SU1155159A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами - Google Patents
Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами Download PDFInfo
- Publication number
- SU1155159A3 SU1155159A3 SU823475519A SU3475519A SU1155159A3 SU 1155159 A3 SU1155159 A3 SU 1155159A3 SU 823475519 A SU823475519 A SU 823475519A SU 3475519 A SU3475519 A SU 3475519A SU 1155159 A3 SU1155159 A3 SU 1155159A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- syn
- isomer
- hydrogen atom
- cephem
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 240000006989 Jasminum humile Species 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HCQABJQZDYSTJH-QFSRMBNQSA-N (6r)-4-acetamido-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(NC(=O)C)S[C@@H]2CC(=O)N21 HCQABJQZDYSTJH-QFSRMBNQSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLKIEASQWTQIP-HNHGDDPOSA-N (6R)-4-acetamido-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1C=C)C(=O)O)C(C2)=O LVLKIEASQWTQIP-HNHGDDPOSA-N 0.000 description 1
- PLGHIBUZZRUYHE-RUQIKYNFSA-N (6r)-4-acetamido-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C(NC(=O)C)S[C@@H]2CC(=O)N21 PLGHIBUZZRUYHE-RUQIKYNFSA-N 0.000 description 1
- GRXVEQSDIPSOQB-VJSCVCEBSA-N (6r)-4-acetamido-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(NC(C)=O)C(OC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 GRXVEQSDIPSOQB-VJSCVCEBSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMVJDKNCLOWPR-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)Cl IXMVJDKNCLOWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000702021 Aridarum minimum Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 101150104041 eno2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXKPAQQPPFLNY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)C.CCN(CC)CC REXKPAQQPPFLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- PJPOCNJHYFUPCE-UHFFFAOYSA-N picen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=CC=3C4=CC=C5C=CC=C(C=35)O)C4=CC=C21 PJPOCNJHYFUPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical class O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Способ получени производных цефалоспорина общей формулы С С ONH-pY y Кэ N СТ л V R, О COORz -СНгСОШ| О где RJ - атом водорода или защитна группа образующа сложный эфир; R. а .том водорода или защитна группа, образующа сложный эфир; R, атом водорода или метил; R,, атом водорода или хлора, метил, винил, метоксигруппа, метоксиметил, метилтиометид или ацетоксиметил, причем один из RI и R4 означает атом водорода или их солей с щелочными металлами, когда R( и/или Rj - атом водорода, в виде син-изомеров, о т л и ч аJtpщ и и с тем, что соединение общей формулы H,Nr-rV , СООЕ R и Е.Л имеют указанные знагде R. ча ВИЯ , или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы с-с ООН Н N-T-W
Description
Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефалоспоринового р да, а именно производных цефалоспорина формулы ы-гС-еош-,- , .Ь-сн,соок. где R, - атом водорода или защитна группа, образующа сложный эфир; Rj - атом водорода или защитна группа, образующа сложный эфир; R атом водорода или метил; RA - атом в d| до род а или хлора, ме тил, винил, метоксигруппа, метоксиметил, метилтиометил или ацетоксиметил, причем один из R и RA означает атом водорода,. или их солей.с щелочными металлами, когда R. и/или Rj - атом водорода в виде син-изс йеров, Эти соединени обладают противомикробным действием и могут найти применение в медицинской практике дл лечени инфекционных заболевани у человека и животных. Извеетен- способ получени биолог чески активнйх производных 7-оксиими ацетамидоцефалоспоринов ацилировани соответствующего 7-аминоцефалоспори шш его реакционноспособного произв нога по аминогруппе, или его соли, соответствук цей оксииминоуксусной кислотой или ее рёакционноспособным производньм по карбоксигруппе, или ее солью в водной или органической среде при температуре г50-+50 С, с, последуквцим, в случае необходимос ти, сн тием защитных групп и вьщеле нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли lj . Цель изобретени - получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, обладающих низкой минимальной ингибирующей концентрацией. Поставленна цель достигаетс те что согласно основанному на реакции ацилироаанк 7-аминоцефалоспоринов способу получени производных цефал спорина формулы (1) или их солей с щелочными металлами, соединение , формулы
Кз
-г-ГУ
(111
.NV
Кч
о COOR. где. R,, R., и R. имеют указанные значени , или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с.соединением общей формулы К.-тг-Сс соон н JT I Ч N O-CHrCOOR где R имеет указанные значени , или с его реакционноспособньм производным по карбоксигруппе, или с его солью и, в случае необходимости, в полученном соединении, где R защитна группа, образующа сложный эфир, удал ют защитную группу с получением соединени , где Rj - атом водорода , и/или в полученном соедине- . НИИ, где R - защитна группа, образующа сложный эфир, удал ют защитную группу с получением соединени , где R2 - атом водорода, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом, когда R и/или R атом водорода, в виде сич-изомера. Подход щее реакционноспособное производное по аминогруппе соединени (П) может включать иминогруппу типа шиффова основани или его таутомерный изомер енаминового типа, полученный в результате взаимодействи соединени (П) с карбонильным соединением, таким как альдегцц или кетон; силильное производное, полученное в результате взаимодействи соединени (П) с силильным соединением , таким как Sac (триметилсилил) ацетамид или триметйлсилилацетамид, производное, полученное в результате взаимодействи соединени (П) с треххлористым фосфором или фосгеном . Подход щие соли соединени (П) Moryt включать соли щелочных металлов - натриевую или калиевую соль, соли щел очноземельных металлов, например кальциевую или магниевую соль. соли аммони , соли органических оснований, например триметиламинову триэтиламиновую, пиридиновую, пикол новую, дициклогексиламиновую или N, N-дибензилэтилендиаминовую соль соли органических кислот, например ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат , бензенсульфонат, формат или толуолсульфонат, соли неорганических кислот, например хлорпадрат, бромгидрат, сульфат или фосфат, или соли, получаемые в результате реакций с аминокислотой, например аргин ном, аспаргиновой кислотой или глутаминовой кислотой. В качестве подход щих солей соединени (Ш) можно указать такие же соли, как дл соединени (П). Реакционноспособное производное Т1О карбоксигруппе соединени (Ш) мо жет включать галондангидрид, ангвдрид кислоты, активированный амид или активированный сложный эфир. Примером могут служить зслорангидрид азид кислоты, продукт реакции смешанного ангидрида кислоты с кислотой, такой как замещенна фосфорна кислот например диалкилфосфорна , фенилфос форна , дифенилфосфорна , дибенэилфосфорна или галоидзамещенна фосфорна кислота, серниста кислота, тиосерна кислота, серна кислота, алкилкарбонова кислота, алифатичес ка карбонова кислота, например тр метилуксусма , пеитанова , изопента нова , 2-этнгачасл на или трихлоруксусна или арюматическа карбонова кислота, на ример бензойна кис лота, симметрический ангидрид кисло Ты, продукт Взаштодействи активиро ванного амндз с имидазолом, 4-замещенньв4 {шидазолом, диметилпиразолом триаэололом или тетразолом, или активированный сложньа) эфир, наприцер цйанмети овьй, метоксиметиловый диметилиминометиловый (СН,) виниловь, пропаргиловый, 4-нитрофениловый , 2,4-динитрофениловый,. трихлорфениловый, пентахлорфениловы метипфениловый, фенилазофениловый, фенилтиоэфир, 4 нитрофениптиозфир, 4-крезнлтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир , пираниловый, пиридиловьй, пиперидиловый или 8-хинолилтиоэфир, или продукт реакции сложного зфира с М-оксисоединением, например диметилоксиамином, 1-окси-2-(1Н)пиридоном , Ы-оксисуксинда идс 1, 59 - 4 N-оксифталимидом или 1-окси-6-хлор1Н-бензотриазилом . Эти реакционноспособные производные можно выбрать в соответствии с типом соединени (Ш). Обычно реакцию осзтцествл ют в растворителе, таком как вода, ацетон , диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран , этилацетат, N,N-димeтилформамвд , пиридин или любые другие органические растворители, которые не оказывают неблагопри тного вли ни на реакцию. Эти растворители можно также использовать в смеси с водой.. Когда соединение (Ш) используют в форме свободной кислоты или ее соли, реакцию осуществл ют в присутствии обычного конденсирующего агента , такого как N, N-дициклогексилкарбодиимид , К-циклогексил-М -морфолиноэтилкарбодиимид , N-циклогексилн- (4-диэтиламиноциклогекснл)карбодиимнц , М Ы -диэтилкарбодиимвд, N,N -диизопроцилкарбодиимид, N-этйлN - (З-диметиламинопротш) -карбодиим щ , N,N-кapбoнил- ic- 2-мeтилимидaзoл ) , пентаметиленкетен-N -циклогексиимин , дифенилкетен-Н-циклогексилимин , этоксиацетилен, 1-алкокси-1 хлорэтилен, триалкнпфосфит, этилпрлифосфаТ , изопропилполифосфат, хлористый фосфорил, треххлористый фосфор, тионилхлорид, оксалилхлорид, трифенилфосфин , соль 2-этил-7-оксибензисоксазола , внутренн соль гидроокиси 2-этил-5-(м-сульфофенип)изоксазола , 1-(п-хлорбёнзенсульфонилокси )-6-хлор-1Н-бензотриазол, так называемый реактив Вильсмейера,;получаемый в результате реакции М,Й-диметилформамида с хлористым тионилом; фосген или хлорокись фосфора. Реакцию можно также осуществить в присутствии неорганического или органического основани , такого как бикарбонат щелочного металла, три (низший)алкиламин, пиридин, М-(киэший )алкилморфолин, М,Н-ди(низший) алкилбензиламин или им подобные. емпература реакции не )вл етс критической , и реакцию обычно осуществ ют Ьри охлаждении или при -темпера туре окружающей среды. Целевые соединений (1) и их фарацевтически приемлемые соли согласо изобретению представл ют собой
iUM.bie ссчдиненн , которые про вл ют phKdKjTo антибактериальную актнвиосл-ь и :5амедл от распространение, большого чис.ч п тогенных микроорганизмов, включа грамположительные и грамотрицательные бактерии, и используютс в качестве антимикробных препаратов , особеннол,л перорального npJTMeHeHHH. Дл терапевтических
целей предлагаемые соединени можно
использовать в форме фармацевтического препарата, который содержит указанные соединени в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органическа или неорганическа тверда или жидка среда дл лекарства, подход ща дл перорального , перэнтерального или наружного применени . Фармацевтичеекие препараты могут быть в виде таблеток, капсул, драже, мазей, свечей, растворов , суспензий или эмульсий. В случае необходимости препараты могут включать дополнительные вещества, стабилизируюпрле агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферные смеси и другие добавки.
Поскольку дозировка соединений варьи руетс в зависимости от возраста . и состо ни пациента, то дл лечени инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактери ми, эффективными вл ютс средние единичные дозы 10, 50, 100, 250, 300 и 1000 мг. Обычно можно примен ть эти препараты в количестве от 1 до 6000 мг/кг веса в сутки.
Дл иллюстрации полезности целевы соединений, антимикробной активности экскреции мочи и желчной экскреции ниже показаны репрезентативные предлагаемые соединени .
Испытываемое соединение 7- 2-карбоксиметоксиимино-2- (4-тиазолил)ацетамнцо -З-цефем-4-карбонова кисЛота (син-изомер)(соединение А). о
А. Минимальные ингибирующие концентрации .
Антибактериальную активность in vitro определ ют по методу разведени сложенной пополам пластины агара. Одну петлю с выращенной в течение ночи культурой каждого испытываемого штамма в триптикаэа-соевом Лульоне (10 жизнеспособных клеток : 1 мл) нанос т на сердечнопентоннь , содержащий дифференцированные
концентрапии испытываемого репрезент .чтивного соединени и после инкубации Р течение 20 ч при 37 С получают минимальные ингибирующие концентрации МИК, представленные в табл. 1, Т а б л и ц а 1
. 0,05
0,05
В. Мочева экскреци о.
Мочу Крыс собирают при помощи мочесборника через 0-6 и 6-24 ч после перорад;Ьного применени 100 мг/кг испытываемого антибиот }ка и осуществл ют биопробу на уровень антибиотика в образцах оМочи при помощи стандартного раствора, -полученного при помощи М/15 фосфатного буферного раствора (рН J,0). Вьшеление мочи за 24 ч (соединение Аз) составл ет 43,5%.
С;. Желчна экскреци .
Крыс анестезируют пеитабарбиталом и зафиксировали в лежачем положении и в желчный дроток вставили полиэтиленовую трубочку. Образпдз желчи ,:обрали 0-3; 3-6 и 6-24 и после перорального введени 100 мг/кг испытываемого антибиотика. Осуществили биопробу на содержание антибиотика в образцах желчи при помощи стандартного раствора, полученного при помощи М/15 фосфатного буферного раствора (рН 7,0). Выделение желчи за 24 ч (соединение А ) составило 7,9%.
Сравнительные испытани целевых соединений 1-4 формулы (1) и одного из известных цефалоспоринов (соединение В)
Испытываемые соединени :
1.7- 2-карбоксиметоксиимино 2 (4-тиазолил) ацетамйдо - цефалосоранова кислота (син-изомер);
2.7- 2-карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетамидо -2-метил-Зцефем-4-карбонова кислота (син-изомер );
7t1
3.7- 2-карбоксиметоксиимино-2 (А-тиазолнл)ацетамидо} -3-хлор-Зцефем-4-карбонова кислота (син-изоМ8р );
4.7- 2-кapбoкcимeтoкcииминo-2 (4-тиaэoлил)aцeтaмйдo -З-цефем-4-карбонова KHcnoia (син-изомер);
В. 7- 2-метоксиимино-2-(2-тиенил) aueraMMfloj-цефалоспоранова кислота {син-изомер).
Способ испытани . In vitro aHTHбактернальную активность определ ют по чашечному методу двойного разве51598
,дени на агаре. Одну петлю культуры, выращенной в течение ночи,каждого испытываемого штамма в триптиказа-соJBOM бульоне (10 жизнеспособных клеток на 1 мл) нанос т на агар с выт жкой сердца (Н1-агар), содержащий определенные концентрации испытываемого соединени , и после инкубации при 37°С в течение 20 ч определ ют 10 МИК.
Результаты испытани МИК (мкг/мл) приведены в табл. 2.
Таблица2
Как видно из приведенных данных, новые цефалоспорины обладают меньшими значени ми МИК и, таким образом , вл ютс более эффективными. П р и м е р 1. Из раствора хлорокиси фосфора (0,76 г) и Ы,К-диметш1 формамида (0,36 г) в этипацетате (1,44 мл) получают реактив Вильсмейе ра. В перемешиваемую суспензию реактидаа Вильсмейера в этилацетате (20, мл) добавл ют 2-трвт-бутоксикарбоиилметоксиимино-2- (4-тиазолил) уксусную кислоту (син-изомер) (t,2 г) при лед ном охлаждении, пере мешивают смесь при той же температуре , 20 мин, получают раствор активиро ванной кислоты. В перемешиваем; суспензию 7-амино-3 цефем-4-карбоновой кислоты (0,76 г) в тетрагвдрофуране (15 мл) добавл ют триметилсилил ацетамид (3,5 г) и смесь перемешизаают 20 мин при ЗЗ-АО С, В этот раствор добавл ют зшом нутьй раствор активированной кислоты при -10 С и при этой же температуре перемешивают смесь 30 мин. В реакционную смесь добавл ют воду, в воду добавл ют отделенный органический слой и рН смеси довод т до 7j,5 при помощи насьвценнбго водного раствора карбоната кали . При помощи 10%-ной сол ной кислоты рН отделенного водного сло довод т до 2,0 и экстрагируют его эткпацета- том. Экстрагированный слой промывдют насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни , выпаривают и получают 7- 2трет -бутоксикарбошшметокси№ кно-2 (4-тиaзoлил)aцeтaмипoJ-3-цeфeм-4карбоновую кислоту (син-изомер) (1,4 г). ИК (р-р Нужол ): 3240; t775} 1715; 1670; t63Q см . ЯМР (даООd ,8): 1,44 (9Н,с); 3,60 (2Н,м); 4,61 (2Н, с); 5,10 (1Н, д, 1-5,0 Гц); 5,86 (1Н, двойна лини , 5,00 и 8,0 Гц); 6,43 (1Н, т, ,0 Гп ; 7,88 (1Н, д, ,0 Гц); 9,10 (tH, ri, ,0 Гц);, 9,49 (1Н, д, .0 Гц), где д - дублет; с-синглет; м - мультиплет; т - триплет; к - квадруплет. Пример2. Из раствора хлор- окиси фосфора (t,3 г) и Н,Ы-диметилформамида (0,6 г) в этилацетате (2,4 мл) получают реактив Вильсмей - pa. В перемеднваемую суспензию реактива Вильсмейера в этилацетате (20 мл) добавл ют 2-fpeT -бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил)уксусную кислоту (сип-изомер) (2,0 г) .при лед ном охлаждении, перемешивают смесь при этой же температуре 20 мин и получают раствор активированной кислоты. В перемешиваемую суспензию 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (1,4 г) в. тетрагидрофуране (28 мл) добавл ют триметилсилилацетамид (5,8 г) и перемешивают смесь 20 мин при 38-42 С, В этот раствор Добавл ют упом нутый раствор активированной кислоты при -10 С и при этой же температуре перемешивают смесь 30 мин. В реакционную смесь добавл ют воду и в воду добавл ют ,отделенго й органический слой и при . помощи насыденного водного, ра створа .карбоната кали рИ смеси довод т до 7,5. При помощи 10%-ной сол ной кислоты рН отделенного водного сло довод т до 2,0 и экстрагируют его этилацетатом. Экстракт промывают насьпценным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфа том магни , выпаривают и получают 7- 2-трет -бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиаэолил)ацетам1эдо1-3-метилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (еинизрмер ) (2,25 г). ИК (р- Нужол ); :1750 (широкий); 1710; 1680 . ЯМР (ДМСО-Й4,,5):1,46 (9Н,с); 2,02 (2Н, с); 3,45 (2Н,к, ,0 Гц); 4,61 (2Н, с); 5,tO (1Н, д, ,ОГц) 5,73 (1Н, двойна лини , ,0 Гц и 8,0 Гц); 7.89 (1Н, д, 1-2,0 Гц); 9,10 (1Н, д, ,0 Гц); 9,47 (1Н, д ,0 Гц). . П р и м е р 3. Из раствора хлорокиси фосфора (2,2 г) и Ы,Ы-диметил формамцпа (1,0 г) в этилацетате (4 мл) получают реактив Вильсмейера В перемешиваемую суспензию реактива .Вильсмейера в этилацета те (40 мл) добавл ют 2-(бен3гидрилоксикарбонил метоксиимино)-2-(4-тиазолил)уксусную кислоту (син-изомер) (4,8 г) при ле д ном охлаждении, перемешивают смес при этой же температуре 30 мин и по лучают раствор активированной кисло ты. В переме1Ю1ваемую суспензию 7ами о-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,2 г) в тетрагидрофуране. (30 мл) добавл ют триметилсилнлацетамнц 1 910 ( 10,1 г) и перемешивали смесь 30 мин при 35-40 С. В этот раствор добав- i л ют упом нутый раствор активированной кислоты при -10 С и перемешивают смесь при этой же температуре 30 мин. В реакционную смесь добавл ют воду, в воду добавл ют отделенный органический слой и рН смеси довод т до 7,5 20%-ным водным раствором карбоната кали . При помощи 10%-ной сол ной кислоты рН отделенного водного сло .довод т до 2,0 и экстрагируют его этилацетатом. Экстрактный слой промывают насьш1енным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни , выпаривают и получают 7- 2-бенэг1Эдрилоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил) ацётамидоЗ-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-йзомер) (6,2 г). ИК (р-р Нужол ): 1775; 1720; 1675; 1630 .. ЯМР- (ДМСО-а ;В):3,56 (2Н,м); 4,93 (2Н, с);.5,13 (1Н, д, .0. Гц); 5,92 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 6,48 (1Н,м); 6,90 (1Н,с); 7,11-7,65; (ЮН, с); 7.90 (1Н, д, ,0 Гц); 9,16 (1Н, д, ,0 Гц); 9,68 (1Н, д, ГтО. П р и м ер 4. Следующие соединени получают аналогично примерам 1-3. 7- 2-Каобоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетамидо -3-метил-З-цефем-4-карбонова кислота (син-изомео ). ИК (р-р Нужол ): 1765; 1715; 1670 смЧ - 7- 2-трет -Бутрксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил)ацетамидо -2 метш1-3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1780; 1720; 1670; 1630 . ЯМР (дасо-аб,8): 1,28-1,67 (12И, м); 3,76 (1Н, м); 4.62. (2Н, с); 5,13 ( Н,Д, 1-5,0 Гц); 5,92 (1Н, двойна лини , 1 5,0 и 8,0 Гц); 6,53 (1Н, д, ,0 Гц); 7,90 (ГН, д, ,0 Гц); 9,14 (1Н, д, ,0 Гц); 9,53 (1Н, д, ,0 Гц). 7-С2-Карбоксиметоксиимино-2 ( 4-тиа 3 ол ил ) аце тамид о |-2-ме тил-3цефем-4-карбонова кислота (син-изомер ). ИК (р-р Нужол ): 1770; 1720; 1670; 1630 . 4-Нитробензил-7-12-тр«т -бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил) aцeтaмвдoj-3-мeтoкcи-3-цeфeм-4-кapбoксилат (син-изомер). ИК (p-p Иужол ): 3230; 1770; 1710; 1675; 1600 см- , ЯМР (дасО-а,8): 1,43 (9II,c): 3,69 (2Н,с); 3,80 (ЗН, с); 4,62 (2Н, с); 5,19 (1Н,д, ,0 Гц); 5,32 (2Н, с) 5,65 (1Н, двойна лини , ,0 Гц и 8,0 Гц); 7,60 (2Н, д, ,0 Гц); 7,94 (1Н, д, ,0 Гц); 8,18 (2Н. д ,0 Гц); 9,11 (1Н, д, ,0 Гц); 9,49 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-(4-тиаэолил )ацетамидо -З-метокси-З-цефем 4-карбонова кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3180; 1760; 1665 см . 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметокси Й4ИНО-2-(4-тиазоЛил)-ацетамидоТ-3метокси-3-цефем-карбонова (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1770, 1690 (широкий ) . 7- 2- трет -Бутоксикарбонилметокси . ймино-2-(4-тиазолил)-ацетамицоЗ цефалоспоранова .кислота (син-изомер ) . ИК (р-р Нужол ): 3200; 1780; 1720; 1670 . ЯМР (ДМСО-а,,8): 1,42 (9Н, с); 2,01 (ЗН, с); 3,54 (2Н, м); 4,62 (2Н, с); 4,83 (2Н, к, ,0 Гц); 5,16 (1Н, д,,О Гц); 5,83 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 7,89 (1Н, д,а 2,0 Гц); 9,11 (1Н, Д, ,о; Гц); 9.53 (1Н, д, ,0 Гц 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетамвдо цефалоспорано ва кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3200; t780; 1723; 1675 . БензгидрШ1-7- 2-7eet-бутоксикарбонилметоксйимино-2- (4-тиазолнл)аце ам1адо -3-метилтиометш1-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3270; 1770; 1720; ТббО см- . ЯМЗ (ДМСО-а ,S):1,42 (9Н, с); 1,78 (ЗН, с); 3,42-3,73 (4Н, м); 4.61 (2Н. с); 5.26 (1Н. д, ,0 Гц).5 ,87 :(1Н. двойна лини . .0 и 8,0 Гц); 6.88 (1Н. с); 7,13-7.60 (10Н. м); 7,91 (1Н, д, ,0 Гц); 9.11 (Ш, д, ,0 Гц); 9,56 (1Н. д 1-8,0 Гц). 7- 2-Карбокс1 1етоксиимино-2 (4-тназолил)ацетамнцоЗ -3-метнлтиоме тил-З-цефем-4-карбонова KHcnot-a (еин-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3.180; 1775; 1720; 1675 . Бензгидрил-7- 2-трег -бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил) ацетамидо -3-метоксиметил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3250; 1780; 1720; 1655 см- . ЯМР (flMCO-d,S): 1.43 (9Н. с); 3.06 (ЗН, с); 3,56 (2Н. м); 4.08 (2Н,с); 4,63 (2Н, с); 5,23 (1Н, д, 1«5,6 Гц); 5,91 (1Н, двойна лини , и 8,0 Гц); 6,92 (1Н, с); 7,l7-7,62 (ЮН, м); 7,91 (1Н, д, ,0 Гц) ; 9,12 (1Н, д, ,0 Гц); 9,58 (1Н, д, ,0 Гц). 7-р-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетамидо -3-метоксиметил-З-цефем-4-карбонова кислота ( син-изомер), ИК (р-р Нужол ): 3200; 1775; 1720; 1675 см . 7- 2-Трет -Бутоксйкарбонипметбкси№1ино-2- (4-тиазолил)ацетамидо -3хлор-З-цефем-4-карбонова кислота ( син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1780; 1720; 1680 см- . . 4-Нитробензил-7- 2 трет-бутокснкарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолип) ацетамвдо -3:-хлор-3-цефем-4 карбоксилат (скн-изомер). ИК (р-р Н жол ): .1780; 1720; f670; 1600 . ЯМР (ДМСО-а,8): 1,43 (9Н, с); 3,88 (2Н. к, ,0 Гц); 4,63 (2,-д)-, 5,33 (1Н, д, Гц); 5,45(2Н, с); 5,94 (|Н. двойна лини . ,0 и 8,0 Гц); 7,67 2К, д, ,0 Гц); 7.91 (1Н, д, ,0 Гц); 8.23 (2Н, д, ,0 Гц); 9,14 (1Н, д. 1 2,0 Гц) 9,67 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2-(4тиазолил )ацетамидо -3-хлрр-3-цефем 4карбонова кислота (син-изомер). ИК (р-р Пужол ): 3200; 1775; 172О; 1670 . Бензгидршг-7- 2-Трет -бутоксикйрбонилметоксиймино-2- (4-тиазолш1)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат ( син-изомер). К (р-р Нужол ): 3250; 1770- 1720; 1710; 1655 см . МР (flMCO-dj,S): 1,44 (9Н, с); 3,75 (2Н, м); 4,64 (2Н, с).; 5,28 ( 1Н, д, ,0 Гц); 5,29 (1Н, Д, ,0 Гц); 5,62 (1Н, д, 1-17,0 Гц); 5.93 (1Н, двойна лини , 1-5,0
311551
8,0 Гц); 6,77 (1Н, двойна лини , 11,0 и 17,0 Гц); 6,93 (1Н, с); ,35 (ЮН, с); 7,93 (1Н, д, ,0 Гц); ,14 (1Н, д, ,0 Гц); 9,62 (1Н, д, ,0 Гц).5
7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиа олил)ацетамвдо -3-винил-Зцефем-4-карбонова кислота (сии-изо ер). ИК (р-р Нужол ): 1765| 1710; 1665 см- .«О
7- 2-Карбоксиметоксиимигно-2 (4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3280; 1750; 1725; 1655; 1620
1-11ропионилоксиэтил-7- 2-бензгидрилоксикарбонилметоксиимино-2- (А-тиазолил )ацетамидо -3-цефем 4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1775| t735; 1680 см .20
1-Этоксикарбонилоксиэтш1-7- 2бензгндрилоксикарбонилметоксшадино2- (4-тиазолил)ацетамнцо -3-цеФем-4карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1780; 1750; 1680 см .5
Пивалоилоксиметил-7-,2-бензгидри оксикарбонилметоксиимино-2- (4-траз5 лил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат Ссин-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1780; 1740; 1680 .30
(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ии) feтил- 7 - -бенз гидрилоксикарбонилмётоксиимино-2- (4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (снн-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1810} 1770; 1730; 5 1670 см .1-Пропионилоксиэтил-7- 2-карбоксиметоксиимино-2- (4-тиаэохЕИл)ацетамвдо -З-цефем-4-карбоксилат (сии-изомер). Ж р-р Нужол ): 3250; 1780; 1730; 40 t6SO .
1-Этоксикарбонилоксиэтил-7- 2-карбокскметоксинмино-2- (4-тиазолил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (сйн-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1750 5 (широка); 1770 см .
Пнвалоилоксичетил-7- 2-карбоксиметоксиимино-2- (4-тиазолил)ацетамиAoJ-З-цефем-4-карбоксилат (син-изо- 50 мер). ИК (р-р Нужол ) 1740 (широкМ ); 1680 см.
(5-Метшт-2-оксо-1,З-диоксол-4-ил) метил-7- 2-карбоксиметоксйнмино-2 (4-тиазолил)ацетамидоТ -З-цефем-4- 55 карбокснлат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1810; 1770; 1730; 1670 .
59
Пример5. В суспензию 7- 2Трет -бутоксикарбонилметоксиимино 2 (4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер) (1,3 г) в смеси хлористого метилена (2 мл) и анизола (1,3 мл) добавл ют трифторуксусную кислоту (5,2 мл) при температуре окружающей среды и при этой же температуре перемещивают смесь 1,5 ч. В подученный раствор добавл ют простой диизопропиловый эфир (40 мл) и Н-гексан (30 мл) при перемешивании. Осадок собирают фильтрацией, промывают раствором простого диизопропилового эфира и Н-гексана (1:1), Осадок добавл ют в смесь этилацетата с водой и рН смеси довод т до 7,5 насыщенным расвором (водным) карбоната кали . При помощи 10%-ной сол ной кислйты довод т рН отделенного водного сло до 4,0 и промывают раствор этилацеTUTOM . При лед ном охлаждении довод т рН полученного раствора до 1,8 10%-ной сол ной кислотой. Осадок собирают фильтрацией, нромывают холодной водой, высушивают над п тиокисью фосфора в вакууме и получают 7- 2-карбоксиметоксииминс-2-(4тиазолил )адетами оЗ-3--цефем-4-карбоновукз кислоту (син-иэомер) (1,0 г). ИК (р-р Нужол ): 3280; 1750j J725; 1655; 1620 . ЯМР (ДМСО-а,8): 3,58 (2Н, м); 4,67 (2Н, с); 5,12 {1Н д, Гц); 5,88 (1Н, д, ,0 и 8,0 Гц); 6,45 (1Н, м); 7,93 (Ш, д, ,0 Гц); 9,02 (1Н, д, ,0 Гц); 9,52 (Ш, д 1-8,0 ГЦ).
Приме р6. В сус енз.ию 7- 2- .трэт -бутоксикарбонилметокси мино-2- (4-тИазолил)аиетамндо -3метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) (2,1 г) в смеси хлористого метилена (4,2 мл) с анизолом (2,t мл) добавл ют трифторуксусн5 ю кислоту (8,4 мл) при температуре окружающей среды и при этой же температуре перемешивают смесь 1,5 ч. В полученный раствор добавл ют простой диизопропиловый эфир (50 мл) и и-гексан (30 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают фильтрацией, промывают раствором простого диизопропилового эфира в и--гекса е (1:1). Осадок добавл ют в смесь этилацетата с водой и насышеиным водным раствором карбоната ПЛТР1ТЯ довод т pll смеси до 7,0. При помощи сол ной кислот. рИ отделенного водного сло довод т до 4 и пром1 1вают раствор этн.пацет;)том . Ппи помощи 10%-нон сол ной кис лоты рН -водного сло довод т до 1,8 и насьпцают его хлористым натрием. Кислый раство{ экстрагируют.смесью этилацетата с тетрагидрофураном (t:l). Экстракт промывают насыщенны водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом , выпаривают и получают 7- 2-карбокси метокси мино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -3-метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,0 г). ИК (р-р Нужол ) : 1765; 1715; 1670см ЯМР (flMCO-dg,S): 2,03 (ЗН, с); 3,47 (2Н, м); 4,67 (2Н, с); 5,13 (1Н, д, ,0 Гц); 5,78 (1Н, двоина лини , ,0 и 8,0 Гц); 7,96 (1Н, д,1 2,0 Гц); 9,15 (1Н, д, ,0 Гц); 9,52 (1Н, д, ,0 Гц). П р и м е р 7. В суспензию 1-про пионштоксиэтил-7- 2-бензги,Црилоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил) а7Детамндо -3-цефем-4-карбокс1шата (син-иэомер) (1,2 г) в смеси хлорис того метилена (10 мл) с анизолом (0,8 мл) добавл ют т)Ифторуксусную кислоту (1,4 мл) при температуре окружающей среды и перемешивают смесь при этой же температуре 2 ч. В полученный раствор добавл ют прос той диизопропиловый эфир (50 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают 4 шьтрацией и промывают простым диизопропиловым эфиром. Осадок добавл ют в смесь этилацетата с. водой и довод т рН смеси до 7,5 20%-ным водным раствором карбоната кали . При помощи 10%-ной сол ной кислоты рН отделенного водного сло довод т до 2.0 и экстрагируют его этилацета том. Экстрактный слой промывают на сьвценным водным раствором хлористог натри , высушивают над сульфатом магни и выпаривают. Остаток промывают простым диизопропиловым эфиром фильтруют и получают 1-пропионилокс этил-7- 2-карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетам1Що -З-цефем-4карбоксилат (син-изомер) (0,47 г). ИК (р-р Нужол ): 3250; 1780; 1750; 1680 , ЯМР (дасо-а,5): i,05 (зп, т, i 7,0 Гц); 1,49 (.И, д, ,0 Ги) : 2,36 С2Н..К, ,П Гц); 3,63 (2Н,м) ,bh(:Н,с); З.Ть.СИ, л, .C ГО;, (1Н, двсйил лини , 1--4,() и 8.0 |-ц); 6,59 (111, т, ,0 Гц); 6,89 (1Н, к, ,0 Гц); 7,93 (1Н, д, 1-2,0 Гц); 9,13 (1И, д, ,7 Гц); 9,54 (1Н, д, ,0 Гц), ( . Пример8. В перемешнваем чо суспензию бе згидрил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил )ацотамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) (2,8 г) в смеси хлористого метилена (5,6 мл) с анизолом (2,8 мл) добавл ют трифторуксусную кислоту (11,2 мл) при температуре окружающей среды и при этой же температуре перемешивают смесь 1,5 ч. В полученный раствор добавл ют простой диизопроциловый эфир (40 мл) и Н-гексан (30 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают. фильтрацией, прокашают раствором простого диизопропилового эфира в й-гексане (1:1). Осадок добавл ют в смесь этилацетата с водой и рН смеси довод т до 7,0 насьвценным водным раствором карбоната кали . При помощи 10%-ной сол ной кислоты рН отделенного водного сло довод т до 4,0 и промывают раствор этилацетатом . При помощи 10%-ной сол ной кислоты рН водного сло довод т до 1,8 и насьщают его хлористым нат;рием . Кислый раствор экстрагируют смесью этилацетата с тетрагидрофураном (1:1)i Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом MarHiiH, выпаривают и получают 7- 2карбоксиметоксиимино-2- (4-тиазолил) ацетамидо -3-вйнил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,22 г). ИК (р-р Нужол ); 1765; 1710.1665 см- ЯМР (ЛМСО-dg,): 3,71 (2Н, м); ,72 (2Н, с); 5,26 (tH, д, ,0 Гц); 5,37 (1Н, д, ,0 Гц); 5,61 (1Н, д. ,0 Гц); 5,91 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 6,98 (1Н, двойна лини , ,0 и 17,0 Гц); 8,02 (1Н, д, ,0 Гц); 9,21 (Ш, д, 1 2,0 Гц); 9,64 (1Н, д, ,0 Гц). Далее путем осуществлени взаимоействи 7- 2-карбок.симетоксикмтто2- (4-тиазол11л)ацетам1адоЗ-3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер ) с бикарбонатом натри получают ннатрий 7- 2-карбоксилатометокси1Мино-2- (4-тиазо )ацетамидоЗ-3-ви17 нил-З-цефем-4-карбоксилат (син-иэо мер). П р и м е р 9. Следующие соединени получают аналогично примерам 5-8. 7- 2-Капбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетамидо -2-метил-3иеФем-4-карбонова кислота (сии-из мер) . ИК (р-р Нужол ): 1770; 1720; 1670; 1630 . ЯМР (nMCO-Oj,S): 1,43 (ЗН,п,1 7,0 Гц); 3,72 (1Н,л); 4,67 (2Н, с) 5,13 (1Н. д, ,0 Гц); 5,93 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 6,55 (ГН, д, ,0 Гц); 7,92 (1Н, ,0 Гц); 9,12 (1Н, д, ,0 Гц) 9,53 (1Н,д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиаэолил)ацетамидоЗ-3-метокси-3 цефем-4-кар6онова кислота (син-из мер) . ИК (р-р Нужол ): 3180; 1760; 1665 . ЯМР (flMCO-d(,.S): 3,60 (2Н, широкий с); 3,75 (ЗН, с); 4,68 (2Н, с 5,18 (1Н, д, ,0 Гц); 5,62 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 8 ( 1Н, д, ,0 Гц); 9П5 (1Н, д, 1 ..2,0 Гц); 9,52 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетамцдо цефалоспора нова кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3200; 1780; 1723 1675 . ЯМР (flMCO-d(,,S): 2,01 (ЗН, с); 3,56 (2Н, м); 4,67 (2Н, с); 4,83 2й, к, ,0 Гц); 5,17 (1Н,д,1 4,0 Гц); (1Н, двойна лини , 1«4,0 и 8,0 Гц); 7,92 (1Н, д, 1 2,0 Гц); 9,12 1Н, д, ,0 Гц); 9,54 (1Н, д, ,0 Гц)., 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазо ил)ацетамидо -3-метш1тир метил-3-а;ефем-4-карбонова кислот {син-изомер). ИК (р-р йужол ): 3180; 1775; 1720 1675 см- . ЖО , S ): 1,96 (ЗН, с); 3,47-3,76 (ЛН,м); 4,67 (2Н, с); 5.20 (fH. д, ,0 Гц); 5,79 (1Н, дтоАна лини , ,0 и 8,0 Гц); 7,93 (tfl, д,1 2,0 Гц); 9,12 (ТН, Гц); 9,54 (1Н, д, ,0 Гц) 7- 2-Кар6окс метоксйимино-2 (4-тиазрлил)ацетамш1оЗ-3-метоксимет1 п-3-цефем-4-као1бонова кислот ( рин-изомео). 98 ИК (р-р Нужол ): 3200; 1775; 1720; 1675 см- . ЯМР (nMCO-d.S): 3,27 (ЗН,с); 3,52 (2Н, м); 4,16 (2Н, с); 4,66 (2Н, с); 5,16 (1Н, п, ,0 Гц); 5,81 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 7,91 (1Н, д, ,0 Гц): 9,11 (1Н, д, ,0 Гц); 9,52 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Кар6оксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетамидо -3-хпор-Зце )ем-4-карбонова кислота (син-изомер ) . ИК (р-р Нужол ): 3200; 1775; 1720; 1670 . ЯМР (ДМСО-dj, ,8 ): 3,81 (2Н, к, 1 18,0 Гц); 4,66 (2Н, с); 5,25 (1Н,д, 1-5,0 Гц); 5,87 (tH, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 7,72 (1Н, д, 1 2,0 Гц); 9,to (1Н, д, ,0 Гц); 9,63 (1Н, д. ,0 Гц). 1-Этоксикарбонилоксиэтил-7-| 2карбоксиметоксиимино-2- (4-тиазолил) ацетамндо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1750 (широкий); 1770 . ЯМР (ДМСО-а,5): 1,09 и 1,22(общий ЗН, каждый т, ,0 Гц); 1,50 (ЗН, д, ,0 Гц); 3,63 (2Н, м); 4,16 (2Н,к, ,0 Гц); 4,66 (2Н, с); 5,16 (1Н, д, ,0 Гц); 5,93 (1Н, м); 6,62 (Ш, т, ,0 Гц); 6,77 (1Н, к. ,0 Гц); 7,94 (1Н, д, ,0 Гц); 9,14 (1Н,д, ,0 Гц); 9,56 (1Н, д, ,0 Гц). Пивалоилок(гиметш1-7- 2-карбоксиметоксиимйно-2- (4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (син-изо- , мер), ИК (р-р Нужол ): 1740 (широкий); 1680 см . ЯМР (даcO-d,S): 1,14 (9Н, с); 3,60 (2Н, к, ,0 Гц); 4,63 ( 2Н, с); 5,13 (1Н, д, ,0 Гц); 5,62-6,03 (ЗН, м); 6,55 (1Н, т, 1 4,0 Гц); 7,87 (1Н,д, ,О Гц); 9,06 (1Н, д, ,0 Гц); 9,48 (1Н, д, ,0 Гц). (5-Метш1-2-оксо-1i З-диоксол-4-ил) метил-7- 2-карббксиметоксйимино-2 (4-тиазолил)ацетамадо -З-цефем-Л-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1810; 1770; 1730; 1670 см-.i ЯМР (flMCO-d,B): 2,18 (ЗН, с); 3,62 (2Н,м); 4,67 (2Н, с); 5,15 ( 2Н, с); 5,16 (ТН, д, ,0 Гц); 5,93 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 6,60 (1Н, т, ,0 Гц); 7,95 (1Н, д, Гц); 9,15 (1И, д, ,0 Гц); 9,56 (1Н, д, ,0 Гц). Пример 10. 4-Нитробензил-7 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино2- (4-тиазолил)ацетамидо -3-метоксиЗ-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (2,9 г) раствор ют в смешанном растворе метанола (50 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и лед ной уксусной кислоты (0,3 мл). После добавлени в раствор 10% паллади на углеродной подложке (1,5 г) смесь подвергают каталитическому.восстановлению при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и фильтр т концентрир ют при пониженном давлении. К остат добавл ют воду и этилацетат и рН сме си довод т до 7,5 насьнценным водным раствором карбоната кали . При помощи 10%-ной сол ной кислоты рН отделенного водного сло довод т до 2,0 и экстрагируют его этилацетатом. Экстракт нромь1вают насьщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни , выпаривают и получают 7- 2-трет-бутоксикарбо нилметокс имино-2-(4 тиазолил)ацетамИДО -З-метокси-З-цефем-4-карбонову кислоту (еин-изомер) (1,71 г). ЙК (р-р Нужол ): 1770; 1690 (широкий ) см . ЯМР (ДМСО-d.S): 1,44 (9Н, с); 3,60 (2Н,с); 3,75 (ЗН, с); 4,63 (2Н,с); (1Нчд,,0 Гц); 5,61 (Ш, двой на лини ,0 и 8,0 Гц); 7,96 (1Н, д, ,0 Гд); 9,13 1Н,д, 1 2,0 Гц); 9,50 1Н, д,,0 Гц). П р и м е р 11. Следундаие соединени получают по примеру 10. 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметокси имино-2-(4-тиазолил)ацетамнцо}-3метил-3-1|ефем-4-карбоиова кислота (сйн-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1750 (широкий); 1710; 1680 . т-Карбсжеиме токскимино-2 - ( 4тиазолкл )ацетамидоТ-3-метйл-3-цефем 4-карбонова кислота (син- изомер). ИК р-р Нужол ): 1765; 1715; 1670см 7- 2-тр«т -БутЬксикарбоншшетокси № ино-2 - { 4-тиазолш1) аце тамидо -2мети - 3-цефем-4-карбоно8а кислота (си -изомер)4 ИК (р-р Нужол ): 1780, 1720; 1670; 1630 . 920 7- 2-Карбоксиметоксиимигго-2-(4тиазолил )aцeтaмидoJ -2-метил-З-цефем4-карбонова кислота (син-изомер). ИК (р-р РГужол ): 1770; 1720; 1670; 1630 . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетамидо1 3-метокси-.3цефем-4-карбонова кислота (сии изомер ) . ИК (р-р Нужол ): 3180; 1760; 1665 см . 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолш1)ацетамцдоЗцефалоспоранова кислота (син изомер). ИК (р-р Нужол ): 3200; 1780; 1720; 1670 . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2-(4-. тиазолил)ацетамидо цефалоспоранова кислота (син-избмер)... ИК (р-р Нужол ): 3200; 1780; 1723; 1675 . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил)ацетамндо -3-метилтиометил-З-цефем-4-карбонова кислота ( син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3180; 1775; 1720; 1675 СМ- . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолш1)ацетамнцоЗ-3-метоксинетил-З-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3200; 1775; 1720; „ 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметоксиг имино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -3хлор-3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1780; 1720; 1680см ЯМР (ДМСО-а,8): 1,43 (9Н,с); 3,81 (2Н,к,,а Гц); 4,61 (2Н, с); (1Н,д, ,0 Гц); 5,86 (1Й, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 7,99 (1Н, д, ,0 Гц); 9,12 (1Н, д, ,0 Гц); 9,64 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тйазолил)ацетамнцо}-З-хлор-З-цёем-4-карбонова кислота (син-изог- -, ер).К (р-р Нужол ): 3200; 1775; 1720; 1670 . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2 (4-тиазолил) ацётамццо } -3-винил- Зёфем-4-карбонова кислота (син-изоер ).. К (р-р Нужол ): 1765; 1710; 1665 см . 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметоксимино-2- (4-тиазолш1)ацетамидоЗ-3211 цвфем 4-карбоновл кислота (с;ин-и омер ). ИК (р-р Нужол ): 3240; 1775; 1715; 1670; 1630 см . 7- 2-Карбоксиметоксчимино-2 (4-тиаэолил)ацстамидо -3-цефем-4-кар бонова кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3280; 1750; 1725; 1655; 1620 см . 7- 2-Бензгидролоксикарбоннлметоксиимино-2- (4-тиазолил)ацетамщи) -3цефем-4-карбонова кислота (син-изомер ) . ИК (р-р Нужол ): 1775; 1720; 1675; 1630 . П р и м е р 12, 1-Хлорэтилпропионат (0,6 г) добавл ют в смесь 7- 2бензгидрилоксикарбонилметоксиимино2- (4-тиазолш1)ацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер) (2,0 г), диметилсульфоксида (13 мл) и карбоната кали (0,3 г) и перемешивают смесь при 40°С 2. ч. Реакционную смесь добавл ют к смеси лед вода - этилацетат и рН смеси довод т до 7,5 20%-ным водным раствором карбоната кали . Отделенный органический слой промывают водой, выс т зивают над сульфатом магни , выпаривают и получают 1-пропионклоксиэтил-7 2-7бензгидрилоксикарбонилметокск имино-2-(4-тиазолил)ацетамидо 3цефем 4-карбоксилата (син-изомер) (1,3 г). ИК (р-р Нужол ): 1775; 1735; 1680 см . ЯМР (ДМСО-а,5): 1,04 (ЗН, т, 1 7,0 Гц); 1,51 (ЗН,д, ,0 Гц); 2,38 (2Н, к, ,0 Гц); 3,60 (2Н,м) 4,94 (2Н,с); 5,18 (1Н, д, ,ОГц) 5,96 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 6,63 (1Н, т, ,О,Гц); 6,91 (1Н, с); 6,93 (1Н, к, ,ОГц) 7,20-7,59 (ЮН, м); 7,92 (1Н, д, ,0 Гц); 9,18 (1Н, д, ,0 Гц); 9,68 (|Н, д, 1-8,0 Гц). Пример 13. 4-Бромметил-5метил-1 ,3-диоксол-2-он (0,5 г) добавл ют в раствор 7- 2-бенэгидрил оксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазо л1ш)ацетамидо1-3-цефем-4-кар0оновой кислоты (син-изомер) (1,0 г) в смеси диметилсульфоксида (7 мл) и карбоната кали (0,17 г) и все перемешивают 2 ч при температуре окр жающей среды. Реакционную смесь добавл ют к смеси лед - вода -. этилацета и рН смеси довод т до 7,5 20%-ным 9 водным раствором карбоната кали . Отделенный органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магни . Сырой продукт, полученный после концентрации, очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, использу в качестве элюата смесь этилацетата и н гексана (3:2). Элюированнуюфракцию вьшаривают и получают (5-метил-2-оксо-1,3 диоксол-4-ил)метил-7- 2-бензгидрШ1оксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил )ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (0,37 г). ИК (р-р Нужол ): 1810; 1770; 1730; 1670 см . ЯМР (ZlMCO-dg.S): 2,14 (ЗН, с); 3,53 (2Н, м); 4,86 (2Н,с); 5,09 (2Н, с); 5,10 (1Н,д, ,0 Гц); 5,88 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 6,51 (1Н, т, ,0 Гц); 6,81 (1Н, с); 7,09-7,50 (ЮН, с); 7,80 (1Н, д, ,0 Гц); 9,06 (1Н, д, ,0 Гц).; 9,57 (1Н, д, 1-8,0 Гц). Пример 14. Следующие соединени получают по прш-герам 12 и 13. 4-Нитробензил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил) ацетамидо -3-м8токси-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), ИК (р-р Нужол ): 3230; 1770; 1710; 1675; 1600 см . Бензгидрил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-триазолилУацетамид0 -3-метилтиометил-3цефем-4-карбоксилат (син изомер). ИК (р-р Нужол ): 3270; 1770; 1720 1660 см Бензгидрил-7-Г2-трет -бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил) ацетамидо -З-метоксиметкл-З-цефем4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р 11ужол ): 3250; 1780; 1720; 1655 см- . 4-Нитробензил-7- 2-Трет -бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолш1) ацетамидо -З-хлор-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1780; 1720; 1670; 1600 см- . Бензгидрил-7- 2-Трет -бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-,тиазолШ1) ацетамчдоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 3250; 1770; 1720; 1710; 1655 см . 1-Этоксикарбонилоксиэтил-7- 2бензгидрилоксикарбонштметоксиимино231 .-С тиаэолил)ацетамидоТ-3-цефем-Акарбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1780; 1750; 1680 см ЯМР (ДМСО-а,8): 1,09 (ЗН, т, 1 7,0 Гц); 1,52 (ЗН, д, ,0 Гц); 3,63 (2HjM); 4,17 (2Н, к, ,О,Гц) 4,93 (2Н, с); 5,17 (1Н, д, ,ОГц) 5,97 (1Н, двойна лини , ,0 и 8,0 Гц); 6,65(1Н, т, ,0 Гц); 6,81 (1Н, к, ,0 Гц); 6,92 (1Н,с) 7.20-7,60 (ЮН, м); 7,92 (1Н, д, ,0 Гц); 9,68 (1Н, д, ,0 Гц); 9,19 (1Н, д, ,0 Гц). Пивалоилоксиметил-7- 2-бенэгчцрил оксикарбонилйетоксиимино-2-(4-тиазолил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1780;. 17-40; 1680 см ЯМР (flMCO-d(,,g): 1И6 (9Н, с); 3,61 (2Н, м); 4,91 (2Н, с); 5,16 (1R, д, ,0 Гц); 5,69-6,04 ЗН, м); 6,59 (1Н. м); 6,89 (1Н, с); 7,16-7,60 (ЮН, м); 7,89 (1Н, д, ,0 Гц); 9,16 (1Н,д, ,0 Гц); 9,68 (1Н,д, ,0 Гц). 924 1-Пропионилоксиэтил 7- 2-кар6оксиметоксиимино-2- (4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ), ИК (р-р Нужол ): 3250; 1780; 1750; 1680 . 1-Этоксикарбонилоксиэтил-7- 2карбоксиметоксиимино-2- (4-тиазоЛил) ацетамьио -З-цефем-4-карбокеилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1750 (широкий); 1770 см-.Пивалоилоксимегил-7- С2-карбо1ССИметоксиимино-2- (4-тиазолил)ацетaMWoJ -З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ). ИК (р-р ужол ): 1740 (ши1юки); 1680 см- . (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4- . ил)метил-7- 2-карбо1ссиметоксиим но2- (4-тиазолил) ацетамнцо -3--цефем4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужол ): 1810; 1770; 1730; 1670 см
Claims (1)
- Способ получения производных цефалоспорина общей формулы к с—CONH-r— or; „κςς, O-CH2COOHt COORZ где Rj - атом водорода или защитная группа, образующая сложный эфир;R,, - атом водорода или защитная группа, образующая сложный эфир;R$ - атом водорода или метил;R4 - атом водорода или хлора, метил, винил, метоксигруппа, метоксиметил, метилтиометид или ацетоксиметил, причем один из Rj и R4 означает атом водорода или их солей с щелочными металлами, когда R( и/или R2 - атом водорода, в виде син-изомеров, о т л й ч a loin и й с я тем, что соединение общей формулы где R? , и R4 имеют указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулыN п~ с- С ООНН у INS в0-CHf-COORi где Rj имеет указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью и, в случае необходимости, в полученном соединении, где Rj защитная группа, образующая сложный эфир, удаляют защитную группу с получением соединения, где R; - атом во дорода, и/нли в полученном соединении где R? - защитная‘группа, образующая сложный эфир, удаляют защитную группу с получением соединения, где Rg атом водорода, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в вице соли с щелочным металлом, когда R< и/или Rg - атом водорода, в виде сйн-иэонера.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8123683 | 1981-08-03 | ||
| GB8131261 | 1981-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1155159A3 true SU1155159A3 (ru) | 1985-05-07 |
Family
ID=26280336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823475519A SU1155159A3 (ru) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4515788A (ru) |
| EP (1) | EP0071891B1 (ru) |
| KR (1) | KR880001411B1 (ru) |
| AU (1) | AU556624B2 (ru) |
| CA (1) | CA1209125A (ru) |
| DE (1) | DE3274548D1 (ru) |
| DK (1) | DK335882A (ru) |
| ES (2) | ES514652A0 (ru) |
| FI (1) | FI73688C (ru) |
| GR (1) | GR76166B (ru) |
| HU (1) | HU188586B (ru) |
| IE (1) | IE53429B1 (ru) |
| NO (1) | NO160079C (ru) |
| PT (1) | PT75349B (ru) |
| SU (1) | SU1155159A3 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE53429B1 (en) * | 1981-08-03 | 1988-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4731362A (en) * | 1985-08-05 | 1988-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds |
| CA2848012A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| EA029090B1 (ru) | 2013-03-15 | 2018-02-28 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Антибактериальные фармацевтические композиции, содержащие цефтолозан и тазобактам, и контейнер с дозированной лекарственной формой, содержащей композиции |
| US20140274993A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
| ES2800603T3 (es) | 2013-09-09 | 2021-01-04 | Merck Sharp & Dohme | Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| KR102192524B1 (ko) * | 2019-06-28 | 2020-12-17 | 에스케이씨 주식회사 | 폴리비닐아세탈 수지 조성물의 제조방법, 폴리비닐아세탈 수지 조성물 및 이를 포함하는 접합용 필름 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| US4364943A (en) * | 1976-04-12 | 1982-12-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 7-[2-alkoxyimino-2-(2-amino-alkanoylamino-or haloalkanoylamino-thiazol-4-yl) acetamids]-3-[hexanoyl-, or phenylalkanoyl-oxymethyl or benzothiazolylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB1592149A (en) * | 1976-10-08 | 1981-07-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof |
| SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE2822860A1 (de) * | 1978-05-26 | 1979-11-29 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2445830A1 (fr) * | 1979-01-05 | 1980-08-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide (4-thiazolyl) acetique procede de preparation |
| JPS55133385A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism |
| DE2914327A1 (de) * | 1979-04-09 | 1980-10-30 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4572801A (en) * | 1981-04-30 | 1986-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| IE53429B1 (en) * | 1981-08-03 | 1988-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US4499088A (en) * | 1983-01-04 | 1985-02-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
-
1982
- 1982-07-23 IE IE1772/82A patent/IE53429B1/en unknown
- 1982-07-26 AU AU86423/82A patent/AU556624B2/en not_active Ceased
- 1982-07-26 GR GR68870A patent/GR76166B/el unknown
- 1982-07-27 US US06/402,256 patent/US4515788A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-27 DK DK335882A patent/DK335882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-28 FI FI822632A patent/FI73688C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 KR KR8203386A patent/KR880001411B1/ko active
- 1982-07-29 EP EP82106857A patent/EP0071891B1/en not_active Expired
- 1982-07-29 DE DE8282106857T patent/DE3274548D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 CA CA000408563A patent/CA1209125A/en not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75349A patent/PT75349B/pt unknown
- 1982-08-02 SU SU823475519A patent/SU1155159A3/ru active
- 1982-08-02 NO NO822634A patent/NO160079C/no unknown
- 1982-08-02 HU HU822481A patent/HU188586B/hu unknown
- 1982-08-02 ES ES514652A patent/ES514652A0/es active Granted
-
1983
- 1983-03-28 ES ES521047A patent/ES8504817A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-01-14 US US06/690,985 patent/US4649136A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-18 US US06/943,057 patent/US4736039A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент GB № 1399086, кл. С 2 С, опублик. 1975. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES521047A0 (es) | 1985-05-01 |
| US4736039A (en) | 1988-04-05 |
| EP0071891A3 (en) | 1984-05-16 |
| US4515788A (en) | 1985-05-07 |
| EP0071891B1 (en) | 1986-12-03 |
| AU556624B2 (en) | 1986-11-13 |
| AU8642382A (en) | 1983-02-24 |
| IE53429B1 (en) | 1988-11-09 |
| PT75349B (en) | 1984-07-31 |
| NO160079C (no) | 1989-03-08 |
| CA1209125A (en) | 1986-08-05 |
| EP0071891A2 (en) | 1983-02-16 |
| PT75349A (en) | 1982-08-01 |
| DE3274548D1 (en) | 1987-01-15 |
| NO160079B (no) | 1988-11-28 |
| FI822632L (fi) | 1983-02-04 |
| US4649136A (en) | 1987-03-10 |
| GR76166B (ru) | 1984-08-03 |
| DK335882A (da) | 1983-02-04 |
| KR880001411B1 (ko) | 1988-08-01 |
| FI73688B (fi) | 1987-07-31 |
| ES8308569A1 (es) | 1983-08-16 |
| FI73688C (fi) | 1987-11-09 |
| ES8504817A1 (es) | 1985-05-01 |
| KR840000565A (ko) | 1984-02-25 |
| ES514652A0 (es) | 1983-08-16 |
| FI822632A0 (fi) | 1982-07-28 |
| NO822634L (no) | 1983-02-04 |
| IE821772L (en) | 1983-02-03 |
| HU188586B (en) | 1986-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2727753C2 (ru) | ||
| SU1155159A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами | |
| JPS6229436B2 (ru) | ||
| GB1599722A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0134420A1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| EP0236231B1 (en) | Novel cephem compounds | |
| DE69222599T2 (de) | Cephalosporin-Derivate | |
| SU867311A3 (ru) | Способ получени D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| US3488729A (en) | Cephalothin ester | |
| DE69613385T2 (de) | Cephemverbindungen | |
| SU1037842A3 (ru) | Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов | |
| JP2519054B2 (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| US3830808A (en) | Cephalosporins having a thioetherified methyl group at the 3-position | |
| EP0113242B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0075450B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JP3012986B2 (ja) | セフェム化合物及びその製造法 | |
| JPS6156238B2 (ru) | ||
| CH634326A5 (de) | 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung. | |
| US4681877A (en) | Pivaloyloxymethyl 7-β-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-amino-1,3-thiadiazolyl-5-thiomethyl)-3-cepheme-4-carboxylate and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH0222077B2 (ru) | ||
| EP0075452B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS5854157B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 | |
| EP0155103B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SU1042618A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 7-/2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты |