JPH0331285A - ２―イソセフエムおよび２―オキサ―イソセフェム、それらの調製方法および薬物としておよび薬物におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β−ラクタム抗生物質、それらの調製方法お
よび薬物としておよび薬物における、とくに抗バクテリ
アの経口的に活性抗生物質としてそれらの使用に関する
。

分子の３−位置に異なる置換基をもつ７−α−アミノア
シルセフ１０スポリンの種々の代表的化合物、例えば、
セファレキシン［７−（Ｄ−σ−フェニルーグリシルア
ミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸】
およびセファクロル［７−（Ｄ−σ−フェニルーグリシ
ルアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸］は抗生活性を有することは知られている［参照、英
国特許第１．１７４．３３５号；ドイツ国特許公開明細
書（ＤＥ−Ｏ３）２，４０８．６９８号およびドイツ国
特許公開明細書（ＤＥ−Ｏ５）２゜７２８．５７８号１
゜ さらに、Ｃ１−置換セファロスポリンは、経口的に活性
な化合物としてドイツ国特許公開明細書（ＤＥ−ＯＳ）
３，５０８．２５８号およびドイツ国特許公開明細書（
ＤＥ−Ｏ５）３，５０９゜６１８号に記載されている。

２−インセフェムおよび類似の２−オキサ−インセフェ
ムの誘導体［参照、Ｈ，マスタレルズ（Ｍａｓｔａｌｅ
ｒｚ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１↓、１１９０　（１
９８８）；欧州特許（Ｅ　Ｐ）０．２８２，３６５号；
欧州特許（ＥＰ）０．２８２、．８９５号およびＦａｒ
ｍｄｏｃ８８　１２６５９７／１９］は、また、抗生性
質を有することはさらに知られている。

本発明は、−数式（１） 式中、 Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｒ１は式 ％式％ ２番およびＲ７は、−緒になって、窒素、イオウおよび
／または酸素からなる系列からの３個までの異種原子を
有する５または６員の複素環を形成し、前記複素環はヒ
ドロキシル、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜ｌＯ
個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、
または各場合において１０個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルによ
り置換されていてもよく、前記アルキルまたはアルケニ
ルはヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アミノまたは６
〜ｌＯ個の炭素原子を有するアリールにより置換される
ことができ、 Ｒ１は水素、メトキシ、ホルムアミドまたはヒドロキシ
ルアミノであり、 Ｒ３は水素、１２個までの炭素原子を有する置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ハロゲ
ン、シアノ、アジド、各場合において１２個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
はアルキルチオ、インプロペニル、または式−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−Ｒ’の基であり、ここで Ｒ’ｌ：ｉ水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ト
リフルオロメチル、各場合において１０個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシまたはアルコキシアルキル、３〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキル、６〜ｌＯ個の炭素原子を有する
置換されていてもよいアリール、窒素、イオウおよび／
または酸素からなる系列からの４個までの異種原子を有
する５〜７員の複素環であり、前記複素環はハロゲン、
シアンまたは各場合において８個までの炭素原子を宵す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ
により置換されていてもよく、 Ｒ１は水素、カルボキシル保護基または生体内で切り放
されうるエステル基であり、そしてＲ５は水素またはア
ミノ保護基である、のβ−ラクタム化合物およびそれら
の製剤学的に許容されうる塩に関する。

前述の定義に関連して、アリールまたはアラルキルは、
一般に、フェニルまたはベンジルであり、フェニル基は
同一もしくは異なる置換基により−ないし四置換される
ことができ、好ましくは−ないし三置換されることがで
き。述べることのできる置換基は、次の通りである：ハ
ロゲン、好ましくはフッ素、塩素または臭素、各場合に
おいて１０個まで、好ましくは６個までの炭素原子を有
する直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニル、各場合
において７個まで、好ましくは５個までの炭素原子を有
しかつ５個まで、好ましくは３個までの塩素および／ま
たはフッ素原子を有するハロゲノアルキル、ハロゲノア
ルコキシ、ハロゲノアルキルチオ ル、スルホ、アミジノ、スルファモイル、カルバモイル
または置換されていてもよいアミノ基。

前述の定義に関連して置換されていてもよいアルキルは
、一般に、好ましくは１０個までの炭素原子を有する直
鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキルであり、適当な
置換基は次の通りである：ハロゲン、各場合において８
個まで、好ましくは６個までの炭素原子を有するアルコ
キシ、アルキルチオ、各場合において８個までの炭素原
子を有しかつ５個まで、好ましくは３個までの塩素およ
び／またはフッ素原子を有するハロゲノアルキルチオ、
ハロゲノアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換されていて
もよいアミノ基、置換されていてもよいアリール、スル
ホ、スルファモイル、６ａ：Ｉｌ：で、好ましくは４個
までの炭素原子を有するアルキルスルホニル、ヒドロキ
シル、各場合において７個までの炭素原子を有するメル
カプト、アシルオキシ、アシルチオ、カルバモイルオキ
シ、カルボキシル、８個まで、好ましくは６個までの炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、フェノキシ、フ
ェニルチオ、ベンジルオキシまたはベンジルチオ。

前述の定義に関連してアミン保護基は、一般に、次の系
列からのβ−ラクタム化学において普通の保護基である
：ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、２−ニトロベンジルオキシカルボニル ２、４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、アリル
オキシメチル、ビス−（４−メトキシフェニル）メチル
、２−（メチルチオメトキシ）エトキシカルボニル、ト
リノチルー　トリエチルトリフェニルシリル、ｔ−ブチ
ル−ジメチルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、
［２−（１−リメチルシリル）エトキシ］メチル、ｌ−
メチル２−ベンゾイル−ビニル、■ーメチルー２ーメト
キシービニル、ｌ−メチル−２−アセチル−ビニル、ｌ
−メチル−２−（メトキシベンゾイル）ービニル、ｌ−
メチル−２−　（２．６−シメトキシベンゾイル）−ビ
ニル、ｌ−メチル−２−エトキシーまたは−２−メトキ
シカルボニル−ビニル、ンシルーおよびエチルスルホニ
ル。

前述の定義に関連して用語ヘテロサイクリル、ヘテロサ
イクリルオキシまたはヘテロサイクリルチオは、酸素ま
たはイオウを経て結合していてもよく、３個までの窒素
原子、酸素原子および／またはイオウ原子を有する、飽
和もしくは不飽和の複素環であり、その例は次の通りで
ある：ピロリル、ピロリジニル、プラゾリル、イミダゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、キノキサ
リル、キナゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペ
ラジニル、チオモルホリニル、フリル、チエニル、オキ
サシリル、チアゾリル、インキサゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリルまたはテトラゾリル。

これらの複素環が置換されている場合、それらは次の系
列からの同一もしくは異なる置換基により、−ないし三
置換されており、好ましくは−または二置換されている
：各場合において４個までの炭素原子を有する、好まし
くは１または２個の炭素原子を有するアルキル、アルキ
ルチオ、アルコキシ、ハロゲン、フッ素、塩素または臭
素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロ
メチルチオ。

前述の定義に関連してカルボキシル保護基は、β−ラク
タム化学において普通のカルボキシル保護基である。容
易に排除することができる基は、好ましくは、次の通り
である：ｔ−ブチル、２゜２．２−トリクロロエチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリフェニル
メチル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−メ
トキシフェニル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベン
ジル、４−メトキシベンジル、２．４−ジメトキシベン
ジル、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリル、ｔ
−ブチル−ジメチルシリル、アセトニル、■−フェノキ
シエチルまたは２−メチル−２−プロペニル。

Ｒ４は生体内で容易に排除することができるエステル基
である場合、これは生体内で容易に加水分解して遊離カ
ルボキシル基（Ｒ’＝Ｈ）にすることができる、製剤学
的に許容されうるエステル基を意味する。

このようなエステル基はβ−ラクタム分野におけるよく
知られている。たいていの場合において、それらはβ−
ラクタム化合物の吸収性質を改良する。さらに、基Ｒ４
は式（Ｉ）の化合物に製剤学的に許容されうる性質を付
与しそして、生体内で切り放されるとき、製剤学的に許
容されうる断片を解放するようなタイプであるべきであ
る。

このような基の例は、ドイツ国特許公開明細書（ＤＥ−
Ｏ５）２，５１７，３１６号において見いだされる。生
体内で排除することができる好ましいエステル基は、次
の式のものである：式中、 ＲうおよびＲＩＧは、同一もしくは異なり、そして水素
、フェニルまたはＣ，−Ｃ，アルキル、好ましくはメチ
ルであり、 Ｒ１１およびＲ″は、同一もしくは異なり、そして水素
またはＣ，−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルであり、
そして ＲＩ３はＣ，−Ｃ，アルキル、好ましいＣ，−Ｃ。

アルキルである。

式■の化合物は、次の形態で存在することができる：遊
離酸、エステル、内部塩または酸性カルボキシル基の製
剤学的に許容されうる塩、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩またはアンモニウム塩、あるいは次のアミンとの塩ニ
ジ−またはトリー低級アルキルアミン、プロ力イン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ、Ｎ″　−ジベンジルエチレンジア
ミン、Ｎ−ベンジル−β−フェニル−エチルアミン、Ｎ
メチル−およびＮ−エチルモルホリン、ｌ−エフエナミ
ン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス−デヒ
ドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−低級−アルキル
ビペリジンおよびペニシリンおよびセファロスポリンの
塩の形成に使用することができる他のアミン。

＊で表示する不斉炭素原子の存在のために、式（りの新
規なβ−ラクタム抗生物質はＤ−１Ｌ−およびり、Ｌ−
型を包含する。本発明による一般式（１）の化合物のＤ
−型は好ましい。

本発明による化合物のジアステレオマー混合物およびＤ
−型およびＬ−型の両者は、バクテリアの感染の処置に
使用することができる。

好ましいとして述べることのできる一般式（１）の化合
物は、各々記号は次の意味を有するものおよびそれらの
製剤学的に許容されうる塩である：Ｘは酸素またはイオ
ウであり、 Ｒ１は式 ％式％ Ｒ８およびＲ７は、−緒になって、ピロリル、オキサシ
リル、インチアゾリル、７ラニル、ピリジル、ビラリジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、インキサゾ
リル、チアゾリル、インチアゾリル、ジヒドロオキサシ
リルまたは１．４−ジオキソシクロへキセニルであり、
これらはヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、フェニルまたは各場合において８個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルケニルにより置換されていてもよく、前
記アルキルまたはアルケニルはヒドロキシル、シアノ、
フッ素、塩素、臭素、アミンまたはフェニルにより置換
されることができ、 Ｒ２は水素、メトキシ、ホルムアミドまたはヒドロキシ
ルアミノであり、 Ｒ３は水素、８個までの炭素原子を有する置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アル
キルは次の置換基の１〜３つで置換されていてもよい：
フッ素、塩素、臭素、各場合において４個までの炭素原
子を有するアルコキシ、アルキルチオ、各場合において
４個までの炭素原子および１〜３個のフッ素を有する）
＼ロゲノアルコキシまたはハロゲノアルキルチオ、前述
の意味を有する置換されていてもよいアミ７基、フェニ
ル、スルホ、スルファモイル、２個までの炭素原子を有
するアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、
ベンジルオキシ、４個までの炭素原子を有するアルカノ
イルオキシ、カルバモイルオキシ、４個までの炭素原子
を有するアルコキシカルボニル、フェニルオキシ、フェ
ニルチオ、ベンジルオキシまたはベンジルチオ）、フッ
素、塩素、臭素、シアノ、アジド、各場合において８個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたはアルキルチオ、インプロペニル、または式
−ＣＨ−ＣＨ−Ｒ＠の基であり、ここでＲ８は水素、フ
ッ素、塩素、臭素、シアノ、カルボキシル、トリフルオ
ロメチル、各場合において６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたは
アルコキシアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキサンまたはフェニル、ピリジル、ピリミジ
ル、７ラニルまたはピリルであり、前記ピリジル、ピリ
ミジル、フラニルまたはピリルはフッ素、塩素、臭素、
シアノ、または各場合において６個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シにより置換されていてもよく、 Ｒ４は水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、２−クロロ
エチル、２，２．２−トリクロロエチル、シアノエチル
、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリフェニ
ルメチル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−
メトキシフェニル、２゜４−ジメトキシベンジル、１−
フェノキシエチル、２−メチル−２−プロペニル、４−
ニトロベンジル、トリメチルシリルエチルまたはｔ−ブ
チル−ジメチルシリルエチルであるか、あるいは式％式
％ Ｒ５は水素である。

とくに好ましいとして述べることのできる一般式（１）
の化合物は、各々記号は次の意味を有するものおよびそ
れらの製剤学的に許容されうる塩である： Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｒ１は式 ％式％ Ｒ′およびＲ７は、−緒になって、ピロリル、インチア
ゾリル、フラニル、オキサシリル、ピリジル、ビラリジ
ニル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ジヒ
ドロオキサシリルまたはｌ。

４−ジオキソシクロへキセニルであり、これらはヒドロ
キシル、アミノ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、
シクロプロピル、または各場合において６個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルケニルにより置換されていてもよく、 Ｒ２は水素、メトキシ、ホルムアミドまたはヒドロキシ
ルアミノであり、 Ｒ３は水素、フッ素、塩素、６個までの炭素原子を有す
る置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（前記アルキルは次の置換基で置換されていてもよ
い＝フッ素、塩素、メトキシ、メチルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、フェノキシまｔ；はベンジルオキ
シ）、各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはアルキルチオ、
イソプロペニル、または式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ”の基であ
り、ここで Ｒ８は水素、フッ素、塩素、シアノ、カルボキシル、ト
リフルオロメチル、各場合において４個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シまたはアルコキシアルキル、シクロプロピル、ピリジ
ルまたはフェニルであり、 Ｒ′は水素、まｔ；は式−ＣＨｘ　　ＯＣＯＣＨｓ、ま
たは　　−〇〇　２−０ＣＯ−Ｃ（ＣＨｓ　）　ｓの基
であり、そして Ｒ５は水素である。

側鎖中の複素環に融合したフェニルグリシンを含有する
、本発明による２−インセフェムおよび２−オキサ−イ
ソセフェム化合物の調製の方法は、さらに発見され、［
Ａ］−数式（Ｉ　Ｉ）式中、 Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する、のカルボン酸を
、適当ならばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在
下に、カルボキシル基を混合無水物に、例えば、エチル
クロロホルメートまたはインブチルクロロホルメートま
たはメタンスルホニルクロライドで、転化するか、ある
いは酸ハライドに転化するか、あるいは、活性化エステ
ルに、例えば、ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣ
Ｃ）で、転化することによって、カルボキシ基を活性化
した後、−数式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）式中、 Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記の意味を有する、 の２−イソ−セフェムまたは２−オキサ−イソセフェム
の基本構造体と反応させ、次いで、適当ならば、保護基
を除去し、そして所望の塩あるいは、塩から、遊離酸を
調製する、 ことを特徴とする。

本発明による方法は、次の反応式により表すことができ
る： または この方法を実施するとき、カルボン酸を活性化し、次い
でβ−ラクタムアミン（これらはアミンとの塩として溶
解する）とカップリングすることは有利であることが明
らかにされた。一般式（ＩＶ）のスルホン酸誘導体また
はクロロギ酸、好ましくはエチルクロロホルメートを使
用する、一般式（Ｖａ、ｂ）の無水物への活性化は、次
の反応式により示すように、とくに有利である：これに
関して、式（ＩＶ）または（Ｖａ）において、 Ｄは基Ｒ”−Ｓｏ、−０−またはハロゲンであり、そし
て Ｒ１４は１０個までの炭素原子を有するアルキル（前記
アルキルはフッ素、シアハフェニル、各場合において４
個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルまたは
アルコキシにより置換されていてもよい）、フェニル（
前記フェニルは７ツ素、塩素、臭素、シアノ、各場合に
おいて４個ま−ｃｃｌ＞炭素原子を有するアルキル、ア
ルコキシ、アルキルチす、アルコキシカルボニルまたは
アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチルまた
はフェニルにより置換されていてもよい）である。

Ｒ”が置換されている場合、好ましい１〜３つの置換基
、とくに好ましくは前述のものが存在する。

Ｒ１４は、非常にとくに好ましくは、メチルまたはｐ−
ｔ−リル基である。

一般式（ＶａＳ　ｂ）の混合無水物は、−数式（ＩＩ）
のカルボン酸おおび１〜１．４当量のアミノを溶媒中に
溶解し、そして１〜１．２当量の式（ＩＶ）のスルホン
酸誘導体またはクロロギ酸エステルと除去させることに
よって調製される。

適当な溶媒は、反応条件下に変化しないすべての溶媒で
ある。これらは、好ましくは、次のものを包含する：エ
ーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは
テトラヒドロフラン、まｔ；は塩素化炭化水素、例えば
、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、また
はアミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはへキサ
メチルホスホルアミド、またはアセトニトリル、または
ア七トン。また、前述の溶媒の混合物を、適当ならば水
との混合物で使用することができる。

適当なアミンは第三アミン、例えば、トリエチルアミン
、エチルジイソプロピルアミンまたはトリブチルアミン
であるが、また立体的に障害された第三アミン、例えば
、ジイソプロピルアミンである。前述のアミンの混合物
を、また、使用することができる。

この反応は一り０℃〜室温の温度において実施すること
ができる。活性化は、有利には、−４０℃〜−６０６０
においてジメチルホルムアミド中でメタンスルホニルク
ロライドを使用して実施する。

−数式（ＩＩＩ）のβ−ラクタムアミンを溶解するため
に、式（Ｖ）の化合物の調製において述べた溶媒または
水および、塩基として、前述のアミンを使用することが
できる。

適当ならば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはｌ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、例えば、ジ
シクロへキシルカーポジイミドを使用して活性化エステ
ルに転化することによる、−数式（Ｉ　Ｉ）のカルボン
酸の活性化は、また、とくに有利である。

この場合において適当な溶媒は、また、−数式（Ｖ）の
無水物の調製に適当でありかつすでに述べた、すべての
溶媒である。この反応は一３０°Ｃ〜＋１００°Ｃの温
度において実施できる。活性化は、有利には、室温にお
いて２〜６時間ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよ
びジシクロへキシルカーポジイミドを使用してジメチル
ホルムアミド中で実施される。次いで、沈澱したジシク
ロヒドロキシル尿素を吸引濾過し、そしてこの溶液を一
般式（Ｉ　Ｉ　ｌ）のβ−ラクタムアミンとそのアミン
塩の溶液の形態で２〜２４時間かけて反応させる。−数
式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のβ−ラクタムアミンを溶解するため
に、式（Ｖ）の化合物の調製において述べた溶媒または
水および、塩基として、前述のアミンを使用することが
できる。

出発化合物として使用する一般式（Ｉ　Ｉ）のカルボン
酸は、既知であるか、あるいは既知の方法により調製す
ることができる［ドイツ国特許公開明細書（ＤＥ＝Ｏ５
）３，５０９，６１８号；ドイツ国特許公開明細書（Ｄ
Ｅ−Ｏ３）３，５０８゜２５８号］。

出発物質として使用する一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の２−イ
ソセフェムまたは２−オキサ−イソセフェムの構造体は
、ある場合において既知であるか、あるいは既知の方法
により調製することができる［Ｆａ　ｒｍｄｏｃ、８８
−１２６５９７／ｌ　９　；欧州特許（ＥＰ）０．２８
２．８９５号：欧州特許（ＥＰ）０．２８２．３６５号
、Ｐ、サンメス（ｓｍｍｅｓ）、抗生物質化学における
トツピックス（Ｔｏｐｉｃｓ　　ｉｎ　　Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９８０、Ｖｏｌ
、４、ｐｐ。

８９−９１．ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｊ、Ｍｅ　ｄ、Ｃｈ　ｅｍ、）　、３ユ、＋１
９０−１１９６　（１９８８）］。

本発明による式（１）の化合物の立体化学的に均一なり
−まｔ；はＬ−型は、ジアステレオマー混合物を調製用
ＨＰＬＣの分離方法により単離するとき、得られる。

他方において、純粋なり一またはＬ−型（好ましくはＤ
−型）は、式（Ｍ）のラセミ体のアミノ酸の段階におい
て、化学的ラセミ体を、例えば、デヒドロアビエチルア
ミン、フェニルエチルアミンまたはカンホルスルホン酸
で切り放すか、あるいはラセミ体を、例えば、スブチリ
シン、ペニシリンアシラーゼまたはブタ膵臓アシラーゼ
切り放すとき、得られ、次いで式（Ｉ　Ｉ）の立体化学
的に均一なり−またはＬ−型を示す方法において反応さ
せる。

一般式（Ｉ）のＣ１−置換２−インセフェムまたは２−
オキサ−イソセフェム誘導体は、さらに、［Ｂ］−数式
（Ｉａ） Ｒ３は式−ＣＨ２−Ｃｌの基である、 のハロゲノメチル−２−イソセフェムおよび２−オキサ
−インセフェム化合物を、前述の不活性溶媒中で、ヨウ
化ナトリウム、トリフェニルホスフィンおよび Ｒ’−ＣＨｏ 式中、 Ｒ６は上記の意味を有する、 の化合物と反応させ、そして保護基の除去により一般式
（ｔｂ） 太 式中、 Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上記の意味を有し、そして の２−インセフェムおよび２−オキサ−イソセフェムに
転化する方法により、調製することができる。

本発明による方法に要求される中間体化合物は、次の既
知の方法により調製することができる：（ＴＢＤＭＳ−
ＣＩ＝ｔ−プチルジメチルシクリクロライド）（Ｔｒｔ
＝Ｔｒｉｔｙｌ） −数式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のＣ１−置換２−インセフェムの
基本的構造体または２−オキサ−イソセフェム核は、さ
らに、次の変法により調製することができる： ＮａＢＨａ ２−インセフェム： Ｒ’＝Ｈ ２−インセフェムの基本的構造体は、例えば、次の文献
に記載されている：Ｐ、サンメス（ｓｍｍｅ　ｓ）、抗
生物質化学におけるトツビックス（Ｔｏｐ＋ｃｓ　　ｉ
ｎ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　Ｃｈｅｍｉ　ｓ　ｔ
　ｒｙ）１９８０、Ｖｏｌ、４、ｐ。

８９（Ｊ、ＷｉＸｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ／＝ｘ−ヨー
ク）およびフランス国特許第２．５５９．４８６号（１
９８４年２月１３日）。

次の化合物を、実験実施例に加えて、２−イソセフェム
および２−オキサ−イソセフェムの系列の新規な活性化
合物として、とくに述べることができる： ２Ｎ Ｈ，Ｎ Ｈ，Ｎ Ｉ′１２Ｎ Ｒ２、 ４ Ｈ，Ｎ ２Ｎ ２Ｎ ２Ｎ ２Ｎ ２Ｎ Ｈ３も Ｈ３Ｌ； 次のカルバセフェム誘導体を、活性化合物としてとくに
述べることができる： Ａ）へ３−２−イソセフェム−４−カルボン酸誘導体： Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）−
グリシルアミド］−１−デチアー２−チア−３Ｉ’ロロ
−３−セフェム−４−カルボン酸、Ｄ−７−［（２−ア
ミノベンゾチアゾルー６−イル）−グリシルアミド］−
１−デチアー２−チア−３−メトキシ−３−セフェム−
４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）−
グリシルアミド］−１−デチアー２−チア−５−（２−
ジメチル−ビニル）−３−セフェム−４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６イル）−グ
リシルアミド］−１−デチアー２−チア−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸、Ｄ−７−［（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−ベンゾチアゾルー６−イル）−グ
リシルアミド］１−デチアー２−チア−３−［（Ｚ）−
３−（３゜３．３−トリフルオロプロペン−１−イル）
］］３−セフェムー４−カルボン酸 Ｄ−７−［（２−アミノ−４−ヒドロキシーベンゾチア
ゾルー６−イル）−グリシルアミド］−１−デチアー２
−チア−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３
−セフェムー４−カルボン酸、 Ｄ−７〜［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）〜
グリシルアミド］−１−デチアー２−チア−３−［（Ｚ
）−１−プロペン−１−イル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）−
グリシルアミド］−１−デチアー２−チア−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸、Ｄ−７−［（２−ア
ミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾルー５（６）−イル）−グ
リシルアミド］−１＝デチアー２−チア−３−［（Ｚ）
−１−プロペン−１−イル）］−］３−セフェムー４−
カルボン酸 Ｄ−７−［（２−シクロプロピル−ベンゾチアゾルー６
−イル）−グリシルアミド］−１−デチアー２−チア−
３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３−セフェ
ムー４−カルボン酸、Ｄ−７−［２−（メチル−インド
ルー５−イル）グリシルアミド］−１−デチアー２−チ
ア−３−［（Ｚ）−３−（３，３，３−トリフルオロプ
ロペン−１−イル）］−］３−セフェムー４−カルボン
酸 Ｄ−７−［（インドルー５−イル）グリシルアミド］　
−１−デチアー２−チア−３−［（Ｚ）２−シクロプロ
ピル−ビニル］−３−セフェムー４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾキサゾル−〇−イル）グ
リシルアミド］−１−デチアー２〜チア−３−［（Ｚ）
−１−プロペ７−１−イルｌ　−３＝セフェム−４−カ
ルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グ
リシルアミド１−１−デチアー２−チア３−　［（Ｚ）
−２−（３−ピリジル）−ビニル］−３−セフェムー４
−カルボン酸、 Ｄ−７−［（ベンゾトリアゾル−３（６）−イル）グリ
シルアミド］−１−デチアー２−チア−３−［（Ｚ）−
１−プロペン−１−イ４］　−３−セフェム−４−カル
ボン酸、 Ｄ−７−（（２−メチル−１）ｌ−ベンズイミダゾルー
５−イル）グリシルアミド１−１−デチアー２−チアー
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾル６−イル
）グリシルアミド］−１−デチアー２チア−３−［（Ｚ
）−１−プロペン−１−イル］３−セフェムー４−カル
ボン酸、 Ｄ−７−［（ベンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミ
ド］−１−デチアー２−チア−３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（キノルー６−イル）グリシルアミド］−１
−デチアー２−チア−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル１−３−セフェム−４−カルボン酸、 Ｄ−７−（ベンゾフルー５−イルグリシルアミド）−デ
チアー２−チア−３−［（Ｚ）　−！−プロペンー１−
イル］−３−セフェム−４−カルボン酸、 Ｂ）△３−２−オキサーイソセフェムー４−カＤ−７−
［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グリシルア
ミド］−３−クロロ−△３−２−オキサ−イソセフェム
−４−カルボン酸、Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチア
ゾルー６イル）グリシルアミド１−３−メトキシ−△３
２−オキサーインセフェムー４−カルボン酸、Ｄ−７−
［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グリシルア
ミド］−５−（２−ジメチルビニル）−△３−２−オキ
サーイソセフェムー４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６イル）グリ
シルアミド］　−３−ビニル−△３−２−オキサーイソ
セフェムー４−カルボン酸、Ｄ−７−［（２−アミノ−
４−ヒドロキシベンゾチアゾルー６−イル）グリシルア
ミド〕　−３−［（Ｚ）−３−（３，３，３−トリフル
オロプロペニル）１−△３−２−オキサーイソセフェム
ー４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾチアゾ
ルー６−イル）グリシルアミド１−３−［（Ｚ）−１−
プロペン−１−イル］−△３２−オ・キサ−イソセフェ
ム−４−カルボン酸、Ｄ−７−［（２−アミノ−ベンゾ
チアゾルー６−イル）グリシルアミド］　−３−［（Ｚ
）−１−プロペン−１−イル］−△３−２−オキサーイ
ソセフェム−４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾルー５
（６）−イル）グリシルアミド］　−３−メチル−△３
−２−オキサーインセフェムー４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾルー５
（６）−イル）グリシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１
−プロペン−■−イル］−へ３−２−オキサ−インセフ
ェム−４−カルボン酸、Ｄ−７−［（２−シクロプロピ
ル−ベンズチアゾルー６−イル）グリシルアミド］　−
３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−Δ５−２−
オキサイソセフェム−４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−メチル−インドルー５−イル）グリシ
ルアミド］　−３−［（Ｚ）−３−（３，３゜３−トリ
フルオログロペニル）］　−△３−２−オキサ−イソセ
フェム−４−カルボン酸、Ｄ−７−［（インドルー５−
イル）グリシルアミド］　−３−［（Ｚ）−２−シクロ
プロピル−ビニル］−△３−２−オキサーインセフェム
−４カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾオキサゾルー６イル）グ
リシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル１−Δ３−２−オキサーイソセフェムー４−カルボ
ン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾオキサゾルー６−イル）
グリシルアミド］　　−３−［（Ｚ）−２−（ピリジル
）−ビニル１−△１−２−オキサーイソセフェムー４−
カルボン酸、 Ｄ−７−［（ベンゾトリアゾル−３（６）−イル）グリ
シルアミド］−３−，［（Ｚ）　−１−プロペン−１−
イル］−△３−２−オキサーインセフェム−４−カルボ
ン酸、 Ｄ−７＝　［（２−メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾルー
５（６）−イル）グリシルアミド】−３クロロ−△３−
２−オキサーインセフェムー４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］　　−３−［（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル］−△１−２−オキサーイソセフェム−４
−カルボン酸、 Ｄ−７−［（ベンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミ
ド１−３−クロロ−Δ３−２−オキサーインセフェムー
４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（キノルー６−イル）グリシルアミド］　−
３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−△１−２−
オキサーイソセフェム−４−カルボン酸、および Ｄ−７−（ベンゾフル−５−イルグリシルアミド−Δ！
ー２ーオキサーイソセフェムー４−カルボン酸。

本発明による一数式■の化合物は、低い毒性を示すと同
時に、ダラム陽性およびダラム陰性のバクテリアに対し
て、広い抗バクテリアのスペクトルを示す。これらの有
用な性質は、医学において化学治療学的に活性な化合物
としての本発明による化合物の使用を促進する。

本発明による化合物は、微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。ダラム陰性およびダラム陽性のバ
クテリアおよびバクテリア様微生物は、本発明の化合物
の助けによって、防除することができ、そしてこれらの
病原体に起因する病気を予防、回復および／または治癒
することができる。

本発明における化合物はバクテリアおよびバクテリア様
微生物に対してとくに活性である。したがって、本発明
の化合物は、医薬および獣医薬として、これらの病原体
に起因する局部的および全身的感染の予防および化学療
法にとくによく適する。

例えば、下記の病原体または下記の病原体の混合体によ
って引き起こされる局部的および／または全身的病気を
処置および／または予防することができるニゲラム陽性
球菌（ｃｏｃｃｕｓ）、例えば、ブドウ球菌属（Ｓｔａ
ｐｈｙ　１ｏｃｏｃｃｕｓ）［黄色ブドウ球菌（Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃ。

ｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉ　ｓ
）］および連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）
［スタフィロコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、糞便連
鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ。

ｃｏｃｃｕｓ　　ｆａｅｃａｌｉｓ）、肺炎連鎖球菌（
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｐｎｅｕｍ。

ｎ１ａｅ）Ｈグラム陰性球菌（ｃｏｃｃｕｓ）（淋菌（
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｇｏｎｏｒｒｈａｅａｅ）およ
びまたダラム陰性杆菌（ｒｏｄ）、例えば、腸内細菌科
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、例えば、
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）、イン
フルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　　１ｎｆｌｕ
ｅｎｚａｅ）、シトロバクタ−属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔ
ｅｒ）［シトロバクタ−・７０インデイ（Ｃｉｔｒｏｂ
ａｃｔｅｒ　　ｆｒｅｕｎｄｉｉ）およびシトロバクタ
−・ジベルニス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｄｉｂｅ
ｒｎｉｓ）］、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）
および赤痢菌属（Ｓｈ　ｉｇｅ　Ｉ　Ｉａ）；さらにク
レブシェラ属（Ｋｌｅｂｓ　ｉｅ　ｌ　ｌａ）［肺炎杆
菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
、クレブシェラ・オキシト力（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　
　ｏｘｔｏｃａ）］、］エンテロバクター属Ｅｎｔｅｒ
ｏｂａｃｔｅｒ）［エンテロバクタ−・アエロゲネス（
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、
エンテロバター・アグロメランス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒａｇｇ；ｐｌ　ｅｒａｍｓ）、ハフニア属（Ｈａ
ｆｎｉａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）［霊菌（
Ｓｅｒｒａｔｉａ　　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）］、プロ
テウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）［奇怪変形菌（Ｐｒｏｔｅ
ｕｓ　　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）、　　レットゲル変形菌
（Ｐｒｏｔｅｕｓ　　ｒｅｔｔｇｅｒｌ）％尋常変形菌
（Ｐｒｏｔｅｕｓ　　ｖｕｌｇａｒ　ｉｓ）］、プロビ
デンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｌ（ｉｌ）、ｘルジニア属
（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、およびまｔニアシネトバクター
属（Ａｃｉｎｅｔ。

ｂａｃｔｅｒ）。そのうえ、抗バクテリアスペクトルは
、次のものを包含する：シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ）、［緑膿菌（Ｐ　ｓ　ｅ　ｕｄｏｍｏｎ
ａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・マ
ルトフイリア（Ｐｓｅｕｄｏｍ。

ｎａｓ　　ｍａｌＬｏｐｈｉｌｉａ）およびまた厳密に
嫌気性バクテリア、例えばバタテロイデス・フラギリス
（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　　ｆｒａｇｉｌｉｓ）、代
表的なものベプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
）、ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）およびまたクロストリジウム属（
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）；さらにマイコプラズマ属（
Ｍｙｃ。

ｐｌａｓｍａ）［マイコプラズマ・ニューモニア工（Ｍ
ｙｃｏｐｌａｓｍａ　　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイ
コプラズマ・ホミニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　　ｈｏ
ｍｉｎｉｓ）、マイコプラズマ・ウレアリチカム（Ｍｙ
ｃｏｐｌａｓｍａ　　ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）および
またマイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）、例えば、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ａ本発明による物
質は、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、連
鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌（ｅｎｔ
ｅｒｏｃｏｃｃｉ）およびインフルエンザ菌（Ｈａｅｍ
ｏｐｈｉｌｕｓ　　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に対してと
くに活性である。非経口的または、とくに経口的投与で
、新規な化合物は微生物、例えば、ブドウ球菌（ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｉ）、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉ
ａｃｅａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃ
ｏｌｉ）、クレブシェラ属（Ｋ　ｌ　ｅ　ｂ　ｓ　ｉ　
ｅ　１　＋　ａ）　、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌ
ｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）およびプロテウ
ス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）に対して非常に有効である。

上の病原体の列挙は、単に例示であり、決して限定する
ものと解釈すべきではない。本発明による化合物によっ
て予防、回復または治癒することができる挙げ得る病気
の例は次のものである：耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、
腎孟腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感染、気管支炎（
急性および慢性）、肝性感染、気道上部の病気、広汎性
汎気管支炎、肺気腫、赤痢、腸炎、肝性膿瘍、尿道炎、
前立腺炎、副阜丸炎、胃腸の感染、骨および関節の感染
、嚢胞性線維症、皮膚の感染、手術後の傷の感染、膿瘍
、フレグモーネ、創傷の感染、感染したやけど、熱傷、
口の領域における感染、歯科手術後の感染、骨髄炎、肝
性関節炎、胆嚢炎、虫垂炎を伴う腹膜炎、胆管炎、腹内
の膿瘍、膵臓炎、静脈洞炎、乳様突起炎、乳腺炎、扁桃
炎、発疹チフス、髄膜炎、および神経系の病気、卵管炎
、子宮内膜炎、性器の感染、骨盤腹膜炎および眼の感染
。

ヒトに加えて、バクテリアの感染は、また、他の種にお
いて処置することができる。述べることのできる例は、
次のとおりである： ブタ二大腸の下痢、腸性毒血症、腐敗、赤痢、サルモネ
ラ症、乳腺炎−子宮炎−アガラクシア症候群、乳腺炎。

はん舞動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、腐敗、気管
支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、マイコプラズマ
症、性器の感染、 ウマ：気管支肺炎、関節の病気、産褥および産褥後の感
染、サルモネラ症。

イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、原
遺の感染、前立腺炎。

家禽（メントリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、鑑賞
用鳥など）：マイコプラズマ症、大腸菌の感染、慢性の
気道の病気、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。

生産および鑑賞の魚類の飼育におけるバクテリア述べる
ことの病気を、同様に、処置することができ、バクテリ
アのスペクトルは、前述の病原体を越えて、次のような
それ以上の病原体に広げられる：例えば、パスツレラ属
（Ｐａｓｔｅｕｒｅ＋＋ａ）、プルセラ属（Ｂｒｕｃｅ
ｌｌａ）、カンピロバクタ−（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔ
ｅｒ）、リステリア属（Ｌ　ｉ　ｓ　ｔ　ｅ　ｒ　ｉ　
ａ）　、エリシペロトリックス属（Ｅｌｉｓｉｐｅｒｉ
ｔｈｒｉｘ）、コリネバクテリア属（Ｃｏｒｙｎｅｂａ
ｃｔｅｒｉａ）、ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、トレ
ボネマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ノカルジア属（Ｎｏ
ｃａｒｄｉａ）、リッケチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｉａ）
およびエルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）。

本発明は、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、あるいは１種またはそれ以上の本発明による
化合物からなる製薬学的調製物および調製物の調製方法
を包含する。

本発明は、また、投与単位の製剤学的配合物を包含する
。これは、配合物が個々の部分、例えば、錠剤、被覆し
た錠剤、カプセル剤、丸剤、座薬およびアンプルの形態
で存在し、その活性化合物は個々の投与量の分画または
多数に相当する。投与単位は、例えば、個々の投与量の
１，２．３または４倍またはｌ／２．１／３または１／
４を含有することができる。個々の投与量は、好ましく
は、１回の投与で与えられかつ通常１日の投与量の全１ 体、ｌ／２．１／３またはｌ／４に相当する量の活性化
合物を含有する。

無毒の不活性の製剤学的に適当な賦形剤とは、すべての
タイプの固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤およ
び配合助剤である理解すべきである。

述べることのできる好ましい製剤学的配合物は、錠剤、
被覆した錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、座薬、溶液
、懸濁液および乳濁液、パスタ、軟膏、ゲル、クリーム
、ローション、粉剤およびスプレーである。

錠剤、被覆した錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は
、慣用の賦形剤に加えて活性化合物を含有することがで
き、賦形剤の例は次のとおりである：（ａ）充填剤およ
び増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グ
ルコース、マンニトールおよびサリチル酸、（ｂ）結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネー
ト、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、（ｃ）ｆｆ
ｌｆｆ剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例え
ば、寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム、（ｅ
）溶解遅延剤、例えば、パラフィンおよび（ｆ）吸収促
進剤、例えば、第四アンモニウム化合物１、（ｇ）湿潤
剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノ
ステアレート、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよび
ベントナイトおよび（ｉ）滑剤、例えば、タルク、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
固体のポリエチレングリコール、またはすぐ上に列挙し
た（ａ）〜（ｉ）の物質の混合物。

錠剤、被覆した錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は
、必要に応じて不透明化剤を含有する、慣用の被膜およ
び外殻を有することができ、そして、また、活性化合物
のみを放出するか、あるいは必要に応じて遅延した方法
で、腸管のある部分において優先的に活性化合物を放出
するような組成をを有することができる。使用できる埋
め込み組成物の例は、ポリマーの物質およびワックスで
ある。

活性化合物は、また、マイクロカプセル化された形態で
存在することができ、適当ならば１種または２種以上の
前述の賦形剤を含有することができる。

座薬は、活性化合物に加えて、慣用の水溶性または水不
溶性の賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、油脂
、例えば、カカオ脂および高級エステル（例えば、Ｃ１
，−アルコールおよびＣＩ。

脂肪酸のエステル）、またはこれらの物質の混合物を含
有することができる。

軟膏、パスタ、クリームおよびゲルは、活性化合物に加
えて、慣用の賦形剤、例えば、動物および植物の油脂、
ろう、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコ−）し、シリコーン、ベント
ナ、イト、ケイ酸、タルりおよび酸化亜鉛、またはこれ
らの物質の混合物を含有することができる。

粉剤およびスプレーは、活性化合物に加えて、慣用の賦
形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化ア
ルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、
またはこれらの物質の混合物を含有することができる。

スプレーは、さらに、慣用の噴射剤、例えば、クロロフ
ルオロ炭化水素を含有することができる。

溶液および乳濁液は、活性化合物に加えて、慣用の溶媒
、例えば、可溶化剤および乳化剤、例えハ、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート
、フロピレンゲリコール、ｌ、３−ブチレングリコール
、ジメチルホルムアミド、油類、とくに綿実油、グラウ
ンドナラ）　（ｇｒｏｕｎｄｎｕ　ｔ）油、トウモロコ
シ肝油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロ
ール、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタ
ンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含
有することができる。

非経口的投与のために、溶液および乳濁液は、また、血
液と等張である無菌の形態であることができる。

懸濁液は、活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、例えば
、液状希釈剤、例えば、水、エチルアルコールまＩ；は
プロピレングリコールおよび懸濁剤、例えば、エトキシ
ル化インステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶質セルロ
ース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、
寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物
を含有することができる。

述べた配合物の形態は、また、着色剤、防腐剤、匂いお
よび味の改良剤、例えば、ペパーミント油およびユーカ
リ油および甘味剤、例えば、サッカリンを含有すること
ができる。

本発明の活性化合物は、好ましくは、前述の製剤学的配
合物中に、合計の混合物の約０．１〜９９．５重量％、
好ましくは約０．５〜９５２を量％の濃度で存在すべき
である。

前述の製剤学的配合物は、また、他の製剤学的に活性な
化合物を本発明の化合物に加えて含有することができる
。

前述の製剤学的配合物は、慣用の方法で、既知の方法、
例えば、活性化合物を賦形剤と混合することによって調
製される。

前述の配合物は、ヒトおよび動物において、経口的に、
経直腸的に、頬側に、非経口的（静脈内、筋肉内または
皮下）に、槽内に、膣内に、腹腔内にまたは局所的に（
ダスチング、軟膏または滴）に、中空腔または体腔にお
ける感染の治療のために使用することができる。適当な
配合物は注射溶液、経口的治療のための溶液および懸濁
液、ゲル、注ぎかけ配合物、乳濁液、軟膏または滴であ
る。

眼科および皮膚科学の配合物、銀塩類および他の塩類、
耳滴、眼軟膏、粉剤または溶液を局所的治療のために使
用することができる。さらに、ヒトおよび動物において
、ゲル、粉剤、ダスチング粉剤、錠剤、持続放出性錠剤
、予備混合物、濃縮物、顆粒剤、ペレット剤、カプセル
剤、カブレット、エアゾール、スプレーおよび吸入剤を
使用することができる。本発明による化合物は、さらに
、他の担体物質、例えば、プラスチック（例えば、局所
的治療のためのプラスチックの鎖）、コラーゲンまたは
骨セメント中に混入することができる。

一般に、ヒトおよび動物の両者の医学において、本発明
の活性化合物を、約０．５〜５００、好ましくは５〜１
００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重の合計量で、２４時間毎
に、適当ならばいくつかの個々の投与の形態で投与して
、所望の結果を達成することは有利である。個々の投与
量は、好ましくは、活性化合物を約１〜約８０、とくに
３−３０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重の量で含有する。し
かしながら、前述の投与量から逸脱することが必要であ
ることがあり、とくに処置すべき患者の性質および体重
、病気の性質およびひどさ、配合の性質および薬物の投
与の性質および投与を行う期間または間隔に依存してそ
のようにすることが必要なことがある。

こうして、ある場合において、前述の量より少ない活性
化合物と管理することが十分であることがあり、他の場
合において、活性化合物の前述の量は専門家により彼の
経験に基づいて容易に決定することができる。各場合に
おいて要求される最適な量および活性化合物の投与のタ
イプは、当業者により、彼の専門知識基づいて確立する
ことができる。

新規な化合物は、普通の濃度および調製物を飼料または
飼料調製物とともに、あるいはラクタマーゼ阻害剤、例
えば、とくにペニシリン類ゼに対して抵抗性でありかつ
クラムラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ　　ａｃｉｄ）と
組み合わせるペニシリン類とともに与えることができる
。このような組み合わせは、例えば、オキサシリンまた
はジクロキサシリンとのものであろう。

作用のスペクトルを広げる目的でかつ作用を増加するた
めに、本発明による化合物は、また、アミノグリコシダ
ーゼ抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、シソマイシン
、カナマイシン、アミカシンまたはトブラマイシンと組
み合わせることができる。

調製実施例 実施例１ Ｄ−７−［（２−アミノ−ベンゾチアゾルー６イル）グ
リシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル１−△３−２−オキサーイソセフェムー４−カルボ
ン酸 テトラヒドロ７ラン中に溶解したＮ、Ｎ’　−ジシクロ
へキシルカーポジイミド（ＤＣＣ）を、テトラヒドロフ
ランおよびジメチルホルムアミド中のＤ−Ｎ−［（アリ
ルオキシ）カルボニル−２＝（２−アミノ−ベンゾチア
ゾルー６−イル）グリシンおよびアリル７−アミノ−３
−クロロメチル−△３−２−オキサーイソセフェムー４
−カルホキフレートのＩ）−トルエンスルホン酸塩の混
合物に、トリエチルアミンの存在下に２０℃において添
加し、次いでこの混合物を室温において３．５時間撹拌
し、そして沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾過する。

濾液を真空濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル中に溶解し
、そしてこの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次
いで水性塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留により除去し、油状残留
物が残る。

実施例１　（Ａ）からの化合物、ヨウ化ナトリウムおよ
びトリフェニルホスフィンの混合物ヲ、アセトシ中で室
温において５時間撹拌する。エーテルの添加後、沈澱し
たホスホニウム塩を吸引濾過し、そしてジクロロメタン
およびメタノールの混合物中で炭酸ナトリウムの存在下
に水中で０〜５°Ｃにおいて溶解する。次いで、アセト
アルデヒドを添加し、温度を２６℃に上昇することがで
きる。

この混合物を室温において２．５〜３時間撹拌する。次
いで、ジクロロメタンおよび水を添加し、次いで有機層
を分離し、ジクロロメタン相をシリカゲル６０　（０，
０４〜０．０６３ｍｍ）を通して濾過し、このシリカゲ
ルをこの溶液が無色となるまで塩化メチレンで洗浄する
。塩化メチレン溶離液を真空中で濃縮乾固し、残留物を
トルエン中に取り、そしてシリカゲル（０，０４〜０．
０６３ｍｍ）を充填したカラムに添加する。この方ラム
をまずトルエンで溶離し、次いで溶媒混合物トルエン／
酢ｆｉエチル（５：　ｌ）およびトルエン／酢酸エチル
（１：　ｌ）で溶離する。

実施例１　（Ｂ）からの化合物を塩化メチレン中に溶解
し、そしてアルゴン下にテトラキツス（トリフェニルホ
スフィン）−ハラジウム（０）およびトリフェニルホス
フィンで処理する。次いで、Ｎ−メチルアニリンを撹拌
しながら添加し、そしてこの混合物を６０分間撹拌する
。沈澱した生成物を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄
し、そして真空乾燥する。粗生成物を水中に懸濁し、ｐ
Ｈ１，２において２Ｎ塩酸を使用して溶解し、ケイ藻土
床で濾過し、そしてＯ，ＩＮ塩酸で洗浄する。

濾液をＲＰ１８カラム（Ｈｉｂａｒ２５０−２５．７μ
ｍ、Ｍｅｒｋ）上にポンピングし、次いでまず水で溶離
し、次いで５％強度のメタノールで溶離し、最後にｌＯ
％強度のメタノールで溶離する。

Ｚ−異性体の誘導体を含有する分画を精製し、メタノー
ルを除去し、そして残る水溶液を凍結乾燥する。

次の実施例の化合物は、文献から知られている中間体の
７−アミノ−３−クロロメチル−△１−２−オキサーイ
ソセフェムー４−カルボン酸エステルから、実施例１の
調製手順の同様にして調製することができる。

実施例２ Ｄ−７−［（インドルー５−イル）グリシルアミド］　
−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−Δ３−２
−オキサーイソセフェム−４−カルボン酸 実施例３ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾオキサゾル−６−イル）
グリシルアミド］　−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１
−イル１−へ３−２−オキサ−イソセフェム−４−カル
ボン酸 にＯＵＨ 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

■、一般式（１） 式中、 Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｒ１は式 ％式％ Ｒ“およびＲ７は、−緒になって、窒素、イオウおよび
／または酸素からなる系列からの３個までの異種原子を
有する５または６員の複素環を形成し、前記複素環はヒ
ドロキシル、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜ｌＯ
個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、
または各場合において１０個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルテニルによ
り置換されていてもよく、前記アルキルまたはアルケニ
ルはヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アミノまたは６
〜１０個の炭素原子を有するアリールにより置換される
ことができ、 Ｒ２は水素、メトキシ、ホルムアミドまたはヒドロキシ
ルアミノであり、 Ｒ３は水素、１２個までの炭素原子を有する置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ハロゲ
ン、シアノ、アジド、各場合において１２個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
はアルキルチオ、インプロペニル、または式−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｒ’の基であり、ここで Ｒ８は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフ
ルオロメチル、各場合において１０個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキル、アルコキシ
またはアルコキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、６〜ＩＯ個の炭素原子を有する置換
されていてもよいアリール、窒素、イオウおよび／また
は酸素からなる系列からの４個までの異種原子を有する
５〜７員の複素環であり、前記複素環はハロゲン、シア
ノまたは各場合において８個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシによ
り置換されていてもよく、 Ｒ４は水素、カルボキシル保護基または生体内で切り放
されうるエステル基であり、そしてＲ６は水素またはア
ミノ保護基である、のβ−ラクタム化合物およびそれら
の製剤学的に許容されうる塩。

２、ヒトまたは動物の体の治療学的処置する方法におい
て使用する上記第１項記載の化合物。

３、［Ａ］−数式（Ｉ　Ｉ） 式中、 Ｒ１およびＲ２は上記第１項記載の意味を有する、 のカルボン酸を、適当ならばＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールの存在下に、カルボキシル基を混合無水物に転
化するか、あるいは酸ハライドに転化するか、あるいは
活性化エステルに転化することによって、カルボキシ基
を活性化した後、−数式（Ｉ　Ｉ　Ｄ ２ 式中、 Ｒ２Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記第１項記載の意味を有す
る、 の２−イソ−セフェムまたは２−オキサ−イソセフェム
の基本構造体と反応させ、次いで、適当ならば、保護基
を除去し、そして所望の塩あるいは、塩から、遊離酸を
調製する、 ことを特徴とする、上記第１項記載の式Ｉの化合物を調
製する方法。

４、［Ｂ］−数式（Ｉａ） ★ 式中、 Ｒ８は上記第１項記載の意味を有する、の化合物と反応
させ、そして保護基の除去により一般式（Ｉｂ）の２−
インセフェムおよび２−オキサ−イソセフェムに転化す
ることを特徴とする、上記第１項記載の式■の化合物を
調製する方法。

５、上記第１項記載の式Ｉの化合物を含有する薬物。

６、薬物を調製するための上記第１項記載の式Ｉの化合
物の使用。

式中、 Ｒ１、Ｒ４Ｒ６およびＸは上記第１項記載の意味を有し
、そして Ｒ３は式−ＣＨ，−ＣＩの基である、 のハロゲノメチル−２−イソセフェムおよび２−オキサ
−インセフェム化合物を、不活性溶媒中で、ヨウ化ナト
リウム、トリフェニルホスフィンおよび Ｒ’−ＣＨ０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここで Ｒ＾６およびＲ＾７は、一緒になって、窒素、イオウお
   よび／または酸素からなる系列からの３個までの異種原
   子を有する５または６員の複素環を形成し、前記複素環
   はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜
   １０個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリー
   ル、または各場合において１０個までの炭素原子を有す
   る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
   により置換されていてもよく、前記アルキルまたはアル
   ケニルはヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アミノまた
   は６〜１０個の炭素原子を有するアリールにより置換さ
   れることができ、 Ｒ＾２は水素、メトキシ、ホルムアミドまたはヒドロキ
   シルアミノであり、 Ｒ＾３は水素、１２個までの炭素原子を有する置換され
   ていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ハロ
   ゲン、シアノ、アジド、各場合において１２個までの炭
   素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシま
   たはアルキルチオ、イソプロペニル、または式−ＣＨ＝
   ＣＨ−Ｒ＾８の基であり、ここで Ｒ＾８は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリ
   フルオロメチル、各場合において１０個までの炭素原子
   を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
   シまたはアルコキシアルキル、３〜８個の炭素原子を有
   するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有する置
   換されていてもよいアリール、窒素、イオウおよび／ま
   たは酸素からなる系列からの４個までの異種原子を有す
   る５〜７員の複素環であり、前記複素環はハロゲン、シ
   アノまたは各場合において８個までの炭素原子を有する
   直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシに
   より置換されていてもよく、 Ｒ＾４は水素、カルボキシル保護基または生体内で切り
   放されうるエステル基であり、そしてＲ＾５は水素また
   はアミノ保護基である、 のβ−ラクタム化合物およびそれらの製剤学的に許容さ
   れうる塩。