CS196371B2 - Method of preparing 2-lower alkyl-7-substituted 2-or 3-cephem-4-carboxylic acids - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-n.ižší alkyl-7-substituovaných-2 nebo 3-cefem-4-karboxylových kyselin a farmaceuticky při jatelných solí těchto sloučenin. Výše uvedené sloučeniny projevují antimikrobiální aktivitu a je možno, jich použít pro přípravu farmaceutických směsí, obsahujících sloučeniny připravené postupem podle vynálezu, a k léčení lidí a zvířat nemocných infekčními chorobami.

Účelem vynálezu je navrhnout postup přípravy 2-nižší alkyl-7-substituovaných-2 nebo 3-cefe.m-4-karboxylových kyselin a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, které by byly aktivní vůči patogenním mikroorganismům.

Účelem je rovněž připravit farmaceutickou směs, která by obsahovala jako aktivní složku produkt výše uvedeného postupu, to znamená 2-nižší alkyl-7-substituovanou-2 nebo 3-cefem-4-karboxylovoú kyselinu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny. Účelem vynálezu je rovněž nalézt způsob ošetřování Infekčních onemocnění, způsobených patogenními bakteriemi, u lidí a zvířat.

Výše uvedené 2-nlžší alkyl-7-šubstituované-2 nebo 3-cefem-4-karboxylové kyseliny, které jsou účelem přípravy podle vynálezu, mohou být znázorněny následujícím obecným vzorcem I, .

R^{* 1} znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R² je karboxy skupina, (Ci až CeJ-alkoxykarbonýlová skupina, která může obsahovat 1 až 3 atomy halogenu, (Ct až Сб)-а1каnoyloxy(Ci až Cejalkoxykarbonylová skupina nebo fenyl (Ci až C6)alkoxykarbonylová sku plna, která může obsahovat nitroskupinu,

R³ je aminoskupina nebo (Ci až Сб)а1ка• noylaminová skupina, která může obsahovat 1 až 3 atomy halogenu, a

A je karbonylová skupina, hydroxy(Ci až Cejalkylenová skupina, hydroxyimmoJCi až C6)alkylenová skupina nebo (Ci až Сб)а1коxyimino(Ci až Cejalkylenová skupina.

Podstata způsobu přípravy těchto výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, ve kterém substituenty R¹, R², R³ a A mají již shora uvedený význam, nebo solí těchto slou196371

198371 čenln spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II,

ve kterém

R¹ a R² jsou substituenty se stejným významem, jako bylo uvedeno Shora, nebo sůl této sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce III,

ve kterém znamenají R^s a A stejné substltuenty, jako bylo uvedeno výše, nebo s jejím reaktivním derivátem na karboxyskupině nebo se solí této sloučeniny, přičemž potom popřípadě následuje v případě, kdy je amino a/nebo karboxyskupina nebo skupiny chráněna nebo chráněny, eliminace chránící skupiny nebo chránících skupin, a popřípadě esterlfikace volné karboxySkupiny ve výše uvedeném významu substituentu R².

Ve výhodném provedení postupu, podle vynálezu se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce. III, ve kterém je substituentem A karbonylová skupina, hydroxy(Ci až Ca)alkylenová skupina nebo [Ci až Cejalkoxyimino(Ci až Ce) alky lenová skupina, za stejných výše uvedených podmínek, přičemž ostatní substituenty mají stejný výše uvedený význam.

Postup přípravy 2-nižší alkyl-7-substituovaných-2 nebo 3-cefem-4-karboxylových kyselin obecného vzorce I probíhá podle následujících schémat:

Postup!

Я¹ (II) пв.Ьо rt.2.ktúvhb dertvi-t na. a-fnbnoikupint, nebo sút této slout^niny

R^~^-A~CQOH ^s , ^{1Ч) , , habo neaktivní. 4ычмзХ teto

slouc.a.r>Lny na karboxys kupené n<cbo této sLou.íenúny

nebo sul teto sloucenvhy

198371

Posltup 2

R^U-(r~J-A-CONW η— ( ^SJ—M

O na.bo Sut tito slou.Č.<Lhiny R

eliminace. ocbra-hhe skupiny na. i-fninoskupi-na.

w СЗ“ ^A мг .« D*

CONH-rf

O ‘ T .· , v * ÍUI

Лебо sut tito stouczhiny

Postup 3

A-COA/W-j— ^4s >-Nsjl h&ho &ul tito $lauč.ihi.ny /?** (ID a,litniha.ce. ochranni skupiny na ka-rboxy** Skupina.

v

Postup 4

Лебо sul teto stouc^hihy

COOH

A-CONH-r^s J’-) O nebo áůl teto sloučeniny

R¹

N (IM COOH

e5tehifika.ee ψ

^A~^cof

t)%bo$uí títo sloučeniny

COOR^S

DalsL obdobná postupy JSOU hí&le.dující.;

r3_!^T^_C0’C0NH . , ,^c hcbo sul této stoučenttiy

I redukce.

R¹ я³-#’}- CH-CO ⁴s^ I . , °^W .· ° R* ^c) nebo sut této sloučeniny ^-KT-CO-CONW-j—f'^SV^{R< s}. . ť ^íw' nebo sul této sloucibihY .

H^N-OR⁴ (IV) h&bo sultéto sloUGe-hény

nebo sut této sloučeniny

(l&) hcbo Sut této sloučeniny étlkylecnu cíniclto v

R<

(lf) nebo sul této sloučeniny ve kterých znamená R¹, R², R³ a A stejné substituenty jako bylo uvedeno· výše,

R^2a je chráněná karboxýskupina, .

R^3a chráněná aminoskupina,

R⁴ vodík nebo nižší alkylová skupina, .

R^4a nižší alkylová skupina a rs esterová část estérifikované karboxy skupiny obecného -vzorce -COOR⁵. ·.

Podle vynálezu může být sloučenina obecného vzorce II, že které se při způsobu přípravy podle vynálezu vychází, připravena postupem podle DOS spisu č. 2 412 513.

Z těchto výše uvedených výchozích sloučenin obecného vzorce III mohou být dané sloučeniny připraveny běžnými postupy, které jsou znázorněny následujícími schématy:

cw_A-z (Vlil tiinúnoíkupčhu..

ha.bo reAktivní derivát táto^slouCefičny na. αζηΐ,ΛΟskapůní na-bo táto sloučeniny

Ш/Ь) sKupiny ла, Ka.r*boxyAkupChí

V

COCOOH ^S (lile.)

H^N-OR⁴ nabo síti líto

R^M-tF3“C-C00A/

II

N (lila.)

OR*

198371 (IV) /^-Γψ-CO-Z ⁴S^ (II1Ы

W-OR* _t n&bo sil tato 4» jlauceniny

(llin

Or etirníhca· _ ochi-ahne·

S^upihy ha. k&boxyskup-nl

R^u—ít~3~^c· ^coo^{r S} }Ý . '(lil*)

O*

OR* (VIJI)

Y-CHjCO-C-Z ϋ/ \W^c™h₂ OR¹* ' n—π

HHrlrC-z V i¹,

N (III&) <limi,r>a.aa· ^ORt* ochranná jiCupihy λα .KanbbxysKu)Pn£

c-cooh и

%

Ok*

R^-^^-COCOOH redukce /?^3A-^t?-CWCOO/7 ⁴S I

OH (lilo) (II Id)

S^R<

J ^f//;

T /7&6a F&a-ktLvhL

R farivlt л& cLf^ihoskupúnX ηα-Ьа sut táta síouč&/?í^ Y-CH£OCH£OOH (_IX) nebo ^^^ktivhč vма кы*Ьохузкирьп&

Y-C^CO-C-CONH

Y-CH_zCOOCH_tCONH

R¹ (Y) nitnoz&,cnc činidlo

alkylithí činidlo ^V Q „i

Y-CHjCO-C-CONH~r—f ň[ /V

0R^k^ ° R*· ^(Vb) ve kterých znamená R¹, R², R^2a, R³, R^3a, R⁴, R^4a stejné šubstltuenty jako bylo uvedeno výše, . .

Y je zbytek kyseliny a

Z chráněná karboxyskupina.

Co se týče výše uvedených sloučenin, které jsou předmětem vynálezu á které mají obecný vzorec I, a výchozích sloučenin, je třeba poznamenat, že všechny zahrnují tautomerní izomery. To znamená, že například jestliže je v molekule uvedených sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, nebo ve výchozích sloučeninách přítomna skupina obecného vzorce

(přičemž substituent R³ byl definován již výše), znamená to, že uvedená skupina znázorněného obecného 'vzorce může být rovněž přítomna v tautomerní formě obecného· vzorce

198371

10 (ve 'kterém je R³’ · iminoskupina nebo chráněná iminoskuplna).

To zároveň znamená, že obě skupiny uvedených obecných vzorců jsou ve vzájemné rovnováze, přičemž tato tautomerie může být znázorněna následující rovnováhou ve 'které R³ a R³’ mají již · shora uvedený význam.

Tyto tautomerní typy mezi aminosloučeninou a · odpovídající iminosloučeninou, jak je znázorněno výše, jsou z dosavadního stavu techniky velmi dobře známy, přičemž odborníkovi pracujícím v daném oboru je dostatečně známo, že oba tautomerní izomery jsou navzájem snadno konvertovatelné a jsou rovněž zahrnuty v ' jednom obecném vzorci uvažované sloučeniny .jako takové. Z výše uvedeného vyplývá závěr, že obě tautomerní formy všech uvažovaných sloučenin, které jsou ' předmětem vynálezz/a výchozích sloučenin jsou samozřejmě součástí podstaty · vynálezu. V popisné části tohoto vynálezu a v definici předmětu vynálezu bude v · případě předmětných sloučenin, které tvoří podstatu vynálezu, a v případě výchozích sloučenin' pro jednoduchost ' pro obě tautomerní formy použito pouze jednoho obecného vzorce:

R^{3 s}

Kromě toho je nutno uvést, že sloučeniny, které jsou předmětem způsobu přípravy podle vynálezu, a · výchozí sloučeniny výše uvedené zahrnují v těchto· výše uvedených obecných vzorcích syn-izomery, · anti-izomery a směsi těchto izomerů. To znamená, že v případě, že je v molekule předmětné· sloučeniny· připravované postupem přípravy podle vynálezu a ve výchozí sloučenině obsažena hydroxyiminoskupina nebo nižší alkoxyíminoskupina, potom může · být předmětná sloučenina a výchozí sloučenina popřípadě přítomna jako syn-izomer nebo anti-ízomer nebo jako · směs těchto· izomerů. Vzhledem k výše uvedenému znamená v tomto popise syn-izomer geometrický · izomer, jehož částečná struktura je znázorněna následujícím schématem: , .

—C—Z · ,

N —' OR4 nebo —C-COGH ' II

- N -r- OR4 nebo —C—CONH

II ..

N — OR4

a. anti-izomerem se míní druhý geometrický izomer, jehož částečná struktura je znázorněna následujícím · schématem:· ' · —C — Z .

R4O — N nebo ' —C — COOH

II .

R4O — N nebo ' — C — CONH— . Il·

R4O — N přičemž R4 a Z byly již definovány . výše.

Vhodnou farmaceuticky přijatelnou . solí sloučeniny obecného vzorce I, která se připravuje postupem podle vynálezu, je běžná netoxická sůl, přičemž ve skupině těchto sloučenin · je zahrnuta sůl kovu, jako například sůl alkalického kovu (například sodná sůl, draselná · sůl atd.), a sůl kovů alkalických zemin (jako například vápenatá sůl, hořečnátá sůl atd.), dále amonná sůl, · sůl organické bazické sloučeniny, (jako například sůl trimethylaminu, tríethylaminu, pyridinu, pikolinu, dičyklohexylaminu, N,N-dibenzylethylendiaminová sůl atd.), a dále sůl organické kyseliny (jako je · například acetát, maleinan, vínan, meťhansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát atd,), dále sůl anorganické kyseliny (jako je například sůl kyseliny chlorovodíkové, bromovodfkové, sírové, fosforečné atd.) nebo sůl s aminokyselinou · (jako je · například arglnin, kyselina aspargová, kyselina glutamová · atd.j a podobné jiné sloučeniny.

V dále uvedeném popisu vynálezu budou uvedeny různé příklady a ilustrována různá · provedení postupu podle · vynálezu, která náleží do· rozsahu vynálezu, a dále budou blíže objasněny · jednotlivé termíny a symboly.

Termínem „nižší” se míní · struktura- s .1 až 6 atomy uhlíku, pokud nebude uvedeno jinak.

Výše · uvedeným· nižším alkylem · se · míní methyl, ethyl, · propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně. . .

Výše uvedenou vhodnou chráněnou ' karboxyskupinou se míní esterlflkovaná - karboxyskuplna a podobně, přičemž vhodnou esterovou složkou v uvedené ' esterifíkované kárboxysikupině mohou být , například následující skupiny: nižší alkylester · (jako · ·je . například methylester, ’ ' ethylester, · propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, · pentylester, hexylester, 1-cyklopropylester · atd.), které mohou obsahovat přinejmenším jeden Vhodný substituent nebo . substituenty, například. nižší · alkanoylaxyf nižší Jalkylester (jako například acetoxymethylester, propionyloxymethylester, · butyryloxymethylester, valeryloxymethylester, pivaloyloxymethylester, 2-acetoxýethylester, 2-propionyloxyethylester atd.), nižší alkansulfonyl (nižší Jalkylester, jako například 2-mesylethylester · . atd.,· nebo mono/nebo . dl nebo· tri/-halogen(nižší) alkylester, · jako· například 2-‘odethylester, 2,2,2-trichlore^!thýlester atd., dále nižší · alkenylester, jako· , · například · vinylester, · allylester atd., dále. nižší alkinylester, jako je například eťhinylester, propinylester, atd.; aryl(nižšíJalkylester, který může obsahovat · · přinejmenším jeden vhodný substituent nebo substituenty, jako · například benzylester, 4-methoxýbenzylester, 4-nitr'obenzylešter, fenethylester, , trltylester, ,· dlfenylmethylester, bis (methoxyf enyl) methylester, · 3,4-dimetho- , xyben'zýlester, 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylester · atd.; arylester,· který · může obsahovat · přinejmenším· jeden vhodný substituent nebo substituenty, jako je například fenylester, 4-ohlorfenylester, tolylester, terc,butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester atd., a podobně. .

Vhodnou chráněnou amlnoskupinou může být aminoskupina substituovaná běžně , používanou ochrannou skupinou, jako je ' například. acylová skupina, která bude · uvedena ještě níže, aryl (nižší) · alkylová skupina; která může obsahovat přinejmenším jeden substituent nebo substituenty (jako například benzyl, 4-methoxybenZýl, fenethyl, · trltyl, 3,4-dimethoxybenzyl atd.), nebo podobné jiné skupiny.

Jako· výhodná acylová skupina· můžé · být. uvedena karbamoylová skupina, alifatická acylová · skupina a acylová skupina, obsahující aromatický nebo heterocyklický kruh. Jako vhodný příklad uvedené · acylové skupiny může · být uvedena nižší alkánoylová skupina (jakoi je například skupina · formylová, 'acetylová, propionylová, · butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalérylová, · oxalylová, sukcinylová, · pivaloylová etd.); nižší alkoxykarbonylová skupina,, jako je ' například skupina · methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxýkarbonylova, 1-cykloρropyleťhoxykarbonýlová, · isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, · terc.butoxykar' bonylová, pentyloxykarbonylová, hexyloxykarbonylová atd.); · nižší alkansulfonová' skupina, jako je například Skupina mesylová,· ethansulfonylová, propansulfonylová, isopropansulfonylová, butansulfonylová atd.; arensulfonylová skupina, jako je například · skupina benzensulfonylová, tosýlová atd.; aroylová skupina, jako je například skupina benzoylová, · ťo'luoylová, . · naftoylová, -.ftaioylo-vá, indankarbonylová, ·. atd.; ····aryl(mžší)alkanoylová skupina, jako, je například· skupina fenylacetylová, ·, fenylpropionylová , atd.; ··aryl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, · jako · je například skupina ·' benzyloxykarbonylová atd.,· a podobně.

Výše uvedená acylová složka může · obsahovat přinejmenším · jeden vhodný · substituent nébo substituenty, jako· je · například halogen, jaké ' například chlor, brom, jod. nebo· · fluor, dále · · kyanoskupinu, nižší alkylovou · skupinu (jako například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou,.isopropylovoui, butylovou atd.), nižší ··alkenylovou skupiňu (jako je · například skupina vínylová, allylová atd.), nebo · podobné jiné skupiny, přičemž · vhodným, příkladem- těchto skupin · je mono/nebo·· dí. · nebo tri/halogen (nižší Jalkanoylová skupina (jako například trifluoracétylová skupina atd.).

Vhodnou nižší alkylenovou částí ve výše uvedených skupinách · ' „hydroxylnižš^alkylen”, „hydraxylminotnižšíjalkylen” · · a · „nižší alkoxyimino· (nižší)alkylen” mohou · být například methylen, · · ethylen, · trimethylen, propylen, tetramethýleň a podobné · jiné skupiny.

Vhodnou nižší ·alιkoxýčástí' ve · výše uvedené skupině · „nižší · · · · alkpx.yimino(nižší) alkylen” může být methoxyskupina, · ethoxýskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina;· butoxyskupina, pentyloxyskupina, · hexylox-yskupina a · podobně. . .. ... .

Vhodnou esterovou částí ve · · výše uvedené esterifíkované . · karboxyskupině.· 'může · být ester, · který byl jako příklad uveden · v případě · ochranné · skupiny · · karboxyskupiny.

Vhodným žbytkem kyseliny · může , být · halogen, · · jako · je · · například chlor, · brom, · jod nebo· · fluor, a · podobně. ; <

V následujícím popisu-bude .'•uveden · způsob přípravy sloučenin podle · vynálezu, přičemž jednotlivé · kroky· · budou . detailně · popsány. . ,.· : . ;

Postup 1 :.'..·. .

Sloučenina obecného· vzorce · · I nebo , · její sůl, která se připravuje · postupem' . podle · vynálezu, může být · připravena reakcí · slouče; niny· obecného vzorce II nebo· jejího· · reaktivního· derivátu · na · aminoskupině · nebo její soli· se sloučeninou obecného vzorce III nebo s jejím · reaktivním . · derivátem na · karboxyskupině nebo s její · solí. .

Vhodným reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce II na aminoskupině může být · Schiffova báze iminového typu nebo její taůtomerní enaminová izomerní forma, · . připravená reakcí sloučeniny obecného vzorce II s karbonylovou sloučeninou, jáko je například kyselina·,, acetoctová · nebo· podobně; silyl derivát, · , připravený · reakcí 'sloučeniny obecného vzorce II se sHylovou sloučeninou, jako· je například bis(trimethylsilyl)acetamid nebo podobně; derivát připravený ' reakcí sloučeniny obecného vzorce II s chloridem fosforitým nebo s fošgenem' a podobně.

198371

Vhodnou ' solí sloučenin obecného vzorce II ' a III. jsou například kyselé ' adiční soli, . jako například soli organických kyselin. (jako . například acetát, maleinan, vínan, benzensulfonát,toluensulfonát atd.) . nebo·- soli ,anorganických kyselin (jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, ' fosforečná atd.); soli kovů, jako- je například . ' sůl sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku . atd.; amonné soli.; organické aminové soli, .jako je- například sůl triethylamlnová, dicyklohexyiaminová atd., a podobně.

Vhodným reaktivním. derivátem sloučeniny obacného. vzorce -III na karboxyskupině může být například halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, . aktivovaný ester .a podobně.

Jako - vhodný příklad . je možno uvést, chlorid kyseliny, azld kyseliny, směsný- anhydrid kyseliny . s kyselinou jako je například substituovaná kyselina fosforečná (jako- například kyselina dialkyifosforačná; fenylfos^rečná, dlfanylfosf.orečná, dibenzylfosfořečná, - halogenovaná fosforečná atd.), kyselina dialkylfosforitá, kyselina siřičitá, kyselina thiosíroyá, sírová;. alkyiuhličitá, . alifatická karboxylová. kyselina (jako je například kyselina pivalová,. valerová, isovalerová, 2-ethylmáselná . nebo. trichloroctová atd.J, nebo aromatická .karboxylová kyselina (jako je například kyselina benzoová atd.); symetrický anhydrid . kyseliny; ' aktivovaný amid imidazolem, 4-substítuovaným imidazoiam, dimathylpyrazolem; tr^iazolem enbo . Latnazolem; nebo aktivovaný ester, jako ' j.e například kyanomathylestar; methoxymethylastar, dlmathyliminomethyi [ (CHs)2N+ =CH-]astan; vinylester, . · pnopangylastar; p-nitrofanylastan; 2,4-dinitrpfanylestar; . tnichlonfenylaster; pentachlorfanyiestar; me^,sylfenylesten; . fenylazofanylastar; fanylthíoastar, p-nitrofenyl.thioester^ . p-.knesyithioastar; karboxymethylthíoester, . pyranyias.tar, pyrldylastan; piperidylastar;. . β-ch^nolylthioestan atd.), nebo ester s N-hydroxy sloučeninou (jako je například Ν;Ν-dimeťhylhydroxylamin; :l.-hydroxy-2-(lH)-pyrldon, N-hydroxysukcinimid, Nl-hydnoxy-6-chlor-i.H-banzotrlazol atd.) a podobně. Tyto reaktivní deriváty mohou být popřípadě vybrány . podle druhu použité sloučeniny obecného vzorce

III. .

Uvedená. reakce se obyčejně provádí v běžných rozpouštědlech, jako ' je ' například ' voda, aceton, dioxan, acetoníMl, chloroform, mathýianchionid,- ethylench-loriti, tatrahydnofuran, ethylacetát, N,N-df'methylformmld, pyridin nebo. kterékoliv jiné organické rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivým způsobem. Výše . ' uvedenou reakci. Tato běžná rozpouštědla mohou být rovněž použita ve směsi. s vodou.

V případě, že se sloučenina obecného vzorce III použije ve volné kyselé formě nebo ve formě soli, potom se tato reakce ve výhodném provedení postupu podle vynálezu provede v přítomnosti běžných kondenzačních činidel, jako je například. N,N’-dleyk14 lohexylkarb^odilmid, N-cyklohaxyl-N’-.mgffo- linoethylkarbodilinld,- N-cyklohexyl-N’-(4-dl- ethylaminocyklohe-xyl) karbo)ciiimid; NrN^dlathylkanbodiimid; N/řr-diisopropylkarbodlimld, N-ethyI-N’-('3-dimathylaminoρropyi.)karbodijml.i'd; . Ν,Ν-karbonyl, bis-(2-methylimidazol), -pentamathylenkatan;- N-cyklohexylrmin, d.ifanyiketen-N-cyk]ohe.xyllmm; athoxyacetylen; I-alkoxy-l-clhiorathylan; trialkylfosforitan, athylpolyfosfaračnan,. isopnopyipolyfosf.oračnan; fosforoxychlorld, chlorid fosforitý,. thlonyilhiorld; oxalylchlorid, tnifan.ylfasfin;- 2-ethyl-.7-h.ydrQxybénzisaxazollová . sůl, 2-eťh.yl-5-(m-sulfofenyl )Isoxa·zoiiumh.ydroxidOvá Intramolekulární sůl, [lhionmathyien)dimathylαmonlumlhiorid,

1- (p.-lhionbanzansulfonyloxy )-6-chlor-lH-benzotrlazoL nebo podobně. . .

Výše uvedená reakce může být rovněž provedena . za. . přítomnosti anorganické, nebo organické bazické sloučeniny, jako je například hydrouhiičitan alkalického kovu, tri '(nižší) alky lamin, pyridin, N- (nižší J alkylmorfolin, N,N-di( nižší jalkylbenzy lamin nebo podobně. Reakční teplota není pro ' provedení této reakce rozhodující, přičemž reakce může být provedena, běžným ' způsobem za chlazení nebo za teploty okolí.

V . tomto okamžiku je třeba poznamenat, že za účelem selektivní přípravy. syn-lzomeru. sloučeniny obecného vzorce I, která je konečným ' produktem tohoto postupu, přičemž taLto·· příprava probíhá s vysokým výtěžkem, se doporučuje vybrat vhodné podmínky. Například je možno uvést, že syn-ízomer sloučeniny' obecného vzorce I, která se připravuje postupem podle vynálezu, může. být získán selektivně a ve vysokém výtěžku tak, že . se . uvadaná- reakce sloučeniny obecného vzorce II s odpovídajícím syn-izo- mersm výchozí sloučeniny obecného vzorce III provede v . přítomnosti. VUsmeierova. reakčníha. činidla, jako- . je například činidlo připravené z dimaLhylformαmidu a fosforαxychionidu nebo podobné jiné činidlo.

Zvláště je . nutno ' poznamenat, že syn-izomer sloučeniny obecného vzorce I, která se připravuje tímto ' postupem podle vynálezu, ve kterém je R³ aminoskupina,. může být získán s . dobrým výsledkem tím způsobem, že .. se provede, uvedená reakce v přítomnosti více než dvou molárních ekvivalentů fosforoxychlorldu vzhledem k množství odpovídajícího. syn-izomeru .výchozí sloučeniny obecného vzorce III, ve které j.e substttuent R3 aminoskupina, v přítomnosti dimathyifonmamidu,. přičemž' v nejvýhodnějším provedení postupu padle vynálezu se provede aktivace syn-izomeru . výchozí sloučeniny obecného vzorce III, ve které znamená . R3 aminoskupinu,. v přítomnosti sllylové sloučeniny, jako je například bis(tr^,r^,me.thyisllyi)aceta·πiid, trimathylsiiyiαlatα^nid nebo, podobná jiná sloučenina.

P o. s t u p 2

Sloučenina obecného vzorce. Ia nebo sůl

198371 této sloučeniny, jejíž příprava- je součástí postupu podle vynálezu, ' se připraví · eliminační reakcí ochranné skupiny aminoskupiny· sloučeniny (obecného, vzorce lb nebo, její soli. Vhodným příkladem soli sloučeniny obecného vzorce lb je · sůl · kovová, amonná, a organická aminová sůl uvedená jajko příklad u sloučeniny· obecného vzorce II.

Výše uvedená eliminační reakce se provede běžným způsobem, jako- je například hydrolýza, redukce · nebo podobné · jiné- metody. Hydrolýzo· · může · být rovněž · zahrnuta v takových postupech, které používají kyseliny nebo · báze nebo hydrazinu a podobné jiné metody. Výběr těchto metod závisí na druhu ochranné skupiny, která má být eliminována.

Z · těchto uvedených metod je hydrolýza, při které se použije kyseliny, jedna z · nejběžnějších a nejvýhodnějších metod eliminace ochranné skupiny, jako · je například substituovaná nebo nesubstituováná alkoxykarbonylová skupina, cykloalkoxykarbonylová skupina, substituovaná . nebo nesubstituovaná aralkoxykarbonylová' skupina, orolkylová skupina (jako · je například tritylová skupina), substituovaná fenylthioskupina, substituovaná aralkylidenová skupina, · substituovaná olkylldenová skupina, substituovaná cýkloalkylldenová skupina nebo· podobné jiné skupiny. Jako výše uvedené vhodné kyseliny je možno uvést organické nebo anorganické· kyseliny, jako· je například kvselina mravenčí, trlfluoroctová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, chlorovodíková a podobně. , . V tomto bodě je nutno uvést, že nejvýhodnější kyselinou · je· kyselina, · kterou je možno snadno· odstranit · z reakční směsi běžnými způsoby, · jako je například ’ destilace za· sníženého· tlaku, přičemž těmito kyselinami jsou například kyselina mravenčí, trlfluoroctová atd. · Uvedené kyseliny se vyberou podle charakteru eliminované· ochránné skupiny. V případě, že se · eliminační ' re· akce provede za · pomoci kyseliny, je možno tento krok provést v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Vhodným rozpouštědlem je v tomto· · · případě voda a běžná organická rozpouštědla · nebo směsi těchto· látek. · Hydrolýza, při které se používá · hydrazinu’, se všeobecně používá v případě provádění· eliminace chránicí skupiny aminoskupiny ftaloylového' typu.

Eliminace redukcí, se všeobecně používá pro· eliminaci ochranné skupiny, jako· je například · hologenolkoxykorhonylóvá skupina (jako je například trichlorethoxykarbonylová skupině atd.)·, · substituovaná nebo nesubstituováná aralkoxykarbonylová skupina (jako je · např. benzyloxykarbonylová skupina atd.), 2-pyrldylmethoixykařboriýlová skupina atd. V těchto příkladech, je vhodným · redukčním krokem například · redukce za pomoci borohydridu alkalického· kovu (jako· · například borohydridu sodného atd.)·, redukce za pomoci kombinace kovů (jako· je například .16 .

cín,· zinek, železo· atd.), nebo uvedeného kovu společně s kovovou solí (jako je· například chlorid chromnatý, aeetát chromnatý atd.· ), a za pomoci organické· a anorganické kyseliny (jako·: je například kyselina octová, propionová, chlorovodíková atd..), a. · nakonec · může, být použita katalytická redukce. Pro tuto· katalytickou· redukci · je· vhodným katalyzátorem běžně používaný katalyzátor, jako· například Raneyův nikl, kysličník plotičitý·. · poládium.nanssené na dřevěném, uhlí·, a podobně. .

Z · · těchto výše uvedených · oc.hr^r^r^ý^c^hi...(sk'upin je · možno ocylovou skupinu snadno· eliminovat běžně používanou hydrolýzou. Zvláště je třeba poznamenat, že trifluoracetylová skupina může být snadno eliminována zpracováváním s vodou · za přibližně neutrálních podmínek a alkoxykarbonylové skupiny · a ·8-chinolyioxykarbonylové skupiny· substituované · halogenem mohou, být eliminovány obvyklým způsobem zpracováváním s těžkými kovy, jako, je například měď, zinek · nebo podobně. ·

Z uvedených ochranných, skupin může být acylová· skupina eliminována rovněž,, zpracováváním · s iminohálogenačním činidlem (jako je například f.osf.orooxychlorid· atd.) a s iminosterifikačním · · činidlem, jako· je . · například nižší olkonol · (jako· například m.ethanol, ethanol atd..), a v případě, že to · je nezbytné, následuje hydrolýza. · .

Reakční · teplota nenO·· při provádění výše ^uvedené reakce rozhodujícím ·kritériem- a může být volena podle druhu použité ochranné skupiny aminoskupiny o. eliminoční metody, jak je uvedeno výše, přičemž reakce se s· výhodou provede za. mírných podmínek jako j.e například za použití chlazení nebo při mírně zvýšené teplotě. .

Způsob · přípravy dané sloučeniny, podle vynálezů zahrnuje ve své podstatě 1 případy, kdy je chráněná korboxyskupina převedena пО· volnou karboxyskupinu během provádění reakce nebo v následném- kroku po uvedeném postupu. '

P o- s tup3 . ' ,

Sloúčeniná obecného· vzorce Ih · nebo · sůl této· sloučeniny, · · které se. připraví postupem podle · vynálezu, se připraví tak, že se sloučenino obecného vzorce li nebo· sůl této sloučeniny podrobí eliminační reakci ochranné skupiny no karboxyskupině.

Jok vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce H může být · uvedena kyselá odiční sůl, která bylo uvedeno jako· příklad u sloučeniny obecného vzorce IL viz postup 1.

. Co· se týče vlastního.· provedení této výše uvedené eliminační reakce, jé třeba uvést, že je možno použít všech běžných metod, které se používají · za účelem · eliminace ochranné skupiny no korboxyskupině; jako je nopříklod hydrolýza, redukce atd.

V případě, kdy · je ochrannou skupinou karbox.vskupi.ny ester, je možno k eliminaci použít hydrolýzy. Táto hydrolýza se ve vý196371 ¹⁷ hodném provedení postupu podle vynálezu provádí · v přítomnosti bazické . · sloučeniny nebo kyseliny. Jako výhodná bazická· slouče- nina může . být uvedena' anorganická bazická sloučenina; a Organická bazická sloučenina, jak již bylo uvedeno výše u· postupu 2.

Jako vhodná kyselina · může být uvedena organická kyselina [jako například kyselina mravenčí, · octová, proplonová atd..) a · anorganická kyselina (jako jé například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová atd). Výše uvedená redukce může· být použita na eliminaci . ochranné skupiny, · jako· je například · 2-jodethylester, 2,2,2-trichlorethylester nebo, podobné jiné skupiny. Při provádění této eliminační reakce podle vynálezu je možno použít · redukce, přičemž tato redukce může . být provedena jako· redukce pomocí kombinace kovů (jako· je-například zinek, zinkový amalgam atd.) nebo za pomoci sloučenin chrómu (jako je .například · chlorid chromnatý, acetát · chromnatý atd.) a v'přítomnosti organické nebo anorganické kyseliny (jako je například · kyselina octová, propionová, chlorovodíková atd.), a dále je možno použít · redukce v přítomnosti kovového katalyzátoru. Tímto výše uvedeným kovovým katalyzátorem k ' ' provedení výše · uvedené redukce může · být například platinový · katalyzátor (jako je například platinový drát, platinová houba,. platinová čerň, ' · koloidní platina atd.), paládiový katalyzátor (jako je například · paládiová houba, paládiová čerň, kysličník paládia, paládium na síranu barnatém, paládium na · uhličitanu barnatém, paládium · na · dřevěném uhlí, paládium na silikagelu, koloidní paládium atd.)', niklový katalyzátor (jako je například · redukovaný nikl, kysličník niklu, Raneyův nikl, Urushibara nikl atd.), a podobně.

Reakční teplota není pro · uvedenou reakci rozhodujícím kritériem a je ·· tudíž vhodné vybrat tuto- teplotu podle druhu ochranné skupiny na karboxyskupině a podle použité eliminační metody.

P o s t u p 4

Sloučenina obecného vzorce Ij nebo· její sůl, které se připraví postupem· podle vynálezu, se připravují tak, že se podrobí sloučenina · obecného vzorce Ih nebo· sůl této sloučeniny esterifikační · reakci.

Jako vhodnou sůl · sloučeniny obecného vzorce Ih je možno· rovněž uvést tu, která byla uvedena jako příklad u sloučeniny obecného vzorce II, viz postup 1.

K provedení · výše uvedené reakce se používá esterifikační činidlo, což · může být sloučenina obecného vzorce XI,

X—R⁵ . ' (XI) ve kterém

R5 byl již definován výše a .

X je · hydroxyskupina · nebo reaktivní derivát této skupiny.

Vhodným příkladem reaktivního derivátu hydroxyskupiny je například zbytek kyseliny, jak bylo· již uvedeno výše.

Výše uvedená reakce·se obyčejně provádí v přítomnosti rozpouštědla, · jako, je· například dimethylformamid, pyridin, trHdimethylamidjjkyselíny fosforečné, dioxan nebo· jiné --další rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivě průběh reakce. .

V případě, · kdy se · použije sloučenina· obecného vzorce Ih ve formě volné kyseliny, provede se uvedená reakce s výhodou v přítomnosti bazické sloučeniny, jako· je · například · anorganická bazická sloučenina nebo organická bazická sloučenina, které- · byly · již výše uvedeny, v případě · postupu 2.

Reakční- teplota není rozhodujícím kritériem, · přičemž reakce se ve výhodném · provedení · postupu · podle vynálezu provádí za chlazení, při teplotě okolí nebo při zahřívání. · · . . .

K · dalším obdobným postupům přípravy, které byly uvedeny ve shora uvedeném textu, je možno uvést následující podrobnosti.

Sloučenina . · obecného vzorce Ic nebo její sůl, které· náleží do po-stupu · podle vynálezu, •se připraví · redukcí sloučeniny · obecného· vzoťce Id nebo· její soli. ,

Jako vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce Id může být uvedena sloučenina, která · byla uvedena jako· příklad u sloučeniny obecného Vzorce II, viz postup · 1.

Uvedená redukce se provádí běžným způsobem, jako je například metoda, při které se · používá borohydrid alkalického · kovu · (jako je například· borohydrid sodný, borohydrid draselný atd.), nebo podobně? ·

Výše uvedená reakce, · při které se · redukuje uvedená sloučenina, se obyčejně provádí v přítomnosti rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě průběh reakce, jako je například voda, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan a podobná další · rozpouštědla. Výše uvedená · redukce může být rovněž provedena v přítomnosti anorganické a organické bazické · sloučeniny, jako je · například· alkalický kov (jako například sodík, draslík atd.), dále · kov alkalické zeminy (jako je například hořčík, vápník atd.), dále · hydroxid nebo· uhličitan nebo · kyselý uhličitan · těchto· látek, tri (nižší) alkylamin (jako je například trimethylamin, triethylamin atd.), · pikolin, N-methylpyrolidin, N-me-thylmorfolin, 1,5j.diazabic.yklo[4,3,0] non-S-en, l.á-diazabicyklo [2,2,2] oktan, l,8tdiazabicyklo[ 5,4,0]unde^; cen nebo· podobné další sloučeniny.

Reakční teplota není rozhodujícím kritériem pro provedení výše uvedené redukce, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se tato redukce . provádí za mírných podmínek, jako· například za' chlazení · nebo za mírných podmínek, · jako · například za chlazení nebo· za mírně zvýšené teploty.

Sloučenina obecného vzorce Ie nebo; její sůl, které · jsou součástí · přípravy podle vy1963 71 nálezu, se - připraví reakcí sloučeniny obecného .vzorce - Id nebo- .soli - tétosloučeniny- se -sloučeninou obecného Vzorce - IV/nebo s -její solí. ' . . . r·.;.··': . · .

Jako Vhodná - sůl -sloučeniny-obecného - vzorce Id může být uvedena - ta,· - - která byla - jako příklad uvedena -v - případě - sloučeniny obecného· - vzorce II,- a - vhodnou - solí ' - sloučeniny obecného vzorce IV může být sůl - s - - anorganickou kyselinou, jako je - například kyselina chlorovodíková, - bromovodíková, sírová - atd., dále - hydroxid, uhličitan nebo kyselý uhličipřfklad kyselina - octová, maleinová, p-toluensulfo.nová atd.J, a podobné další soli.

- - ---Výše -uvedená- reakce - se - obyčejně. - provádí V - přítomnosti rozpouštědla; jako - je - například voda, alkohol [jako například methanol,. -e'thanol atd.) nebo jakékoliv - jiné další rozpouštědlo, které - neovlivňuje nepříznivě výše - uvedenou -reakci.

Uvedená reakce se ve výhodném provedení - provádí v přítomnosti - bazické sloučeniny, jako je například anorganická bazická sloučenina nebo alkalický kov (jako je - například sodík, draslík - atd.J, dále kov alkalické - zeminy (jako je například hořčík, vápník - -atd.), dále hydroxid,- uhličitan nebo kyselý uhličitan výše uvedených látek, a organická bazická sloučenina, -jako - je například - alkoxid alkalického kovu (jako- například methoxid sodný, ethoxid sodný atd. J, - - trtalkylamln .(jako -je - například trimethyíamln, triethylamin atd.), dále - N.N-dialkylanilin - - - (jako je například Ν,Ν-dimethylanilin atd.), - pyridin nebo- podobné jiné sloučeniny.

Reakční teplota není, rozhodujícím - kritériem pro- provedení - této reakce, přičemž je třeba poznamenat, - že uvedená reakce se obvyklé provádí - - za - chlazení i za zahřívání.

Sloučenina obecného, vzorce If nebo-.její sůl, která náleží do- postupu- přípravy podle vynálezu, -se připraví reakcí -sloučeniny obecného- vzorce !g: nebo její - soli - s alkylačním •činidlem. :

: - Jako- vhodná- sůl sloučeniny obecného -vzorce Ig může být uvedena ta, která byla uvedena - - jako· příklad - - u sloučeniny obecného vzorce II. ,

Jako· vhodné alkylačhí činidlo k -provedení výše uvedené reakce je možné jmenovat di(nižší)alkylsulfát, - jako například dimethylsulfát, diethylsulfát atd.), - dále nižší alkyl. halogenid (jako je - například methyljodid, ethyljodid, ethylbromid - atd.), dále nižší alkylsulfonát (jako je napříkladrnethyl-p-toluensulfonát atd.) a -podobná -další alkylační činidla.

Reakce, při které se používá diazo(nižší)alkan, -se Obyčejně provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je diethyleter, dioxan nebo jakékbliv jiné- rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivě reakci, přičemž tato- reakce se provádí za použití chlazení nebo při teplotě - okolí. ,

Reakce, při které se použije jiného alkylačního činidla, se obyčejně provádí v přítomnosti - rozpouštědla,- jako- je - například vo20 da, aceton,- -ethanol,- diethyleter, dimethýlformamid, - nebo - - v- přítomnosti- jakéhokoliv - jiné,ho rozpouštědla, - které neovlivňuje nepříznivě - . průběh - -výše uvedené reakce,- která - se provádí za -použití chlazení -nebo - při zahřívá-. ní, -přičémž’tato reakce - se - ve. - výhodném provedení- postupu- - podle vynálezu provádí - v přítomnosti - bazické sloučeniny, - jako - je například - anorganická bazická sloučenina ne. bo- organická bazická - sloučenina, - jak bylo uvedeno výše.

Při provádění výše uvedených - reakcí a/nebo při provádění následných postupů po postupu podle' vynálezu mohou' být výše uvedené tautomerní - izomery - popřípadě.' převedeny' na - - jiné tautomerní - izomery, ' přičemž v tomto - bodě - je - nutno poznamenat, - že - všechny - tyto formy , jsou obsaženy v ' podstatě postupu -podle vynálezu. * - Při provádění výše uvedených reakcí a/nebo při provádění - následných postupů - po· postupu podle vynálezu mohou být - výše uVedené, syn- nebo anti-izomery popřípadě převedeny na jiné izomery, částečně - nebo zcela, přičemž v tomto- bodě ' je opět nutno poznamenat, . - že- všechny - tyto formy náleží do podstaty vynálezu. .

V případě, kdy se postupem podle vynálezu - získá sloučenina obecného vzorce I - ve formě volné kyseliny ve -čtvrté pozici a/nebo v případě předmětné . -sloučeniny obecného vzorce - Γ s volnou aminoskupinou, se mohou tyto získané sloučeniny převést na farmaceuticky přijatelnou sůl výše uvedenými, běžně používanými metodami.

Způsoby přípravy výchozích sloučenin budou. - uvedeny detailněji - v' následujícím - textu.

Výchozí -sloučenina obecného - vzorce - . lila sé připraví reakcí sloučeniny obecného- vzorce VII - nebo reaktivního - derivátu - této- sloučeniny na aminoskupině - nebo soli - této sloučeniny, s činidlem - chránícím - aminoskuplnu, a - výchozí sloučenina obecného vzorce Hle může být připravena reakcí sloučeniny- - obecného vzorce Illh, nebo reaktivního -derivátu této -sloučeniny na aminoskupině nebo- soli této sloučeniny, s činidlem chránícím, aminOskupinu. . ..

Vhodnými - reaktivními deriváty - sloučenin obecných vzorců VII - a· - Illb na aminoskupině a vhodnými solemi sloučenin obecných vzorců VII a Illh jsou - stejné sloučeniny, které, byly - uvedeny - - jako, příklady provedení reaktivních derivátů sloučeniny obecného vzorce II na - aminoskupině a solí sloučeniny obecného vzorce II, viz postup 1. ’

Vhodným- činidlem chráničem aminoskupinu je acyl-ační činidlo a podobná -jiná - činidla. , , . · Vhodným acylačním činidlem je alifatický, aromatický a heterocyklický isokyanatan a odpovídající isothiokyanatan, a alifatická, aromatická a heterocyklická karboxylová - kyselina a odpovídající sulfonová kyselina, ester kyseliny uhličité -a karbaminová kyselina a - odpovídající; thiokyselína, - a - reaktivní deriváty výše- - uvedených kyselin. .

198371 ²¹

Vhodnými reaktivními deriváty . ' výše uv.e- děných ky-selin mohon být stejné - sloučeniny, které byly .uvedeny jako příklady provedení při vysvětlování termínu „reaktivní - derivát na karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce III”. - Jako -příklad ochranné skupiny, která se zavádí .d-o amtnoskupmy ve - .sloučeninách obecných vzorců VII. a Illh -společně s -výše. uvedeným činidlem - - chránícím - ammoskupimi,. je -možno uvést stejné -skupiny, kte-ré byly uvedeny jako příklady při vysvětlování ochranné skupiny - v - souvislosti s „chráněnou aminoskupínou”.

Výše -uvedená reakce -se -provádí podobným Způsobem, jak to- bylo popsáno- - v - souvislosti , s reakcí sloučeniny -obecného vzorce II nebo reaktivního -derivátu této sloučeniny ná- aminoskupině nebo' solí této -sloučeniny - - se sloučeninou obecného vzorce III - nebo s jejím reaktivním -derivátem -na karboKyskupl· ně. ·

Výchozí -sloučenina obecného- vzorce Illb se - - připraví oxidací sloučeniny obecného vzorce lila. Tato- oxidační reakce -se provádí -běžným způsobem, - který-se používá k převedení -tak zvané aktivované methylenové skupiny na karbonylovou skupinu. To znamená, že je - -možno -uvedenou - -oxidaci provést například použitím běžného oxidačního činidla jako- je například kysličník selen.íčitý, trojmocná sloučenina manganu (jako například -acetát manganatý a manganistan draselný atd.) nebo podobným jiným -způsobem. V-ýíe uvedená oxidace'- se -obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla, které neovlivňují nepříznivým - způsobem -reakci, jako je například voda, dioxan, ietrahydrofuran -a podobná jiná rozpouštědla. ^:

Reakční -teplota není rozhodujícím kritériem, přičemž v -tomto -bodě je - možno uvést, že se reakce ve - výhodném - provedení podle vynálezu provádí při-zvýšené teplotě.

•'Výtazí sloučenina -obecného vzorce lile se připraví tak, že se sánučanta»- obecného vzorce IJIb - podrobí eiiml^ačm reakci ochranné skupiny karboxyskupiny. Výchozí sloučenina obecného - vzor.ce Hle - se připraví tak, že se podrobí sloučenina obecného -vzorce Illf eliminační reakci - ochranné skupiny na karboxyskup-ině, a výchozí -sloučenina obecného -vzorce Illh se připraví - tak, že-se podrobí sloučenina -obecného vzorce I'IIg -eliminační reakci ochranné skupiny na - karboxyskupině.

Eliminační reakce se provede - podobným způsobem, jako je to- uvedeno v případě provedení .-eliminační reakce u postupu '3.

Výchozí sloučenina - obecného- vzorce Illd se připraví -redukcí sloučeniny obecného vzorce lile.

Tato- redukce se provádí -podobným způsobem, -jako je to· -uvedeno ve -shora uvedených obdobných postupech přípravy.

Výchozí -sloučenina obecného ' vzorce Hle se připraví reakcí sloučeniny -obecného vzorce' Ш-c se sloučeninou obecného vzorce IV nebo solí této -sloučeniny a výchozí -slouče22 nina obecného vzorce - Ilif se. připraví' -'reakcí sloučeniny obecného -vzorce Illb. - -sé sloučeninou obecného vzorce - IV -nebo - - solí této sloučeniny.

Tato uvedená ' -reakce se provede stejným způsobem, -jako to bylo uvedeno ve výše uvedených obdobných - postupech - přípravy.

Výchozí -sloučenina - obecného vzorce illg -3S -připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s thiomioČ£viinDu·. Tato- - reakce se provede podobným způsobem, ' jako to bylo uvedeno v případě ' provedení reakce''v obdobných '-postupech přípravy.

S'llelčČ5τailaa obecného vzorce-X se připraví reakcí sloučeniny -obecného vzorce - II - nebo reaktivního t^r^j^vátu této- sloučeniny - na -a' minoskupině ' nebo soli táto -sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce IX nebo -s reaktivním derivátem této sloučeniny na karboxy-skupině. ,

Vhodným Reaktivním -derivátem sloučeniny obecného- vzorce IX na kaa^boxyskup-tně jsou stejné sloučeniny, které - byly uvedeny jako příklady při ' objasňování termínu „reaktivní derivát sloučeniny- obecného vzorce Ш ma karixoxy^kuplně'”, viz postup L

Tato- reakce se provede podobným způsobem,' -jako to bylo - v případě reakpe podle postupu 1.

Výchozí .sloučenina obecného- vzorce 'Va se -připraví reakcí sloučeniny obecného vzorné X- s nlírozačním činidlem.

Jako - - příklad - vhodného - nitrozačního činidla může být uvedena kyselina dusitá, ' dusitan ' -alkalického kovu - (jako je 'například dusitan sodný ' atd.}, - nižší alkyldusitan (jako· je například amyldusitan atd..) a podobně.

Výše 'uvedená reakce se obyčejně provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je například voda, kyselina octová, benzen, methanol, - eihanoi nebo jakékoliv jiné rozpouštědla., které neovlivňují, nepříznivě -průběh -reakce.

Reakční teplota není rozhodujícím kritériem, přičemž reakci je možno provést za chlazení nebo za teploty okolí.

Výchozí -sloučenina obecného vzorce Vb se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce Va « - alkylačním -činidlem.

.Uvvdfdeiá reakce se provede podobným způsobem, jako je to uvedeno v případě -obdobných postupů -přípravy, viz výše.

Sloučeniny obecného vzorce I které - se -připraví postupem -podle vynálezu a - farmaceutické přijatelné - -soli· .těchto sloučenin projevují vysokou .mntibákžerjální .Aktivita -a inhibují růst velkého počtu mikroorganismů, včetně -giampozitivních -a - gramnegativních bakterií. - Zvláště je - třeba poznamenat, - že syn-izomery předmětných sloučenin obecného vzorce I -a farmaceuticky přijatelně -soli těchto sloučenin projevují všeobecně mnohem vyšší antibak-teriální .aktivitu, -něž odpovídající anti-izomery předmětných .slo-učeп1п - obecného ' vzorce i a farmaceuticky přijatelné soli těchto -sloučenin. Z hlediska- farmaceutického použití je třebe -poznamenat, .že sloučeniny pučte vynálezu mohou být použity., ve íOTmé farmaceutických přípravků, která .'obsahují..uwdené slračepiny jako aktivní složku, ve směsi .s farmaceutickými přijatelnými nosiči, jako jsou například anorganické a organické pevně nebo kapalné přísady vhodná p.ro· orální, jparenter.ální nebo vnější podávání. Uvedené farmaceutické přípravky mohou být ve formě kapslí, tablet, dražé, mastí nebo čípků, dále to mohou být suspenze, roztoky, -emulze a podobná. Jestliže je to nutné, potom je možno přidat do výše uvedených přípravků přídavné látky, stabilizační činidla, smáčedla nebo emuJ-gační činidla, dále pufry a jiné další všeobecně používané přísady.

Dávka používaných sloučenin, připravených postupem pódle vynálezu, se může měnit v závislosti na věku a stavu pacienta, přičemž bylo zjištěno, že účinná průměrná dávka sloučenin podle vynálezu při -ošetření Infekčních onemocnění, které .jsou způsobeny patogenními bakteriemi, může být asi 10, 5'0, . 100, 250, 500 a 1Q00 miligramů.

Za účelem. Ilustrování použiteiiaosti· sloučenin připravených postupem podle vynálezu byla zjišťována antimikrtíbtó.ln.í .aktivita několika reprezentativních sloučenin, připravených postupem podle vynálezu., vůči několika vybraným testovaným drahům patogenních bakterií, přičemž výsledky jsou Vyjádřeiny j^ko· minimální inhibičinf koncentrace. .

ШШ

Т е stojací jď е t и Ό

Anttbakteriátaí aktivita' in vítr·® byla .sta·' novena pomocí metody dvajnásabného zředování na ;agarové desce, která bude <objasněna níže.

Očkovací -jehlou byla nabrána kultura jednstiívého testovaného druhu, která byla pěstována přes moc v sójcwé půdě :s tryptikázou (10⁹ životaschopných buněk na .mililitr j a potom byla táto kultura rozprostřena na HI-agař ,:(heart infusion agar),, v němž byla přítomna vzrůstající koncentrace .vybraných testovaných sloučenin. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla vyjádřena v hodnotách jUg/aol, po inkubaci při teplotě 37®C po dobu 20 hodin.

Testované sloučeniny:

1) 2-méthyl-7-[ 2- (2-a^,minothiazol-4-yljglyoxylamido]-3-cefem-4-karboxytová -kyselina, testovaná sloučenina (Γ).;

• 2) 2-methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-₁amimothiazol· -4-yl) -acetamido ] -3-cef em-4-karfboxylová kyselina, testovaná sloučenina (2);;

3) 2-methyl-7- [ 2-meth.oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-cef em-4-karboxytová kyselina (syn-izomerj), testovaná stouoenia® (3)r,

4j ,p.matoylOKymetihyl-2-inethyl-7-'[2-jnethpxylimno-2-i[ 2-amtatrtltíaz0-l-4-yl Jaceítamldo]-3-cefem-4-karboxylát (syn-izomer]., testovaná sloučenina (4).

Výsledky testů

Organismus	Testovaná sloučenina .(1)	Testovaná sloučenina (2)	Testovaná sloučenina (3)	Testovaná sloučenina
E. colí	>.
č. 324	0,78	0,78	0,05	0,2
č. 341	0,2	0,39	0,2	0,78
Kl. aerogenes
č. 417	0,39	0,39	0,2	0,2
č. 418	0,39.	>0,78	0,1	(0,78
č. 427	0,1	0,39	0,05	0;2
č. 428.	0,78	1,56	0,2	1,56
Pr. minabílis
č. 501	>0,78	.1,56	0,05	0.2
č. 5.20	©,39	1,5.6	0,05	0,1
č. 525	6,25	1,56	0,05	0,2

ridu ID ml míchá po dobu 3.0 minut při teplotě místnosti a takto, získaliý roztok se potom ochladí na teplotu —15 °C. К takto připravenému roztoku se potom přidá ;po kapkách 3-oxo-4-brombutyrylbroini.d 1,0 milimol v chloridu uhličitém 13 mil] pří chlazení na teplotu —15 °C a takto vzniklá směs se potom míchá po dobu 1,5 hodiny při stejné teplotě a potom dalších 30 minut bez provádění vnějšího chlazení. Získaná směs sé potom naleje do studené· vody a vytvořená orVynález bude v dalším ilustrován praktickými příklady provedení.

Příprava výchozích sloučenin

Přípraval

a) Podle tohoto provedení se směs složená z 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7-amiuo-3-cefem-4-karboxyláthydrochloridu (0,38 g), trimethylsiiylacetamidu 1,1 g a .meíhylenchlo25 ganická vrstva se oddělí. Získaná organická vrstva se potom promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou (8 . ml x 3) a vodou (10 ml x 2], potom se· suší za použití síranu hořečnatého a potom se směs zfiltruje. Filtrát se zkon. centruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozmělní v diisopropyletheru, rozdělí se pomocí . filtrace a ' potom se suší, přičemž se získá světle hnědý prášek, což . je 2,2,2-trichloreťhyl-2-methyl-7-( 3-oxo-4-brombutyramido)-3-cef emXkarboxylát (0,31 g), ' jehož teplota tání se pohybuje v rozmezí od 78 do 83 °C) . za rozkladu.

I. R. spekfrum (nujol):

3320, 1785, 1735, 1675, 1284, 1210 cm1

NMR spektrum (CDC13, 5)

1,54 (3H, d, J = 7Hz)

3,65 (1H, m)

3,76 (4/5H, s)

4,11 (6/5H, s) .

’ 4,90 (2H, s) ·

5,00 (1H, d, J - 6Hz)

5,95 (1H, m)

6.72 (1H, d, J-= 6,8 Hz)

7,05 (2/5H, d, J = . 9Hz)

7.73 (3/5H, d, . J = 9Hz)

Podobným způsobem, jako· . bylo uvedeno shora, se připraví . následující sloučenina:

p-nltrobenzýl'-2-methyl-7- (3-oxo-4-brombutyramid j-3-cefem-4-karboxylát ve formě prášku.

IR spektrum (nujol]

3270, 1780, 1725, 1655, 1625 cm-¹

NMR spektrum (d6-dlmeťhylsulfoxid, 5) ppm 1,79 (3H, d, J = 6,5Hz)

3,67 (2H, s) .

3,7 — 4,2 (1H, m)·

4.-43 (2H, s)

5.13 (1H, d, J = 4,5Hz)

5.43 (2H, s).

5,87 (1H, dd, J = 4,5 a 8 Hz)

6,76 (1H, d, J =' 6,5 Hz) .

7,73 (2H, d, J = 9 Hz)

8,26 (2H, d, J = 9 Hz)

9.13 (1H, d, J = 8 Hz)

b) PPdle 'tohoto provedení se к roztoku. 2,2,2-trlchlorethyl 2-methyl-7- (3-oxo-4-brombutyramido)-3-cefem-4-karboxylátu (2,54 g) V ledové kyselině octové (25 ml) přidá po . kapkách roztok hydrátu dusitanu sodného (0,33 g) ve vodě (1 ml) během 3 minut za míchání při teplotě pohybující Še v rozmezí od 10 do .15 °C a potom se směs míchá po- dobu 1 hodiny při téže teplotě. Po< tomto zpracování se reakční směs nalije do studené vody (70 ml), sraženina se oddělí filtrací a potom se suší, přičemž vznikne hnědý prášek, což je 2,2,2>trichlorethyl 2-^^1-7- (2thydroxylmlnO’3-DXo-4-brσmbutyramlt do)-3-cef em-4-karboxy lát) směs- ' syn- a anti-izomerů, 2,0 g, přičemž se -teplota tání takto připraveného produktu pohybuje v rozmezí od 76 do ,80 °C (za rozkladu). .

IR spektrum (nujol) 1670 — 1710, 1540, 1280, 1215, 715 cm“1. :

NMR spektrum (d6 — dimethylsulfoxid, č)

1,44 (3H, d, J = 7 Hzj .

3,2 — 3,8 (2H, pásmo) ' 3,91 (1H, m)

4,57 (lH, s)

5,02 (2H, s)

5,16 (1H, d, J^ = 5 Hz) . .

5,91 (1H, dd, J = 5 a 9.Hz)

6,74 (1H, d, J = 6,5 Hz)

9,32 (1H, d, J = 9 Hz)

Podobným způsobem, jako je uveden výše je možno připravit následující sloučeninu:

ptnltrobentyl-2tmethylt7t(2thýdroxylmlnot3.-oxo-4-brombutyramldol-3tcefemt4t -karboxylát (syn-i^mei?).

IR spektrum (nujol) .

3260, 1775, .1725, 1700, 1660, 1630, 1600 cm“¹

NMR spektrum (d6-dlmethylsulfoxid, í ppm 1,45 (3H, d, J = 7Hz) ·

3,6-^4,2 (1H, m) :

4,6 (2H, s)'

5,17 (1H, d, J = 5Hz)

5,43 (2H, s)

5,98 (1H, dd, J=5 a 9 Hz)

6,77 (1H, d, J = 7Hz) .

7,73 (2H, d, J = 9Hz)

8,27 (2H, d, J = 9Hz) '

9,37 (1H, d, J = 9Hz)

13,32 (lH, s).

P híprava 2

Podle tohoto provedení se k roztoku 2,2,2-trlčhlor ethyl 2-methyl-7- (2-hydroxyiminot3-oxo-4-brlonbutyгamido)t3tcef emX-karbo- xylátu (což je směs syn- a anti- izomerů 1,2 gramu) v ethanolu (20' ml] přidá po^; kápkách roztok diazomethanu (0,1 mol) v diethyletheru, za míchání, přičemž za účelem dokončení reakce se provádí chlazení ledem. Poté se reakční směs zkoncentruje za sníženého . tlaku, získaný zbytek se rozmělní v diisopropyletheru, pevná hmota se oddělí filtrací a potom se -suší, přičemž se získá hnědý prášek, což je 2,2,2--rIchlorethyl-2-methy^- (2-methoxyimlno-3tOxo-3-brombutyramido)t3-cefemt3-karboxylát (směs syna anti-izomerů 1,1 g), přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybuje v rozmezí od 80 do 83 °C — za rozkladu.

IR spektrum (nujol)

1'9 6-3 71 ²⁷

3300, 1785, - 1737, '1650—1710, ' 1535, .1280 . 1210, 1150, 1040, 710 cm’¹NMR · spektrum (d5-di'methylsulfoxid, · δ)

1,45 (3H, d, J=7Hz)..

4,0 (1H, ' m)

4,04 (3H, s).

. 4,52 · (1H, s)

5,05 (2H, s).

5,29 (1H, d, J = 5Hz)

5,95 (1H, m)

5,74 (1H, m) ^:.

9,48 (1H, d, J = 9Hz)

P ř . í p . r a v a · 3 . . ..

a) · Podle tohoto provedení .-se k anhydridu kyseliny octové (384 ' ml) . přidá po kapkách kyselina mravenčí (159,2 ' ml) během časového intervalu ' 15 až 20 . minut za · chlazení pod teplotou 35 -°O a vytvořená směs · se potom' míchá po · dobu T hodiny při - teplotě, pohybující se v rozmezí od ·55 do ' 50 °C. K - této směsi se · potom přidá ’ ethyl . 2-(2-aminoťhiazol-4-yl).acetát, . který může - být rovněž vyjádřen jako · ethyl ' 2-(2-imino-2',3-dihy0rothlazol-d-^-^yii^i^t^l^.át -(505 - gj, · během · 15.. až ·20 minut, přičemž -se 'provádí . chlazení za· pomoci --edu a směsí se· míchá. · Potom se směsí míchá po· dobu · 1 hodiny - - při. teplotě míst-. nosti..”Po proběhnuté reakci se · použitá rozpouštědla oddestilují. · K takto· připravenému zbytku · se · přidá diisopropylether v mnóžr ství 2500 ml a potom · se směs míchá po· - dobu 1 · hodiny při teplotě místnosti. Vysrážené částečky s.e· - oddělí filtrací, promyjí ' se - diišopropyletherém· a potom - se - suší, čímž, se získá ethyl - . 2-(2-fo'rmylaminothiazol-4-yl)acetát, · · který . může být - . uveden rovněž · jako ethyl 2- (2-formylimino-2,3-dihydrothl.ažol-4-yl)acetát (451,5 g), ' - přičemž teplota ' tání takto připraveného· produktu se pohybuje v rozmezí od 125 do 125 °C. ' Filtrát, získaný shora uvedeným postupem se zkoncentruje a Zbytek se promyje diisopropýléthérém (v množství 500 ml) a potom se usuší, čímž se opět získá . .předmětná sloučenina . v množství 78,5 g.

1R spektrum ' (nujol)·

1737, 1700· cm-1.

NMR spektrum (ODO13),

1,25 · (3H, t, · J = 8Hz)

3.7 (2H, s)

4,18 (2H, q, J = 8Hz)

5,9 ·-(1H, s).

8.7 (1H, s).

b) · Podle · -tohoto provedení se směs skládající se z tetrahydrátu pctanu manganatého (120 g), kyseliny octové (1000 . ml) a anhyOriOu kyseliny octové (100 ml) · míchá po dobu 20 minut na olejové lázni, která se zahřívá nateplotu pohybující se v rozmezí od

130 do 13.5; °O, a potom' se k této směsi přidá .manganistan draselný (20 · - - g), . ' přičemž tento .přídavek sé. provede během 5 minut při teplotě pohybující · še v. rozmezí od 105 dO‘. 110 stupňů Celsia za míchání ' a potom - se-. -.uvedená' · směs - · dále - 'míchá po dobu '' 30' minut •při -téplotáCh .pohybujících se v rozmezí · od

130 do· 135 °O. Takto získaná - směs se potom ochladí · na teplotu '' místnosti ' a k · této směsi se. přidá · ethyl.2-(2oc^nnl^lmi^ioc^tl^iazl^-^-4-yljacětát, - který· ' může - být - .rovněž uveden jako ethyl - 2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazoI-4-υΙΙ acětát - · (53,5 g) - ' a · potom · se - směs míchá po., dobu 15· . .hodin při teplotě· pohybující · se v.-rozmezí - od 38 do . 40 °O, přičemž se · 'během' . 'tohoto . ' míchání ' přivádí · - vzduch rychlostí ·5000 ml za minutu. Po proběhnuté reakci, se vzniklá· · sraženina . oddělí . filtrací. •Potom · se oddělená' ' sraženina '' promyje . vodou a kyselinou octovou, přičemž promývání kyselinou se 'provede jáko- -první, a produkt . se potom suší,'-Čímž se získá ethyl 2-(2-2ormylaminothiazol-4-yl)'glyoxylát, který-· může -'být rovněž vyjádřen jako ethyl2^-2--í^c^'^m^yllimino-2,3-dihydrothiдzol··4-yl)glyαxylát ·. .(41,5 g), -”' přičemž se teplota tání tohoto .produktupohybuje v rozmezí · od . 232 do·· . '233-°O - (za rozkladu). ' . .· . > ·: -i·.';

c) oodie.toootOpproeeéení e e к essenriži skládající '' 'se z ' ethyl 2-(2-2ormylimino-2-3-0i0y0rot01azol-4-yl)glyoxylátu, . který může být rovněž vyjádřen jako- ethyl ' 2-(2-2brmyiimino-2,3-OiⁱhydrotOiazol-4-y] j-glyoxylát . (281 g), ve vodě (1100 ml; přiOďiNe vodný roztok hydroxidu sodného ' (2,23 ml) o koncentraci 1N. Směs se míchá a cOÍIOí ' ·sézl pomoci ledu, a potom -se směs · míchá · po dobu - 5 - minut při teplotě pohybující se v rozmezí . od 10 ' do 15 °O. Potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se upraví - na- hodnotu pH 1 za pomoci koncentrované - kyseliny chlorovodíkové a provádí se - mícháni.· ' - -

Po tomto. - zpracování se sraženina·· oddělí filtrací, promyje - se. - vodou . a potom' - se · suší, čímž -se získá 2-·2_?foгmylaminothiážO.I—;yl'-^:)glyoxylová - kyselina, která ' může - být rovněž vyjádřena jako- 2-(2-2ormУlinϊino-2,3-d·iOydrothiazol-4-yl').glyoxylová - .kyselina · - ' (234- g); přičemž teplota .-tání takto ' - získaného produktu se - pohybuje V rozmezí - od' 133 - dó - 135 stupňů Celsia - (za ' rozkladu). ^:

NMR spektrum (NaDOOh, δ) -.--.:

8,27 (1H, - -s)

8,5 (1H, s) -

P ř í pr a v a 4 .

Podle tohoto provedení se - k suspenzi skládající se z . . 2-(2-2ormylaminothlazo--4-yljglyoxylové kyseliny, - která může být rovněž - 'vyjádřena . jako 2-(2-2ormylimlno-2,3-dihydrothiazol-4-yl) glyoxylová kyselina; - (20 . g) ve vodě - - (400 ml), - přidá ' · kyselý ' Uhličitan sodný - (8,4 g), přičemž se . 'provádí chlazení ledem a mícháním, a vytvořená směs 'se po198371 tom míchá po dobu 10 minut pří stejné teplotě a nakonec se ke směsi přidá ethanol (10 ml). К takto upravené směsi se potom přidá borohydrid sodný (1,52 g) během 10 minut při stejné teplotě,·· přičemž se neustále provádí míchání, a směs se potom dále míchá po dobu 1 hodiny a 50 minut při téže teplotě. Po proběhnuté reakci se reakční směs zfiltruje. Získaný. filtrát se upraví na hodnotu pH 4,0 za pomoci 10% kyseliny chlorovodíkové a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku, dokud, objenr směsi nečiní 100 mililitrů. Zkoncentrovariý filtrát se upraví na pH 1 za pomoci kyseliny chlorovodíkové, přičemž potom še navodí krystalizace pomocí škrábání. Zkoncentrovaný filtrát’ se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom se ponechá stát přes noc v chladicím zařízení. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, potom se promyje dvakrát ledovou vodou a sraženina se suší za odsávání, přičemž vznikne 2-hydroxy-2-(2-formylaminothiazol-4-yl) octová kyselina, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-hydroxy-2-{2-foTmyllmino-2,3-dihydrDthiazol-4-yl) octová, při výtěžku 14,8 g, přičemž se teplota tání takto připraveného produktu pohybuje v rozmezí od 188 do 189 °C (za rozkladu).

IR spektrům (nujol)

1730, 1635 cm-i

NMR spektrum (NaDCCh, á)

5,07 (lH,s) . '

7,15 (1H, s) . 8,5 (lH,s) , · ...

Pří p.r а у a 5

a) Podle tohoto provedení se roztok skládající se z ethyl 2-methóxyimlno-4-bro‘macetoacetátu (směs syn- a anti-lzomerů, 17,4 gramu) a thiomočoviný (5]4 g) v ethanolu (10Qml), refluxuje po dobu 4 hodin. Potom se .reakční. směs ponechá stát v chladicím zařízení, kde. se vyloučí krystaly. Vzniklé krystalky se potom pddělí filtrací, promyjí se éthanolem a usuší, přičemž vznikne ethyl 2-methoxylmino-2-(2-amlnothiazol-4-yl)-acetáthydrobromid (anti-lžomer, 9,5 g). Získaný filtrát a promývací podíly se spojí dohromady a zkoncentrují se za sníženého tlaku. К získanému zbytku se přidá voda (100 ml) a směs se promyje etherem. Vodná vrstva se zalkallzuje za pomoci 28% vodného roztoku amoniaku a potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Získaný extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a nakonec se provede sušení síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, přičemž vznikne krystalická hmota, což je ethyl-2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yljacetát (syn-lzomer), který může být rovněž vyjádřen jako ethyl-2-methoxyimlno-2³⁰

- (2-lmtno-2,3-dihydrothiazol-4-yl jacetáť (synizomer 5,2 g).

IR spektrum (nujol)

3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm’¹

NMR spektrum (CĎ.CI3)

1.38 (3H, t, J = 7Hz)

4,3 (3H, s)

4.38 (2H, q, J = 7HZ)

5,91 (2H, pásmo s)

6,72 (1H, s)

b) Podle tohoto provedení se přidá ethanol (10 ml) к suspenzi skládající se z ethyl-2-methoxyimino-2-(2-aminothlazol-4-yl )acetátu (syn-izomer), který může být rovněž vyjádřen jako. ethýl-2-methoxyimino-2-(2-ímiho-2,3-dlhydrothiazol-4-yl )acetát (syn-izomer, 2,2 g) v 1N vodném: roztoku hydroxidu sodného (12 ml) a získaná směs* se míchá po dobu 15 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se potom upraví na hodnotu pH 7. za pomoci 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se oddestiluje ethanol za .sníženého flaku. Po destllaci.se získá vodný roztok, který se promyje ethylesterem kyseliny octové, hodnota pH roztoku se upraví na 2,8: za pomocí 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové .a roztok se míchá, přičemž se ochlazuje ledem, dokud se nezačnou tvořit krystalky. Vzniklé krystalky- še oddělí filtrací, promyjí se acetonem a potom se rekrystalují . z ethanolu, přičemž vzniknou bezbarvé jehličky, což je konečný produkt . 2-methoxyl mino-2- (2-aminothiazol-4-ýl)octová kyselina (syn-izomer), která, může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methoxyimino-2-(2-inilno-2,3-dihydrothlazol-4-yl) octová, (syn-izomer, 1,1 g).

IR spektrum (nujol)

3150, 1670, 1610, 1585 cm'¹

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, á)

3,83 (3H, s)

6,85 (1H, s)

7,20 (2H, pásmo s)

Příprava 6

Podle tohoto provedení se přidá pyridin (5 ml) к suspenzi skládající se z kyseliny 2-methoxyimlno-2-(2-aminothiazol-4-yl)- . octové (syn-izomer), která může být vyjádřena jako kyselina 2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dlhydrothiazol-4-yl) octová (syn-lzomer, 2,0 g), v ethylesteru kyseliny octové (20 mi). К tomuto roztoku se potom přidá po kapkách roztok bis(2,2,2-trlfluoracetátjanhydrid (2,5 g) v. ethylesteru kyseliny octové (3 mi), za míchání při teplotě pohybující se v rozmezí od 5 do 7 °C, a vzniklá směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě pohybující se v rozmezí od ' 3 do 5 stupňů Celsia. K . reakční směsi se dále přidá voda (30 ml) · a vzniklá ethylacetátová vrstvá se potom oddělí· 'Vodná . vrstva' se v · dalším postupu· extrahuje ethylesterem kyseliny octové a · získané dvě ethylacetátové vrstvy · se potom spojí, promyjí se · vodou a nasyceným · vodným roztokem chloridu sodného a · · nakonec se usuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo· se oddestiluje za sníženého · tlaku, přičemž výsledkem je konečný produkt · 2-methoxyimlno-2-[2-(2,2,2-trifluoracetýlamino)thlazol-4-yl] octová kyselina; která může být · rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methoxyiminot2-[2t (2,2,2-trlfluoracetyliml no )-2,3‘-dihydrothiazol-4-yl] octová (syn-izomer, 0,72 g). .···.. .

IR.· spektrum., (nujol) .

1725, 1590 cm¹'.

NMR spektrum (de-dlmethylsulfoxid, í);

3,91 · (3H, s).

. · 7,6e'(ÍH,·· sj

Podobným postupem je možno získat následující sloučeninu:

i) 2-methoxyi'mino-t--2-toгmylam^noťhiazoM-ylloctovou kyselinu, (syn-iz-omer), . která · může být vyjádřena, rovněž jako kyselina 2tmethoxyiminot2t(2tfórmy]im.ino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)octová ·(syn-izomer), teplota tání 152 · ^QC (za rozkladu).

IR spektrum (nujol) '

3200, 2100—2800, · 1950, -1600 cm~1

NMR · spektrum, (de-dlmethyisulfoxid, 0)

3,98 · (1H, s) . 7,62 (1H, s) . 8,60(1H, s)

Příklad 1 . .

Podle tohoto příkladu se přidá · k dímethylformamidu (0,54 g) po kapkách, fosforoxychloríd · (1,13 g) · za míchání a chlazení . · za pomoci ledu, a takto připravená směs · sé míchá po dobu 30 minut při · teploty · 40 °C a potom· se suší a k této směsi se potom přidá suchý · ethylester kyseliny ' octové (13 · ml). Potom se postupně přidává 2-methoxyimino-2- (2--trif luorácetylamlnotliiazol-4-y i) octová kyselina ve formě syn-izomeru, která · může být · rovněž vyjádřena jako 2-methyloxyimino-2-(2-triíluoracetylimino-2,3-dihydrothlat zol-4-yl)octová kyselina, (syn-izomer, · 2,0 g), přičemž se provádí chlazení na · teplotu pohybující se v rozmezí od 3 do 5 °C a směs se potom míchá po dobu 40 minut při téže teplotě. Takto připravený roztok se · přidá k roztoku, který by) předem připraven mícháním směsi skládající se . z kyseliny 2-me32 thyl·7taminot3tcefem-4-karboxylové. (1,44 g) a z trimethyisilylacetamidu (9,78 g) v suchém · ethylesteru · kyseliny · · octové (3Ó · ml) po dobu· v rozmezí 5 až 10 minut · při teplotě pohybující se v rozmezí · od 35 do 40 °C, a smíchané výše uvedené roztoky se chladí na teplotu v rozmezí Od —25 · do. · —20· °C zá míchání,, .Získaná směs · se potom míchá · po ďobu 1 · hodiny při stejné teplotě a dále se přidá- studená voda · a roztok se chladí · za pomoci ledu, načež se získaná · · směs · míchá po· dobu 5 minut při téže teplotě·· Po tomto zpracování se vytvoří · ethylacetátová vrstva, která se · oddělí z reakční směsi ·a · zbývající vodná vrstva se podrobí extrakci za pomoci ethylesteru kyseliny octové (20 ml x 2).

Získané ethylacetátová vrstvy se spojí, promyjí se vodou a potom se · k tomuto · roztoku ·· přidá voda (50 ml). Hodnota pH směsi se potom · upraví ná hodnotu 7,5 za · pomoci nasyceného vodného .roztoku · kyselého uhličitanu sodného, přičemž · · se provádí chlazení za · pomoci .-ledu- a. míchání a nakonec · sé · ž této · · směsi- · oddělí vodná vrstva. Po · promytí vodné · vrstvy · ethylesterem kyseliny · octové se · přidá k .roztoku · ethylester kyseliny octové(70 · ml).· Hodnota. · pH . směsi; .se .upraví· · na hodnotu 2,5 za ·. pomoci 10% roztoku· kyseliny .chlorovodíkové, přičemž · směs se chladí za..pomoci· .'ledu · a · míchá se. Vzniklá · ethylacetátová ·· ·vrstva · se · oddělí ze · směsi ;a zbytková vodná · vrstva se podrobí extrakci ethylesterem kyseliny · · octové v, množství · 30 ml. Získané ethylacetátové vrstvy '-.se · spojí dohromady, promyjí se vodným · roztokem chloridu sodného, usuší se· a potom se koncentrují · dokud celkový objem· nečiní 10 mm. K · získanému zbytku se přidá diethyiether (20 ml) a směs se míchá po · dobu 1 hodiny. Vytvořená sraženina se · oddělí filtrací,· potom se promyje diethyletherem a -nakonec se usuší, přičemž vznikne 2-methylt7-(2tmet thcxyimino-ž- (2-trif luoracétylaminothiazol-4-ýl) acetamido) -3-Ciefem^-^-^^l^<arboxylová kyselina ve formě · syn-izomeru, která může být .· rovněž vyjádřena · - jako· kyselina 2-methyl-7-(2^β thoxylminot2t( 2-trif luoracetyhmino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido ]-3-cefem-4-kařboxylová ve formě syn-izomeru (2,2 g), přičemž · . teplota tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 197 do· 198 °C (za rozkladu). ··· ‘

Zbytkový filtrát se zkoncentruje a· . získaný zbytek · se · · promyje diethyietherem · a potom se · · · usuší, · přičemž opět vznikne předmětná sloučenina, nyní v množství 0,3 g.

IR spektrum (nujol)

3270, 1788, 1730. 1660 cm

ŇiyiR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5)

1,46 (3H, d, J = 8Hz, 2-CH3) .

3,*7-^4,0 (1H, in, 2-H)

3,95 (3H, s, 0CH3) '

17 (1H, · d, J = 6Hz, 6-H)

5,94 (1H, d,d, J = 6 · a 7Hz, 7-H)

198371 , 6,62 (1H, d, J = 6 Hz, 3-H)

7,56 (1H, s, 5-H na thiazolovém kruhu)

9,81 (1H, d, J=7Hz, - 7-CONH)

Příklad 2

Podle tohoto příkladu byl k dimethylformamidu (78 ml) přidáván . po kapkách - oxychlorid fosforu - (11,9 -g) za míchání a - chlazení . pomocí ledu, - a potom byla směs, promíchávána po dobu 30 minut při teplotě . 40 stupňů Celsia. ,K takto - připravené - směsi se potom přidá kyselina 2-(2-formylaniinothiazol-4-yl -jglyoxylová, kte.rá - může být . rovněž vyjádřena jako - . kyselina 2-(2-for-m.ylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)glyoxylová. 7,8 ---g), přičemž se provádí chlazení na- teplotu- .—20 stupňů Celsia, potom - se. směs míchá po dobu. 30 minut, přičemž- se . chladí, . - na teplotu v rozmezí od —20 do —15 °C·.. :

Takto připravená . -směs se. potom - přidá- k' roztoku, který se připraví ' mícháním směsi kyseliny . 2-methyl-7-amino-3-cefem-4-kařboxy.lové - (8,35 g) a bis(trimethylsilyl)acetamidu - (19,5 ml) - v - .suchém' .methylenchloridu (•170 -ml), což se provede -'při;teplotě .místnosti a smíchané - roztoky- se ochladí na ' teplotu pohybující -se- v... rozmezí od —.50 - do—45 °C, - - přičemž se- . provádí ' - míchání. - --Takto. - připravená -směs, se potom míchá po - dobu 1 - hodiny- - při teplotě pohybující se v ' rozmezí - od - —45 - do —4O°C - a -potom - se reakční směs- naleje do roztoku, kyselého -uhličitanu sodného v množství 32 g ve vodě - (1,5 1), a dále - se provádí protřepávání. Získaná vodná vrstva se- - oddělí a promyje ethylesterem kyseliny octové. Vodný- roztok se rozdělí na vrstvy pomocí ethylesteru ' kyseliny octové a potom se upraví hodnota pH na hodnotu pohybující se v. rozmezí od 1 do -2 za ' pomoci - koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vrstva ethylesteru - kyseliny octové se - - oddělí od -směsi a zbytková - vodná vrstva se podrobí - extrakci - - ethylesterem kyseliny octové (200 - ml x 2).

Vzniklá - sraženina se oddělí filtrací, promyje se malým množstvím ethylesteru - kyseliny octové a potom ' se suší, čímž se - získá' konečný - produkt. Ethylacetátové vrstvy z předcházejícího, -stupně se - spojí dohromady, promyjí se vodou a potom se zkoncentrují na malý objem. .

Jako 'konečný produkt se získá 2-methyl-7-(2-( 2-f ormylamlnothiazol-4-yl ) glyoxylamido J-3-cef em-4-karboxylová - kyselina, která může být rovněž vyjádřena - jako - 2-methyl-7-[2-(2-formylimlno-2,3-dihydrothiazol-4-yl) glyoxylamido]-3-cef em-4-karboxylová' kyselina (7,·9 g), přičemž teplota tání - takto získaného produktu se - pohybuje - v rozmezí ' od 210 do 215 °C (za rozkladu).

1R spektrum (nujol)

3300, 3150, 1780, 1713, - 1660, 1625,

1533 crn'1'

NMR ' spektrum - - (de-dlmethylsulfoxld, - - á).·

1,45 (3H,- d, J—7Hz,- 2-CH3) . : / '

3,7—4,1 -(1H, m, 2-H) - ...... . . '

5,17.(1H, d, J=5Hz, 6-H)w

5,91 (1H, dd, J =-5 a 8Hz, 7-H)

6,59 (1H, d, J = 6Hz, 3-H) - ··..··,·,

8,40 (1H, s, 5-H - na thiazolovém - kruhu) 8,57 ₍1H, s, OHC_—N= ) ..

9,83 (1H, d,- J=8Hz,- 7-CONH) - - / .'6.

Příklad 3 . ..

Podle - tohoto postupu se k - roztoku’- - thionyl chloridu - (3,01 - g) ' v. . -methylenchloridu (45 ml) přidá - dimethylformamid (0,928. - g) a 2-(2-formy]aminothiazol-4-yl jglyoxylová· kyselina, která může být rovněž Vyjádřena jako kyselina 2-(2-formylimino-2,3-ďihydřothiazol-4-yl jglyoxylová kyselina (3,71 . .g), a získaná směs se míchá po dobu '4-- hodin - přiteplotě místnosti. Takto získaná směs', byla přidána- - během . - 5ti - minut k - roztoku, ' .který byl ' připraven . mícháním směsi 2-metliyl-7-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny - . (3,3 gramu) a trimethylsilylacetamldu (16,2 . . g) v methylenchloridu ' (60 ml), při teplotě místnosti. po -dobu - 40 minut, přičemž míchání obou - roztoků ' se provádí - - za chlazení při teplotě pohybující se . v rozmezí . od —25 do—20 - °C. Získaná . . sihěš se potom míchá pb dobu 30 - minut - při teplotách . pohybujících .se v - - rozmezí- od .—25 . do .—20 ' °C, dále po· - dobu 30 minut - při ' teplotách ' ' pohybujících -' -.se - v rozmezí od -—10 ' do. 0°C,- a . potom ' po- 'dobu 30 minut pří teplotě místnosti. ,,

K takto . získané- reakční směsi se - potom přidá voda v. množství 30 - ml - a -směs - .se,' potom míchá po dobu 10 minut. K této směsi se potom - přidá ' nasycený - vodný roztok . -kyselého uhličitanu sodného za účelem ' - -rozpuštění sraženiny . a - po-tom -se vodná .-vrstva ' oddělí. K takto získané vodné vrstvě se, přidá ethylester kyseliny octové a směs - se- upraví na hodnotu . pH 2 za pomoci .2N : roztoku kyseliny - chlorovodíkové a nakonec - se ethylacetátové vrstva oddělí. Zbytková - vodná vrstva -se v dalším postupu opět .extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Vzniklé ethylacetátové vrstvy sé -. potom spojí dohromady,- promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se - síranem. 'hořéčnatým a potom se . zkoncentrují. - Tímtopostupem se získá krystalický zbytek, ' který se rozmělní v diethyletheru, pevná - část se - oddělí filtrací a potom se suší, - přičemž vznikne žlutý krystalický prášek, . což je - kyselina 2-methyl-7-[ 2- (2-formylamlnothiazol-4-yl) -glyoxylamido ] -3-cef em-4-karboxylbvá, · která může být rovněž vyjádřena jaká kyselina 2-methyl-7-(2-(2-formylinlino-2,3-di hydrothiazol-4-yl) glyoxylamido ] -3-cef em-4-karboxylová (3,81 g). .

1R spektrum (nujol)

3475, 3315, 3200, 1788, 1655, 1620, 1530, 1293, 1240, 1185. cm1 .

1983

NMR spektrum (de-dlmethylsulfoxid, í.) :

1,48 (3H, d, J = 7Hz) ··. 3,70—4,17 (lH, m)

5,21 (1H, d, J —5Hz) . 5,96 (1H, d, J = 5Hz) :

6,63 (1H, d, J = 6Hz) . 8,44 (1H, s)

8,62 (1H, s)

Příklad 4

Podle tohoto příkladu se к dimethylformamldu (6,42 g) přidá po kapkách fosforoxychlorid (12,5 g) během 20 minut za míchání, přičemž se provádí chlazení na teploty pohybující se v rozmezí .od .5 do 10 °C a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 40 ^PC a potom se přidá к roztoku, éthylester kyseliny octové (300 ml.) za intenzivního míchání. Potom se směs ochladí na teplotu 3°C a přidá se kyselina 2-methoxyimino-2- (2-f ormylaminothiazol-4-yl) octová ve formě syn-izomeru, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methoxyímino-2-(2- formy lLmino-2,3-dlhydrothiazol-4-y 1) octová (syn-izomer, 18,34 g), a takto získaná'směs se potom míchá po dobu 40 minut při teplotě pohybující se v rozmezí od 3 do 5 °C. Roztok získaný shora uvedeným postupem se potom přidá do roztoku, který se získá mícháním směsi skládající se z 2-methyl-7-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (17,lg) a trimethylsilylacetamidu (84 g) v ethylesteru kyseliny octové . (30 ml) , po dobti T hodiny při teplotě místnosti, přičemž směsí obou roztoků se provádí intenzívní míchání za chlazení na teplotu —25 °C.

Takto získaná směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě pohybující se v rozmezí od —20 do —15 °C a po dobu 30 minut při teplotě pohybující se v rozmezí od —10 do —5°C. Ke směsi se přidá voda (200 .ml ]při teplotě místnosti, a směs dále míchá po dobu 20 minut při stejné teplotě. Poté se к výše uvedené směsi přidá nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu sodného za účelem rozpuštění vytvořené sraženiny. V dalším postupu se oddělí vodná vrstva. К této vodné vrstvě se přidá ethylester kyseliny octové a směs se upraví na hodnotu pH 2 za pomoci 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se ethylacetátová vrstva oddělí. Zbývající vodná, vrstva se v dalším postupu opět extrahuje ethylesterém kyseliny octové. Získané ethylacetátové vrstvy se potom spojí dohromady, promyjí sé nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým, zpracuje se aktivovaným dřevěným uhlím a potom se zbytek zkoncentruje. Výše uvedeným postupem získaný krystalický zbytek se· rozmělní v diethyletheru, pevná část se oddělí filtrací a potom se suší, čímž se získají krystaly kyseliny 2-methyl-7-['2-methoxyimino-2-(2-formylaminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové ve. formě syn-izomeru, přičemž tato kyselina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7- [ 2-methoxylmÍno-2- (2ЗВ

-formyliminO-2,3-dihydrothiazol-4-ýl)acetamido]-3-cef em-4-karboxylová (syň-izomer, 32,2 g). Tato sloučenina se rékrystaluje z methanolu, přičemž se získají bílé krystalky výše uvedené předmětné sloučeniny, přičemž teplota tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 174 do 204°C (za rozkladu).

IR spektrum (nujol) . 3270,1780, 1655,1285, 1040 cm'¹ .

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxld, <S)

1,44 (3H, d, J = 7 Hz)

3,68 — 4,12 (1H, m) '

3.90 (3H, s) '

5,14 (1H, d, J = 5 Hz)

5.90 (1H, d, J = 5 Hz)

6,56 (1H, d, J = 6 Hz)

7,40 (1H, s) . 8,50 (1H; s) .

Podobným postupem se mohou připravit následující sloučeniny:

1) hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-ylj acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, který může být rovněž vyjádřen jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7- [ 2-hydroxy-2- (2-lmino-2,3-dihydr othiazol-4-yl) acetamido] -3-cef em-4-катЬохуlové, přičemž teplota tání této sloučeniny je větší než 250 °C;

2) kyselina 2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-

- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -3-cefem-4-karboxylová (syn-izomer), která může být vyjádřena rovněž jako kyselina 2-methyl-7-

- [ 2-methoxyimino-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido] -3-cefem-4-karboxylová (syn-izomer), jejíž teplota tání je větší než 241 °C;

3) hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-(2-aminothiazo'l-4-yl jglyoxylamido] -3-cefem-4-karboxylové, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methy 1-7-(2^ (Z-imino^.S-dlhydrothiazoM-ylJglyóxýlámidoJ-S-cefem-4-kárboxylová, přičemž teplota tání této sloučeniny je větší než 270 °C;

4) 2,2,2-trichlorethyI-2-méthyl-7-[2-mgtho- xyimino-2- (2-aminothiazol-4-ýl) acetamido ] -3-cef em-4-kárboxylát (syn-izomer), který může být rovněž vyjádřen jáko 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (2^:imlno-2,3-dihydrothlazol-4-yl)acetamido]-3-ce_: fem-4-kaťboxylát (syn-izomer), přičemž teplota tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 128 do 149 °C (za rozkladu);

5) pivaloyloxymethyl-2-methyl-7-[ 2-methoxyimino-2- (2-aminoehiazol-4-y 1) acetamido ] -. -3-cefem-4-karboxylát, ve formě syn-lzoméru, který může být rovněž vyjádřen jáko plvaloylo(xy-methyl-2-methyl-7-[2-methoxyimlno2^:(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetami-

106371 37 do]-3-cefem-4-karbó'xy]át, ve formě syn izomeru, jehož teplota tání se pohybuje v rozmezí od 165 dcr170°C (za rozkladu).; ' .6) p-nltrobenzyl 2-methyl-7--[-2-hydroxylmi· no-2--( ) acetamido] -3-cefem-4-karboxylát, ve formě syn-izomeru, který může být vyjádřen rovněž jako p-nltrobenzyl 2-^mithyl-7-[2-hydro:^;^i:^b^iQo-2-(2-^1^-2,3-άΙΙιγάΐΌΛίΑζοΜ-γΙ) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylát, ve formě syn-izomeru, což je prášek;

7) . 2-meth.yl-7- [ 2-hydr oxylmino^- (2-aminothiazol-4-yl (acetamido ]-3-cefE^m-4-karboxylová kyselina ve . formě syn-izomeru, která může být současně vyjádřena . rovněž jako kyselina 2-methyl-7- [ 2-hydroxy.imino-2- .(2-1mino-2,3-dihy drothi azol-4-y1) acetamido ) -3-cefem-4-karboxylová, ve formě syn-izomeru;

8) 2-methyll7-(2-ethoxyimlno-2-)2-formyl- aminothlazol-4-yl( acetamido)^3-c^l^^n^^-l^-ka^rboxylová kyselina, ve formě syn-izomeru, která může být rovněž vyjádřena jako. 2-methyl-7-[2-ethoxyimlno-2-(2-formyliminc- -2,3-dihydrothlazol*4-yl) acetamido]-3-ctfem^-karboxylová . kyselina, . ve formě syn· -izomeru; _

IR spektrum (nujol)

3350, . 3240, 3190, 1775_K 1700, 1650; 1620 cm¹

NMR spektrum (d^-^^ii^ť^l^l^^yl-sulfoxld, ó)

1,28 (3H, t, J =, 7 Hz)

1,47 (3H , d, J =j -8 Hz)

3,68 — 4,2 (1H, , m]

4,18 (2H, q, J = 7 Hz)

5,15 11H, d,J = 5Hz) .

5,94 11H, d, d,J.= 5 aU-Hz)

6,58 11H, d, J =, J Hz)

7,40 11H.S) . _f .

8,52 (1H, s)

9,65 '11H, d, J =, J Hz) ....

11,64 (1H, pásmo], . m/т. ,

9) 2-metttyl-7-[2-isoprrppoχlmlnn-2-[2-foc’mylaminothlazol-4-yl)acetamido ], -3-cefem-4-karbox-ylová kyselina (syn-izomer), která může být rovněž , vyjádřena , jako· kyselina 2-methyl-7- [ 2-lscpropcxyimlnc-2- (2-f ormyiimino-2,3-dihydroíhiazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem^-karboxylová, ve formě syn-izomeru;

IR spektrum (nujol)

3480, 3300, 3180, 1780, 1740, 1700, 1660 cm'¹

NMR spektrum (ds-dimethylsulfoxid, á)

1.14-6H; d, J ~ 7 Hz) . 1,4 (3H, d, J = , 6 Hz)

3,8 (1H, m) . '

4.35 (1H,, m)

5,1 (1H, d, J = 5 Hz)

5,87 (1H, d, d, , J , = 5 a 8 Hz)

6,5 (1H, d, J .= 6 ,Hz) .7,35 (1H, s)

8,45 (1H, s) · .

9.55 (1H, d, , J = 8 Hz)

10] hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-ethoxyimino-2- (2-aminotthazol-4-yt) acetamido) -3-ceftm-4-karbcxylové ve formě syn-Izomeru,' který může být rovněž vyjádřen· jako hydrochlorid 2-methyl-7-[2-ethoxyiminc-2-(2-lmlno-2,3-dlhydrothiazo]-4-yl [acetamldo]-3-ctftm-4-karboxylcvé kyseliny; syn-izomer;·

IR spektrum , (nujol) . ,.

3350, 1790, ,1730, 1670, 1630, cm¹

NMR . spektrum (dt-dlmethylsιлlfoxid, ó)

1,30 (3H, t, J = 6 Hz)

1.47 (3H, d, J = 6 Hz]·

3,6 — 4,5 (1H, m)

4,25 (2H, q, J = 6 Hz).

5,17 ,(1H, d, J = , ·5 Hz)

5,92 (lH/d, d, J = 5a 8 Hz)-·

6,60 (1H, d, J , -, δ Hz). ·

6,97 (1H, , s)

9.82 (1H, 4, J = 8 Hz).

11] kyselina 2-methyi-7-{2-i.sopropoxyimi· nD-2-(2-amшothlazcl·4-yl)-acttamldo]-3-cefem-4-karboxylová ve - formě syn-izomeru, přičem tato , sloučenina může být rovněž vyjádřena jako, .kyselina 2-rnethy.l-7-(2-Isopropdxxiitonco2--2-imino-2,3-dlhydrothiazol-4-

-yl]acetamldoj-3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer;

IR spektrum (nujol) 3350, 1780, 1670, 1600 cm¹

NMR spektrum (dt-dm<tth·yJsulfcxld, .·

1,20 (6H, d,,J « 6 Hz)

1,43 (1H, d, J. = 6 Hz)'

3.83 (1H, m)

4,27 (1H, m]

5,12 (1H, d, J = 5 Hz)

5,87 [1H, d, d, J = 5 a 9 Hz).

6.55 [1H, d, I ₽ 6 Hz]

6,72 [1H, s)

7,23 (2H, pásmo).

9,49 (1H, d, J = , 9 Hz).

12] kyselina 2imethyl-7i[2i.propcxylmínoi ·2-(2-formylaIm.nottllazol-4-yl )-acttamido] -3-cefemi4-karboxylová ve formě, syn-izome. ru, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena , rovněž jako kyselina 2imethУl-7i[2-propoxyimiήc-2i[2-formyllminOi2,3idlhydrothlai zol-ě-yl) acetamldo]---cefemi4ikarboxylová, · syn-izomer; ,

IR spektrum (nujol) 3450, 3300, 3050, 1780, 1730, 1690, 1660 cm¹

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, 5)

0,90 (3H, t, J = 6 Hz),

1.48 (3H, d, J = ,fi.Hz), , '

198371 . 39 ... .

1,68 (2H, m), ''

3,85 (1H, m), ·.

4,€2 (2H, t, J ’ = 6 Hz),

5,14 (1H, d, J = 5 Hz), '5,96 (1H, d, d, J =. 5, 9 Hz),

6,6 (1H, d, J = 6 Hz), .7,42 (1H, s), · :

8,56 (IH, s), ' .:

9,70 (IH, d, J = 9 Hz).

13] kyselina 2-methyl-7-[2-prDpoxyimino·2-(2-amínothiazol·4-yl)acetamído]·3·cefém· •4-karbo,xylová ve formě . syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena rovněž jako .kyselina 2-m(^ithyl-7-(2-proppxy· imino-2· (2-imino-2,3-dlhydrothlazoI-4-yl jacetamido] -3-cefem.-4-karboxylová, syn-izomer;

1R spektrum (nujol]

3330, 3080, 1780, 1670 cm¹ ' '

14] kyselina 2-methy 1-7-( 2-hexyloxylmino-2-(2-amlnothiazol-4-yl )-acetamldo]-3-cefem-4-karboxylová ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako· kyselina 2-^<^'thyl-7-[2-hexylo- ' xyimino-2- (2'4mino-2,3--dihydrothiazol-4-'yl) acetamido] -3-cefem-4-ka'rboxylová, syn-izomer; ^:

IR spektrum (nujol)

3300, 3200, 1780, 1670, 1630 cm-1

15] kyselina 2-methyl-7-[2-hexylbxyimino-2- (2-f ormyIamlnothiazol-4-yl) -acetamido] - -3-cefem-4-'karboxylová ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina '' může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-(2-hexyloxyimíno-2-(2-formyiiminD-2,3-dihydro- . thiazol-4-yi) acetamido] -3-cefem-4-kar boxylová, syn-izomer;

IR spektrum (nujol]

3270, 3180, 1790, 1700, 1655 tm'¹

NMR spektrum (d.6-dimethylfulfoxid, 5)

0.6 — 2,1 (14H, m],3,6 — 4,4 (3H, m),:

5,15 (1H, d, J = 5),.

. 5,93 (1H, d, d, J = 5, 8 Hz),

6,57 (1H, d, J = 6],,

7,40 (1H, s],

8,54 (1H, s),,

9,62 (1H, d, J = 8 Hz], .

12,7 (1Η, s).

16] hexančyloxymietliyl 2^-^m^€Jtt^yl7--2-d^^i- xyloxyirnino-2-:(2-amlnothiazol-4-yl) acetamldo]-3-ce'fem---karboxylát ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako hexanoyloxymethyl 2methyl-7-[ 2-hexyloxyimino-2-(2-imin^c^-^21,3-dihydrothiazol-4-yl ] acetamido ] -3-cef ém-4-karboxylát, syn-lzomer; '

1R:Spektrum {nujol]·' ·

3340, 3200 .(pásmo), 31'50.' . ..(pásmo), 1790 (pásmo), 1750 — 1790, 1680, 1630. cm1.

17) kyselina 2-methyll7-[2-butoxyi'miiм:-2-

- (2-am^ňothiazol-4-yi ] acetamido ]-3-cef em-4-karboxylová ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako 'kyselina 2-methyll7-[2lbutoxyimincι-2-(2límmo-2,3-dihydroChtazoCl4--il.aceta^ni- ' dopS-cefem-ádkarboxylová kyselina, syn-izomer; ' . - '

18] kyselina 2-methy 1-7-[ 2-isobutoxyimino-2- (Z-aminothiazol^-yl) acetamido] -3-cefem-4-karboxyloyá ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-isobutoxyimino-2-(2-immo-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamidc;]-3-cefem-4-karboxylová, syn-izo-. mer.

Příklad 5

Podle tohoto provedení byla suspenze kyseliny 2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) octové ve formě syn-izomeru, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methoxyimino-2 (2-imiIlo-2,3-diitydrothiazoll4l -yljoctová (syn-izomer, 26 g) v ethylesteru kyseliny octové (v množství 250 ml) ochlazena na teplotu 5 °C a k této suspenzi se potom přidává po· kapkách oxychlorid fosforu (25 g) a směs se míchá a chladí za pomoci ledu, přičemž potom se směs míchá' po dobu 30 minut při teplotě pohybující se v rozmezí od 4 do 6 °C. K takto připravené směsi se potom po kapkách ^přidá roztok trimethylsilylacetamidu _ (22 g) v ethylesteru kyseliny octové (20 ml), přičemž se . provádí míchání a chlazení za pomoci ledu, a směs se potom dále míchá po^: dobu 30 minut při teplotě pohybující se v rozmezí od 4 do 6 °C, a potom se opět přidá fosfcrcoxychlorid (25 gramů) a směsí se opět míchá o provádí se současně chlazení pomocí ledu. 3měs se potom dále míchá po dobu 15 minut při výše uvedené teplotě a potom se přidá po kapkách dimethylformamid (0,6 g), opět při stejné teplotě. Získaná směs se potom míchá po dobu 40 minut opět při výše uvedené teplotě a výsledný průzračný roztok se ochladí na teplotu —10°C. Odděleně se k roztoku kyseliny 2-methyl-7-am^no-3lCefemll4-karboxylové (23,9 g) v roztoku kyselého uhličitanu sodného a vody (kyselý uhličitan v množství 25 g a voda v množství 400 ml) přidá aceton (300 mi) a získaná směs se ochladí na teplotu —5 °C. K takto· připravenému roztoku se potom po^; kapkách přidá výše uvedený čirý roztok při teplotě pohybující se v rozmezí od —5 do 0°C a potom se směs míchá po dobu 2 hodin, přičemž se udržuje na hodnotě pH 6, které se dosáhne úpravou roztoku za pomoci 15% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Nerozpustné látky se v dalším postupu odfiltrují a vodná vrstva se oddělí. Vodná vrstva

198371 se potom upraví na hodnotu pH 3 za · pomoci 201% roztoku kyseliny chlorovodíkové a vysrážené krystaly se oddělí od roztoku filtrací, potom se promyjí vodou a acetonem a nakonec · se suší za sníženého' · tlaku, · čímž še získá konečný produkt, kyselina 2-methyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4yl] acetamido ]-3-cefem-4-kárboxylová ve formě syn-izomeru, která může být · rovněž vyjádřena ·· jako kyselina · · 2-meťhyl-7- [ 2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová (sýn-izomer, 39,4 · g). Tato předmětná sloučenina byla porovnána s předmětnou sloučeninou připravenou postupem · podle příkladu 6, za· pomoci IR a NMR stanovení.

Sodná nebo amonná sůl této výše uvedené sloučeniny se · ' získá běžným způsobem, přičemž · fyzikální vlastnosti těchto sloučenin jsou uvedeny · v následujícím.

1) sodná sůl · ve' formě prášku:

IR spektrum (nujol)

1770, · 1660, 1560, · 1500 cm-1.

NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5)

1,37· (3H, d, J = ·7,0 Hz), 3,64·(1Η, m),

3,84 (3H, s), .

4,97 (IH, d, J = 5,0 Hz),

5,74 (1H, m), .6,21 (1H, d, J · = 6,0 Hz),

6,70 (1H, s),

7,30 (2H, m),

9.63 (1H, m).

2) ·· amonná sůl . ve'formě prášku: . ,

IR spektrum (nujol):

1775, 1660, 1580, 1530 cm‘l

NMR spektrum (ds-dlmethylsulf-Oxid, í)

1,37 (3H, · d, · J = 7,0 Hz), .

3.64 .(1H, m), -

3,83 (3H, -s),

4,99 (1H, d, J = 5,0 Hz)

5,8 (5H, m),

6,17 (1H, d, J = · 6,0 Hz),

6,87 (1h, s),:

7,27 (2H, m),.

9,55 (1H, m).

P ř í к 1 a d 6'

Podle tohoto provedení se k roztoku odtánu sodného (11,6 g) ve vodě (43 ml) přidá kyselina 2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2•trifluoracetylaminothlazol-4-yl) acetamido] -3-cefem-4-karboxylová ve formě syn-izomeru, která · může · být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-methoxyiminO-2-(2-trifluoraceťylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)acetamido]-3-cef em-4-karboxylová (syn-izomer, 2,1 g) za míchání, a_pH směsi se potom upraví na . hodnotu , . 6 . za · pomoci · .5% vod ného roztoku · kyselého uhličitanu · sodného. Takto připravená směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Po proběhnpté,reakci se reakční směs upraví na hodnotu pH

2,8 až 3 'za pomoci 10% roztoku · .kyseliny chlorovodíkové a potom še směs ochladí. . Vysrážená pevná látka· se potom oddělí filtrací a usuší, · · přičemž se získá kyselina 2-methyl-7- [ 2-methoxyimino-2- (2-aminoťhiazol-4-yl) acetamido] -3-cef em-4-karboxylová · ve· formě syn-izomeru, která · může být? rovněž vyjádřena jako 2-methyl-7-[2-methoxyimjno-2- (2-imíno-2,3-dihydrothiazol-4-yl) aT,·· cetamido]-cefem-4-karboxylová kyselina · . · (syn-izomér, 1,1 g), přičemž teplota · tání takto připravené ·· sloučeniny je vyšší . · než 241 °C. · Stejnou · sloučeninu, ovšem · V . množství 0,25 g, je možno dále získat z výše uvedeného filtru obvyklým způsobem. .

IR spektrum (nujol) 3470, 3320,· 3190, 2380, 1783, . 1690, 1655, 1662, 1530 cm'¹

NMR · spektrum · (de-dlmethylsulfoxid, · S )

1,44 (3H, d, J = 8 Hz, 2-CH3) .

3,7 — 4,0 (1H, m 2-H),

3,84 (3H, s, OCH3), ·

5,12 (1H, d, J = 6 Hz, 6-H),

5,89 (1H, dd, J = 6 a 8 Hz, 7-H),

6,57 (1H, · d, J = 7 Hz, 3-H),

6,77 (1H, s, 5-H na thiazolovém kruhu),

9,62 (1H, d, J = · 8 Hz, 7-CONH).

Příklad 7 .

Podle tohoto příkladu se k suspenzi skládající se z kyseliny 2-methyl-7-[2-(2-formyl·aminothiazol-4-yl ] gly oxylamido· ] -3-cefem-4- : karboxylové, která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)glyoxyamido]-3-cefem-4-karboxylová · (3,0 g), v · methanolu (60 ml) přidán po^; kapkách · fosforoxychlorid (2,55 g), přičemž se směsí míchá a chladí se, a potom · se směs · míchá po · dobu · 3,5 hodin při stejné teplotě a potom ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po proběhnuté reakci se rekační směs nalije do díethyletheru (400· ml). Po tomto kroku · se vytvoří sraženina, která se oddělí filtrací, · promyje s.e dlethyletherem a potom se usuší, přičemž se získá hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7- [ 2- (2-amlnothiazol-4-yl) glyoxyamddo] -3-cefem-4-karboxylové, přičemž tato· sloučenina může být rovněž vyjádřena jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dIhydrothiazol-4-y 1) glyoxylamido ] -3-cef em-4-k.arboxylové, a výtěžek činí 2,2· gramu,. Teplota tání této sloučeniny · je větší než 27Q °C„

IR spektrum (nujol)

1770, 1700 (pásmo), 1665, 1624, . 1515 cm“1

NMR spektrum (d6-dlmethylsuifoxid,. δ)

198371 /

1,44 .(ЗН, d, I = 7 Hz, 2-СНз),

3,6 — 4,1 (1H, m, 2-H), .

5,5 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),

5,82 (1H, dd, I = 5 a 8 Hz, 7-H), . 6,58 (1H, d, J = 6 Hz, 3-H J,

8,17 (1H, d, 5-H, na tlilazoíovém kruhu),

9,87 (1H, d, J = 8 Hz, 7-CONH).

Příklade

Podle tohoto příkladu se к suspenzi 2-methyl-7- [ 2-methbxyimlno-2- (2-formylamiqothlazól-4-yl) acetamido]-3-cef em-4-karbpxylové kyseliny ve formě syn-izomeru, která může být rovněž uvedena jako· kyselina 2-methyl-7- [2-methoxylmlno-2- (2-formylimlno-2,3-dlhydrothlazol-4_?yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer, 9.0 gramu), v methanolu (90 ml, přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,12-ml) za míchání při teplotě místnosti, a tato směs se potom míchá po dobu 7 hodin při stejné teplotě. К této reakční směsi se potom postupně přidává diethylether, dokud se nezačnou tvořit krystalky. Takto získaná směs se potom ponechá stát po dobu 30 minut a vzniklé, krystalky se oddělí odfiltrováním, ' potom se promyjí dlethyletherem a nakonec usuší, přičemž vzniknou bílé krystalky hydřochloridu kyseliny 2-methyl-7-[2-methoxy-. imlnO-2- (2-aminothlažol-4-yÍ) acetamido ] -3-Cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako hydrochlorid kyseliny 2-met hyl-7· [ 2-methoxyimino-2- (2-imino-2,3-dihydroťhiazol-4-yl) acetamido] -3-cef em-4-karboxylové (šyii-izomér), přičemž výtěžek činí 7,9 g.

Zbytkový filtrát sé zkoncentruje na poloviční objem. К tomuto zkoncentrovanému filtrátu se potom postupně přidává diethyl-, ether, dokud se z roztoku nezačnou vylučovat první krystalky, a směs se potom ponechá stát po dobu 1 hodiny. Vyloučené krystalky se potom oddělí odfiltrováním, potom se promyjí dlethyletherem a nakonec usuší, přičemž vznikne stejná sloučenina jako je uvedeno shora, ovšem ve výtěžku 0,5 g.

IR spektrum (nujol)

3300, 3295, 1780, 1720, 1660, 1630, 1300 cm'¹

NMR spektrum (d«-dlmethylsulfoxíd, 5)

1,44 (3H, d, J = 7 Hz), ·

3,70 4,14 (1H, m),

3.94 (3H, s ),

5,10 (1H, d, J = 5 Hz),

5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 6 Hz), ,

6.94 (1H, s).

К suspenzi hydrochloridu kyseliny 2-methyl-7-[2-methoxyjmino-2-(2-aminothlazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové ve forjně syn-izoméru, která může být rovněž vyjádřena jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl44

-7- (2-meťhoxyimino-2- (2-iminó-2,3-dihýdrothiazol.-4-yl jacetamldoj-3-cefem-4-karboxylové (syn-lžomer, 7,7 g) ve vodě (77 ml), se přidá nasycený . vodný roztok kyselého uhličitanu sodného (44 ml). Hodnota pH takto získaného roztoku se v dalším postupu upraví na 3 za pomoci IN rqztoku kyseliny chlorovodíkové; a získaný roztok se ponechá stát po- dobu 1 hodiny na chladném místě. Následkem tohoto opatření se počnou vylučovat krystalky, které se oddělí filtrací, dále se promyjí vodou a potom se usuší, čímž, vznikne práškovitá kyselina 2-meťhyl-7- [ 2-methoxyimlno-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido ]-3-cef em-4-kárboxýlóvá ve formě syn-izomeru, .přičemž táto sloučenina může být vyjádřena rovněž jako kyselina 2-methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-imino-2,3-dihydroth!ázól-4-yl)acétamido]-3-cefem-4-karboxylová (syn-izomer), přičemž výtěžek činí 6,67 g a teplota tání takto připravené sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 196 do 240 °C (za rozkladu).

IR spektrum (nujol)

3470, 3310, 3?00, 1790, 1655, 1620,1530, 1295, 1055 cm^-1;/.·

NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, d)

1,48 (3H. d, J = 8 Hz), .

3,65 — 4 08 (1H, m),-

3.84 (3H, s),

5,10 (1H, d, J = 5 Hz),->

5.84 (lH, d, J = 5 Hz),

6,54 (1H, d, J = 6 Hz),

6,72 (1H, s). ·;··.· -

Podobným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny: . ' /'

1) hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7r[2-hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-ylJačetamido]-3-cefem-4-karbóxylové, - přičemž táto sloučenina může být vyjádřena rovněž jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-hydrpKy-2-(2-iminó-2,3-dihydrothiazol-4-yl}ace-.\. tamido]-3-cefem-4-karboxylové, o teplotě tání větším než 250 °C;

2) 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7-[2-meťhoxyimlno-2- (2-áminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylát, syn-izomer, který může být vyjádřen rovněž jáko 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7-[2-meth0xyimino-2-.(2-imino-2,3-dlhydrothíazol-4-yl) ačetamldo ] -3-cefem-4-karboxylát (syn-izomer), přičemž teplota tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 128 do 149°C (za rozkladu);

3) 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl ] acetamidoj-3-cefem-4-karboxylát ve formě syn-izoméru, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena rovněž jako 2,2,2-trichlorethýl-2-methyl-7- [ 2-hydroxyimino-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxy19 6 lát, (syn-izomer), · a teplota tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 175 do 178 °C (za rozkladu);

4} · p-nitrobenzyl · - 2-106^1-7-(2^1^^1^mino--- (--aminothiazol-á-yl) acetamido] -3-ctfem-4-karbPxylát, ve formě’ syn-izomeru, který· může být vyjádřen rovněž jako· _p-nitrobenzyl 2-methyl-7t[2-hydro!xyiminpt2-2--mino-2,3-dihydroxythiazoli4-yl] acetamido^-cef em-4-karboxylát ’ (syn-izomer), · ve formě · prášku; ' .

. 5) 2-methy 1-7-( 2-hydroxyimino-2-( 2raminothiazol-4-yl) acetamido · ]-3-cefem-4-karbPxylová · kysellnajsyn-izomer), · která může být rovněž vyjádřena jako · 2.-methylt7-[2-hydrpxyiminOt2-(2-imlno-2_lЗ-dlhydrothiazpl-4-yl)t acetamidp]-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer);

6) 2-methy 1-7-( 2-ethoxyimino.-2t (2-amlnothiazpl-4-yl)-acttamldo]-3-ceftm-4-karboxylová kyselina ve formě svého hydrochloridu (syn-izomer), který může · být· · rovněž vyjádřen jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-ethoxyimmo-2-(2-lml'not2,3-dihydrpthiazol-á-yl) acetamido]-3·ctfem-4-karboχylové (syn-izoifter);

IR spektrum (nujol)

3350, 1790, 1730, 1’670, 1630 cm’¹

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, í)

1,30 (3H, t, J = 6Hz) · · · . · :

1,47 (3H, d, J = 6Hz)

3,6 — 4,5 [1H, m) .-•4,25 (2H, q,· J = 6Hz)

5,17 (1H, d, J = 5Hz) ~

5,92 (1H, d, d, J = 5 a 8Hz)

6,60 ·.(1H,- d, J = 6Hz). .·

6,97· (1H, -S)

9.82 (1H, d, · J = 8Hz) / 7)· 2-methyl-7-i2-isopj^oppχylminp-2-(2-aminothtazo.l-4-yl) acetamido ] -3-pefem-4-. -karboxylová , Κυ$ο-1'μ·...· (syn-izomer), která může být rovněž vyjádřena jako kyselina · 2-methyl-7-,[2--sopropoxyimino-2- ^-tmino-2-) -2,3-díhydrothiazol-4-yl) acetamido] -3-cefem-4-kárbOKylová (syn-izomer);

IR spektrum (nujol)

3350, · 1780, 1670, 1600' cm’!

NMR · spektrum·· (d6-dimethylsulfoxid, S)

1,20 (6H, d, J = 6Hz)

1,43 (1H, d,· J = 6Hz)

3.83 (1H, m) ·

4,27 (1H, m) .

5,12 (1H, d, J=5Hz)

5,87 (1H, d, d, J = 5 a 9Hz)

6,55 (1H, d, J = 6Hz)

6,72 (lH, s) .

171

-7,23 (2H, pásmo) ~

9,49 (1H, d, J = 9HZ)

8) 2-methy 1-7-[2-ρroppxylmíno-2-(2tamineMazoM-sl] acttamido]-3-cef em-4-karbρxylová kyselina (syn-izomer), která může být současně vyjádřena jako kyselina 2-methy 1-7- [ 2-pr pppχyimino-2-(2-imino-2,3-dihydrothlazPl-4-yl) acetamido] -3-ctfem-4-karboxylová (syn-zornee);

9) 2-methyl-7- [ 2-butPxyimino-2- (2-aminotthíazol-4-yl) acetamido ] -3-cefemt4-karboxylová kyselina (syn-izomer), která může být současně vyjádřena j,ko kyselina . 2-methy 1-7- [ 2-butoxyimíno-2t (2-imino-2,3-d.ihyd- , rothiazol-4-yl)acetamldo]-3-cefem-4-karboxylová · (syn-izomer); .

10) 2-methylj7j[2-isobutoxyiminOj2-(2j .

tamlnothlazol-4tyl)aceťamidot-3tcéfem-4t -karboxylosá kyselina (syn-izomer), která může, · být· současně vyjádřena j,ko kyselina 2--ϋιγ1-7·[ 2-1 sobutPxylmino-2-(2-iminp- .

-2,3-dihydr ot-hiazoM-sl) acetamido ] -3tcefem-4-karboxyloVá · (syn-izomer);· _ .

11] kyselina · 2-methyl-7-[ 2thtxyloxylminp-2- (2-aminothia^zpl-4-y l) acetamido] -S-cefemt4-k.arbpxyloyá · (syn-izomer), přičemž ·, ·tatp sloučenina· může být rovněž vyjádřena · jako kyselina 2-methyl-7-í2-hexsloxylmino-2-(2-lmlno-2,3-dlhyУroPhiazpl-4-yl) acetamido j-3-čefem-4-karbc(xýlová (syn-izomer.);

IR spektrum· (nujol)

3300, 3200, 1780, 1670, 1630 · cm-1;..'· '

12) · ht·xanoyloxsmtthyl 2-meth.y 1-7- [2-Ь-xyloxyimlno-2- (2-amtnothiazPl-4-y] ) acetamidP]-3-ceftm-4-karbpχylát, · · syn-izomer, · přičemž · tato sloučenia může být rovněž vyjádřena jako ·htxanoyloxymethyl 2-methyl^^7-[2-htxsldxyiminp-2-t2-imlπo-2,3-dihydrpthiazol-4-yl) acetamido ] -3tCtfem-4-karboxylát, syn-izo-mer; .

. IR sptktrum.(nujpl) 3340, 3200 (pásmo), 3150 (pásmo), 1790 (pásmo), 1750 — 1790, 1680, 1630 cm ,

Příklad 9 , . ·

Podle tohoto· příkladu se k suspenzi hydchloridu kyseliny 2-methyl-7-[2-(2-aminothlazpl-4-yl)gly oxy lamido] -3-čefem₇4--karbo. xylové, která může být vyjádřena rovněž · jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-'[2-(2-lmino-2,3-dihy(irothiazol-4-yl)glýPxylami-, do]-3-ctfem-4-karboxylρvé (3,80g) v methanolu (70 ml), přidá 1N vodný roztok hydroxidu sodného (18,8 ml), · přičemž se provádí chlazení za pomoci · ledu a míchání s · touto směsí. K takto připravené směsi se potom přidá borohydrid sodný (0,13 g) · během 20 minut, přičemž se neustále provádí chlazení

8 3 ·71:

.··.'· 47 za . · -pomoci·· ledu a míchání, a vzniklá směs se potom dále, míchá po dobu 30 minut při Stejné · teplotě. . Pó proběhnuté · reakci se přítomný methanol· oddestiluje z reakční směsi. Ke zbytku po destilaci še přidá · studená voda (60 ml) · a směs se potom promyje ethylesterem · kyseliny · octové, hodnota pH se dále upraví ná 2 --za pomoci 10·% roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se provede, filtrace. Získaný filtrát se podrobí · dělení v chromátografické koloně· . (která’· je naplněna neionogenní adsorpčpí pryskyřicí Diaion HP 20, připravenou společností · Mitsubishi Chemicál índustries), přičemž se ‘ kolona nejprve promyje vodou a potom ·se eluuje · za pomocí · 10% vodného roztoku .tsopropylalkoholu. Získané eluáty, které obsahují-..sloučeninu podle · předmětného · vynálezu,, se spojí a potom lyofilizují, čímž se získá světležlu. tý prášek (1,80 g). K · takto připravenému prášku se potom přidá methanol (10 ml) · a 35% kyselina chlorovodíková · (0,5 g) a· tak- to · získaný · roztok se · potom podrobí dělení· ý chromatografické koloně, přičemž’při tomto · ·dělení se použije aktlvníubll. (2,0 g.) · a potom se kolona eluuje methanolem. .

•Získané eluáty, které obsahují sloučeninu ·, podleípředmětného vynálezu, se spojí a · potom · se · z nich · odstraní rozpouštědlo. oddestílováním za sníženého tlaku·.·· ·Získaný· · zbytek se potom promyje · ethylesterem kyseliny octové · a potom se usuší, čímž se •získá hydrochlorid · kyseliny 2-methyl-7-[2-hydroxy-2-2--aminothlazol.-4-yl) acetamido]-3-cefsm-4-kárbpixýlové, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena rovněž jako hydrochlorid kyseliný 2-methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-inilno-: ' -2,3-dihydrothlazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové [1,10 g), přičemž teplota. · tání této sloučeniny je větší než 250 °C. : ·

IR spektrum (nujol)· .·. . .·.· .·· .

3000 · — 3400, 1775,· 1693, 1630, 1523 cm’

NMR spektrum (d6-dlmethýlsul·foxid, á)

1,48 (3H, · d, J = 8Hz, · 2-CHs).. ·

3,5 — 4,1 (1H, · m, · 2-Hj · 5,09 ,(1H, ·ύ, · J = 5Hž, · 6-H) .

5,17 (s ) a 5,19 -(s) ..

. (—CHCO—N=j · (celkově : 1H) ··· '

-i .·“·/ .····· ·. ··' .· '· ' · · · O— . ..

. 48 .

jako kyselina 2-methýl-7-[2-{2-formýlimino-^-Uhydr othiazoM-yl Jglycxylam^i^c^o) -3-.

^fem^^i^^y^í (792 mg),ve vodě (20 mililitrů) byl · přidán kyselý uhličitan sodný. (168 mg), za míchání. ÍČ · takto připravenému roztoku · se přidá trihydrát octanu sodného (272,2 mg)· a hydrochlorid O^j^f^thylhydro- . xylaminu· (334 mg) a tato· směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě pohybující se v rozmezí ód 48 do 50 °C. .

V dalším postupu se · reakční · směs ochladí a přidá se^ k ní nasycený · vodný roztok kyselého ··uhiičltanu sodného · (10 ml) a ethylester · kyseliny octové (15 · ·ml) za.i^í^e^l^em rozpuštění vysráženého · materiálu,··. · Z této směsi · se oddělí vodná · vrstva, ^; promyje se' ethylesterem kyseliny octové, hodnota pH tohoto · roztoku še potom upraví ná hodnotu 1 za · pomoci 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a nakonec se provede extrakce ethylesterem kyseliny octové. · Získaný acetacetátový extrakt · se promyje nasyceným, vodným roztokem kyselého «.hllčita-nu · sodného,' · usuší -se. síranem· tiořečnatým á potom se.zkoncentruje. Vzniklý-zbytek · se ·rozměiní y.die^hyletheru · a. pevná fáze · ss oddělí •filtrací έ·· potům · se -ususí, čímž-se získá,' kyselina. · Z-methyl-^-[7meehoxyý·mmo-.2-'-.2.formylam^nΰthiazůl·s · , -4-yl ] acetamido]-3-cefem-4-k.arboxylová · ve formě · s'ynUzameru, struktura, této sloučeniny ' · může být · vyjádřena rovněž· jako . kyselina 2-methýl-7-[2-methoxyimt-no-2-(2-formýlimino-2,3-dihydгothlazol-4-ýl jacetamido ] -3-cef em-4-kar boxýlová (syn-izomer, 505 · mg.· Tuto sloučeninu je možno rekrystalo.vat z methanolu, čímž se získají bílé krys, · talky předmětné sloučeniny v čistém· stavu.

IR spektrum (nujol) . ..

3270,-3200, 1775; 1650, 1530, 1280 cm’

NMR· spektrum (de-dlmethýlsulfoxld, δ)

1.44 (3H, d, J = 7Hz), ·

3.50 — 4,00 (1H, m) :’

3,90 (3H, s)

5,12 (1H, d, J =5Hz) '

5,92 (1H, d, 'J = 5Hz)

6,57 (1H, d, J- 6Hz) -.

7,41 (1H, s)·

8.51 (1H, · s) ·...

Podobným způsobem še mohou připravit ' následující sloučeniny: : ·

1) kyselina 2-methýl-7-[2-methoxylmino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboixylová , ve formě syn-izomeru, přičemž struktura této . sloučeniny · může být vyjádřena rovněž jako kyselina ž-methyl^-[ 2-methyloxyimino-2- (Z^h^i^i^«2,S-dihydi^othiazpl-á-yl) acetamido ]-3-cef em-4-karboxy'«· lová (syn-izomer), přičemž teplota tání této sloučeniny je větší než · 241 ,°C;. .·

- , 2) · .2,2,2--tichlorethyl-2-methyl-7-[2-methoxy^^^- (2-aminothiazol-4-yl j.acetamido ] -

5,78 (1H, dd, J = 5· a-9Hz, 7-H) . 6,54 (1H, d, J-=6.Hz. · 3-H) /6,76 (1H, s, 5-H na thiazolovém kruhu)

8,73 (d, J = 9Hz) a 8,81 (d, J = 9Hz) ''(.7-CONH) (celkově. :1H)

Příklďd 10 ··.· . Podle tQjioto· příkladu se. k suspenzi kyseliny 2-meťhyl-7- [ 2- (2-f (>rInylaminothiazoJ-4-ýl)gly0xylaπί^.l do]-3-cef em-á-karboxylové, .

jejíž · struktura' -může být vyjádřena rovněž

6 3 49

T3-čefem-4-karboxylát ve formě'syn-izomerU, přičemž struktura této sloučeniny může .být vyjádřena rovněž 'jako 2,2,2-trrchlorethýl-2. -methyl-7- [ 2-methoxylmtno-2- (2-imlno'2,3-dlhydrothiazol-4-ýl) acetamido] -3-cef ém-4-karboxylát (syn-lzomer), přičemž teplota tání takto připravené sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 12S do. 149 °C (zá rozkladu];

Příklad 11

Podle tohoto příkladu se к roztoku 2,2,2-trlchlpťethyl-2-methyl-7- (2-hydřoxylmlno-3-oxoT4-brombutyramido)-3-cefem-4-karboxyT látu- (ve. formě směsi· syn- a ánti-izomerů_r 0,51 g) v ethanolu (10 ml) přidá thiomočovina (0,068 g) a směs se míchá po dobu 1 hod. při teplotě místnosti. Získaná reakční směs sé zkoncentruje za. sníženého¹ tlaku, л V dalším postupu se ke zbytku .-.přidá ethylester kyseliny octové a voda za neustálého míchání a potom se- ethylacetátdvá vrstva oddělí. Hodnota pH zbývající vodné. .vrstvy sé upraví na 7 a tato vrstva se podrobí extrakci ethylesterem kyseliny octové. Získaná ethylacetátová vrstva a extrakt se spojí dohromady, promyjí se vodou, usuší za pomoci síranu hořečnatého-a potom se směs zkoricéntruje. Vzniklý zbytek se rozmělní v dlethyletheru a pevná fáze se oddělí filtrací. Tato „pevná hmota se usuší, čímž se získají světle hnědé .práškovlté částečky předmětné sloučeniny, to znamená 2,2,2-trichlorěthyl-2-methyl-7- [ 2-hydroxyímino-2- (2-aminothlazol-4-yl Jacetamldo]-3-cef em-4-karboxylátu ve formě syn-izomeřu, přičemž tato sloučenina může být vyjádřena rovněž jako 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7-Í2-hydroxylmino-2- (2-imino-2,3-dihydrothlazol-4-yl) acetamido]-3-cef em-ákarboxy lát (syn-izomer), přičemž teplota tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 175 do 178°C (za rozkladu).

IR spektrum (nujol)

3300, 1785, 1740, 1710 — 1670, 1540, 1280, 1215, 1045, 715 cm‘i

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxld, δ) i,45 (3H, d, J = 7Hz)

3.94 (1H, m) 5,06 (2H, s)

5,20 (1H, d, I = 5Hz)

5.94 (1H, dd, J = 5 a 9 Hz)

6,64 (1H, s) 7,08 (2H, pásmo s).

9,47 (1H, d, J = 9Hz)

11,28 (1H, s)

Podobným způsobem jako byl uveden výše se připraví následující sloučeniny:

1) p-nltrobenzyl 2-methyl-7-(2-hydroxyimino-2- (2-aminothlažol-4-yl) acetamido ] -3-céfem-4-karboxylát ve formě syn-lzomeru, který je možno současně vyjádřit jako p

71. .

50·

-nltřobenzyl 2-methyl-7-[ 2-hydroxylmiňo-2-. -(24mlno-2,3-dihydrothiazol-4-yr)acetanHdo]-3-cefem-4-karboxylát (syri-lzomer ), ve formě prášku; „

IR spektrum (nujol).

3400, 3280, 3200, 1770, 1710,1700, 1650, . 1620 chT¹

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxld, δ)· ppm 1,44 (-3H, d, J=7Hz) '

3,6 — 4,2 (1H, m)-

5,25 (1H, d, J = 4,5Hz)·

5,43 (2H, s)·

5,97 (1H, dd, J =4,5 á 9Hz ) .· '-- :

- 6,73 (1H, s)·'

6,76 (1H, d, J = 7Hz) ··-'·

7,74 (2H, d, J = 9Hz)

8,29 (2H, d, J = 9Hz)

9,59 (1H, d, J = 9Hz);

2) 2-methyl-7- [2-hydťoxylmino-2- (2-ámlnothlazpl-4-yl) acetamido]-3^;cefem-4-kar.boxylová kyselina (sýmlzomer), která· ipůže být současně vyjádřena jako kyselina'2-methyl-7- [ 2-hydroxyimino-2- (2-lmino-2,3db hydrothiazol-4-yl)acetamIdoJ-3-cefem-4-kar· boxylová (syn-izomer).

Příklad 1 2

Podle -tohoto příkladu se ke směsi skládající se z 2,2,2-tríchlorethyl-2-methyl-7-(2-methoxyimlno-3^oxo-brombutyramido)-3-cefem-4-kaťboxylátu ve formě směsi syn- a an-ti-'. -izomeřů (0,94 g) a ethanolu (10 ml) přidá thiomočovlna (0,12 g) a směs se potom míchá po dobu 40 minut při teplotě místnosti. Takto připravená reakční směs se potom zkoncentruje za sníženého tlaků a vzniklý zbytek se protřepe ethylesterem kyseliny octové a vodou. Získaná ethylacetátová vrst-. va se o‘ddělí a zbývající vodná vrstva se neutralizuje za pomoci- kyselého' Uhličitanu sodného a potom še podrobí extrakci ethyl-. esterem kyseliny octové. Výše Uvedeným způsobem získané ethylacetátové vrstvy se spojí dohromady, promýjí se vodou, usuší se šíraném hořečnatým, zpracují se aktivním dřevěným uhlím a potom sé konečný roztok zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozmělní v dlethyletheru, pevná fáze se oddělí filtrací a potom se Usuší,. čímž se získá 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7- [ 2-methoxyimlno-2-(2-áminothiazol-4-ýl)acetamido]-3-céfem-4-karboxylát ve formě-' syn-lzomeru, přičemž tato sloučenina můíe být vyjádřena rovněž Jako 2,2,2-trlchloreřhyi- -2-methýl-7-(2-methoxyimlno-2-(2,3-dlhydrothiazol-4-yl) acetamido ]^;3-cefem-4-kai$oxylát (syn-lzomer, 0,6 g). Tato sloučenina se podrobí v dalším postupu rožděiování.v chromatografické koloně za použití sllikagelu á směsi rozpouštědel benzenu, ethylesteru kyseliny octové a kyseliny óctoýé (v poměru 10 :10 : i) jako elučního činidla.

' '51 '·''· . · . 52 . .

Získané eluáty, obsahující předmětnou .. . - f2-hydiOxyimino-2- (2-„®ι^ΐρί&βΖοΖ·4-γ1Γsloučeninu se oddělí, ' - piomyjí se vodou; usu!· ší - síranem hořečnatým a - potom se. -’zkon centrují za sníženého tlaku. - Vzniklý zbytek se rozmělní v diethyletheru, pevná - fáze s..e i . oddělí filtrací' o- potom·' se: usuší za . vzniku i světle hnědého- prášku předmětné sloučeniny v -čistém stavu ve formě syn-izomeru. Výtěžek - .j^ť^^^tupu- je 0,16 g, .přičemž teplota tání takto získané sloučeniny - se pohybuje, v - roz' mezí od 128 do. - 149°C (za· -rozkladu). .

I IR spektrum (nujol) ' . ·.'· ί . 3100 - — 3-5Ό0, - 1785, 1735, 1675, 1620, - 1530, ’ 1280, 1218, 710 cm!.

, NMR spektrum.' (d6-dlmethylsulfoxld, Ó).

i ’ ·'

1,45 (3H, d- J=7Hz] . ..

. 3,82- (3H, -s) ’· . · 3,92 (1H, m) ' 5,05 (2H, s) - · . . .·.

^! 5,20- (ÍH,.. d, J-=5Hz).··’·..

i · 5,97 (1H, dd,.J =-5 a 9Hz) - - ·.' . .

í 6,73- (1H, s) .- - . . .·· X ...

i . 6,77 (1H,' -d, J.= 6Hz).

' 7,10. - (2H, pásmo- s) ..

: . 9,65. (1H, d, J.= 9Hz) . ··.-.··· ' Podobným způsobem se mohou připravit ¹ následující sloučeniny: .. . ·.- - !' · . i . . Ί-) 2-methyl-7-[.2-meth_lo·xyimínJO-2-:(2-fOI-I mylaminoth!azo--4-yl) aceta^mi^d^o']-í^-ce^i^e^m^-4i. . -karboxylová - - .kyselina (syn-izomer), jejíž struktura může - být -vyjádřena rovněž jako ' 2-methyl-7- [ 2-methoxyimino-2-(2-:formylimi. nQ-2,3-dÍhydrothia^!zol-4-ý.l) -acetamido ]-3-ce- fem-4«karbo.χdlová. . - kyselina· (syn-izomer), • přičemž teplota tání této - sloučeniny -se - poj . ’ ] hybúje· v rozmezí od 174 do 204 °C (za rozi kladu); . .

j 2) 2-methyl-7-[2-methoxylmlnoi-2-(2-amij nothlοzol-4iyl) acetamido ] -3-céf eml4-korbo.I . xylová kyselina (syn-lzomer), - jejíž struktura

J může být vyjádřena rovněž jako 2^θΦ.1- ‘ i i7-[2imetУpxdlmino-2-i2--lmlno-2,3-dihydro! thiazoliáidl^| bacetamido ] -3JCeííem··-4-ιkarboxdí - 'lová kyselina - (•šyin-fzoimer.), - přičemž teplota

,. tání této látky je - vyšší než 241 °C; · i 3) plvοloyloxdmetУyl-2-metУyl-7-[ 2-^eth^oI xyimino-2- (2-omlnothiazol-4-yl.) acetamido ] ' -3-cef emi4-kοobOIcylát (syn-izomer), jehož _; struktura může být vyjádřena rovněž jako

Г pivalodlO'XdmetУýl.-2-metУdl-7-{2-metУoxy' imino-2- (2-iml.nOiŽ,3-dlУydroIУLazol-4-yl) očetomido]-3-cef em-4-karboxylát (syn-izo. mer), přičemž teplota tání této sloučeniny se pohybuje v rozmezí od - 165 do· 170 °C (za , rozkladu)·. ' . ·

Příklad 13 . .

Podle tohoto příkladu se ' k . roztoku skládajícího se z 2,2,2-trichlorethyl-2-methyl-7·acetοmldo]-3-ceí:em-4-kaIboxylátu ve formě s.yn-izommru, --jehož struktura -může'- být vyjádřena - rovněž jako ' 2,2.2--t'Ichlo.гethýl-2-mletУy--7.-[-l·УydгofíyimУho-2-:(.2-imiy.o.-2J3-di- - .·;

hydr otУlοzol-4-.dí) o'c.etamido]-3-céf em-4- '

-kοr.boχylát -(ydn:-loomer'),- v dioxanu. --(5 - ml),' . přičemž- .výše· -uvedené. ylo.učenlyy - je 125 mg, přidá - po - kapkách- . 0,1 -M.··oóotik -diaoom.eťУanu v - dietУdletУeru,- dokud - -se - výchozí - sloučenina nerozptýlí..·- V -dalším postupu , - se - - ' reakční směs - zk.oncentouje, - získaný . zbytek se -roz- . mělní v - -ri.etУdletУёru,.pevná - fáze - 'se oddělí filtrací -a potom se usuší] čímž se získá - hnědý práškovitý 2,2,2-t·tIcУiотethyl-2-ImetУdl-7-[2-metУoxdlmino-2-(2τaminothlaool-4-dl]- .

οcetamiro]-3-cefem-4-·karboxylát -ve - formě syn-izomeru, - ' přičemž - struktura této . sloučeniny - může - být- vyjádřena rovněž jako -2,2,2-trichlorethyl-2-m’eťhyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-lmino-2,3-dlhydrothlοool-4-yl ]- acetami- - 'i^<^']-3-cef.em-4-kaPboxylát (sdn^loomer, - 110 gramů), přičemž teplooa. tání - - takto - připIaveného produktu- se ' pohybuje - -v rozmezí od 128 - do. - 149°C (zo' .-rozkladu). ' ' .. .: - ’- ' .

Podobným -postupem ' je možno - .- připravit následující - sloučeninu: .

1) pivoloyloxyme.ťhyÍ-2-meth'yl-7-[2-metho-xyimino-2-(2-aminothiazol-4-ýl joceamido) - . . -3-cefem-4-kaoboxylát, vé formě syn-nome-ru, přičemž strukturo této -sloučeniny ' může být vyjádřena rovněž . jako pivalodloxymetУyll2-methdl-7-[2-mlethoxyim-no-2'(2-im-nOτ2,3- / -dlУddroťhláool-4-dl) ocetamido ]-3-cef.em-4-karboxylát (syn-izomer), jehož .teplota tání se . pohybuje v rozmezí od . 165 do 170 °C (za rozkladu). ' '

P ř í k 1 o d . 14 .

Podle tohoto příkladu še k roztoku 2,2,2-tolchlooetУyl-2-m.etУdl-7-[ 2-methoxyimino-2-( 2-aminotyiázol-4-yl.) acetamiro' ] -3-cefem-4-karboxylátu ve formě ydn-'izomeru,- jehož strukturo může být rovněž vyjádřena, jako 2,2,2-lticllioгetУdl-2-mmehyl-7--2-'mmehoxχ.iπmi. no-2-'(2llmlno-2,3ldlУddrotУ0azoI-4-yl) Ocetami do]-3-cef em-4-karbóxy'lát •(y]^niz^(^m^er,

0,1 g), v tetraУdrrofuIanu (2. ml) o ledové kyselině octové (0,25 ml) přidá zinkový prášek (0,1 - g)., přičemž vytvořenou směsí se neustále ' míchá - a - současně -se tato ' směs ' ůdožůje- - - na . teplotě pod 25 °C účinkem . ledově lázně, o potom se směs míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. '

K takto připravené směsi se opět -, přidá zinkovýprášek (0,1 g) a vytvořená směs se dále míchá po· dobu 1 -hodiny při těže teplotě. Tato- reakční sihěs se . potom zfiltruje o nerozpustný materiál se . pr omyje - malým množstvím -tetIoУdrIofuronu. Potom - se filtrát o promývací .kapalina. spojí dohromady, rozpouštědlo se z této směsi oddestiluje o ke zbytku se přidá 5% vodný roztok kyselého uhličitanu sodného o etУyleyteI kyseliny octové a . potom se. sleduje, . až .-hodnota pH

1-3'83 71 ⁵³ vodné vrstvy, dosáhne hodnoty v rozmezí 7 až 8. Konečná směs se potom zfiltruje a vzniklá vodná vrstva se oddělí. Hodnota pH této oddělené vodné vrstvy se potom upraví , na 2 až 3 za pomoci. 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové , a ' potom se roztok, slabě žkohcéntruje. Výše uvedeným postupem získaná vodná vrstva se podrobí oddělování v chromatagráfické koloně , (která je. naplněna neiogenním adsorpčním. pryskyřicovým materiálem Diaion HP 20, připraveným společností .Mitsubishi. Ghemical Industriés), přičemž;kolona se nejdříve promyje vodou a potom sé eluuje 20 % methanolu a potom 40 % methanolu. Potom se eluáty, obsahující předmětnou sloučeninu podle vynálezu, oddělí a lyoíylizují, čímž, se získá bílý prášek, to znametíá kyselina 2-methyl-7-[2-methoxyr imino-2-f 2-aminothlazol-4-yl) acetamido }-3-cefem-4-karbaxylová ve formě syn-lzomeru, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako 2-methyl-7-[2-inethoxyimlno-2- (2-lmíno-2,3-dihydrothiazol-4-yl)) acetamldo]-3-cefem-4-karboxylová kyselina (synteomeir,. a výtěžek JeOpiS gj. Teplota tání takto připravené sloučeniny se pohybuje. v rozmezí od 230 do 235°C (za rozkladu);

Podobným způsobem Se mohou připravit následující sloučeniny:

1) 2-methyl-7- ( methoxýimíno-2- (2-formyl·, aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer), jejíž struktura může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7- [ 2-méthoxyimino-2- (2-

-f ormylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer, přičemž teplota tání takto'připravené sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 174 do 204 °C (za rozkladu);

2) hydrochlorid kyseliny 2-methyI-7-L2-hydr oxy-2- (2-amln.otb.l azol-4-yl) acetamido ] -3cefem-4-karboxylové, jejíž struktura může být rovněž vyjádřena jaiko. hydrochlorid ky-. sellny 2-methyl -7- (2-hydroxy-2- (2-imlno-2,3-dlhydrnthtazol-4-yl) acetamido ]-3-cafem-4-karboxylové, přičemž teplota tání této slou-. čeniny je vyšší než 250 °C;

3) 2-methyl-7-[2-hydroxylmino-2-(2-amlnothiazol-4-ýl) acetamldo)-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer), která může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[ 2-hydroxyímino-2-(2-imlno-2,3-d!hydro-tliiazol-4-yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylová (syn-izomer);

IR spektrum (nujol)

3250, 1705, 1625 cm'i

NMR spektrum (de-dimethylsulfoxld, <S) ppm 1,42 (3H, d, J=6,8Hz)

3,54 — 3,94 (1H, m] 5,23 (1H, d, J=6Hz) . . ' . 5,82 [ 1H, dd, J = 6 a 8Hz ) 6,40. (IHi d,'j = 6,8Hzp

6,64 (1H, s) • 9,44 (1H, d, J=8Hz) ,4) kyselina. 2-methyl-7-(2-ethoxylmín9*2-

- (2-fóEEnylaminothi,.azol-4-yl)ace.tamido}-.3- . -cefem-4-karboxylová, syn-izomer přičemž tato sloučenina může, být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-(2-ethoxyimino>2-

- (2-forrnylimtno-2,3-dthydrothiazol-4-yl) - / acetamido ]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, syn-izomer; .··

IR spektrum (nujol) .3350, 3240, .3190, 1775, 1700, 1650,

1620 cm'¹

5) kyselina 2-methyl-7-(2-isopropoxylmi- no-2-(2-foťmylamlnothiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylová, syn-lzomer, přičemž, tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[2-is.opropoxyimlnó-2-(2-formyllmlno-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido ]-3-cefem-4-karbaxyIová, syn-lzomer; _z .

IR spektrum (nujol)

3480; 3300, 3130, 1780, 1740/1700,

1660 cm^-1

6) hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7-[2-ethoxyimlno-2- (2-aminothlazol-4-yl )acetamid o]-3-ce£ein-4-kar boxy lavé, syn-lzomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako hydrochlorid kyseliny 2-methyl-7- [ 2-ethoxyimino-2- (2-imíno-2,3-dlhydrothiazol-4-yl) acetamido] -3-cef em-4-karboxylové, syn-izomer?

IR spektrum (nujol)

3350, 1790, 1730, 1670, 1630 cm’¹

7) kyselina 2-methyl-7-[2-isopropoxylriilno-2- (2-amlnothiazol-4-yl)acetamldo]-3-cefem-4-karboxylové, syn-lzomer, přičemž tato sloučenina může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2-methyl-7-[ 2-isopropoxyimino-2-

- (2-Imino-2,3-dlhydrothiazól-4ry] Jaeetamido]-3-cefem-4-karboxylová, syn-izomer;

IR spektrum (nujol)

3350, 1780, 1670, 1600 cm'¹

8} kyselina 2-methyl-7-[2-propoxyimlno-2-(2-formylaniLnothlazol-4-yl)acetaniido]-3-cefem-4-karhoxylová, syn-izomer, přičemž struktura struktura této sloučeniny se dá rovněž vyjádřit jako kyselina 2-methyl-7-

- (2-propoxyimlno-2- (2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yÍ)acetamldo]-3-ceíem-4karboxy lová, syn-izomer;

IR spektrum (nujol)

6 3’7'1

3450, 3300, 3050, 1780, 1730, -1690, 1660 cm¹ '

9) kyselina 2-methyl-7- [ 2-přopoxyimino-2-

- (2-aminothiazoT4-yl ] acetamido ] -3-c.ef em-4-

-karboxylová, syn-ízoméř, přičemž struktura této 'sloučeniny se dá rovněž vyjádřit · jako kyselina 2-methy 1-7- [ 2-propoxyimino-2- (2-imino-2,3-dlhyůroohiazoli4-yl)acetaimdoj^: -3-cefem-4-karboxylová, syn-izomér;

IR spektrum (nujol).

3330, 3080, 1780, 1670 cm'¹

10) kyselina 2-methyl-7-[2-hexyloxyimino-

-2- (2-aminothiazol-4-) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová, syn-izomer, · přičemž struktura této sloučeniny · může · být rovněž · vyjádřena ja'ko'kyselina 2-methy 1-7-[2-hexyloxyimlno-2-( 2-imlno-2,3-íHhydrothiazoI-4-yl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylová, syn-izomér; . ' '

IR spektrum (nujol)

3300, 3200, 1780, 1670, 1630 «m-^¹

11) kyselina 2-metУyl-7y[2-hexyloxylmlno-2- (2-formylaminothIazo-l-4-) acetamido ]-3-ce.fem-4-karboxylová, syn-izomer, přičemž· struktura této sloučeniny může být rovněž vyjádřena jako kyselina 2dmethyl-7y[2yhexyIoxyimino-2- (2-f ormyllminOd2,3-dihyrrothlazol-4-yl Jacetamido] -3-cefem-4-karboxylová, syn-izomér.

IR spektrum (nujol) ,

3270, 3180, 1790, 1700, 1655 cim¹

Příklad 15 .

Podle tohoto příkladu se k suspenzi kyseliny 2-methyl-7- [ 2-methbxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-, karboxylové ve formě syn-izomeru, přičemž struktura · této sloučeniny se může rovněž vyjádřit jako · kyselina 2-methyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-i^mino-2,3-dlhydrothiazol-4-yl) acetamido] -3-cef em-4 -karboxylová (syn-izomer,

4,8 g) · ve vodě >((48 ml) přidává . po kapkách IN roztok hydroxidu sodného· ve vodě v takovém množství, aby hodnota pH směsi nebyla · větší než 7. Tákto získaná směs se potom zfiltruje a lyofilizuje, přičemž vznikne

2-methyl-7-[ 2-imethoxyimlno-2-(aminothiazol-4-yl) acetamido· ] -3-cef em-4-karboxylát sodný ve · formě syn-izomeru, přičemž strutura této sloučeniny může být vyjádřena rovněž jako 2-methyl-7-[2-metУoxyimino-2-

- (2-Lmino-2,3-dihydгo0hiazol-4-yl) acetamiro]-3-cefem-4-karboxylát sodný · (syn-izomer,

4,8 g) přičemž teplota tání této sloučeniny je · vyšší než 250 °C. Takto· získaná sloučenina se potom suspenduje· v · suchém diméthylformamidu (-20 ml) a k vytvořené suspenzi se potom přidá · jodmethylpivalát (2,30 g) za · intenzivního míchání -á. chlazení na teplotu pohybující · se v · rozmezí od· 3 do· 5°C, přičemž · potom · se směs ··míchá po· dobu · 20 minut při stejné · teplotě. Potom se takto získaná · směs nalěje · do směsi · ethylesteru· kyseliny octové · (60 ml) · a ledové' vody 10 mililitrů) a · tato směs se důkladně protřepe. Vznikne ethylacetátová vrstva, která se oddělí, · promyje se nasyceným vodným roztokem kyselého· · uhličitanu · sodného, potom vodou a opět · nasyceným vodným roztokem · kyselého hličitanu sodného. · V · dalším· postupu · se · ethylacetátová vrstva usuší za pomoci síranu horečnatého a potom se ' ethylacetát oddestiluje z roztoku za sníženého· tlaku. Zbytková olejovitá hmota se rozmělní v· diethylet-héru (25 ml), pevná fáze se oddělí filtrací· a potom se suší, přičemž vznikne konečný produkt, to · znamená pivaloyloxymethyl-ž-methyl-?- [ 2ymethoxyimino-2y (2-amlnothiazoly4-yl)acetamldό--3-cefem-4-karboxylát ve · formě · syn-izomeru, přičemž tato sloučenina může být· vyjádřena rovněž jako pivaloýloxymethyl-2-methyl-7- [ 2-metУoxyimmo-2-(2-imino-2,3-dihydгothiazol-4-yljacetamido] d3-cefem-4ykarboxy lát (syn-lzomer, 1,44 g), přičemž teplota · tání takto získaného produktu se pohybuje v· rozmezí od 165 do· 170 °C (za rozkladu).·

IR spektrum (nujol)

3340, 1787, ·1757, 1678, 1637, 1634, 1283, 1218, 1158, 1132, 1098, 1034, 996 cm¹

NMR spektrum (de-dimetУylsulfoXld, 5)

1.18 (9H, s)

1,47 (3H, d, J=7Hz)

3,6 — 4,1 (3H, s)

5.18 (1H, d, J = 6Hz)

5,78. — 5,96 (3H, m)

6,70 (1H, d, J = 6Hz) -

6,76 — 6,88 (1H, s)

9,65 (1H, pásmo d, · J = 8Hz).

Podobným způsobem je možno· získat následující sloučeninu:

héxanoyloxymethyl-2-methy 1-7- [ 2-hexyloxyimino-2- (2-alminotУiazol-4-yl) acetami do ] -3-cefem-4-karboxylát, syn-tzomer, · přičemž tato sloučenina může · být rovněž vyjádřena jako hexan0yloxym'ethyl-2-metУyl-7- [ 2yУexylo.xyimino-2-(2-imino-2,3-dLhydrotУiazol-4-y]) acetamido ] -3-cef em-4-karboxyIát, syn-izomer.

IR spektrum (nujol)

3340, 3200 (pásmo), 3150 (pásmo), .

1790 (pásmo), 1750 — 1790, 1680,

1630 cm-1.

198371

Claims (2)

1. PŘEDMĚT· VYNALEZU

   í. · · Způsob přípravy 2-nižší alkyl-Y-substltuovaných-2 · nebo 3-cefem-4-kai'boxyiových kyselin · · obecného vzorce I, ,

   A-CONU-j- O ,

   R (I) ve kterém znamená

   Ri a R2 stejné substituenty jako bylo, uvedeno'· výše, nebo, ··sůl této. · sloučeniny, · se ·· sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém Znamená

   Ri alkylovou ·skupinu · obsahujíc!, 1 až 6atomů · uhlíku,

   R² je karboxyskupina, , (Ci až ·CeJ-alkoxykarbonylová skupina, která může obsahovat ‘ 1 až · 3· atomy halogenu, · , (Ci až Cejalkanoyloxy(Ci - až' Cejalkoxykarbonylová · skupina nebo ·fenyl· (Cl · -až · Cs JalkoxykarbonyloVá skupina,: · · která · · může· · , obsahovat , - , nitroskupinu,

   R3 je · aminoskupina , nebo (Ci až , · Cejalkanoylaminová skupina, .. která· může · obsahovat Taž 3 · atomy halogenu,.a

   A ··je · karbonylová skupina, ·hyd'roxy(Ci ·' až Cejalkylenová skupina, hydroxyimlno(Ci až , Cejalkylenová skupina nebo , (Ci až Cejalkobcylmlno (Ci až Ce) alkylenová skupina, nebo soli této sloučeniny, , vyznačující se tím, že· se· do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II,

   A-COOH (III) ve kterém znamenají

   R3 a A , stejné · substituenty jako· bylo uvedeno výše, nebo , s jejím · reaktivním derivátem · na · karboxy ,skupině nebo se · · solí této sloučeniny, · přičemž potom popřípadě následuje v příp.adě, kdy je amino- a/nebo ,, karboxy-skuplna nebo skupiny chráněna nebo chráněny, eliminace chránící skupiny nebo .chránících ’ skupin a popřípadě esterifikace volné kárboxy skupiny , · ve výše uvedeném významu substituentu R2. .
2. 2. , Způsob podle bodu 1, vyznačující · se · tím, že se , nechá reagovat sloučenina obecného· vzorce · · III, ve které · je substituentem A karbonylová skupina,· hydroxy · (Ci · až C6] alky lenová skupina nebo (Ci až , CejalkoxyImIno(Ci až Cejalkylenová skupina a ostatní substituenty mají , význam již · shora' · uvedený.