HU188586B - Process for producing new cepheme derivatives - Google Patents

Process for producing new cepheme derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188586B
HU188586B HU822481A HU248182A HU188586B HU 188586 B HU188586 B HU 188586B HU 822481 A HU822481 A HU 822481A HU 248182 A HU248182 A HU 248182A HU 188586 B HU188586 B HU 188586B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compound
alkoxycarbonyl
formula
thiazolyl
Prior art date
Application number
HU822481A
Other languages
English (en)
Inventor
Takao Takaya
Hisashi Takasugi
Hideaki Yamanaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd,Jp filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd,Jp
Publication of HU188586B publication Critical patent/HU188586B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 1 általános képletű vegyületek -- ahol
R1 karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifenil-(l-6 szénatoinos)-alkoxikarbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport;
R2 karboxil- vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifcnil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos aIkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-. 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l -6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4-ilj-( 1 - 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport;
R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és
R4 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-. 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-metil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-inetil-. (I -6 szénatomos alkoxi)inetil-csoporl, halogénaloin. 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom előállítására.
188 586
A találmány tárgya eljárás új cefemszármazékok előállítására. A találmány közelebbről mikrobaclletics hatású cefemszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint e készítményeknek embernél és állatoknál előforduló fertőző betegségek kezelésére való felhasználására vonatkozik.
Ennek megfelelően a találmány egyik célkitűzése olyan új cefemszármazékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítása, amelyek számos kórokozó mikroorganizmus ellen hatásosak, különösen orális alkalmazás esetén. A találmány másik célkitűzése, hogy a fenti vegyületek előállítására alkalmas eljárásról gondoskodjék.
A találmány körébe tartozik továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként az új cefemszármazékokat tartalmazzák.
A találmány szerinti új cefemszármazékok az 1 általános képlettel szemléltethetők, ahol
R1 karboxi-(l-6 szénatoinos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-(l—6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifenil-(l—6 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l- 6 széiiatomos)-alkilcsoport,
R2 karboxil- vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifcnil-(l—6 szénatomosj-alkoxi-karboiiilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxikarboniloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4-il]-(l -6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsopo:t,
R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
R4 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-metil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-mctil·, (1-6 szénatomos alkoxi)mctil-csoport, halogénatom, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom.
A találmány szerint az új 1 általános képletű cefemszárinazékok különböző eljárásokkal állíthatók elő, a mellékelt reakcióvázlatoknak megfelelően (1., 2., 3.,
4. eljárás), oly módon, hogy (a) II általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, és R4 jelentése a fenti — vagy az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját III általános képletű vegyülettel - ahol
R1 jelentése a fenti vagy a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, (b) az lb általános képletű vegyületek - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R{> karboxi-(l-6 szénatomosalkil-csoportot jelent — vagy sóik előállítására;
egy la általános képletű vegy lile ti ι «I ahol R5, R3 és R4 jelentése a lenti és Rá 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-(l— 6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifenil(1-6 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, vagy sójáról Rá szubsztitucnsének karboxilvédőcsoportját lehasítjuk, vagy (c) az Id általános képletű vegyület - ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - vagy sójának előállítására;
egy Ic általános kcpletű vegyületről — ahol R*,R3 és R4 jelentése a fenti és Rá adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di-vagy trifenil-(l— 6 szénatomos)-alköxi-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxikarboniloxi-(l -6 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy [5-(1-6 szénatomos)-alkíl-2-oxo-l,3-dioxo-4-il](1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy sójáról Rá szubsztituensének karboxil-védőcsoportját lehasítjuk, vagy (d) az le általános képletű vegyület, — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti és Rs adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifenil-(l—6 szénatoinos)-alkoxi-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi karbonil-, 1—6 szénatomos alkoxikarboniloxi-(l —6 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy [5(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l,3-dioxo-4-il](1- 6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy sójának előállítására, egy Id általános képletű vegyületet — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - vagy sóját R5 fenti jelentésének megfelelő észterezőszerrel reagáltatunk.
A III általános képletű kiindulási vegyület új és az ugyancsak mellékelt reakcióvázlatok szerint állítható élő (A, B, C eljárás).
A találmány szerinti I általános képletű célvegyületek, az la, lb, Ic, Id, le általános képletű vegyületek, valamint a többi 111, lila, 111b és VI általános képletű vegyületek szin-izomerek, anti-izomerek és ezek keverékei lehetnek. Ami az I általános képletű célvegyületet illeti, ennek szin-izomerje az a általános képletű csoportot tartalmazó egyik geometriai izomernek felel meg (ahol R1 jelentése megadott) és az anti-izomer a b általános képletű csoportot tartalmazó másik geometriai izomernek felel meg (ahol R1 jelentése megadott).
Ami a többi vegyületet illeti, szin-, illetve anti-izomerjcik ugyanolyan geometriai konfigurációval rendelkeznek, mint az I általános képletű célvegyületek.
Alkalmas „halogénatom” a klór-, bróm-, jód-'és fluoratom.
Alkalmas 2-6 szénatomos alkenilcsoport például a vinil-, 1-propenil-, allil-, 1- vagy 2- vagy 3-butenil-, 1vagy 2- vagy 3- vagy 4-pentenil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy
4- vagy 5-hexenilcsoport és hasonlók, előnyösen 2-4 szénatomszáinú csoportok.
A találmány szerinti célvegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1. Eljárás
Az I általános képletű célvegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületet vagy ennek az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát a III általános képletű vegyülettel vagy ennek a karboxilcsopoiton képezett reakcióképes származékával reagállatjuk.
Λ II általános képletű vegyületnek az amlnocsoporton képezett alkalmas reakcióképes származékai közé tartozik a Schiff-bázis típusú iminovegyület vagy ennek tautomer enamin típusú izomerje, amely a II általános képletű vegyület karbonilvegyülettel, mint aldehiddel, ketonnal vagy hasonlóval történő reagáltatásakor keletkezik; szililszármazék, amely a II általános képletű vegyület szililvegyülettel, mint bisz(trimetil-szilil)-acet-21
188 586 aniiddal. triinetil-szilil-acetamiddal vagy hasonlóval való reagáltatásakor keletkezik; vagy a II általános képletű vegyület foszfor-(tri)kloriddal vagy foszgénnel való reagáltatásakor képződő származék.
A II általános képletű vegyidet alkalmas sói köze tartoznak a fémsók, mint alkáliféinsók (például nátriumsó. káliumsó), és alkáliföldféinsók (például kalciumsó, magnéziumsó). ammóniumsók, szerves bázis sói (például trimetil-amin-só, trietil-amin-só, pikolinsó, diciklohexilaniin-só. N.N'-dibciizil-etilcn-diamin-só), szerves sav sói (például acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, bcnzolszulfonát, formiát, toluolszulfonát), szervetlen sav sói (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát) vagy amiuosawal (például arginin, aszparaginsav, glutaininsav) képezett sók.
A III általános képletű vegyület alkalmas sóiként megemlíthetők az I általános képletű vegyületre megadottak.
A III általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékai közé savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek és hasonlók tartoznak. Alkalmas példa a savklorid, savazid; savval, mint szubsztituált foszforsavval (például dialkilfoszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzilfoszforsav, halogénezett foszforsav), dialkil-foszforsavval, kénessavval, tiokénessawal, kénsavval, alkil-szénsavval. alifás karbonsavval (például piválsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav vagy triklór-ecetsav), vagy aromás karbonsavval (például benzoesav) képezett vegyes anhidrid; szimmetrikus savanhidrid; imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal aktivált amid; vagy aktivált észter (például cianometil-észter, metoxi-metil-észter, diinetil-imino-metil[(CH3)2 N*=CH—] észter, viuil-észter, propargil-észter,
4-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenilészter. pcntaklór-fcnil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter. fenil-tio-észter, 4-nitro-fenil-tio-cszter, 4krezil-tio észter, karboxi-metil-tio-észter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinoIil-tio-észter), vagy N-hidroxivegyületekkel (például Ν,Ν-dimetil-hidroxilamin, l-hidroxi-2-(lH)-piridon, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid, l-hidroxi-6-klór-lH-benzo-triazol) képezett észter és hasonlók.
E reakcióképes származékok tetszőlegesen választhatók meg a használandó III általános képletű vegyület fajtájától függően.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban, ctilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-forinainidban, piridinben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. E szokványos oldószerek vizes keverék formájában is használhatók.
Ha a III általános képletű vegyületet szabad sav formájában vagy sóformában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokványos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre, mint például N.N-dieiklohcxil-karbodiiinid; Nciktohcxil-N'-inorlölino-elil-karbodiiiiúd; N-ciklohcxil-N’(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid; Ν,Ν’-diizopropilkarbodiiinid; N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbidiimid; N,N-karbonil-bisz(2-mctil-imidazol); pcntamctilcnketén-N-ciklohexil-imin; difenil-ketén-N-ciklohexil-imin; etoxi-acetilén; 1-alkoxi-l-klór-etilén; trialkil-foszfit; etilpolifoszfát; izopropil-polifoszfát; foszforil-(tri)klorid;
foszfor-triklorid; tionil-klorid; oxalil-klorid; trifenilfoszfin; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazoliumsó; 2-etil-5-(ntszulfofenilj-izoxazolium-hidroxid intramolekuláris sója; 1 - (p - klór - benzolszulfonil - oxi) - 6 - klór - IH - benzotriazol; úgynevezett Vilsmeier reagens, melyet N,N-dimetil-fonnamid tionil-kloriddal, foszgénnel, foszforil(tri)kloriddal vagy egyébbel való reagáltatásával állítunk elő; vagy hasonlók.
A reakciót szervetlen vagy szerves bázis, mint alkálifém-karbonát, tri(kisszénatomszámú)alkil-amin, piridin, N-(kisszénatomszúmú)alkil-morfolin, N,N-di(kisszénatomszámújalkil-benzil-amin vagy hasonló jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre.
2. Eljárás
Az Ib általános képletű célvegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az la általános képletű vegyület Rj szubsztituensének karboxilvédő csoportját eltávolítjuk.
A reakciót szokványos eljárással hajtjuk végre, mint hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlóval.
Abban az esetben, ha a védőcsoport észter, a védőcsoportot hidrolízissel távolítjuk el. A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok a szervetlen és szerves bázisok, mint alkálifémek (például nátrium, kálium), alkáliföldfémek (például magnézium, kalcium), ezek hidroxidja vagy karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, trialkil-amin (például trimetŰ-amm, trietil-amin), pikolin, l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én, l,4-diaza-biciklo[5,4,0]undecén-7, vagy hasonlók. Alkalmas savak közé tartoznak a szerves savak (például hangyasav, ccetsav, propionsav, trifluor-ecetsav) és szervetlen savak (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav). Ha a hidrolízist trifluor-ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, a reakciót általában anizol hozzáadásával meggyorsítjuk.
A reakciót szokásosan oldószerben, mint vízben, metilén-kloridban, alkoholban (például metanol, etanol), ezek keverékében vagy bármely más oldószerben hajtjuk végre, amely nem hat károsan a reakcióra. Oldószerként folyékony bázist vagy savat is használhatunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót szokásosan hűtés, melegítés mellett vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Redukciót előnyösen 4-nitro-benzil-, 2-jód-etil-, 2,2,2triklór-etil-védőcsoport eltávolításakor alkalmazunk.
A redukciót szokványos módon hajtjuk végre, azaz kémiai vagy katalitikus úton.
Kémiai redukcióhoz alkalmas redukálószert kapunk, ha valamely fémet (például ón, cink, vas) vagy fémvegyületet (például króm-kloridot, króm-acetátot) szerves vagy szervetlen savval (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluolszulfoúsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid) kombinálunk.
Katalitikus redukció esetében hagyományos katalizátorokat használunk, így platina-katalizátorokat (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloidális platina, platina-oxid, platina-huzal), palládium-katalizátorokat (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, szénre lecsapott palládium, kolloidális palládium. bárium-szulfátra leválasztott palládium, báriumkarbonátra leválasztott palládium), nikkel-katalizátoro3
188 586 kát (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel), kobalt-katalizátorokat (például redukált kobalt, Raneykobalt), vas-katalizátorokat (például redukált vas, Raneyvas). réz-katalizátorokat (például redukált réz, Raneyréz, Ullman-réz) és hasonlókat.
A redukciót szokásosan oldószerben hajtjuk végre, mint vízben, alkoholban (például metanol, etanol), N,Ndimetil-forinamidban, tetrahidrofuránban, ezek keverékében. vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely más oldószerben.
Ezenfelül ha a kémiai redukcióhoz használt savak folyékonyak, akkor oldószerként is alkalmazhatók.
A redukció reakcióhőmérséklete nem kritikus, hűtést, melegítést alkalmazhatunk vagy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.'
A találmány körébe az is beletartozik, hogy az R2 szubsztituens védett karboxilcsoportjai a reakció során vagy a reakciót követő kezelési művelet folyamán szabad karboxilcsoporttá alakítjuk át.
3. Eljárás
Az ld általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő. hogy az Ic általános képletű vegyület RT, szubsztituensének karboxilvédő csoportját eltávolítjuk.
A karboxilvédő csoportot ugyanúgy távolítjuk el, mint a fent leírt 2. eljárásban.
4. Eljárás
Az Ic általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő. hogy az ld általános képletű vegyületet észterezzük.
A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az ld általános képletű vegyületet észterező reagenssel reagáltatjuk.
Alkalmas észterező reagens az
X-R5 általános képletű vegyület, ahol
Rs jelentése megadott és
X hidroxilcsoportot vagy ennek reakcióképes származékát jelenti.
A hidroxilcsoport reakcióképes származéka savmaradék lehet, mint a fentebb említett halogénatom, vagy hasonló.
Az észterező reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, mint dimetil-formamidban, piridinben, hexametilfoszfor-triamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy a reakciót hátrányosan nem befolyásoló bármely inás oldószerben.
Ha az ld általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, a reakciót előnyösen a 2. eljárásban említett bázisok jelenlétében hajtjuk végre.
A reakcióbőmcrscklct nem kritikus és a reakciót hűtés közben, környezeti hőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre.
Abban az esetben, ha az I általános képletű célvcgyület szabad karboxilcsoportó(ka)t tartalmaz, szokványos eljárásokkal gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakítható át.
A kiindulási vegyület előállítására szolgáló eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A. Eljárás
A III általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a IV általános képletű vegyületet az V Étalános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A reakciót általában szokványos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakciót; így oldószerként például vizet, alkoholt (például metanol, etanol, propanol), dioxánt, tetrahidrofuránt vagy ezek keverékét használjuk. A rcakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót hűtés, melegítés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
B. Eljárás
A Illa általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a VI általános képletű vegyületet dezamináljuk.
A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű vegyületet alkálifém-nitrittel (például nátrium-nitrit, kálium-nitrit) vagy (kisszénatomszámú)alkil-nitrittel (például rerc-butil-nitrit, izopentil-nitrit) reagáltatjuk.
E reakciót általában szokványos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót; így oldószerként például tetrahidrofuránt, Ν,Ν-dimetilformamidot használunk.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
C. Eljárás
A III általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő, hogy a Illb általános képletű vegyület R7 szubsztituensének karboxilvédő csoportját eltávolítjuk. E reakciót a fenti 2. eljárásban leírt módon hajtjuk végre.
A találmány szerinti 1 általános képletű célvegyületek új vegyületek, amelyek jelentős baktériumellenes hatást mutatnak és kórokozó baktériumok - beleértve Grampozitív és Gram-negatív baktériumokat — széles körének növekedését gátolják és mikrobaellenes hatóanyagként alkalmazhatók, főleg orális úton. Gyógyászati célokra a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában használhatók, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák orális, parenterális vagy külső alkalmazásra felhasználható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, mint szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony kötőanyaggal elkeverve. A gyógyászati készítmények kapszulák, tabletták, drazsék, kenőcsök vagy végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók és hasonlók lehetnek. Kívánt esetben a készítmények segédanyagokat, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffereket és más, szokásosan használt adalékokat tartalmazhatnak.
Bár a vegyületek adagolása függ a beteg korától és állapotától, átlagosan körülbelül 10, 50, 100, 250, 500 cs 1000 mg-os egyszeri dózisok hatásosaknak bizonyultak kórokozó baktériumok okozta fertőző betegségek kezelésére. Általában naponta 1 mg/test és mintegy 6000 mg/tcst közötti, vagy ennél nagyobb mennyiségek is alkalmazhatók.
A célvegyület hasznosságának illusztrálása céljából egy jellemző találmány szerinti vegyület mikrobaellenes hatékonyságát, vizelettel való kiválasztását és epével történő kiválasztását ismertetjük az alábbiakban.
188 586 [ 1 ] Vizsgálandó vegyület:
- [2 - Karboxi - metoxi - imino · 2 - (4 - tiazolil) acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (a továbbiakban A vegyület.
[2] Próba:
(A) Legkisebb gátló koncentrációk 1. Vizsgálati módszer
Az in vitro baktériumellenes aktivitást agarlciuezcn végzett felező lugítási módszerrel határozzuk meg az alábbiak szerint.
Minden vizsgálandó baktériumtörzset éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztünk (108 élő sejt per ml) és a tenyészetből egy kacsnyit a vizsgálandó vegyület csökkenő koncentrációit tartalmazó, szívfőzetből készült agar táptalaj („Heart infusion agar”, HI-agar) felületén elszélcsztünk. A legkisebb gátló koncentrációkat (MIC) 37 °C-on történő 20 órai inkubálás után határozzuk meg éspg/ml formájában fejezzük ki.
(C) Epével való kiválasztás 1. Vizsgálati módszer
Pentobarbitállal elaltatott patkányokat hanyatt fekve kikötünk és az cpcvczctékbc polietilén kanült ültetünk be. 100 mg/kg vizsgálandó antibiotikum orális alkalmazása után 0-3, 3-6 és 6-24 óra múlva epemintákat gyűjtünk. Az epeminták antibiotikum-szintjét biológiai próbával határozzuk meg M/15 foszfátpufferrel (pH = = 7,0) készült standard oldatot használva és megállapítjuk az epével 24 óra alatt kiválasztott mennyiséget.
2. Vizsgálati eredmény
Visszanyerés az epében 24 óra alatt (%)
A vegyület 7,9
2. Vizsgálati eredmények MIC (pg per ml)
Vizsgált törzsek Vegyület A vegyület
Klebsiella pneumoniae 7 0,05
Proteus mirabilis 18 0,05
(B) Vizelettel való kiválasztás
1. Vizsgálati módszer
100 mg/kg vizsgálandó antibiotikum orális alkalmazása után 0-6 óra és 6-24 óra múlva patkányok vizeletét vizeletgyűjtő berendezés segítségével összegyűjtjük. A vizeletminták antibiotikum-szintjét biológiai értékmérés útján határozzuk meg M/15 foszfátpufferrel (pH = = 7,0) készült standard oldatot használva és megállapítjuk a vizelettel 24 óra alatt kiválasztott mennyiséget.
2. Vizsgálati eredmény
Vissz.iiiiyerés :i vizeiéiben 24 óra alatt (%)
A vegyület 43,5
A következő Preparálások és Példák a találmány bemutatására szolgálnak.
1. Preparálás
- tere - Butoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(2formamido-tiazol-4-il)-ecetsav (szin-izomer) (15,0 g) és tömény sósavoldat (9,5 g) keverékét metanolban (75 ml) környezeti hőmérsékleten 2,5 óráig keverjük. A reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk és az oldat pH-ját 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverés közben 3,0-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és izopropanollal mossuk és szárítjuk. 2-terc-Butoxikarbonil · metoxi - imino -2-(2- amino - tiazol - 4 - il) ecetsavat kapunk (szin-izomer) (12,7 g).
ÍR (infravörös spektrum) (nujol): 3340, 1740, 1630 cm'1
NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (DMS0-d6): δ 1,43 (9H, s), 4,51 (2H, s), 6,77 (3H, s).
2. Preparálás
- tere - Butoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(2amino-tiazol-4-il)-ecetsav (szin-izomer) (11,5 g) és tetrahidrofurán (80.5 ml) szuszpenziójához cseppenként, 50-57 °C-on, keverés közben tetrahidrofuránban (32.5 ml) oldott ferc-butil-nitritct (6,5 g) adunk és a keveréket 50 55 'C-on 20 percig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz keverékébe öntjük és az oldatot 10 %-os sósavoldattal pH = 1,0-ig megsavanyítjuk. Az elválasztott szerves fázishoz vizet (6,0 ml) adunk és a keveréket 40 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal pH = 6,0-ra állítjuk be. Az elválasztott vizes oldatot etil-acetáttal mossuk és az oldatot 10%-os sósavoldattal pH = 2,8-ig megsavanyítjuk. A savas oldatot etil-acetáttal extrahál5
-5188 586 juk és az etil-acetátos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk cs bepároljuk. A maradékot diizopropil-ctcrrel elporítva 2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izoiner) (6,1 g) kapunk; olvadáspont: 141 °C (bomlás).
IR (nujol): 1730 cm'1
NMR (DMSO-d6): δ 1,46 (9H, s), 4,69 (2H, s), 8,08 (IH, d, J = 2,0Hz, 9,21 (IH, d, J = 2,0Hz).
3. Preparálás
Izopentil-nitritct (5,9 ml) tetrahidrofuránban (50 ml) oldunk és az oldatot cseppenként, 50-55 °C-on, keverés közben 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(benzhidril-oxi-karbonilmetoxi-imino)-ecetsav (szin-izomer) (10,6 g) tetrahidrofuránnal (100 ml) készült oldatához adjuk és a keveréket 55-60 °C-on 30 percig keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk és a keveréket 20%-os vizes káliumkarbonát-oldattal pH = 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2-(Benzhidril-oxi-karbonil-inetoxi-imino)-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (4,9 g) kapunk.
ÍR (nujol): 1735 cm’1.
NMR (DMSO-d6): δ 4,96 (2H,s), 6,90(1 H,s), 7,18 7,58 (10H, tn), 8,03 (IH, d, J = 2, 0Hz), 9,18 (IH, d, J = 2,0Hz).
4. Preparálás
Metanolban (23 ml) oldott 2-(4-tiazolil)-glioxilsav (2,3 g) és rerc-butil-2-ainino-oxi-acetát (2,6 g) keverékét 1 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyéhez adjuk és a pH-t telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteget 10%-os sósavoldattal pH = 2,0 -re állítjuk be és az elegyet nátrium-kloriddal telítjük. A savas keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 136-139 °C-on olvadó 2-íezr-butoxi-karbonil-inetoxiimino-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (2,8 g) kapunk.
IR (nujol): 1730 cm 1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,46 (9H, s), 4,69 (2H, s), 8,08 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,21 (IH, d, J = 2,0Hz).
.5. Preparálás (1) 2-ferc-Butoxi-karboniI-inetoxi-iinino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-ccetsavat (szin-izomer) (65,9 g) etilacetátban (300 ml) és tetrahidrofuránban (200 ml) oldunk és az oldathoz cseppenként etil-acetátos difenil-diaza-metán-oldatot (1 milhmól per ml; 200 ml) adunk környezeti hőmérsékleten és a keveréket 1 óráig kever6 jük. A keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oídattál és konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva 2-íerc-butoxikarbónil - metoxi - imino -2-(2- formamido - tiazol 4-il)-acetátot (szin-izomer) (99,3 g) kapunk. A kapott vegyűletet (99,0 g) metanolban (500 ml) oldjuk, környezeti hőmérsékleten tömény sósavoldatot (41,6 g) adunk hozzá és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát (33,6 g) vízzel (2,5 liter) készült oldatába öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel elporítva benzhidril-2-íercbutoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(2- amino - tiazol4-il)-acetatot (szin-izomer) (72,3 g) kapunk.
IR(film): 1740, 1610 cm’1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (9H, s), 4,18 (2H, s), 6,73 (IH, s), 6,98 (IH, s), 7,07-7,60 (10H, m).
(2) terc-Butil-nitrit (1,7 g) tetrahidrofuránnal (10 ml) készült oldatát cseppenként, 50-53 °C-on, keverés közben tetrahidrofuránban (50 ml) oldott benzhidril-2-fcrcbutoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(2- amino - tiazol4-il)-acctáthoz (szin-izomer) (5 g) adjuk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 25 percig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluensként benzol(etil-acetát) (19:1) elegyet használunk. A célvegyületet tartalmazó eluátumot bepárolva benzhidril - 2 - tere - butoxi - karbonil - metoxi - imino - 2 (4-t iazolil)-acetátot (szin-izomer) (2,2 g) kapunk.
IR (film): 1740,1600 cm’1.
NMR (DMSO-d6): 6 1,43 (9H, s), 4,68 (2H, s), 7,08 (IH, s), 7,15-7,60 (10H, m), 8,03 (IH, d, J = 2Hz), 9,15 (IH, d, J = 2Hz).
(3) Benzhidril-2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2(4-tiazolil)-acetátot (szin-izomer) (2,2 g) és anizolt (2,2 ml) metilén-kloridban (22 ml) oldunk, az oldathoz környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (4 ml) adunk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 25 percig keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és az oldatot vízzel mossuk. Az elválasztott szerves réteghez vizet adunk és a keverék pH-ját 20%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteget 10%-os sósavoldattal pH = 2,0-re állítjuk be. A savas oldatot nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget sóoldattal mossuk és magnéziumszulfat felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel és n-hexánnal elporítva 2-tercbutoxi - karbonil - metoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - ecetsavat (szin-izomer) (1,07 g) kapunk; olvadáspont: 136— I39ef.
ÍR (nujol): 1730 cm’1.
1. példa
Vilsmeier-reagenst készítünk foszforil-(tri)kloridból (0,76 g) és N,N-dimetil-formamidból (0,36 g) etil-acetát-61
188 586 bán (1,44 ml) a szokásos módon. A Vilsmcicr-rcagcns és etil-acetát (20 ml) szuszpenziójához jeges hűtés és keverés közben 2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-Ímino-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szín-izomer) (1,2 g) adunk és a keveréket 20 percig a fenti hőmérsékleten keverjük aktivált savóidat előállítása céljából. 7-Amino-3-cefcin-4-karbonsav (0,76 g) és tetrahidrofurán (15 ml) kevert szuszpenziójához trimetil-szilil-acetamidot (3,5 g) adunk és a keveréket 35-40 C-on 20 percig keverjük. Az oldathoz -10’C-on hozzáadjuk a fenti aktivált savoldatot cs a keveréket -10 C-on 30 percig keverjük. A reakcióelegy hez vizet adunk, az elválasztott szerves réteget vízhez adjuk hozzá és a keverék pH-ját vizes kálium-karbonátoldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pHját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljük. 7-[2-/crc-Butoxi-karbonil-inetoxi-imino-2-(4tiazolil)-acetainido]-3-ccfcin-4-karbonsavat (szin-izomer) (1,4 g) kapunk.
IR (nujol): 3240, 1775, 1715, 1670, 1630 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,44 (9H, s), 3,60 (2H, m), 4,61 (2H, s), 5,10 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,86 (IH, dd, J = = 5.0Hz. 8,0Hz), 6.43 (IH, t, J = 4.0Hz), 7,88 (IH, d, J= 2.0Hz). 9,10 (IH, d, J = 2Hz), 9,49 (IH, d, J = = 8.0Hz).
2. példa
Vilsmeier-reagenst készítünk,foszforil-(tri)-kloridból (0,76 g) és N,N-dimetil-forinamidból (0,36 g) etil-acetátban (1,44 ml) a szokásos módon. Keverés közben 2-tercbuloxi - karbonil - metoxi imino - 2 - (4 - tiazolil) - ecetsavat (szin-izomer) (1,2 g) adunk a Vilsincicr-rcagcns cs etil-acetát (20 ml) szuszpenziójához jeges hűtés közben és az elegyet 20 percig a fenti hőmérsékleten keverjük aktivált savoldat előállítása céljából. 7-Amino-3-cefem4-karbonsav (0,76 g) és tetrahidrofurán (15 ml) kevert szuszpenziójához trimetil-szilil-acetamidot (3.5 g) adunk és az eledet 20 percig 35-40 °C-on keverjük. Az oldathoz -10 C-on hozzáadjuk a fenti aktivált savoldatot és a keveréket 30 percig -10°C-on keverjük. A rcakcióelegyhez vizet adunk és az elválasztott szerves réteget vízhez adjuk hozzá, majd a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-rc állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-/erc-Butoxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - metil 3-eefcm-4-karbonsavat (szin-izomer) (2,25 g) kapunk.
IR (nujol): 1750 széles, 1710, 1680 cm'1.
NMR (DMSO-dJ: δ 1,46 (9H, s), 2,02 (2H, s), 3,45 (2H, q, J = 18.0Hz), 4,61 (211. s). 5,10 (111, d, J = = 5,0Hz), 5,73 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,89 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,10 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,47 (IH, d, J = 8,0Hz).
3. példa
Vilsmeier-reagenst készítünk foszforil-(tri)-kloridból (2,2 g) és Ν,Ν-dimetil-fonnamidból (1,0 g) etil-acetátban (4 ml) a szokásos módon. A Vilsmeier-reagens és etilacetát (40 ml) szuszpenziójához jeges hűtés közben 2(benzhidril-oxi-karbonil-metoxi-imino)-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (4,8 g) adunk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük aktivált savoldat előállítása céljából. 7-Amino-3-cefem-4-karbonsav (2,2 g) és tetrahidrofurán (30 ml) kevert szuszpenziójához trimetil-szilil-acetamidot (10,1 g) adunk és a keveréket 30 percig 35 40°C-on keverjük. Az oldathoz —10°C-on hozzáadjuk a fenti aktivált savoldatot és a keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, az elválasztott szerves réteget vízhez adjuk hozzá és a keverék pH-ját 20 %-os vizes káliumkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk cs bcpároljuk. 7-[2-Benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) · acetamido] - 3 - cefem4-karbonsavat (szin-izomer) (6,2 g) kapunk.
IR (nujol): 1775, 1720, 1675,1630 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 3,56 (2H, m),4,93 (2H,s),5,13 (IH, d. J = 5,0Hz), 5,92 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,48 (IH, m) 6,90 (IH, s), 7,11-7,65 (10H, s), 7,90 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,16 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,68 (IH, d, J = 8Hz).
4. példa
Az 1-3. példában leírt eljárás segítségével a következő vegyületeket állítjuk elő:
(1) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-inctil-3-ccfcin4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1765, 1715, 1670 cm’1.
(2) 7-[2-rerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetainido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1720, 1670, 1630 cm'1.
NMR (DMSO-de):6 1,28-1,67 (12H, m), 3,76 (IH, ni), 4,62 (2H, s), 5,13 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,92 (IH, dd, J = 5.0Hz, 8,0Hz), 6,53 (IH, d, J = 6,0Hz), 7,90 (IH, d, J = 2.0Hz), 9,14 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,53 (IH, d, J = 8Hz).
(3) 7-[2-Karboxi-metoxi-iinino-2-(4-tiazolil)-acetamidoj-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1770, 1720, 1670, 1630 cm'1.
(4) 4-Nitro-benzil-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxiimino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - 3 ccfem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3230. 1770, 1710, 1675,1600 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (9H, s), 3,69 (2H, s), 3,80 (3H, s). 4.62 (2H. s), 5,19 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,32 (2H, s), 5,65 (IH. dd, J =4,0Hz, 8,0Hz), 7,60 (2H, d, J = = 9,0Hz). 7,94 (IH, d, J = 2,0Hz), 8,18 (2H, d, J = = 9,0Hz), 9,11 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,49 (IH, d, J = = 8,0 Hz).
-7188 586 (5) 7-[2-Karboxi-nicloxi-Ímíiio-(4-tÍaz.olÍl)-acctainÍdoJ3-inetoxi-3-ccfeni-4-karboiisav (szin-izomer).
IR (nujol): 3180, 1760, 1665 cm'1.
(6) 7-[2-/e/c-Butoxi-karbonil-metoxHmiiio-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefcin-4-karbonsav (s2in-izomer).
IR (nujol): 1770. 1690 (szeles) cm’1.
(7) 7-[2-/erc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-ccfalosporánsav (szín-izomer).
IR (nujol): 3200, 1780, 1720, 1670 cm'1.
NMR (DMSO-d6):ő 1,42 (9H, s), 2,01 (3H. s), 3,54 (2H, m), 4,62 (2H, s), 4,83 (2H, q, J = 13,0Hz), 5,16 (1H, d. J = 5,0Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7.89 (1H, d, J - 2,0Hz), 9,11 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,53 (lH,d,J = 8,0Hz).
(8) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetaniidoj-cefalosporánsav (szin-izoiner).
IR (nujol): 3200, 1780, 1723, 1675 cm'1.
(9) Benzhidril-7-[2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino2 - (4 - tiazolil) - acetamidoj - 3 - metil - tio - metil - 3 cefem-4-karboxÍlát (szín-izomer).
IR (.nujol): 3270,1770,1720, 1660 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,42 (9H, s), 1,78 (3H, s), 3,423,73 (4H, m), 4,61 (2H, s), 5,26 (1H, d, 4,0Hz), 5,87 (1H. dd. J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,88 (1H. s). 7,13-7,60 (10H, m), 7,91 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,11 (1H, d. J = = 2,0Hz), 9,56 (1H, d, J.= 8,0Hz).
(10) 7-[2-Karboxi-inctoxi-imino-2-(tiazolil)-acetainido]-3-metil-tio-nietil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izoiner).
IR (nujol): 3180,1775,1720, 1675 cm'1.
(11) BenzhidrilT-^-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - metil - 3 cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3250, 1780, 1720. 1655 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (9H, s), 3,06 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,23 (1H, d, J = = 5,0Hz), 5,91 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8.0Hz), 6,92 (1H, s), 7.17-7,62 (10H, m), 7,91 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,12 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,58 (1H, d, J = 8,0Hz).
(12) 7-f2-Karboxi-inetoxi-immo-2-(4-tiazolil)-acetamido|-3-meloximvlil-3-ve(cm-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200, 1775, 1720, 1675 cm'1.
(13) 7-|2-/t7c-Bii toxi-karbonil-metox i-imino-2-(4-tiazolil)-acctainidoJ-3-klór-3-ccfcin-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1720, 1680 cm'1.
(14) 4-Nitro-bcnziI-7-(2-íe/r-butoxikarbonil-metoxi-, imino - 2 (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 · klór - 3 - cefem-* 4-karboxiIát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1720,1670,1600 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (9H, s), 3,88 (2H, q, J = = 18.0Hz), 4,63 (2H, s), 5,33 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,45 (2H, s), 5,94 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,67 (2H, d,
J = 8,0Hz), 7,91 (1H, d, J = 2Hz), 8,23 (2H, d, J = = 8.0Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,67 (1H, d, J = = 8,0Hz).
(15) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3 -klór-3 -ce fe m-4-karbonsav (szin -izomer).
IR (nujol): 3200,1775,1720,1670 cm'1(16) Benzhidril-7-[2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - vinil - 3 - cefem - 4karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3250,1770, 1720,1710, 1655 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,44 (9H, s),3,75 (2H,m),4,64 (2H, s). 5,28 (1H, d, J= 11,0Hz), 5,29 (1H, d, J = = 5.0Hz), 5,62 (1H, d, J = 17,0Hz), 5,93 (1H, dd, J = = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,77 (1H, dd, J= 11,0Hz, 17,0Hz), 6.93 Í1H, s), 7,35 (10H, s), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,62 (1H, d, J = 8,0Hz).
(17) 7-{2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-vinil-3-cefein-4-karbonsav (szin-izomer).
ÍR (nujol): 1765,1710,1665 cm'1.
(18) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetainido]-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3280,1750, 1725,1655,1620 cm'1.
(19) l-Propionil-oxi-eül-7-[2-benzhidnl-oxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1775,1735,1680 cm'1.
(20) 1 -Etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil - metoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 ccfem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780,1750, 1680 cm'1.
(21) Pivaloil-oxi-metil-7-{2-benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1740,1680 cm'1.
(22) (5-Metíl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-il)-metil-7-[2-benzIridril - oxi - karbonil - inetoxi - imino · 2 - (4 - tiazolil) acctamido]-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1810,1770,1730, 1670 cm'1.
188 586 (23) l-Propioiiil-oxi-etil-7-[ 2-karboxi-mctoxi-imino-2(4-tiazolil)-acctainido]-3-ccfcin4-kiirboxilűt (szín-izomer).
IR (nujol): 3250, 1780, 1750,1680 cm'1.
(24) l-Etoxi-karbonil-oxi-ctil-7-[2-karboxi-inetoxiimino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem - 4 karboxilát (szín-izomer),
ÍR (nujol): 1750 (széles), 1770 cm1.
(25) Pivaloil-oxi-inetil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4tiazolil)-acetaniido]-3-cefcm-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1740 (széles), 1680 cm’.
(26) (5-Mctil-2-oxo-l ,3-dioxol-4-il)-inetil-7-[2-karboximetoxi · imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefcm4-karboxilát (szili-izomer).
IR (nujol): 1810, 1770, 1730,1670 cm'1.
5. példa
Szobahőmérsékleten trifluor-ecetsavat (5,2 ml) adunk 7 - [2 - tere · butoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(4tiazolil)-acctamido]-3-ccfem-4-karbonsav (szin-izomer) (1,3 g) és metilén-klorid (2 ml) és anizol (1,3 ml) szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A képződött oldatot keverés közben diizopropil-éter (40 ml) és n-hexán (30 ml) elegyéhez adjuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és diizopropiléter/»-hexán (1:1) eleggyel mossuk. A csapadékot etilacetát és víz elegyéhez adjuk hozzá és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10'%-os sósavoldattal 4.0-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A kapott oldat pH-ját jeges hűtés közben 10%-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk (szin-izomer) (1,0 g).
IR (nujol): 3280,1750, 1725,1655,1620 cm'1.
NMR (DMSO-d6):ő 3.58 (2H, in), 4,67 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,88 (1H, d, J = 4.0Hz, 8,0Hz), 6,45 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,02 (1H, d, J = = 2.0Hz), 9,52 (1H, d, J = 8Hz).
6. példa
Környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (8,4 ml) adunk 7-| 2-/íTC-buloxi-kai bonil-iiieloxi-iiniiio-2-(4-ti:izolil)-acctamido]-3-inctil-3-eclein-4-karbons:iv (szin-izomer) (2.1 g). metilén-klorid (4,2 ml) és anizol (2,1 inl) szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-étert (50 ml) és n-hexánt (30 inl) adunk és a keveréket keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és diizopropiléter/n-hexán (1:1) eleggyel mossuk. A csapadékot etilacetát és víz elegyéhez adjuk és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,0-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 4-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be és nátrium-kloriddal telítjük. A savas oldatot etil-acetát/ tetrahidrofurán (1:1) eleggyel extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepakoljuk. 7-[2-Karboxi-metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - metil - 3 cefem-4-karbonsavat (szin-izomer) (1,0 g) kapunk.
1R (nujol): 1765,1715,1670 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 2,03 (3H, s), 3,47 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,78 (1H, dd, J = = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,15 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,52 (1H, d, J = 8,0Hz).
7. példa
Környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (1,4 ml) adunk 1 -propiónil-oxi-etii-7-[2-benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer) (1,2 g), metilén-klorid (10 ml) és anizol (0,8 ml) szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 2 óráig keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-étert (50 ml) adunk és a keveréket keverjük. A csapadekot szűréssel összegyűjtjük és diizopropil-éterrcl mossuk. A csapadekot etil-acetát és víz elegyéhez adjuk és a keverék pH-ját 20 %-os vizes kálium-karbonátoldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pHját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Á kivonatot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk és leszűrjük. 1 -Propionil-oxi-etil-7-[2-karboxi-metoxi-imino2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilátot (szinizomer) (0,47 g) kapunk.
ÍR (nujol): 3250, 1780, 1750,1680 cm1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,05 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,49 (3H, d, J = 5,0Hz), 236 (2H, q, J = 4,0Hz), 3,63 (2H, m), 4,66 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,93 (1H, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,59 (1H, t, J = 4,0Hz), 6,89 (1H, q, J = 5,0Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,13 (1H, d, J = = 2,0Hz), 9.54 (1H. dj = 8,0Hz).
8. példa
Környezeti hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (11,2 ml) adunk benzhidril-7-[2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - vinil - 3 - cefem - 4 karboxilát (szin-izomer) (2.8 g), metilén-klorid (5,6 ml) és anizol (2,8 ml) kevert szuszpenziójához és a keveréket a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A kapott oldathoz diizopropil-ctcr (40 ml) cs n-hexán (30 ml) elegyét adjuk és a keveréket keverjük. Λ csapadékot szűréssel összegyűjtjük és diizopropil-éter/u-hexán (1:1) eleggyel mossuk. A csapadékot hozzáadjuk etil-acetát és víz elegyéhez és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonátoldattal 7,0-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pHját 10%-os sósavoldattal 4,0-re állítjuk be és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 10 %-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be és nátrium-kloriddal telítjük.
-9188 586
A savas oldatot etil-acetát és tetrahidrofurán (1:1) elegygycl extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szinizomer) (1,22 g) kapunk.
ÍR (nujol): 1765. 1710,1665 cm'1.
NMR (DMSO-d6):6 3,71 (2H, m), 4,72 (2H, s), 5,26 (IH, d, J = 5,0Hz). 5,37 (IH, d, J = 11,0Hz), 5,61 (IH, d, J = 17,0Hz), 5,91 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,98 (IH, dd, J = 11,0Hz, 17,0Hz), 8,02 (IH, d, J = 2.0Hz), 9,21 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,64 § (IH, d, J = 8,0Hz).
A fenti vegyület dinátriumsóját úgy állítjuk elő, hogy 7 - [2 - karboxí - metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) a szokásos módon nátrium-hidrogcn-karbonáttal reagáltatunk.
9. példa
Az 5-8. példában leírt eljárásokkal a következő vegyületeket állítjuk elő:
(1) 7-[2-Karboxi-metoxi-iniino-2-(4-tiazolil)-acetaniido]-2-inetil-3-ccfem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1770,1720, 1670,1630 cm’1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (3H, d, J = 7,0Hz), 3,72 (IH, m). 4.67 (211. s), 5,13 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,93 (IH, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,55 (111, d, J = 6.0Hz), 7,92 (IH. d, J = 2,0Hz), 9,12 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,53 (IH, d, J = 8,0Hz).
(2) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
ÍR (nujol): 3180. 1760, 1665 cm1.
NMR (DMSO-df,): δ 3,60 (2H, széles s),3,75 (3H,s),
4,68 (2H, s), 5,18 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,62 (IH, dd, J = = 5,0Hz, 8,0Hz), 8,02 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,15 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,52 (IH, d, J = 8,0Hz).
(3) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamidoj-cefalosporánsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200. 1780, 1723, 1675 cm1.
NMR (DMSO-d6): δ 2,01 (3H. s), 3.56 (2H, m),4,67 (2H, s), 4,83 (2H, q, J= 14,0Hz), 5,17 (IH, d, J = = 4.0Hz), 5,85 (IH, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 7.92 (IH, d. J = 2.0Hz), 9,12 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,54 (111, d, J = = 8,0Hz).
(4) 7-[2-Karboxi-mctoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acctaniÍdoJ-3-inetil-tio-inctil-3-ccl'cni-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3180,1775,1720,1675 cm'1.
NMR (DMSO-de): δ 1,96 (3H, s), 3,47-3,76 (4H. in),
4,67 (2H, s), 5,20 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,79 (IH, dd. J = = 4,0Hz, 8,0Hz), 7,93 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,12 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,54 (IH, d, J = 8,0Hz).
(5) 7-(2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-mctoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol):3200,1775,1720, 1675 cm*.
NMR (DMSO-d6): δ 3,27 (3H, s), 3,52 (2H, m), 4,16 (211, s), 4,66 (2H, s), 5,16 (1II, d, J = 4,0Hz), 5,81 (IH, dd. J = 4.0Hz, 8,0Hz), 7,91 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,11 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,52 (IH, d, J = 8,0Hz).
(6) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazoÍil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-kárbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200,1775,1720,1670 cm1.
NMR (DMSO-de): δ 3,81 (2H, q, J = 18,0Hz), 4,66 (2H, s), 5,25 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,87 (IH, dd, J = = 5.0Hz, 8,0Hz), 7,72 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,10 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,63 (IH, d, J = 8,0Hz).
(7) I-Eíoxi-karbonil-oxi-etiI-7-[2-karboxi-metoxi-ímino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szinizomer).
IR (nujol): 1750 (széles), 1770 cm’1.
NMR (DMSO-d6):ö 1,09 és 1,22 (összesen 3H, mindegyik t. J = 7,0Hz), 1,50 (3H, d, J = 5,0Hz), 3,63 (2H, m). 4,16 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,66 (2H, s), 5,16 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,93 (IH, m), 6,62 (IH, t, J = 4,0Hz),6,77 (IH, q, J = 5,0Hz), 7,94 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,14 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,56 (IH, d, J = 8,0Hz).
(8) PivaIoil-oxi-metil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4tiazolil)-acetainido]-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1740 (széles), 1680 cm1.
NMR (DMSO-de): δ 1,14 (9H, s), 3,60 (2H, q, J = = 18.0Hz), 4,63 (2H, s), 5,13 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,626,03 (3H, m), 6,55 (IH, t, J = 4,0Hz), 7,87 (IH, d, J = = 2.0Hz), 9,06 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,48 (IH, d, J = = 8,0Hz).
(9) (5-Metil-2-oxo-l ,3-dioxol-4-il)-metil-7-(2-karboxiinetoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1810,1770, 1730, 1670 cm1.
NMR (DMSO-de): δ 2,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,15 (2H, s), 5,16 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,93 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,60 (IH, t, J=4,0Hz), 7,95 (III, d, J = 2,0Hz), 9,15 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,56 (IH, d,J = 8,0Hz).
10. példa
4-Nitro-benzil-7-[2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino2-(4-tiazolil)-acctamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karboxiJátot (szin-izomer) (2,9 g) metanol (50 ml), tetrahidrofurán (30 ml) és jcgccct (0,5 ml) elegyében oldunk. Az oldathoz 10% Pd/C (1,5 g) hozzáadása után környezeti hőmérsékleten és légköri nyomáson katalitikus redukciót hajtunk végre. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk, és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állít10
-101
188 586 jtik be és az oldatot ctil-aceláttal extraháljuk. A kivonatot telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-tercButoxi - karbonil - metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido]-3-metoxi-3-cefein-4-karbonsavat (szin-izomer) (1.71 g) kapunk.
IR (nujol): 1770,1690 (széles) cm’1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,44 (9H, s). 3,60 (2H, s), 3,75 (3H. s). 4.63 (2H, s), 5.16 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,61 (1H. dd. J=4.0Hz. 8,0Hz), 7,96 (IH, d. J = 2,0Hz), 9,13 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,50 (IH, d, J = 8,0Hz).
77. példa
A 10. példában leírt eljárással a következő vegyülcteket állítjuk elő:
(1) 7-[2-íerc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR (nujol): 1750 (széles), 1710,1680 cm’1.
(2) 7-[ 2-Karboxi-metoxi-i mino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metil-3-cefein-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1765, 1715, 1670 cm’1.
(3) 7-[ 2-terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acctainidoJ-2-mctil-3-ccfcni-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1780,1720,1670,1630 cm'1.
(4) 7-[2-karboxi-nictoxi-imtno-2-(4-tiazolil)-aeetainido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
ÍR (nujol): 1770,1720, 1670,1630 cm'1.
(5) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefein4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3180, 1760,1665 cm'1.
(6) 7-[2-ferc-Butoxi-karbonil-metoxi-iniino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-cefalosporánsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200, 1780, 1720, 1670 cin'1.
(7) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamidoj-cefalosporánsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200, 1780, 1723,1675 cm'1.
(8) 7-[2-Karboxi-mctoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido|-3-iiietil-lio-nielil-3-ciTem-4-k;irb«>iisiiv (szin-izomer).
ÍR (nujol): 3180,1775, 1720,1675 cin'1.
(9) 7-{2-Karboxi-metoxi-iinino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metoxi-nictil-3-ecfem-4-karboiisav (szili-izomer).
IR (nujol): 3200, 1775,1720,1675 cm'1.
(10) 7-[2-zt7r-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-{4-tiazolil)-acetainido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1780, 1720, 1680 cm'1.
NMR (DMSO-dJ: 5 1,43 (9H, s), 3,81 (2H, q, J = = 18,0Hz), 4.61 (2H, s), 5,26 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,86 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,99 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,12 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,64 (IH, d, J = 8,0Hz).
(11) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-klór-3-cefeni-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3200, 1775,1720,1670 cm'1.
(12) 7-[2-Karboxi-nietoxi-imino-2-(4-tia2olil)-acetamido]-3-vin il -3 -cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1765,1710, 1665 cm'1.
(13) 7-[2-íerc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3240, 1775, 1715,1670, 1630 cm'1.
(14) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamidoJ-3-cefein-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 3280,1750,1725,1655,1620 cm'1.
(15) 7-[ 2-Bcnzhidril-oxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4tiazolil }-acctainidoJ-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR (nujol): 1775, 1720, 1675,1630 cm'1.
12. példa
-Klór-ctil-propionátot (0,6 g) adunk 7-[2-benzhidriloxi - karbonil - metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer) (2,0 g), dimetil-szulfoxid (13 ml) és kálium-karbonát (0,3 g) keverékéhez és a keveréket 2 óráig 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jég/víz és etil-acetát keverékéhez adjuk és a keverék pH-ját 20%-os vizes kálium-karbonát-oldattal
7,5-re állítjuk be. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 1 -Propionil-oxi-etil-7-[2-benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino · 2 · (4 · tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilátot (szin-izomer) (1,3 g) kapunk.
IR (nujol): 1775, 1735, 1680 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,04 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,51 (3H, d, J = 5.0Hz), 2,38 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,60 (2H, m). 4.94 (2H, s), 5,18 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,96 (IH, dd, j = 4,01 Iz. R.ÜHz). 6.63 (1H, t, J = 4.0Hz), 6,91 (IH, s), 6,93 (III, q, J “ 5,01 Iz), 7,20 7,59 (1011, m), 7,92 (IH, (1. J = 2.0Hz), 9,18 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,68 (IH, d, J = 8,0Hz).
13. példa
4-Bróin-metil-5-metil-l,3-dioxol-2-ont (0,5 g) adunk 7 - [2 - benzhidril - oxi - karbonil - metoxi - imino - 2 11
-111
188 586 (4-tiazolil)-acetamido]-3-cefeni-4-karbonsav (szin-izomer) (1.0 g), dimetil-szulfoxid (7 ml) és kálium-karbonát (0,17 g) keverékéhez és a keveréket környezeti hőmérsékleten 2 óráig keverjük. A reakcióelegyet jcg/víz és etilacetát keverékéhez adjuk és a keverék pH-ját 20 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A bepárlás után kapott nyers terméket szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk etilacetát/n-hcxán (3: 2) cluenst használva.
Az eluált frakciókat bepárolva (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxol - 4 - il) - metil - 7 - [2 - benzhidril - oxi - karbonil metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefein4-karboxilátot (szin-izomer) (0,37 g) kapunk.
ÍR (nujol): 1810,1770, 1730,1670 cm1.
NMR (DMSO-d6): δ 2,14 (3H, s), 3,53 (2H, ni). 4.86 (2H. s), 5.09 (2H. s). 5,10 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,88 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,51 (IH, t, J=4,0Hz), 6,81 (IH, s), 7,09-7,50 (10H, s), 7,80 (IH, d, J = 2,0Hz). 9,06 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,57 (IH, d, J = 8,0Hz).
14. példa
A 12. és a 13. példában leírt eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő:
(1) 4-Nitro-benzil-7-[2-ferc-butoxi-karbonil-nietoxiimino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - 3 ce fe m -4-k ar b oxi Iá t (szi n -izomé r).
IR (nujol): 3230,1770,1710,1675,1600 cm1.
(2) Bei)zhidril-7-[27e/,í'-biitoxÍ-karbonil-inetoxi-iniino2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metil - tio - metil - 3 cefeni-4-karboxilát (sziti-izomer).
IR (nujol): 3270,1770,1720,1660 cm1.
(3) Benzhidril-7-[2-rerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - metil - 3 - cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
ÍR (nujol): 3250,1780,1720, 1655 cm'1.
(4) 4-Nitro-benzil-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxiimino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - klór - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780,1720,1670,1600 cm'1.
(5) Benzhidril-7-[2-fere-butoxi-karbonil-inetoxi-imino2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - vinil - 3 -cefem - 4 karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3250,1770,1720,1710, 1655 cin'1.
(6) l-Etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil - metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] · 3 · ccfcm-4-karboxiIát (szin-izomer).
IR (nujol): 1780,1750,1680 cm'1.
NMR (DMSO-d6): δ 1,09 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,52 (3H, d, J = 5,0Hz), 3,63 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 12 = 7.0Hz), 4,93 (2H, s), 5,17 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,97 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,65 (IH, t, J = 4,0Hz),
6,81 (IH, q, J = 5,0Hz), 6,92 (IH, s), 7,20-7,60 (10H,
m). 7.92 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,68 (IH, d, J = 8,0Hz),
9,19 (IH, d, J = 2,0Hz).
(7) Pivaloil-oxi-metil-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil-metoxi - imino -2-(4- tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem - 4 karboxilát (szin-izomer).
ÍR (nujol): 1780,1740,1680 cm'1.
NMR (DMSO-dfi): δ 1,16 (9H, s),3,61 (2H,m),4,91 (2H, s), 5,16 (IH, d, J = 4,0Hz), 5,69-6,04 (3H, m), 6,59 (IH, m), 6,89 (IH, s), 7,16-7,60 (10H, m), 7,89 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,16 (IH, d, J = 2,0Hz), 9,68 (IH, d,J = 7,0Hz).
(8) l-Propionil-oxi-etil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 3250, 1780, 1750, 1680 cm'1.
(9) l-Etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-karboxi-metoxi-imino2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szin-izoinerj.
ÍR (nujol): 1750 (széles), 1770 cm1.
(10) Pivaloil-oxi-metil-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4tiazolil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer).
ÍR (nujol): 1740 (széles), 1680 cm*1.
(11) (5-Mctil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-7-[2-karboxiinetoxi - imino - 2 · (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem4-karboxilát (szin-izomer).
IR (nujol): 1810,1770,1730,1670 cm'1.
Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

1. Eljárás I általános képletű vegyületek — ahol
R1 karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-( 1-6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifcnil-(l—6 szén atomos)-alk oxi karbonil-(l -6 szénatomos)-alkil-csoport;
R2 karboxil- vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifenü-(l— 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1 -6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4-il]-(l -6 szénatomos)alkoxi-karbonil -csoport;
R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R4 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-metil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-metil-, (1—6 szénatomos alkoxí)metil-csoport, halogénatom, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom -121
188 586 előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) II általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és R* jelentése a fenti — vagy az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát 111 általános képletű vegyülettel — ahol R* jelentése a fenti — vagy a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy
b) az Ib általános képletű vegyületek — ahol R2, R3 és R’ jelentése a fenti és Rb karboxi-(l-6 szénatoinos)alkil-csoportot jelent - előállítására egy la általános kép- 1 letű vegyületről - ahol R2, R3 és R’ jelentése a fenti és Ra 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—6 szénatomos)alkii- vagy mono-, di- vagy trifenil-(l—6 szénatomos)a!koxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport - R, szubsztituensének karboxil-védőcsoportját lehasítjuk; 1 vagy
c) az ld általános képletű vegyület - ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - előállítására egy Ic általános képletű vegyületről - ahol R1, R3 és R* jelentése a fenti és Ra adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- 2 vagy di- vagy trifenil-(l —6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-í 1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkoxi-karboniloxi(1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4-il]-(l-6 szénatomos)- 2 alkoxi-karbonil-csoport - Rg szubsztituensének karboxil-védőcsoporlját lehasítjuk; vagy
d) az le általános képletű vegyidet - ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti és R5 adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifenil-(l-6 szén- 3 atomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-í! — 6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l-6 szértatomos)-alkoxi-karbonil- vagy [5-(1-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4il]-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport - vagy só- 3 jának előállítására egy ld általános képletű vegyületet
- ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - Rs fenti jelentésének megfelelő észterezőszerrel reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1982. augusztus 2.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan II, III és la általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R|, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott.
(Elsőbbsége. 1981. augusztus 3.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I, illetve la általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport,
R2 karboxilcsoport,
R3 és R4 hidrogénatom, és
Rb karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan II, III és la általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R1, R2 és R3 a fenti és Rg (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-6 szénatoinos)-alkil-csoport.
(Elsőbbsége: 1981. augusztus 3.)
4. Az 1. igénypont szerinti a), b) és c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan II, III, la és Ic általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R1, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 1—6 szénatomos alkilcsoport, ha R4 hidrogénatom, R2 karboxil-, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált monovagy di- vagy trifenil-(l—6 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és Rg adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono-vagy di- vagy trifenU-(l -6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-í 1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
(Elsőbbsége: 1981. október 16.)
6 db ábra
-13188 586
NSZO4:C 07 D 501/34
S _n3
C00H (ld)
-14188 586
NSZO4: C 07 D 501/34 h2n
N
C
II
N i
CONH — R1
COOR5 (le)
R'
HU822481A 1981-08-03 1982-08-02 Process for producing new cepheme derivatives HU188586B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8123683 1981-08-03
GB8131261 1981-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188586B true HU188586B (en) 1986-04-28

Family

ID=26280336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822481A HU188586B (en) 1981-08-03 1982-08-02 Process for producing new cepheme derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4515788A (hu)
EP (1) EP0071891B1 (hu)
KR (1) KR880001411B1 (hu)
AU (1) AU556624B2 (hu)
CA (1) CA1209125A (hu)
DE (1) DE3274548D1 (hu)
DK (1) DK335882A (hu)
ES (2) ES8308569A1 (hu)
FI (1) FI73688C (hu)
GR (1) GR76166B (hu)
HU (1) HU188586B (hu)
IE (1) IE53429B1 (hu)
NO (1) NO160079C (hu)
PT (1) PT75349B (hu)
SU (1) SU1155159A3 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE53429B1 (en) * 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4731362A (en) * 1985-08-05 1988-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
JP6151257B2 (ja) 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. 肺内感染症の治療方法
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274993A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
UA121298C2 (uk) 2013-03-15 2020-05-12 Мерк Шарп І Доум Корп. Антибіотична композиція на основі цефтолозану і тазобактаму
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
KR102192524B1 (ko) * 2019-06-28 2020-12-17 에스케이씨 주식회사 폴리비닐아세탈 수지 조성물의 제조방법, 폴리비닐아세탈 수지 조성물 및 이를 포함하는 접합용 필름

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
US4364943A (en) * 1976-04-12 1982-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 7-[2-alkoxyimino-2-(2-amino-alkanoylamino-or haloalkanoylamino-thiazol-4-yl) acetamids]-3-[hexanoyl-, or phenylalkanoyl-oxymethyl or benzothiazolylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2822860A1 (de) * 1978-05-26 1979-11-29 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2445830A1 (fr) * 1979-01-05 1980-08-01 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide (4-thiazolyl) acetique procede de preparation
JPS55133385A (en) * 1979-04-03 1980-10-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism
DE2914327A1 (de) * 1979-04-09 1980-10-30 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
IE53429B1 (en) * 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4499088A (en) * 1983-01-04 1985-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE821772L (en) 1983-02-03
GR76166B (hu) 1984-08-03
DE3274548D1 (en) 1987-01-15
KR840000565A (ko) 1984-02-25
SU1155159A3 (ru) 1985-05-07
FI822632L (fi) 1983-02-04
FI73688B (fi) 1987-07-31
EP0071891B1 (en) 1986-12-03
EP0071891A2 (en) 1983-02-16
KR880001411B1 (ko) 1988-08-01
NO822634L (no) 1983-02-04
NO160079C (no) 1989-03-08
PT75349A (en) 1982-08-01
FI822632A0 (fi) 1982-07-28
US4515788A (en) 1985-05-07
EP0071891A3 (en) 1984-05-16
ES521047A0 (es) 1985-05-01
PT75349B (en) 1984-07-31
ES514652A0 (es) 1983-08-16
CA1209125A (en) 1986-08-05
FI73688C (fi) 1987-11-09
US4736039A (en) 1988-04-05
US4649136A (en) 1987-03-10
AU556624B2 (en) 1986-11-13
ES8308569A1 (es) 1983-08-16
ES8504817A1 (es) 1985-05-01
DK335882A (da) 1983-02-04
AU8642382A (en) 1983-02-24
IE53429B1 (en) 1988-11-09
NO160079B (no) 1988-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4839350A (en) Cephalosporin compounds and the production thereof
US5302712A (en) Intermediates for cephem compounds
US5401734A (en) Cephem compounds
FI87925B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull kefemfoerening
NO171853B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(tiazol-4-yl)-2-alkoksyiminoacetamido)-3-((1-pyrazolio)metyl)-3-cefem-4-karboksylat-forbindelser
HU188586B (en) Process for producing new cepheme derivatives
EP0345671B1 (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
WO1992021683A1 (en) New cephem compounds
US20050004094A1 (en) Cephem compounds
CA2070616A1 (en) Cephem compounds
US4988686A (en) Cephem compounds and anti-bacterial agent
US4687769A (en) 3-(3,3,3-trifluoropropenyl) cephalosporins
JPH04288086A (ja) 新規セフェム化合物
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
FI66620C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra
NO862910L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser.
JPH05222058A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩
EP0168327B1 (en) Cephalosporin compounds
CA1237437A (en) Intermediates for cephem compounds and process for preparation thereof
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
EP0674645B1 (en) Cephem compounds with antimicrobial activity
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
JPH04270290A (ja) 新規セフェム化合物
JPH05202061A (ja) 新規セフェム化合物
JPH01157989A (ja) 新規セフェム化合物