HU188586B - Process for producing new cepheme derivatives - Google Patents
Process for producing new cepheme derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU188586B HU188586B HU822481A HU248182A HU188586B HU 188586 B HU188586 B HU 188586B HU 822481 A HU822481 A HU 822481A HU 248182 A HU248182 A HU 248182A HU 188586 B HU188586 B HU 188586B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- alkoxycarbonyl
- formula
- thiazolyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 62
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 62
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- -1 4-pentenyl Chemical group 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSOPOJRVXFGRCN-ZWAGFTRDSA-N (6R)-7-[[2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)imino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)C=1N=CSC=1 LSOPOJRVXFGRCN-ZWAGFTRDSA-N 0.000 description 2
- GSILGRDFFQNBNG-WCRCJTMVSA-N (6R)-7-[[2-(carboxymethoxyimino)-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O)C=1N=CSC=1 GSILGRDFFQNBNG-WCRCJTMVSA-N 0.000 description 2
- RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLFYJXUADOWEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CSC=N1 XJLFYJXUADOWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHQIUGJYBCMNON-IGBMTHOFSA-N 2-[[2-oxo-2-[[(6R)-8-oxo-2-(1-propanoyloxyethoxycarbonyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]amino]-1-(1,3-thiazol-4-yl)ethylidene]amino]oxyacetic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OC(C)OC(CC)=O)C1=O)C=1N=CSC=1 AHQIUGJYBCMNON-IGBMTHOFSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAQJBPGITZRPPK-LRHAYUFXSA-N (6R)-3-methyl-7-[[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C=1N=CSC=1 OAQJBPGITZRPPK-LRHAYUFXSA-N 0.000 description 1
- AJIOFGHUKPCKEH-JOPIAHFSSA-N (6R)-7-[[2-(carboxymethoxyimino)-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)O)C1=O)C=1N=CSC=1 AJIOFGHUKPCKEH-JOPIAHFSSA-N 0.000 description 1
- JVUBOYQFPDYCFH-LNUXAPHWSA-N (6R)-7-[[2-(carboxymethoxyimino)-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OC)C(=O)O)C1=O)C=1N=CSC=1 JVUBOYQFPDYCFH-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- VAEDZBPIXOZIPB-LNUXAPHWSA-N (6R)-7-[[2-(carboxymethoxyimino)-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C=1N=CSC=1 VAEDZBPIXOZIPB-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- YVVLVHFJBQEWHH-JLOHTSLTSA-N (6R)-7-[[2-(carboxymethoxyimino)-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)C=1N=CSC=1 YVVLVHFJBQEWHH-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- LOAWSGCHVIIOGL-FQNRMIAFSA-N (6R)-7-[[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)C=1N=CSC=1 LOAWSGCHVIIOGL-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOCYCYATHBEIJE-VJTFINOGSA-N 1-propanoyloxyethyl (6R)-7-[[2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)imino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OC(C)OC(CC)=O)C1=O)C=1N=CSC=1 MOCYCYATHBEIJE-VJTFINOGSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- WOBNZDSMTLHPPM-NPRFROTHSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)imino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)C=1N=CSC=1 WOBNZDSMTLHPPM-NPRFROTHSA-N 0.000 description 1
- XSQPXYAKVKORFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 XSQPXYAKVKORFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLIGJWSPNZZSMT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzhydryloxy-2-oxoethoxy)imino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound C=1SC=NC=1C(C(=O)O)=NOCC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WLIGJWSPNZZSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGOYZRAMGMTTOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 VGOYZRAMGMTTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFQPGOGAUMGNR-BQZDTTFQSA-N 2-[[2-[[(6R)-2-(1-ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]amino]-2-oxo-1-(1,3-thiazol-4-yl)ethylidene]amino]oxyacetic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)C1=O)C=1N=CSC=1 QVFQPGOGAUMGNR-BQZDTTFQSA-N 0.000 description 1
- GEUHJYCGGRKIMB-FBMWCMRBSA-N 2-[[2-[[(6R)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxycarbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]amino]-2-oxo-1-(1,3-thiazol-4-yl)ethylidene]amino]oxyacetic acid Chemical compound C(=O)(O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)C=1N=CSC=1 GEUHJYCGGRKIMB-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACMQDYGRLRKUPD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CSC=N1 ACMQDYGRLRKUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HTWGLDWYKUHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)CC(N)=O HTWGLDWYKUHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- YOJUUYAELZZKNY-VALFACCDSA-N benzhydryl (6R)-3-(methoxymethyl)-7-[[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)C=1N=CSC=1 YOJUUYAELZZKNY-VALFACCDSA-N 0.000 description 1
- HHDSYNPORUOOLJ-VALFACCDSA-N benzhydryl (6R)-3-ethenyl-7-[[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)C=1N=CSC=1 HHDSYNPORUOOLJ-VALFACCDSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- MMURZBMNUOSUSY-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclohexylaniline Chemical class C1CCCCC1N(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 MMURZBMNUOSUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRVTDDJHPPAGK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;thionyl dichloride Chemical compound ClS(Cl)=O.CN(C)C=O FDRVTDDJHPPAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MXJGKTHZWIGRJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminooxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON MXJGKTHZWIGRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 1 általános képletű vegyületek -- ahol
R1 karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifenil-(l-6 szénatoinos)-alkoxikarbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport;
R2 karboxil- vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifcnil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos aIkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-. 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l -6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4-ilj-( 1 - 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport;
R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és
R4 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-. 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-metil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-inetil-. (I -6 szénatomos alkoxi)inetil-csoporl, halogénaloin. 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom előállítására.
188 586
A találmány tárgya eljárás új cefemszármazékok előállítására. A találmány közelebbről mikrobaclletics hatású cefemszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint e készítményeknek embernél és állatoknál előforduló fertőző betegségek kezelésére való felhasználására vonatkozik.
Ennek megfelelően a találmány egyik célkitűzése olyan új cefemszármazékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítása, amelyek számos kórokozó mikroorganizmus ellen hatásosak, különösen orális alkalmazás esetén. A találmány másik célkitűzése, hogy a fenti vegyületek előállítására alkalmas eljárásról gondoskodjék.
A találmány körébe tartozik továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként az új cefemszármazékokat tartalmazzák.
A találmány szerinti új cefemszármazékok az 1 általános képlettel szemléltethetők, ahol
R1 karboxi-(l-6 szénatoinos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-(l—6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifenil-(l—6 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l- 6 széiiatomos)-alkilcsoport,
R2 karboxil- vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifcnil-(l—6 szénatomosj-alkoxi-karboiiilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxikarboniloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4-il]-(l -6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsopo:t,
R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
R4 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-metil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-mctil·, (1-6 szénatomos alkoxi)mctil-csoport, halogénatom, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom.
A találmány szerint az új 1 általános képletű cefemszárinazékok különböző eljárásokkal állíthatók elő, a mellékelt reakcióvázlatoknak megfelelően (1., 2., 3.,
4. eljárás), oly módon, hogy (a) II általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, és R4 jelentése a fenti — vagy az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját III általános képletű vegyülettel - ahol
R1 jelentése a fenti vagy a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, (b) az lb általános képletű vegyületek - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R{> karboxi-(l-6 szénatomosalkil-csoportot jelent — vagy sóik előállítására;
egy la általános képletű vegy lile ti ι «I ahol R5, R3 és R4 jelentése a lenti és Rá 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-(l— 6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifenil(1-6 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, vagy sójáról Rá szubsztitucnsének karboxilvédőcsoportját lehasítjuk, vagy (c) az Id általános képletű vegyület - ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - vagy sójának előállítására;
egy Ic általános kcpletű vegyületről — ahol R*,R3 és R4 jelentése a fenti és Rá adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di-vagy trifenil-(l— 6 szénatomos)-alköxi-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxikarboniloxi-(l -6 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy [5-(1-6 szénatomos)-alkíl-2-oxo-l,3-dioxo-4-il](1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy sójáról Rá szubsztituensének karboxil-védőcsoportját lehasítjuk, vagy (d) az le általános képletű vegyület, — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti és Rs adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifenil-(l—6 szénatoinos)-alkoxi-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi karbonil-, 1—6 szénatomos alkoxikarboniloxi-(l —6 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy [5(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l,3-dioxo-4-il](1- 6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy sójának előállítására, egy Id általános képletű vegyületet — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - vagy sóját R5 fenti jelentésének megfelelő észterezőszerrel reagáltatunk.
A III általános képletű kiindulási vegyület új és az ugyancsak mellékelt reakcióvázlatok szerint állítható élő (A, B, C eljárás).
A találmány szerinti I általános képletű célvegyületek, az la, lb, Ic, Id, le általános képletű vegyületek, valamint a többi 111, lila, 111b és VI általános képletű vegyületek szin-izomerek, anti-izomerek és ezek keverékei lehetnek. Ami az I általános képletű célvegyületet illeti, ennek szin-izomerje az a általános képletű csoportot tartalmazó egyik geometriai izomernek felel meg (ahol R1 jelentése megadott) és az anti-izomer a b általános képletű csoportot tartalmazó másik geometriai izomernek felel meg (ahol R1 jelentése megadott).
Ami a többi vegyületet illeti, szin-, illetve anti-izomerjcik ugyanolyan geometriai konfigurációval rendelkeznek, mint az I általános képletű célvegyületek.
Alkalmas „halogénatom” a klór-, bróm-, jód-'és fluoratom.
Alkalmas 2-6 szénatomos alkenilcsoport például a vinil-, 1-propenil-, allil-, 1- vagy 2- vagy 3-butenil-, 1vagy 2- vagy 3- vagy 4-pentenil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy
4- vagy 5-hexenilcsoport és hasonlók, előnyösen 2-4 szénatomszáinú csoportok.
A találmány szerinti célvegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1. Eljárás
Az I általános képletű célvegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületet vagy ennek az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát a III általános képletű vegyülettel vagy ennek a karboxilcsopoiton képezett reakcióképes származékával reagállatjuk.
Λ II általános képletű vegyületnek az amlnocsoporton képezett alkalmas reakcióképes származékai közé tartozik a Schiff-bázis típusú iminovegyület vagy ennek tautomer enamin típusú izomerje, amely a II általános képletű vegyület karbonilvegyülettel, mint aldehiddel, ketonnal vagy hasonlóval történő reagáltatásakor keletkezik; szililszármazék, amely a II általános képletű vegyület szililvegyülettel, mint bisz(trimetil-szilil)-acet-21
188 586 aniiddal. triinetil-szilil-acetamiddal vagy hasonlóval való reagáltatásakor keletkezik; vagy a II általános képletű vegyület foszfor-(tri)kloriddal vagy foszgénnel való reagáltatásakor képződő származék.
A II általános képletű vegyidet alkalmas sói köze tartoznak a fémsók, mint alkáliféinsók (például nátriumsó. káliumsó), és alkáliföldféinsók (például kalciumsó, magnéziumsó). ammóniumsók, szerves bázis sói (például trimetil-amin-só, trietil-amin-só, pikolinsó, diciklohexilaniin-só. N.N'-dibciizil-etilcn-diamin-só), szerves sav sói (például acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, bcnzolszulfonát, formiát, toluolszulfonát), szervetlen sav sói (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát) vagy amiuosawal (például arginin, aszparaginsav, glutaininsav) képezett sók.
A III általános képletű vegyület alkalmas sóiként megemlíthetők az I általános képletű vegyületre megadottak.
A III általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékai közé savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek és hasonlók tartoznak. Alkalmas példa a savklorid, savazid; savval, mint szubsztituált foszforsavval (például dialkilfoszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzilfoszforsav, halogénezett foszforsav), dialkil-foszforsavval, kénessavval, tiokénessawal, kénsavval, alkil-szénsavval. alifás karbonsavval (például piválsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav vagy triklór-ecetsav), vagy aromás karbonsavval (például benzoesav) képezett vegyes anhidrid; szimmetrikus savanhidrid; imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal aktivált amid; vagy aktivált észter (például cianometil-észter, metoxi-metil-észter, diinetil-imino-metil[(CH3)2 N*=CH—] észter, viuil-észter, propargil-észter,
4-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenilészter. pcntaklór-fcnil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter. fenil-tio-észter, 4-nitro-fenil-tio-cszter, 4krezil-tio észter, karboxi-metil-tio-észter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinoIil-tio-észter), vagy N-hidroxivegyületekkel (például Ν,Ν-dimetil-hidroxilamin, l-hidroxi-2-(lH)-piridon, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid, l-hidroxi-6-klór-lH-benzo-triazol) képezett észter és hasonlók.
E reakcióképes származékok tetszőlegesen választhatók meg a használandó III általános képletű vegyület fajtájától függően.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban, ctilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-forinainidban, piridinben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. E szokványos oldószerek vizes keverék formájában is használhatók.
Ha a III általános képletű vegyületet szabad sav formájában vagy sóformában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokványos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre, mint például N.N-dieiklohcxil-karbodiiinid; Nciktohcxil-N'-inorlölino-elil-karbodiiiiúd; N-ciklohcxil-N’(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid; Ν,Ν’-diizopropilkarbodiiinid; N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbidiimid; N,N-karbonil-bisz(2-mctil-imidazol); pcntamctilcnketén-N-ciklohexil-imin; difenil-ketén-N-ciklohexil-imin; etoxi-acetilén; 1-alkoxi-l-klór-etilén; trialkil-foszfit; etilpolifoszfát; izopropil-polifoszfát; foszforil-(tri)klorid;
foszfor-triklorid; tionil-klorid; oxalil-klorid; trifenilfoszfin; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazoliumsó; 2-etil-5-(ntszulfofenilj-izoxazolium-hidroxid intramolekuláris sója; 1 - (p - klór - benzolszulfonil - oxi) - 6 - klór - IH - benzotriazol; úgynevezett Vilsmeier reagens, melyet N,N-dimetil-fonnamid tionil-kloriddal, foszgénnel, foszforil(tri)kloriddal vagy egyébbel való reagáltatásával állítunk elő; vagy hasonlók.
A reakciót szervetlen vagy szerves bázis, mint alkálifém-karbonát, tri(kisszénatomszámú)alkil-amin, piridin, N-(kisszénatomszúmú)alkil-morfolin, N,N-di(kisszénatomszámújalkil-benzil-amin vagy hasonló jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre.
2. Eljárás
Az Ib általános képletű célvegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az la általános képletű vegyület Rj szubsztituensének karboxilvédő csoportját eltávolítjuk.
A reakciót szokványos eljárással hajtjuk végre, mint hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlóval.
Abban az esetben, ha a védőcsoport észter, a védőcsoportot hidrolízissel távolítjuk el. A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok a szervetlen és szerves bázisok, mint alkálifémek (például nátrium, kálium), alkáliföldfémek (például magnézium, kalcium), ezek hidroxidja vagy karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, trialkil-amin (például trimetŰ-amm, trietil-amin), pikolin, l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én, l,4-diaza-biciklo[5,4,0]undecén-7, vagy hasonlók. Alkalmas savak közé tartoznak a szerves savak (például hangyasav, ccetsav, propionsav, trifluor-ecetsav) és szervetlen savak (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav). Ha a hidrolízist trifluor-ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, a reakciót általában anizol hozzáadásával meggyorsítjuk.
A reakciót szokásosan oldószerben, mint vízben, metilén-kloridban, alkoholban (például metanol, etanol), ezek keverékében vagy bármely más oldószerben hajtjuk végre, amely nem hat károsan a reakcióra. Oldószerként folyékony bázist vagy savat is használhatunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót szokásosan hűtés, melegítés mellett vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Redukciót előnyösen 4-nitro-benzil-, 2-jód-etil-, 2,2,2triklór-etil-védőcsoport eltávolításakor alkalmazunk.
A redukciót szokványos módon hajtjuk végre, azaz kémiai vagy katalitikus úton.
Kémiai redukcióhoz alkalmas redukálószert kapunk, ha valamely fémet (például ón, cink, vas) vagy fémvegyületet (például króm-kloridot, króm-acetátot) szerves vagy szervetlen savval (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluolszulfoúsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid) kombinálunk.
Katalitikus redukció esetében hagyományos katalizátorokat használunk, így platina-katalizátorokat (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloidális platina, platina-oxid, platina-huzal), palládium-katalizátorokat (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, szénre lecsapott palládium, kolloidális palládium. bárium-szulfátra leválasztott palládium, báriumkarbonátra leválasztott palládium), nikkel-katalizátoro3
188 586 kát (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel), kobalt-katalizátorokat (például redukált kobalt, Raneykobalt), vas-katalizátorokat (például redukált vas, Raneyvas). réz-katalizátorokat (például redukált réz, Raneyréz, Ullman-réz) és hasonlókat.
A redukciót szokásosan oldószerben hajtjuk végre, mint vízben, alkoholban (például metanol, etanol), N,Ndimetil-forinamidban, tetrahidrofuránban, ezek keverékében. vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely más oldószerben.
Ezenfelül ha a kémiai redukcióhoz használt savak folyékonyak, akkor oldószerként is alkalmazhatók.
A redukció reakcióhőmérséklete nem kritikus, hűtést, melegítést alkalmazhatunk vagy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.'
A találmány körébe az is beletartozik, hogy az R2 szubsztituens védett karboxilcsoportjai a reakció során vagy a reakciót követő kezelési művelet folyamán szabad karboxilcsoporttá alakítjuk át.
3. Eljárás
Az ld általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő. hogy az Ic általános képletű vegyület RT, szubsztituensének karboxilvédő csoportját eltávolítjuk.
A karboxilvédő csoportot ugyanúgy távolítjuk el, mint a fent leírt 2. eljárásban.
4. Eljárás
Az Ic általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő. hogy az ld általános képletű vegyületet észterezzük.
A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az ld általános képletű vegyületet észterező reagenssel reagáltatjuk.
Alkalmas észterező reagens az
X-R5 általános képletű vegyület, ahol
Rs jelentése megadott és
X hidroxilcsoportot vagy ennek reakcióképes származékát jelenti.
A hidroxilcsoport reakcióképes származéka savmaradék lehet, mint a fentebb említett halogénatom, vagy hasonló.
Az észterező reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, mint dimetil-formamidban, piridinben, hexametilfoszfor-triamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy a reakciót hátrányosan nem befolyásoló bármely inás oldószerben.
Ha az ld általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, a reakciót előnyösen a 2. eljárásban említett bázisok jelenlétében hajtjuk végre.
A reakcióbőmcrscklct nem kritikus és a reakciót hűtés közben, környezeti hőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre.
Abban az esetben, ha az I általános képletű célvcgyület szabad karboxilcsoportó(ka)t tartalmaz, szokványos eljárásokkal gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakítható át.
A kiindulási vegyület előállítására szolgáló eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A. Eljárás
A III általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a IV általános képletű vegyületet az V Étalános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A reakciót általában szokványos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakciót; így oldószerként például vizet, alkoholt (például metanol, etanol, propanol), dioxánt, tetrahidrofuránt vagy ezek keverékét használjuk. A rcakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót hűtés, melegítés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
B. Eljárás
A Illa általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a VI általános képletű vegyületet dezamináljuk.
A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű vegyületet alkálifém-nitrittel (például nátrium-nitrit, kálium-nitrit) vagy (kisszénatomszámú)alkil-nitrittel (például rerc-butil-nitrit, izopentil-nitrit) reagáltatjuk.
E reakciót általában szokványos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót; így oldószerként például tetrahidrofuránt, Ν,Ν-dimetilformamidot használunk.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
C. Eljárás
A III általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő, hogy a Illb általános képletű vegyület R7 szubsztituensének karboxilvédő csoportját eltávolítjuk. E reakciót a fenti 2. eljárásban leírt módon hajtjuk végre.
A találmány szerinti 1 általános képletű célvegyületek új vegyületek, amelyek jelentős baktériumellenes hatást mutatnak és kórokozó baktériumok - beleértve Grampozitív és Gram-negatív baktériumokat — széles körének növekedését gátolják és mikrobaellenes hatóanyagként alkalmazhatók, főleg orális úton. Gyógyászati célokra a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában használhatók, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák orális, parenterális vagy külső alkalmazásra felhasználható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, mint szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony kötőanyaggal elkeverve. A gyógyászati készítmények kapszulák, tabletták, drazsék, kenőcsök vagy végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók és hasonlók lehetnek. Kívánt esetben a készítmények segédanyagokat, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffereket és más, szokásosan használt adalékokat tartalmazhatnak.
Bár a vegyületek adagolása függ a beteg korától és állapotától, átlagosan körülbelül 10, 50, 100, 250, 500 cs 1000 mg-os egyszeri dózisok hatásosaknak bizonyultak kórokozó baktériumok okozta fertőző betegségek kezelésére. Általában naponta 1 mg/test és mintegy 6000 mg/tcst közötti, vagy ennél nagyobb mennyiségek is alkalmazhatók.
A célvegyület hasznosságának illusztrálása céljából egy jellemző találmány szerinti vegyület mikrobaellenes hatékonyságát, vizelettel való kiválasztását és epével történő kiválasztását ismertetjük az alábbiakban.
188 586 [ 1 ] Vizsgálandó vegyület:
- [2 - Karboxi - metoxi - imino · 2 - (4 - tiazolil) acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (a továbbiakban A vegyület.
[2] Próba:
(A) Legkisebb gátló koncentrációk 1. Vizsgálati módszer
Az in vitro baktériumellenes aktivitást agarlciuezcn végzett felező lugítási módszerrel határozzuk meg az alábbiak szerint.
Minden vizsgálandó baktériumtörzset éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztünk (108 élő sejt per ml) és a tenyészetből egy kacsnyit a vizsgálandó vegyület csökkenő koncentrációit tartalmazó, szívfőzetből készült agar táptalaj („Heart infusion agar”, HI-agar) felületén elszélcsztünk. A legkisebb gátló koncentrációkat (MIC) 37 °C-on történő 20 órai inkubálás után határozzuk meg éspg/ml formájában fejezzük ki.
(C) Epével való kiválasztás 1. Vizsgálati módszer
Pentobarbitállal elaltatott patkányokat hanyatt fekve kikötünk és az cpcvczctékbc polietilén kanült ültetünk be. 100 mg/kg vizsgálandó antibiotikum orális alkalmazása után 0-3, 3-6 és 6-24 óra múlva epemintákat gyűjtünk. Az epeminták antibiotikum-szintjét biológiai próbával határozzuk meg M/15 foszfátpufferrel (pH = = 7,0) készült standard oldatot használva és megállapítjuk az epével 24 óra alatt kiválasztott mennyiséget.
2. Vizsgálati eredmény
| Visszanyerés az epében 24 óra alatt (%) | |
| A vegyület | 7,9 |
2. Vizsgálati eredmények MIC (pg per ml)
| Vizsgált törzsek | Vegyület | A vegyület |
| Klebsiella pneumoniae 7 | 0,05 | |
| Proteus mirabilis 18 | 0,05 |
(B) Vizelettel való kiválasztás
1. Vizsgálati módszer
100 mg/kg vizsgálandó antibiotikum orális alkalmazása után 0-6 óra és 6-24 óra múlva patkányok vizeletét vizeletgyűjtő berendezés segítségével összegyűjtjük. A vizeletminták antibiotikum-szintjét biológiai értékmérés útján határozzuk meg M/15 foszfátpufferrel (pH = = 7,0) készült standard oldatot használva és megállapítjuk a vizelettel 24 óra alatt kiválasztott mennyiséget.
2. Vizsgálati eredmény
| Vissz.iiiiyerés :i vizeiéiben 24 óra alatt (%) | |
| A vegyület | 43,5 |
A következő Preparálások és Példák a találmány bemutatására szolgálnak.
1. Preparálás
- tere - Butoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(2formamido-tiazol-4-il)-ecetsav (szin-izomer) (15,0 g) és tömény sósavoldat (9,5 g) keverékét metanolban (75 ml) környezeti hőmérsékleten 2,5 óráig keverjük. A reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk és az oldat pH-ját 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverés közben 3,0-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és izopropanollal mossuk és szárítjuk. 2-terc-Butoxikarbonil · metoxi - imino -2-(2- amino - tiazol - 4 - il) ecetsavat kapunk (szin-izomer) (12,7 g).
ÍR (infravörös spektrum) (nujol): 3340, 1740, 1630 cm'1
NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (DMS0-d6): δ 1,43 (9H, s), 4,51 (2H, s), 6,77 (3H, s).
2. Preparálás
- tere - Butoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(2amino-tiazol-4-il)-ecetsav (szin-izomer) (11,5 g) és tetrahidrofurán (80.5 ml) szuszpenziójához cseppenként, 50-57 °C-on, keverés közben tetrahidrofuránban (32.5 ml) oldott ferc-butil-nitritct (6,5 g) adunk és a keveréket 50 55 'C-on 20 percig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz keverékébe öntjük és az oldatot 10 %-os sósavoldattal pH = 1,0-ig megsavanyítjuk. Az elválasztott szerves fázishoz vizet (6,0 ml) adunk és a keveréket 40 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal pH = 6,0-ra állítjuk be. Az elválasztott vizes oldatot etil-acetáttal mossuk és az oldatot 10%-os sósavoldattal pH = 2,8-ig megsavanyítjuk. A savas oldatot etil-acetáttal extrahál5
-5188 586 juk és az etil-acetátos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk cs bepároljuk. A maradékot diizopropil-ctcrrel elporítva 2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izoiner) (6,1 g) kapunk; olvadáspont: 141 °C (bomlás).
IR (nujol): 1730 cm'1
NMR (DMSO-d6): δ 1,46 (9H, s), 4,69 (2H, s), 8,08 (IH, d, J = 2,0Hz, 9,21 (IH, d, J = 2,0Hz).
3. Preparálás
Izopentil-nitritct (5,9 ml) tetrahidrofuránban (50 ml) oldunk és az oldatot cseppenként, 50-55 °C-on, keverés közben 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(benzhidril-oxi-karbonilmetoxi-imino)-ecetsav (szin-izomer) (10,6 g) tetrahidrofuránnal (100 ml) készült oldatához adjuk és a keveréket 55-60 °C-on 30 percig keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk és a keveréket 20%-os vizes káliumkarbonát-oldattal pH = 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2-(Benzhidril-oxi-karbonil-inetoxi-imino)-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (4,9 g) kapunk.
ÍR (nujol): 1735 cm’1.
NMR (DMSO-d6): δ 4,96 (2H,s), 6,90(1 H,s), 7,18 7,58 (10H, tn), 8,03 (IH, d, J = 2, 0Hz), 9,18 (IH, d, J = 2,0Hz).
4. Preparálás
Metanolban (23 ml) oldott 2-(4-tiazolil)-glioxilsav (2,3 g) és rerc-butil-2-ainino-oxi-acetát (2,6 g) keverékét 1 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyéhez adjuk és a pH-t telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteget 10%-os sósavoldattal pH = 2,0 -re állítjuk be és az elegyet nátrium-kloriddal telítjük. A savas keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 136-139 °C-on olvadó 2-íezr-butoxi-karbonil-inetoxiimino-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (2,8 g) kapunk.
IR (nujol): 1730 cm 1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,46 (9H, s), 4,69 (2H, s), 8,08 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,21 (IH, d, J = 2,0Hz).
.5. Preparálás (1) 2-ferc-Butoxi-karboniI-inetoxi-iinino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ccetsavat (szin-izomer) (65,9 g) etilacetátban (300 ml) és tetrahidrofuránban (200 ml) oldunk és az oldathoz cseppenként etil-acetátos difenil-diaza-metán-oldatot (1 milhmól per ml; 200 ml) adunk környezeti hőmérsékleten és a keveréket 1 óráig kever6 jük. A keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oídattál és konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva 2-íerc-butoxikarbónil - metoxi - imino -2-(2- formamido - tiazol 4-il)-acetátot (szin-izomer) (99,3 g) kapunk. A kapott vegyűletet (99,0 g) metanolban (500 ml) oldjuk, környezeti hőmérsékleten tömény sósavoldatot (41,6 g) adunk hozzá és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát (33,6 g) vízzel (2,5 liter) készült oldatába öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel elporítva benzhidril-2-íercbutoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(2- amino - tiazol4-il)-acetatot (szin-izomer) (72,3 g) kapunk.
IR(film): 1740, 1610 cm’1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (9H, s), 4,18 (2H, s), 6,73 (IH, s), 6,98 (IH, s), 7,07-7,60 (10H, m).
(2) terc-Butil-nitrit (1,7 g) tetrahidrofuránnal (10 ml) készült oldatát cseppenként, 50-53 °C-on, keverés közben tetrahidrofuránban (50 ml) oldott benzhidril-2-fcrcbutoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(2- amino - tiazol4-il)-acctáthoz (szin-izomer) (5 g) adjuk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 25 percig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluensként benzol(etil-acetát) (19:1) elegyet használunk. A célvegyületet tartalmazó eluátumot bepárolva benzhidril - 2 - tere - butoxi - karbonil - metoxi - imino - 2 (4-t iazolil)-acetátot (szin-izomer) (2,2 g) kapunk.
IR (film): 1740,1600 cm’1.
NMR (DMSO-d6): 6 1,43 (9H, s), 4,68 (2H, s), 7,08 (IH, s), 7,15-7,60 (10H, m), 8,03 (IH, d, J = 2Hz), 9,15 (IH, d, J = 2Hz).
(3) Benzhidril-2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2(4-tiazolil)-acetátot (szin-izomer) (2,2 g) és anizolt (2,2 ml) metilén-kloridban (22 ml) oldunk, az oldathoz környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (4 ml) adunk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 25 percig keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és az oldatot vízzel mossuk. Az elválasztott szerves réteghez vizet adunk és a keverék pH-ját 20%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteget 10%-os sósavoldattal pH = 2,0-re állítjuk be. A savas oldatot nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget sóoldattal mossuk és magnéziumszulfat felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel és n-hexánnal elporítva 2-tercbutoxi - karbonil - metoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - ecetsavat (szin-izomer) (1,07 g) kapunk; olvadáspont: 136— I39ef.
ÍR (nujol): 1730 cm’1.
1. példa
Vilsmeier-reagenst készítünk foszforil-(tri)kloridból (0,76 g) és N,N-dimetil-formamidból (0,36 g) etil-acetát-61
188 586 bán (1,44 ml) a szokásos módon. A Vilsmcicr-rcagcns és etil-acetát (20 ml) szuszpenziójához jeges hűtés és keverés közben 2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-Ímino-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szín-izomer) (1,2 g) adunk és a keveréket 20 percig a fenti hőmérsékleten keverjük aktivált savóidat előállítása céljából. 7-Amino-3-cefcin-4-karbonsav (0,76 g) és tetrahidrofurán (15 ml) kevert szuszpenziójához trimetil-szilil-acetamidot (3,5 g) adunk és a keveréket 35-40 C-on 20 percig keverjük. Az oldathoz -10’C-on hozzáadjuk a fenti aktivált savoldatot cs a keveréket -10 C-on 30 percig keverjük. A reakcióelegy hez vizet adunk, az elválasztott szerves réteget vízhez adjuk hozzá és a keverék pH-ját vizes kálium-karbonátoldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pHját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljük. 7-[2-/crc-Butoxi-karbonil-inetoxi-imino-2-(4tiazolil)-acetainido]-3-ccfcin-4-karbonsavat (szin-izomer) (1,4 g) kapunk.
IR (nujol): 3240, 1775, 1715, 1670, 1630 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,44 (9H, s), 3,60 (2H, m), 4,61 (2H, s), 5,10 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,86 (IH, dd, J = = 5.0Hz. 8,0Hz), 6.43 (IH, t, J = 4.0Hz), 7,88 (IH, d, J= 2.0Hz). 9,10 (IH, d, J = 2Hz), 9,49 (IH, d, J = = 8.0Hz).
2. példa
Vilsmeier-reagenst készítünk,foszforil-(tri)-kloridból (0,76 g) és N,N-dimetil-forinamidból (0,36 g) etil-acetátban (1,44 ml) a szokásos módon. Keverés közben 2-tercbuloxi - karbonil - metoxi imino - 2 - (4 - tiazolil) - ecetsavat (szin-izomer) (1,2 g) adunk a Vilsincicr-rcagcns cs etil-acetát (20 ml) szuszpenziójához jeges hűtés közben és az elegyet 20 percig a fenti hőmérsékleten keverjük aktivált savoldat előállítása céljából. 7-Amino-3-cefem4-karbonsav (0,76 g) és tetrahidrofurán (15 ml) kevert szuszpenziójához trimetil-szilil-acetamidot (3.5 g) adunk és az eledet 20 percig 35-40 °C-on keverjük. Az oldathoz -10 C-on hozzáadjuk a fenti aktivált savoldatot és a keveréket 30 percig -10°C-on keverjük. A rcakcióelegyhez vizet adunk és az elválasztott szerves réteget vízhez adjuk hozzá, majd a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-rc állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-/erc-Butoxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - metil 3-eefcm-4-karbonsavat (szin-izomer) (2,25 g) kapunk.
IR (nujol): 1750 széles, 1710, 1680 cm'1.
NMR (DMSO-dJ: δ 1,46 (9H, s), 2,02 (2H, s), 3,45 (2H, q, J = 18.0Hz), 4,61 (211. s). 5,10 (111, d, J = = 5,0Hz), 5,73 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,89 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,10 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,47 (IH, d, J = 8,0Hz).
3. példa
Vilsmeier-reagenst készítünk foszforil-(tri)-kloridból (2,2 g) és Ν,Ν-dimetil-fonnamidból (1,0 g) etil-acetátban (4 ml) a szokásos módon. A Vilsmeier-reagens és etilacetát (40 ml) szuszpenziójához jeges hűtés közben 2(benzhidril-oxi-karbonil-metoxi-imino)-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (4,8 g) adunk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük aktivált savoldat előállítása céljából. 7-Amino-3-cefem-4-karbonsav (2,2 g) és tetrahidrofurán (30 ml) kevert szuszpenziójához trimetil-szilil-acetamidot (10,1 g) adunk és a keveréket 30 percig 35 40°C-on keverjük. Az oldathoz —10°C-on hozzáadjuk a fenti aktivált savoldatot és a keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, az elválasztott szerves réteget vízhez adjuk hozzá és a keverék pH-ját 20 %-os vizes káliumkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk cs bcpároljuk. 7-[2-Benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) · acetamido] - 3 - cefem4-karbonsavat (szin-izomer) (6,2 g) kapunk.
IR (nujol): 1775, 1720, 1675,1630 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 3,56 (2H, m),4,93 (2H,s),5,13 (IH, d. J = 5,0Hz), 5,92 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,48 (IH, m) 6,90 (IH, s), 7,11-7,65 (10H, s), 7,90 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,16 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,68 (IH, d, J = 8Hz).
4. példa
Az 1-3. példában leírt eljárás segítségével a következő vegyületeket állítjuk elő:
(1) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-inctil-3-ccfcin4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1765, 1715, 1670 cm’1.
(2) 7-[2-rerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetainido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1720, 1670, 1630 cm'1.
NMR (DMSO-de):6 1,28-1,67 (12H, m), 3,76 (IH, ni), 4,62 (2H, s), 5,13 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,92 (IH, dd, J = 5.0Hz, 8,0Hz), 6,53 (IH, d, J = 6,0Hz), 7,90 (IH, d, J = 2.0Hz), 9,14 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,53 (IH, d, J = 8Hz).
(3) 7-[2-Karboxi-metoxi-iinino-2-(4-tiazolil)-acetamidoj-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1770, 1720, 1670, 1630 cm'1.
(4) 4-Nitro-benzil-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxiimino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - 3 ccfem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3230. 1770, 1710, 1675,1600 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (9H, s), 3,69 (2H, s), 3,80 (3H, s). 4.62 (2H. s), 5,19 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,32 (2H, s), 5,65 (IH. dd, J =4,0Hz, 8,0Hz), 7,60 (2H, d, J = = 9,0Hz). 7,94 (IH, d, J = 2,0Hz), 8,18 (2H, d, J = = 9,0Hz), 9,11 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,49 (IH, d, J = = 8,0 Hz).
-7188 586 (5) 7-[2-Karboxi-nicloxi-Ímíiio-(4-tÍaz.olÍl)-acctainÍdoJ3-inetoxi-3-ccfeni-4-karboiisav (szin-izomer).
IR (nujol): 3180, 1760, 1665 cm'1.
(6) 7-[2-/e/c-Butoxi-karbonil-metoxHmiiio-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefcin-4-karbonsav (s2in-izomer).
IR (nujol): 1770. 1690 (szeles) cm’1.
(7) 7-[2-/erc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-ccfalosporánsav (szín-izomer).
IR (nujol): 3200, 1780, 1720, 1670 cm'1.
NMR (DMSO-d6):ő 1,42 (9H, s), 2,01 (3H. s), 3,54 (2H, m), 4,62 (2H, s), 4,83 (2H, q, J = 13,0Hz), 5,16 (1H, d. J = 5,0Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7.89 (1H, d, J - 2,0Hz), 9,11 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,53 (lH,d,J = 8,0Hz).
(8) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetaniidoj-cefalosporánsav (szin-izoiner).
IR (nujol): 3200, 1780, 1723, 1675 cm'1.
(9) Benzhidril-7-[2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino2 - (4 - tiazolil) - acetamidoj - 3 - metil - tio - metil - 3 cefem-4-karboxÍlát (szín-izomer).
IR (.nujol): 3270,1770,1720, 1660 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,42 (9H, s), 1,78 (3H, s), 3,423,73 (4H, m), 4,61 (2H, s), 5,26 (1H, d, 4,0Hz), 5,87 (1H. dd. J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,88 (1H. s). 7,13-7,60 (10H, m), 7,91 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,11 (1H, d. J = = 2,0Hz), 9,56 (1H, d, J.= 8,0Hz).
(10) 7-[2-Karboxi-inctoxi-imino-2-(tiazolil)-acetainido]-3-metil-tio-nietil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izoiner).
IR (nujol): 3180,1775,1720, 1675 cm'1.
(11) BenzhidrilT-^-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - metil - 3 cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3250, 1780, 1720. 1655 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (9H, s), 3,06 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,23 (1H, d, J = = 5,0Hz), 5,91 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8.0Hz), 6,92 (1H, s), 7.17-7,62 (10H, m), 7,91 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,12 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,58 (1H, d, J = 8,0Hz).
(12) 7-f2-Karboxi-inetoxi-immo-2-(4-tiazolil)-acetamido|-3-meloximvlil-3-ve(cm-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200, 1775, 1720, 1675 cm'1.
(13) 7-|2-/t7c-Bii toxi-karbonil-metox i-imino-2-(4-tiazolil)-acctainidoJ-3-klór-3-ccfcin-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1720, 1680 cm'1.
(14) 4-Nitro-bcnziI-7-(2-íe/r-butoxikarbonil-metoxi-, imino - 2 (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 · klór - 3 - cefem-* 4-karboxiIát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1720,1670,1600 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (9H, s), 3,88 (2H, q, J = = 18.0Hz), 4,63 (2H, s), 5,33 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,45 (2H, s), 5,94 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,67 (2H, d,
J = 8,0Hz), 7,91 (1H, d, J = 2Hz), 8,23 (2H, d, J = = 8.0Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,67 (1H, d, J = = 8,0Hz).
(15) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3 -klór-3 -ce fe m-4-karbonsav (szin -izomer).
IR (nujol): 3200,1775,1720,1670 cm'1(16) Benzhidril-7-[2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - vinil - 3 - cefem - 4karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3250,1770, 1720,1710, 1655 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,44 (9H, s),3,75 (2H,m),4,64 (2H, s). 5,28 (1H, d, J= 11,0Hz), 5,29 (1H, d, J = = 5.0Hz), 5,62 (1H, d, J = 17,0Hz), 5,93 (1H, dd, J = = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,77 (1H, dd, J= 11,0Hz, 17,0Hz), 6.93 Í1H, s), 7,35 (10H, s), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,62 (1H, d, J = 8,0Hz).
(17) 7-{2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-vinil-3-cefein-4-karbonsav (szin-izomer).
ÍR (nujol): 1765,1710,1665 cm'1.
(18) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetainido]-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3280,1750, 1725,1655,1620 cm'1.
(19) l-Propionil-oxi-eül-7-[2-benzhidnl-oxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1775,1735,1680 cm'1.
(20) 1 -Etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil - metoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 ccfem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780,1750, 1680 cm'1.
(21) Pivaloil-oxi-metil-7-{2-benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1740,1680 cm'1.
(22) (5-Metíl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-il)-metil-7-[2-benzIridril - oxi - karbonil - inetoxi - imino · 2 - (4 - tiazolil) acctamido]-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1810,1770,1730, 1670 cm'1.
188 586 (23) l-Propioiiil-oxi-etil-7-[ 2-karboxi-mctoxi-imino-2(4-tiazolil)-acctainido]-3-ccfcin4-kiirboxilűt (szín-izomer).
IR (nujol): 3250, 1780, 1750,1680 cm'1.
(24) l-Etoxi-karbonil-oxi-ctil-7-[2-karboxi-inetoxiimino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem - 4 karboxilát (szín-izomer),
ÍR (nujol): 1750 (széles), 1770 cm1.
(25) Pivaloil-oxi-inetil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4tiazolil)-acetaniido]-3-cefcm-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1740 (széles), 1680 cm’.
(26) (5-Mctil-2-oxo-l ,3-dioxol-4-il)-inetil-7-[2-karboximetoxi · imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefcm4-karboxilát (szili-izomer).
IR (nujol): 1810, 1770, 1730,1670 cm'1.
5. példa
Szobahőmérsékleten trifluor-ecetsavat (5,2 ml) adunk 7 - [2 - tere · butoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(4tiazolil)-acctamido]-3-ccfem-4-karbonsav (szin-izomer) (1,3 g) és metilén-klorid (2 ml) és anizol (1,3 ml) szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A képződött oldatot keverés közben diizopropil-éter (40 ml) és n-hexán (30 ml) elegyéhez adjuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és diizopropiléter/»-hexán (1:1) eleggyel mossuk. A csapadékot etilacetát és víz elegyéhez adjuk hozzá és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10'%-os sósavoldattal 4.0-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A kapott oldat pH-ját jeges hűtés közben 10%-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk (szin-izomer) (1,0 g).
IR (nujol): 3280,1750, 1725,1655,1620 cm'1.
NMR (DMSO-d6):ő 3.58 (2H, in), 4,67 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,88 (1H, d, J = 4.0Hz, 8,0Hz), 6,45 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,02 (1H, d, J = = 2.0Hz), 9,52 (1H, d, J = 8Hz).
6. példa
Környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (8,4 ml) adunk 7-| 2-/íTC-buloxi-kai bonil-iiieloxi-iiniiio-2-(4-ti:izolil)-acctamido]-3-inctil-3-eclein-4-karbons:iv (szin-izomer) (2.1 g). metilén-klorid (4,2 ml) és anizol (2,1 inl) szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-étert (50 ml) és n-hexánt (30 inl) adunk és a keveréket keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és diizopropiléter/n-hexán (1:1) eleggyel mossuk. A csapadékot etilacetát és víz elegyéhez adjuk és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,0-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 4-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be és nátrium-kloriddal telítjük. A savas oldatot etil-acetát/ tetrahidrofurán (1:1) eleggyel extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepakoljuk. 7-[2-Karboxi-metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - metil - 3 cefem-4-karbonsavat (szin-izomer) (1,0 g) kapunk.
1R (nujol): 1765,1715,1670 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 2,03 (3H, s), 3,47 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,78 (1H, dd, J = = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,15 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,52 (1H, d, J = 8,0Hz).
7. példa
Környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (1,4 ml) adunk 1 -propiónil-oxi-etii-7-[2-benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer) (1,2 g), metilén-klorid (10 ml) és anizol (0,8 ml) szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 2 óráig keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-étert (50 ml) adunk és a keveréket keverjük. A csapadekot szűréssel összegyűjtjük és diizopropil-éterrcl mossuk. A csapadekot etil-acetát és víz elegyéhez adjuk és a keverék pH-ját 20 %-os vizes kálium-karbonátoldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pHját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Á kivonatot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk és leszűrjük. 1 -Propionil-oxi-etil-7-[2-karboxi-metoxi-imino2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilátot (szinizomer) (0,47 g) kapunk.
ÍR (nujol): 3250, 1780, 1750,1680 cm1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,05 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,49 (3H, d, J = 5,0Hz), 236 (2H, q, J = 4,0Hz), 3,63 (2H, m), 4,66 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,93 (1H, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,59 (1H, t, J = 4,0Hz), 6,89 (1H, q, J = 5,0Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,13 (1H, d, J = = 2,0Hz), 9.54 (1H. dj = 8,0Hz).
8. példa
Környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (11,2 ml) adunk benzhidril-7-[2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - vinil - 3 - cefem - 4 karboxilát (szin-izomer) (2.8 g), metilén-klorid (5,6 ml) és anizol (2,8 ml) kevert szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-ctcr (40 ml) cs n-hexán (30 ml) elegyét adjuk és a keveréket keverjük. Λ csapadékot szűréssel összegyűjtjük és diizopropil-éter/u-hexán (1:1) eleggyel mossuk. A csapadékot hozzáadjuk etil-acetát és víz elegyéhez és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonátoldattal 7,0-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pHját 10%-os sósavoldattal 4,0-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 10 %-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be és nátrium-kloriddal telítjük.
-9188 586
A savas oldatot etil-acetát és tetrahidrofurán (1:1) elegygycl extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szinizomer) (1,22 g) kapunk.
ÍR (nujol): 1765. 1710,1665 cm'1.
NMR (DMSO-d6):6 3,71 (2H, m), 4,72 (2H, s), 5,26 (IH, d, J = 5,0Hz). 5,37 (IH, d, J = 11,0Hz), 5,61 (IH, d, J = 17,0Hz), 5,91 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,98 (IH, dd, J = 11,0Hz, 17,0Hz), 8,02 (IH, d, J = 2.0Hz), 9,21 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,64 § (IH, d, J = 8,0Hz).
A fenti vegyület dinátriumsóját úgy állítjuk elő, hogy 7 - [2 - karboxí - metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) a szokásos módon nátrium-hidrogcn-karbonáttal reagáltatunk.
9. példa
Az 5-8. példában leírt eljárásokkal a következő vegyületeket állítjuk elő:
(1) 7-[2-Karboxi-metoxi-iniino-2-(4-tiazolil)-acetaniido]-2-inetil-3-ccfem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1770,1720, 1670,1630 cm’1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (3H, d, J = 7,0Hz), 3,72 (IH, m). 4.67 (211. s), 5,13 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,93 (IH, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,55 (111, d, J = 6.0Hz), 7,92 (IH. d, J = 2,0Hz), 9,12 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,53 (IH, d, J = 8,0Hz).
(2) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
ÍR (nujol): 3180. 1760, 1665 cm1.
NMR (DMSO-df,): δ 3,60 (2H, széles s),3,75 (3H,s),
4,68 (2H, s), 5,18 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,62 (IH, dd, J = = 5,0Hz, 8,0Hz), 8,02 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,15 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,52 (IH, d, J = 8,0Hz).
(3) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamidoj-cefalosporánsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200. 1780, 1723, 1675 cm1.
NMR (DMSO-d6): δ 2,01 (3H. s), 3.56 (2H, m),4,67 (2H, s), 4,83 (2H, q, J= 14,0Hz), 5,17 (IH, d, J = = 4.0Hz), 5,85 (IH, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 7.92 (IH, d. J = 2.0Hz), 9,12 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,54 (111, d, J = = 8,0Hz).
(4) 7-[2-Karboxi-mctoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acctaniÍdoJ-3-inetil-tio-inctil-3-ccl'cni-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3180,1775,1720,1675 cm'1.
NMR (DMSO-de): δ 1,96 (3H, s), 3,47-3,76 (4H. in),
4,67 (2H, s), 5,20 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,79 (IH, dd. J = = 4,0Hz, 8,0Hz), 7,93 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,12 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,54 (IH, d, J = 8,0Hz).
(5) 7-(2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-mctoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol):3200,1775,1720, 1675 cm*.
NMR (DMSO-d6): δ 3,27 (3H, s), 3,52 (2H, m), 4,16 (211, s), 4,66 (2H, s), 5,16 (1II, d, J = 4,0Hz), 5,81 (IH, dd. J = 4.0Hz, 8,0Hz), 7,91 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,11 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,52 (IH, d, J = 8,0Hz).
(6) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazoÍil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-kárbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200,1775,1720,1670 cm1.
NMR (DMSO-de): δ 3,81 (2H, q, J = 18,0Hz), 4,66 (2H, s), 5,25 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,87 (IH, dd, J = = 5.0Hz, 8,0Hz), 7,72 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,10 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,63 (IH, d, J = 8,0Hz).
(7) I-Eíoxi-karbonil-oxi-etiI-7-[2-karboxi-metoxi-ímino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szinizomer).
IR (nujol): 1750 (széles), 1770 cm’1.
NMR (DMSO-d6):ö 1,09 és 1,22 (összesen 3H, mindegyik t. J = 7,0Hz), 1,50 (3H, d, J = 5,0Hz), 3,63 (2H, m). 4,16 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,66 (2H, s), 5,16 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,93 (IH, m), 6,62 (IH, t, J = 4,0Hz),6,77 (IH, q, J = 5,0Hz), 7,94 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,14 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,56 (IH, d, J = 8,0Hz).
(8) PivaIoil-oxi-metil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4tiazolil)-acetainido]-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1740 (széles), 1680 cm1.
NMR (DMSO-de): δ 1,14 (9H, s), 3,60 (2H, q, J = = 18.0Hz), 4,63 (2H, s), 5,13 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,626,03 (3H, m), 6,55 (IH, t, J = 4,0Hz), 7,87 (IH, d, J = = 2.0Hz), 9,06 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,48 (IH, d, J = = 8,0Hz).
(9) (5-Metil-2-oxo-l ,3-dioxol-4-il)-metil-7-(2-karboxiinetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1810,1770, 1730, 1670 cm1.
NMR (DMSO-de): δ 2,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,15 (2H, s), 5,16 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,93 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,60 (IH, t, J=4,0Hz), 7,95 (III, d, J = 2,0Hz), 9,15 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,56 (IH, d,J = 8,0Hz).
10. példa
4-Nitro-benzil-7-[2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino2-(4-tiazolil)-acctamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karboxiJátot (szin-izomer) (2,9 g) metanol (50 ml), tetrahidrofurán (30 ml) és jcgccct (0,5 ml) elegyében oldunk. Az oldathoz 10% Pd/C (1,5 g) hozzáadása után környezeti hőmérsékleten és légköri nyomáson katalitikus redukciót hajtunk végre. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk, és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állít10
-101
188 586 jtik be és az oldatot ctil-aceláttal extraháljuk. A kivonatot telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-tercButoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido]-3-metoxi-3-cefein-4-karbonsavat (szin-izomer) (1.71 g) kapunk.
IR (nujol): 1770,1690 (széles) cm’1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,44 (9H, s). 3,60 (2H, s), 3,75 (3H. s). 4.63 (2H, s), 5.16 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,61 (1H. dd. J=4.0Hz. 8,0Hz), 7,96 (IH, d. J = 2,0Hz), 9,13 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,50 (IH, d, J = 8,0Hz).
77. példa
A 10. példában leírt eljárással a következő vegyülcteket állítjuk elő:
(1) 7-[2-íerc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR (nujol): 1750 (széles), 1710,1680 cm’1.
(2) 7-[ 2-Karboxi-metoxi-i mino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metil-3-cefein-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1765, 1715, 1670 cm’1.
(3) 7-[ 2-terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acctainidoJ-2-mctil-3-ccfcni-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1780,1720,1670,1630 cm'1.
(4) 7-[2-karboxi-nictoxi-imtno-2-(4-tiazolil)-aeetainido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
ÍR (nujol): 1770,1720, 1670,1630 cm'1.
(5) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefein4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3180, 1760,1665 cm'1.
(6) 7-[2-ferc-Butoxi-karbonil-metoxi-iniino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-cefalosporánsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200, 1780, 1720, 1670 cin'1.
(7) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamidoj-cefalosporánsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200, 1780, 1723,1675 cm'1.
(8) 7-[2-Karboxi-mctoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido|-3-iiietil-lio-nielil-3-ciTem-4-k;irb«>iisiiv (szin-izomer).
ÍR (nujol): 3180,1775, 1720,1675 cin'1.
(9) 7-{2-Karboxi-metoxi-iinino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metoxi-nictil-3-ecfem-4-karboiisav (szili-izomer).
IR (nujol): 3200, 1775,1720,1675 cm'1.
(10) 7-[2-zt7r-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-{4-tiazolil)-acetainido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1720, 1680 cm'1.
NMR (DMSO-dJ: 5 1,43 (9H, s), 3,81 (2H, q, J = = 18,0Hz), 4.61 (2H, s), 5,26 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,86 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,99 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,12 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,64 (IH, d, J = 8,0Hz).
(11) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-klór-3-cefeni-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200, 1775,1720,1670 cm'1.
(12) 7-[2-Karboxi-nietoxi-imino-2-(4-tia2olil)-acetamido]-3-vin il -3 -cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1765,1710, 1665 cm'1.
(13) 7-[2-íerc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3240, 1775, 1715,1670, 1630 cm'1.
(14) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamidoJ-3-cefein-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3280,1750,1725,1655,1620 cm'1.
(15) 7-[ 2-Bcnzhidril-oxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4tiazolil }-acctainidoJ-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1775, 1720, 1675,1630 cm'1.
12. példa
-Klór-ctil-propionátot (0,6 g) adunk 7-[2-benzhidriloxi - karbonil - metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer) (2,0 g), dimetil-szulfoxid (13 ml) és kálium-karbonát (0,3 g) keverékéhez és a keveréket 2 óráig 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jég/víz és etil-acetát keverékéhez adjuk és a keverék pH-ját 20%-os vizes kálium-karbonát-oldattal
7,5-re állítjuk be. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 1 -Propionil-oxi-etil-7-[2-benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino · 2 · (4 · tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilátot (szin-izomer) (1,3 g) kapunk.
IR (nujol): 1775, 1735, 1680 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,04 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,51 (3H, d, J = 5.0Hz), 2,38 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,60 (2H, m). 4.94 (2H, s), 5,18 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,96 (IH, dd, j = 4,01 Iz. R.ÜHz). 6.63 (1H, t, J = 4.0Hz), 6,91 (IH, s), 6,93 (III, q, J “ 5,01 Iz), 7,20 7,59 (1011, m), 7,92 (IH, (1. J = 2.0Hz), 9,18 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,68 (IH, d, J = 8,0Hz).
13. példa
4-Bróin-metil-5-metil-l,3-dioxol-2-ont (0,5 g) adunk 7 - [2 - benzhidril - oxi - karbonil - metoxi - imino - 2 11
-111
188 586 (4-tiazolil)-acetamido]-3-cefeni-4-karbonsav (szin-izomer) (1.0 g), dimetil-szulfoxid (7 ml) és kálium-karbonát (0,17 g) keverékéhez és a keveréket környezeti hőmérsékleten 2 óráig keverjük. A reakcióelegyet jcg/víz és etilacetát keverékéhez adjuk és a keverék pH-ját 20 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A bepárlás után kapott nyers terméket szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk etilacetát/n-hcxán (3: 2) cluenst használva.
Az eluált frakciókat bepárolva (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxol - 4 - il) - metil - 7 - [2 - benzhidril - oxi - karbonil metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefein4-karboxilátot (szin-izomer) (0,37 g) kapunk.
ÍR (nujol): 1810,1770, 1730,1670 cm1.
NMR (DMSO-d6): δ 2,14 (3H, s), 3,53 (2H, ni). 4.86 (2H. s), 5.09 (2H. s). 5,10 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,88 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,51 (IH, t, J=4,0Hz), 6,81 (IH, s), 7,09-7,50 (10H, s), 7,80 (IH, d, J = 2,0Hz). 9,06 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,57 (IH, d, J = 8,0Hz).
14. példa
A 12. és a 13. példában leírt eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő:
(1) 4-Nitro-benzil-7-[2-ferc-butoxi-karbonil-nietoxiimino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - 3 ce fe m -4-k ar b oxi Iá t (szi n -izomé r).
IR (nujol): 3230,1770,1710,1675,1600 cm1.
(2) Bei)zhidril-7-[27e/,í'-biitoxÍ-karbonil-inetoxi-iniino2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metil - tio - metil - 3 cefeni-4-karboxilát (sziti-izomer).
IR (nujol): 3270,1770,1720,1660 cm1.
(3) Benzhidril-7-[2-rerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - metil - 3 - cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
ÍR (nujol): 3250,1780,1720, 1655 cm'1.
(4) 4-Nitro-benzil-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxiimino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - klór - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780,1720,1670,1600 cm'1.
(5) Benzhidril-7-[2-fere-butoxi-karbonil-inetoxi-imino2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - vinil - 3 -cefem - 4 karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3250,1770,1720,1710, 1655 cin'1.
(6) l-Etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil - metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] · 3 · ccfcm-4-karboxiIát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780,1750,1680 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,09 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,52 (3H, d, J = 5,0Hz), 3,63 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 12 = 7.0Hz), 4,93 (2H, s), 5,17 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,97 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,65 (IH, t, J = 4,0Hz),
6,81 (IH, q, J = 5,0Hz), 6,92 (IH, s), 7,20-7,60 (10H,
m). 7.92 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,68 (IH, d, J = 8,0Hz),
9,19 (IH, d, J = 2,0Hz).
(7) Pivaloil-oxi-metil-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil-metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem - 4 karboxilát (szin-izomer).
ÍR (nujol): 1780,1740,1680 cm'1.
NMR (DMSO-dfi): δ 1,16 (9H, s),3,61 (2H,m),4,91 (2H, s), 5,16 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,69-6,04 (3H, m), 6,59 (IH, m), 6,89 (IH, s), 7,16-7,60 (10H, m), 7,89 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,16 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,68 (IH, d,J = 7,0Hz).
(8) l-Propionil-oxi-etil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3250, 1780, 1750, 1680 cm'1.
(9) l-Etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-karboxi-metoxi-imino2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szin-izoinerj.
ÍR (nujol): 1750 (széles), 1770 cm1.
(10) Pivaloil-oxi-metil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
ÍR (nujol): 1740 (széles), 1680 cm*1.
(11) (5-Mctil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-7-[2-karboxiinetoxi - imino - 2 · (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1810,1770,1730,1670 cm'1.
Szabadalmi igénypontok
Claims (4)
1. Eljárás I általános képletű vegyületek — ahol
R1 karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-( 1-6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifcnil-(l—6 szén atomos)-alk oxi karbonil-(l -6 szénatomos)-alkil-csoport;
R2 karboxil- vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifenü-(l— 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1 -6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4-il]-(l -6 szénatomos)alkoxi-karbonil -csoport;
R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R4 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-metil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-metil-, (1—6 szénatomos alkoxí)metil-csoport, halogénatom, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom -121
188 586 előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) II általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és R* jelentése a fenti — vagy az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát 111 általános képletű vegyülettel — ahol R* jelentése a fenti — vagy a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy
b) az Ib általános képletű vegyületek — ahol R2, R3 és R’ jelentése a fenti és Rb karboxi-(l-6 szénatoinos)alkil-csoportot jelent - előállítására egy la általános kép- 1 letű vegyületről - ahol R2, R3 és R’ jelentése a fenti és Ra 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—6 szénatomos)alkii- vagy mono-, di- vagy trifenil-(l—6 szénatomos)a!koxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport - R, szubsztituensének karboxil-védőcsoportját lehasítjuk; 1 vagy
c) az ld általános képletű vegyület - ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - előállítására egy Ic általános képletű vegyületről - ahol R1, R3 és R* jelentése a fenti és Ra adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- 2 vagy di- vagy trifenil-(l —6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-í 1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkoxi-karboniloxi(1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4-il]-(l-6 szénatomos)- 2 alkoxi-karbonil-csoport - Rg szubsztituensének karboxil-védőcsoporlját lehasítjuk; vagy
d) az le általános képletű vegyidet - ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti és R5 adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifenil-(l-6 szén- 3 atomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-í! — 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l-6 szértatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4il]-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport - vagy só- 3 jának előállítására egy ld általános képletű vegyületet
- ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - Rs fenti jelentésének megfelelő észterezőszerrel reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1982. augusztus 2.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan II, III és la általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R|, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott.
(Elsőbbsége. 1981. augusztus 3.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I, illetve la általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport,
R2 karboxilcsoport,
R3 és R4 hidrogénatom, és
Rb karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan II, III és la általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R1, R2 és R3 a fenti és Rg (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-6 szénatoinos)-alkil-csoport.
(Elsőbbsége: 1981. augusztus 3.)
4. Az 1. igénypont szerinti a), b) és c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan II, III, la és Ic általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R1, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 1—6 szénatomos alkilcsoport, ha R4 hidrogénatom, R2 karboxil-, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált monovagy di- vagy trifenil-(l—6 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és Rg adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono-vagy di- vagy trifenU-(l -6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-í 1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
(Elsőbbsége: 1981. október 16.)
6 db ábra
-13188 586
NSZO4:C 07 D 501/34
S _n3
C00H (ld)
-14188 586
NSZO4: C 07 D 501/34 h2n
N
C
II
N i
CONH — R1
COOR5 (le)
R'
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8123683 | 1981-08-03 | ||
| GB8131261 | 1981-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU188586B true HU188586B (en) | 1986-04-28 |
Family
ID=26280336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822481A HU188586B (en) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Process for producing new cepheme derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4515788A (hu) |
| EP (1) | EP0071891B1 (hu) |
| KR (1) | KR880001411B1 (hu) |
| AU (1) | AU556624B2 (hu) |
| CA (1) | CA1209125A (hu) |
| DE (1) | DE3274548D1 (hu) |
| DK (1) | DK335882A (hu) |
| ES (2) | ES514652A0 (hu) |
| FI (1) | FI73688C (hu) |
| GR (1) | GR76166B (hu) |
| HU (1) | HU188586B (hu) |
| IE (1) | IE53429B1 (hu) |
| NO (1) | NO160079C (hu) |
| PT (1) | PT75349B (hu) |
| SU (1) | SU1155159A3 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE53429B1 (en) * | 1981-08-03 | 1988-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4731362A (en) * | 1985-08-05 | 1988-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds |
| WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| KR102192524B1 (ko) * | 2019-06-28 | 2020-12-17 | 에스케이씨 주식회사 | 폴리비닐아세탈 수지 조성물의 제조방법, 폴리비닐아세탈 수지 조성물 및 이를 포함하는 접합용 필름 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| US4364943A (en) * | 1976-04-12 | 1982-12-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 7-[2-alkoxyimino-2-(2-amino-alkanoylamino-or haloalkanoylamino-thiazol-4-yl) acetamids]-3-[hexanoyl-, or phenylalkanoyl-oxymethyl or benzothiazolylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB1592149A (en) * | 1976-10-08 | 1981-07-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof |
| SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE2822860A1 (de) * | 1978-05-26 | 1979-11-29 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2445830A1 (fr) * | 1979-01-05 | 1980-08-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide (4-thiazolyl) acetique procede de preparation |
| JPS55133385A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism |
| DE2914327A1 (de) * | 1979-04-09 | 1980-10-30 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4572801A (en) * | 1981-04-30 | 1986-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| IE53429B1 (en) * | 1981-08-03 | 1988-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US4499088A (en) * | 1983-01-04 | 1985-02-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
-
1982
- 1982-07-23 IE IE1772/82A patent/IE53429B1/en unknown
- 1982-07-26 AU AU86423/82A patent/AU556624B2/en not_active Ceased
- 1982-07-26 GR GR68870A patent/GR76166B/el unknown
- 1982-07-27 DK DK335882A patent/DK335882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-27 US US06/402,256 patent/US4515788A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-28 FI FI822632A patent/FI73688C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 KR KR8203386A patent/KR880001411B1/ko active
- 1982-07-29 DE DE8282106857T patent/DE3274548D1/de not_active Expired
- 1982-07-29 EP EP82106857A patent/EP0071891B1/en not_active Expired
- 1982-07-30 CA CA000408563A patent/CA1209125A/en not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75349A patent/PT75349B/pt unknown
- 1982-08-02 HU HU822481A patent/HU188586B/hu unknown
- 1982-08-02 ES ES514652A patent/ES514652A0/es active Granted
- 1982-08-02 NO NO822634A patent/NO160079C/no unknown
- 1982-08-02 SU SU823475519A patent/SU1155159A3/ru active
-
1983
- 1983-03-28 ES ES521047A patent/ES521047A0/es active Granted
-
1985
- 1985-01-14 US US06/690,985 patent/US4649136A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-18 US US06/943,057 patent/US4736039A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI822632A0 (fi) | 1982-07-28 |
| SU1155159A3 (ru) | 1985-05-07 |
| ES8504817A1 (es) | 1985-05-01 |
| EP0071891A2 (en) | 1983-02-16 |
| NO160079C (no) | 1989-03-08 |
| GR76166B (hu) | 1984-08-03 |
| NO160079B (no) | 1988-11-28 |
| AU556624B2 (en) | 1986-11-13 |
| ES8308569A1 (es) | 1983-08-16 |
| EP0071891B1 (en) | 1986-12-03 |
| FI73688C (fi) | 1987-11-09 |
| US4736039A (en) | 1988-04-05 |
| FI73688B (fi) | 1987-07-31 |
| IE53429B1 (en) | 1988-11-09 |
| DE3274548D1 (en) | 1987-01-15 |
| AU8642382A (en) | 1983-02-24 |
| NO822634L (no) | 1983-02-04 |
| ES521047A0 (es) | 1985-05-01 |
| US4515788A (en) | 1985-05-07 |
| EP0071891A3 (en) | 1984-05-16 |
| ES514652A0 (es) | 1983-08-16 |
| KR840000565A (ko) | 1984-02-25 |
| PT75349B (en) | 1984-07-31 |
| PT75349A (en) | 1982-08-01 |
| FI822632L (fi) | 1983-02-04 |
| IE821772L (en) | 1983-02-03 |
| US4649136A (en) | 1987-03-10 |
| DK335882A (da) | 1983-02-04 |
| CA1209125A (en) | 1986-08-05 |
| KR880001411B1 (ko) | 1988-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4839350A (en) | Cephalosporin compounds and the production thereof | |
| US5302712A (en) | Intermediates for cephem compounds | |
| US5401734A (en) | Cephem compounds | |
| FI87925B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening | |
| NO171853B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(tiazol-4-yl)-2-alkoksyiminoacetamido)-3-((1-pyrazolio)metyl)-3-cefem-4-karboksylat-forbindelser | |
| HU188586B (en) | Process for producing new cepheme derivatives | |
| EP0345671B1 (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| WO1992021683A1 (en) | New cephem compounds | |
| US20050004094A1 (en) | Cephem compounds | |
| CA2070616A1 (en) | Cephem compounds | |
| US4988686A (en) | Cephem compounds and anti-bacterial agent | |
| US4687769A (en) | 3-(3,3,3-trifluoropropenyl) cephalosporins | |
| JPH04288086A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH0733777A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| FI66620C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra | |
| NO862910L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser. | |
| JPH05222058A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 | |
| EP0168327B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| CA1237437A (en) | Intermediates for cephem compounds and process for preparation thereof | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| EP0674645B1 (en) | Cephem compounds with antimicrobial activity | |
| JPH06135972A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH04270290A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH05202061A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH01157989A (ja) | 新規セフェム化合物 |