FI73688C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 7-/2-(4-tiazolyl)-2-oxiimino-acetamido/-3- cefem-4-karboxylsyraderivats syn-isomerer. - Google Patents

Description

1 73688

Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 7—[2—(4— tiatsolyyli)-2-oksi-imino-asetamido]-3-kefeemi-4-karboksyyli-happojohdannaisen syn-isomeeria - Förfarande för framställ-ning av farmakologiskt verksamma 7-[2-(4-tiazolyl)-2-oxiimino-acetamido]-3-cefem-4-karboxylsyraderivats syn-isomerer

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 3-kefemyhdisteen syn-isomeeria, jonka kaava I on N—-C-COIH--"N—r3 // \ N-OR1 ' . _ 4 \s/ R2 jossa r! on karboksi(alempi)alkyyli tai suojattu karboksi-(alempi )alkyyli, on karboksi tai suojattu karboksi, R^ on vety tai alempi alkyyli, ja on alempi alkyyli, alempi alkoksi, asyylioksimetyyli, alempi alkyylitiometyyli, alempi alkoksimetyyli, halogeeni, alempi alkenyyli tai vety, tai sen suolaa.

Oheisen keksinnön mukaan valmistetut uudet kefeemiyhdisteet ovat aktiivisia monia patogeenisiä mikro-organismeja vastaan, erityisesti oraalista antamistapaa varten.

Oheisen keksinnön mukaan uudet kefeemiyhdisteet (I) voidaan valmistaa siten, että (1) yhdiste, jonka kaava II on H^-|—rVR' I2 2 73688 jossa , r3 ja r4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava III on

<N—T-- C-COOH

\ N-O-R1 (III) S / jossa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdoksen karboksiryhmässä tai sen suolan kanssa, (2) yhdisteestä, jonka kaava Ia on N —r·- C-CONH --f^S "h R3 ^ y ^'°'Ra J— R4 da) i jossa R3, r3 ja r4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R1 on suojattu karboksi(alempi)alkyyli, tai sen a suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä ryhmässä Rl, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ib a on N —r-C-CONH--i^S >—r3 J-N (Ib) R2 jossa R2, R3 ja r4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja R1 on karboksi(alempi)alkyyli, tai sen suoja, tai b tl: 7 3 6 8 8 (3) yhdisteestä, jonka kaava Ie on N __-C-CONH--SS N-R3 R2 a jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R2 on suojattu karboksi, tai sen suolasta poistetaan a o karboksiryhmän suojaryhmä ryhmässä R^, jolloin saadaan a yhdiste, jonka kaava Id on .S o

N -Ä- C-CONH ---f N-R

<.)

COOH

jossa R^, R3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (4) esteröidään yhdiste, jonka kaava Id on S o

N— -C-CONH -S "N RJ

O

COOH

jossa R1, R3 ja R4 tarkoittava kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ie on / S ^ n3

N “X- C-CONH--f >- R

y N-O-R1 J- N r4 (le) COOR5

' M

73688 jossa r!, ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja r5 on kaavan -COOR^ mukaisen ryhmän esittämän esteröidyn karboksin esteriosa, tai sen suola.

Lähtöyhdiste

N —n-- C-COOH

ft \ N-O-R1 (III) 'S ' on uusi, ja se voidaan valmistaa seuraavan kaavion havainnollistamilla menetelmillä.

Menetelmä A

N O N

C-COOH + R1-0-NH2 -> ^ S~COOH

(IV) (V) (III) tai sen suola tai sen suola tai sen suola

Menetelmä B

HjN-X^-C-Re deaminointi ( Jr c-r6 \s/n-o-r1 \s/ n-°-r1 (VI) (lila) tai sen suola tai sen suola

II

73688

Menetelmä C

/"Vs-r7, —— / "V- g^°°? \s/ N-°-R \s/ n-°-r1 (nib) (III) tai sen suola tai sen suola joissa r! tarkoittaa samaa kuin edellä, R6 on karboksi tai suojattu karboksi, ja R7 on suojattu karboksi.

Uusien yhdisteiden sopivat, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Näihin sisältyvät metallisuola, kuten alkalimetallisuola (esimerkiksi natrium-suola, kaliumsuola, jne.) ja maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola, jne.), ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola (esimerkiksi trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disyklo-heksyyliamiinisuola. N,N1-dibentsyylietyleenidiamiinisuola, jne.), tai suola aminohapon (esimerkiksi arginiini, aspara-giinihappo, glutamiinihappo, jne.) kanssa ja vastaavat.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkkejä eri määritelmistä, joita on käytetty tämän selityksen kuvauksissa ja jotka sisältyvät tämän keksinnön piiriin.

Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.

7 3 6 8 8

Sopiva "suojattu karboksi" ja "suojattu karboksiosa" nimityksessä "suojattu karboksi(alempi)alkyyli" voi olla esteröity karboksi ja vastaava.

Esimerkkejä esteriosasta mainitussa esteröidyssä karboksissa ja kaavan -COOR^ mukaisen ryhmän esittämän esteröidyn karboksin esteriosassa voivat olla: alempi alkyyliesteri (esimerkiksi metyyliesteri), etyyliesteri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, tert-butyyliesteri, pentyyli-esteri, heksyyliesteri, 1-syklopropyylietyyliesteri, jne.), joissa voi olla vähintään yksi sopiva substituentti, esimerkiksi alempi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri [esimerkiksi asetoksimetyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, butyryyli-oksimetyyliesteri, valeryylioksimetyyliester i, pivaloyylioksi-metyyliesteri, heksanoyylioksimetyyliesteri, l(tai 2)-asetoksi-etyyliesteri, l(tai 2 tai 3)-asetoksipropyyliesteri, l(tai 2 tai 3 tai 4)-asetoksibutyyliesteri, l(tai 2)-propionyylioksi-etyyliesteri, l(tai 2 tai 3)-propionyylioksipropyyliesteri, 1(tai 2)-butyryylioksietyyliesteri, l(tai 2)-isobutyryylioksi-etyyliesteri, l(tai 2)-pivaloyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-heksanoyylioksietyyliesteri, isobutyryylioksimetyyliesteri, 2-etyylibutyryylioksimetyyliesteri, 3,3-dimetyylibutyryylioksimetyyliester i , l(tai 2)-pentanoyylioksietyyliesteri, jne.], alempi alkaanisulfonyyli(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi 2-mesyylietyyliesteri, jne.), mono(tai di tai tri)-halongeei-(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi 2-jodietyyliesteri, 2,2,2-tr'.kloor ietyyl iester i , jne ), alempi alkoksikarbonyyli-oksi(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi metoksikarbonyylioksi-metyyliesteri, etoksikarbonyylioksimetyyliesteri, 2-metoksi-karbonyylioksietyyliesteri, 1-etoksikarbonyylioksietyyliesteri, 1-isopropoksikarbonyylioksietyyliesteri, jne.), ftalidyli-deeni(alempi)alkyyliesteri, tai (5-alempi alkyyli-2-okso-l,3-

II

7 73688 d.ioksol-4-yyli)(alempi)alkyyliesteri /esimerkiksi (5 — metyy lä — 2 — okso-1,3-dioksol-4-yyli)metyyli esteri, (5-etyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)metyyliesteri, (5-propyyli-2-okso-l,3-dioksol- 4-yyli)etvyliesteri, jne./; alempi alkenyy liesteri (esimerkiksi vinyy 1 lestnr ι, a llyy liesien, jne.); alempi a lkyny y 1 ies tor i (esimerkiksi, e t y n y y 1 i e s t. eri, pre pyn y y 1 ι -esteri, jne.); ar(alempi)alkyylicsteri /esimerkiksi mono (t. ai di tai tri)f'enyy-1 i ( a 1 e m p ι ) a 1 k y y 11 e s t e r i , jne./, jossa voi olla vähin liian yksi sopiva substituentti (esimerkiksi bent syy .1 ie stnr ι , 4-metoks ibentsyy liester i , 4- n i L r o be n t sy y .1 ie s t e r i , f en e t y y 11 e s-t e r ι , t r 11 y y 11 e s t e r ι , b e n t s h y cJ r y y 1 i e s t e r i , b i s ( m e t o k s ι f e n y y 11 ) m e -tyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyyliesteri, 4-hydroks i-3,5-di-tert-butyylibentsyyliesteri, jne. ); aryyiiesteri, jossa voi olla vähintään yksi sopiva substituentti (esimerkiksi fe ny y liester i , 4-k loo r if enyy liester i , tolyylies-teri, tert-butyylifenyyliesteri, ksylyyliesteri, mesityylies-teri, kumenyyliesteri, jne.) ja vastaavat.

Suositeltuja esimerkkejä edellä mainitusta esteröidystä karboksista voivat olla alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi met o k s ikä r bo ny y11, et oks ik a r bonyy 11 , pro po ks ik a rbonyy11, loop rpoksik a r bo ny y li , b u t ok s ik a r bo ny y li , i sobu t oksik a r bo ny y 1 i , tert-butokn iknrboriyv J i , pe n t y y l i. o k s ik n r bo ny y I i , l o r t - pr n t y y 1 ι -iks ikarbonyy li , h e k s y y J i o k s i k a r b o n y y1i , l- s y k 1 o pr o p y v 1 i e t o k s i-karbonyy li, jne. ) ; alempi a Ik a no y y1i o k s i(a 1 om p i ) a I k oks i k a rb o ny y li /esimerkiksi a s e t o k s i m e t o k s i k a r b o n y y ]. i , p i v a 1 o y y 1 i o k s i rn e t o k s i k a r b o n y y 1 i , heksanoyylioksimetoksikarbonyyli, l(tai2)-propionyylioks ie to ks i -karbonyyli, jne./, alempi a 1 k oks ikä rbony y 1 io ks i ( a 1 emp i ) a 1 k oks i-karbonyyli (esimerkiksi metoksikarbonyylioksimetoksikarbonyyli, 1-etoksikarbonyylioksietoksikarbonyyli, 1-isopro poksikarbonyy li-oksietoksikarbonyyli, jne.), (3-alempi a 1 k y y 1 i - 2-o ks o - 1, 3 - d io k-sol-4-yyli)(alempi)alkoksikarbonyyli /esimerkiksi (3-metyyli-2-okso-1,3-dinksol-4-yyli )metoksikarbonyy li , jne./, ar ( alempi )alk oks ikarbonyy li /esimerkiksi mono(t.ai di ta: tri)fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli, jne,/, jossa voi 8 73688 olla vähintään yksi sopiva sub st it uen tt i (esimerkiksi bentsyyli-oksikaroonvyli, 4-mo‘..oks ihoni syy 1 ioks ikarbonyy li, 4-nitrobent.syy-I l d k s i k a r b o n y y 1 i , f e n e t y y 1 i o k n ikarbonyy.1 i , t Γ i t y y 1 l o k s i k a r b o n y y -i , be n t. sh y d ry y 1 iok u ikä rbotiy y 1 i , Jne.) ja vastaavat.

Sopiva "aiempi aikyyli" ja "alempi alkyyliosa" nimityksissä "karboks i(alempi)alkvyli", "suojattu karboks i(alempi)alk y y li" ja "alempi alkyylitiometyy1i" VQi olla metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, t-butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavaa, parhaiten ryhmä, jossa on 1 - 4 ti i i li a t omia .

Sopiva "alempi alkoksi" ja "alempi alkoksiosa" nimityksessä "aiempi a lk oks im et y y li " voi olla metoksi, eloksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentyyli oksi, lieksyylioksi ja vastaava, parhaiten ryhmä, jossa on 1 - 4 ti i i la it omi a.

Sopiva "asyyli" nimityksessä "asyylioksimetyyli" voi olla alifaattinen asyyliryhmä ja asyyliryhinä, jossa on aromaattinen tai het ero sy k Imen rengas. Mainitusta asyylistii voivat sopivia esimerkkejä olla alempi alkanoyyli (esimerkiksi formyyli, nsetvyli, propionyyli, butyryyli, ι sobutyryy1i, valeryyli, isovaleryvli. pivaloyyli, jne.), partioit en rvhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi metoks ikarbonyyli, etoksikarbonyyii, prop oksikarbonyy ii , 1-syklupropyy lietoks i k a r -bonyyli, is op ropoksikarbonyy1i , butoksikärbonyy 1 i , t-butoksikär-bonyyli, pentyvlioksikarbonyyli, t-pentyy 1 ioksikarbonyy 1 i, ti eksyy lioksikarbonyvli , .jne. ) ; alempi aikaanisulfonyyli (esimerkiksi mesyyli, etaanisulfo-nyyli, propaanisulfonyyli, isopropaan is ui fonyy li, butaani-sulfonyyli, jne.); areenisulfonyyli (esimerkiksi bentseenis uifonyyli, tosyyli, jne. ) ; aroyyli (esimerkiksi bentsoyyli, toluoyyli, naftoyyli, ftaloyyli, indaanikarbonyy1i, jne.); ar(a lempi)aIkanoyy1i (esimerkiksi fenyy1 iasetyy1i , fenyylipro-pionyyli, jne.); ar (alempi)alko kslkarb o n y y .!. i ( e s i m e r k i k s ι ti e n t. s y y l i o l< s i k a r b o - 11 9 73688 nyyli, f e n e t y y 1 i o k s ik a rb o n y y J. i , jne.); tai vastaavat.

Suositeltu esimerkki asyy listii voi olla aiempi alkanoyyli (esimerkiksi formyyli, nsetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovn Lcryy li , pivaloyyli, jne.) tai vastaavat.

Sopiva "halogeeni" voi olla kloori, bromi, jodi tai fluori.

Sopiva "alempi nlkenyyli" voi olla vinyyli, 1-propenyyli, allyyli, 1 tai 2 tai 3-butenyy li, 1 tai 2 tai 3 tai 4-pente-nyyli, 1 tai 2 tai 3 tai 4 tai 5-heksenyyli ja vastaava, parhaiten ryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia.

Seuraavassa on esitetty suositeltuja suoritusmuotoja kohdeyh-disteestä (I).

Parhaana pidetty suoritusmuoto ryhmästä H" on karboksi(aiem-pi ) a 1 k y y1i tai esteröity karbok si(alempi)a 1kyy1i /kaikkein parhaiten alempi a lkoksikarbonyy 1 i(a lempi)a lkyy 1 i tai mono(tn i di tai tri)fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli(a 1e m μ i)n 1 k y y1i/; 2 R on karboksi tai esteröity karboksi /kaikkein parhaiten mono(tai di tai tri ) fenyy1i(a lempi)aikoksikärbonyy1i, jossa voi olla nitro, alempi alkanoyy links i(alnmp i );il-koksikarbonyyli, alempi alkoksikarbonyylioksi(alempi)al-koksikärbonyy1i tai (5-alempi a 1 ky y 1 i - 2-o ks o - 1, 3-dioksol-4-yyli)(alempi)alkoksikarbonyyli/; on vety tai alempi alkyyli (ka ikkein parhaiten metyyli); ja on alempi alkyyli (kaikkein parhaiten metyyli), alempi a lkoksi (kaikkein parhaiten motoksi), alemp'r alkanoyylioksimetyyli (kaikkein parhaiten asetoks imetyy li ) , alempi a lk y ylitiomet y y 1 i (kaikkein parhaiten metyy litiometyy li ) , alempi a Ikoksimetyy 1 i (kaikkein parhaiten metoksimetyyli), halogeeni (kaikkein parhaiten kloori), alempi alkenyyi (kaikkein parhaiten vinyyli.) tai vety.

10 736 8 8

Seuraajassa on esitetty yksityiskohtaisesti oheisen keksinnön mukaisten k ohdeyndis te iden valmistusmenetelmät.

m e n e t e 1 m ä 1 : K oh dey ti c is te (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen reaktiivinen johdos amino ryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen karboksiryhman reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.

Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen (II) aminoryhmäosä voi olla Sehiff'in emäksen tyyppinen imino tai sen tautomoe-rinen enamiini-tyyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan ka rbony y 1 i.y h d i s t e en , kuten aidehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; sιlyy1ijob do s, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, t r ime t y y 1 is i ly y ias e t am i d in tai vastaavan kanssa; johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan fosfor itrik loridin tai fosgeemn kanssa, tai vastaava.

Yhdisteen (II) sopiva suola voi olla metalli suo la, kuten alka 1 imetä 11isuoIa (esimerkiksi natriumsuola, ka liumsuola, jne.) ja maa-a 1 ka 1 im eta 11isuo1 a (esimerkiksi ka Isiumsuola, magnesiumsuo1 a, jne.), ammo niurnsuo1 a, orgaanisen emäksen suola (esimerkiksi t r im et y y 1 i am i i n i s uo 1 a , t r iet y y liani i ini s uol a , pyridiinisuola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, \,N'-d i ben t sv y1 ie t yle en i dlam i in i s uo 1 a , jne. ), orgaanisen hapon suola (esimerkiksi asetaatti, ma 1 e aa tti, tartraatti , metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, formaatti, toiueeni-sulfonaatti, jne.), epäorgaanisen hapon suola (esimerkiksi hydro k loridι, hydroh ro midl, sulfaatti, fosfaatti, jne.), tai suola aminohapon (esimerkiksi arginiini, aspara giinihappo, glutamiinihappo, jne.) kanssa ja vastaava.

Yhdisteen (III) sopivan .suolan suhteen viilataan yhdisteen ( I ) yhteydessä es L t e 11 vitiin esimerkkeihin.

n 11 7 3688

Sop ί να reaktiivinen johdos yhdisteen (III) ka r bo k s i r y hm as s ii voi olla ti a p po ha lo geni d i , ha p p oa nh y d r id i , aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava. Sopiva esimerkki voi olla ha p po k lo r id i , ha ppo a t s id .i ; se ka ha p po a nfi y d r id 1 , esimerkiksi seura avan hapon kanssa: substituoitu fosforihappo (esimerkiksi di. olkyylifosforihappo , fenyylifosforihappo, difenyylifosfori-happo, d i be n t sy y 1 i f o s f o r ih a ppo , halogenoitu fosforihappo, jne.), dialkyylifosforihapoke, rikkihapoke, tiorikkihappo, rikkihappo, alkyy1ihiili happo, alifaattinen karboksyy 1 ihappo (esimerkiksi piva1iinihappo, pe nta anihappo, is opentaa nihappo, 2-etyylivoihappo tai trikloorietikkahappo, jne.) tai aromaattinen ka r bo k sy y 1 ih a ppo (esimerkiksi bentsoehappo , jne·'.); symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triat solin tai tetratsolin kanssa; tai aktivoitu esteri (esimerkiksi syanometyyliesteri, metoksimetyyliesteri, dimetyyli-iminome-tyyli / ( CH ^ ) 2^i = CH - / esteri, vi n y y 1 ie s t e r i , pr opa r gy y lie s t e r i , 4-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyli-esteri, pentakloorifenyylies terι, mesyylifenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, 4-nitrofenyylitioes-teri, h-kresyy 1 itioesteri, karboksimetyy1itioe steri, pyranyyli-esteri, pyridyyliesteri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitioeste-ri, jne.), tai esteri IM-hydroks iyhdisteen (esimerkiksi Ν,Ν-dinetyyli-hydroksyyliamiini, l-hydroksi-2- ( lll)-pyr ldoni , N-hydroksisukkinim.idi, N-hydroksiftalimidi , 1-hydroks i-6-kloori-lH-bentsotr iät soii, jne.) ja vastaava.

Kama reaktiiviset johdokset voidaan valita näistä käytettävän yhdisteen (III) laadun perusteella.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, kuten vedessä, asetonissa, dioksaan issa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyle enikloridissa, etyleeniklorid issa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliform-amidissa, pyridiinissä toi missä tahansa muussa orgaanisessa liuo ttimessn, joko oi vaikuin haitallisesti reaktioon.

Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan käyttää myös seoksena veden kanssa.

12 73688 K un yhdistettä (III) käytetään reaktiossa i/apuasss happoinuodos-ya toi sen suo 1 »mu o do ssn , reaktio suoritetaan parhaiten t avinoinaisrn k on de n s c: n t ia in e e n I li s näol le ssa . Näitä k ondo ns o Intia ine itä ovat esimerkiksi N , N ' - d ι s y k lo h e k s y y 11 k a r b o d i - ι m ι d ι ; N-svkioheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidi; N-syk.loheksyy- li_\''_(4-dietyy liominosykloheksy y 1 i ) ka r bodi - i m.i d ι ; Ν,Ν'-dietyyli- karbodi-ιτ, idi; N,iM'-di-.isopropyylikarbodi-.imic1i; N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyl.i)karbodi-imidi; N,N-karbonyyLibis-(2-metyyli - imida tsoli ) ; pentametyieeniketeeni-N-syk toheksyvl i-imiini; difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini ; e toks .ia set y -i e e n i ; 1-a Ikoks j-l-k luone ty leeni ; tr ia 1 ky y 11 Γ on f i it. t i ; etyvlipoIyfosfaatti ; isopropyylipoly fosfaatti: t o s f o r i o k s i k 1 o - ridi ( fes f ory y lik lor idi ) ; fos f o r i t r i k lo r i d i ; t 10 ny y 1 i k lo r i d i ; oksalyylikloridi; trifenyylifosfiini; 2-etyyli-7-hydroksibents-lsoksatolau m suola; 2-etvy li-3-(m-sulfofenyyli)-isoksatsolium-hy dro ks id ι - m tra-iio lekyy lis uo la ; l-(p-kloori.bentseenisulfonyy-1 io k s i )-6 - k lo o r ι-1H-b en t s ot. r ia t. s o 1 i ; nk. V ilsme ier ' i n reagens-s ι, joka on valmistettu saattamalla Ν,Ν-dimetyyiiformamidi reagoimaan tionyy 1 ik lorid in, fosgeenin, fos f orioksikloridin, jne. kanssa; tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa myös epäorgaanisen tai orqaanisen emäksen, kuten olka1 imet a 111bikarbona atin , Lri(alempi)a 1 kyy 1 i-amiinin, pyridiinin, N-(alempi)alkyylimnrforiinin, N,N-di(nlem-pi ) a lkyy 1 ibentsyy1 ia miinin tai vastaavan läsnäollessa.

R eakt io i äm pcit i la ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdy t taon tai ympäristön lämpötilassa.

Menetelmä 2:

Kohdeyhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ia) tai sen suolasta karboks iryhrtän suojaryhmä ryhmässä R ^ .

a

Yhdisteiden (Ia) ja (Ib) sopivan suolan suhteen viitataan yhdisteen (I) yhteydessä esitettyihin esimerkkeihin.

Tänä reaktio suoritetaan l av anormiap 11a menetelmällä, kuten il: 13 73688 hvdro1ysoima1 la, pelkistämällä tai vastaavasti.

Siinä tapauksessa, että suoja ryhmä on esteri, suo ia ry hmä voidaan poistaa hydrolysoimalla. Hydrolyysi suoritetaan parhaiten emäksen tai hapon läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs, kuten alkali metalli (natrium, kalium, jne.), maa-olka 1 imeta 11i (esimerkiksi magnesium, kalsium, jne.), sen hydroksidi, karbonaatti tai b ikarbonaat ti , t r ia lky y lia m i i n.i (esimerkiksi t r imet y y 1 iam i ini , t r ie t y y 1 iami in i , jne.), pikoliini, 1,5-d ia t sa b ι sy k .1 o/4,3 , D/no n- 5-eeni , l,4-diatsabisyklo/2,2,2/oktaani, l,8-diatsabisyklo/5,40/-undekeeni-7 tai vastaava. Sopiva happo voi olla orgaaninen happo (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, tr if luorietikkahappo, jne.) ja epäorgaaninen happo (esimerkiksi suolahappo, bro mivetyhappo, rikkihappo, jne.). An iso Iin lisääminen tavallisesti nopeuttaa hapanta hydrolyysiä, jossa käytetään trifluorietikkahappoa.

Reaktio suoritetaan tavallisesti 1iuottimessa, kuten vedessä, metyleenikloridissa, alkoholissa (esimerkik s ι m et a n o 11, etanoli, jne.), niiden seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.

Liuottimena voidaan käyttää myös nestemäistä emästä tai happoa. Reaktio lämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Pelkistämistä voidaan soveltaa parhaiten sellaisen suojaryhmän poistamiseen, kuten 4-nitrobentsyyli, 2-iodietyyli, 2,2,2-trikloorietyyli tai vastaava.

Pelkistäminen suoritetaan tavalliseen tapaan, mukaanlukien pelkistämällä kemiallisesti ja pelkistämällä katalyyttisesti.

Sopivia, kemiallisessa pelkistyksessä käytettäviä pelkistimiä ovat metallin (esimerkiksi tina, sinkki, rauta, jne.) tai metalliyhdisteen (esimerkiksi kromikloridi, kromi a setää t. ti, jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esimerkiksi 14 73688 muurahaishappo, etikkahappo, propjo nihappo, tr1 fluorie11kka-happo, p- t o i ueen.i s u 1 f on ihappo , suolahappo, bromivetyha ppo , jne. ) yhdistelmät.

Sopivia, katalyyttisessä pelkistyksessä käytettäviä katalyyttejä ovat tavanomaiset katalyytit, kuten platinakata lyytit (esimerkiksi platinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, p1atinaoks idi, platin a lanka, jne.), pa 1! a d iumka t a ly y t i t (esimerkiksi sienimäinen palladium, pa 11 adiummusta , pa 11 adiumoksidi, pa 1 l adium/hi 111, kolloidaalinen palladium, pa 11 a d ium/b ar iums u 1 f'a a 11 i , pal Ladium/barium-karbonaatti , jne.), mkkelikatalyytit (esimerkiksi pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli, jne.), kobolttiko taivy-tit (esimerkiksi pelkistetty koboltti, Raney-koboltti, jne.), ro u t a ka t a ly y t i t (esimerkiksi pelkistetty rauta, Raney-rnuta, jne.}, kuparιkata 1yytit (esimerkiksi pelkistetty kupari, Raney-kupari, U llman-kupa r i , jne.) ja vastaavat.

Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, jne.), N , N-dimetyy1iformamid issa, tetra hydrofura anissa, niiden seoksessa tai missä tahansa muussa 1iuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.

Siinä tapauksessa, että edellä mainitut, kemiallisessa pelkistyksessä käytettävät hapot ovat nestemäisiä, myös niitä voidaan käyttää liuottimena.

Tämän pelkistämisen reaktio lämpöt i la ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Tämän keksinnön piiriin kuuluu tapaus, jossa suojattu karboksi- 2 ryhmä ryhmässä R muunnetaan vapaaksi karboksiryhmäksi tämän reaktion tai tämän reaktion jä1 kikäsi11e lyvaiheen aikana.

I! 15 Ί 73688 'Ί [-ii el e lm ä 5

Kohdeyhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla y ci.i «j teestä (Ie) tai sen suolasta ka rboks iry hmän suo .juryhmä 9 ryhmässä R .

n

Yhdisteiden (Ie) ja (Id) sopivien suolojen suhteen voidaan viitata yhdisteen (I) yhteydessä esitettyihin esimerkkeihin.

lama e lim maat io reakt io voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainitun menetelmän 2 reaktio.

Menetelmä 4 K endeyhdiste (Ie) tai sen suola voidaan va lmistaa os tero imä11ä yhdiste (Id; tai sen suola.

Yhdisteen (Ie) sopivan suolan suhteen viitataan yhdisteen (I ) yhteydessä esitettyihin esimerkkeihin.

Tämä reaktio voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (Id) tai sen suola reagoimaan esteröin tiainenn kanssa.

Sopiva es t e r ö i n t ia in e voi olla kaavan X-R'’ mukainen yhdiste jossa kaavassa R ^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on hydroksi tai sen reaktiivinen johdos.

Symbolia X tarkoittavan hydroksidin sopiva reaktiivinen johdos voi olla happotöhde, kuten edellä mainittu halogeeni tai va s t aa v a .

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti 1 iuoIt imessa, kuten dim etyyllformamidissa, pyridiinissä, heksametyy li fos f o r i-happotriamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa 1iuo11im essa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.

Siinä tapauksessa, että yhdistettä (Id) käytetään vapa ana 16 73688 tiappona, reaktio suoritetaan parhaiten menetelmässä 2 mainitunlaisen emäksen läsnäollessa.

Reaktio1ämpöti la ei ole kriittinen, ja reaktio voidaan suorittaa parhaiten jäähdyttämällä, ympäristön lämpötilassa tai lämmit taen.

Siinä tapauksessa, että k ohdeyh di steessä (I) on vapaa karboksi-ryhmä (ryhmiä), yhdiste voidaan muuntaa tavanomaisella menetelmällä farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.

Läh toy hdisteen valmistusmenetelmä on esitetty seuraavassa yks ityiskohtaisesti.

Menetelmä A

Yhdiste (III) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) tai sen suolan kanssa.

Yhdisteen (IV) sopiva suola voi olla sama kuin mitä on esitetty esimerkein yhdisteen (I) yhteydessä.

Yhdisteen (V) sopiva suola voi Dlla sama kuin mitä on esitetty esimerkein yhdisteen (II) yhteydessä. Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, jne.), dioksaanissa, tetra hvdro fura a nissa, jne. tai niiden seoksessa. Reaktioläm-pötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.

Menetelmä B

Yhdiste (lila) tai sen suola voidaan valmistaa deamlnoima 11 a yhdiste (VI) tai sen suola.

Yhdisteen (VI) sopiva suola voi olla sama kuin mitä on

II

73688 esitetty esimerkein yhdisteen (II) yhteydessä.

Yhdisteen (lila) sopiva suola voi olla sama kuin mitä on esitetty esimerkein yhdisteen (I) yhteydessä. Reaktio suoritetaan saattamalla yhdiste (VI) tai sen suola reagoimaan alkalimetalli-nitriitin (esimerkiksi natriumnitriitti, kaliumnitriitti, jne.) tai alemman alkyylinitriitin (esimerkiksi t-butyylinitriitti, isopentyylinitriitti, jne.) kanssa.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten tetra-hydrofuraanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, jne.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa - lämmittäen liuottimen kiehumispisteen lähellä.

Menetelmä C

Kohdeyhdiste (III) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Illb) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä ryhmässä R?. Tämä reaktio suoritetaan samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmän 2 reaktio.

Tekniikan tasosta tunnetaan seuraavat yhdisteet:

S

N -c - CONH —-f > h2n—N-0-CH2COOH J-

S ° COOH

(yhdiste 26 suomalaisesta patenttijulkaisusta 65779)

S

N —T- C - CONH-^ ^ H2N—^ / n-o-ch2cooc2h5 _

S 0 cloOH

(yhdiste 23 suomalaisesta patenttijulkaisusta 65779).

18 7 0 6 8 8 Näillä tunnetuilla yhdisteillä on antibakteerisia ominaisuuksia. Kuitenkin keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä tämä teho on huomattavasti suurempi.

Keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen sekä edellä mainittujen yhdisteiden tehoja on verrattu oheisen liitteen mukaisesti. Koetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on useita kertoja tehokkaampi kuin vertailuyhdisteet.

Tunnetuissa yhdisteissä (suomalainen patenttijulkaisu 65779) tiatsolyyliryhmä vastaa kaavaa n amino (tai suojattu amino)

Keksinnön mukaisissa yhdisteissä sitä vastoin tiatsolyyliryhmä on substituoiraaton, sen kaava on N—r- 7«)

Tunnetut yhdisteet eroavat siis rakenteellisesti sekä myöskin vaikutukseltaan hakemuksen mukaisiin yhdisteisiin verrattuna.

Keksinnön mukaan valmistettu yhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat siis uusia yhdisteitä, joilla on voimakas antibakteerinen aktiivisuus ja jotka estävät hyvin erilaisten patogeenisten mikro-organismien, mukaanlukien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteereiden kasvua. Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä antimikrobisina aineina, erityisesti oraalisessa antamistavassa. Terapeuttista tarkoitusta varten voidaan oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet käyttää farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää aktiivisena ainesosana mainittuja yhdisteitä seoksena farmaseuttisesti sopivan kantajan, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen, joka sopii oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antamiseen, kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kapseleita, tabletteja, lääkerakeita, voiteita tai lääkepuikkoja, liuoksia, suspensioita, emulsioita ja ' · il 19 7 3 688 vastaavia. Näihin valmisteisiin voidaan haluttaessa lisätä apuaineita, stabilointiaineita, kostutus- tai emulgointiai-neita, puskureita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita.

Vaikkakin yhdisteiden annostus vaihtelee ja riippuu potilaan iästä ja tilasta, oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden keskimääräinen yksittäisannos noin 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg ja 1000 mg osoittautui tehokkaaksi hoidettaessa patogeenisiä bakteereiden aiheuttamia infektiotauteja. Päivää kohti annettavat määrät ovat yleisesti välillä 1 mg/painokilo ja noin 6000 mg/painokilo tai jopa enemmänkin.

Vertailukoe A. Aktibakteerinen aktiivisuus 1. Vertailuyhdisteet: (1) 7-[ 2-karboksimetoksi-imino-2- (4-tiatsolyyli ) aset.amido]-3-kefem-4-karboksyylihappo (synisomeeri) (a) 7-[2-karboksimetoksi-imino-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-asetamido]-3-kefem-4-karboksyylihappo (synisomeeri) (suomalainen patenttijulkaisu 65779) (b) 7-[2-etoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-amino-4-tiatsol-yyli)asetamido]-3-kefem-4-karboksyylihappo (synisomeeri) (suomalainen patenttijulkaisu 65779) 2. Koemenetelmä:

Yhdisteiden in vitro antibakteerista aktiivisuutta kokeiltiin agar-laimennusmenetelmällä.

Yön yli viljeltyä koekantaa Trypticase-soya-liemessä (10® elävää solua/ml) lisättiin lusikallinen infuusio agariin (HI-agar) joka ' % 20 7 3 6 8 8 sisälsi jokaista koeyhdistettä tiettyjä pitoisuuksia ja pienin inhiboiva pitoisuus (MIC) määrättiin um/ml arvon 20 tunnin inkuboinnin jälkeen lämpötilassa 37°C.

3. Koetulokset ___MIC (pg/ml)____

Koeyhdisteet

Koe-kannat__(1)_(_a_)_(_b_)_

Escherichia coli 31___0,10_0,39_0,39___

Klebsiella pneumoniae 12__0,10 0,20_0,39_

Klebsiella pneumoniae 167_ 0,10__0, 20_0,39_

Klebsiella pneumoniae 7 0,05_0,20_0,20_

Proteus vulgaris 49_0,05__0, 10_0,20_

Enterobacter cloacae 60_12,5 >100_100_

Kohdeyhdisteen 1 vaikutus virtsaneritys- ja sapeneritykseen on lisäksi tutkittu.

B. Virtsaneritys (2) Koemenetelmä

Rottien virtsa otettiin talteen virtsankeräyslaitteella 0-6 ja 6 - 24 tuntia sen jälkeen, kun testattavaa antibioottia oli annettu oraalisesti 100 mg/kg. Virtsanäytteiden antibiootti-konsentraatiot biomääritettiin standardiliuoksella, joka oli valmistettu käyttämällä M/15 fosfaattipuskuria (ph 7,0), ja laskettiin virtsasta 24 tunnin aikana talteen saatu määrä.

(3) Koetulos

Virtsasta 24 h aikana __talteensaatu määrä (%)

Yhdiste 1 _ 43,5 C. Virtsaneritys (2) Testimenetelmä

Pentobarbitaalilla anestetisoidut rotat kiinnitettiin selälleen

II

2i 7 3 6 8 8 ja sappitiehyeeseen vietiin polyetyleenikanyyli. Sappinäytteet otettiin talteen 0-3, 3 - 6 ja 6 - 24 tuntia sen jälkeen, kun testattavaa antibioottia oli annettu oraalisesti 100 mg/kg. Sappinäytteiden antibioottikonsentraatiot biomääritettiin standardiliuoksella, joka oli valmistettu käyttämällä M/15 fosfaattipuskuria (ph 7,0), ja laskettiin sapesta 24 tunnin aikana talteensaatu määrä.

( 3 ) Koetulos_______________

Sapesta 24 h aikana __talteensaatu määrä (5)_

Yhdiste 1_7,9_______

Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu oheisen keksinnön havainnollistamiseksi.

Valmistusesimerkki 1 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-formamiditiatsol-4-yyli)etikkahappo (syn-isomeeri) (15,0 g) ja väkevän suolahapon (9,5 g) seosta metanolissa (75 ml) sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä (100 ml) ja liuos säädettiin sekoittaen pH-arvoon 3,0 natrium-hydroksidin 10 %:lla vesiliuoksella. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-(2-aminotiatsol-4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (12,7 g).

IR (nujol) : 3340, 1740, 1630 cm-1 NMR (DMSO-dg, S): 1,43 (9H, s), 4,51 (2H, s), 6,77 (3H, s) Valmistusesimerkki 2 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-etikkahapon (syn-isomeeri) (11,5 g) suspensioon tetrahydro-furaanissa (80,5 ml) lisättiin tipottain ja sekoittaen t-bu-tyylinitriitin (6,5 g) liuos tetrahydrofuraanissa (32,5 ml) 50 - 57oC:ssa ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 50 - 55oC:ssa.

k 22 7 368 8

Reakt.ioseos kaadettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja liuos tehtiin happameksi pH-arvo on 1,0 10-prosenttisellä suo1ahape 1 ia. erotettuun orgaaniseen kerrokseen lisättiin vettä (60 ml) ja seos säädettiin kaliumkarbonaatin 40-prosent-tisella vesiliuoksella pH-arvoon 6,0. Crotettu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja liuos tehtiin 10-prosenttise1 la suolahapolla happameksi pH-arvoon 2,8. Happameksi tehty liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattikerros kuivattiin nagnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös hierrettiin di-isopropyy1ieetterin kanssa, jolloin saatiin 2 -1 - bu t o ks ik a r b ony y 1 im et. oks i - im ino - 2 - ( 4-1 ia t s oi y y I i ) e t ik ka-happoa (syn-isomeeri) (6,1 g), sp. 141°C (haj.).

IR (Nujoi): 1730 cm-1 NMR (DM50-d., ζ): 1,46 (9H, s), 4,69 (2H, s), 8,08 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,21 (1H, d, J=2,0Hz).

Valmistusesimerkki 3 I sopen tyy 1 ini tr i it in (5,9 ml) liuos tetrahyefro f uraanissa (50 ml) lisättiin tipottain ja sekoittaen 2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)-2-(bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino)etikka-hapon (syn-isomeeri ) (10,6 g) seokseen tetrahydrofuraanissa (100 ml) 50 - 55°C:ssa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 55 - 60°C:ssa. Tetrahydro fura ani haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja seos säädettiin kaliumkarbonaatin 20-prosenttise11a vesiliuoksella pH-arvoon 7,5. Crotettu vesikerros säädettiin 10-prosent-tisella suolahapolla pH-arvoon 2,0 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutekerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(bentshydryylioksikarbonyylime-toksi-imino)-2-(4-tiatsolyyli)etikkahappoa Csyn-isomeeri) (4,9 g).

IR (Nujoi): 1735 cm ^ NMR (DMS0-d6, 6): 4,96 (2H, s), 6,90 (lH, s),

II

2' 73688 7,18-7,58 (1 OH, m), 3,Π3 (1H, d, Jr2,OHz), 9,18 (1H, d. J = 2,O H z ) i' ' lmistuses i n e r k 'κ 1 4 2-(4-t1 ats o 1yy1i)g lyoksyy1ihapoo n (2,3 g) metanolissa (23 ml) ja t-bu tyyli 2-amino-oksiasetaatin (2,6 g) seosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos lisättiin etyyliasetaatin ja vedon seokseen ja säädettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella pH-arvoon 7,5. Erotettu vesikerros säädettiin 10-prosenttisella suolahapolla pH-arvoon 2,0 ja seos kyllästettiin natriumk loridi11 o. Hapan seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uut.eker ros pestiin na tr iumk lo r id in kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-t-butoksikarbonyyiimetoksi-imino-2- (4-tiatsoly y l.i)otikkahapDoa ( sy n- isomee r i ) (2,0 g), sp. 136 - 139°C IR (N u j o 1 ) : 1730 cm’^ NMR (DM S 0-d n): 1,46 (9H, s), 4,69 ( 2H , s),

O

8,08 (1H, d, J = 2,0 H z), 9,21 (1H, d, J=2,0Hz) V a 1 m i s t u s e s ι m e r k k i 5 ( 1) 2-t-butoks.ikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol- 4-y y 1 i ) et ik kahnpo n (syn-isomeer i) (65,9 g) liuokseen etyyliasetaatissa ( 300 ml) jo t et ra hy d ro f uraa n issa ( 200 ml) lisättiin tioo^tain ympäristön lämpötilassa di fenyy1idiatsometaa nin liuos etyyliasetaatissa (1 millimooli/ml, 200 ml) ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Saatu seos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin, jolloin saatiin bentshydryyli 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-( 2 -formamidotiatso]-4-yyli)asetaattia (syn-isomeeri) (99,3 g).

Bent shydryy li 2-t-butoks ikarbonyylimetoks i-imino-2-(2-form-amidotiatso 1-ή-yy1i)as eta atin (syn-isomeeri) (99,0 g) liuokseen met anoi is su· (5 00 ml) lisättiin -ympäristön lämpöt i lasso väkevää s un 1 a nμ po a (41,6 g) ja seosta s e k o L t o t f. ι ι n samassa 7 3 6 8 8 lämpöt i Ib'»?» 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin natriumbikarbonaatin (33.6 g) liuokseen vedessä (2,3 1) ja uutettiin c2 y v 1 i n s ° i n n 1 i i i n. Uutteet pestiin s uni a 1luokse11a ja kui vat-t in maan e ' lumsinl f ;>n ! i 1 la . Liuos haihdutettiin ja jäännös teli ti in jau hema iseks A eetterillä, jolloin saatiin be n t sh y dry y 1 i 2 -1-bu t oks ik orbo ny y 11 netoksi-imino-2-(2-amidotiatsol-4-yyli)ase-taattia (syn-isoiecn) (72,3 g).

IR (kalvo): 1740, 1610 cm ^ NMR (D M 0 0 -d 6, δ): 1,43 (9H, s), 4,18 (2H, s), 6,77 ' 1H, s). 6, J9 (1H, s), 7,07-7,60 ( 10H, m) (2) t-bu^vy i im:r nt m (1,7 g) liuos te t ro h y d ro f ura an i s sa (10 ml) lisättiin tipcttain bentshydryy 1 i 2-t-butoksikarbo-n y y 1 i — " e t c k s i - i m ι n o - 2 - ( 2 - a m i n o t i a t s o 1 - 4 - y y 1 i ) a s e t n a ♦ i n ( gy n-is omeer i ) (5 g,' liuokseen tetrahydrc f uraanissa (30 ml) 50 - 5 3 ° 7 : s s s samalla sekoittaen ja seosta se k o it ett. i in samassa lämpötilassa 23 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin ja jäännös p y 1 v ä s k r o m a f o cj r o f o i t i in s i 1 i k a g e e 1 i 1 1 a . F. lu o i n t i suoritetti in brntseenin j n etyy 1 in s etaatin (19:1) seoksella ja kohdeyhd istet tä sisältävät e [jaat it haihdutettiin, jolloin saatiin bentshydryy i.i 2-t-butoknikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)aset nättiä (syn-isomeer i) (2,2 g).

IR (kalvo): 1740, 1600 cm'1 NMR (PMoC-d,, 5): 1,43 (9H, s), 4,60 (2H, s), 7,08 C1H , s), 7,19-7,60 (10H, m) , θ,03 (!μ. d, J r 2 H ? ) , 9,13 ( 1H , d, J=2Hz) (3) Bentshydryy li 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4- t. ia t so 1 y y 1 i ) as e t a a 11 n ( syn-isomeer i ) (2,2 g) ja ani soi in (2,2 ml) .liuokseen metyleenikloridissa (22 ml) lisättiin trifluorietikkahappoa (4 mj) ympäröivässä lämpötilassa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 23 minuuttia.

Re a k ti o se o k s ee n lisättiin etyyliasetaattia ja liuos pestiin vedellä. 1 ro t r· *. t m· n organ n i se on -:··ι i okseor» lisättiin vettä li 25 7368 8 ja seos säädettiin natriumkarbonaatin 20-orosenttjse 11a vesiliuoksella pH-arvoon 7,5. Erotettu vesikerros tehtiin haopameksi pH-arvoon 2,0 10-pro se n11ise 11 a suolahapolla.

Hapan liuos kv 11 äs lettiin natriumkloridilla ja uutettiin etyyliasetaatilla, Etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin ja jäännös tehtiin jauhemaiseksi di-is opropyy1 ie elterι 11 ä ja n-heksaani 1 la, jolloin saatiin 2-1-butoksikarbonyy 11metoksi-mi no-2-(4-t ia t soly y 1 i )-e t ikkaha ppoa ( syn-isomeer i ) (1,07 g), sn. 136 - 139 0C.

IR (N u j o 1 ) : 1730 c m ” ^

Esimerkki 1

Vilsmeier'in reagenssi valmistettiin tavalliseen tapaan rosforioksikloridista (0,76 g) ja Ν,Ν-dimetyyliformamidista (G,36 g) etyy1 is et a atissa (1,44 ml). Vi1 sm e ier ' ι n reaqenssin sekoitettuun suspensioon etyyliasetaatissa (20 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen 2-1 - b u t o ks ik a rbo n y y 1 ime t o ks i-i mi no - 2-(4-tiats oiyy1i ) etikkahappoa (syn-isomeeri ) (1,2 g) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 20 minuuttia aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi. Trimetyylisilyyliasetamidia (3,5 g) lisättiin 7-am inn-3-ke feem i-4-karboksy ylihapo n (0,76 g) sekoitettuun suspensioon tetra hydro furaanissa (15 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 35 - 40°C:ssa. Tähän liuokseen lisättiin edellä mainittu aktivoidun hapon liuos -10°C:ssa ja seosta s e koitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktio seokseen lisättiin vettä ja erotettu orgaaninen kerros lisättiin veteen ja seos säädettiin kaliumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella pH-arvoon 7,5. Erotettu vesikerros säädettiin 10-p ro s e n 11 i se 1 la suolahapolla pH-arvoon 2,0 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutettu kerros pestiin natriumk lorid in kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-/2-t-butoks.ikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)aset-amido/-3 - k e foemi-4 - karboksyy1ih appoa (syn-isomeeri) (1,4 g).

IR (N'ujol): 3240, .1775, 1715, 1670 , 1630 cm-1 26 73688 NMR (DS 0 - d ^ , 5): 1,44 (9H, s), 3,60 ( 2H , m), 4,61 (2 H, s), 5,10 ( 1H , d, J=5,0HZ), 5,5 6 ( 1H , dd, J = 5,0 H z , 8,0 H z ) , 6,43 ( If - , t. j - 4 , OH z ) , 7,88 ( 1H , d, J=2,0Hz), 9.10 (1H, d, J = 2,0 H 7 ) , 9,49 (1H , d, J = 8,0Hz)

Esimerkki 2

Vilsmeier'in reaqenssi valmistettiin tavalliseen tapaan fos f or io ks ik io r id is t a (1,3 g) ja N,N-dimetyy1iformamid ista (0,6 q) etyyliasetaatissa (2,4 ml). Vilsmeier'in re age ns sin sekoitettuun suspensioon etyylasetaatissa (20 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen 2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-1iatsciyy 1 i }etikkahappoa (syn-isomeeri) (2,0 g) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia samassa lämpötilassa aktivoidun hapon Liuoksen valmistamiseksi.

Trimetyy li si lyy liasetamidia (5,8 g) lisättiin 7-ami no-3-metyy1i-3 - k e feemi-4-k arbo ksyy 1 ihapon (1,4 g) sekoitettuun suspensioon te t. ra h v d ro f ura a n i s sn (28 ml) ja seosta sekoitettiin 20 ninuuti .ja 38 - 42 °C:ssa, Tähän liuokseen lisättiin -10°C:ssa e g e Ira mainittu aktivoidun hapon Liuos ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 min uu IM ia . Roakt ioseokseen lisättiin vettä ja erotettu orgaaninen kerros lisättiin veteen ja seos säädettiin pH-arvoon 7,5 kaliumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Erotettu vesikerros säädettiin 10-pr ose n 11.i-se.l.'a suolahapolla pH-arvo on 2,0 ja uutettiin etyyliasetaatilla. U utn pestiin nat r iunk lo r id in kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi~imino- 2-(4-txatsolyyl.i)asetamido/-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyy-lihappoa (syn-isomeeri) (2,25 g).

IR (Mujol): 1750 (leveä), 1710, 1680 cm"1 '#1R (DMS0-d6, S): 1,46 (9H. s), 2,02 ( 2H , s), 3,45 (2H, c;, Jr. 18,0Hz), 4,61 ( 2H , s), 5.10 (1H, d. 0 = 5,0Hz), 5,73 ( 1H, dd, Jr5,0Hz, 8.0Hz;, 7.8° ( .VJ , n, .1-2, 0Hz), 9. 10 (J.H , d, .1 = 21 0 H / ) . 9,47 MH, d, Jr 8, OH z) 11 27

Esimerkki 3 73688

Vilsmeier'in reagenssi valmistettiin tavalliseen tapaan fos f orioksik lorid ista (2,2 g) ja N,N-dimetyyliformamidista (1,0 g) etyyliasetaatissa (4 ml). Vilsmeier'in reagenssiin sekoitettuun suspensioon etyyliasetaatissa (40 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen 2-( be ntdiyd ry y lio ks ikar bo ny y limet oks i-im ino )- 2-(4-1iatsolyy1i)etikkahappoa (syn-isomeeri ) (4,8 g) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi. Trimetyy1 isilyy1 ia s et-amidia (10,1 g) lisättiin 7-amino-3-kefeemi-4-karboksyy 1 ihapon (2,2 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydro fura anissa (30 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 35 - 40°C:ssa.

Tähän liuokseen lisättiin -10°0:ssa edellä mainittu aktivoidun hapon liuos ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja erotettu orgaaninen kerros lisättiin veteen ja seos säädettiin kalium-karbonaatin 20-prosenttise11a vesiliuoksella pH-arvoon 7,5. Erotettu vesikerros säädettiin 10-prosenttise11a suolahapolta pH-arvoon 2,0 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uuteker-ros pestiin n atriumklorid in kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-/2-bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksyy1ihappoa (syn-isomeeri ) (6,2 g).

IR (Nujol): 1775, 1720, 1675, 1630cm"1 NMR (DMS0-d 6 , 6): 3,56 (2H, m), 4,93 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 5,0 H z ) , 5,92 (1H, dd, .1 = 5,0Hz, 8,0 H z ) , 6,48 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,11-7,65 (10H, s), 7,90 (1H, d, J=2,0Hz), 9,16 (1H, d, J = 2,0 H z), 9,68 (1H, d, J = 8Hz)

Esimerkki 4

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkeissä 1 - 3.

28 73688 (1) 7-/2-karboksimetOksi-imino-2- ( 4-t ia t »olyyli)asetamido/- 3 - m et y y 1: - 3 - k e f eem i - 4 - karboksvylihap po (syn-isomeeri).

IR ( u jo I) : 176, 1715, I67C cm"1 ( 2 ) 7 - / 2. - t - b u t o k s i k a r b c ί l y y 1 i m e t o k s l -1 m i n o - 2 - ( 4 - t i a t s o 1 y y 1 i ) - a s e ta ri d o/— 2 — m e t y v11 — 3 — k e fe m — 4 — k a r b o k s y y1i h a p p o ( s y n - isomeeri).

IR ( \u j o 1 ) : 17 8 0 , 172 0, 167 D, 163 0 cm-1 \MR (D M S 0 -d , o); 1,28 -1,6 7 ( 12 H, m), 3,76 ( 1H , m' , 4,62 (2H, s) , 5,17 MH, d, J = 5,0 H 2) , 5,92 MH, dd, J = 5 , 0 H 2 ) , 8,0 H z ) , 6,53 ( 1H , d, J-6,0Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 , 0 H z ) , 9,14 (1H, d, J = 2,0 H z ), 9,53 MH, a, J-3,0Hz) (3) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-2-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (\ujol): 1770, 1720, 1670, 1630 cm"1 (4) 4-nitrobentsyyli 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino- 2- (4-tiatsQlyyli)aset.,’mido/-3-metoksi-3-kefeem.i-4-ka rboksylaatti (syn-isomeeri) .

IR Mujcl): 32 3 0, 1770, 1710, 16 75, 16 00 cm"1 NMR (DHSO-d , i): 1,43 (9H, s), 3,69 (2H, s), 3.50 (3H, e), 4,62 (2 H, s), 5,19 (1H, d, 0-4,00/). 3.32 MH, s), 5,65 (1H, dd, J = 4,CHz , 8 , 0 H 7 ) , 7,60 MH. d, J = 9,0Hz) , 7,94 MH, d, Jr 2, OH 7 ) , 8,18 (2H, d, J=9,0Hz), 9,11 (1H, e!, .i=2,0Hz), 9.4 9 ( 1H , c , J r 8,0 H z ) (5) 7-/2-karboksimetoksi-imino-(4-tiatsolyyli)asetamido/- 3- metoksi-3-kef'eemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 3180, 1760, 1665 cm"1

II

29 73688 (6) 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)-asetamido/-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyy lihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1770, 1690 (levoä) cm-1 (7) 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)-asetamido/kefalosporaanihappo (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 3200, 1780, 1720, 1670 cm'1 NMR (DMS0-dg, ): 1,42 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,54 (2H, m), 4,62 (2H, s), 4,83 (2H, q, J=13,0 H z ) , 5,16 (1H, d, J=5,0Hz), 5,83 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 7,89 (1H, d, J= 2,0Hz) , 9,11 (1H, d, 3= 2,0Hz), 9,53 (1H, d, J=8,0Hz) (8) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-kefalosporaanihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3200, 1780, 1723, 1675 cm"1 (9) Bentshy dryy1i 7-/2-1-butoksikarbonyylimetoksi-imino- 2- (4-tiatsolyyli)asetamido/-3-metyylitiometyyli- 3- kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3270, 1770, 1720, 1660 cm"1 NMR (DMS0-dg, ): 1,42 (9H, s), 1,78 (3H, s), 3,42-3,73 (4H, m), 4,61 (2H , s) , 5,26 (1H, d, 0=4,0Hz), 5,87 (1H, dd, J = 4, OH z, 8,0Hz) , 6,88 (1H , s), 7,13-7,60 (10H, m), 7,91 (1H, d, J=2,0Hz), 9,11 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,56 (1H, d, J = 8,0Hz) (10) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-metyylitiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeer i) IR (Nujol): 3180, 1775, 1720, 1675 cm"1 (11) Bentshydryyli 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-metoks im et y yli- 3 -k e f em - 3 0 ,, , .., 73688 4 - k a r b o < a y ± a a 111 ' sv',- isomeeri} .

IR (NujoT: 3250. 1730, 172 0, 16 55 cm"1 XHR (Df'SO-d,. : 1,13 (9'd, s), 3,06 (3H, sv, 3,5 6 (2-·. m). 4,13 [ ?M, r. ' , 4,63 ( 2H , s), 5,23 (1H , d, J = 5 , G H z · , 5,91 (1H, da, 0 = 5,0 H z, 8,0 H z ) , 6,92 (1H, s), 7,17-7,62 ( 10 H, m), 7,91 (1H, d, .3=2, 0Hz), 9,12 (1H , d, J = 2, Q H z ) , 9,58 (1H, d, J = 8,0 H z ) (12) 7-/2-karboksimetoksi-imina-2-(4-tiatsalyyli)asetamido/-3-metoksametyyIi-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-iso- meeri) .

IR (\ujol): 32 00 , 1775, 172 0, 1675 cm"1 ( 13) 7-/2-t-butoksikarborvylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)-asetarnido/-3 - kloori-3-ke feemi-4-karboksyy1ihappo (syn-isomeeri).

IR (M u j o 1 ) , 1780 , 1720, 1680 cm"1 (14) 4-nit. robentsvylr 7-/'2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino- 2- (4-tiatsolyy I i)asetemido/-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti ( sy n - is ero»···' r l) .

IR (Vujoi): 1780, 1720, 1670, 1600 cm"1 \MR (DMS0-d , 6): 1,43 (9H, s), 3,88 (2H, q, J= 18,0 H z ) , 4,63 (2H, s), 5,33 UH: d, J - 5,0 H z ) , 5,45 (2H, s), 5,94 (1H, dd, J = 5,0 H z , 8,0 Hz ) , 7,67 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,91 ( 1H , d, : = 2,0Hz), 8,23 (2H , d, J = 8,0Hz), 9,14 (1H, d, J r 2,0 H z), 9,67 (IM, d, 0 = 8,0Hz) (15) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/- 3- kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol), 3200, 1775, 1720, 1670 cm"1 jig\ Rentshvdrvy li 7-/Z-t-but oks ik e r bony y 1 imet oks i-im ino- ? _ i 4 _ 1 i n t s o 1 v \ 11 ) n e e i n m > d c / - 3 - v i ny y I i - 3 - k e f e e m i - 4 - 11 73688 ka rboksy laa 11. i ( syn-i someer i ) .

IR (Nujol): 3250, 1770, 1720, 1710, 1655 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,44 (9H, s), 3,75 (2H, m), 4,64 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=ll,0Hz), 5,29 (1H, d, Jr5,0Hz), 5,62 (1H, d, J = 17,0Hz), 5.93 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,77 (1H, dd, J=ll,0Hz, 17,0Hz), 6.93 (1H, s), 7,35 (10H, s), 7.93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,14 (1H, d, J=2,0Hz), 9,62 (1H, d, J = 8,0Hz ) (17) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-v/inyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 1765, 1710, 1665 cm-1 (18) 7-/2-karboksi-metoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/- 3- kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3280, 1750, 1725, 1655, 1620 cm-1 (19) 1-propionyy1ioksie ty y1i 7-/2-bentshydryy1ioksikärbonyy1i-metoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4- karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1775, 1735, 1680 cm'1 (20) 1-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-bentshydryylioksikarbo-nyyli-metoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi- 4- karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1780, 1750, 1680 cm-1 (21) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-bentshydryylioksikärbonyy1i-metoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi- 4-karboksy laatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1780, 1740, 1680 cm"1 (22) (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksol-4-yyli ) metyy1i 7-/2- bentshydrylioksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatso- 1 y y 1 i )"»asetamido/-3-ke f e em i-4-ka r bo k s y laa t ti (syn- i s απη-θ-,ε-Γ i ) .

* - 5 ? 7 3 6 8 8 IK (NujoI) : 1810 , 177(, 1 7 3 ϋ , 16 70 nr-"1 12 3) 1-uro pisny .· ’ iok*· i e t y v 1.1 7-/2-kurboks .imet oks i - im ino- 2-( 3- t i Ί i s c 1 y V ( i (a - i d o / - 5-ku f e e m 1 - 4 - k a Γ b o k s y la a 11 i ( sv a - 1 s omen r .: ) .

IR ( \ u jo 1 ) : 5260, 1780, 1750, 1680 cm'1 ( 24 ) 1-etoks ikarbony> 1 iu k a ie t y y 11 7-/2-karboks imetoks i-imino- 2- (4-tiatsolyyli)asetamido/-.5-kefeemi-4-karboksylaat- 1. J ( ay n - i r, o mee r i ) .

id (\ujol ) : 175 C 'leveä), .1770 cm'1 (25) P i v a lo y y 1 io k s in c t; y y 1 i 7-/2- karboksimetoksi-imirio-2-(4-t i a t s o 1 y y 11 ) a a e t a m i d o / - 3 - k e f e em i - 4 - k a r b u k s y 1 a a 11 i (syn-:soneeri).

IP (Rujoi): 1740 (leveä), 1630 cm-1 (26) (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)metyyli 7-/2-karboksimetaksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/- 3- kofeeni-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujoi): 1-10, 1770, 1730, 1670 cm-1

Esimerkki 5 f r i f 1uurie11kk a : i a p p o a (5,2 ml) lisättiin 7-/2-t-butoksikarbony y 11m etoksi-in;no-2-(4-tiatsolyy.li)asetar:ido/-3-kefcpmi-4 ~ ka r re k:; y y 1 ih :: ne r- ' sy r - i snrieer i ) (1,3 g ) suspensioon met y- leenik lo ridiss.·. (2 mi , ja anisolissa (1,3 ml) ympäröivässä lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia samassa Lämpötilassa. Saatuun liuokseen lisättiin sekoittaen di-isopropyylieetteriä (40 ml) ja n-heksaania (30 ml). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin d i-i s o pr opy y 1 ie et -terin ja n-heksaanin (1:1) liuoksella. Sakka lisättiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja seos säädettiin kaliumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella pH-arvoon 7,5. Erotettu v es ik er ro s säät e t t L i n pH-arvoon 4,0 10-prosenttisella suola-n a p 3 1 a ja Ulos un: r i n etyyliasetaatilla. Saatu liuos il ” 73688 säädettiin jäissä jäähdyttäen pH-arvoo n 1,8 10-prosenttisella suolahapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin Fos foripentoksidillä tyhjiössä, jolloin saatiin 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyy-li)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,0 g).

IR (\ujol): 3280, 1730, 1725, 1635, 1620 cm-1 NMR (DMS0-d6, S): 3,58 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,12 (1H, d, J = 4 ,0Hz), 5,88 (1H, d, J=4,0Hz, 8,0 H z), ,6,45 (1H, m), 7,93 (1H, d, J=2,0Hz), 9,02 (1H, d, 0 = 2,0 H z), 9,52 (1H, d, 0 = 8,0Hz)

Esimerkki 6 7-/2-t-butoks ikorbonyylimetoks i-imino-2 - (4-tiatsolyyli)asetami-do/-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri) (2,1 g) suspensioon metyle enikloridissa (4,2 ml) ja anisolissa (2,1 ml) lisättiin ympäröivässä lämpötilassa trif luorietikka -happoa (8,4 ml) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1,5 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin di-isopropyylie etteriä (50 ml) ja n-heksaania (30 ml) ja seosta sekoitettiin.

Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin di-isopropyyli-eetterin ja n-heksaanin (1:1) liuoksella.

Sakka lisättiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja seos säädettiin pH-nrvoon 7,0 kaliumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Erotettu vesikerros säädettiin pH-arvoon 4 10-prosenttisella suolahapolla jo liuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros säädettiin pH-arvoort 1,8 10-prosenttisella suolahapolla ja kyllästettiin n a t r iu mk lo r id i 11 a . Hapan liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja tetrahydrofuraanilla (1:1). Uute pestiin na t r iu mk lo r id i n kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)aset-amido/-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,0 g ) .

IR (Nujol): 1765, 1715, 1670 cm"1 7 36 8 8 34 -NMR (DMS0-d.6, δ): 2,03 (3H , s), 3,4 7 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,13 (1H, d, 0=5,0Hz), 5,78 ( 1H , dd. J = 5,0 H z ) , 8,OH/), 7,96 (1H, d, J = 2,O H z ) , 9,15 (1H, d, J=2,0Hz), 9,52 (1H, d, J = 8 , O H z ) .

Esimerkki 7

Trif luorietikkahappo a (1,4 ml) lisättiin 1-propionyy1ioksietyy-li 7-/2-bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatso-lyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (1,2 g) suspensioon metyleenikloridissa (10 ml) ja anisolissa (0,8 ml) ympäröivässä lämpötilassa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin di-isoproDyylieetteriä (50 ml) ja seosta sekoitettiin.

Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyy-lieetteriiiä. Sakka lisättiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja seos säädettiin pH-arvoon 7,5 kaliumkarbonaatin 20-pro s enttise 1 la vesiliuoksella. Erotettu vesikerros säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutekerros pestiin natriumk lorid in kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös pestiin di-isopropyy1ie e11eri11ä ja suodatettiin, jolloin saatiin 1-propionyylioksietyyli 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (0,47 g).

IR (Niujol): 32 50, 1780, 1750, 1680 cm-1 NMR (DMS0-d , 6): 1,05 (3H, t, J=7,0Hz), 1.49 (3H, d, J = 5,0 H z), 2,36 (2H, q, J = 7,0Hz), 1.49 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,63 (2H , m): 4,66 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,93 (1H, dd, 0=4,0Hz, 8,0Hz), 6,59 (1H, t, J = 4,OH z), 6,89 (1H, q, J = 5,0Hz), 7,93 (1H, d, J=2,0Hz), 9,13 (1H, d, J=2,0Hz), 9,54 (1H, d, J=B,0Hz)

II

35

Esimerkki 8 7 3 6 8 8

Tr i f luorietikka happoa (11,2 ml) lisättiin bentshydryy li — 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)aset-amido/-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (2,8 g) sekoitettuun suspensioon metyleenikloridissa (5,6 ml) Ja anisolissa (2,8 ml) ympäristön lämpötilassa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1,5 tuntia. Saatuun liuokseen lisättiin di-isopropyy1ieetteriä (40 ml) ja n-heksaania (30 ml) ja seosta sekoitettiin. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di - isopropyy1 ieetterin ja n-heksaanin (1:1) liuoksella. Sakka lisättiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja seos säädettiin pH-arvoon 7,0 kaliumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Erotettu vesikerros säädettiin pH-arvoon 4,0 10-pro senttise1la suolahapolla ja liuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 1,8 10-pro senttise11a suolahapolla ja kyllästettiin natriumklo-ridilla. Hapan liuos kuivattiin etyyliasetaatilla ja tetrahydro-furaanilla (1:1). Uute pestiin natriumklorid in kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,22 g).

IR (Nujo 1 ): 1765 , 1710 , 1665 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 3,71 (2H, m), 4,72 (2H, s), 5,26 (1H, d, J=5,0Hz), 5,37 (1H, d, J=ll,0Hz), 5,61 (1H, d, J=17,0Hz ) , 5,91 (1H, dd, J=5,0Hz, 8 , OH z) , 6,98 (1H, dd, J=ll,0Hz, 17,0Hz), 8,02 (1H, d, J= 2, 0Hz ) , 9,21 (1H, d, J=2,0Hz), 9,64 (1H, d, J = 8,0 H z )

Dinatrium 7-[2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)aset-amido]-3-vinyyli-3-kefeemi-5-karboksylaattia (syn-isomeerit) saatiin saattamalla 7-[2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatso-lyyli)asetamido]-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) reagoimaan tavalliseen tapaan natriumbikarbo-aMtin kanssa.

36 Γ . ., . q 73688

Esimerkki 9

Seurnavat yhdisteet, saatiin samalla tauoin kuin esimerkkien 5 - 8 yhdisteet.

(1) 7-/2-karboksimetoksi-imina-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/- 2- metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1630 cm-1 NMR (D M S 0 -d 6, δ): 1,43 (3H, d, J=7,0Hz), /3,72 (1H, m), 4,67 (2H, s), 5,13 (1H, d, 3 = 4,OH z), 5,93 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 6,55 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,0Hz), 9.12 (1H, d, J= 2, 0Hz ) , 9,53 (1H, d, J=8,0Hz) (2) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/- 3- metoksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 3180, 1760, 1665 cm'1 NMR (DMSO-d 6, δ): 3,60 (2H, leveä s), 3,75 (3 H, s), 4,68 (2H , s) , 5,18 (1H, d, J= 5,0Hz), 5,62 (1H, dd, J = 5,0 H z, 8,0Hz ) , 8,02 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,15 (1H, d, J= 2,0Hz) , 9,52 (1H, d, J = 8,QHz) (3) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-kefalosporaan ι happo (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 3200, 1780, 1723, 1675 cm'1 NMR (DM50-d £, 6): 2,01 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,67 (2H, s), 4,83 (2H, q, J=14,0Hz), 5,17 (1H, d, J = 4,OHz ) , 5,85 (1H, dd, J = 4,0Hz, 8,0 H z ) , 7,92 (IM, d, J=2,0Hz), 9.12 (1H, d, J = 2,0 H z), 9,54 (1H, d, 3 = 8,0Hz) (4) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2 - ( 4-tiatsoly y li)asetamido/-3-metyylitometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 3180, 1775, 1720, 1675 cm-1 n 7 3 6 8 8 3 7 N'MR (DMSO-ri, , C ) : 1,96 (3H, s ) , 3,4 7- 3.76 ( 4 H, m), 4,6 7 (2H , s), 5,2D (1H, d, J = 4, OH 7 ) , 6,7 9 (1H, dd, J=4,GHz. 0,0Hz), 7,93 ( 1H , d, J=2,0Hz), 9,12 (1H, d, J = 2, O H z ) , 9,.94 (lH, d, J=8,0Hz) (5) 7-/2-karboksimetoks i-imino-2-(4-t iatsolyyli)asetamido/-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3200, 1775, 1720, 1675 cm-1 \MR (DM50-d6, 6): 3,27 (3H, s), 3,52 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,66 (2H, s), 5,16 (1H , d, J = 4 , OH z), 5,81 (1H, dd, J = 4,0Hzf 8,0Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,0 H z), 9,11 (1H, d, J=2,0Hz), 9,52 (1H, d, J=8,0H/) (6) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyL i ) a s e t a m i d o / -3-k loori-3-kefeemi-4-karboksyy1ihappo (syn-isomeeri ).

IR (Nujol): 3200, 1775, 1720, 1670 cm"1 NMR (DM50-d6, δ): 3,81 (2H, q, J=18,0Hz), 4.66 (2 H, s), 5,25 (1H, d, J=5,0Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5,0 H z, 8,0Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,0 H z), 9,10 (1H, d, J = 2,0 H z), 9,63 (1H, d, J=8,0Hz) (..1) 1-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-karboksimetoks.i-imino- 2-(4-tiatsolyyli)astamido/-3-kefeemi~4-karbokoylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1750 (leveä), 1770 cm"1 NMR (DMS0-d., δ): 1,09 ja 1,22 (yhteensä 3H , kukin t, J = 7,0Hz), 1,50 (3 H, d, J = 5,0 H z ) , 3,63 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7,0Hz), 4.66 (2H, s), 5,16 (1H, d, Jr4,0Hz), 5,93 (1H, m), 6,62 (1H, t, J=4,0Hz), 6,77 (1H, q, J=5,0Hz), 7,94 ( 1H , d, J=2,0Hz), 9,14 ' 1H , d, J =2,0 M z), 9,56 (1H, d. J = 8,0 H z) 58 7 3 6 8 8 (8) Piva loyy 1 ioksimetyyii 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1740 (leveä), 1680 cm-1 NMR (DMSO-d,, 6): 1,14 (9H, s), 6 3,60 (2H , q, J=18,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 4,0Hz) , 5,6 2-6,03 ( 3H, m), 6,55 (1H, t, J = 4, OH z), 7,87 (1H , d, J=2,0Hz), 9,06 (1H, d, J = 2,0 H z), 9,48 (1H, d, J = 8,0Hz) (9) (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)metyyli 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1810, 1770, 1730, 1670 cm-1 NMR (DMS0-d ^, δ): 2,18 (3H , s), 3,62 (ZH , m), 4,67 (2H, s), 5,15 (2H , s), 5,16 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,93 (1H, dd, J= 5,0Hz, 8,0Hz ) , 6,60 (1H, t, J=4,0Hz), 7,95 (1H, d, J= 2,0Hz), 9,15 (1H, d, J= 2, 0Hz ), 9,56 (1H, d, J = 8,0Hz)

Es imerkk i 10 4-nitrobentsyyli 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino- 2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksy laattia (syn-isomeerl) (2,9 g) liuotettiin metanolin (50 ml), tetrahydrofuraanin (30 ml) ja jääetikan (0,5 ml) seka liuokseen. Liuokseen lisättiin 10 % pa 1 ladium/hiilta (1,5 g) ja sen jälkeen seos pelkistettiin kata lyy11isesti ympäristön lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Katalyytti erotettiin pois suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja seos säädettiin pH-arvoon 7,5 kaliumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Erotettu vesikerros säädettiin 10-pro-senttisella suolahapolla pH-arvoon 2,0 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä n 39 73688 vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-metoksi-3-kefeemi-4-karboksyyli-happoa (syn-isomeeri) (1,71 g).

IR (Nujol): 1770, 16 90 (leveä) cm'1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,44 (9H, a), 3,60 (2H, s), 3,75 (3 H , s), 4,63 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 4,QHz ) , 5,61 (1H, dd, J=4,0HZ, 8,0Hz), 7,96 (1H, d, J= 2,0 H z ) , 9,13 (1H, d, J=2,0Hz), 9,5 0 (1H, o, J = 8,0 H z)

Esimerkki 11

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 10 yhdiste.

( 1 ) 7-/2-t-butoks ikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiat solyyli)-asetamido/-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1750 (leveä), 1710, 1680 cm 1 { 2 1 7- ( 2-karboksimetoksi-imino-2 - (4 - tiatsol y y li )asetamido/- 3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1765, 1715, 1670 cm"1 (3) 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)-asetamido/-2-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1630 cm-1 (4) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/- 2- metvyli-3-kefeemi-4-karboksyy lihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1630 cm'1 (5) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2 - (4-tiatsoJyy li )asetamido./- 3- metoks.i-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (sy n-isomeeri) .

IR (Nujol 1 : 3180, 1760, 1665 cm'1 40 73688 ( 6 ) 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyy1i)-asetarrido/kefalosporaanihappo (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 3200, 1780, 1720, 1670 cm-1 (7) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-kefalosporaanihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3200, 1780, 1723, 1675 cm-1 (8) 7-/2-karboksimetoksl-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-metyylitiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn- isomeeri) .

IR (Nujol): 3180, 1775, 1720, 1675 cm-1 (9) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri ) .

IR (Nujol): 3200, 1775, 1720, 1675 cm"1 (10) · 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)- asetamido/-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyy1ihappo (s^n-isomeer i).

IR (Nujol): 1780, 1720, 1680 cm"1 NMR (DMS0-d6, 6): 1,63 <9H, s), 3,81 (2H, q, J=18,0Hz), 4,61 (2H, s), 5,26 (1H, d, 0 = 5,0 H z ) , 5,86 (IH, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 7,99 (IH, d, J= 2,0Hz ) , 9,12 (IH, d,

Jr2,0Hz), 9,64 (IH, d, J=8Hz) (11) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3200, 1775, 1720, 1670 cm"1 (12) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol), 1765, 1710, 1665 cm"1 \\ 41 73688 (13) 7-/2-t-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)-asetamido/-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 324D, 1773, 1715, 1670, 1630 cm-1 (14) 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3280, 1750, 1725, 1655, 1620 cm-1 (15) 7-/2-bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (sy n-isomeeri ) .

IR (Nujol): 1775, 1720, 1675, 1630 cm-1

Esimerkki 12 1-k loorietyy1 ip ro pionaa11ia (0,6 g) lisättiin 7-/2-bentshydryy_ lioksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri) (2,0 g) dimetyyli-sui fok s idissa (13 ml) ja kaliumkarbonaatin (0,3 g) seokseen ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 40°C:ssa. Reaktioseos lisättiin jaäveden ja etyyliasetaatin seokseen ja seos säädettiin pH-arvoon 7,5 kaliumkarbonaatin 20-pro se n11ise1 la vesiliuoksella. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-propionyylioksietyyli 7-/2-bentshydryylioksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,3 g).

IR (Nujol): 1775, 1735, 1680 cm"1 NMR (DM SO-d ^, 6): 1,04 (3H, t, J=7,0Hz), 1,51 (3H, d, J = 5,0Hz ) , 2,38 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,60 (2H, m), 4,94 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=4,0Hz), 5,96 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 6,63 (1H, t, J = 4,0Hz), 6,91 (1H, s), 6,93 (1H, q, J=5,0Hz), 7,20-7,59 (10 H , m), 7,92 (1H, d, J= 2,0Hz), 9,18 (1H, d, J=2,0Hz), 9,68 (1H, d, J = 8,0 H z ) 42

Esimerkki 13 *73688 4-bro m imetyyli - 5-m etyy1i-1,3-dioksol-2-onia (0,3 g) lisättiin 7-/2-bentshvdryylioksikarbonyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyy-li)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (syn-isoraeeri) (1,0 g) dim etyy1 is ui foksidissa (7 ml) ja kaliumkarbonaatin (0,17 g) seokseen ja seosta sekoitettiin 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos lisättiin jääveden ja etyyliasetaatin seokseen ja seos säädettiin kaliumkarbonaatin 2 0-pro sent, t ise 11a vesiliuoksella pH-arvoon 7,3. Erotettu orgaaninen kerros pestiin edelleen ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Väkevöi-mällä saatu puhdistamat on tuote puhdistettiin silikageelipy1vääs-sä kromatograafisesti käyttämällä etyyliasetaattia ja n-heksääniä (suhdez 3:2) eluaatteina.

Eluoidut jakeet haihdutettiin, jolloin saatiin (5-metyy1i-2-okso-1,3-dioksol-4-yyli)metyyli 7-/2-bentshydryylioksikarbo-nyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksy laattia (syn-isomeeri ) (0,37 g).

IR (Nujol): 1810, 1770, 1730, 1670 cm-1 NMR (DMS0-d6, 6): 2,14 (3H, s,), 3,53 (2H , m), 4,86 (2H, s), 3,09 (2H, s), 5,10 (1H, d,

Jr 5,0 H z ) , 5,88 (1H, dd, J=5,0Hz, 0,0Hz), '· 6,51 (1H, t, J = 4,0Hz), 6,81 (1H, s), 7,09-7,50 (10H, s), 7,80 (1H, d, J=2,0Hz), 9,06 (1H, d, Jr 2,0Hz), 9,57 (1H, d, Jr8,0Hz)

Esimerkki 14

Seuraajat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkkien 12 ja 13 yhdisteet.

II

Δ3 73688 (2) ‘Jentshydryy 1 i 7-/2-t-butoksikarbonyy.lime toks.i- imin o-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-metyylitiometyyli-3-kofeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 3270, 1770, 1720, 1660 cm"1 (3) B en t shy d ry y 1 i 7-/2-t-bu toks ik a ro bny y 1 imet. oks i-im in o-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-metoksimetyyli-3-kefeemi- 4-karboksy.laatti (syn-isomeeri) .

IR (Nujol): 3230, 1780, 1720, 1655 cm-1 (4) 4-nitrobentsyy1i 7-/2-1-butoksikarbonyy1 imetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1600 cm-1 (5) Bentshydryyli 7-/2-t-butoksikarbonyyl.imetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-vinyyli-3-kefeemi-4- karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3250, 1770, 1720, 1710, 1655 cm-1 (6) 1-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-bentshydryylioksikarbo-nyylimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-ke-feemi-4-karboksylaatri (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1780, 1750, 1680 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,09 (3H, t, J=7,0Hz), 1,52 (3H, d, J= 5,0Hz), 3,63 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7,0Hz), 4,93 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5,0 H z , 8,0 H z ) , 6,65 (1H, t, J = 4,0Hz), 6,81 (1H, q, J = 5,0 H z ) , 6,92 (1H, s), 7,20-7,60 (10H, m), 7,92 (1H, d, J=2,0Hz), 9,68 (1H, d, J = 8,0 H z ) , 9,19 (1H, d, J=2,0Hz) (7) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2 - be ntshydryy1ioksikärbonyy1i-metoksi-imino-2-(4-tiat solyyli)asetamido/-3-kefeemi-4- karboksylaatti (syn-isomeeri) .

I? . (Nujol) : 1780, 1740, 1680 cm-1 “ 73688 NMR (DMS0-d6. 6): 1,16 (9H, s), 3,61 (2H: m), 4,91 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=4,0Hz), b ,69-6,04 ( 3H , m), 6,59 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,16-7,60 (10H, m), 7,B9 (1H, d, J=2,0Hz), 9,16 (1H, d, J= 2,OHz), 9,68 (1H, d, J = 7,0Hz) (8) 1-p ro pio ny y 1 io ks ie t y y 1 i 7-/2-ka rbo ks imet ok s i-i m ino- 2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 3250, 1780, 1750, 1680 cm'1 (9) 1-etoksikärbonyy1ioksietyy11 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(4-tiatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri).

IR (Mu jo 1) : 1750 (leveä), 1770 cm-1 (10) Pivaloyy1ioksim etyy1i 7-/2-karboksmetoksi-imino-2-(4-t iatsolyyli)asetamido/-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeer i ) .

IR (Nujol): 1740 (leveä), 1680 cm-1 (11) ( 5-m et y y 1 i-2-ok so-1, 3-d io ks o 1-4-y y 1 i ) me t y y 1 i 7-/2-karboks imet oks i-imino-2 - ( 4 -1 i a t s"olyyli)asetamido/- 3-kefeemi-4-karboksylaatt i (syn-isomeeri).

IR (Nujol): 1810, 1770, 1730, 1670 cm'1

(I

Claims (1)

1. 45 7 3 6 8 8 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 7-[2-(4-tiatsolyyli)-2-oksi-imino-asetamido]-3-kefeemi-4-karboksyyli-happojohdannaisen syn-isomeeria, jonka kaava I on S , N —ς- OCONH--S N R $ \\ N-O-R1 J_ 4 \/ R2 jossa R1 on karboksi(alempi)alkyyli tai suojattu karboksi-(alempi)alkyyli, R2 on karboksi tai suojattu karboksi, R2 on vety tai alempi alkyyli, ja R4 on alempi alkyyli, alempi alkoksi, asyylioksimetyyli, alempi alkyylitiometyyli, alempi alkoksimetyyli, halogeeni, alempi alkenyyli tai vety, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jonka kaava II on S ^ . H2N ->— R J- n J—R4 (ID O R2 jossa R2, R2 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava III on -C-COCH N-O-R1 (III) 46 73688 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdoksen karboksiryhmässä tai sen suolan kanssa, (2) yhdisteestä, jonka kaava Ia on N “λ- C-CONH -1'N- R3 // \ N-o-pl I „ \ / a /- R \ 7 0 | (la) R2 jossa R2, R^ ja tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R1 on suojattu karboksi(alempi)alkyyli, tai sen a suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä ryhmässä R^, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ib a on N -C-CONH--S S N— R3 rR4 aw S } R2 jossa R2, r3 ja tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja R1 on karboksi(alempi)alkyyli, tai sen suoja, tai b (3) yhdisteestä, jonka kaava Ie on N —--C - CON H-j-S S "S-R 3 (\\ - i ! I Ra jossa R1, r3 ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R2 on suojattu karboksi, tai sen suolasta poistetaan a II 47 7 3 6 8 8 karboksiryhmän suojaryhmä ryhmässä R^, jolloin saadaan a yhdiste, jonka kaava Id on .S ^ 2 N - C-CONH -{ N R° ^ y 5-°-r1 j-kJ-*4 <«> COOH jossa Rl, R^ ja r4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (4) esteröidään yhdiste, jonka kaava Id on N—re----C-CONH -X, r3 // \ n-o-rI I 4 Ua) \s/ /-NY^R COOH jossa R1, ja R^ tarkoittava kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ie on N “TT- C-CONH--fS >- R3 COOR5 jossa Rl, R^ ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja RS on kaavan -COOR^ mukaisen ryhmän esittämän esteröidyn karboksin esteriosa, tai sen suola. * « 73688 48 Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma 7-[2-(4-trazolyI;-2-oxiimino-acetamido]-3-cefem-4-karboksyl-syraderivats syn-isomerer med formeln I n —rs vr3 R2 där r! är en karboxi(lägre)alkyl eller en skyddad karboxi-(lägre)alkyl, är en karboxi eller en skyddad karboxi, R3 är väte eller lägre alkyl, och R^ är en lägre alkyl, lägre alkoxi, acyloximetyl, lägre alkyltiometyl, lägre alkoximetyl, halogen, lägre alkenyl eller väte, eller dess sait, kännetecknat därav, att (1) en förening med formeln II Τ-Ϊ N S R3 2*~Tf J-N J-R (II) o y R2 där r2f r3 och R4 var och en avser detsamma som ovan, eller dess reakuiva derivac vid aminogruppen eller dess sait omsättes med en förening med formeln III N —r-C-COOH N-O-R1 (III) II 7 3 6 8 8 4 9 där R1 avser detsamma sorti ovan, eller dess reaktiva derivat vid karboxigruppen eller med dess sait, (2) av en förening med formeln Ia N —r--C-CONK -S SvS R3 ft 7 N-O-R1 J I 4 \s/ NY^~R R2 där , r3 och var och en avser detsamma som ovan, och r! är en skyddad karboxi(lägre)alkyl, eller frän dess 3. sait avlägsnas karboxigruppens skyddsgrupp i gruppen R1, varvid erhälles en förening med formeln a Ib N— - C-CONH--"n R3 (/ N-O-R^ ' | 4 y ^-N ^^—-R (Ib) R2 där , r3 och r4 var och en avSer en detsamma som ovan och är en karboxi(lägre)alkyl, eller dess sait, eller (3) fran en förening med formeln Ie N ~—----C-CONH --S S X— R3 // V' " (f N-O-R/ ' 4 \ / J-N-^-R no ' Q f I i2 a där Rl, r3 ος-h r4 var och en avser detsamma som ovan och r2 är en skyddad karboxi, eller fran dess sait avlägsnas di