JP3005251B2 - チアゾリルアセトアミド―３―セフェム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有する新規なチア
ゾリルアセトアミド−３−セフェム誘導体に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

ヨーロッパ特許出願第30630号明細書には、式 （ここで、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基又はカルボキシ低級アルキル基であ
る。） で表される化合物を含む７−アシルアミノ−３−ビニル
セファロスポラン酸誘導体が開示されている。

又、特開昭59−89089号公報には７−置換−３−ビニ
ル−３−セフェム化合物として、一般式 （式中、R¹はアミノ基又は保護基で保護されたアミノ
基、R²はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボ
キシル基をそれぞれ意味する。）で表される化合物が開
示されている。

一方、特開昭62−491号公報には下記一般式で示され
る化合物が開示されている。

〔式中、R³は水素原子又は通常のアミノ保護基であり、
R⁴は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝
分かれ鎖のアルキル基、２〜４個の炭素原子を有するア
ルケニル又はアルキニル基、３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基、３〜６員環及び４〜10個の炭素原
子を有するシクロアルキルアルキル基、あるいは２〜４
個の炭素原子を有するアルカノイル基であり、R⁵は水素
原子、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基、１
〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、２〜３個
の炭素原子を有する低級アルカノイルオキシ基であり、
R⁶は水素原子又は生理的に加水分解可能なエステル基、
例えばアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバ
ロイルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−1,3−
ジオキソレン−４−イルメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル、又は４−グリシルオキシベンゾイ
ルオキシメチル基である〕。

しかし、これらはいずれも十分な抗菌力が得られてい
ない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、３位にシクロプロピル置換ビニル基を
有する新規なチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体が
優れた抗菌力を有することを見い出し、既に特許出願し
た。

更に、検討の結果、このチアゾリルアセトアミドセフ
ェム誘導体に特定の置換基を有するビニル基を導入する
ことにより、優れた抗菌力を有する化合物が得られるこ
とを見出し、この新規チアゾリルアセトアミド−３−セ
フェム誘導体が種々の病原菌に対して高い活性を有する
抗菌剤、特に経口投与用の抗菌剤として有用であること
を見い出し本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は下記一般式（１）で表されるチアゾリ
ルアセトアミド−３−セフェム誘導体及びその医薬とし
て許容される塩、及びその製造法並びにそれからなる抗
菌剤を提供するものである。

〔式中、R¹は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R²は
カルボキシキ基又は保護基で保護されたカルボキシル基
を示す。R³は式 で示される基又は式 で示される基を示す。〕 上記式中、R¹で示される低級アルコキシ基としては、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど
の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。R⁴で示さ
れる低級アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ
−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ
る。R²のカルボキシル基の保護基としては、メチル、エ
チル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基;p−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの、
置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級
アルキル基;2,2,2−トリクロロエチル、２−ヨードエチ
ルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１
−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバ
ロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルなど
の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミトイ
ルオキシエチル、ヘプタペカノイルオキシメチル、１−
パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、
１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−ｔ−ブトキ
シカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチルなどの低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチルなど
のカルボキシ低級アルキル基;3−フタリジルなどの複素
環基;4−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、４−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオキシ〕ベ
ンゾイルオキシメチルなどの置換基を有していてもよい
ベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル−２−
オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの
（置換ジオキソレン）低級アルキル基;1−シクロヘキシ
ルアセチルオキシエチルなどのシクロアルキル置換低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチルなどのシクロアルキル
オキシカルボニルオキシ低級アルキル基等が挙げられ
る。

要するに、何らかの手段で分解されてカルボン酸とな
り得る保護基であればいかなる基でもよい。また、医薬
として許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；テト
ラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩などの４級アンモ
ニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、
硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マ
レイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸
塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸
塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウリン塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機ス
ルホン酸塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、アス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン塩などのアミ
ノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩、
Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリ
エタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミ
ノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミ
ン塩などが挙げられる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することがで
きる。

製法１ 次式 （式中、R²,R³は前記と同様の意味を有する。） で表される化合物あるいはそれらの塩と、式 （式中、R⁵,R⁶は前記と同様の意味を有する。） で表される化合物又はその反応性酸誘導体又はそれらの
塩とを反応させ、必要によりアミノ基、水酸基又はカル
ボキシル基の保護基を脱離し、式 （式中R¹,R²,R³は前記と同様の意味を有する。） で表される化合物及びその医薬として許容される塩を得
ることができる。

上記反応は、ジクロルメタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホ
キシド、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の不活性溶媒
中、反応温度−50℃〜50℃で行うことができる。保護基
の脱離は、用いた保護基の種類に応じて、常法により行
うことができる。

カルボキシル基に保護基を導入するには、通常の方法
によりエステル化することにより行うことができる。

アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、アセ
チル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェ
ニルアセチル基、チエニルアセチル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベ
ンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニトロ
ベンジリデン基、3,4−メチレンジオキシベンジリデン
基、ｍ−クロルベンジリデン基などが挙げられる。

ハイドロキシイミノ基の保護基としてはオリチル基、
テトラハイドロピラニル基などが挙げられる。

上記の如き方法により得られた本発明の化合物は優れ
た抗菌活性を有し、特に経口用抗菌剤として有用であ
る。

本発明化合物の急性毒性値〔LD₅₀（マウス，経口）〕
はいずれも2g/kg以上であった。

本発明化合物を抗菌剤として使用する際には、通常１
日100mg〜5gを１〜４回にわけて経口あるいは非経口的
に投与することができる。なお、その投与量は年齢、症
状により増減される。

製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、液剤などが挙げられる。これらは、公知の製
剤担体を加え、常法により製造することができる。

次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

尚、本発明の化合物の原料となる化合物の合成例を製
造例として示す。式中Trtはトリチル基を意味する。

製造例１ ７−ホルムアミド−３−（３−2H−テトラゾリル−１−
プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸
パラメトキシベンジル（Ｅ・異性体）（Ａ） ７−ホルムアミド−３−（３−1H−テトラゾリル−１−
プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸
パラメトキシベンジル（Ｅ・異性体）（Ｂ） ７−ホルムアミド−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
パラメトキシベンジル19.2gをジメチルホルムアミド9
6mlに溶解後、氷冷下1H−テトラゾールのナトリウム塩
（Tz・Na）を3.2g加える。その温度で30分間撹拌後、反
応液を冷1N塩酸−酢酸エチル混液に加え、有機層を分け
る。水および飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮後カラムクロマトグラフィーに付し、２
種類の目的化合物（Ａ），（Ｂ）をそれぞれ6.2g,3.6g
得る（薄層板上でRf値が小さいものを（Ａ），大きいも
のを（Ｂ）とする）。

NMR（CDCl₃）δ： （Ａ）;3.75（3H,s）,4.90（1H,d,J＝5Hz）,5.14（2H,
s）,5.65〜6.15（2H,m）,6.70〜7.30（ｍ）,8.15（1H,
s）,8.58（1H,s） （Ｂ）;3.76（3H,s）,4.93（1H,d,J＝5Hz）,5.16（2H,
s）,5.60〜6.20（2H,m）,6.50〜7.40（ｍ）,8.15（1H,
s）,8.42（1H,s） 製造例２ ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルアミノアセタミド〕−３−（３−1H
−テトラゾリル−１−プロペニル−１−イル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸 パラメトキシベンジル（Ｅ・
異性体） 製造例１で得られた化合物（Ｂ）1gをメタノール−テ
トラヒドロフラン（％）の溶液20mlに溶解後、濃塩酸1m
lを加え、室温で７時間撹拌する。溶媒を減圧留去後、
酢酸エチル、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。
有機層を飽和食塩水洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧留去し、７−アミノ体940mgを得る。次いで、
この化合物をジメチルホルムアミド28mlに溶解し、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルイミノオキシ酢酸1.33g、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール325mg、及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド459mgを加え、室温で12時間撹拌する。反応後、析
出するジシクロヘキシル尿素を濾去し、酢酸エチル−水
の混液に加える。有機層を分離し、飽和食塩水洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、カラム
クロマトグラフィーに付し、目的化合物1.61gを得る。

NMR（CDCl₃）δ： 3.23（2H,brs）,3.70（3H,s）,4.86（1H,d,J＝5Hz）,
5.0〜5.25（4H,m）,5.65〜6.05（2H,m）,6.36（1H,s）,
6.60〜7.60（ｍ）,8.30（1H,s） 製造例３ ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルアミノアセタミド〕−３−（３−2H
−テトラゾリル−１−プロペニル−１−イル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸 パラメトキシベンジル（Ｅ・
異性体） 製造例２と同様にして、製造例１で得られた化合物
（Ａ）より、目的化合物を得る。

NMR（CDCl₃）δ： 3.25（2H,brs）,3.72（3H,s）,4.70〜5.00（3H,m）,
5.15（2H,s）,5.55〜6.10（2H,m）,6.36（1H,s）,6.50
〜7.60（ｍ）,8.42（1H,s） 製造例４ パラメトキシベンジル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール）−２−トリチルオキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルオキシ
−１−プロペニル〕）−３−セフェム−４−カルボキシ
レート （１） （ｉ）で示される化合物69gをジメチルスルホ
キシド（DMSO）690ml、水210mlに溶解後、酸化第一銅1
7.9g加え、50℃に加温する。30分後氷冷し、不溶物を濾
別する。濾液に酢酸エチルを加え分液し、水洗後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、エーテル−
酢酸エチルの混液で結晶化し、粗結晶7.4gを得る。これ
は、精製しないで乾燥後、次の工程に使用した。

（２） 上記で得られた結晶をテトラヒドロフラン（TH
F）185mlに溶解後、クロロスルホニルイソシアネート3.
5mlを−50℃〜−60℃で加える。１時間後、反応液をリ
ン酸バッファー30mlに氷冷下加える。室温にもどした
後、酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウム（MgSO₄）で乾燥する。溶媒を減
圧留去後、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物
（ii）を530mg得た。

この化合物（ii）530mgをTHF−MeOH（1/1）30mlに懸
濁後、濃塩酸0.53ml加え、室温で1.5時間撹拌後、更に
濃塩酸0.53ml加え、４時間撹拌する。溶媒を減圧留去
後、酢酸エチル−５％炭酸水素ナトリウム水溶液（EtOA
c−５％aqNaHCO₃）を加え分液する。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウム（Na₂SO₄）で乾燥する。溶
媒を減圧留去後、目的物を500mg得た。

NMR（DMSO−d₆）δ： 3.75（3H,s）,4.48（2H,d,J＝6Hz）,5.15（1H,d,J＝5
Hz）,5.17（2H,s）,5.76（1H,dd,J＝8Hz,5Hz）,6.0〜6.
3（1H,m）,6.51（2H,brs）,6.73（1H,d,J＝16Hz）,6.90
（2H,d,J＝9Hz）,7.33（2H,d,J＝9Hz）,8.10（1H,s）,
9.05（1H,d,J＝8Hz） （３） （２）で得られた化合物500mg、（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール）−２−トリチルオキ
シイミノ酢酸706mg、ハイドロキシベンツトリアゾール
（HOBT）H₂O 173mgをジメチルホルムアミド（DMF）10ml
に溶解後、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（D
CC）24.4mg加え４時間撹拌する。ウレアを濾別後、濾液
を酢酸エチル−水溶液に投じ分液する。有機層を水およ
び飽和食塩水で洗浄後、MgSO₄で乾燥する。溶媒を減圧
除去後、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物（ii
i）を620mg得た。

NMR（CDCl₃）δ： 3.26（2H,brs）,3.73（3H,s）,4.43（2H,d,J＝6Hz）,
4.80（2H,brs）,4.90（1H,d,＝Ｊ＝5Hz）,5.16（2H,
s）,5.6〜6.0（2H,m）,6.40（1H,s）,6.70〜7.5（ｍ） 実施例１ ７−〔２−（２−アミノチアゾール）−２−ハイドロキ
シイミノアセタミド〕−３−（３−1H−テトラゾリル−
１−プロペニル−１−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸 製造例２で得られた化合物1.61gをアニソール12mlに
溶解後、氷冷下トリフルオロ酢酸20.1mlを加え、その温
度で１時間撹拌する。溶媒を減圧留去後ジイソプロピル
エーテルを加え、析出する結晶を濾取する。次いで、ギ
酸−水の混液70mlに溶解し、室温で４時間撹拌する。反
応終了後、水を加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧留去
後、ODSを充填した逆相のカラムクロマトグラフィー、
目的物423mgを得る。

NMR（DMSO−d₆）δ： 5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.75（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.0
〜6.35（1H,m）,6.59（1H,s）,6.80（1H,d,J＝16H）,7.
03（2H,brs）,8.91（1H,s）,9.39（1H,d,J＝8Hz）,11.1
9（1H,s） 実施例２ ７−〔２−（２−アミノチアゾール）−２−ハイドロキ
シイミノアセタミト〕−３−（３−2H−テトラゾリル−
１−プロペニル−１−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸 実施例１と同様にして、製造例３で得られた化合物か
ら目的化合物を得る。

NMR（DMSO−d₆）δ： 5.11（1H,d,J＝5Hz）,5.73（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,5.9
3〜6.35（1H,m）,6.59（1H,s）,6.78（1H,d,J＝16Hz）,
7.04（2h,brs）,9.31（1H,s）,9.39（1H,d,J＝8Hz）,1
1.17（1H,s） 本発明の化合物の抗菌剤としての有用性を示すために
下記の実験を行った。

実験例 表１に示す菌を用い、実施例１及び２で得られた化合
物の抗菌力を測定した。

結果を表１に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 根木 茂人 茨城県つくば市東２―８―15 審査官 内田 淳子 (56)参考文献 特開 昭55−154981（ＪＰ，Ａ) 米国特許4094978（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、R¹は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R²は
   カルボキシキ基又は保護基で保護されたカルボキシル基
   を示す。R³は式 で示される基又は式 で示される基を示す。〕 で表されるチアゾリルアセトアミド−３−セフェム誘導
   体又はその医薬として許容される塩。
2. 【請求項２】R³が式 で示される基である請求項１記載のチアゾリルアセトア
   ミド−３−セフェム誘導体またはその医薬として許容さ
   れる塩。
3. 【請求項３】R³が式 で示される基である請求項１記載のチアゾリルアセトア
   ミド−３−セフェム誘導体またはその医薬として許容さ
   れる塩。
4. 【請求項４】化合物が７−〔２−（２−アミノチアゾー
   ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−
   （３−2H−テトラゾリリル−１−プロペニル−１−イ
   ル）−３−セフェム−４−カルボン酸で表される請求項
   １記載のチアゾリルアセトアミド−３−セフェム誘導体
   又はその医薬として許容される塩。
5. 【請求項５】式 （式中、R²、R³は前記と同様の意味を有する。）で表さ
   れる化合物あるいはそれらの塩と、式 （式中、R⁵、R⁶は前記と同様の意味を有する。）で表さ
   れる化合物又はその反応性酸誘導体又はそれらの塩とを
   反応させ、必要によりアミノ酸、水酸基又はカルボキシ
   ル基の保護基を脱離することを特徴とする、式 （式中、R¹,R²,R³は前記と同様の意味を有する。）で表
   されるチアゾリルアセトアミド−３−セフェム誘導体又
   はその医薬として許容される塩の製造方法。
6. 【請求項６】式 〔式中、R¹は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R²は
   カルボキシキ基又は保護基で保護されたカルボキシル基
   を示す。R³は式 で示される基、又は、式 で示される基を示す。〕 で表されるチアゾリルアセトアミド−３−セフェム誘導
   体又はその医薬として許容される塩からなる抗菌剤。