JPS5932475B2 - ２−アルキル−７−置換−２もしくは３−セフエム−４−カルボン酸化合物類およびその塩類およびそれらの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は抗菌性物質として有用な一般式で（式中Ｒ１
はアルキル基、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基、Ｒ３はアミノ基または保護されたアミノ基
、Ａはカルボニル基、ヒドロキシアルキレン基、ヒドロ
キシイミノアルキレン基またはアルコキシイミノアルキ
レン基をそれぞれ意味する）で示される新規な２−アル
キルーJメ[置換−２もしくは３−セフエム一４−カルボ
ン酸化合物類およびその塩類およびそれらの製造法に関
するものである。

この発明の目的化合物（１）は新規化合物であり、例え
ば下記に示す方法１〜８により製造することができる。

方法１ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡはそれぞれ前と同じ意
味、Ｒ２ａは保護されたカルボキシ基、Ｒ３ａは保護さ
れたアミノ基、Ｒ４は水素またはアルキル基、Ｒ４ａは
アルキル基、Ｒ５は式−ＣＯＯＲ５で示される基がエス
テル化されたカルボキシ基である。

そのエステル部分、Ｙは酸残基をそれぞれ意味する）。
この発明の原料化合物（）は公知であり、例えば西ドイ
ツ公開公報第２４１２５１３号記載の方法により製造す
ることができる。この発明の原料化合物（）および（）
のうち、新規化合物は下記に示す方法により製造するこ
とができる。（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ．Ｒ３ａ．Ｒ４
、Ｒ４ａおよびＹはそれぞれ前と同じ意味、ｚは保護さ
れたカルボキシ基を意味する）この発明の目的化合物（
１）および（１ａ）一（Ｉｊ）および原料化合物（）、
（ａ）一（ｈ）および（）は、その互変異性体を包含す
る。

即ち、これらの目的化合物および原料化合物が、式ＬＮ Ｒ３−一１１． 」−（式中Ｒ３は前と同じ意味）で 示される基を有している場合には、この基はその互変異
性体である式Ｒ３二」、 』−一（式中される基で表わ
すことも出来る。

即ち、これらの基はお互いに平衡関係にあり、下記の平
衡式で示すことが出米る。′ （式中Ｒ３およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味）上記し
たようなアミノ化合物と対応するイミノ化合物との互変
異性は周知であり、両者が容易に変換でき、同じ化合物
に属することも当事者に周知である。

この明細書の説明および特許請求の範囲では、これらの
目的化合物および原料化合物を便宜的に互変異性体の一
方の表現方法である式１１１１−一］−（式中Ｒ３は前
と同じ意味）で示１ＸＩしたが、これに限定されるもの
ではなく、両者の互変異性体がこの発明の範囲に包含さ
れるものである。

さらに、この発明の目的化合物（１）、（１ａ）一（Ｉ
ｂ）および（１ｅ）−（Ｉｊ）および原料化合物（）、
（ｅ）一（ｈ）、（）、（ａ）−（Ｖｂ）および（）は
、それぞれの分子の構造式−Ｃ−の部分構造に由来する
幾何異性体であるシン異性体、アンチ異性体およびそれ
らの混合物を包含する。

即ち、これらの目的化物および原料化合物が、ヒドロキ
シイミノ基またはアルコキシイミノ基を有している場合
には、それらはシン異性体、アンチ異性体またはそれら
の混合物として得ることができる。それ故、この明細書
ではシン異性体とは例えば式−Ｃ−Ｚ または−Ｃ−
ＣＯＯＨまたはＣ−ＣＯＮＨ− で示される部分構造を
もつ一つの幾何異性体を意味し、またアンチ異性体とは
、例えば式 −Ｃ−Ｚまたは −Ｃ−ＣＯＯＨまた
は −Ｃ−ＣＯＮＨ−で示される部分構造をもつ別の
幾何異性体を意味する。

（式中のＲ４およびＺはそれぞれ前と同じ意味）この発
明の目的化合物（１）の塩類としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩
、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、シンクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ−Ｎ／−ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、アルギニン塩、アス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が
挙げられる。

次に上記の一般式の定義について説明する。

アルキル基としては、直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは
低級アルキル基が挙げられ、さらに好ましくは炭素数１
〜４の低級アルキル基が挙げられる。保護されたカルボ
キシ基としては、エステル化されたカルボキシ基が挙げ
られ、エステル化されたカルボキシ基におけるエステル
部分としては、例えばメチルエステル、エチルエステル
、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエ
ステル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステル、
ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロ
ピルエチルエステル等のアルキルエステル、アセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピ
オニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル等のアルカノイルオキシアルキルエステル、メ
シルメチルエステル、エタンスルホニルエチルエステル
等のアルカンスルホニルアルキルエステル、２−ヨード
エチルエステル、２・２・２−トリクロロエチルエステ
ル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロアルキルエ
ステル等の１個以上の適当な置換分を有するアルキルエ
ステル、ビニルエステル、アリルエステル等のアルケニ
ルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等
のアルキニルエステル、ベンジルエステル、４メトキシ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、トリチルエステル、ジフエニルメチル
エステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、
３・４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３・４−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の１個以
上の適当な置換基を有していてもよいアラルキルエステ
ル、フエニルエステル、トリルエステル、第３級ブチル
フエニルエステル、４−クロロフエニルエステル、キシ
リルエステル、タンチルエステル、クメニルエステル等
の１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリール
エステルが挙げられ、好ましくは低級アルカノイルオキ
シ低級アルキルエステル、トリハロ低級アルキルエステ
ル等が挙げられる。

保護されたアミノ基としては、アミノ基が後記したよう
なアシル基、ベンジル、４−メトキシベンジル、３・４
−ジメトキシベンジル、フエネチル、トリチル等のアラ
ルキル基の様な慣用される保護基で置換されたものが挙
げられる。

アシル基としては、例えばカルバモイル基、脂肪族アシ
ル基、芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられ、
さらに詳細には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キザリル、サクシニル、ピバロイル等のアルカノイル基
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第
３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基
、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イ
ソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等のアルカン
スルホニル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニ
ル等のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイル
、ナフトール、プタロール、インダンカルボニル等のア
ロイル基、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル等
のアラルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル、フエ
ネチルオキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基
が挙げられ、これらの基は、例えば塩素、臭素、沃素、
弗素を含むハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、ビニル、ア
リル等のアルケニル基等の適当な置換分を１個以上有し
ていてもよく、好ましくは低級アルカノイル基、トリハ
ロ低級アルカノイル基等が挙げられる。

ヒドロキシアルキレン基、ヒドロキシイミノアルキレン
基およびアルコキシイミノアルキレン基におけるアルキ
レン部分としては、直鎖状または分枝鎖状のアルキレン
基、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピ
レン、テトラメチレン等が挙げられ、好ましくは低級ア
ルキレン基、さらに好ましくは炭素数１〜４の低級アル
キレン基が挙げられる。アルコキシイミノアルキレン基
におけるアルコキシ部分としては、直鎖状または分枝鎖
状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等が挙げられ、好ましくは低級アルコキシ
基が挙げられ、さらに好ましくは炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基が挙げられる。

酸残基としては、例えば塩素、臭素、沃素、弗素を含む
ハロゲンが挙げられる。

次に、この発明の目的化合物の製造法について説明する
。

方法１について この発明の目的化合物（１）もしくはその塩類は、化合
物（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類に、化合物（）もしくはそのカルボキシ
基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させ
ることにより製造される。

化合物（）のアミノ基における反応性誘導体としては、
例えば化合物（）とアセト酢酸エステルの様なカルボニ
ル化合物との反応により生成するシツフの塩基（イミノ
型）もしくはそのエナミン型の異性体、化合物（）とビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミドの様なシリル化合
物との反応により生成する。

シリル誘導体または化合物（）と３塩化燐、ホスゲン等
との反応により生成する誘導体等のアミド化反応におい
て慣用されるものはすべて包含される。化合物（）の塩
類としては、そのアミノ基またはカルボキシ基における
塩類が挙げられ、ここでアミノ基における塩類としては
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩が挙げ
られ、またカルボキシ基における塩類としては、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
の金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、シン
クロヘキシルアミン塩等の有機塩基との塩が挙げられる
。

また、化合物（）のカルボキシ基における反応性誘導体
としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が挙げられるが、特に繁用されるものと
してぱ酸クロリド、酸アジド、ジアルキル燐酸混合無水
物、フエニル燐酸混合無水物、ジフエニル燐酸混合無水
物、ジベンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸混合無
水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物
、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸
混合無水物、脂肪族カルボン酸（たとえばピバリン酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、ト
リクロル酢酸）混合無水物、芳香族カルボン酸（たとえ
ば安息香酸）混合無水物、対称形酸無水物等の酸無水物
、イミダゾール、４−メチルイミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどとの酸アミ
ド、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
＋ジメチルイミノメチル〔（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ−〕エ
ステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−
ニトロフエニルエステル、２・４−ジニトロフエニルエ
ステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフ
エニルエステル、メシルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル、またはＮ−Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド、Ｎヒドロキシフタルイミド、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等の１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール類とのエステル等のエステル類
等が挙げられ、これらは使用する化合物（）の種類に応
じて適宜選択される。

この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ−Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジンまたはその他の反応に悪影響を及ぼ
さない一般有機溶媒等の溶媒中で行なわれ、これらのう
ち、親水性の溶媒は水と混合して使用することもできる
。

この反応において化合物（）を遊離酸もしくはその塩の
状態で使用する際は、たとえばＮ−Ｎ／シンクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ７−モルホ
リノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′
−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ−Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ−Ｎ′−ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ７−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−Ｎ′
一カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタ
メチレンケテン一Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエニ
ルケテン一Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチ
レン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜燐酸ト
リアルキルエステル、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐
酸イソプロピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、塩
化チオニル、オキザリルクロリド、トリフエニルホスフ
イン、ＮエチルーJメ[ヒドロキシベンズイソキサゾリウ
ムフルオロボレート、Ｎ−エチル−５−フエニルイソキ
サゾリウム一３′−スルホネート、１−（ｐクロロベン
ゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール等の他、（クロロメチレン）ジメチルアンモ
ニウムクロライドのようなビルスマイャ一試薬の存在下
に行うのが有利である。

また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカ
リ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、Ｎ−
Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ−Ｎジアルキルベンジルア
ミン、ピリジン、Ｎ−アルキルモルホリン等の有機もし
くは無機の塩基の存在下に行なつてもよく、塩基もしく
は前述の縮合剤のうち、液体のものは溶媒を兼ねて使用
できる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないしは室
温で行なわれることが多い。さらに、目的化合物（１）
のシン異性体を選択的に、かつ高収率で得るためには、
適当な条件を選択するのが好ましい。例えばジメチルホ
ルムアミドおよびオキシ塩化燐とから製造したビスマイ
ャ一試薬の存在下に、原料化合物（）と原料化合物（）
のシン異性体とを反応させれば、目的化合物（１）のシ
ン異性体を選択的にかつ高収率で得ることができる。特
に、式Ｒ３がアミノ基である目的化合物（１）のシン異
性体は、オキシ塩化燐を式Ｒ３がアミノ基である原料化
合物（）のシン異性体およびジメチルホルムアミドのそ
れぞれに対して、２モル当量以上用いると好結果で得ら
れることが多い。またこの場合には、式Ｒ３がアミノ基
である原料化合物（）のシン異性体の活性化は、ビス一
（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリル
アセトアミド等のシリル化合物等の存在下に行なうのが
好ましい。方法２について この発明の目的化合物（１ａ）もしくはその塩類は、化
合物（Ｉｂ）もしくは、その塩類をアミノ保護基の脱離
反応に付すことにより製造される。

化合物（Ｉｂ）の塩類としては、金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩等の前記方法１において化合物（）
のカルボキシ基における塩類として例示したものが挙げ
られる。このアミノ保護基の脱離反応には、加水分解、
還元等の慣用されるすべての方法が包含され、例えば加
水分解には酸、塩基、ヒドラジン等を使用する方法が含
まれる。これらの方法は脱離される保護基の種類により
適宜選択される。これらの方法の中、酸を使用する加水
分解は最も一般的な方法の１つであり、例えば置換もし
くは非置換アルコキシカルボニル基、シクロアルコキシ
カルボニル基、置換もしくは非置換アラルコキシカルボ
ニル基、トリチルの様なアラルキル基、置換フエニルチ
オ基、置換アラルキリデン、置換アルキリデン、置換シ
クロアルキリデン等の基の脱離に適用される。

また使用される酸としては、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等
の有機および無機の酸が挙げられ、これらの中、ぎ酸、
トリフルオロ酢酸等の様に減圧蒸留の様な慣用される方
法により容易に除去できるものが好ましい。これらの酸
は脱離されるアミノ保護基の種類に応じて適宜選択され
る。この脱離反応で酸を使用する場合には、無溶媒下も
しくは水、有機溶媒もしくはそれらの混合溶媒等の溶媒
の存在下のいずれでも反応を行なうことができる。ヒド
ラジンを使用する加水分解は、例えばプタロール基のア
ミノ保護基の脱離に適用される。

還元的脱離方法は、例えばトリクロロエトキシカルボニ
ルのようなハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニルのような置換もしくは非置換アラルコキシ
カルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル基等の
保護基の脱離に適用される。還元的脱離方法としては、
例えば水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素、
アルカリ金属による還元方法、スズ、亜鉛、鉄等の金属
もしくは塩化クロム、酢酸クロム等のクロム塩化合物と
酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機もしくは無機の酸と
を併用する還元方法等が挙げられる。接触還元としては
、ラネーニツケン、酸化白金、パラジウム一炭素等の慣
用される触媒を使用する還元方法等が挙げられる。アミ
ノ保護基がアシル基である場合には、これらは一般的に
加水分解により脱離される。

アシル基が、例えばトリフルオロアセチル基である場合
には、中性付近の条件でも、単に水と接触させるだけで
容易に脱離され、ハロアルコキシカルボニル基、８−キ
ノリルオキシカルボニル基等である場合には、銅、亜鉛
等の重金属で処理することにより脱離される。また、ア
ミノ保護基がアシル基である場合には、オキシ塩化燐の
ようなイミノハロゲン化剤ついでメタノール、エタノー
ル等のアルカノールの様なイミノエーテル化剤で作用さ
せた後、必要に応じて加水分解することにより脱離され
る。

アミノ保護基の脱離反応における反応温度は特に限定さ
れず、例えばアミノ保護基の種類、脱離方法の種類に応
じて適宜選択されるが、冷却下ないし室温程度の緩和な
条件で行なわれることが多い〜 この反応および後処理において、保護された力ルボキシ
基が遊離のカルボキシ基に転じた化合物が得られること
があるが、もちろんこれらの場合もこの発明の範囲に包
含される。

方法３について 目的化合物（Ｉｃ）もしくはその塩類は、化合物 ．―
（Ｉｄ）もしくはその塩類を還元することにより製造さ
れる。

化合物（Ｉｄ）の塩類としては、前記方法１において化
合物（）の塩類として例示したものが挙げられる。この
反応で使用される還元方法にぱ、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、水素１化ホウ素カリウム等の水素化ホウ素ア
ルカリ金属を使用する方法のような慣用される方法が包
含される。この反応は、例えば水、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中で行なわれることがノ多い。また
この反応は、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属
、またはそれらの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩
、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキ
ルアミン、 ニピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、１・５−ジアザビシクロ〔４・３・
Ｏ〕ノン−５−エン、１・４−ジアザビシクロ〔２・２
・２〕オクタン、１・８−ジアザビシクロ〔５・４・Ｏ
〕ウンデセンー７等の無機もしくは有機塩Ｚ基の存在下
で行なうこともできる。反応温度は特に限定されないが
、冷却下ないしは加温程度の緩和な条件下で行なうのが
好ましい。方法４について 目的化合物（Ｉｅ）もしくはその塩類は、化合物（Ｉｄ
）もしくはその塩類に化合物（）もしくはその塩類を反
応させることにより製造される。

化合物（Ｉｄ）の塩類としては、前記方法１において化
合物（）の塩類として例示したものが挙げられ、化合物
（）の塩類としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等
の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。この反応は、水、
メタノール、エタノール等のアルコール等の溶媒または
この反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行なわ
れることが多い。この反応は、塩基の存在下で行なうの
が好ましく、塩基としては例えば、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等ノの
アルカリ土類金属またはそれらの水酸化物、炭酸塩もし
くは炭酸水素塩のような無機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、マグネシウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリンのようなＮ−
Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリジン等の有機塩基が挙げ
られる。

反応温度は限定されず、冷却下ないし加温下に行なわれ
ることが多い。方法５について 目的化合物（Ｉｅ）もしくはその塩類は、化合物（）も
しくはその塩類に化合物（）を反応させることにより製
造される。

化合物（）の塩類としては、前記方法１において化合物
（）の塩類として例示したものが挙げられる。

この反応は水、メタノール、エタノール等のアルコール
、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒またはその他の反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行なわれることが多い。

反応温度は特に限定されないが、室温ないし加温下で行
なわれることが多い。方法６について 目的化合物（Ｉｆ）もしくはその塩類は、化合物（Ｉｇ
）もしくはその塩類にアルキル化剤を反応させることに
より製造される。

化合物（ｇ）の塩類としては、前記方法１において化合
物（）の塩類として例示したものが挙げられる。

この反応で使用されるアルキル化剤としては、例えばジ
メチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸、ジアゾ
メタン、ジアゾエタン等のジアゾアルカン、沃化メチル
、沃化エチル、臭化エチル等のハロゲン化アルキル、ｐ
−トルエンスルホン酸のメチルエステルのようなスルホ
ン酸のアルキルエステル等が挙げられる。

ジアゾアルカンをアルキル化剤として使用する反応は、
ジエチルエーテル、ジオキサンまたはその他の反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中で、冷却下ないし室温で行な″
われることが多い。

その他のアルキル化剤を使用する反応は、水、アセトン
、エタノール、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ドまたはその他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、
冷却下ないし加温下で行なわれることが多く、この反応
は、前記のような無機塩基もしくは有機塩基の存在下で
行なうのが好ましい。

方法７について 目的化合物（Ｉｈ）もしくはその塩類は、化合物（Ｉｉ
）もしくはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造される。

化合物（Ｉｉ）の塩類としては、前記方法１において化
合物（）の塩類として例示した酸塩が挙げられる。

この脱離反応は、例えば加水分解、還元等のカルボキシ
保護基の脱離方法として慣用されるすべての方法が適用
できる。

カルボキシ保護基がエステルの場合、加水分解による脱
離を行なうことができる。

加水分解反応は、塩基もしくは酸の存在下で行なうのが
好ましい。塩基としては前記方法２で例示した無機塩基
もしくは有機塩基が挙げられる。酸としてはぎ酸、酢酸
、プロピオン酸等の有機酸および塩酸、臭化水素酸、硫
酸等の無機酸が挙げられる。還元方法は例えば２−ヨー
ドエチルエステル、２・２・２トリクロロエチルエステ
ル等の保護基を脱離するのに適用できる。この発明の脱
離反応に適用される還元方法としては例えば亜鉛、亜鉛
アマルガム等の金属もしくは塩化クロム、酢酸クロム等
のクロム塩化合物と酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機
もしくは無機酸とを併用する還元方法、白金線、白金海
綿、白金黒、コロイド白金等の白金触媒、パラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム一硫酸
バリウム、パラジウム一炭酸バリウム、パラジウム一炭
素、パラジウム−シリカゲル、コロイドパラジウム等の
パラジウム触媒、もしくは還元ニツケル、酸化ニツケル
、ラネーニツケル、うるしばらニツケル等のニツケル触
媒等の慣用される触媒を使用する還元方法が挙げられる
。この反応温度は特に限定されず、カルボキシ保護基の
種類および還元方法の種類により適宜選択される。方法
８について 目的化合物（Ｉｊ）もしくはその塩類は、化合物（Ｉｈ
）もしくはその塩類をエステル化反応に付すことにより
製造される。

化合物（Ｉｈ）の塩類としては、前記方法１において化
合物（）の塩類として例示したものが（式中Ｒ５は前と
同じ意味、Ｘはヒドロキシ基もしくはその反応性誘導体
を意味する）で示される化合物が挙げられる。

ヒドロキシ基における反応性誘導体としては、前記にお
いて例示したような酸残基が挙げられる。この反応は、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジオキサン等の溶媒中もしくはその他の反
応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれることが多い
。この反応で、化合物（ｈ）を遊離酸の状態で使用する
場合には、この反応は前記方法２において例示した無機
もしくは有機塩基等の塩基の存在下で行なうのが好まし
い。反応温度は特に限定されないが、反応は冷却下、室
温もしくは加温下で行なうのが好ましい。この発明にお
ける互変異性体は、前記した各反応工程の反応中および
（もしくは）それらの反応の後処理中に相互に別の異性
体に変わることがあるが、もちろんこれらの場合もこの
発明の範囲に包含される。

また、この発明におけるシン異性体は前記した各反応工
程の反応中および（もしくは）それらの反応の後処理中
に部分的または全部がアンチ異性体に変わることがある
が、もちろんこれらの場合もこの発明の範囲に包含され
る。目的化合物（１）が４位の位置に遊離酸をもつかた
ちで得られる場合および（もしくは）目的化合物（１）
が遊離アミノ基を有している場合には、慣用される方法
により前記の様な医薬上許容される塩に変えることがで
きる。次にこの発明の原料化合物の製造法について説明
する。

原料化合物（ａ）および（ｅ）は、それぞれ対応する化
合物（）および（ｈ）もしくはそれらのアミノ基におけ
る反応性誘導体またはそれらの塩類にアミノ保護剤を反
応させることにより製造できる。

化合物（）および（ｈ）のアミノ基における反応性誘導
体およびそれらの塩類としては、前記方法１において化
合物（）のアミノ基における反応性誘導体およびそれら
の塩類として例示したものが挙げられる。アミノ保護基
としてはアシル化剤等が挙げられる。アシル化剤として
は、例えば脂肪族、芳香族もしくは複素環イソシアネー
トおよびそれらの相当するイソチオシアネートおよび脂
肪族、芳香族もしくは複素環のカルボン酸（もしくはス
ルホン酸もしくは炭酸エステルもしくはカルバミン酸）
およびそれらの相当するチオ酸およびそれらの酸の反応
性誘導体等が挙げられる。上記の酸の反応性誘導体とし
ては、化合物（）のカルボキシ基における反応性誘導体
として例示したものと同様なものが挙げられる。上記の
アミノ保護化剤により、化合物（）および（ｈ）のアミ
ノ基に導入されるアミノ保護基としては、保護されたア
ミノ基の保護基として前記に例示したものと同じものが
挙げられる。この反応は、化合物（）もしくはそのアミ
ノ基における反応性誘導体もしくはその塩類と化合物（
）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類との反応として例示した方法と同様の方
法で行なわれる。原料化合物（ｂ）は化合物（ａ）を酸
化することにより製造される。

この酸化方法には、いわゆる活性メチレン基をカルボニ
ル基に変換する方法として慣用されるすべての方法が包
含され、具体的には、例えば２酸化セレン、３価のマン
ガン化合物（例えば、酢酸マンガンと過マンガン酸カリ
ウムとの併用）等を使用する方法が挙げられる。この酸
化反応は、例えば水、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれること
が多い。反応温度は特に限定されないが、加温ないし加
熱下で行なわれることが多い。原料化合物（ｃ）、（ｅ
）および（ｈ）は、それぞれ対応する化合物（ｂ）、（
ｆ）および（ｇ）をカルボキシ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造される。このカルボキシ脱離反応には、
前記方法７の脱離反応で説明した方法が適用できる。原
料化合物（ｄ）は、化合物（ｃ）を還元することにより
製造される。

この還元反応には、前記方法３の還元反応で説明した方
法が適用できる。原料化合物（ｅ）および（ｆ）は、そ
れぞれ対応する化合物（ｃ）および（ｂ）と化合物（）
もしくはその塩類を反応させることにより製造される。

この反応には、前記方法４の反応で説明した方法が適用
できる。原料化合物（ｇ）は化合物（）とチオ尿素を反
応させることにより製造される。

この反応には、前記方法５の反応で説明した方法が適用
できる。化合物（Ｘ）は、化合物（）もしくはそのアミ
ノ基における反応性誘導体もしくはその塩類に、化合物
（）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体を
反応させることにより製造される。

化合物（）のカルボキｚ？における反応性誘導体として
は、前記方法１において化合物（）のカルボキシ基にお
ける反応性誘導体として例示したものと同様なものが挙
げられる。この反応には、前記方法１の反応で説明した
方法が適用できる。原料化合物（Ｖａ）は、化合物（Ｘ
）にニトロソ化剤を反応させることにより製造される。
ニトロソ化剤としては、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウ
ムのような亜硝酸アルカリ金属、亜硝酸アミルエステル
のような亜硝酸アルキルエステル等が挙げられる。この
反応は、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エタノール
またぱその他のこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で
行なわれることが多い。反応温度は、特に限定されない
が、冷却下ないし室温で行なわれることが多い。原料化
合物（Ｖｂ）は、化合物（ａ）Ｖｃアルキル化剤を反応
させることにより製造される。

この反応には前記方法６の反応で、説明した方法が適用
できる。この発明の目的化合物（）およびその塩類は、
すべて新規化合物であつて、高い抗菌作用を有し、医薬
として有用であるが、特に目的化合物（１）およびその
塩類のシン型異性体は、それらのアンチ異性体に比べて
一般的に高い抗菌作用を有している。

この発明の目的化合物（１）の有用性を示すために、こ
の発明の目的化合物（１）の中、下記の数個の化合物の
数種の菌に対する試験管内抗菌作用のデータを示す。試
験は寒天平板希釈法で行ない、各試験菌の増殖が起らな
くなる最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を観察し記録した。
試験化合物 （１） ２−メチルーJヨ黶k２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）グリオキシルアミド〕−３セフエム一４
−カルボン酸（試験化合物（１））（２） ２−メチル
ーJヨ黶k２−ヒドロキシ−２（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム一４−カルボ
ン酸（試験化合物（２））（３） ２−メチルーJヨ黶
k２−メトキシイミノ−２一（２−アミノチアゾール−
４−イル）−アセトアミド〕−３−セフエム一４−カル
ボン酸（シン異性体）（試験化合物（３））試験化合物 （４） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２一
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム一４−カルボン酸のピバロイルオキシメチ
ルエステル（シン異性体）（試験化合物（４））試験結
果 この発明の目的化合物（１）を医薬として用いる場合は
、医薬上許容される塩の形で使用してもよい。

この発明の目的化合物（１）およびその医薬上許容され
る塩は、その有効かつ非毒性量を含有する組成物の形で
投与される。

この組成物は医薬の製剤において慣用されている無機も
しくは有機のあるいは固体または液体の製剤用担体とと
もに、経口または非経口投与に適した剤形で使用される
。この場合の経口剤としては、錠剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、散剤等の固体製剤あるいはシロツプ剤等の液剤
が挙げられ、非経口剤としては注射剤、坐剤等が挙げら
れる。これら各種の製剤は当業界周知の方法で製造する
ことができる。次にこの発明を実施例により証明する。

原料化合物の構造 製造例 １ （ａ） ２−メチルーJメ[アミノ一３−セフエム一４カ
ルボン酸の２・２・２−トリクロロエチルエステルの塩
酸塩（０．３８７）、トリメチルシリルアセトアミド（
１．１７）および塩化メチレン（１０ｍ１）の混液を室
温で３０分間攪拌した後、得られた溶液を−１５℃に冷
却する。

この液に、４塩化炭素（１３ｍ０に溶かした３−オキソ
一４−プロモブチリルブロミド（１．０ｍモル）を−１
５℃に冷却下で滴下し、その混液を同温度で１．５時間
撹拌した後、外部冷却を除去して３０分間撹拌する。そ
の混液を冷却水に加えた後、有機層を分取する。この有
機層を２Ｎ塩酸（８ｍ１×３）および水（１０ｍ１×２
）で順次洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥した後
、沢過する。ｆ液を減圧下に濃縮する。残査をジイソプ
ロピルエーテル中で粉末化し、▲取した後乾燥すると、
Ｍｐ７８〜８３℃（分解）の淡褐色粉末状の２−メチル
ーJヨ黶i３−オキソ一４−ブロモブチルアミド）−３−
セフエムσｙ−４−カルボン酸の２・２・２−トリクロ
ロエチルエステル（０．３１Ｖ）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３３２０、１７８５、１７３５、１６７５、１２８４、
１２１０（１−JモV！−１ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ
３、δ） １．５４（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝７Ｈｚ） ３．６５（１Ｈ，．ｍ） ３．７６（４／５Ｈ，．ｓ） ４．１１（６／５Ｈ．．ｓ） ４．９０（２Ｈ，．ｓ） ５．００（１Ｈ，．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ） ５．９５（１Ｈ，．ｍ） ６．７２（１Ｈ．．ｄ，．Ｊ＝６．８Ｈｚ）７．０５（
２／５Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）７．７３（３／５Ｈ，．ｄ
，．Ｊ＝９Ｈｚ）（ｂ） ２−メチルーJヨ黶i３−オキ
ソ一４−ブロモブチルアミド）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸の２・２・２−トリクロロエチルエステル（２
．５４ｙ）を氷酢酸（２５Ｔｎｔ）に溶かした液に、亜
硝酸ナトリウム１水化物（０．３３７）を水（１ｍ１）
に溶かした液を、１０〜１５℃で３分間攪拌下に滴下し
た後、同じ温度で１時間攪拌する。

反応液を冷却水（７０ｄ）に加え、析出物を沢取した後
乾燥すると、Ｍｐ７６℃〜８０℃（分解）の褐色粉末状
の２−メチルー７（２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ
一４ブロモブチルアミド）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸の２・２・２−トリクロロエチルエステル（シンお
よびアンチ異性体の混合物）（２．０７）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジヨール） １６７０−１７１０Ｊ５４０、／１２８０、１２１５、
７１５Ｃ！！Ｌ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチル
スルホキシド、 δ）１．４４（３Ｈ．ｄ，．Ｊ＝７Ｈ
ｚ） ３．２−３．８（２Ｈ，．ｂｒ０ａｄ） ３．９１（１Ｈ，．ｍ） ４．５７（１Ｈ，．ｓ） ５．０２（２Ｈ，．ｓ） ５．１６（１Ｈ．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ） ５．９１（１Ｈｓｄｄ，．Ｊ＝５および９Ｈｚ）６．７
４（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝６．５Ｈｚ）９．３２（１Ｈ，
．ｄ，．Ｊ−９Ｈｚ）製造例 ２ ２−メチルーJヨ黶i２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ
一４−ブロモブチルアミド）−３−セフエム一４−カル
ボン酸の２・２・２−トリクロロエチルエステル（シン
およびアンチの異性体の混合物）（１．２？）をエタノ
ール（２０ｍ１）に溶かした液に、ジアゾメタン（０．
１モル）をジエチルエーテルに溶かした液を、冷却攪拌
下に滴下し、反応を終了させる。

反応液を減圧下に濃縮し、ついで残渣をジイソプロピル
エーテル中で粉末化し、▲取した後乾燥すると、Ｍｐ８
Ｏ〜８３℃（分解）、褐色粉末状の２−メチルーJヨ黶
i２−メトキシイミノ−３−オキソ一４−ブロモブチル
アミド）−３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・２
−トリクロロエチルエステル（シンおよびアンチ異性体
の混合物）（１．１７）を得る。ＩＲスペクトル（ヌジ
ヨール） ３３００１１７８５、１７３７、１６５０一１７１０１
１５３５、１２８０、１２１０、１１６０、１０４５、
７１５礪−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホ
キシド、δ）１．４６（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝７Ｈｚ） ４．０（１Ｈ．ｍ） ４．０４（３Ｈ，．ｓ） ４．６２（１Ｈ，．ｓ） ５．０５（２Ｈ，．ｓ） ５．２９（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ） ５．９５（１Ｈ，．ｍ） ６．７４（１Ｈ，．ｍ） ９．４８（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例 ３ （ａ）無水酢酸（３８４Ｗ１１）に、ぎ酸（１６９．２
ｍ１）を、３５℃以下に冷却下に、１５〜２０分間を要
して滴下し、その混液を５５〜６０℃で１時間撹拌する
。

その混合物に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）酢酸のエチルエステル（５０６７）を、，１５〜２０
分間を要して氷冷攪拌下に加えた後、その混液を室温で
１時間撹拌する。反応の後、溶媒を留去する。残留物に
ジイソプロピルエーテル（２５００ｍ０を加えて、その
混液を１時間室温で攪拌する。析出物をｆ取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄した後、乾燥するとＭｐｌ２５
〜１２６℃の２（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸のエチルエステル（４５１．６ｙ）を得る。

沢液を濃縮し、その残渣をジイソプロピルエーテル（５
００ｍ１）で洗浄した後乾燥すると、さらに同じ目的化
合物（７８．５ｙ）を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨー
ル）１７３７、１７００Ｃ７７！−１ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、δ） １．２５（３Ｈ．．ｔ，．Ｊ＝８Ｈｚ） ３．７（２Ｈ．ｓ） ４．１８（２Ｈ，．ｑ，．Ｊ−８Ｈｚ） ６．９（１Ｈ．ｓ） ８．７（１Ｈ，．ｓ） （ｂ）酢酸第一マンガン４水化物（１２０ｙ）、酢酸（
１０００ｍ１）および無水酢酸（１００ＴＬＩ）の混液
を１３０〜１３５℃の油浴上で２０分間撹拌し、その混
液に過マンガン酸カリウム（２０ｔ）を１０５〜１１０
℃で５分間を要して攪拌下に加えた後、１３０〜１３５
℃で３０分間さらに攪拌する。

その混液を室温までに冷やし、その混液に、２−（２−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸のエチルエ
ステル（５３．５１）を加えた後、その混液を空気の導
入下（１分間当り６０００ｍ１の速度）に３８〜４０℃
で１５時間撹拌後、析出物をｐ取する。この析出物を酢
酸および水で順次洗浄した後、乾燥するとＭｐ２３２〜
２３３℃（分解）の２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸のエチルエステル（４１
．５７）を得る。（０２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）−グリオキシル酸のエチルエステル（
２８１７）を水（１１００ｒｎ０に懸濁した液に、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（２．２３１）を氷冷攪拌下に
加えた後、その混液を１０〜１５℃で５分間撹拌する。

その反応液を▲過した後、沢液を撹拌下に濃塩酸でＰＨ
ｌに調節する。析出物をｆ取し、水で洗浄した後乾燥す
ると、Ｍｐｌ３３〜１３６℃（分解）の２−（２一ホル
ミルアミノチアゾール一４−イル）グリオキシル酸（２
３４７）を得る。ＮＭＲスペクトル（ＮａＤＣＯ３、δ
） ８．２７（１Ｈ，．ｓ） ８．６（１Ｈ，．ｓ） 製造例 ４ ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシル酸（２０７）を水（４００ｍ１）に懸濁した液
に、炭酸水素ナトリウム（８．４ｙ）を氷冷撹拌下で加
え、この混液を同温度で１０分間撹拌した後、そこへエ
タノール（１０ｍ０を加える。

その混液に、水素化ほう素ナトリウム（１．５２ｙ）を
同じ温度で１０分間を要して攪拌下に加え、ついでその
混液を同温度で１時間５０分撹拌後、反応液を▲過する
。▲液を、１０％塩酸でＰＨ４．Ｏに調節した後、減圧
下で体積が１００ｍ１になるまで濃縮する。濃縮した▲
液を１０％塩酸でＰＨｌに調節し、こすることにより結
晶化を誘発する。この濃縮した沢液を室温で１時間撹拌
した後冷蔵庫に一晩放置する。析出物をｆ取し、氷水で
２度洗浄した後吸引下で乾燥すると、Ｍｐｌ８８〜１８
９℃（分解）の２−ヒドロキシ−２（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（１４．８ｙ）を得る。
ＩＲスペクトル（ヌジヨール） １７３０１１６３５ＣＴｒＬ−１ ＮＭＲスペクトル（ＮａＤＣＯ３、δ） ５．０７（１Ｈ，．ｓ） ７．１５（１Ｈ．ｓ） ８．５（１Ｈ．ｓ） 製造例 ５ （ａ） ２−メトキシイミノ−４−ブロモアセト酢酸の
エチルエステル（シンおよびアンチ異性体の混合物）（
１７．４７）およびチオ尿素（５．４７）をエタノール
（１００ｄ）に溶かした液を、４時間加熱還流する。

この反応液を冷蔵庫に放置すると結晶が析出する。析出
する結晶を沢取し、エタノールで洗浄した後に乾燥する
と、２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）酢酸のエチルエステルの臭化水素酸塩（ア
ンチ異性体）（９．５Ｖ）を得る。ｆ液と洗液を合して
、減圧下で濃縮する。水（１００ｍ０を残渣に加え、そ
の混液をエーテルで洗浄する。水層を２８％アンモニア
水溶液でアルカリ性として、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去すると
、結晶性物質の２−メトキシイミノ一２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異
性体）（５．２ｙ）を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨー
ル） ３４００１３３００、３１５０、１７２５、１６３０、
１５５９（１７７！−１ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３
、δ） １．３８（３Ｈ，．ｔ，．Ｊ＝７Ｈｚ） ４．０３（３Ｈ，．ｓ） ４．３８（２Ｈ，．ｑ，．Ｊ＝７Ｈｚ） ５．９１（２Ｈ．．ｂｒ０ａｄ．，ｓ） ６．７２（１Ｈ，．ｓ） （ｂ） ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
彎ル一４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体）
（２．２７）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍ１
）に懸濁した液に、エタノール（１０ｍ１）を加え、そ
の混液を室温で１５時間攪拌する。

その反応液を１０％塩酸でＰＨ７．Ｏに調節してからエ
タノールを減圧下で留去する。残留水溶液を酢酸エチル
で洗浄し、１０％塩酸でＰＨ２．８に調節し、ついで氷
冷下で攪拌して結晶を析出させる。析出する結晶を沢取
し、アセトンで洗浄した後、エタノールから再結晶する
と、無色針状結晶の２−メトキシイミノ−２（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（１．１
ｆ）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３１５０１１６７０、１６１０１１５８５ｃｍ ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、 δ
）３．８３（３Ｈ，．ｓ） ６．８５（１Ｈ，．ｓ） ７．２０（２Ｈ，．ｂｒ０ａｄｓ） 製造例 ６ ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）（２．０７）を酢酸エチル
（２０ｍ０に懸濁した液にピリジン（５ｍ１）を加える
。

それにビス（２・２・２−トリフルオロ酢酸）無水物（
２．５ｙ）を酢酸エチル（３ｍ０に溶かした液を５〜７
℃で撹拌下に滴下し、その混液を３〜５℃で３０分間撹
拌する。その反応液に水（３０ｍ０を加え、攪拌エチル
層を分取する。水層は、さらに酢酸エチルで抽出し、２
つの酢酸エチル層を合し、水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下で留去すると、２−メトキシイミノ−２−〔
２−（２・２・２−トリフルオロアセチルアミノ）チア
ゾール−４−イル〕酢酸（シン異性体）（０．７２７）
を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨール）１７２５、１５
９０（：ｍ−１ ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）
３．９１（３Ｈ．ｓ） ７．６８（１Ｈ，．ｓ） 同様にして以下の化合物が得られた。

（１） ２−メトキシイミノ−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）、Ｍｐｌ
５２℃（分解）。

ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３２００１２１００−２８００１１９５０１１６００ｃ
７ｎ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシ
ド、 δ ）３．９８（１Ｈ．．ｓ） ７．６２（１Ｈ．ｓ） ８．６０（１Ｈ，．ｓ） 製造例 ７ （ａ） ２−メチルーJメ[アミノ一３−セフエム一４カ
ルボン酸のＰ−ニトロベンジルエステル７，１４７を酢
酸エチル５０ｍ１に溶かした溶液に、トリメチルシリル
アセトアミド１８．８７を加え、室温で１．５時間撹拌
する。

一方、ケテンダイマー１．８９７を乾燥塩化メチレン１
０ｍ１に溶かした溶液を、ドライアイス−アセトン浴で
−３０℃に冷却した後臭素３．７５ｙを乾燥塩化メチレ
ン１０Ｔｎ１に溶かした溶液を１５分を要して攪拌下に
滴下し、次いで同温度で３０分間攪拌する。このように
して得られた３−オキソ一４−プロモブチリルプロミド
を含有する溶液を、１０分間を要して先に得られた酢酸
エチル溶液に−１０℃で攪拌下に滴下する。混液を−１
５℃で１時間撹拌した後、水１０ｍ１を加え、室温にも
どす。次いでこれに酢酸エチル１００ｍ１及び水３０ｍ
ｅを加えて抽出する。有機層を分取しこれを飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル中で
粉末化した後、▲取し、乾燥すると、２−メチルーJヨ
黶i３−オキソ一４−ブロモブチルアミド）−３−セフ
エム一４一カルボン酸のＰ−ニトロベンジルエステル８
．６６７を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３２７０１１７８０１１７２５、１６５５、１６２５、
１６００ｃｍ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルス
ルホキシド、 δ）１．７９（３Ｈ．ｄ．Ｊ−６．５Ｈ
ｚ） ３．６７（２Ｈ．．ｓ） ３．７〜４．２（１Ｈ，．ｍ） ４．４３（２Ｈ．ｓ） ５．１３（１Ｈ．ｄ．Ｊ−４．５Ｈｚ） ５．４３（２Ｈ．．ｓ） ５．８７（１Ｈ．ｄｄ．Ｊ−４．５および８Ｈｚ）６．
７６（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−６．５Ｈｚ）７．７３（２Ｈ
．ｄ．Ｊ−９Ｈｚ）８．２６（２Ｈ．ｄ，．Ｊ−９Ｈｚ
） ９．１３（１Ｈ．ｄ．Ｊ−８Ｈｚ） （ｂ） ２−メチルーJヨ黶i３−オキソ一４−ブロモブ
チルアミド）−３−セフエム一４−カルボン酸のＰ−ニ
トロベンジルエステル８．５８ｙに、テトラヒドロフラ
ン４００ｍ１１水３５ｍ１及び酢酸５９ｍ１を加えた後
、混液を３２℃に加温する。

得られた溶液を氷水で１８℃に冷却する。これに亜硝酸
ナトリウム１．３７７を水１８ｍ１に溶かした溶液を１
０分間要して滴下した後、同温度で２．５時間攪拌し、
次いで水浴上３０℃で減圧下に濃縮する。残渣を水２０
０ｍ１に注人し、析出物を沢取し、水洗した後減圧下に
乾燥すると、２−メチルーJヨ黶i２−ヒドロキシイミノ
−３−オキソ一４−ブロモブチルアミド）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸のＰ−ニトロベンジルエステル（シ
ン異性体）５．５１７を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨ
ール）３２６０、１７７５、１７２５、１７００１１６
６０１１６３０、１６００？−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ
６−ジメチルスルホキシド、 δ）１．４５（３Ｈ．ｄ
．Ｊ−７Ｈｚ） ３．６−４．２（１Ｈ．ｍ） ４．６０（２Ｈ，．ｓ） ５．１７（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝５Ｈｚ） ５．４３（２Ｈ，．ｓ） ５．９８（１Ｈ，．ｄｄ，．Ｊ−５および９Ｈｚ）６．
７７（１Ｈ．ｄ．．Ｊ＝７Ｈｚ）７．７３（２Ｈ，．ｄ
，．Ｊ−９Ｈｚ） ８．２７（２Ｈ，．ｄ．．Ｊ＝９Ｈｚ） ９．３７（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ） １３．３２（１Ｈ，．ｓ） 実施例 １ ジメチルホルムアミド（０．５４７）にオキシ塩化燐（
１．１３７）を氷冷攪拌下に滴下し、その混液を４０℃
で３０分間撹拌した後、これに乾燥酢酸エチル（１３ｍ
ｅ）を加える。

その混液に２−メトキシイミノ−２−（２−トリフルオ
ロアセチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異
性体）（２．０７）を３〜５℃に冷却下で徐々に加え、
その混液を同じ温度で４０分間攪拌する。このようにし
て得られた溶液を、２−メチルーJメ[アミノ一３−セフ
エム一４−カルボン酸（１．４４７）およびトリメチル
シリルアセトアミド（９．７８ｙ）を乾燥酢酸エチル（
３０ｍ１）に溶かした混液を３５〜４０℃で５〜１０分
間撹拌して得られる溶液に、−２５℃〜−２０℃で冷却
撹拌下に加える。その混液を同温度で１時間攪拌する。
ついでこれに冷水を氷冷下に加えた後その混液を同温度
で約５分間撹拌する。酢酸エチル層を反応液から分取し
、残りの水層を酢酸エチル（２０ｍ１×２）で抽出する
。酢酸エチル層を合して、水で洗浄した後、それに水（
５０ｍ１）を加える。その混液を氷冷攪拌下に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でＰＨ７．５に調節し、水層をそ
こから分取する。その水層を酢酸エチルで洗浄した後、
酢酸エチル（７０ｍ１）を加える。その混液を１０％塩
酸で、氷冷攪拌下にＰＨ２．５に調節する。酢酸エチル
層をその混液から分取し、残りの水層を酢酸エチル（３
０ｍｉ）で抽出する。酢酸エチル層を合し、塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥した後、総体積が約１０ｍｊ
になるまで濃縮する。残留物にジエチルエーテル（２０
ｍ０を加えて、その混液を約１時間攪拌する。析出物を
沢取し、ジエチルエーテルで洗浄した後乾燥すると、Ｍ
ｐｌ９７〜１９８℃（分解）の２−メチルーJヨ黶k２−
メトキシイミノ−２−（２−トリフルオロアセチルアミ
ノチアゾール４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
一４一カルボン酸（シン異性体）（２．２７）を得る。
残りの▲液を濃縮し、その残留物をジエチルエーテルで
洗浄した後乾燥すると、同じ目的化合物（０．３ｔ）を
得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３２７０、１７８８、１７３０、１６６０ｃＴ！Ｌ−１
ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）
１．４６（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ、２−ＣＨ３）３．７
−４．０（１Ｈ，．ｍ１２−Ｈ）３．９５（３Ｈ，．ｓ
，．０ＣＨ３） ５．１７（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝６Ｈｚ、６−Ｈ）５．９
４（１Ｈ，．ｄ，．ｄ，．Ｊ＝６および７Ｈｚ１７−Ｈ
）６．６２（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝６Ｈｚ１３−Ｈ）７．
５６（１Ｈ，．ｓ１チアゾール環上の５−Ｈ）９．８１
（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ、７一ＣＯＮＨ）実施例 ２ジ
メチルホルムアミド（７８ｍ１）にオキシ塩化燐（１１
．９ｆ７）を氷冷攪拌下に滴下し、その混合物を４０℃
で３０分間撹拌する。

その混液に、２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）グリオキシル酸（７．８ｆ）を−２０℃に冷却
下に加えた後、その混液を−２０〜−１５℃で冷却下３
０分間撹拌する。このようにして得られた混液を、２−
メチルーJメ[アミノ一３−セフエム一４一カルボン酸（
８．３５ｔ）およびビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（１９．５ｍ１）を乾燥塩化メチレン（１７０ｍ１
）に溶かした混液を室温で攪拌して得られた溶液に−５
０〜−４５℃で冷却撹拌下に加える。その混液を−４５
〜−４０℃で１時間撹拌した後、その反応液を炭酸水素
ナトリウム（３２ｔ）を水（１．５ｅ）に溶かした液に
振とうしながら注入する。水層を分取して酢酸エチルで
洗浄する。水層に酢酸エチルを積層した後、濃塩酸でＰ
Ｈｌ〜２に調節する。酢酸エチル層を混液から分取し、
残りの水層を酢酸エチルで抽出する（２００ｍ１×２）
。酢酸エチル層を合して、水で洗浄した後、少容量にま
で濃縮する。析出物を▲取し、少量の酢酸エチルで洗浄
した後、乾燥すると、Ｍｐ２ｌＯ〜２１５℃（分解）の
２−メチルーJヨ黶k２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル）−グリオキシルアミド〕−３−セフエム
一４−カルボン酸（７．９ｔ）を得る。ＩＲスペクトル
（ヌジヨール）３３００、３１５０、１７８０１１７１
３、１６６０、１６２５、１５３３ＣＴＩＬ−１ＮＭＲ
スペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）１．４
５（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ、２−ＣＨ３）３．７−４．
１（１Ｈ，．ｍ、２−Ｈ）５．１７（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ
−Ｈｚｌ６−Ｈ）５．９１（１Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝５および
８Ｈｚ、７ーＨ）６．５９（１Ｈ．．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ１
３−Ｈ）８．４０（１Ｈ，．ｓ１チアゾール環上の５−
Ｈ）８．５７（１Ｈ，．ｓ，．０ＨＣ−Ｎ−）９．８３
（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ、７一ＣＯＮＨ）実施例 ３塩
化チオニル（３．０１ｆ）を塩化メチレン（４５ｄ）に
溶かした溶液に、ジメチルホルムアミド（０．９２８ｆ
）および２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸（３．７１ｙ）を順次加え、その混
液を室温で４時間撹拌する。

このようにして得られた混液を、２−メチルーJメ[アミ
ノ一３−セフエム一４−カルボン酸（３．３７）および
トリメチルシリルアセトアミド（１６．２ｙ）を塩化メ
チレン（６０ｍ１）に溶かした混液を室温で４０分間撹
拌することによつて得られる溶液に、−２５〜−２０℃
で冷却攪拌下に５分間を要して加える。その混液を−２
５〜−２０℃で３０分間、−１０〜Ｏ℃で３０分間それ
ぞれ撹拌した後、室温で３０分間撹拌する。その反応液
に水（３０ｍ１）を加えて１０分間撹拌する。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液をその混液に加えて析出物を溶解
した後、水層を分取する。その水層に酢酸エチルを加え
、その混液を２Ｎ塩酸でＰＨ２に調節した後、酢酸エチ
ル層を分取する。残りの水層を、さらに酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を合して、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮する
。このようにして得られた結晶性残渣をジエチルエーテ
ルで粉末化し、それを▲取した後乾燥すると黄色結晶性
粉末の２−メチルーJヨ黶k２−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−４−イル）グリオキシルアミド〕−３−セフ
エム一４−カルボン酸（３．８１７）を得る。ＩＲスペ
クトル（ヌジヨール） ３４７５、３３１５、３２００、１７８８、１６５５、
１６２０、１５３０１１２９３、１２４０、１１８５ｃ
ｍ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド
、δ）１．４８（３Ｈ．ｄ，．Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７０−４，１７（１Ｈ，．ｍ） ５．２１（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ） ５．９６（１Ｈ．ｄ，．Ｊ−５Ｈｚ） ６．６３（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−６Ｈｚ） ８．４４（１Ｈ，．ｓ） ８．６２（１Ｈ，．ｓ） 実施例 ４ ジメチルホルムアミド（６．４２７）にオキシ塩化燐（
１２．５７）を５〜１０℃で冷却撹拌下に２０分間を要
して滴下し、その混液を４０℃で３０分間攪拌した後、
酢酸エチル（２００ｍ１）を激しく攪拌しながらそれに
加える。

その混液を３℃に冷却した後、２−メトキシイミノ−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（
シン異性体）（１８．３４ｙ）をそれに加えて、次いで
その混液を３〜５℃で４０分間撹拌する。このようにし
て得られた溶液を、２−メチルーJ■■７）、トリメチ
ルシリルアセトアミド（８４ｙ）および酢酸エチル（３
００ｍ１）の混液を室温で１時間撹拌することによつて
得られる溶液に−２５℃に冷却下で激しい撹拌下に加え
る。

その混液を一２０〜−１５℃で１時間、−１０〜−５℃
で３０分間それぞれ攪拌する。その混液に室温で水（２
００ｍ１）を加え、さらに同じ温度で２０分間攪拌する
。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をその混液に加えて析
出物を溶解した後、水層を分取する。水層に酢酸エチル
を加え、その混液を２Ｎ塩酸でＰＨ２に調節した後、酢
酸エチル層を分取する。残りの水層はさらに酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を合して、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥し、
活性炭で処理した後濃縮する。このようにして得られた
結晶性残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、▲取した
後乾燥すると、白色結晶の２−メチルーJヨ黶k２−メト
キシイミノ−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イルアセトアミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸
（シン異性体）（３２．２７）を得る。この化合物をメ
タノールから再結晶すると、Ｍｐｌ７４〜２０４℃（分
解）、白色結晶の目的化合物の純品を得る。ＩＲスペク
トル（ヌジヨール） ３２７０１１７８０１１６５５、１２８５、１０４０Ｃ
７７Ｌ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキ
シド、δ）１．４４（３Ｈ，．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ） ３．６８−４．１２（１Ｈ，．ｍ） ３．９０（３Ｈ，．ｓ） ５．１４（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ） ５．９０（１Ｈ，．ｄ．．Ｊ−５Ｈｚ） ６．５６（１Ｈ．ｄｘＪ＝６Ｈｚ） ７．４０（１Ｈ，．ｓ） ８．５０（１Ｈ，．ｓ） 同様にして以下の化合物を得る。

（１） ２−メチルーJヨ黶k２−ヒドロキシ−２一（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
セフエム一４ゴカルボン酸の塩酸塩、Ｍｐ〉２５０℃（
２） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２（２
−アミノチアゾール−４−イルアセトアミド〕−３−セ
フエム一４−カルボン酸（シン異性体）、Ｄｐ〉２４１
℃（３） ２−メチルーJヨ黶k２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）グリオキシルアミド〕−３ーセフエム
一４−カルボン酸の塩酸塩、Ｍｐ〉２７０℃。

（４） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム一４−カルボン酸の２・２−２−トリクロ
ロエチルエステル（シン異性体）．、Ｍｐｌ２８〜１４
９℃（分解）。

（５） ２′ｍ−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−
２一（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
〕−３−セフエム一４−カルボン酸のピバロイルオキシ
メチルエステル（シン異性体）、Ｍｐｌ６５〜１７０℃
（分解）。

実施例 ５ ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）（２６ｙ）を酢酸エチル（
２５０ｍ１）に懸濁した液を５℃に冷却し、それにオキ
シ塩火燐（２５ｙ）を氷冷撹拌下に滴下した後、その混
液を４〜６℃で３０分間攪拌する。

その混液にトリメチルシリルアセトアミド（２２７）を
酢酸エチル（２０ｍ１）に溶かした液を氷冷攪拌下に滴
下し、その混液を４〜６℃で３０分間攪拌した後、それ
にさらにオキシ塩化燐（２５ｙ）を氷冷攪拌下に加える
。その混液を同じ温度で１５分間攪拌し、それにジメチ
ルホルムアミド（１０．６７）を同じ温度で滴下する。
その混液を同じ温度で４０分間攪拌し、得られた透明な
溶液を−１０℃に冷却する。一方、２−メチルーJメ[ア
ミノ一３−セフエム一４−カルボン酸（２３．９７）を
、炭酸水素ナトリウム（２５７）を水（４００ｍ１）に
溶かした液に、溶かした後この溶液に、アセトン（３０
０ｍ０を加え、その混液を−５℃に冷却する。その混液
に、先に製造した透明の溶液を−５〜０℃で滴下した後
、炭酸水素ナトリウム水溶液でその混液のＰＨを６に保
ちながらその混液を２時間攪拌する。不溶物を沢去し、
水層を分取する。水層を２０％塩酸でＰＨ３に調節し、
析出した結晶を▲取し、水およびアセトンで順次洗浄し
た後、減圧下で乾燥すると、２メチルーJヨ黶k２−メト
キシイミノ−２−（２一アミノチアゾール一４−イル）
アセトアミド〕一３−セフエム一４−カルボン酸（シン
異性体）（３９．４ｙ）を得る。この目的化合物はＩＲ
およびＮＭＲ測定値から、実施例６で製造された目的化
合物と同定された。この目的化合物のナトリウム塩もし
くはアンモニウム塩は慣用する方法で得られる。各化合
物の物理的性質は次の通りである。（１）ナトリウム塩
、粉末。ＩＲスペクトル（ヌジヨール） １７７０１１６６０、１５６０１１５０００π ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）
１．３７（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ−７．０Ｈｚ）３．６４（
１Ｈ，．ｍ）３６８４（３Ｈ，．ｓ） ４．９７（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５．０Ｈｚ）５．７４（
１Ｈ，．ｍ）６．２１（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝６．０Ｈｚ
）６．７０（１Ｈ，．ｓ）７．３０（２Ｈ，．ｍ） ９．６３（１Ｈ，．ｍ） （２）アンモニウム塩、粉末。

ＩＲスペクトル（ヌジヨール） １７７５、１６６０１１５８０１１５３００ｎ ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）
１．３７（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ−７．０Ｈｚ）３．６４（
１Ｈ．ｍ）３．８３（３Ｈ，．ｓ） ４．９９（１Ｈ．ｄ．Ｊ−５．０Ｈｚ） ５．８（５Ｈ．ｍ） ６．１７（１Ｈ．ｄ，．Ｊ−６，０Ｈｚ）６．８７（１
Ｈ，．ｓ） ７．２７（２Ｈ，．ｍ） ９．５５（１Ｈ，．ｍ） 実施例 ６ 酢酸ナトリウム（１１．６ｙ）を水（４３ｍ１）に溶か
した液に、２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２
−（２−トリフルオロアセチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸
（シン異性体）（２．１７）を攪拌下に加え、その混液
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ６に調節する。

その混液を室温で一夜撹拌する。反応の後、反応液を１
０％塩酸でＰＨ２．８〜３に調節し、それを冷却する。
析出物をｆ取し、乾燥すると、Ｄｐ〉２４１℃の２メチ
ルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２−（２アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕一３−セフエム一４−
カルボン酸（シン異性体）（１．１７）を得る。同じ目
的化合物（０．２５７）は慣用する方法により、さらに
沢液から得られる。ＩＲスペクトル（ヌジヨール）３４
７０１３３２０、３１９０、２３８０１１７８３、１６
９０１１６５５、１６２２、１５３０Ｃｒ１Ｌ−１ＮＭ
Ｒスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）１．
４４（３Ｈ．ｄ．Ｊ−８Ｈｚ、２−ＣＨ３）３．７−４
．０（１Ｈ，．ｍ１２−Ｈ）３．８４（３Ｈ．ｓ．０Ｃ
Ｈ３） ５．１２（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−６Ｈｚ１６−Ｈ）５．８
９（１Ｈ．ｄｄ．Ｊ−６および８Ｈｚ、７Ｈ）６．５７
（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−７Ｈｚｌ３−Ｈ）６．７７（１Ｈ
．ｓ、チアゾール環上の５−Ｈ）９。

６２（１Ｈ．ｄ．Ｊ−８Ｈｚ、７一ＣＯＮＨ）実施例
７２−メチルーJヨ黶k２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）グリオキシルアミド〕３−セフエム一
４−カルボン酸（３．０７）をメタノール（６０ｍ０に
懸濁した液にオキシ塩化燐（２．５５７）を氷冷攪拌下
に滴下し、その混液を同じ温度で３．５時間ついで室温
で３０分間それぞれ攪拌する。

反応後、反応液をジエチルエーテル（４００ｍ１）に注
入する。析出物をｆ取し、ジエチルエーテルで洗浄した
後、乾燥すると、Ｍｐ〉２７０℃の２−メチルーJヨ黶
k２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシ
ルアミド〕３−セフエム一４−カルボン酸の塩酸塩（２
，２７）を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨール） １７７０１１７００（肩）、１６６５、１６２４、１５
１５ｃＴｒＬ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルス
ルホキシド、δ）１，４４（３Ｈ．ｄ，．Ｊ−７Ｈｚｌ
２−ＣＨ３）３．６−４．１（１Ｈ，．ｍ１２−Ｈ）５
．１５（１Ｈ．ｄ，．Ｊ−５Ｈｚ、６−Ｈ）５．８２（
１Ｈ，．ｄｄ，．Ｊ−５および８Ｈｚ１７一Ｈ）６．５
８（１Ｈ．ｄ．．Ｊ−６Ｈｚ１３−Ｈ）８．１７（１Ｈ
，．ｓ１チアゾール環上の５−Ｈ）９．８７（１Ｈ．ｄ
．Ｊ−８Ｈｚ、７一ＣＯＮＨ）実施例 ８２−メチルー
Jヨ黶k２−メトキシイミノ−２（２−ホルミルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム一
４−カルボン酸（シン異性体）（９．０７）をメタノー
ル（９０ｍ１）に懸濁した液に、濃塩酸（２．１２ｍ０
を室温で撹拌下に加え、その混液を同じ温度で７時間攪
拌する。

その反応液に、結晶が析出しはじめるまで、ジエチルエ
ーテルを徐々に加える。その混液を３０分間放置し、析
出した結晶をｆ取し、ついでジエチルエーテルで洗浄し
た後乾燥すると、白色結晶の２−メチルーJヨ黶k２−メ
トキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸の塩
酸塩（シン異性体）（７．９ｙ）を得る。Ｊ値 残りの沢液を、総体積が半分になるまで濃縮する。

濃縮した沢液に、結晶が析出しはじめるまで、ジエチル
エーテルを徐々に加え、その混液も１時間放置する。析
出した結晶を沢取し、ジエチルエーテルで洗浄した後乾
燥すると、さらに同じ目的化合物（０．５ｙ）を得る。
ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３３００１３２９５、１７８０、１７２０１１６６０、
１６３０、１３００（７Ｌ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６
−ジメチルスルホキシド、δ）１．４４（３Ｈ．ｄ．Ｊ
＝７Ｈｚ） ３．７０−４．１４（１Ｈｘｍ） ３。

９４（３Ｈ，．ｓ） ５．１０（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−５Ｈｚ） ５．８４（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−５Ｈｚ） ６．５９（１Ｈ．ｄ．Ｊ−６Ｈｚ） ６．９４（１Ｈ，．ｓ） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム一４−カルボン酸の塩酸塩（シス異性体）（７．７７
）を水（７７ｍのに懸濁した液に、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（４４ｍ１）を加える。

このようにして得られる溶液を１Ｎ塩酸でＰＨ３に調節
した後、冷所で１時間放置する。析出した結晶をＦ取し
、水で洗浄した後、乾燥すると、Ｍｐｌ９６〜２４０℃
（分解）、白色粉末状の２−メチルーJヨ黶k２−メトキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸（シン異
性体）（６．６７ｙ）を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨ
ール） ３４７０１３３１０３２００１７９０１６５５、１６２
０１５３０１２９５１０ ５５０！ＲＬ−１ ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）
１．４８（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝８Ｈｚ） ３．６５−４．０８（１Ｈ，．ｍ） ３．８４（３Ｈ，．ｓ） ５．１０（１Ｈ．ｄ，．Ｊ−５Ｈｚ） ５．８４（１Ｈ．ｄ．Ｊ−５Ｈｚ） ６．５４（１Ｈ．．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ） ６．７２（１Ｈ，．ｓ） 同様にして以下の化合物を得る。

（１） ２−メチルーJヨ黶k２−ヒドロキシ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）、アセトアミド〕−３
−セフエム一４−カルボン酸の塩酸塩、Ｍｐ〉２５０℃
。

（２） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・２−トリクロ
ロエチルエステル（シン異性体）、Ｍｐｌ２８〜１４９
℃（分解）。

（３） ２−メチルーJヨ黶k２−ヒドロキシイミノ２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・２−トリクロ
ロエチルエステル（シン異性体）、Ｍｐｌ７５〜１７８
℃（分解）。

実施例 ９ ２−メチルーJヨ黶k２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）グリオキシルアミド〕−３−セフエム一４−カル
ボン酸の塩酸塩（３．８０ｙ）をメタノール（７０ｍ１
）に懸濁した液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８
．８ｍ１）を氷冷攪拌下に加える。

その混液に、水素化ほう素ナトリウム（０．１３７）を
氷冷撹拌下に２０分間を要して加え、その混液を同じ温
度で３０分間攪拌後、メタノールを反応液から留去する
残留物に冷却水（６０ｍ１）を加え、その混液を酢酸エ
チルで洗浄し、１０％塩酸でＰＨ２に調節した後ｆ過す
る。沢液を非イオン性吸着樹脂、ダイヤイオンＨＰ−２
０樹脂（商標゛三菱化成工業株式会社製）を用いてカラ
ムクロマトグラフイ一に付し、カラムを水で洗浄した後
、１０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出する。目
的化合物を含む溶出液を合した後、凍結乾燥すると淡黄
色粉末（１．８０７）を得る。その粉末にメタノール（
１０ｍ１）および３５％塩酸（０．５ｙ）を順次加え、
このようにして得られた溶液を、活性炭（２．０７）を
用いたカラムクロマトグラフイ一に付した後、メタノー
ルで溶出する。目的化合物を含む溶出液を合した後、溶
媒を減圧下に留去する。残留物を酢酸エチルで洗浄した
後乾燥すると、Ｍｐ〉２５０℃の２−メチルーJヨ黶k２
−ヒドロキシ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−アセトアミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸の
塩酸塩（１．１０７）を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨ
ール） ３０００−３４００１１７７５、１６９０、１６３０、
１５２３ＣＴ１Ｌ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチ
ルスルホキシド、δ）１．４８（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ−８
Ｈｚ１２−ＣＨ３）３．５−４．１（１Ｈ，．ｍ１２−
Ｈ）５．０９（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−５Ｈｚ１６−Ｈ）５
．１７（ｓ）および５．１９（ｓ）（−ＣＨＣＯ−Ｎ＝
）Ｉ（計：１Ｈ） ５．７８（１Ｈ，．ｄｄ，．Ｊ＝５および９Ｈｚ１７Ｈ
）６．５４（１Ｈ．ｄ，．Ｊ−６Ｈｚ１３−Ｈ）６．７
６（１Ｈ，．ｓ１チアゾール環上の５−Ｈ）８．７３（
Ｄ．．Ｊ−９Ｈｚ）および８．８１（ＤｌＪ−９Ｈｚ）
（７一ＣＯＮＨ）（計：１Ｈ）実施例 １０２−メチル
ーJヨ黶k２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）グリオキシルアミド〕３−セフエム一４−カルボン
酸（７９２η）を水（２０ｍ１）に懸濁した液に、炭酸
水素ナトリウム（１６８η）を攪拌下に加える。

このようにして得られた溶液に、酢酸ナトリウムの３水
化物（２７２．２即）およびＯ−メチルヒドロキシルア
ミンの塩酸塩（３３４即）を加え、その混液を４８〜５
０℃で２時間攪拌する。反応液を冷却した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（１０ＴＩＩ）および酢酸エチル
（１５ｍ１）をそれに加えて析出した不溶物を溶解する
。水層を分取し、酢酸エチルで洗い、２Ｎ塩酸でＰＨｌ
に調節した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後濃縮する。残留物をジエチルエーテル
中で粉末化し、ｆ取した後乾燥すると、２−メチルーJ
ヨ黶k２−メトキシイミノ−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕３−セフエム一
４−カルボン酸（シン異性体）（５０５η）を得る。こ
の化合物をメタノールから再結晶して白色結晶の目的化
合物の純品を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨール）３２
７０１３２００１１７７５、１６５０、１５３０１１２
８０（：ｍ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスル
ホキシド、δ）１．４４（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝７Ｈｚ） ３．５０−４．００（１Ｈ．ｍ） ３．９０（３Ｈ，．ｓ） ５．１２（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−５Ｈｚ） ５．９２（１Ｈ．ｄ．Ｊ−５Ｈｚ） ６．５７（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−６Ｈｚ） ７．４１（１Ｈ，．ｓ） ８．５１（１Ｈ，．ｓ） 同様にして以下の化合物を得る。

（１） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）〕−
３−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体）、Ｄｐ〉
２４ＦＣ０（２） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイ
ミノ−２（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸の２・２・２−
トリクロロエチルエステル（シン異性体）、Ｍｐｌ２８
〜１４９℃（分解）。

実施例 １１ ２−メチルーJヨ黶i２−ヒドロキシイミノ−３オキソ一
４−ブロモブチルアミド）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸の２・２・２−トリクロロエチルエステル（シンお
よびアンチ異性体の混合物）（０．５１ｔ）をエタノー
ル（１０Ｔｎｉ）に溶かした液に、チオ尿素（０．０６
８ｙ）を加え、その混液を室温で１時間攪拌する。

反応液を減圧下に濃縮する。残留物に、酢酸エチルおよ
び水を撹拌下に加え、酢酸エチル層を分取する。残りの
水層を、ＰＨ７に調節し酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層および抽出液を合して水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後濃縮する。残留物をジエチルエーテル
中で粉末化し沢取した後乾燥すると、Ｍｐｌ７５〜１７
８℃（分解）、淡褐色粉末状の２−メチルーJヨ黶k２−
ヒドロキシイミノ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸の
２・２・２−トリクロロエチルエステル（シン異性体）
を得る。ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３３００１１７８５、１７４０１１７１０１６７０１５
４０１２８０１２１５１０４５、７１５（Ｖ７ｌ−１ ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）
１．４５（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ−７Ｈｚ） ３．９４（１Ｈ．ｍ） ５．０６（２Ｈ，．ｓ） ５．２０（１Ｈ，．ｄ．．Ｊ−５Ｈｚ） ５．９４（１Ｈ．．ｄｄ，．Ｊ−５および９Ｈｚ）６．
６４（１Ｈ，．ｓ）７．０８（２Ｈ．．ｂｒ０ａｄｓ） ９．４７（１Ｈ，．ｄ．Ｊ−９Ｈｚ） １１．２８（１Ｈ，．ｓ） 実施例 １２ ２−メチルーJヨ黶i２−メトキシイミノ−３オキソ一４
−ブロモブチルアミド）−３−セフエム一４−カルボン
酸の２・２・２−トリクロロエチルエステル（シンおよ
びアンチ異性体の混合物）（０．９４７）およびエタノ
ール（１０ｍ１）の混液にチオ尿素（０．１２７）を加
え、その混液を室温で４０分間攪拌する。

反応液を減圧下で濃縮し残渣に酢酸エチルおよび水を加
えて振とうする。酢酸エチル層を分取し、残りの水層を
炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出す
る。このようにして得られた酢酸エチル層を合し、水で
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。ついで活性炭処理
をした後減圧下に濃縮する。残留物をジエチルエーテル
中で粉末化し、ｆ取した後乾燥すると２−メチルーJヨ
黶k２−メトキシイミノ−２一（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム一４−カル
ボン酸の２・２・２−トリクロロエチルエステル（シン
異性体）（０．６７）を得る。この化合物をベンゼン：
酢酸エチル：酢酸（１０：１０：１）の混液を展開液と
して用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付す
。目的化合物を含む溶出液を合し、水で洗い、ついで硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で濃縮する。残渣を
ジエチルエーテル中で粉末化し、沢取した後乾燥すると
Ｍｐｌ２８〜１４９℃（分解）、淡褐色粉末状の精製さ
れた目的化合物（シン異性体）（０．１６７）を得る。
ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３１００−３５００１１７８５、１７３５、１６７５、
１６２０１１５３０、１２８０、１２１８、７１０（７
Ｌ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド
、δ）１．４５（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８２（３Ｈ，．ｓ） ３．９２（１Ｈ，．ｍ） ５．０５（２Ｈ，．ｓ） ５．２０（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ） ５．９７（１Ｈ．ｄｄ，．Ｊ−５および９Ｈｚ）６．７
３（１Ｈ．ｓ）６．７７（１Ｈ．ｄ，．Ｊ−６Ｈｚ） ７．１０（２Ｈ，．ｂｒ０ａｄｓ） ９．６５（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ） 同様にして、以下の化合物を得る。

（１） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体）、
Ｍｐｌ７４〜２０４℃（分解）（２） ２−メチルーJ
ヨ黶k２−メトキシイミノ−２（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム一４−カル
ボン酸（シン異性体）、Ｄｐ〉２４ＦＣ０（３） ２−
メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム一
４−カルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル（シ
ン異性体）、Ｍｐｌ６５〜１７０℃（分解）。

実施例 １３ ２−メチルーJヨ黶k２−ヒドロキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セ
フエム一４−カルボン酸の２・２・２−トリクロロエチ
ルエステル（シン異性体）（１２５ワ）をジオキサン（
５ｍ１）に溶かした液に、ジアゾメタンの０．１Ｍジエ
チルエーテル溶液を原料化合物が消失するまで滴下する
。

反応液を濃縮した後、残渣をジエチルエーテル中で粉末
化し沢取した後乾燥すると、Ｍｐｌ２８〜１４９℃（分
解）、褐色粉末状の２−メチルーJヨ黶k２メトキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール４−イル）アセトアミ
ド〕−３−セフエム一４一カルボン酸の２・２・２−ト
リクロロエチルエステル（シン異性体）（１１０η）を
得る。同様にして、以下の化合物を得る。

（１） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−セフエム一４−カルボン酸のピバロイルオキシメチル
エステル（シン異性体）。

Ｍｐｌ６５〜１７『Ｃ（分解）。実施例 １４ ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム一４−カルボン酸の２・２・２−トリクロロエチルエ
ステル（シン異性体）（０．１７）をテトラヒドロフラ
ン（２ｍ１）および氷酢酸（０．２５ｍ１）に溶かした
液に亜鉛末（０．１７）を氷浴上に２５℃以下の温度を
保ちつつ撹拌下に一度に加えた後、混液を室温で１時間
撹拌する。

反応液にさらに亜鉛末（０．１ｙ）を加え、混液を同じ
温度で１時間撹拌する。反応液をｆ過し、不溶物を少量
のテトラヒドロフランで洗浄する。▲液と洗液を合し溶
媒を留去する。残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液
および酢酸エチルを加え、水層をＰＨ７〜８にし、混液
をｆ過した後水層を分取する。水層を２Ｎ塩酸でＰＨ２
〜３に調節した後、少しばかり濃縮する。このようにし
て得られた水層を、非イオン性吸着樹脂、ダイヤイオン
ＨＰ−２０樹脂（商標：三菱化成工業株式会社製）を用
いてカラムクロマトグラフイ一に付し、水で洗浄した後
２０％メタノールおよび４０％メタノールで順次溶出す
る。目的化合物を含む溶出液を合した後、凍結乾燥する
と、Ｍｐ２３Ｏ〜２３５℃（分解）、白色粉末状の２−
メチルーJ■■ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体）（０．０１
５ｆ７）を得る。同様にして、以下の化合物を得る。

（１） ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体）
、Ｍｐｌ７４〜２０４℃（分解）。

（２） ２−メチルーJヨ黶k２−ヒドロキシ−２（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セ
フエム一４−カルボン酸の塩酸塩、Ｍｐ〉２５０℃ｏ（
３） ２−メチルーJヨ黶k２−ヒドロキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体）ＩＲスペ
クトル（ヌジヨール） ３２５０１１７６５、１６２５、？−１ ＮＭＲスペクトル（Ｄ６− ジメチルスルホキサイ ド
、δ）１．４２（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝６．８Ｈｚ） ３．５４−３．９４（１Ｈ，．ｍ） ５．２３（１Ｈ，．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ） ５．８２（１Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝６および８Ｈｚ）６．４０
（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−６．８Ｈｚ）６．６４（１Ｈ．ｓ
）９．４４（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例 １５ ２−メチルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアーミド〕−３−セ
フエム一４−カルボン酸（シン異性体）（４．８７）を
水（４８ｍ０に懸濁した液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液を混液のＰＨ値が７をこえない程度に滴下する。

混液を沢過した後凍結乾燥すると、Ｍｐ〉２５０℃の２
−メチルーJ■■ゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム一４−カルボン酸のナトリウム塩（シン異
性体）（４．８ｙ）を得る。この化合物を乾燥ジメチル
ホルムアミド（２０ｍ１）に懸濁し、その懸濁液にピバ
リン酸のヨードメチルエステル（２．３０７）を３〜５
℃に冷却下ではげしく攪拌しながら加えた後、混液を同
温度で２０分間攪拌する。反応液を酢酸エチル（６０ｍ
１）および氷水（１０ｍ１）の混液に注ぎ、混液を十分
振とうする。酢酸エチル層を分取し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順
次洗浄する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後酢酸エチルを減圧下で留去する。残留する油状物を
ジエチルエーテル（２５ｍ０中で粉末化し、沢取した後
乾燥すると、Ｍｐｌ６５〜１７『Ｃ（分解）の２−メチ
ルーJヨ黶k２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム一４
−カルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル（シン
異性体）（１．４４７）を得る。ＩＲスペクトル（ヌジ
ヨール） ３３４０１１７８７、１７５７、１６７８、１６３７、
１６３４、１２８３、１２１８、１１５８、１１３２、
１０９８、１０３４、９９６ＣｒｆＬ−１ＮＭＲスペク
トル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）１．１８（９
Ｈ，．ｓ） １．４７（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝７Ｈｚ） ３．６−４．１（３Ｈ，．ｓ） ５．１８（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝６Ｈｚ） ５．７８−５．９６（３Ｈ．ｍ） ６．７０（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−６Ｈｚ） ６．７６−６．８８（１Ｈ，．ｓ） ９．６５（１Ｈ．ｂｒ０ａｄｄ，．Ｊ＝８Ｈｚ）実施例
１６２−メチルーJヨ黶i２−ヒドロキシイミノ−３オ
キソ一４−ブロモブチルアミド）−３−セフエム一４−
カルボン酸のＰ−ニトロベンジルエステル（シン異性体
）５．４１７をテトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解した
後、これにチオ尿素０．９１ｙを水２０Ｔｎ１に溶かし
た溶液を加える。

得られた混液を室温で４．５時間攪拌した後、減圧下に
溶媒を留去して濃縮し、次いで沢過する。ｆ取した析出
物を水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、２メチル
ーJヨ黶k２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム一４
−カルボン酸のＰ−ニトロベンジルエステル（シン異性
体）１．５１７を得る。Ｐ液及び洗液を合し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮
すると、同一化合物の粉末１．１３ｙを得る。Ｒスペク
トル（ヌジヨール）３４００１３２８０、３２００１１
７７０１１７１０、１７００、１６５０、１６２０ＣＩ
ｒＬ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシ
ド、δ）１．４４（３Ｈ．ｄ．．Ｊ＝７Ｈｚ） ３．６−４．２（１Ｈ，．ｍ） ５．２５（１Ｈ．ｄｄ，．Ｊ−４．５Ｈｚ）５．４３（
２Ｈ．．ｓ）５．９７（１Ｈ．ｄｄ，．Ｊ−４．５およ
び９Ｈｚ）６．７３（１Ｈ．ｓ）６．７６（１Ｈ．ｄ．
Ｊ＝７Ｈｚ） ７．７４（２Ｈ，．ｄｘＪ−９Ｈｚ） ８．２９（２Ｈ．ｄ，．Ｊ−９Ｈｚ） ９．５９（１Ｈ，．ｄ．Ｊ−９Ｈｚ） 実施例 １７ 接触還元用マーゲンを窒素ガスで置換しながら１０％パ
ラジウム一炭素１７及び水４ｍ１の混合物を加えた後、
これに２−メチルーJヨ黶k２−ヒドロキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４イル）アセトアミド〕−３
−セフエム一４−カルボン酸のＰ−ニトロペンジルエス
テル（シン異性体）１．９４７、テトラヒドロフラン２
０ｍ１及びメタノール２０ｍ１の混液を加える。

次いでマーゲンを水素ガスで置換し、室温で３時間振と
うする。得られた混液を▲過し、▲液を減圧下に濃縮す
る。残渣に水２０ｍ１を加える。混液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でＰＨ６に調整し、酢酸エチルを加えた後、
３０分間攪拌し、次いで混液から不溶物を沢去する。▲
液から水層を分取し、これを酢酸エチル及びジエチルエ
ーテルで洗浄後窒素ガスを通気し、ジエチルエーテルを
除去する。この水層を氷冷下に１０％塩酸でＰＨ３．２
に調整した後、ダイヤイオンＨＰ−２０樹脂（商標：三
菱化成工業株式会社製）を用いてカラムクロマトグラフ
イ一に付し、水洗後、４０％アセトン水溶液で溶出する
。溶出液を減圧下に濃縮してアセトンを留去した後、凍
結乾燥し、次いで減圧下に乾燥すると、２−メチルーJ
ヨ黶k２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム一４−
カルボン酸（シン異性体）０．９６７を得る。ＩＲスペ
クトル（ヌジヨール） ３２５０、１７６５、１６２５？−１ ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）
１．４２（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝６．８Ｈｚ） ３．５４−３．９４（１Ｈ，．ｍ） ５．２３（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝６Ｈｚ） ５．８２（１Ｈ．ｄｄ，．Ｊ−６および８Ｈｚ）６．４
０（１Ｈ，．ｄ．Ｊ−６．８Ｈｚ）６．６４（１Ｈ，．
ｓ） ９．４４（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ−８Ｈｚ） 実施例 １８ ジメチルホルムアミド（０．６５７）に乾燥酢酸エチル
（３ｍ０を加え、これをＯ℃に冷却した後、オキシ塩化
燐（１．３７７）を１５分間を要して滴下する。

これを同温度でしばらく撹拌し、乾燥酢酸エチル（２０
ｍ１）ついで２−エトキシイミノ−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（２
．０ｙ）を加えて同温度で１時間攪拌する。これにさら
に酢酸エチル（３０ｍ１）を加え同温度で１時間攪拌す
る。こうして得られた溶液を、２−メチルーJメ[アミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸（１．６７）、トリメ
チルシリルアセトアミド（６．８６７）および酢酸エチ
ル（１００ｍ１）の混液を室温で１時間攪拌することに
よつて得られた溶液に−１５℃に冷却下１５分間を要し
て滴下する。その混液を同温度で１時間攪拌し、水（３
０ｍ１）を加えた後室温にもどす。析出物を沢取し、水
洗後減圧下に乾燥すると、粉末状の２−メチルーJヨ黶
k２−エトキシイミノ−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフエム一４
−カルボン酸（シン異性体）（１．６８７）を得る。一
方ｆ液から酢酸エチル層を分取し、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去すると、さらに同一
目的化合物（１．５４ｙ）を得る。ＩＲスペクトル（ヌ
ジヨール） ３３５０１３２４０、３１９０１１７７５、１７００１
１６５０、１６２０ｃｍ−１ＮＭＲスペクトル（Ｄ６−
ジメチルスルホキシド、δ）１．２８（３Ｈ．ｔ，．Ｊ
−７Ｈｚ） １．４７（３Ｈ．ｄ，．Ｊ−８Ｈｚ） ３．６８−４．２（１Ｈ，．ｍ） ４，１８（２Ｈ，．ｑ，．Ｊ−７Ｈｚ） ５．１５（１Ｈ．ｄ．Ｊ−５Ｈｚ） ５．９４（１Ｈ，．ｄｄ．．Ｊ−５および８Ｈｚ）６．
５８（１Ｈ．ｄ，．Ｊ−６Ｈｚ）７．４０（１Ｈ，．ｓ
） ８．５２（１Ｈ，．ｓ） ９．６５（１Ｈ．ｄ．Ｊ−８Ｈｚ） １１．６４（１Ｈ，．ｂｒ０ａｄ，．ｓ）実施例 １９ ２−メチルーJヨ黶k２−エトキシイミノ−２一（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体）（３．０
７）をメタノール（４０ｍ１）に溶かした液に、濃塩酸
（３．８ｆ）をメタノール（１２ｍ１）に溶かした液を
氷冷撹拌下に滴下した後室温で２時間撹拌する。

ついで、これにジエチルエーテル（３００ｍ１）を加え
、析出物をＰ取し、ジエチルエーテルで洗浄後減圧下に
乾燥すると粉末状の２−メチル− ７ −〔２−エトキ
シイミノ＝２ −（ ２ −アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸の
塩酸塩（シン異性体）（ ２．６ｔ）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３３５０） １７９０） １７３０） １６７０）１６
３０ｃｗＬ−１ ＮＭＲスペクトル（ Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ
） １．３０（ ３Ｈ，．ｔ，．Ｊ＝ ６Ｈｚ）１．４７（
３Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝６Ｈｚ） ３．６〜 ４．５（ＩＨ，．ｍ） ４．２５（ ２Ｈ，．ｑ，．Ｊ＝ ６Ｈｚ）５．１７（
ＩＨ．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ） ５．９２（ＩＨ，．ｄｄ，．Ｊ＝ ５および８Ｈｚ）６
．６０（ＩＨ，．ｄ，．Ｊ＝ ６Ｈｚ）６．９７（ＩＨ
，．ｓ）゜ ９．８２（ＩＨ，．ｄ，．Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例 ２０ ２−イソプロポキシイミノ一 ２ −（ ２ −ホルミ
ルアミノチアゾール− ４ −イル）酢酸（シン異性体
）（ １．２９ｙ）および２−メチルーJメ[アミノ一３
−セフエム一４−カルボン酸（ １．４４Ｖ）を用いて
実施例１８と同様に処理すると、２−メチルーJヨ黶k２
−イソプロポキシイミノ一 ２ −（ ２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフ
エム一４−カルボン酸（シン異性体）（１．８ｆ７）を
得る。

ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３４８０、３３００、３１８０） １７８０、１７４０
） １７００） １６６０ｃ−Ｆｎ−１ＮＭＲスペクト
ル（Ｄ６−ジメチルスルホキシド、δ）１．１４（ ６
Ｈ．ｄ．Ｊ＝ ７Ｈｚ） １．４（３Ｈ，．ｄ）Ｊ−６Ｈｚ） ３．８（ＩＨ，ｍ） ４．３５（ＩＨ、ｍ） ５．１（ＩＨ，．ｄ，．Ｊ＝ ５Ｈｚ） ５．８７（ＩＨ、Ｄｄ、Ｊ＝５および８Ｈｚ）６．５（
ＩＨ，．ｄ．Ｊ−６Ｈｚ） ７．３５（ＩＨ，．ｓ） ８．４５（ＩＨ，．ｓ） ９．５５（ＩＨ．．ｄ，．Ｊ＝ ８Ｈｚ）実施例 ２１ ２−メチルー７＝〔２−イソプロポキシイミノ一 ２
−（ ２ −ホルミルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−セフエム一 ４ −カルボン酸（シ
ン異性体）（ １．７ｙ）をメタノール（１３ｍ１）お
よびテトラヒドロフラン（１３ｍ１）の混液に溶かした
液に、室温攪拌下濃塩酸（ １．５ｍ１）を加え、同温
度で２時間撹拌後反応液を濃縮する。

残留物に水（１００ｍ１）を加え、炭酸水素ナトリウム
でＰＨ７とし溶解する。この溶液を氷冷下濃塩酸でＰＨ
３とし、析出物をＰ取し、水洗後乾燥すると、２−メチ
ルーJヨ黶k２−イソプロポキシイミノ一 ２ −（ ２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−セフエム一 ４ −カルボン酸（シン異性体）（ １
．２Ｖ）を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジヨール） ３３５０、１７８０） １６７０） １６００ＣＩＴＬ
−１ＮＭＲスペクトル（ Ｄ６−ジメチルスルホキシド
、δ） １．２０（ ６Ｈ，．ｄ，．Ｊ− ６Ｈｚ）１．４３（
ＩＨ，．ｄ，．Ｊ＝ ６Ｈｚ）３．８３（ＩＨ，．ｍ） ４．２７（ＩＨ，．ｍ） ５．１２（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．８７（ＩＨ，．ｄｄ，．Ｊ＝ ５および９Ｈｚ）６
．５５（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝ ６Ｈｚ） ６．７２（ＩＨ），ｓ） ７．２３（ ２Ｈ、ＢｒＯａｄ、ｓ） ９．４９（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 同様にして次の化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基、Ｒ＾３はアミノ基または保
   護されたアミノ基、Ａはカルボニル基、ヒドロキシアル
   キレン基、ヒドロキシイミノアルキレン基またはアルコ
   キシイミノアルキレン基をそれぞれ意味する）で示され
   る２−アルキル−７−置換−２もしくは３−セフエム−
   ４−カルボン酸化合物類およびその塩類。 ２ Ａがカルボニル基またはヒドロキシアルキレン基で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその塩類
   。 ３ Ｒ＾２がカルボキシ基またはエステル化されたカル
   ボキシ基であり、Ｒ＾３がアミノ基またはアシルアミノ
   基である特許請求の範囲第２項記載の化合物およびその
   塩類。 ４ Ｒ＾２がカルボキシ基、１〜３個のハロゲン原子を
   有していてもよいアルコキシカルボニル基またはアルカ
   ノイルオキシアルコキシカルボニル基であり、Ｒ＾３が
   アミノ基または１〜３個のハロゲン原子を有していても
   よいアルカノイルアミノ基である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物およびその塩類。 ５ Ｒ＾１がメチル基であり、Ｒ＾２がカルボキシ基で
   あり、Ｒ＾３がアミノ基またはホルミルアミノ基であり
   、Ａがカルボニル基またはヒドロキシメチレン基である
   特許請求の範囲第４項記載の化合物およびその塩類。 ６ ２−メチル−７−〔２−ヒドロキシ−２−（２−ア
   ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフ
   エム−４−カルボン酸である特許請求の範囲第５項記載
   の化合物およびその塩類。 ７ ２−メチル−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）グリオキシルアミド〕−３−セフエム−４−
   カルボン酸である特許請求の範囲第５項記載の化合物お
   よびその塩類。 ８ ２−メチル−７−〔２−（２−ホルミルアミノチア
   ゾール−４−イル）グリオキシルアミド〕−３−セフエ
   ム−４−カルボン酸である特許請求の範囲第５項記載の
   化合物およびその塩類。 ９ Ａがヒドロキシイミノアルキレン基またはアルコキ
   シイミノアルキレン基である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物およびその塩類。 １０ シン異性体である特許請求の範囲第９項記載の化
   合物およびその塩類。 １１ Ｒ＾２がカルボキシ基またはエステル化されたカ
   ルボキシ基であり、Ｒ＾３がアミノ基またはアシルアミ
   ノ基である特許請求の範囲第１０項記載の化合物および
   その塩類。 １２ Ｒ＾２がカルボキシ基、１〜３個のハロゲン原子
   を有していてもよいアルコキシカルボニル基またはアル
   カノイルオキシアルコキシカルボニル基、Ｒ＾３がアミ
   ノ基または１〜３個のハロゲン原子を有していてもよい
   アルカノイルアミノ基である特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物およびその塩類。 １３ Ｒ＾２がカルボキシ基であり、Ｒ＾３がアミノ基
   であり、Ａがアルコキシイミノアルキレン基である特許
   請求の範囲第１２項記載の化合物およびその塩類。 １４ ２−メチル−７−〔２−メトキシイミノ−２−（
   ２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
   −セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）である特許
   請求の範囲第１３項記載の化合物およびその塩類。 １５ ２−メチル−７−〔２−エトキシイミノ−２−（
   ２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
   −セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）である特許
   請求の範囲第１３項記載の化合物およびその塩類。 １６ ２−メチル−７−〔２−イソプロポキシイミノ−
   ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
   〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）であ
   る特許請求の範囲第１３項記載の化合物およびその塩類
   。 １７ Ｒ＾２が１〜３個のハロゲン原子を有していても
   よいアルコキシカルボニル基またはアルカノイルオキシ
   アルコキシカルボニル基であり、Ｒ＾３がアミノ基であ
   り、Ａがアルコキシイミノアルキレン基である特許請求
   の範囲第１２項記載の化合物およびその塩類。 １８ ２−メチル−７−〔２−メトキシイミノ−２−（
   ２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
   −セフエム−４−カルボン酸の２・２・２−トリクロロ
   エチルエステル（シン異性体）である特許請求の範囲第
   １７項記載の化合物およびその塩類。 １９ ２−メチル−７−〔２−メトキシイミノ−２−（
   ２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
   −セフエム−４−カルボン酸のピバロイルオキシメチル
   エステル（シン異性体）である特許請求の範囲第１１項
   記載の化合物およびその塩類。 ２０ Ｒ＾２がカルボキシ基であり、Ｒ＾３が１〜３個
   のハロゲン原子を有していてもよいアルカノイルアミノ
   基であり、Ａがアルコキシイミノアルキレン基である特
   許請求の範囲第１２項記載の化合物およびその塩類。 ２１ ２−メチル−７−〔２−メトキシイミノ−２−（
   ２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
   ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）で
   ある特許請求の範囲第２０項記載の化合物およびその塩
   類。 ２２ ２−メチル−７−〔２−メトキシイミノ−２−（
   ２−トリフルオロアセチルアミノチアゾール−４−イル
   ）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
   ン異性体）である特許請求の範囲第２０項記載の化合物
   およびその塩類。 ２３ ２−メチル−７−〔２−エトキシイミノ−２−（
   ２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
   ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）で
   ある特許請求の範囲第２０項記載の化合物およびその塩
   類。 ２４ ２−メチル−７−〔２−イソプロポキシイミノ−
   ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセ
   トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
   体）である特許請求の範囲第２０項記載の化合物および
   その塩類。 ２５ Ｒ＾３がアミノ基であり、Ａがヒドロキシイミノ
   アルキレン基である特許請求の範囲第１１項記載の化合
   物およびその塩類。 ２６ ２−メチル−７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
   ３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）である特
   許請求の範囲第２５項記載の化合物およびその塩類。 ２７ ２−メチル−７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
   ３−セフエム−４−カルボン酸の２・２・２−トリクロ
   ロエチルエステル（シン異性体）である特許請求の範囲
   第２５項記載の化合物およびその塩類。 ２８ ２−メチル−７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
   ３−セフエム−４−カルボン酸のｐ−ニトロベンジルエ
   ステル（シン異性体）である特許請求の範囲第２５項記
   載の化合物およびその塩類。 ２９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する）で示さ
   れる化合物もしくはそのアミノ基における反応性誘導体
   またはそれらの塩類に一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中Ｒ＾３はアミノ基または保護されたアミ
   ノ基、Ａはカルボニル基、ヒドロキシアルキレン基、ヒ
   ドロキシイミノアルキレン基またはアルコキシイミノア
   ルキレン基をそれぞれ意味する）で示される化合物もし
   くはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれ
   らの塩類を反応させて、一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＡは前と同じ意味
   ）で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴と
   する２−アルキル−７−置換−２−もしくは３−セフエ
   ム−４−カルボン酸化合物類またはその塩類の製造法。 ３０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基、Ｒ＾３＾ａは保護されたア
   ミノ基、Ａはカルボニル基、ヒドロキシアルキレン基、
   ヒドロキシイミノアルキレン基またはアルコキシイミノ
   アルキレン基をそれぞれ意味する）で示される化合物ま
   たはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付して、一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは前と同じ意味）で示さ
   れる化合物またはその塩類を得ることを特徴とする２−
   アルキル−７−置換−２もしくは３−セフエム−４−カ
   ルボン酸化合物類またはその塩類の製造法。 ３１ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基、Ｒ＾３はアミノ基または保
   護されたアミノ基をそれぞれ意味する）で示される化合
   物またはその塩類を還元して、一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前と同じ意味）で
   示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とする
   ２−アルキル−７−置換−２もしくは３−セフエム−４
   −カルボン酸化合物類またはその塩類の製造法。 ３２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基、Ｒ＾３はアミノ基または保
   護されたアミノ基をそれぞれ意味する）で示される化合
   物またはその塩類に一般式Ｈ＿２Ｎ−ＯＲ＾４ （式中Ｒ＾４は水素またはアルキル基を意味する）で示
   される化合物またはその塩類を反応させて、一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前と同じ
   意味）で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とする２−アルキル−７−置換−２もしくは３−セフ
   エム−４−カルボン酸化合物類またはその塩類の製造法
   。 ３３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基、Ｒ＾４は水素またはアルキ
   ル基、Ｙは酸残基をそれぞれ意味する）で示される化合
   物またはその塩類に一般式Ｈ＿２Ｎ−ＣＳ−Ｒ＾３ （式中Ｒ＾３はアミノ基または保護されたアミノ基を意
   味する）で示される化合物を反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前と同じ
   意味）で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とする２−アルキル−７−置換−２もしくは３−セフ
   エム−４−カルボン酸化合物類またはその塩類の製造法
   。 ３４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２＾ａは保護されたカ
   ルボキシ基、Ｒ＾３はアミノ基または保護されたアミノ
   基をそれぞれ意味する。 ）で示される化合物またはその塩類にアルキル化剤を反
   応させて、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２＾ａおよびＲ＾３は前と同じ意味
   、Ｒ＾４＾ａはアルキル基を意味する）で示される化合
   物またはその塩類を得ることを特徴とする２−アルキル
   −７−置換−２もしくは３−セフエム−４−カルボン酸
   化合物類またはその塩類の製造法。 ３５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２＾ａは保護されたカ
   ルボキシ基、Ｒ＾３はアミノ基または保護されたアミノ
   基、Ａはカルボニル基、ヒドロキシアルキレン基、ヒド
   ロキシイミノアルキレン基またはアルコキシイミノアル
   キレン基をそれぞれ意味する）で示される化合物または
   その塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付して、一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＡはそれぞれ前と同じ意味
   ）で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴と
   する２−アルキル−７−置換−２もしくは３−セフエム
   −４−カルボン酸化合物類またはその塩類の製造法。 ３６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾３はアミノ基または保
   護されたアミノ基、Ａはカルボニル基、ヒドロキシアル
   キレン基、ヒドロキシイミノアルキレン基またはアルコ
   キシイミノアルキレン基をそれぞれ意味する）で示され
   る化合物またはその塩類をエステル化反応に付して、一
   般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＡはそれぞれ前と同じ意味
   、Ｒ＾５は式−ＣＯＯＲ＾５で示されるエステル化され
   たカルボキシ基のエステル部分を意味する）で示される
   化合物またはその塩類を得ることを特徴とする２−アル
   キル−７−置換−２もしくは３−セフエム−４−カルボ
   ン酸化合物類またはその塩類の製造法。 ３７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基、Ｒ＾２はカルボキシ基また
   は保護されたカルボキシ基、Ｒ＾３はアミノ基または保
   護されたアミノ基、Ａはカルボニル基、ヒドロキシアル
   キレン基、ヒドロキシイミノアルキレン基またはアルコ
   キシイミノアルキレン基をそれぞれ意味する）で示され
   る２−アルキル−７−置換−２もしくは３−セフエム−
   ４−カルボン酸化合物類またはその塩類を主成分とする
   細菌感染症予防・治療剤。