
）のβ−ラクタム化合物とカップリングさせることが有
利であることがわかった。

次の反応式に示した如く一般式（Ｖｌ）のカルボン酸を
（、ａ）一般式（■）のスルホン酸誘導体または（ｂ）
クロロギ酸エステル、好ましくはクロロギ酸エチルで活
性化し、一般式（ＩＩａ％ｂ）の無水物を生成させるこ
とが殊に有利である。

上記の反応式において、式（■）及び（Ｉｌａ）中＋７
）　Ｔ　ハ基Ｒ”−５ｏ、−０−またはハロゲンを表わ
し、そして、ＲＩＢは炭素原子１０個までを有し且つフッ素、塩素、
シアノまたは各々の場合に炭素原子４個までを有するア
ルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルコキシで随
時置換されていてもよいアルキルを表わすか、或いはフ
ッ素、塩素、臭素、シアノ、各々の場合に炭素原子４個
までを有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオもし
くはアルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチ
ルまたはフェニルで随時置換されていてもよいフェニル
ヲ表ワす。

ＲＩＳが置換されている場合、好ましくは１〜３個の置
換基が存在し、殊に好ましくは上記の基が存在する。

ＲＩＳは特に好ましくはメチルまたはｐ−トリル基であ
る。

一般式（ＩＩａ、ｂ）の混成無水物は、一般式（ＶＩ）
のカルボン酸及びアミン１−１．４当量を溶媒に溶解し
、この溶液を式（■）のスルホン酸誘導体またはクロロ
ギ酸エステル１−１．２当量と反応させる方法によって
製造される。

適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての溶媒である。

これらの溶媒には、好ましくはエーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ク
ロロ炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩
化炭素、アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはへ
キサメチルリン酸トリアミド、或いはアセトニトリルま
たはアセトンが含まれる。また上記溶媒の混合物を用い
ることもできる。

また上記アミンの混合物を用いることもできる。

反応を一８０℃乃至室温間の温度で行うことができる。

活性化は一４０℃乃至−６０℃で０．２〜２４時間、好
ましくは０．５〜５時間にわたり、ジメチルホルムアミ
ド中にてメタンスルホニルクロライドによって有利に行
われる。

式（ｆｆａ）または（ａｂ）とカップリングさせて式（
Ｘ）を得る際に、式（Ｘｌ）のβ−ラクタム化合物を溶
解させるために、式（ＩＩ）の化合物の製造に用いた溶
媒または水を用いることができ、そして塩基としてここ
で述べたアミンを用いることができる。

また適当ならば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは
ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、
例えばジシクロ５キシルカルボジイミドを用いて、活性
化されたエステルに転化することにより一般式（ＶＩ）
のカルボン酸を活性化することが殊に有利である。

適当な溶媒は一般式（ｆｆａ、ｂ）の無水物の製造に適
するすでに述べた全ての溶媒である。

反応を一３０℃乃至＋１００℃間の温度で行うことがで
きる。活性化は室温で２〜６時間、ジメチルホルムアミ
ド中で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロ
へキシルカルボジイミドを用いて有利に行われ、次に沈
殿したジシクロへキシルウレアを吸引濾別し、そして２
〜２４時間にわたってそのアミン塩の溶液の状態におけ
る式（ｌ］［）の、β−ラクタム化合物と反応させる。

式（１１１）のβ−ラクタム化合物を溶解させるために
、式（Ｘ）の化合物の製造に対して述べた溶媒を用いる
ことができ、そしてここで述べたアミンを塩基として用
いることができる。

出発物質として用いる一般式（Ｖｌ）のカルボン酸は公
知であるか、或いは公知の方法によって製造することが
できる°［ＤＥ−Ｏ３（ドイツ国特許出願公開明細書）
第３．５０８．２５８号］。

出発物質として用いる一般式（ｎｌ）のβ−ラクタム化
合物は公知であるか、或いは公知の方法によって製造す
ることができる［米国特許第４．６３９．４４８号及び
ＤＥ−ＯＳ　（ドイツ国特許出願公開明細書）第３，４
０２．６４２号］。

出発物質として用いる一般式（■）のアミノ−β−ラク
タムは公知であるか、或いは公知の方法によって製造す
ることができる［ＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明
細書）第３．４０２．６４２号及び米国特許第４．６３
９，４４８号］。

一般式（Ｉ）の化合物は、低毒性に加えて、ダラム陽性
及びダラム陰性並びに嫌気性バクテリアに対して広い抗
バクテリアスペクトルを有している。これらの特性が医
薬及び獣医薬において化学療法の活性化合物としての使
用を可能にする。

本発明における化合物は微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。その助けによって、ダラム陽性及
びダラム陰性バクテリア並びにバクテリ様微生物を防除
することができ、そしてこれらの病原体に起因する病気
を予防、回復及び／または治癒することができる。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に活性である。従って本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によっ
て引き起こされる局部的または全身的病気を処置及び／
または予防することができるニゲラム陽性球菌科、例え
ばブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃ。

ｃｃｉ）［黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、　ａｕｒｅ
ｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、　ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ）］並びに連鎖球菌属（Ｓ　ｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｉ）［ストレプトコッカス・アガラクチアエ
（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ａｇａｌａｃｔａｅ）、大便連鎖
球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレ
プトコッカス・プニューモニアエ（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び化膿連鎖球菌（ｓ　ｔｒｅ
ｐｔ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）］ニゲラム陰性球菌〔淋菌
（Ｎ　ｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）
］及びダラム陰性棒状°桿菌属（ｒｏｄ−ｓｈａｐｅｄ
　ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば腸内菌針（Ｅｎｔｅｒｏｂ
ａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、例えば大腸菌（Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）　、インフルエンザ菌（Ｈ
ａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シ
トロバクタ−菌（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ）［シトロバ
クター−７ｏインデイ（Ｃ１ｔｒｏｂ、　ｆｒｅｕｎｄ
ｉｉ）及びシトロバクタ−・ジベルニス（Ｃ１ｔｒｏｂ
、　ｄｉｖｅｒｎｉｓ）　］、サルモネラ属（Ｓ　ａｌ
ｍｏｎｅｌ　ｌａ）及び赤痢菌属（Ｓ　ｈｉｇｅｌｌａ
）；更にタレブシエラ属（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａｅ）
［肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓ。

ｐｎｅｕ＋ａｏｎｉａｅ）及びクレブシェラΦオキシト
力（Ｋｌｅｂｓ、　ｏｘｙｔｏｃａ）　］、］エンテロ
バクター菌　Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）　　［ｘン
テロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔ、　ａｅｒｏｇｅ
ｎｅｓ）及びエンテロバター・アグロメランス（Ｅ　ｎ
ｔ、　ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）］、ハフニア属（Ｈａ
ｆｎｉａ）、セラチア属（Ｓ　ｅｒｒａｔｉａ）［霊菌
（Ｓｅｒｒ。

ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）］、プロテウス属（Ｐ　ｒｏｔ
ｅｕｓ）　［奇怪変形菌（Ｐｒ、　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ
）　、レットゲル変形菌（Ｐ　ｒ、　ｒｅｔｔｇｅｒｉ
）及び尋常変形菌（Ｐ　ｒ、ｖｕｌｇａｒｉｓ）］、プ
ロビデンシア属（ｐ　ｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エルジ
ニア属（Ｙ　６ｒｓｉｎｉａ）及びアシネトバクタ−属
（ｇｅｎｕｓＡ　ｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）　ｏ更に
抗バクテリアスペクトルにはプソイドモナス属（ｇｅｎ
ｕｓ　　Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）　［緑膿菌（Ｐ　
ｓ、　ａｅｒｕｇ　１ｎｏｓａ）及びプソイドモナス・
マルトフイリア（Ｐ　ｓ、　ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）
］及び厳密に嫌気性バクテリア、例えばバタテロイデス
・フラギリス（Ｂ　ａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　　ｆｒａｇ
ｉｌｉｓ）、ペプトコッヵス属（Ｐ　ｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ）、ペプトストレプトコツカス属（Ｐ　ｅｐｔｏｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）及びクロストリジウム属（
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）の代表的なもの：更にミコプ
ラズマ（Ｍ　ｙｋｏｐｌａｓｍａ）　［ミコプラズマφ
プニューモニアエ（Ｍ、　ｐｎｅｕｎ＋ｏｎｉａｅ）、
ミコプラズマ・ホミニス（Ｍ　、　ｈｏｍｉｎｉｓ）及
びミコプラズマ・ウレアリチヵム（Ｍ　、　ｕｒｅａｌ
ｙｔｉｃｕｍ）並びにミコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂ
ａｃｔｅｒｉａ）、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）。

本発明における化合物は殊にブドウ球菌、連鎖球菌、腸
内菌針及びインフルエンザ菌に対して作用を有する。非
経口的または、殊に経口的に投与した場合、新規化合物
は微生物、例えばブドウ球菌、連鎖球菌、腸内菌科、大
腸菌、タレブシェラ属、サルモネラ属、赤痢菌属及びプ
ロテウス属に対して極めて良好な作用を有する。

上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、決
して限定するものと解釈すべきではない。

本発明における化合物によって予防、回復及び／または
治癒することができる挙げ得る病気の例は次のものであ
る二人間における感染病、例えば耳炎、咽頭炎、肺炎、
腎孟腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感染、気管支炎（
慢性、急性）、敗血性感染、上部気道の病気、汎発性気
管支情炎（ｄｉｆｆｕｓｅｐａｎｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉ
ｔｉｓ）　、肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、
前立腺炎、副皐丸炎、胃腸感染、骨及び関節の感染、の
う飽性線維症、皮ふ感染、手術後の癒傷感染、膿瘍、蜂
東織炎、癒傷感染、感染した火傷、火傷厘傷、口の部分
の感染、歯をみがいた後の感染、骨髄炎、腐敗性関節炎
、胆のう炎、虫垂炎による腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、
膵炎、静脈温灸、乳突炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、
神経系の髄膜炎及び感染、耳管炎、子宮内膜炎、性器感
染、腰部腹膜炎及び眼の感染。

また人間に加えて、他の種の動物のバクテリア感染を処
置することができる。例として次のものを挙げることが
できる：ブタ：大腸菌性下痢、腸性中毒症、敗血症、赤
痢、サルモネラ症、子宮筋層炎−乳腺炎−無乳症症候群
、乳腺炎；反すう動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、
敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染
症、ミコプラズマ症（ｍｙｃｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）及
び生殖器感染：ウマ：気管支肺炎、腐敗性関節炎、分娩
及び分娩後の感染、サルモネラ症：イヌ及びネコ：気管支肺炎、下痢、皮ふ炎、耳炎、尿道
感染、前立腺炎；家禽（めんどり、七面鳥、うずら、はと、鑑賞用小鳥等
）：ミコプラズマ症、大腸菌感染、気道の慢性病、サル
モネラ症、パスツレラ菌感染症、オウム病。

また抗バクテリアスペクトルを上記の病原体よりも更に
病原体、例えばパスツレラ属（ｐ　２ｓＬｅｕｒｅｌｌ
ａ）、プルセラ属（Ｂ　ｒｕｃｅｌｌａ）、カンピロバ
クタ−属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、リステリア
属（Ｌ　１ｓｔｅｒｉａ）、エリシペロトリックス属（
Ｅ　ｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、コリネバクテリウ
ム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、ボレラ属（Ｂ
ｏｒｅｌｌａ）、トレポネーマ属（Ｔ　ｒｅｐｏｎｅｍ
ａ）、ノカルジア属（Ｎ　ｏｃａｒｄ　ｉａ）　、リケ
ッチア属（Ｒ１ｃｋｅｔｔｓｉａ）及びエルジニア属（
Ｙ　ｅｒｓｉｎｉａ）に広げて、家畜及び鑑賞用魚類の
繁殖及び飼育中に起こるバクテリア疾患を処置すること
も可能である。

セファクロール［ゴーマン（Ｍ、　Ｇｏｒｍａｎ）等、
セファクロール、クロニクルス・オブ・ドラッグ・ディ
スカバリ−（ＣｅｆａｃｌｏｒｌＣｈｒｏｎｉｃｌｅｓ
　ｏｆ　ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）、第２巻、４９
頁、Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ（１９８３）］　
と比較して、実施例６に対する最少抑制濃度（ＭＩＣ値
、潅／　ｌｌ１ｇ　）を次の第２表に示す。ＭＩＣ値は
多点接種器を用いて寒天希釈試験によって測定し、３７
℃で１８〜２４時間後に判定を行った。増殖培地として
等感作試験寒天（Ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ　ａｇａｒ
）を用いた０第２表インフルエンザ菌　　　　実施例６　　セファクロール
（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｓ）Ｎ
ｏ。

１　　　　　　　　　１　　　　　　４’２　　　　　
　　　　０．５　　　　　２５　　　　　　　　　０．
５　　　　　４６　　　　　　　　　０．５　　　　　
４７　　　　　　　　　０．５　　　　　２８　　　　
　　　　　０．５　　　　　１９　　　　　　　　０．
５　　　　　°１１０　　　　　　　　　０．５　　　
　　２ＩＣＢ−翫　　　　　　　　　　実施例６　　セ
ファクロール黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ、　ａｕｒｅｕｓ）　　２５４１２　　　
３２　　　　　２５６２５４１３　　　　０．５　　　
　　４２５４１４　　　　０．５　　　　３２２５４１
７　　　　（０，５４２５４１８＜０．５　　　　　４２５４７３　　　　＜０．５　　　　　４２５５５９　
　　　≦０．５８２５５６０　　　　≦０．５８２５５６５　　　　≦０．５４２５５６８　　　　≦０．５４２５５６９　　　　≦０．５４２５４７０　　　　０．５　　　　　８２５３９７　　
　　≦０．５８２５５２３　　　　≦０．５８２５５２４　　　　≦０．５　　　　１６２５５２５　
　　　＜０．５　　　　　４ＩＣＢ−Ｎ也　　　　　　
　　　　　実施例６　　セファクロール（Ｓｔｒｅｐ、
ｆａｅｃａｌｉｓ）　２７２６１　　　　８　　　　　
　＞２５６２７２４９　　　１６　　　　　　＞２５６
２７２５０　　　１６　　　　　　＞２５６２７２５１
　　　３２　　　　　　＞２５６２７２５２　　　１６
　　　　　　＞２５６２７２５３　　　１６　　　　　
　＞２５６２７２５４　　　１６　　　　　　＞２５６
２７２５５　　　１６　　　　　　＞２５６２７２５６
　　　　４　　　　　　＞２５６２７２５７　　　　４
　　　　　　＞２５６本発明には無毒性の不活性な製薬
学的に適する賦形剤に加えて、１種またはそれ以上の本
発明による化合物を含有するか、或いは１種またはそれ
以上の本発明による活性化合物からなる製薬学的調製物
及び該調製物の製造方法が含まれる。

また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣光、カプセル剤、先刻、坐薬及びアンプル剤であ
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の１１２．３または４倍或いは個々の投薬量の
％、Ｓｌまたは〆を含有することができる。個々の投薬
量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そして
通常１日当りの投薬量の全部、半分、３’Ｓｉ％または
Ｋに対応する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣光、カプセル
剤、先刻、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤
、軟膏、ゲル、クリーム１０−シヨン、粉剤並びにスプ
レーを挙げることができる。

錠剤、糖衣光、カプセル剤、先刻及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えばＣａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及ヒシリヵ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン
、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、（ｇ）湿潤剤、例走ばエチルアルコールまたはグリセ
リンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）
〜（ｉ）に示した物質の混合物。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、先割及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数種のみを、或いは
主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出するような
組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は
重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことかで・きる。

生薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、複
数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ１，−脂肪酸によるＣｌ４−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息
香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油
、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフル７リルアルコール、ポリエチレングリ
コール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形済、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばカツカリンを含ませることがで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種まｔ；は複数種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによって製造される。

上記の調製物を経口的、肛門部、非経口的（静脈内、筋
肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局部的（粉剤、軟
膏、ドロップ）に、そして腔及び体腔の感染を処置する
ために人間及び動物に使用することができる。適当な使
用可能な調製物は注射溶液、経口処置用溶液及び懸濁液
、ゲル、上に注ぐ調製物、乳液、軟膏またはドロップで
ある。

眼科及び皮ふ科用調製物、銀及び他の塩、耳用ドロップ
、眼用軟膏、粉末または溶液を局部的処置に使用するこ
とができる。また動物にはその飼料または飲料水を介し
て適当な組成物中の調製物として摂取させることができ
る。

更にゲル、粉剤、散布粉剤、錠剤、遅延作用錠剤、予備
混合物、濃厚物、粒剤、ベレット、ポール、カプセル剤
、エアロゾル、シロップ及び吸入剤を人間及び動物に用
いることができる。加えて、本発明による化合物を他の
賦形剤、例えばプラスティクス（局部処置に対するプラ
スティクス鎖）、コラーゲンまたは骨のセメント質中に
配合することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方にいおて、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計約０
．５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることがわ
かった。個々の投与物は好ましくは約１〜約８０、特に
３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で活性化合物またはその複
数を含有する。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
特にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の性質並びに投
与を行う時点または間隔に依存するであろう。

かくして成る場合には活性化合物の上記の最少光薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適当薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき容
易に決定することができる。

新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料水と共に普通
の濃厚物及び調製物として投与することができる。これ
によってダラム陰性またはグラム陽性バクテリアによる
感染を予防、回数及び／または治癒することができ、そ
して生長促進及び飼料利用における改善を達成すること
ができる。

本発明における化合物を、作用スペクトルを増加させる
目的及び、特にβ−ラクタマーゼー生成バクテリアに対
する作用増加を達成するために、他の抗微生物的に活性
な化合物及びラクタマーゼ阻害剤、例えば殊にペニシリ
ナーゼ耐性であるペニシリン及びクラプラン酸と配合す
ることができる。かかる組合せは例えばオキサシリンま
たはジクロキサシリンとの配合であろう。

また本発明における化合物を、作用スペクトルを広げる
目的及び作用増加を達成するために、アミノグリコシド
抗生物質例えばゲンタマイシン、シソマイシン、カナマ
イシン、アミカシンまたはトブラマイシンと配合するこ
ともできる。

製造実施例実施例１ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートピリジン１９．６４ｍｆｔ　（０，２４２モル）を塩化
メチレン５０〇−中のベンズヒドリル　７−フェニルア
セトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート５０：Ｊ（０，０９７２モル）の懸
濁液に室温で加えた。

−２０℃に冷却後、五塩化リン４０．４８ｊ（０，０９
７２モル）を加え、混合物を一２０°Ｃで５分間撹拌し
た。混合物を水浴によって０℃に加温し、１０分間撹拌
し、次に水浴によって１５℃に加温し、１時間撹拌した
。その後、混合物を＝７０°Ｃに冷却し、冷メタノール
７２０ｍβを速かに加えた。次に混合物を一７０°Ｃで
５分間、０℃で１０分間、そして＋１５℃で２５分間撹
拌した。

次いで溶液を高真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム
溶液１，４００−を加えた。この溶液を塩化メチレンで
３回抽出し、有機相を水酸化ナトリウムで乾燥し、真空
下で濃縮した。粗製の生成物をシリカ、ゲル６０（０，
０４〜０．０６３ｍｍ）５００２上で、塩化メチレンを
用いてクロマトグラフィーにかけた。

収量：２９．Ｏ２（理論量の７２％）Ｃ２ＩＨ１，ＣｌＮ２Ｏ，５（４１４，９）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ）　：　δ−２，０６（ｓ、　　２Ｈ）　；　
３．４５　（ｄ、　　ＩＨ）　；３．６２　（ｄ、　　
ＬＨ）　；　４．２５−４．４１　（ｑ、　２Ｈ）　　
；　４．７５　（ｄ。

ＩＨ）　　；　４．９３　（ｄ、　　ＩＨ）　　；　６
．９７　（ｓ、　　ＩＨ）　　：　７．２５−７．４６
　（＋ａ、ｌ０Ｈ）　ｐｐｍ。

実施例２ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ”）−２−（２−アミノベンゾチアゾルー６−
イル）グリシルアミド】−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートテトラヒドロ７ラン１５０
ｄに溶解したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１８、０７，？　　（０．０８７５モル）をテトラヒド
ロ７ラン１３６−及びジメチルホルムアミド７７−中の
Ｄ−σ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ａ−（２−ア
ミノベンゾチアゾルー６ーイル）酢酸２８、３１　　（
０．０８７５モル）及びベンズヒドリル７−アミノ−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（実施例１）２４．ｌｊｌ（０．０５８モル）の混合物
に０°Ｃで加え、次に混合物を室温で２時間撹拌し、濃
縮乾固させた。

残渣を酢酸エチルｌ　、２　０　０−に懸濁させ、懸濁
液を１０分間撹拌し、不溶性成分を吸引濾過によって除
去した。酢酸エチルを留去した後、残液をシリカゲル６
　０　（０　、０　４〜０　、０　６　３ｍｍ）上で、
トルエン／酢酸エチル（１　：　ｌ）を用いてクロマト
グラフィーにかけた。

収量：１７−６１？（理論値の４２％）ＣｓｓＨｓ＋Ｃ
ＩＮｓＳｚＯｓ　（７２０−３）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　
：δ＝１．３７　（ｓ１９Ｈ）　；　３．４６　（ｄ，
　ＬＨ）　；３、６４　（ｄ，　ＩＨ）　；　４．３２
−４．４３　（ｑ，　２Ｈ）　；　５．１１　（ｄ１５
Ｈｚ，　ＩＨ）　；　５−３１　（ｄ，　ＬＨ）　；　
５．８−５．８６　（ｑ，　ＩＨ）；６、９８　（ｓ，
　ＩＨ）　；　７−１５−７．５　（ｍｍ，　１４Ｂ）
　；　７．６７Ｃｓｓ　ＩＨ）　ｐｐｍ。

実施例３ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ’）−２−　（２−アミノベンゾチアゾルー６
ーイル）グリシルアミド］−３−ヨードメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートアセトン３００−中のベ
ンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾルー６ーイル
）グリシルアミ）’］ー３ークロロメチルー３ーセフェ
ム−４−カルボキシレート（実施例２）２０．３２（０
．０２８２モル）及びヨウ化ナトリウム１２、６８２　
　（０．０８４６モル）の混合物を室温で２時間撹拌し
、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル５００−に採り入
れ、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣をエーテル中で砕解した。

収量：２２：ｉこの化合物を次の工程に直接用いた。

実施例４ベンズヒドリルＤ−７−　［２−　（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−２−　（２−アミノベンゾチアゾルー
６ーイル）グリシルアミド］　−３−　（トリフェニル
ホスホニオ）−メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートアイオダイドｉ［エチル５００ｄ中のベンズヒドリルＤ−７−［２−
（ｔ−１トキシカルポニルアミノ）〜２−（２−アミノ
ベンゾチアゾルー６ーイル）グリシルアミド］−３−ヨ
ードメチル−３−セフエニー４−カルボキシレート（実
施例３）２２ｊｌ（０，０２７１モル）及びトリフェニ
ルホスフィン２１．３２．？　　（０，０８１３モル）
の混合物を室温で１時間撹拌した。３０分後に生成物が
沈殿した。混合物を減圧下で約１５０−に濃縮し、濃縮
物にエーテル５００−を加えた。生じた沈殿物を吸引濾
別し、エーテルですすいだ。

収量：１９．６Ｉ　（理論量の６７％）ＣｓｓＨ４ｍ　
ｌＮ５ＯｓＰＳ＊　（１０７４−１）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）　：δ＝１．３５　（ｓ、　９Ｈ）　　；　３．３２
−３．４２　（ｄｄ。

２Ｈ）　；　４．８１−４．９３　（ｔ、　２Ｈ）　；
　５．２　（ｄ、　ＬＨ）　；　５．３３（ｄ、　ＩＨ
）　；　５．７２−５．７９　（ｑ、　ＩＨ）　；　６
．２４　（ｓ％ＩＨ）；７．２−７．４９　（ｍｍ、　
１５Ｈ）　；　７．６−７．７９　（ｍ１１５Ｈ）　ｐ
ｐｍ０実施例５ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ、−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾルー６−
イル）グリシルアミド］　　−３−［（Ｚ）−１−プロ
ペン−１−イル］−３−セフェムー４−カルボキシレー
トアセトアルデヒド７．０４論β（０，１２６モル）及び
ベンズヒドリルＤ−７−［２−Ｃｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ’）−２−（２−アミノベンゾチアゾルー６−
イル）グリシルアミド１−３−（トリフェニルホスホニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートアイ
オダイド（実施例４）７．６＆　　（０，００７モル）
をジメチルホルムアミド５０鋤！及び塩化メチレン１５
０ｅ＋ｊ！中の臭化リチウム６．０８７　　（０，０７
モル）の冷溶液に一５℃で加えた。この混合物を一５℃
で２０時間、次に室温で３時間撹拌した。溶液を真空下
で約５０−に濃縮し、濃縮を酢酸エチル２００鵬！及び
水２００ｍｊｉの溶媒混合物に分配した。上部層を分離
し、塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をトルエンに
採り入れ、混合物をシリカゲル（０，０４〜０．０６３
ｍ＋ｍ）で充填したカラムに加えた。カラムをまずトル
エンで、次にトルエン／酢酸エチル（５：　ｌ）及びト
ルエン／酢酸エチル（１：　ｌ）の溶媒混合物で溶離し
た。

収量＝２．９２　（理論量の５８％）Ｃ３７Ｈ３アＮｉ０ｓＳ＊　（７１１，９）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ）　：δ＝１．３５　（ｄｄ、　３Ｈ）　；　
１．４３　（ｓ、　９Ｈ）　；３．１５　（ｄ、　ＩＨ
）；　３．３１　（ｄ、　ＩＨ）；　４．９７　（ｄ、
　ＩＨ）；５．３　（ｓ、　ＩＨ）　　；　５．４６−
５．５５　（ｍ、　ＩＨ）　；　５．７１　（巾広いｓ
、　２Ｈ）　；　５．７８−５．８５　（ｑ、　ＬＨ）
　；　６．０３　（ｄ、　Ｊ：１ｔＨｚ％ＩＨ）　；　
６．８７　（ｓ、　１Ｂ）　；　７．２−７．４　（ｍ
ｍ、　１２Ｈ）　；７．５　（ｓ、　１８）　９９ｍ６実施例６Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル］　−３−セフェム−４−カルボン酸、シス−異性
体ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ”）−２−（２−アミノベンゾチアゾルー６−
イル）グリシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル］−３−セフェムー４−カルボキシレート
（実施例５）２．９７（４，１ミリモル）を塩化メチレ
ン２０醜βに溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）４０
−を加え、混合物を室温で６０分間マグネティク・スタ
ーラーによって撹拌した。塩化メチレン及びトリフルオ
ロ酢酸を真空下で除去し、残った半固体の赤色油をエー
テル中で砕解し、生成物を吸引濾別し、水で洗浄した。

淡黄色のトリフルオロアセテートを真空下で乾燥し、次
に水１００−に懸濁させ、不溶性の黄色綿状物をケイソ
ウ上上で吸引濾別し、水３０−で洗浄した。まだやや濁
った溶液をメンプラン・フィルター［ミリポア（Ｍｉｌ
ｌｉｐｏｒｅ）、０．４５μｍ］上で再濾過した。濾液
をＲＰｌＢカラム［ハイパー（Ｈｉｂａｒ）　２５０−
２５、メルク（Ｍｅｒｃｋ）　］にポンプ導入した。カ
ラムをまず水２００ｍＪ（フラクションｌ）、次に５％
メタノール４００−（フラクション２）、最後に１０％
メタノールで溶離し、各々の場合に３００ｍ！７ラクシ
ヨンヲ捕集した（フラクション３〜１２）。７ラクシヨ
ンを分析ＨＰＬＣ″′Ｃ調べ、所望のピークを含むフラ
クション６〜ｌＯを合液し、メタノールを真空下で留去
し、残渣を凍結乾燥した。

収量：４００ｍｇＣ＋ｓＨ＋＊Ｎ５ＯｉＳ＊　（４４５，５）ＮＭＲ（Ｄ
ＣＯＯＤ）　：δ＝１．６７　（ｄｄ、　３Ｈ）　；　
３．４１　（ｄｌｌＨ）　；３．５５　（ｄ、　ＩＨ）
；５．３　（ｄ、　ＩＨ）；５．７８　（ｓｌｌ）り；
５．８１−５．９１　（ｑ及びｍ、　２Ｈ）　；　６．
２５　（ｄ、　Ｊ＝１１．６Ｈｚ。

ＩＨ）　７．８１−７．９　（ｑ、　２Ｈ）；８．１８
　（ｓ、ＩＨ）　ｐｐｍ。

分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８，１０μ
ｍ、２５４Ｂｍ移動相：　ＣＨｓＣＮ　ｌ　０００ｍ１−酢酸３０ｍｊ
２−水８７０ｍβ 流　　速＝４−／分、濃度：１ｍｇ／ｍ忍保持時間：３
．２２（含有量：９７．３％）実施例７Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミド］　−３−［（Ｅ）−１−プロペン−１−
イル］−３−セフェムー４−カルボン酸、トランス−異
性体０ＯＨＤ−７−［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）
グリシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル］−３−セフェムー４−カルボン酸（シス−異性
体；実施例６）の分取高速液体クロマトグラフィーによ
り、更に３０％メタン−ルで溶離して、Ｅ−異性体化合
物が得られた。

収量：１３７ｍｇｃ、、ｕ、５Ｎｓｏ、ｓｇ　（４４５，５）ＮＭＲ（Ｄ
ＧＯＯＤ）　：δ＝１．９　（ｄ、　３１）　：　３．
６１　（ｓ、　２Ｈ）　；５．２５　（ｄ、　ＩＨ）；
　５．７２　（ｓ、　ＩＨ）；　５．８７　（ｄ、　Ｉ
Ｈ）；６．２３−６．４６　（ｍ、　ＩＨ）　；　７．
０４　（ｄ、　Ｊ＝１５．８Ｈｚ、　ＩＨ）　；７．８
−７．８８　（ｑ、　２Ｈ）　；　８．１８　（ｓ、　
ＩＨ）　ｐｐｍ。

分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８１０μｍ
、　２５４Ｂｍ移動相：　ＣＨｓＣＮ　１００ｍｊ２−酢酸３０ｍｊ！
＝水８７０ｍ！流　　速：４ｍｊｌｔ／分、濃度１　ｍｇ　／　ｍｌ保
持時間：６．２０（含有量＝６７−２％）実施例８ベンズヒドリル７−フェニルアセトアミド−３−（トリ
フェニルホスホニオ）−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートアイオダイドＣ００ＣＲ（Ｃ，＋（、）
。

ベンズヒドリル７−フェニルアセトアミド−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート３２．５
９　　（０，０６０９モル）をアセトン３３０−に溶解
し、撹拌しながら順次、Ｎａ１１０．１９　（０，０６
７４モル）及びトリフェニルホスフィン１７．６．？　
　（０，０６７１モル）を加えた。混合物を室温で１．
５時間撹拌した後、不溶性物質を吸引濾過によって除去
し、透明な母液をエーテル１．ｏｏＯｄ中で撹拌した。

沈殿した白色綿状物質を吸引濾別し、エーテル３００ｍ
ｊ２で洗浄し、真空下で乾燥した。

収量：５１２（理論量の９４％）ｃ４ｙＨ＊ｏｌＮｉｏａＰｓ　（８８６，８）ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ）　：δ＝３．５１−３．６１　（ｑ、　４Ｈ
）　；　４．９３−５．０５（ｔ、　ＬＨ）　；　５．
２２−５．３３　（ｄ及びｔ、　２Ｈ）　；　５．７−
５．７６（ｑ、　ＩＨ）　；　６．２６　（ｓ、　１Ｂ
）　；　７．２１−７．４６　（ｍｍ、　１５Ｈ）；７
．６８−７．７９　（ｍ、　１５Ｈ）　；　９．１４　
（ｄ、　ＬＨ）　ｐｐｍ。

実施例９ ■、ベンズヒドリル７−フェニルアセトアミド−３−［
（Ｚ）−プロペン−１−イル１−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート容量２５０−の３つロフラスコ中の塩化メチレン１００
ｍｊｌ！及びアセトアルデヒド１２．８＋ａＪ（２２９
，６ミリモル）にベンズヒドリル７−フェニルアセトア
ミド−３−（）リフェニルホスホニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートアイオダイド（実施例８
）１５．９１　（１７，９ミリモル）を採り入れた。混
合物を０℃に冷却し、水１００−を加えた。次にＩＮ　
　ＮａＯＨ１６，３−を４時間にわたって滴下し、一方
、ｐＨ値を８．６に保持した。反応溶液を塩化、メチレ
ンで希釈し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。乾燥剤を除去した後、この塩化メチレン溶液にア
セトアルデヒド１３ａ＋４２（２３３ミリモル）を更に
加え、混合物を一夜撹拌した。次に反応溶液を濃縮乾固
させ、残渣を再び少量の塩化メチレンに溶解し、この溶
液をシリカゲル（０，０４〜０．０６３ｍｍ）５００−
で充填したカラムに導入した。４００ｍｊ！フラクショ
ンを捕集し、全てのフラクションを分析ＨＰＬＣによっ
てシス−異性体化合物について調べた。

分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、リクロソルプ（Ｌ
ｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）Ｓ　ｉ　６０．５　ｕｍｓ２５４
ｎａ＋移動相：塩化メチレン１００ｄ−メタノール流　　速：
２−７分、濃度＝１ｍｇ　／　ｍ１保持時間：５．８０
（含有量７３．１％）収量：４．７５ｊ（理論量の５１
％）ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ＝１．４　（ｄｄ、　３Ｈ
）　；　３．２２　（ｄｌｌＨ）　；３．４１（ｄ、　
ＩＨ）　；　３．６５　（ｑ、　２Ｈ）　；　５．０　
（ｄ％ＩＨ）　；　５．４８−５−６　（ｍＳＩＨ）　
；　６−０７　（ｄＳＩＨ）　；６．９２　（ｓ、　１
１）；７．２１−７．４　（ｍ、　１５Ｈ）　ｐｐｍ。

■、ベンズヒドリル７−フェニルアセトアミド−３−［
（Ｚ）−プロペン−１−イル］−３−セフェムー４−カ
ルボキシレート（異なる方法）ベンズヒドリル７−フェ
ニルアセトアミド−３−（トリフェニルホスホニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートアイオダイ
ド１７７．２９　（０，２モル）をｃ　Ｈ＊　Ｃ１ｘ　
８００鋤！及びＣＨ，○Ｈ８０ｄにほとんど完全に溶解
し、この溶液を＋５℃に冷却し、アセトアルデヒド１６
７．８ｔｎｌ　（３，０モル）を加えた；この操作中、
温度を２０℃以上にあげるべきでない。

次に水２００ｍｊｔに溶解した炭酸ナトリウム２６．４
７　　（０，２５モル）を１４℃で１５分間にわたって
徐々に加えた。水浴を除去し、溶液を室温で２３（時間
撹拌した。

反応過程をアセトニトリル：水−９：ｌ及びトルエン：
酢酸エチル−８：２中で薄層クロマトグラフィーによっ
てチェックした。ビツテイヒ反応が終了した際、有機相
を分離し、水相をＣＨ。

Ｃ１□で再洗浄した。合液したＣＨ，Ｃ１，相をシリカ
ゲル（Ｍｅｒｃｋ、　０．０４−０．０６３ｍｍ）　１
５０２上で濾過し、残渣を濾液が無色になるまで、ＣＨ
２Ｃｌ　２　（約１，０００ｍｊ’）ですすいだ。

ＣＨ＊Ｃｊ！　！濾液をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥
し、次に濃縮して油状残渣にし、この残渣をエタノール
８００−と共に撹拌した。エタノール性溶液を１５分間
回転蒸発機中で撹拌し、生成物が徐々に晶出した。蒸留
によるエタノールの除去を続け、生じた結晶スラッジを
エーテル約９０−／ｎ−ペンタン１００−と共に撹拌し
、吸引濾別し、ｎ−ペンタン６０−ですすいだ。生成物
を真空下にてＰ　ａ　Ｏｒ。上で一夜乾燥した。

収量：４１．２：Ｊ　（理論値の３９．２％）、分析Ｈ
ＰＬＣ：ハイバー２５０−４、リクロソルブ５ｉ６０．
５μｍ、　２５４ｎ＋ｉ０移動相：トルエン８５０−一酢酸エチル５０ｍＣ流　　速＝２−／分保持時間：　４．７３　（８０，２％；Ｚ−異性体）４
．００（１７，４％；Ｅ−異性体）実施例１Ｏ ■、ベンズヒドリル７−アミノー３−　［（Ｚ）−１−
プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−カルポキシ
レートベンズヒドリル７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｚ
）−プロペン〜ｌ−イル］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（実施例９）６．４？（１２，２ミリモル）
を塩化メチレン６４−βに溶解し、この溶液をドライア
イス浴で−４０”Ｏに冷却し、順次、ピリジン２．４７
−β及び五塩化リン２．５４１　　（１２，２ミリモル
）を加えた。５分後、混合物を一２０℃に加温し、その
後、温度を２０分間にわたって−ｌＯ℃に上昇させるべ
きであり、次に＋１０℃に上昇させた。溶液を＋１０℃
乃至＋１５℃で１時間撹拌した。次に混合物を一４０℃
に冷却し、メタノール（−３０’Ｃり１００−を加え、
混合物を＋１０℃で更に３０分間撹拌した。

反応溶液を徐々に濃縮し、得られた油を塩化メチレン６
００−に溶解し、この溶液を重炭酸ナトリウム溶液８０
０ｍｊｆ中で撹拌し、この混合物を１０分間撹拌した。

塩化メチレン相を分離し、水で１回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。塩化メチレン濾液をシリカゲル（０
，０４〜０．０６３ｍｍ）４００−上でクロマトグラフ
ィーにかけ、溶離をまず塩化メチレンで、次にメタノー
ルを添加した（１０％まで勾配）塩化メチレンで行った
。溶離液を分析ＨＰＬＣ及びＴＬＣ（薄層クロマトグラ
フィー）（塩化メチレン／メタノール−１００：ｌ）に
よって調べた。

収量：４．２１Ｃ□Ｈ＊＊Ｎ＊ＯｓＳ　（４０６，５）ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ）　：δ−１，４（ｄｄ、　Ｊ−２Ｈｚ及び７Ｈｚ
、　３Ｈ）　；３．３　（ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　ＩＨ
）　；　３．４８　（ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　１）１）
　；４．７５（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ％ＩＨ）　；　４
．９８　（ｄ、　Ｊ□４．５Ｈｚ、　ＩＨ）；５．４５
−５．５５　（ｄ及びＱｌＪ”１ＯＨｚ及び７Ｈｚ、　
ＩＨ）　；　６．０７（ｄ、　Ｊ＝ｌｌＨｚ、　ＩＨ）
　；　６．９６　（ｓ、　ＩＨ）　；　７．２３−７．
４２（ｍ、　ｌ０Ｈ）　；　８．６　（ｄ、　２Ｈ）　
ｐｐｍ。

分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、メルク、リクロソ
ルブ５ｉ６０．５Ｈｍ、２５４ｎ＋ｍ移動相：塩化メチレン１．ｏｏＯａＪ−メタノール　５
−！流　　速：２ｔａ１．／分、濃度＝１ｍｇ／ａａＩｔ保
持時間：１２．７５（含有量ニア０．４％）■、ベンズ
ヒドリル７−アミノー３−［（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル】−３−セフェム−４−カルボキシレートヒドロ
クロライド（異なる方法）容量４！の３つロ７ラスコ中のＣＨ！　Ｃｊ！　！３．
３００論βに五塩化リン１８７．０５９　（０−８９７
６モル；１．５７当量）を室温で採り入れ、ＣＨＩＣｌ
　ｘ３３０−βに溶解したピリジン６６．４２ａ＋ｊ（
０，８２１モル；１．４４当量）を５〜１０分間にわた
って滴下し、温度が２４〜２７℃に上昇し、透明な溶液
を生じた。この溶液を一２℃に冷却し、ベンズヒドリル
７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｚ）−プロペン−
１−イル］−３−セフェムー４−カルボキシレート３０
０２（０，５７２モル）を加え、この間、温度を＋２℃
以上に上昇させるべきではない。その後、冷却浴を除去
し、混合物を４０分間撹拌し、この間、反応溶液の温度
は１０−１２℃に上昇した（イミノクロライド溶液）。

容量６１の３つロフラスコ中で、ＣＨＩＣｌ　２１．６
５０＋Ｊに溶解した１、３−ブタンジオール２５５ｍＡ
（２−８４３モル；４．９ｇ当量）を−２０℃乃至−２
５℃に冷却しくアセトン／ドライアイス）、この溶液に
真空を用いてイミノクロライド溶液を５〜ＩＯ分間にわ
たって導入した。

これによって、温度を一２０℃以上に上昇させるべきで
ない。次に低温浴を除去し、反応温度を２時間撹拌し、
この間、温度は１０℃に上昇した。

反応溶液を氷水１．２００ｍＡ、２Ｎ　　ＨＣｊ２１．
２００−及び飽和塩化ナトリウム溶液１．２００−ｔ’
洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ　！相をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上
で短時間乾燥し、乾燥剤を分離し、濾液を濃縮乾固させ
た。沈殿した結晶性物質を酢酸エチル１，２００ｍｌ、
〜２．０００ｍｊ！と共に撹拌し、次に吸引濾過し、エ
ーテルですすいだ。生成物を高真空下で一夜乾燥した。

収量：１７３．９．？（理論量の６８．７％）ＣｘＪ２
３ＣＩＮｚＯｓＳ　（４４２，９６）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）　：　δ・１．４８　（ｄｄ、　　３Ｈ）　；　３．
５６　（ｄ、　　ＩＨ）　；３．７９　（ｄ、ＩＨ）；
５．２　（ｄ、ＩＨ）；５．３１　（ｄ、ＩＨ）：５．
５６−５．７２　（ｍ、　１）１）　：　６．２１　（
弱いｄ、　１）１）　；　６．２Ｂ（弱いｄ、　ＩＨ）
　；　６．９１　（ｓ、　ＩＨ）　；　７．２５−７．
４７　（ｍ。

１０Ｈ）ｐｐｍ。

Ｚ−異性体に加えて、生成物は一部Ｅ−異性体を含有し
ていた（Ｚ／Ｅ−９１：　９）。

実施例１１ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル
）グリシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−
１−イル］−３−セフェムー４−カルボキシレートＣ００Ｃ（ＣＨｓ）ｓ　　　　Ｃ００ＣＨ（Ｃ６Ｈａ）
ｚＤ−ａ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−σ（２−ア
ミノベンゾチアシル−６−イル）酢酸３．４１　　（１
０，５ミリモル）及びベンズヒドリル７−アミノ−３−
［（Ｚ）　−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム
ー４−カルボキシレート（実施例１０）４．Ｏｊ　　（
７ミリモル）をテトラヒドロフラン１００ｍｊ！に溶解
した。この透明な黄色溶液にＤＣＣ２，２，？　　（１
０，５ミリモル）を加え、次に混合物を室温で２時間撹
拌した。２時間撹拌した後、混合物を濃縮乾固させ、残
渣を酢酸エチル１５０ｍｊｉに懸濁させ、懸濁液を１０
分間マグネティク・スターラーで撹拌し、不溶性成分を
吸引濾過によって除去した。酢酸エチル濾液を濃縮乾固
させ、残渣を塩化メチレン５０−に溶解し、この溶液を
シリカゲル（０，０４〜０．０６３ｍｍ）２００ｍｊｌ
上でクロマトグラフィーにかけた。溶離を次の順序で塩
化メチレン及び塩化メチレン／メタノール混合物によっ
て行った：１、）塩化メチレン（フラクション１〜６）：２００　
ｍｇ、すてた２、）塩化メチレン−２％メタノール（フラクション７
．８）：２００ｍｇ、すてた３、）ａＥ化メチレン−３％〜４％メタノール（フラク
ション９．１０）４、）塩化メチレン−４％〜５％メタノール（フラクシ
ョン１ｌ−１３）フラクション９〜１３の収量：　３．Ｈ５、）塩化メチ
レン−５％〜１０％メタノール（フラクション１４．１
５）：１．９）６、）塩化メチレン−メタノール（１：１１７ラクシヨ
ン１６）＝０．７ｙすてた分析ＨＰＬＣで調べたことろ、フラクション９〜１３が
所望の化合物を含んでいた。

収量：３．ｌｌ（理論量の４４％）ｃ、　７Ｈ３アＮ、Ｏ，Ｓ、　（７１１，９）ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　：　＝１．３５　（ｄｄ１３Ｈ）　；　
１．４３　（ｓ−９Ｈ）　；３．１５（ｄ、　ＩＨ）；
３．３１　（ｄ、　ＩＨ）；４．９７（ｄ、　ＩＨ）；
５．３　（ｓ、　ＩＨ）　；　５．４６−５．５５　（
ｍ、ＩＨ）　；　５．７１　（巾広いｓ、　２Ｈ）　；
　５．７８−５．８５　（ｑ、　ＩＨ）　；　６．０３
　（巾広いｄ１Ｊ＝１１Ｈｚ１１Ｈ）　；　６．８７　
（ｓ、　ＩＨ）　；　７．２−７．４　（ｍｍ、　１２
Ｈ）　；　７．５　（ｓ、　　ＩＨ）　ｐｐｍ。

実施例１２Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル］−３−セフェムー４−カルボン酸トリフルオロア
セテートＣ０ＯＨＸ　Ｆ２Ｏ−ＣＯＯＨジフェニルメチルＤ−７−［２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）　−２−（２−アミノベンゾチアゾルー６−
イル）グリシルアミド］　−３−［（Ｚ）−，１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェムー４−カルボキシレー
ト（実施例１１）３．１９　　（４，３５ミリモル）を
塩化メチレン２０−に溶解し、トリフルオロ酢酸５０ｍ
ｊ２及びアニソール５ｍｌを加え、混合物を室温で６０
分間撹拌した。

混合物を真空下で濃縮し、濃縮物にエーテル２００−を
加え、沈殿した固体を吸引濾別し、エーテル１００−で
すすいだ。淡黄色のトリフルオロアセテートを真空下で
乾燥した。

収量：２．７ＩＣｚ＋Ｈｚ＋ＦｓＮｓＯｓＳｘ　（５６０，６）分析Ｈ
ＰＬＣ：ハイバー２５０−４、メルクＲＰ−８、ｌ　０
Ｊｔｏ＋、　２５４ｎ＋＋＋移動相：　ＣＨｓＣＮ　２
５０ｍ１−氷酢酸７５−一水　２．１７５　論β 流　　速：４ｍ１１分、濃度：１ｍｇ／ｍＡ保持時間：
３．３３（含有量ニア６．４％）実施例１３Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル］−３−セフェムー４−カルボン酸０ＯＨＤ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル］−３−セフェムー４−カルボン酸トリフルオロア
セテート（実施例１２）２．６２　　（４，６４ミリモ
ル）を水１００−に懸濁させ、小さな黄色不溶性粒子を
ケイソウ上上で除去し、水３０−ですすいだ。まだいく
ぶん濁った溶液をメンプラン・フィルター（ミリポア、
０．４５μｍ）上で濾過し、実施例６と同様にして分取
ＨＰＬＣによって、濾液から３−プロペニルセファロス
ポリンを単離した。

収量：５００ｍｇＣ＋ＪｓｓＮｓＯａＳｚ　（４４５，５）ＮＭＲ（ＤＣ
ＯＯＤ）　：δ＝１．６７　（ｄｄ、　３Ｈ）　；　３
．４１　（ｄ、　１８）　；３．５５　（ｄ、　ＩＨ）
　；５−３　（ｄ％ＩＨ）　：　５．７８　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）　；５．８１−５．９１　（ｑ及びｍ、　２Ｈ）　
；　６．２５　（巾広いｄ、　Ｊ−１１，６Ｈｚ、ＩＨ
）　；　７．８１−７．９　（ｑ、　２Ｈ）　；　８．
１８　（ｓ、　　ＩＨ）ｐｐｍ。

実施例１４　　゛Ｄ−σ−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビ
ニル）アミノ］　−（２−アミノベンゾチアゾルー６−
イル）酢酸のナトリウム塩ＨＨ２Ｏ−Ｃ＝ＣＩ−ＣＯＯＣＲ３Ｄ−（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グリシン
（含有量＝９７．２％、エナンチオマー的過剰量−８９
，７％）１０１　　［９７，２，９（０，４３５モル）
に対応する］を、ＮａＯＨ１８，６１（０，４６５モル
、即ち７％過剰量）及びメタノール１．ｏｏＯｍｊ！か
ら製造したメタノール性水酸化ナトリウム溶液中に導入
した。還流下テ沸騰させ且つ撹拌しながら、生じた透明
な溶液に、メタノール１００−に溶解したアセト酢酸メ
チル６４ｓ＋ｌ（０，５９モル、約４０％過剰量）を４
０分間にわたって加えた（滴下終了時のｐＨ値−１０，
３；試料／水−１：　１）。次に溶液を還流下で１時間
加熱し、次に加熱せずに撹拌を数時間続けた。晶出した
物質を吸引濾別し、トルエン（各２００ａ＋βで２回）
で洗浄した。フィルター上の残渣をトルエン１．０００
ｍｉ中で沸点に３０〜４０分間加熱し、次にトルエン３
００ｍβを留去シ、混合物を新しいトルエンの滴下によ
って洗浄し、新しい空気の通る室で７０℃にて一夜乾燥
した。

収量：８１．９２（理論量の５２．１％）Ｃ＋４Ｈ＋ａ
Ｎｓ０４ＳＮａ　、　Ｒ２０（３６１，４）計算値：ｑ
４６．５３　　Ｈ４，４６Ｎ　１１．６２　３８．８７
Ｎａ　６．３６実測値：ｃ　４６．２　　Ｈ４，４Ｎ　１１．９　３８
．４Ｎａ　５．６　　Ｂｒ　Ｏ，Ｉ　　ＣＩ　Ｏ，５Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ；１．６３　（ｓ、　３Ｈ）　
；　３．４９　（ｓ、　３Ｈ）　；４．２５　（ｓ、Ｉ
Ｈ）；　４．７　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）；７．
１２（ｄｄ、ＩＨ）；　７．２１　（ｄ、ＩＨ）；７．
３４　（ｓ、２Ｈ）；７．４８（ｓ、ＩＨ）；　９．５
５　（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ−ｅｅ＝１００％実施例１５７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−ｌ−イル］
−３−セフェム−４−カルボン酸（７−ＡＰＣＡ）ＯＯＨベンズヒドリル７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル］−３−セフェムー４−カルボキシレート
（実施例１０）５４．５２　（０，１２３モル）を、ト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）５００−及びアニソール３１
−の０℃に冷却し撹拌された溶液に加えた。混合物を室
温で１時間撹拌し、次に真空下にて３０°Ｃで濃縮し、
油状残渣をエーテル６００ｍ１と共に１時間撹拌した。

沈殿物を吸引濾別し、エーテル４００ｍ１で洗浄し、フ
ィルター上の残渣を真空下で３時間乾燥した。このトリ
フルオロアセテートを水３００ｍｊ！に懸濁させ、懸濁
液を＋５℃に冷却し、ｐＨ値を１２Ｎ　　ＨＣＩ−ＱＯ
６２〜０．４にした。生じた透明な溶液を＋５°Ｃに冷
却し、活性炭４１と共に１０分間撹拌した。

活性炭をケイソウ上上で吸引濾別し、０．１ＮＨＣＩ約
５０−ですすいだ。濾液を２ｏ％ＮａＯＨにて＋１５℃
でｐＨ値２．１にし、沈殿した生成物を冷蔵庫中に１時
間放置し、結晶化を完了させた。結晶スラッジを吸引濾
別し、水１００ｍｊ２及びアセトン３００−で洗浄し、
真空下で乾燥した。

収量＝１６．４．？（理論量の５５．４％）ＣＩＤＨＩ
□Ｎ、０３Ｓ　（２４０，３）ＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ）　
：　ａ　＝１．８　（ｄｄ１３Ｈ）　；　３．６１　（
ｄ％ＩＨ）　；３．７７　（ｄ、　　ＩＨ）　；　５．
３９　（ｄ％　ＩＨ）　；　５．５２　（ｄ、　ＩＨ）
　；５．９１−６．０６　（ｑ、　　ＩＨ）　；　６．
５　（ｄ、　　ＩＨ）　ｐｐｍ。

分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、メルクＲＰ−８、
Ｉ　０μｍ、　２５４ｎｍ移動相：　ＣＨｓＣＮ　１００　ｍｌ−氷酢酸３０−一
水８７０ｍｊ２流　　速：２ｍ１１分、濃度：　０．２５ｍｇ／ｍｊ！
保持時間：　２．３９　（８５，７％；２−異性体）３
．１６（１１，３％、Ｅ−異性体）実施例１６１、Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル
）グリシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−
１−イル】−３−セフェム−４−カルボン酸０ＯＨａ）前駆酸の活性化：Ｄ−α−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビ
ニル）アミノ］　−（２−アミノベンゾチアゾルー６−
イル）酢酸ナトリウム（含有量−９５％、実施例１４）
１２．０（ｌ　　［１１，４８，？（３３，４ミリモル
）に対応］をジメチルホルムアミド５７ａｊ！に溶解し
、アセトニトリル２３−を加えた。この溶液を一７０℃
に冷却し、順次、３−ジメチルアミツブロバノール１１
５１ｔｉ及びクロロギ酸エチル３．３０ｍ１ｌ　（３４
，４ミリモル）を加え、この混合物を一７０°Ｃで２０
分間撹拌した。

ｂ）セファロスポリン成分（７−ＡＰＣＡ）の製造７−
アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３
−セフェムー４−カルボン酸Ｃ実施例１５）９．６１２
　（４０ミリモル）をジメチルホルムアミド５７ｍ！及
びアセトニトリル２３ｍβに懸濁させ、この懸濁液を、
室温でＩＮ水酸化ナトリウム溶液（３６，８ａｊりの添
加によってｐＨ値８．５にして、透明な溶液に変えた。

この溶液を一２０°Ｃ乃至−３０°Ｃに冷却した。

Ｃ）カップリング、脱ブロッキング及び粗製のベタイン
の単離ｂ）による冷却した７−ＡＰＣＡ溶液（−２０°Ｃ乃至
−３０°Ｃ）をａ）による前駆酸の混成無水物の溶液に
一７０°Ｃで滴下し、次に混合物を一７０℃で１０分間
撹拌した。溶液の温度を４５分間にわたって０℃にしく
冷却せずに）、この溶液を活性炭１．２２及びケイソウ
土１．２２と共に更に１０分間撹拌した。反応混合物を
ゼイン（Ｓｅｉｔｚ）フィルター上で濾過し、フィルタ
ー上の残渣を少量のジメチルホルムアミドですすぎ、濾
液に濃塩酸６．９−を加えた。溶液の容量を１１５ｍ１
に濃縮し、沈殿した塩を分離した。濾液をマグネティク
・スターラーで撹拌しながら、２３％ＮＨ３溶液で比値
４．０にし、アセトン８００−を加え、その際、粗製の
ベタインが沈殿した。沈殿物を１０分間撹拌し、吸引濾
別し、アセトンですすぎ、この物質を真空下で乾燥した
。

収量：１２−６５ＪＦ分析ＨＰＬＣ；ハイパー２５０−４、メルクＲＰ−８、
ｌＯμ＋ａ、２５４ｎｗ＋移動相：　ＣＨｓＣＮ　Ｉ　Ｏ０ｍ１ｌ−氷酢酸３０ｍ
１−水８７〇− 流　　速：２ａｌ１分、濃度：１ｔａｇ／ｌａｌ保持時
間：　７．０６　（７３，８％、Ｚ−異性体）１１．１
８（１１，５％、Ｅ−異性体）粗製のベタインを水に懸
濁させ、半濃度の塩酸で比値１．２で溶解させ、この溶
液を活性炭１．２２と共に１５分間撹拌した。混合物を
ケイソウ土のベッド上で吸引濾過し、フィルター上の残
渣を０、ＩＮ塩酸２０論βですすぎ、濾液をＲＰ１８カ
ラム（ハイパー２５０−２５、メルク）にポンプ導入し
た。カラムをまず水で、次に５％メタノールで溶離した
。フラクションを分析ＨＰＬＣで調べ、２−異性体誘導
体を含むフラクションを合液し、メタノールを真空下で
留去し、水溶液を凍結乾燥した。

収量：５．２７（理論値の３２．３％）Ｃ８ＪｓｓＮｓ
ＯａＳ＊　、２ＨｚＯ（４８１，５６）計算値：Ｃ４７
，３９Ｈ４，８１Ｎ　１４．５４　　Ｓ　１３．２２実
測値：Ｃ４７，７Ｈ４，８Ｎ　１４．３　　Ｓ　１３．
０Ｉ１．Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−
イル）グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン
−１−イル］−３−セフェムー４−カルボン酸（異なる
方法）ａ）前駆酸の活性化：Ｄ−ｒ−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビ
ニル）アミノ］　−（２−アミノベンゾチア”ルー６−
゛イル）酢酸ナトリウム（含有量−９５％、実施例１４
）１００ｊｌ　　［純物質の９５２（０，２７７モル）
に対応；１．２当量】をジメチルホルムアミド５０〇−
及びアセトニトリル２００−に溶解し、透明な溶液を生
じた。この溶液を一６０℃に冷却し、順次、３−ジメチ
ルアミノ−１−プロパツール１＠１及びクロロギ酸エチ
ル２７−７ｔａｌ　（０，２８１モル）を加え、混合物
を一６０°０で３０分間撹拌した。

ｂ）セファロスポリン成分の製造：ベンズヒドリル７−アミノー３−［（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル］−３−セフェムー４−カルボキシレート
ヒドロクロライド（実施例１０／ＩＩ）１０２ｊ　　（
０，２３０４モル）をジメチルホルムアミド５００ｍＡ
及びアセトニトリルｆｏｏｄに溶解し、透明な溶液を生
じ、水３１ｍ１及びトリエチルアミン３２．２ｍＡ　（
０，２２８９モル）を室温で加え、混合物を氷で冷却し
ながら５分間撹拌し　Ｉこ　。

Ｃ）カップリング：０℃に冷却したセファロスポリン溶液（ｂ）を混成無水
物の溶液（ａ）に−６０℃で徐々に加え、その際、温度
が一６０℃から一３０℃に上昇した。

次に混合物を合計３０分間撹拌し、反応溶液の温度を０
℃にした。濃塩酸５７−を加え、溶液を０℃で１５分間
撹拌した。

ｄ）トリフルオロアセテート塩の単離反応溶液からアセトニトリルを留去し、氷で冷却しなが
ら、開鎖を２５％ＮＨ，溶液で７．５にした。この溶液
を酢酸エチル５１及び塩化ナトリウム含む１０％ＮａＨ
ＣＯ３溶液３１と共に振盪した。混合物を５分間はげし
く撹拌し、次にゼイン・フィルター上で吸引濾過した。

酢酸エチル相を分離し、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液４ｇで１
回、そして水４βで２回洗浄した。その後、酢酸エチル
相をＮａ、ＳＯ，上で乾燥し、乾燥剤を吸引濾別し、最
後に、濾液を真空下で濃縮乾固させた。生じた堅い泡状
物を高真空下で３０分間乾燥した。収量：１７０，９゜ｅ）脱ブロッキング：堅い泡状物をＣＨｆｆｉＣ１！１．６００−に溶解し、
コノ溶液を０℃に冷却し、トリフルオロｉ［７５〇−及
びアニソール′４−の混合物を加えた。

次に溶液を室温で４５分間撹拌し、次に濃縮して油を生
じ、この油状残渣をエーテル６１と共に砕解した。晶出
した物質を吸引濾別し、エーテルで洗浄し、真空下で一
夜乾燥した。

収量：１２５．？（理論量の９７％）Ｃｒ＊Ｈ１＊Ｎａ０ａＳｘ　、　ＣＦｊＣＯＯＨ（５５
９−５５）分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、メルク
ＲＰ８．２５４ｎｍ移動相：　ＣＨｓＣＮ　１００ｔａｌ−氷酢酸３０−−
水８７〇− 流　　速＝４ｄ／分保持時間：　２．２５　（９０，１％；Ｚ−異性体）３
．７７　（８，３％；Ｅ−異性体）。

ｆ）眼差樹脂クロマトグラフィーによる純粋す状Ｄ−７
−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グリシル
アミド］　−３−［（Ｚ）　−１−プロペン−１−イル
］−３−セフェムー４−カルボン酸トリフルオロアセテ
ート１４１１　［湿った物質−１２８，８ｊ（理論量の
１００％）を水１．０００−に懸濁させ、懸濁液を１５
分間はげしく撹拌し、次に不溶性物質を吸引濾別し、水
ですすいだ。濾液（ｐＨＨＩ３３）を眼部樹脂ＬＧＰ４
４２９　　［レパッティト（Ｌｅｗａｔｉｔ）ＯＣＩ　
Ｏ６２、バイエル（ＢＡＹＥＲＡＧ）］　８１で充填し
たカラムに導入した。カラムをまず水５１で、次にアセ
トン２％から１０％まで増する量を加えた水容２１で溶
離した。各々の場合に２，０００−の容量の合計１５７
ラクシヨンを捕集した：７ラクション　　　　収量（ａ＝２　、０００＋＋＋ｊ　）　　　　　　（Ｉ）■
３，５２２．１３／４　　　　　　　９．５５／６　　　　　　　１６．７７／８　　　　　　　１３．２９／１０　　　　　　　８．３１１　　　　　　　　５．１１２　　　　　　　　５．３１３　　　　　　　　３．７１４　　　　　　　　２．３１５　　　　　　　　１．０高純度で所望の生成物を含むフラクション３〜ＩＯを真
空下で蒸留してアセトンを除去し、残渣を凍結乾燥した
。

収量：４７．７．９（理論値の４３．０％）ＣＩ！ＨＩ
ＳＮ５０．Ｓ２　、２Ｈ２０（４８１，５６）ｇ）メタ
ノール溶媒和物の生成：凍結乾燥体（ｆ）としてＤ−７−［（２−アミノベンゾ
チアゾロ−６−イル）グリシルアミド】−３−セフェム
−４−カルボン酸１６８．３＆をメタノールｌ　、７０
０−中で９０分間撹拌し、吸引濾別し、吸引フィルター
上にてメタノール５００−ですすいだ。吸引フィルター
残渣を再びメタノール１．０００＋ｏｎで４５分間撹拌
し、吸引濾別し、吸引フィルター上にてメタノール５０
０−ですすいだ。生成物を高真空下で一夜乾燥した。

収量：１１０．２２（理論量の６５．５％）：分析ＨＰ
ＬＣ：ハイバー２５０−４、メルクＲＰ−８，１０μｍ
、２５４ｎ＋＊移動相：　ＣＨｓＣＮ　Ｉ　ＯＯ＋＋＋１−氷酢酸３ｏ
−−水８７〇− 流　　速＝４鴎！／分；濃度：１ｍｇ／＋ａβ保持時間
：　３．５８　（９８，４％；２−異性体）６．５４　
　（０，７９％；Ｅ−異性体）ｈ）水和物の生成：Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル］−３−セフェム−４−カルポン酸メタノール溶媒
和物（、？）１　ｏ９．６１を撹拌しながら水１，００
０＋ｏＡ［ミリ−ロウオーターシステム（Ｍｉｌｌｉ−
Ｑ　Ｗａｔｅｒｓｙｓｔｅｍ）、ミリポア（Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ　ＧｍｂＨ）から得らレタモノ］中ニ導入し、
混合物を真空下にて２時間マグネティク・スターラーで
撹拌した。生成物を吸引濾別し、水（ミリ−ロウオータ
ーシステムによる）のほぼ等割で３回洗浄した。この物
質を乾燥なしに、高真空下で３６時間乾燥した。

収量：９４．７．？　　（８６，４％）Ｃ＋、Ｈ＋５Ｎ
ｓＯ＊Ｓ＊　、２ＨｚＯ（４６３，５４１）計算値：Ｃ
４９，２３Ｈ４，５７Ｎ　１５．１１　　Ｓ　１３．８
３実測値：Ｃ４８，８Ｈ５，Ｉ　　Ｎ　１４．９　　Ｓ
　１３．４分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、メルク
ＲＰ−８，１０μｍ、２５４ｎｍ移動相：　ＣＨｓＣＮＩ　０ＯＪ−氷酢酸３０ｍｊ！−
水８７〇− 流　　速：４ｔａｌｔ／分；濃度：１ｍｇ／ｄ保持時間
：　５．５６　（９８，８％）。

実施例１７Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミノ］　　−３−［（Ｚ）　−１−プロペン−
１−イル］−３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム０ＯＮａＤ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル］−３−セフエム−４−カルボン酸（実３［１６／
ＩＩ）　１５．０１’　（０，０３２４モル）を撹拌し
ながら水３００ｍ１に懸濁させ、ｐＨ値をｐＨ−スタッ
ト条件下にてＩＮ水酸化ナトリウム溶液で８．５６にし
た［メモ−タイトレータ−（Ｍｅｍｏ−Ｔｉｔｒａｔｏ
ｒ）Ｄ　Ｌ　４０　ＲＣ］　ｏ生じた淡黄色の溶液を濾
紙上で吸引濾過し、濾液を凍結乾燥した。

収量：１５．ＯＪ？（理論量の９２．１％）Ｃ＋ｓＨ＋
５ＮｓＮａＯａＳｚ　　、２ＨｚＯ（５０３，５４）計
算値：　Ｃ４５，３２Ｈ４，４０Ｎ　１３．９１　　Ｓ
　１２．７４Ｎａ　　４．５６実測値：　Ｃ４６，ＯＨ４，９Ｎ　１４．ＯＳ　１２．
９Ｎａ　　４．３ＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ）　：　δ＝１．６４　（ａｄ、　
３Ｈ）　；　３．３８　（ｄ、　ＩＨ）　；３．５１　
（ｄ、　ＩＨ）；　５．２６　（ｄ、　ＩＨ）；　５．
７２　（ｓ、　ＩＨ）；５．７８−５．８５　（ｍ％Ｉ
Ｈ）　；　５．８５　（ｄ、　　ＩＨ）　；　６．２１
　（ｄ。

ＩＨ）　：　７．７６−７．８３　（ｑ、　２Ｈ）　；
　８．１２　（ｓ、　１８）　ｐｐｍ。

分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８、ｌ　０
μｍ、２５４ｎｍ移動相：　ＣＨ，ＣＮＩ　００ｗｎ−氷酢酸３ｏ−−水
８７〇− 流　　速：２−／分；濃度：　ｌ　ｍｇ　／　ｍｌ保持
時間：４．３６（含有量：９８．７％）実施例１８Ｄ−ａ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−（ベンゾ
チアゾルー６−イル）酢酸テトラヒドロフラン２５−に溶解したｔｅｒｔ、　−ブ
チルナイトライド１２．２ｍβ（０，１０２モル）をテ
トラヒドロ７ラン１６０−中のＤ−α−１−ブトキシカ
ルボニルアミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾルー６
−イル）酢酸２０＆　　（０，０６１８モル）の溶液に
＋５０℃乃至＋６０℃で３０分間にわたって滴下した。

次に混合物を＋５０°Ｃ乃至＋５５°Ｃで３０分間撹拌
し、溶媒を留去し、残渣を水３０〇−及び酢酸エチル３
００ｍ１に分配しｔ；。この混合物を氷で冷却しながら
２ＮＨＣ１でｐＨ値１．５の酸性にし、撹拌を５分間続
け、次にｐＨ値を４０％炭酸カリウム溶液で８．０〜８
．５にした。水相を分離し、酢酸エチルで再洗浄し、０
°Ｃにて２Ｎ　　ＨＣｌでｐＨ値２．５の酸性にした。

酸溶液を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸
エチル相を５Ｏｎ＋１に濃縮し、石油エーテル中で撹拌
した。

収ｔｌ：　１４．１　　（理論量の７６％）Ｃ＋＋Ｈ＋
６Ｎ２０４Ｓ　（３ｏ８．４）計算値：　Ｃ５４，５Ｈ
５，２Ｎ　９．Ｉ　　Ｓ　１０．４実測値：Ｃ５４，ｌ
　　Ｎ５．６　　Ｎ８．９　　Ｓ９．７ＨＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）　：δ・１．４３（Ｓ、９Ｈ）　；　５．３１　（
ｄＳＩＨ）　；７．６　（ｄｄ、　ＩＨ）　；　７．７
３　（ｄ、　ＩＨ）　；　８．０８　（ｄ％１．Ｈ）　
；８．２（弱いｄ、　ＩＨ）　；　９．４　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）　ｐｐｍ。

実施例１９ｐ−メトキシベンジル７−フェニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−プロペン−１−イル］−３−セフェムー４−
カルボキシレートｐ−メトキシベンジル７−フェニルアセトアミド−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート４
０．Ｃ９（８２，１ミリモル）及びトリフェニルホスフ
ィン２２．６６１　　（８６，４ミリモル）をジメチル
ホルムアミド３００−に溶解し、ヨウ化ナトリウム１２
．９５２　（８６，４ミリモル）を加え、混合物を室温
で２時間撹拌した。

反応溶液を高真空下で濃縮して油を得た。

この油状残渣４．２２を塩化メチレン１３０ｍｊｔに採
り入れ（完全に透明な溶液ではない）、容量５００１１
Ｊ２の３つロ７ラスコ中のこの混合物にアセトアルデヒ
ド６９．０ｍ１（１，２３１，５ミリモル）を加え、次
に自動滴定器によって、ｐＨ−スタット条件下にてｐＨ
値８．１でＩＮ水酸化ナトリウム溶液で九理した。１時
間後、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液８．７−を消費した。

ｐＨ値８．３で２０時間にわたり、更にＩＮ水酸化ナト
リウム溶液７２．５ｔａｌを消費した。水相を分離し、
塩化メチレン相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。

塩化メチレン相をアセトアルデヒド２Ｏ−（３５８ミ！
Ｊモル）と共に室温で２時間撹拌し、塩化メチレンを留
去し、残った油をトルエンに採り入れ、この混合物をシ
リカゲル（０，０４〜０．０６３ｍｍ）　１１を含むカ
ラムに導入した。

溶離をまずトルエンで（７ラクシヨン１〜５）、次にト
ルエン／酢酸エチル（５：　ｌ、フラクション６．７）
で行い、６００ｍＪ２７ラクシヨンを捕集した。フラク
ション３〜６を合液し、濃縮乾固させ、生じた油をエー
テル１００〜１５０−と共に砕解した。沈殿した白色物
質を吸引濾別し、エーテル（５０〜８０−）で洗浄した
。

収量：１２．ｌ、１１（理論値の３１％）ＣｚａＨｚａ
ＮｚＯｓＳ　（４７８，６）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：
δ＝１．５２　（ｄ、　３Ｈ）　ｉ　３．２３　（ｄ、
　ＩＨ）　；３．４１　（ｄ、　ＩＨ）；３．６１　（
ｑ、　２Ｈ）；３．７８（ｓ、　３Ｈ）；４．９５　（
ｄ、　ＬＨ）　；　５．１３　（ｓ、　２８）　；　５
．５９−５．６９　（ｄｑ。

ＩＨ）　；　５．７５−５．８１　（ｑ、　ＩＨ）　：
　６．０８　（巾広いｄ、　ＩＨ）；６．４５　（ｄ、
　ＩＨ）　；　６．８７　（ｄ、、２Ｈ）　；　７．２
５−７．３６　（ｍ。

７Ｈ）　ｐｐｍ。

フラクション７〜１１を濃縮していくぶん帯赤色の油が
得られ、このものは所望の化合物ではなかった。

実施例２０ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−
プロペン−１−イル］−３−セフェムー４−力ルポキシ
レートｐ−メトキシベンジル７−フェニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−プロペン−１−イル］−３−セフェムー４−
カルボキシレート（実施例１５）１２．１７　　（２５
，２８ミリモル）を塩化メチレン１３３−に溶解し、こ
の溶液を一５０°Ｃに冷却し、順次、ピリジン５．１１
ｍＪ　（６３，２ミリモル）及び五塩化リン５．２６２
　（２５，２８ミリモル）を加えた。次に温度を２５分
間にわたって一１Ｏ°Ｃに上昇させた。更に２０分後、
溶液の温度は０°Ｃであった：その後、溶液を＋１５°
Ｃで更に４５分間撹拌した。混合物を一５０℃に冷却し
、メタノール（約−３０℃）２００ｍｊ！を全て１度に
加え、混合物を冷却せずに、３０分間撹拌した。反応溶
液を濃縮し、油状残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶
液をシリカゲル（０，０４〜０．０６３ｍｍ）４００−
で充填したカラムに導入した。カラムをまず塩化メチレ
ンで、次に順次、塩化メチレン−５％メタノール及び塩
化メチレン−１Ｈ％メタノールの溶媒混合物で溶離した
。塩化メチレン−１Ｈ％メタノール混合物で溶離したフ
ラクションを濃縮乾固させた。

収量：１ＯＬｉこの油をエタノール５００ｗｊｉに採り入れ、不溶性の
どろどろしたものをデカンテーション濾過によって分離
し、濾液を濃縮乾固させ、油を真空下で乾燥した。

収量：６．８ｊｌ（理論値の７５％）Ｃ＋ａＨｚ。Ｎｌ０４Ｓ　（３６０，４）ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ、）　：δ４．５５　（ａｄ、　３Ｈ）　；　１．
９５　（弱いｄｄ。

２Ｈ）；　３．３　（ｄ、　ＩＨ）；　３．５　（ｄｌ
ｌＭ）；　３．７６　（ｓ、　３Ｈ）；４．７２　（ｄ
、　　ＩＩ）；４．９８　（ｄ、　　ｌＨ）；　５．１
８　（ｓ、　　１Ｂ）；５．５８−５．６９　（ｄｑ、
　ＩＨ）　；　６．１　（巾広いｄ、　ＩＨ）　；　６
．８８（ｄ、　２Ｈ）　；　７．３１　（ｄ１２Ｈ）　
；　８．６１　（ｄ、　　ＬＨ）　ｐｐｍ。

実施例２１ｐ−メトキシベンジルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−（ベンゾチアシル−６−イル）
グリシルアミド］　　−３［（Ｚ）　−１−プロペン−
１−イル］−３−セフェムー４−力ルポキシレートジシクロへキシルカルボジイミド３．９０２（１８，９
ミリモル）をテトラヒドロフラン１５０−中のＤ−ａ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−（ベンゾチアゾル
ー６−イル）酢酸５．８３１　　（１８，９ミリモル）
及びｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−ｒ（Ｚ）−
１−プロベン−１−イル］−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（実施例１９）６．８７　　（１５，１ミリ
モル）の溶液に室温でマグネティク・スターラーで撹拌
しながら加え、次に混合物を２時間撹拌した。生じたジ
シクロへキシルウレアを吸引濾別し、テトラヒドロフラ
ンで洗浄し、母液を濃縮乾固させた。

残った油を塩化メチレンｌｏｏｍｊ？に溶解し、この溶
液をシリカゲル（０，０４〜０．０６３ｍｍ）６００−
上でクロマトグラフィーにかけ、薄層クロマトグラフィ
ー（塩化メチレン：メタノール−１００：５）によって
監視しながら、溶離をまず塩化メチレン（２Ｘ３００ｅ
ｉ１）、次に塩化メチレン中の５％メタノールで行った
。各々の場合、３００−フラクションを捕集した。５％
メタノールによる溶離液の所望のフラクション（１１及
び１２）を合液し、濃縮乾固させた。

収量：８．８：ｊ　（理論値の８９％）ＣｓＪｇＪ４０
ｙＳｚ　（６５０，８）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ＝
１．４　（ｓ、　９Ｈ）　；　１．５　（ｄｄ、　３Ｈ
）　；３．１２　（ｄ、　ＩＨ）　；　３−３２　（ｄ
、　ＩＢ）　；　３．７５　（ｓ、　３Ｈ）　；４．９
１　（ｄ、　ＩＨ）　；　５．１３　（Ｓ及びｄ、　３
Ｈ）　；　５．５８−５．６８（ｍ、　ＩＨ）　；　５
．７３−５．７９　（ｑ、　ＩＨ）　；　６．０３　（
巾広いｄｌｌＨ）　　；　６．８６　（ｄ、　２Ｈ）；
７−２８　（ｄ、　　２Ｈ）；　７．５２　（ｄ。

ＩＨ）；８．０１　（ｓ、　　ＩＨ）；８．ｌ　（ｄ、
　　ＩＨ）；９，４　（ｓ、　　ＩＨ）；ｐｐｍ■ 実施例２２Ｄ−７−［（ベンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミ
ド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３
−セフェムー４−カルボン酸０ＯＨｐ−メトキシベンジルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−（ベンゾチアゾルー６−イル）
グリシルアミド］　　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−
１−イル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（実
施例２０）８．８７（１３，５ミリモル）、アニソール
３−及びトリフルオロ酢酸１００−の混合物を室温で１
時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、淡赤色の
容易に可動性の油にトルエン４０−を加え、混合物を再
び真空下で濃縮した。残った油をエーテル４００−と共
に砕解し、沈殿した固体を吸引濾別し、エーテルで洗浄
し、真空下で乾燥した。トリフルオロアセテート６．３
１が得られ、これを水８００−に溶解し、不溶性成分を
ケイソウ上上で濾過によって分離した。この溶液をＨＰ
２０カラム（６００−、ダイアイオン吸着樹脂、三菱）
に通し、カラムを水、次に水及びメタノールの混合物（
５０％まで勾配）で溶離した。所望の化合物を含む溶離
液を凍結乾燥した。

収量１．９２凍結乾燥体をマグネティク・スターラーで撹拌しながら
水１５０−にほとんど完全に溶解させ、活性炭１００ｍ
ｇを加え、混合物を５分間撹拌し、固体分をケイソウ上
上で吸引濾別し、水５０−ですすいだ。濾液を注射器に
よってミリポア・メンプラン・フィルターで再濾過し、
分取カラム（ハイパー２５０−２５、ＲＰ−１８、メル
ク、流速：ｌＯ〜１５−／分）にポンプ導入した。試料
を加えた後、順次、次の移動相系でカラムを溶離した：１、）　　水　５００ｍｊ！２、）メタノールｌＯ％を含む水５００ｍＮ３、））９
／−ル１０％〜４０％を含ｔｊ水１．０００ａ１：ここ
で溶離液を５０〜１００ｍＡフラクションで捕集し、分
析ＨＰＬＣで調べ、７ラクシヨン８〜ｌＯがシス−異性
体誘導体を含むことがわかった。

収量：４６８ｍｇＣ＋ｓＨ＋ａＮ＊Ｏ＊Ｓｚ　（４３０，５）ＮＭＲ（Ｄ
ＣＯＯＤ）　：δ−１，６１（ｄｄ、　３Ｈ）　；　３
．３１　（ｄ、　ＩＨ）　：３．４８　（ｄ、　ＬＨ）
　；　５．２５　（ｄ、　ｌＨ）　；　５．７５−５．
９　（ｍ及びｑ、　３８）　；　６．２　（巾広いｄ％
ＩＨ）　；　８．１３　（ｄｄ、ＩＨ）；８．４８　（
ｄ、　ＩＨ）；　８．６７　（ｓ、　ＩＨ）；　１０．
３３　（ｓ、　ＩＨ）；ｐｐＩＩ。

分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８，１０μ
ｍ１２５４ｎｍ移動相系：水７９０−−メタノール２００−−緩衝剤１
０ｄ、比値７．０流　　速：２ｔａｌ１分、濃度＝１ｍｇ／−β保持時間
ニア、５３（含有量：９２．４％）実施例２３Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミド１−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ＯＯＨジメチルホルムアミド５−中のＤ−ａ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾルー６
−イル）酢酸５１２．５ｍｇ（１，５８５ミリモル）の
−５０℃に冷却された溶液中に、順次、エチルジイソプ
ロピルアミン２７６．１越（１，５８５ミリモル）及び
メシルクロライド　１２２．７ｍ（１，５８５ミリモル
）を徐々に注射した。混合物を一５０℃で４０分間撹拌
し１テトラヒドロフラン５−及びジメチルホルムアミド
３ｔａｌ中のジフェニルメチル７−アミノ−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボキシレート６２２ｍｇ（１
，５８５ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン２
７６．１ＩＩＪ２（１，５８５ミリ−ｔ−ル）　（Ｆ）
溶液（−２０℃）を滴下した。この混合物を一５０℃で
５分間、次に冷却せずに更に５０分間撹拌した。その後
、反応溶液を水４ｏ−及び酢酸エチル１２０−中で撹拌
し、酢酸エチル相を分離し、水層を酢酸エチル６０−で
再抽出し、有機相を合液し、０．１Ｎ塩酸、水酸化ナト
リウム溶液及び、塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥
し、溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン２０−に採
す入れ、アニソール１滴を含むトリフルオロ酢酸２０−
を加え、この混合物を室温で４５分間撹拌した。次にト
リフルオロ酢ｒａ／塩化メチレン混合物を真空下で留去
し、残渣を８０％酢酸１５−に溶解し、この溶液をＲＰ
−１８カラム（ハイパー２５０−２５、メルク）にポン
プ導入し、カラムを３％酢酸で溶離した。所望の物質を
含む溶離液を凍結乾燥した。

収量：８００ｍｇ凍結乾燥体を３％酢酸ｌＯ−に再溶解し、この溶液をＲ
Ｐ−１８カラム（ハイパー２５０−２５、メルク）で再
びクロマトグラフィーにかけた。

収量：１６５ｍｇＣ，ａＨＩＦＮＳＯ，Ｓ！　、　３Ｈ１Ｏ、ｌ／２ＣＨ
３ＣＯＯＨ（５０５，５）ＮＭＲ（ＤＧＯＯＤ）　：δ
＝３．６ｔ−３，７６（ａｄ、　２Ｈ）　；　５．２８
　（ｄ。

ＩＩ）　；　５．５２　（ｄ％ＩＨ）　；　５．６９　
（ｄ、　ＩＨ）　；　５．７５　（ｓ。

ＩＨ）　；　５．９１　（ｄ、　ＩＨ）　；　７．１８
−７．２８　（ｑ、　ＩＨ）　；　７．８４（１１％　
２Ｈ）　：　８．１８　（ｓ％ＩＨ）　ｐｐｍ。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、一般式式中　Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
し、数基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フェニルもしくはスル
ホで、または式の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１及びＲ７は
同一もしくは相異なるものであり、水素、炭素原子６個
までを有するアルキル、炭素原子６〜１２個を有するア
リール、炭素原子７〜１２個を有するアラルキルまたは
炭素原子２〜７個を有するアシルを表わし、或いはＲ′は随時置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、スル
ファモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオ
、フェニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わす
か、或いは式％式％Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、Ｒ１は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、Ｒ３
は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わし、Ｒ６は水素を表わすか、カルボキシル−保Ｎ基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、Ｒ″は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分校鎖状アルキルを表わし、数基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノで
、或いは式の基で置換されていてもよい、のβ−ラクタム化合物及びその塩。

２、上記ｌに記載の一般式（Ｉ）、但し、Ｒ１は水素を
表わすか、炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状
または環式アルキルを表わすか、フェニルを表わすか、
或いは式％式％Ｒ１は水素、フェニル、ベンジル、アセチル、ベンゾイ
ルまたは炭素原子６個までを有するアルキルを表わし、Ｒ２は水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、フッ素、塩素
、臭素またはヒドロキシルを表わし、Ｒ３は水素を表わすか、或いはベンジル、ｔａｒｔ、−
ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２．２．２−トリクロロ−エトキシ
カルボニル、フルオレニル− ルボニル、Ｎ−ジフェニル−メトキシカルボニル、アセ
トアセチル、２−ニトロベンゾイル、２−二トローフェ
ニルスルホニル、フタロイル、トリチル、ビニルオキシ
カルボニル、ホルミル、ベンゾイル、アリルオキシカル
ボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルポニル
、２−メチルチオ−エトキシカルボニルカルボニル（　Ｄｍｏｃ）、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、トリフェニルシリル、ｔｅｒｔ。

−ブチル−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジフ
ェニルシリル、ｌ−メチル−２−ベンゾイル−ビニル、
ｌ−メチル−２−エトキシカルボニル−ビニルキシカルボニル−ビニル、ｌ−メチル−２−（２．６−
シメトキシベンゾイル）−ビニル、４−メトキシ−ベン
ジルオキシ−カルボニルよりなる群から選ばれるアミノ
−保護基を表わし、Ｒ４は水素を表わすか、メチル、エチル、ｔｅｒｔ．−
ブチル、２−クロロエチル、２，２。

２−トリクロロエチル、シアノエチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、アセトキシメチル、アリル、
ベンジル、４−メトキシベンジル、２．４−ジメトキシ
ベンジル、■ーフェノキシエチル、２−メチル−２−７
’ロペニル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル
、トリメチルシリルエチルまたはｔｅｒｔ．−ブチル−
ジメチルシリルエチルを表わすか、或いは式％式％ＲＳは水素を表わすか、または炭素原子４個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、数基はフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素原子３個までを有するア
ルコキシ、ヒドロキシルまたはアミン＋、或いは式の基
で置換されていてもよい、の化合物及びその塩。

３゜上記ｌに記載の式（Ｉ）、但し、Ｒ１は水素を表わすか、炭素原子４個までを有する直鎖
状または分校鎖状アルキルを表わすか、或いは式−ＮＨ
Ｒ’の基を表わし、ここで、Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルを表わし、Ｒ−は水素、ヒドロキシルまたはメトキシを表わし、Ｒ３は水素を表わすか、或いはｔａｒｔ、−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、アリ
ルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ。

−ブチル−ジメチルシリル、■−メチルー２−ベンゾイ
ルービニル、ｌ−メチル−２−メトキシカルボニル−ビ
ニル、２−ニトロ−フェニルスルフェニルヲ表ワシ、Ｒ４は水素を表わすか、メチル、エチル、ｔｅｒｔ、−
ブチル、ジフェニルメチル、２，２゜２−トリクロロエ
チル、アリル、アセトキシメチル、４−ニトロベンジル
、２−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジ
ルまたはトリメチルシリルエチルを表わすか、或いは式％式％）Ｒｓは水素、メチル、ジヒドロキシエチル、クロロメチ
ルまたはヨードメチルを表わすか、或いは式％式％の化合物または塩。

４、式（Ｉ）式中、Ｒ１はＨ，Ｃ−１Ｈ２Ｎ−１−ＨＮ−ＮＨｚ、Ｒ
雪はＨ，ＯＨ，ＮＨ，またはＣ１を表わし、Ｒ４はＨ；
　ＣＨ＊０ＣＯＣＨｓ　；　ＣＪＯＣＯＣ（ＣＨｓ）ｘ
またはＣＩ（ＣＨｓ）ＯＣＯＯＣＪｓを表わし、そして
Ｒ１は−ＣＩ、、−Ｃ，Ｈ８，−ＣＨ，Ｃ１、−ＣＨ，
−０ＣＨ３、の化合物。

５、一般式（Ｉ）Ｃ０ＯＲ’ 式中、Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
し、数基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシノ呟フェニルもしくはスル
ホで、または式の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ＠及びＲ′は
同一もしくは相異なるものであり、水素、炭素原子６個
までを有するアルキル、炭素原子６〜１２個を有するア
リール、炭素原子７〜１２個を有するアラルキルまたハ
炭素原子２〜７個を有するアシルを表わし、或いはＲ１は随時置換されていてもよいフ三ニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、スル
ファモイル、メルカプト、ヒドロキシＡｙ、フェニルチ
オ、フェニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わ
すか、或いは式％式％Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、Ｒ２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチす、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンヲ表わし、Ｒ”
ｌｔ水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わし、Ｒ６は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、Ｒ８は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、数基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノで
、或いは式の基で置換されていてもよい、のβ−ラクタム化合物及びその塩を製造するにあたり、［Ａ］一般式（Ｉ［）式中、Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有し、Ｒ３／はアミ
ノ−保護基を表わし、Ｒ”は式％式％Ｒ”及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、ア
ルキル、フェニルまたはトリルを表わし、そして２−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、の置換されたセファロスポリン化合物を不活性溶媒中で
塩基の存在下において一般式（Ｉ［［）％式％［）式中　Ｒ５は上記の意味を有する、のアルデヒドと反応させるか、［Ｂ］一般式（ｒＶ）Ｒ’−ＣＨｚ−Ｘ　　　　　　　（ＩＶ　）式中、Ｈｓ
は上記の意味を有し、モしてＸは式％式％ＲＩ３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
アルキル、フェニルまたはトリルを表わし、そしてＺ−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、のホスホニウム化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に
おいて一般式（Ｖ）式中　Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、Ｒ１１はアミ
ノ−保護基を表わし、そしてＲ”はカルボキシル−保護
基を表わす、のセファロスポリンアルデヒドと反応させ
るか、或いは［Ｃ］一般式（Ｖｌ）Ｎ）ＩＲ”　’ 式中　Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、そしてＲ”はアミノ−保護基を表わす、のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチルもしくはメタンスルホニルクロライドで混成
無水物に転化して、酸ハライドに転化して、または例え
ばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロへキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化されたエステル
に転化してカルボキシル基を活性化した後、一般式（■
）ＧＯＯＲ’ 式中、Ｒ４及びＲ８は上記の意味を有する、のビニルセ
ファロスポリンアミンと反応させ、そして適当ならば、
保護基を分裂させ、所望の塩を製造するか、または数基
から遊離酸を製造することからなる上記一般式（Ｉ）の
β−ラクタム化合物及びその塩の製造方法。

６、人間または動物の身体の治療的処置方法における一
般式（Ｉ）式中、Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
し、数基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フェニルもしくはスル
ホで、または式の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ・及びＲ７は
同一もしくは相異なるものであり、水素、炭素原子６個
までを有するアルキル、炭素原子６〜１２個を有するア
リール、炭素原子７〜１２個を有するアラルキルまたは
炭素原子２〜７個を有するアシルを表わし、或いはＲ１は随時置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、スル
ファモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオ
、フェニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わす
か、或いは式％式％Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、Ｒ２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、Ｒ３
は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わし、Ｒ４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、Ｒ５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、数基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノで
、或いは式の基で置換されていてもよい、Ｄβ−ラクタム化合物及びその塩。

７、一般式（Ｉ）式中、Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分校鎖状または環式アルキル基を表わ
し、数基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フェニルもしくはスル
ホで、または式の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６及びＲ７は
同一もしくは相異なるものであり、水素、炭素原子６個
までを有するアルキル、炭素原子６〜１２個を有するア
リール、炭素原子７〜１２個を有するアラルキルまたは
炭素原子２〜７個を有するアシルを表わし、或いはＲ１は随時置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、スル
ファモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオ
、フェニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わす
か、或いは式％式％Ｒ＠及びＲ７は上記の意味を有し、Ｒ２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチす、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、Ｒ３
は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わし、Ｒ１は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、Ｒ８は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、数基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノで
、或いは式の基で置換されていてもよい、のβ−ラクタム化合物及びその塩を含有する薬剤。

８、薬剤を製造するために上記ｌに記載の一般式（Ｉ＞
のβ−ラクタム化合物の使用。

９、上記ｌに記載の一般式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物
を含有する動物飼料及び動物飼料添加物。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個ま
でを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表
わし、該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フェニルもしくはスル
ホで、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ＾６及びＲ＾７は同一もしくは相異なるものであり、
水素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６
〜１２個を有するアリール、炭素原子７〜１２個を有す
るアラルキルまたは炭素原子２〜７個を有するアシルを
表わし、或いはＲ＾１は随時置換されていてもよいフェニル、ハロゲン
、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、
アルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、ス
ルファモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチ
オ、フェニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わ
すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、Ｒ＾６及びＲ＾７は上記の意味を有し、Ｒ＾２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有する
アルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メ
ルカプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、Ｒ＾３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、Ｒ＾４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わ
すか、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、Ｒ＾５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有
する直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はハ
ロゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコ
キシもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノ
で、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、　 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ の基で置換されていてもよい、のβ−ラクタム化合物及びその塩。２、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１はＨ＿３Ｃ−、Ｈ＿２Ｎ−、−ＨＮ−ＮＨ
＿２、▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ−を
表わし、Ｒ＾１はＨ、ＯＨ、ＮＨ＿２またはＣｌを表わし、Ｒ＾
４はＨ；ＣＨ＿２ＯＣＯＣＨ＿３；ＣＨ＿２ＯＣＯＣ（
ＣＨ＿３）＿３またはＣＨ（ＣＨ＿３）ＯＣＯＯＣ＿２
Ｈ＿５を表わし、そしてＲ＾５は−ＣＨ＿３、−Ｃ＿２
Ｈ＿５、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２−ＯＣＨ＿３、−
ＣＨ＿２Ｉ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼を表わす、の化合物。３、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個ま
でを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表
わし、該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フェニルもしくはスル
ホで、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ＾６及びＲ＾７は同一もしくは相異なるものであり、
水素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６
〜１２個を有するアリール、炭素原子７〜１２個を有す
るアラルキルまたは炭素原子２〜７個を有するアシルを
表わし、或いはＲ＾１は随時置換されていてもよいフェニル、ハロゲン
、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、
アルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、ス
ルファモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチ
オ、フェニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わ
すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、Ｒ＾６及びＲ＾７は上記の意味を有し、Ｒ＾２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有する
アルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メ
ルカプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、Ｒ＾３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、Ｒ＾４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わ
すか、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、Ｒ＾５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有
する直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はハ
ロゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコ
キシもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノ
で、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ の基で置換されていてもよい、のβ−ラクタム化合物及びその塩を製造するにあたり、［Ａ］一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有し、Ｒ＾３′
はアミノ−保護基を表わし、Ｒ＾４′はカルボキシル−保護基を表わし、そしてＸは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ の基を表わし、ここで、Ｒ＾１＾３及びＲ＾１＾４は同一もしくは相異なるもの
であり、アルキル、フェニルまたはトリルを表わし、そ
してＺ＾−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブ
ロマイドまたはアイオダイドを表わす、の置換されたセファロスポリン化合物を不活性溶媒中で
塩基の存在下において一般式（III）Ｒ＾５−ＣＨＯ（III）式中、Ｒ＾５は上記の意味を有する、のアルデヒドと反応させるか、［Ｂ］一般式（IV）Ｒ＾５−ＣＨ＿２−Ｘ（IV）式中、Ｒ＾５は上記の意味を有し、そしてＸは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ の基を表わし、ここで、Ｒ＾１＾３及びＲ＾１＾４は同一もしくは相異なるもの
であり、アルキル、フェニルまたはトリルを表わし、そ
してＺ＾−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブ
ロマイドまたはアイオダイドを表わす、のホスホニウム化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に
おいて一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有し、Ｒ＾３′
はアミノ−保護基を表わし、そしてＲ＾４′はカルボキ
シル−保護基を表わす、のセファロスポリンアルデヒド
と反応させるか、或いは［Ｃ］一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有し、そしてＲ＾３′はアミノ−保護基を表わす、のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチルもしくはメタンスルホニルクロライドで混成
無水物に転化して、酸ハライドに転化して、または例え
ばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化されたエステル
に転化してカルボキシル基を活性化した後、一般式（V
II）▲数式、化学式、表等があります▼（VII）式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は上記の意味を有する、のビニ
ルセファロスポリンアミンと反応させ、そして適当なら
ば、保護基を分裂させ、所望の塩を製造するか、または
該塩から遊離酸を製造することを特徴とする上記一般式
（ I ）のβ−ラクタム化合物及びその塩の製造方法。４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個ま
でを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表
わし、該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フェニルもしくはスル
ホで、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ＾６及びＲ＾７は同一もしくは相異なるものであり、
水素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６
〜１２個を有するアリール、炭素原子７〜１２個を有す
るアラルキルまたは炭素原子２〜７個を有するアシルを
表わし、或いはＲ＾１は随時置換されていてもよいフェニル、ハロゲン
、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、
アルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、ス
ルファモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチ
オ、フェニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わ
すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、Ｒ＾６及びＲ＾７は上記の意味を有し、Ｒ＾２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有する
アルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メ
ルカプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、Ｒ＾３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、Ｒ＾４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わ
すか、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、Ｒ＾５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有
する直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はハ
ロゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコ
キシもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノ
で、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ の基で置換されていてもよい、のβ−ラクタム化合物及びその塩を含有する薬剤。