JPS60172986A - ８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規反応による８−オキシー５−チア−１
−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−
カルボン酸エステルまたはその塩の製造法に関するもの
である。

従来のセファロスポリン化学の技術分野においては、遊
離の８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２
，０’ｌオクト−３−エン−２−カルボン酸誘導体から
、８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，
０）オクト−２−エン−２−カルボン酸エステル誘導体
を高収率で製造するためには、 （１）上記遊離の８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ（４，２，０）オクト−３−エン−２−カルホン酸
誘導体にエステル化剤を作用させて８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４２、Ｑ］ｌオクト３−エン−
２−カルボン酸エステル銹導体を製造し、次いで （２）このエステル誘導体に酸化剤会用させて８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４２０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸エステル−１−オキシド誘導体
を製造し、さらに（３）このエステル−１−オキシド誘
導体に還元剤を作用させて目的とする８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−ニ
ンー２−カルボン酸エステル銹導体Ｋｆ換させるという
複雑な工程を必要とするものであった。

この発明の発明者等は、種々の８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ（４，２，Ｏ）オクト−２−エン−２
−カルボン酸化合物のエステル化反応について鋭意研究
の結果、原料物質とて３位に置換基のない、遊離の８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オ
クト−３−エン−２−カルボン酸を用いてエステル化反
応を行なうと、エステル化と同時に二重結合の位置が２
位に異性化した８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，Ｏ，：ｌオクト−２−エン−２−カルボン
酸エステルを１工程で、しかも高収率で得られることを
見い出し、この発明を完成した。

この発明の方法を一般式で示すと次の通りである。

↓エステル化剤 ２ またはその塩 （式中、Ｒ１は保護されたアミノ基、Ｒ２はエステル化
されたカルボキシ基をそれぞれ意味する）上記式中の各
定義に含まれる適当な例を詳細に説明すると、次のとお
りでおる。

下記で使用する「低級」なる語句は特にことわらない限
り、１〜６個の炭素原子を有し、また「高級」なる語句
は７個以上の炭素原子を有する基を意味する。

Ｒ１における「保護されたアミン基」としては、セファ
ロスポリンおよびペニシリン化学の分野において、それ
らの７位まだは６位のアミン保護基として慣用される基
が挙げられ、このようなアミン保護基としては、例えば
脂肪族アシル、芳香族アシルおよび複素環アシル等のア
シル基が包含される。

うなアシル部分の適当な例は次の通りでおる。

脂肪族アシルとしては、例えばホルミル、アセチル、サ
クシニル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ステアロイル
等の低級または高級アルカノイル基、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、
第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカル
ボニル等の低級または高級アルコキシカルボニル基、お
よびメタンスルホニル、エタンスルホニル、ヘプタンス
ルホニル等の低級または高級アルカンスルホニル基等が
挙げられる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、ナフトイル等のアロイル基、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基、フ
ェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル等のアリー
ルオキシカルボニル基、フェノキシアセチル、フェノキ
シプロピオニル等のアリールオキシ（低級）アルカノイ
ル基、フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシ
ロイル等のアリールグリオキシロイル基、ベンジルオキ
シカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル等のアル
（低級）アルコキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル
、パラトルエンスルホニル等のアレーンスルホニル基等
が挙げられる。

複素環アシルとしては、例えば複素環カルボニル基、複
素環低級アルカノイル基等が挙げられる。

上記複素環カルボニルおよび複素環低級アルカノイル基
における複素環部分としては、窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子等から選ばれた少なくとも１つの複素原子を
含む、飽和もしくは不飽和の単環もしくは多環複素環式
基が含まれ、そのうち好ましいものとしては、例えばチ
アゾリル基、インチアゾリル基、１．２．３−チアジア
ゾリル、１，２．４−チアジアゾリル、ｌ、　３．４−
チアジアゾリルへ１、２．５−チアジアゾリル等のチア
ジアゾリル基、ジヒドロチアジアジニル基等の１〜２個
の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する３〜８
員（好ましくは５〜６員）不飽和単環複素環式基、チェ
ニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリジル基等の
１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員（好ましくは５
〜６員）不飽和単環複素環式基、フリル基、ピラニル基
等の１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員（好ましく
は５〜６員）不飽和単環複素環式基、ピリジル基、ジヒ
ドロピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、ピ
ラゾリル基、テトラゾリル基等の１〜４個の窒素原子を
含有する３〜８員（好ましくは５〜６員）不飽和単環複
素環式基等が挙げられ、また低級アルカノイル部分とし
ては、上記脂肪族アシルで列挙した低級アルカノイル基
の具体例をそのまま挙げることができる。

さらに、上記のアシル部分は、例えばメチル、エチル等
の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等
の低級アルコキシ基、メチルチオ、エチルチオ等の低級
アルキルチオ基、塩素、臭素等のハロゲン、アミン基、
前記の様な保護されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基、
イミノ基、オキソ基、カルボキシ基、式−Ｎ−ＯＲ３Ｃ
式中、Ｒ３は水素原子、メチル、エチル、プロピル、イ
ン１０ピル、ブチル、ペンチノペヘキシル等の低級アル
キル基、ビニル、アリル、２−ブテニル等の低級アルケ
ニル基、エチニル、２−プロピニル等ノ低級アルキニル
基、メトキシカルボニルメチル、上第３級グトキシカル
ポニルメチル、ｌ−第３級ブトキシカルボニルエチル等
の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルのような
保護され九カルボキシ置換低級アルキル基、カルボキシ
メチル、カルボキシエチル等のカルボキシ（低級）アル
キル基等を意味する〕で示される基等の如き適当な置換
基を有していてもよい。

上記のように定義される保護されたアミノ基のより好ま
しい例としては、下記部分式、（式中、Ｒ３°は低級ア
ルキル基を意味する）で示される基が挙げられる。

Ｒ２における「エステル化されたカルボキシ基」のエス
テル部分の例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、インプロピルエステル、ブチル
エステル、インブチルエステル、第３９ブチルエステル
、ペンチルエステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシ
ルエステル、オクチルエステル、デシルエステル、１−
シクロプロピルエチルエステル等の低級または高級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低
級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニル
エステル等の低級アルキニルエステル、アセトキシメチ
ルエステル、１もしくは２−アセトキシエチルエステル
、１−アセトキシエチルエステルへ　１−アセトキシブ
チルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、１
−プロピオニルオキシエチルエステル、１−プロピオニ
ルオキシプロビルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、インブチリルオキシメチルエステル、１−イソブ
チリルオキシエチルエステル、バレリルオキシメチルエ
ステル、ピバロイルオキシメチルエステル ヘキサノイルオキシメチルエステル、３．３−ジメチル
ブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオ
キシメチルエステル、２，３−ジメチルペンタノイルオ
キシメチルエステル、テトラデカノイルオキシメチルエ
ステル等の低級まだは高級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル、メトキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエス
テル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
エステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）
アルキルエステル、アジドメトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１−（２−アシトエトキシ力ルポニルオ
キシ）エチルエステル等のアジド低級アルコキシカルボ
ニルオキシ（低級）アルキルエステル、ベンゾイルオキ
シメチルエステル、１−ベンゾイルオキシエチルエステ
ル、１−トルオイルオキシエチルエステル等のアロイル
オキシ（低級）アルキルエステル、メトキシカルボニル
メチルエステル、■もしくは２−エトキシカルボニルメ
チルエステル、第３級ブトキシ力ルポニルメチルエステ
ノペ　１＝第３級ブトキシカルボニルエチルエステル等
の低級アルコキシカルボニル低級アルキルエステル、シ
クロプロピルカルボニルオキシメチルエステル、シクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、■−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等の低級シク
ロアルキルカルボニルオキシ低級アルキルエステル、ベ
ンジルオキシカルボニルメチルエステル、４−ニトロペ
ンジルオキシカルボニルメチルエステル、３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）プロピルエステル、１
−ジフェニルメトキシカルボニルエチルエステル、５−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチルエステ
ル等のニトロ基を有していてもよいアル低級アルコキシ
カルボニル低級アルキルエステル、ベンジルエステル、
４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ジフ
ェニルメチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチ
ルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３゜５−ジ第３級ブチルベンジルエステ
ル等の置換もしくは非置換フェニル（低級）アルキルエ
ステルのような置換されていてもよいアル（低級）アル
キルエステル、フェニルエステル、トリルエステル、第
３級ブチルフェニルエステル、キ７リルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル等のアリールエステル
、フタリジルエステル等の複素環エステル、フタリジリ
デンエチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキシール）メチルエステル等の置換基を有して
いてもよい複素環低級アルキルエステル等が挙げられる
。

目的化合物側の塩としては、慣用される非毒性の酸付加
塩が含まれ、このような塩の具体例としては例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエン
スルホン酸塩等の無機または有機酸付加塩が挙げられる
。

この発明の反応は、化合物（ｘ）ｉたはその塩にエステ
ル化剤を作用させることによシ行なわれる。

原料化合物＋１１の塩としては、上記で述べた目的化合
物（ロ）の酸付加塩の具体例をそのまま挙げることがで
き、さらに例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩
、トリエタノールアミン塩、シンクロヘキシルアミン塩
、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の無機首
たけ有機塩基との塩が挙げられる。

この反応で用いられるエステル化剤としては例えば、前
記Ｒ２において例示した「エステル化されたカルボキシ
基」のエステル部分に対応するヒドロキシ化合物もしく
はそのハライド（例えば、クロライド、ブロマイド、ヨ
ーダイト）、スルホネート、サルフェート等の反応性均
等物、またはジアゾアルカン、ジアリールジアゾアルカ
ン等のジアゾ化合物等が挙げられる。

この反応は、塩基、酸まだは組合剤の存在下捷たは非存
在下に行なうことができ、これらの条件は使用されるエ
ステル化剤および原料化合物ｔｌ＋の種類によって適宜
選択される。例えば、エステル化剤が遊離のヒドロキシ
化合物でおる場合、反応は縮合剤の存在下で行なうのが
好ましく、またエステル化剤がヒドロキシ化合物の反応
性均等物である場合、反応は塩基の存在下で行なうのが
好ましく、さらにエステル化剤がジアゾ化合物である場
合、反応は塩基、酸または縮合剤の非存在下に行なうの
が好ましい。

ここで使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化セシウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属
、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の炭
酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素セシウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ
土金属、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭酸ア
ルカリ土金属、炭酸水素カルシウム、炭酸水素マグネシ
ウム等の炭酸水素アルカリ土金属などの無機塩基、トリ
エチルアミン、トリメチルアニリン等の第３級アミン、
ピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン化合物など
の有機塩基が挙げられる。

酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸
、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
酸などが挙げられる。

縮合剤としては例えば、１．５−ジアザビンクロ（４，
３，０、：ｌ　−５−ノネン、１，５−ジアザビ７クロ
［５，４，０、：］　−］５−ウンデセンのジアザビシ
クロ化合物、トリトンＢ等の第４級アンモニウム化合物
、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキフルーＮ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ、Ｎ’−ジインプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミンプロピル）カルボ
ジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ　、Ｎ’−カル
ボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物
、１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６１
０ローＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール化合物スルホン酸エステル等の常法の
エステル化反応で使用される縮合剤が挙げられる。

この反応は、通常アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の慣用溶媒、ま
たはこれらの混合物のようなこの反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で行なわれる。反応温度は特に限定されない
が、通常、冷却下ないし加温下に行なわれる。

この発明の方法によれば、８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ（４，２，０３オクト−３−エン−２−カ
ルボン酸（Ｉｌから、１工程で、しかも高収率で目的と
する８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４，２
，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸エステルを得
ることができ、さらに通常予想される８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−３−エ
ン−２−カルボン酸エステルが副成せず、上記目的化合
物（ロ）を選択的に製造することができるものであり、
工業的に優れた方法である。

この発明によって得られる化合物（［Ｄは、抗菌作用を
有し、抗生物質、特に経口投与用の抗生物質として有用
である。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

製造例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１５’０．
Ｏ＆　）をテトラヒドロフラン（６１）と水（６Ｅ）に
溶かす。この溶液に、水冷攪拌下水酸化ナトリウム（２
６，８ｇ）を水（６００劇ｌ）に溶かした溶液を３０分
を要して滴下し、同温度で１５分間攪拌する。反応液を
濃塩酸でｐＨ６，０に調整した後有機溶媒を減圧下で留
去する。残留する水層に炭末（７，５ｇ）を加え、氷水
冷下１時間攪拌する。不溶物を炉去し、ろ液を酢酸エチ
ルで洗浄する。得られる水溶液を氷水冷攪拌下濃塩酸で
ｐＨ３，５に調整した後戻末（７，５ｇ）を加える。不
溶物を炉去し、Ｐ液を減圧下で濃縮乾固する。残渣にア
セトン（４５０ｗ／）を加えだ後不溶物を炉取し、さら
にアセトンで洗浄して乾燥すると、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ
）−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクト−３−エン−２−カルボン酸
および（６Ｒ９７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸の粗製混合物（１２５，３９）を得
る。

ＩＲ（ヌ九−ル）ａｍ−’：　３ｓｏｏ（）ｌｚ−ド）
、１７８０−１８１０（ブロード）、１６１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＣＩ＋Ｄ２０）δ：３．５８−３．８３
（ＬＨ，＋ｎ’）　。

５．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４３−５．６
３（ＩＨ。

ｍ）、６．０５（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝’５．１２Ｈｚ）
。

６．５２（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ）、６．７
３〜６．９７（ＩＨ，ｍ） 製造例２ ＯＯＨ ＋ ＜２ｒ＜、６Ｒ，７Ｒ）−ｔ−アミノ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−３−
エン−２−カルボン酸および（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミ
ノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２
，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸の粗製混合物
（１２０，０ｇ）にジクロロメタン（２，４Ｚ＞および
トリメチルシリルアセトアミド（４３２，６９）を加え
た後、１５時間加熱還流し、この化合物のシリル誘導体
のジクロロメタン溶液を調製する。

これとは別に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５，
５＋ｗ／）およびジクロロメタン（１００胃ｌ）の混液
にＯ〜−１Ｏ℃でオキシ塩化りん（５３７耐）を１５分
を要して滴下した後ジクロロメタン（２００＋ｗ／）を
加え、同温度で３５分間攪拌する。

この反応液に一２０℃で（Ｚｌ−２−メトキシイミノ−
４−クロロアセト酢酸（８８，８９）を加え、−１０〜
−２０℃で１時間攪拌し、活性酸溶液を得る。この活性
酸溶液を上記で得たジクロロメタン溶液に一２０℃で１
０分間を要して滴下し、−２０〜−１０℃で１８時間攪
拌する。反応液に水（９００ｇ／）を滴下した後減圧下
でジクロロメタンを留去する。残留する水溶液に水（９
００ｆｆｉ／）を加え、室温で３０分間攪拌する。析出
する結晶を渥取し、水（２２５ｍｌ）で４回洗浄する。

この結晶を酢酸エチル（２２５ｓ＋／）で４回抽出し、
抽出液と不溶物とを分離する。抽出液を水（１００ｇ／
　）で２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１００
＋＋／）で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後広
末処理し、涙液を減圧下で濃縮乾固する。残渣をイン１
０ピルエーテル（７５ｍ／）で洗（Ｚ）　−２−メトキ
シイミノ−４−クロロアセトｉミド〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−３−
エン−２−カルボン酸Ｎ　Ｍ　Ｒ’ＣＤＭＳＯ−ｄ６＋
Ｄ２０）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ）。

４．７３（２Ｈ，ｓ）、４．８３−４．９３（ＩＨ，ｒ
ｎ）、５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５１（
ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．８２（ＩＨ，ｄ
−ｄ、Ｊ＝４．１０Ｈｚ）。

６．４８（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ）、９．４
０（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　） 酢酸エチルで抽出した際得られた不溶物（３９，７ｇ）
は、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−メトキシイミ
ノ−４−クロロアセトアセトアミドツー８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−
エン−２−カルボン酸であった。

ＩＲ（ヌジｇ−／し）ｏｆｌ：３２５０，３０５０，１
７８０．１７１０゜１６５０．１６２０，１５９０，１
５５０゜１２８０．１２３０．１０６０ 製造例３ ＯＯＨ ソー５−チア−１−アザビシクロＣ４，２，０）オクト
−３−エン−２−カルボン酸（６３，０ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（６３０＋ｗ／）および水（６３０ｍｌ　）
の混合溶媒に溶解する。この溶液に攪拌下室温でチオ尿
素（３９，７ｇ）および酢酸ナトリウム（１５，７ｇ）
を加えた後３０〜３５℃で３時間攪拌する。反応液から
減圧下でテトラヒドロフランを留去し、残留する水溶液
に水（３００ｇ／）を加える。この水溶液を氷水冷下濃
塩酸でｐＨ３，４に；ａ整した後析出する結晶を渥取す
る。炉取した結−晶を氷水で洗浄後乾燥すると、（２Ｒ
，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−，２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，
２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸の粗結晶（
１１２８ｇ）を得る。

上記結晶を水（５００ｍ／）に加えた後氷水冷却ろ液を
合し、酢酸でｐＨ６，５に調整する。この溶液を、１％
酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６，５）（２１）で作製し
たアルミナ（４８０ｍＺ）のカラムクロマトグラフィー
に付し、３％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６，５）で溶
出する。目的物を含む両分を集め、酢酸でｐＨ６，５に
調整した後炭末（３，０ｇ）で処理する。ろ液を氷水冷
却下撹拌しながら濃塩酸でｐｌ（３，５に調整する。析
出する結晶を炉取し、水で洗浄した後乾燥すると、上記
化合物の精製品（３６，７ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジヨール）σ　、３２５０，１７６０，１６５
０，１５４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）δ
：　４．８０〜５．００（ＩＨ。

ｍ）、５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５５（
ＩＨ。

ｄ−ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．８７（ＩＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝４．１０Ｈｚ）、６．７６（ＩＨ，ｓ）、７．０７
〜７．２７（２Ｈ，ｍ）　、９．６２（］Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）実施例１ リ　Ｈ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
：４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸（３
，８３９）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ／
）溶液に炭酸カリウム（０，８ｇ）および（Ｒ９Ｓ）−
１−クロロエチルエチルカーボネート（１，８３ｇ）を
室温で加え、４０℃で４時間攪拌する。反応液を酢酸エ
チルおよび水の混液に攪拌下注加し、有機層を分取する
。この有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナ
トリウム水溶液で１１［次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。この溶液から溶媒を減圧下で留去すると、（
６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，
０）オクト−２−エン−２−カルボン酸（Ｒ，５）−１
−エトキシカルボニルオキシ　′エチルエステル（２，
１３ｔｉ　）ヲ得ル。

ＩＲ（ヌシヨール）備　：３３００，１７６０．１７３
０，１６７０゜６３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．２２（３Ｈ，
ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１．５０（３Ｂ、ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、３．５−３．
７（２Ｈ，ｍ）　。

３．８（３Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
）。

５．０７（ＩＨ，ｄ’、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、５．８０（
ＩＨ，ｄ−ｄ　。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．５−６．７（３Ｈ，ｍ）、７．
１（２Ｈ。

）℃−ドＳ）、９．４５（１Ｂ、ｄ、、Ｊ＝８Ｈ，ｚ）
実施例２ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔
４，２０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸（ｏ、ｚ
ｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｇ／）溶液に室
温で炭酸セシウム（０，１７ｇ）を加え、減圧下で生成
する炭酸ガスを除去しながら２０分間攪拌して上記化合
物のセシウム塩溶液を調製する。この溶液に水冷下ピバ
ル酸ヨードメチルエステル（２５３＃）を加え、同温度
で５分間攪拌する。反応液を酢酸エチルに注加し、沈嫂
する固体をＰ去する。Ｐ液を水、炭酸水素ナトリウム水
溶液および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。この溶液から溶媒を留去すると
、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（カー２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２
，Ｑ］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル（０，１８ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジＣヅレ）α　、３３００，１７７０，１７４
５，１６７ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１
３（９Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝３Ｈｚ
）　、３．７９（３Ｈ，ｓ）　、５．０７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６８−５．８８（３Ｈ，ｍ）。

６．５２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．６４（ＩＨ，
ｓ）。

７．０８（２Ｈ，）ｂ−ドｓ）、９．４５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−８Ｈｚ） 実施例３ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［：４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸＜
ｏ、２ｙ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｇ＋／
）溶液に炭酸カリウム（４３１１ｇ／）およびピバル酸
ヨードメチルエステル（１５１■）を水冷下で加え、同
温度で２０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルと水の混
液に性用し、分取した有機層を灰酸水素ナトリウム水溶
液および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。この溶成から溶媒を留去すると
、（６Ｒ，７Ｒ＞−７−ｃ（ｚ）−２−＜２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，
２，０３オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル（ｏ、ｌ７９）を得る。

ＩＲ（ヌジａ−／し）＋ｍ　：　３３００．１７７０．
１７４５．１６７０実施例４ しｌ１３ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
：４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン９（１
ｇ）に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０胃ｌ）溶
媒中炭酸セシウム（０，８５ｇ）および（Ｒ，Ｓ）−プ
ロピオン酸ｌ−プロモエ≠ルエステル（２，３６１を実
施例２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ
ｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２
−カルボン酸（Ｒ，５）−１−プロピオニルオキシエチ
ルエステル（０，９６ＬＪ）ヲ？＝１゜、　−１ １Ｒ（ヌシ、−／し）ｃＮ　：３３０（１，１７８０，
１７４０，１６７０゜６３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．０３（３Ｈ，
ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１．４７（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝５Ｈ２）　、２．３５（
２Ｈ，ｑ　。

Ｊ＝７Ｈｚ、）　、　３．５〜３．７５　（２Ｈ、ｍ）
　、　３．８　（３Ｈ。

ｓ）、５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．８（Ｌ
Ｈ。

ｄ−ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．４８−６．６（ＩＨ，
ｍ）。

６．６６（ＩＨ，ｓ）、６．８３（ＩＨ，Ｑ、Ｊ’５Ｈ
ｚ）。

７−１（２Ｈ，７ｂ−ドｓ）、９．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ） 実施例５ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
（４，２，Ｑ）オクト−３−エン−２−カルボン酸（１
，（１）のＮ、Ｎ−ジメチルホルム７　ミ）’　（４０
ｘｉ　）溶液に炭酸カリウム（０，３６９）および（Ｒ
、Ｓ　）−プロピオン酸１−ブロモエテルエステル（２
，３６１を水冷下で加え、室温で４０分間攪拌する。反
応液を酢酸エチルと水の混液に攪拌下性用し、有機層を
分取する。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。この溶液から溶媒を留去すると、（６
Ｒ１７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０
３オクト−２−１ン−２−カルボン酸（Ｒ，５）−１−
プロピオニルオキ・ジエチルエステル（０，８６ｇ）を
得る。

ＩＲ（ヌジ＊−ｙし）ｚ　：３３００，１７８０，１７
４０，１６７０゜６３０ 実施例６ （２Ｒ，６Ｒ，，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクト−３−エン−２−カルポン酸（０
，５９）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｇ／）
溶液に炭酸ガリウム（Ｏ１８す）を加え、水冷下で２０
分間攪拌する。この溶液に４−ブロモメチル−５−メチ
ル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン（０，４９）を水
冷下加え、室温で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチル
および水の混液に性用し、有機層を分取する。この有機
層を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水
溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。この
溶液から溶媒を留去すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（
Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−
２−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソ−ルー４−イルメチルエステル（ｏ、４９１を得る
。

ＩＲ（ヌジ、−／し）ｚ　、３３００（ブロード）、１
８１０゜１７７０〜１８００．１７３０，１６７０゜６
２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：２．１３（３Ｈ，
ｓ）、３．３０〜３７０（２Ｈ’、ｍ）　、３．７８（
３Ｈ，ｓ　）　、５．０４（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ＝５Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，Ｓ）、５．７８（ＩＨ
，ｄ−ｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．６１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）
。

６．６３（１Ｂ、、ｓ）、９．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８
Ｈｚ）実施例７ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−１ｍ、（Ｚｌ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４２，０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸（０
，５１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｇ／）溶
液に炭酸カリウム（０，１８ｇ）を加え、２０分間指、
拌する。この溶液にヨードメタン（０，９２６ｇ）を水
冷下加え、室温で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチル
および水の混液に性用し、有機層を分取する。この有機
層を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液か
ら溶媒を留去すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（７ｊ　
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−８−オキシー５−チア−１
−アザビシクロＣ４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸メチルエステル（０，２３ｇ）を得る。

、−１ １Ｒ（ヌシ＝＋）し）ｃｎｌ　：３３００，１７６０−
１７７５．１７２０゜１６６０．１６１０．１５３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ＝ｄ６）δ：３．４３−３．７０
（２Ｈ，ｍ）。

３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．０
４（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７５（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝５．
８Ｈｚ）。

６．４３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．６１（ＩＨ，
ｓ）。

７．０６（２Ｈ，ｓ）、９．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）実施例８ １−メチル−３（ｐ−）リル）トリアゼンの酢酸エチル
溶液に、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚｌ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ（４，２，０’　）オクト−３−エン−２−カ
ルボン酸（０，５９）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（８，３ｇ／）溶液を室温で滴下し、ときどき攪拌しな
がら１時間放置する。

反応液を濃縮乾固し、得られる残渣に酢酸エチルおよび
水を加える。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後硫
酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去後残渣をイソプロピルエーテルで粉末化し炉
取すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクト−２−ニンー２−カルボン酸メ
チルエステル（０，２７ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌショｉル）（７）：３３００，１７２０，１６
６０．１５３０実施例９ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキシー５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０］オクト−３−エン−２−カルポン酸（ｏ、
ｓｌの酢酸エチル（５ｇ／）溶液に、ジフェニルジアゾ
メタン（０，２４ｇ）の酢酸エチル（’１．：３ｇ／）
溶液を水冷攪拌下加え、室温で１時間攪拌する。反応液
を酢酸エチル（約２０ｗ１　）で希釈し、水、広酸水素
ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄した後硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液から溶
媒を留去し、得られる残渣をイソプロピルエーテルで粉
ソ末化すると、（６Ｒ、７’Ｒ）−７７（（Ｚｌ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ（４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（０３９）を得る。

ＩＲ（ヌジＣづし）ｉ’：３３００．１７７０〜１７８
０．１７２０　。

１６７０．１６２０．１５３０ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４３〜３．７ａ
（ｚＨ，ｍ）　。

３．８０（３Ｂ、ｓ）、５．０９（１１−１，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）。

５．８３＜ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．５７
〜６，７７（ＩＦ５夛）、６．６５（ＩＨ’、ｓ）、６
．８３（ｊＨ，ｓ）。

７．０−７．６０（ＩＯＨ，ｍ）、９．４７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例１０ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−テア−１−アザビシクロ（
４，２，０３オクト−３−エン−２−カルボン酸および
（Ｒ，５）−１−ヨードエチルイソプロピルカーボネー
トを実施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ
）−７−［：（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オク
ト−２−エン−２−カルボン酸（Ｒ，５）−１−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチルエステルを得る。

ＩＲ（ヌシｍ−ｉし）ｃｎ＋　、３４５０，３３７０，
３１５０，１７９０゜１７６０．１６８０．１６２０ 実施例１１ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキシー５−テア−１−アザビシクロＩ
：４．２．０）オクト−３−エン−２−カルボン酸およ
び（Ｒ，５）−１−ヨードエチル２−アジドエチルカー
ボネートを実施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ
，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ　−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０
）オクト−２−エン−２−カルボン酸（Ｒ、Ｓ　）　−
１’　−（２−アジドエトキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステルを得る。

Ｉ　Ｒ（ヌゾａ　Ｊし）ａＲ，３３００，２０９０，１
７８０−１７６０。

６７０ 実施例１２ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸および
安息香酸（Ｒ，５）−１−ブロモエチルエステルを実施
例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−
（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸（Ｒ，５）−１−ベンゾイルオキシ
エチルエステルを得る。

ＩＲ（ヌジａ）し）ａｉｌ：３３００，１７７３，１７
３４．１６７（１実施例１３ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−ｌ−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−３−エン−２−カルボン酸および
３−フタリジルヨーダイトを実施例１および２と同様に
作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０，１オクト−２−エン−２−カルボン酸
３−フタリジルエステルを得る。

ＩＲ（ヌジｗ　＃）Ｏｆ　、３３１０，１７８０．１７
４４．１６７０実施例１４ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸および
テトラデカン酸ヨードメチルエステルを実施例１および
２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸テトラゾカッイルオキシメチルエステルを得る
。

ＩＲ（ヌジヨール）α　、３４２０，３３１０，１７７
０，１７５０゜１？３０，１６７０，１６２０，１５３
０゜１２８０．１２１０’ 実施例１５ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−［ｔＺ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸および
２Ｉ３−ジメチルペンタン酸ヨードメチルエステルを実
施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７
−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾールー４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ（４，２，０：］］オクトー
２−エンー２−カルボン酸２３−ジメチルペンタノイル
オキシメチルエステルを得る。

ＩＲ（ヌ九−ヅレ）ｉｌ：ａ４ｏｏ、３３ｏｏ４７７ｏ
　、１７４ｓ。

１６７０．１６２０ 実施例１６ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸および
１−ヨードブタンを実施例１および２と同様に作用させ
、（６Ｒ，７’Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（ｚ−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［：
４．２．０）オクト−２−エン−２−カルボン酸ブチル
エステルを得る。

ＩＲ（ヌジ、−ｉし）ａｎ　：３２５０，３１７０，３
０５０，１７９０゜１７８０．１７７０，１７２５，１
７００゜１６６０．１６３５．１５６５’、１５５０実
施例１７ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ身ミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
’４．２．０３オクトー３−エンー２−カルボン酸およ
びシクロヘキサンカルホン酸ヨードメチルエステルを実
施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７
−［：（Ｚｌ−２−（２−アミツチアゾールー４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２
−エン−２−カルホン酸シクロヘキサンカルボニルオキ
シメチルエステルを得る。

ＩＲ（ヌシシール）ＣｒＭ　：３４１０，３３００，１
７７５，１７４５゜１６７０．１６２０ 実施例１８ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（：（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸およ
び２−ブロモ酢酸第３級ブチルエステルを実施例１およ
び２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビ７クロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−
カルボン酸第３級ブトキシカルボニルメチルエステルを
帯温る。

ＩＲ（ヌジョｉル）ａｉｌ：３２５０，３０８０，１７
７５，１７３０゜１６５４．１６２０ 実施例１９ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚｌ−２＝（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸およ
びｌ−ブロモヘキサンを実施例１および２と同様に作用
させ、（６Ｒ、７Ｒ）　−７４（Ｚｌ−ｚ−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０）ｙＦタクト　２−エン−２−カルボン酸ヘ
キシルエステルを得る。

ＩＲ（ヌジ「プレ’）ｃｍ　、３２５０，３１７０，３
０５０，１７９０゜１ｑ４０，１７２０，１７００．１
６６Ｇ。

１６４０．１５７０．１５５０ 実施例２０ （，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
（４，２，Ｏ，）オクト−３−エン−２−カルボン酸お
よび１−ブロモオクタンを実施例１および２と同様に作
用させ、（５Ｒ、７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミドクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸オク
チルエステルを得る。

ＩＲ（ヌジ「プレ＞ｃｍ　：３２５０，３１５０，３０
５０，１７９０゜１７３０．１６９０．１５５０ 実施例２１ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（Ｚ−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸および
１−ブロモデカンを実施例１および２と同様に作用させ
、（６Ｒ，７Ｒ）−７４（Ｚｌ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ７り口（４，２
，０）オクトー２−エンー２−カルボン酸デシルエステ
ルを得る。

ＩＲ（ヌジａ−ル）ｃ１ｉ’：３２５０，３１５０，３
０５０，１７９０゜１７３０．１６９０，１６６０．１
５５０実施例２２ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０：ｌオクト−３−エン−２−カルボン酸およ
び２−ヨード酢酸４−ニトロベンジルエステルを実施例
１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジルオキシカルボとル
メチルエステルを得る。

ＩＲ（ヌジ、ｉ−／し）ｆｆｉ　：３４５０，３３２０
，１７７５，１７４０゜６８０ 実施例２３ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキシー５−チア−１−アザビ７り口［
：４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸およ
び６−ヨードヘキサｙ酸４−＝トロベンジルエステルを
実施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−
７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２
−エン−２−カルボン酸５−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ベンチルエステルヲ得る。

Ｉ　Ｒ（ヌシヨール）α　３４００，３３００，１７７
０，１７２０゜６７０ 実施例２４ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−１ｍ（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［：　４．２．’０　）オクト−３−エン−２−カルボ
ン酸および４−ヨード酪酸４−ニトロベンジルエステル
を実施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）
−７−１：（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキフイミノアセトアミド〕−８−オキ
シー５−チア−１−アザビンクロ［：４．２．Ｑ］オク
ト−２−エン−２−カルボンｎ３−　（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）プロピルエステルを得る。

ＩＲ（ヌ７．−／し）ａｎ　：３３００，１７７５，１
７２５．１６７５実施例２５ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸および
（Ｒ，５）−２−ブロモ酪酸ジフェニルメチルエステル
を実施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０，１］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸（Ｒ，５）−１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルプロビルエステルヲ得ル。

ＩＲ（ヌシｍ−ル）Ｇｌ　：３３００．１７７６．１７
３０．１６７２実施例２６ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−［：［２）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０］オクト−３−エン−２−カルボン酸およ
び２−（３−フタリジリデン）エチルブロマイドを実施
例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−
［ｆＺｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［：４．２．０］オクト−２−
エン−２−カルボン酸２−（３−フタリジリデン）エチ
ルエステルを得る。

ＩＲ（ヌシｉ−／し）Ｇｌ　、３３００，１７８０，１
７２５，１６８０゜６２０ 実施例２７ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−１ｍ［２ｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキシー５−チア−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸およ
び（Ｒ，Ｓ）−プロピオン酸ｌ−プロモブロピルエステ
ルを実施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ
）−７−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト
−２−エン−２−カルボン酸（Ｒ，５）−１−プロピオ
ニルオキシプロピルエステルを？Ｉる。

ＩＲ（ヌンａ−ル）α　：３４２０，３３１０，１７７
５，１７３５゜１６７５　、１６３０ 実施例２８ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−［ｔＺｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０１オクト−３−エン−２−カルボン酸および
（Ｒ，Ｓ）−酢酸１−ブロモプロピルエステルを実施例
１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ
（Ｚｌ−２−（ｚ−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４２，０〕オクト−２−エン−
２−カルボン９（Ｒ，５）−１−アセトキシプロピルエ
ステルを得る。

ＩＲ（ヌジヨール）α　、３４００，３３００，１７７
０，１７５０゜１６７０．１６２０ 実施例２９ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロＣ
４，２，０：］］オクトー３−エンー２−カルボンおよ
び（Ｒ，Ｓ）〜イソ酪酸ｌ−ブロモエチルエステルを実
施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７
−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２〜メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−
エン−２−カルボン酸（Ｒ，５）−１−インブチリルオ
キシエチルエステルヲ得ル。

ＩＲ（ヌジヨール）ｄｌ：３３００，１７７２，１７４
０１１６７３実施例３０ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０：ｌオクト−３−エフ−２−カルボン酸およ
び（Ｒ，Ｓ）−酢酸１−ブロモエチルエステルを実施例
１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ
（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２〜カルボン酸（Ｒ，５）−ｔ−アセトキシエチルエ
ステルを得る。

ＩＲ（ヌジョづし）（７）：３３１０，１７７５，１７
３０，１６７５突施例３１ しＨ２し、Ｈ５ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸および
（Ｒ，Ｓ）−酢酸ｌ−ブロモブチルエステルを実施例１
および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−
２−カルボン酸（Ｒ，５）−１−アセトキシブチルエス
テルを得る。

ＩＲ（メジ１ツレ）Ｃｒｆｒ　：３３００，１７６５．
１６７０実施例３２ ｕしｒｔ３　Ｃ０ＯＨ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸および
（Ｒ，Ｓ）−ビバル酸ｌ−ヨードエチルエステルを実施
例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−
Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミツチアゾールー４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビンクロ（４，２，０）オクト−２−エ
ン−２−カルボンｆｌｉ　（Ｒ、Ｓ　）　−１−ビパロ
イルオキシエチルエステルヲｆ−％ル。

ＩＲ（ヌジヨール）α　、３３７０，１７８０．１？５
０，１６８０丈施例３Ｓ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−１７・−ＩＺ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザピシクロ
Ｃ，４，２，０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸お
よび３，３−ジメチルブタン酸ヨードメチルエステルを
実施例１および２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−
７−１：（ｚ）−２−（ｚ−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−
２−エン−２−カルボン酸３，３−ジメチルブチリルオ
キシメチルエステルを得る。

ＩＲ（ヌジヨール）ｏ＋＋１：３４１０，３３０５，３
２００，１７７０゜１７５０．１６７０．１６２０ 実施例３４ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクト−３−エン−２−カルボン酸および
イソ酪酸ヨードメチルエステルを実施例１および２と同
様に作用させ、（６Ｒ９７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−８−オキシー５−チア−１−アザビ
シクロ〔４２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
インブチリルオキシメチルエステルを得る。

ＩＲ（ヌシａ）し）ｏｎ　、３４００，３３００，１７
７０，１７５０゜１６４５．１６３０ 実施例３５ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−テア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−３−エン−２−カルボン酸および
２−エチル酪酸ヨードメチルエステルを実施例１および
２と同様に作用させ、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸２−エチルブチリルオキシメチルエステルを得
る。

１’Ｒ（ヌジ「づし）ｆｆ’：３４００，３３００，３
１００，１７７０゜１７４５．１６５０．１６２０ 実施例３６ （２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−〔ｆＺｌ−２＝（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
：４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボン酸およ
びヘキサン酸ヨードメチルエステルを実施例１および２
と同様に作用させ、（６Ｒ１７Ｒ）−７−（（Ｚｌ−’
２−（２−アミノチアゾ−ルー−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸ヘキサノイルオキシメチルエステルを得る。

ＩＲ（ヌシＷ−／し）ｆｆ　：３１７０，１７８０．１
７５０（シａルク″−）１１６７０．１６３０．１５３
０ 特許出願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１は保護されたアミン基を意味する）で示さ
   れる８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（：４．
   ２．０）オクト−３−エン−２−カルボン酸またはその
   塩にエステル化剤を作用させ、一般式 （式中、Ｒ１は前記と同じ意味であり、Ｒ２はエステル
   化されたカルボキシ基を意味する）で示される８−オキ
   ソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト
   −２−エン−２−カルボン酸エステルまだはその塩を得
   ることを特徴とする、８−オキソ−５−チア−１−アザ
   ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボ
   ン酸エステルまたはその塩の製造法。