SU856387A3 - Способ получени производных 2-низший алкил-7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-НИЗШИЙ АЛКИЛ 7-АЦИЛАМИДО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ tOЛEЙ изобретение относитс  к пё лучению новых производных цефсшоспоринов,которые  вл ютс  биологически активными и используютс  в медицине в качестве антибиотиков. Известен способ получени  3-замещенных 7-ациламидо-3-цефем-4-карСЮновых кислот или их солей ацилировамкем соответственно З-замещенной 7-г№ ино-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее реакционноспособным проиэводНЫМ fl : / Цель изобретени  - получение новых производных цефалосТпоринов, содержащих алкильный заместитель в лоложении15 2 и не зги «ещенных в положении 3, расшир ющих степень воздействи  на живой организм. Эта цель достигаетс  способом получени  производных 2-низший алкил-7- 20 -ациламидо-З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы N-jT-A -бОНН- I PY rAdJ г . R - метил или зтил; R - атом водорода, тригалоген ( низший) алкил, низший ал- 30 ил чт где че есл под ние где ил адд го каноилокси(низший)алкил или п-нитробензолJ атом водорода, низший алканоил или тригалоген-(низший) алканоил; карбонил, оксиметилен, синоксииминометилен или син- низший) алкоксииминометилен, или в случае, если R или R - атом водорода, х солей, заключающимс  в том, оединение формулы НгТГ-г-l V oJ-N ; U и RO- имеют указанные выше зна , или его металлическую соль, R - атом водорода, и кислотно-аддитивную соль, ргают взаимодействию с соединеформулы . А-бООН N-IP нгЛ-; и А имеют указанные значени , его металлической или кислотноивной солью в среде органическостворител  в присутствии галогенирующего агента при рН 4-10 при охлаждении или при комнатной температуре , и вьщел ют целевой продукт в виде свободной кислоты, эфира или соли .

Целевые соединени  формулы Г и исходные соединени  формулы И могут существовать в виде таумеров из-за наличи  фрагмента тиазолила

-Г ТТ

- j{3jjX J

BMN

которые легко переход т из одной формы в другую.

.Группа R3 защищающа  аминогруппу, может быть удалена гидролизом или восстановлением.

Сложноэфирна  группа COOR может быть переведена в карбоксильную группу также гидролизом или восстановле.г ,нием, затем свободна  кислота может быть переведена в соль.

Целевые соединени  (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают высокой противобактериальной активностью и подавл ют рост целого р да микроорганизмов, включа  грамположительные и грамотрицательные бактерии Дл  терапевтических целей соединени  полученные по способу данного изобретени , можно использовать в виде фармацевтических препаратов, содержащих указанные соединени  в качестве активного ингредиента, в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнител ми , в виде твердых органических и неорганических добавок или жидких добавок, пригодных дл  орального, парентерального или наружного применени . Фармацевтические препар.аты могут быть в виде капсул, таблеток, драже, мазей, суппозиториев, растворов , суспензий, эмульсий и т.д. При желании в указанные препараты могут быть включены добавочные вещества, стабилизирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферные соединени  и другие обычно используемые добавки.

Ход  дозировка соединений мен етс  в зависимости от возраста и состо ни  пациента, средн   доза на прием составл ет около 10,50,100, 250,500 и 1000 мг дл  эффективной борьбы с инфекционными заболевани ми , вызванными патогенными бактери ми .

Строение всех полученных продуктов подтверждено данными ЯМР- и ИКспектров .

Получение исходных соединений.

Пример 1, А. Смесь хлоргидрата 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-амино-З-цефем-4-карбоксилата (0,38 г триметилсилилацетамида (1,1 г; и хлористого метилена (10 мл) переме- .шивают 30 мин при комнатной температуре и полученный таким образом растаор охлаждают до . К раствору

по капл м добавл ют бромистый 3-оксо-4-бромбутирил (1,0 ммол ) в четыреххлористом углероде (13 мл) при охлаждении до -15°С, и полученную смесь перемешивают 1,5 ч при этой же температуре 30 мин без дополнитель кого охлаждени . Смесь выливают в холодную воду и затем отдел ют органический слой. Органический слой промывают 2 н. сол ной кислотой 13X8 мл) и водой (2-10 мл), сушат над сульфа« том магни  и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток пульверизуют в диизопропиловый эфир, выдел ют фильтрованием и сушат. Получают

5 светло-коричневый порошок 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(З-оксо-4-бромбутирамино )-3-цефем-4-карбоксилата 0,31 г., т.пл. 78-83°С (с разложением ) .

Q Аналогично получают n-нитpoбeнзиJ 2-метил-7-(З-оксо-4-бромбутирамидо)-З-цефем-4-карбоксилат в виде порошка .

ИК-спектр (в нуджоле): 3270, 1780, 1725, 1655, 162S, 1600 см .

. Б. К раствору 2 , 2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(З-оксо-4-бромбутирамидо)-З-цефем-4-карбоксилата (2,54 г) в лед ной уксусной кислоте (25 мл) добавл ют по капл м раствор натрий

0 нитритгидрата (0,33 н.) в воде (1 мл) за 3 мин при перемешивании, при 1015°С , а затем полученную смесь перемешивают 1 ч при такой же температуре . После этого реакционную смесь

5 выливают в холодную воду (70 мл), осадок собирают путем фильтровани  и сушат. Получают коричневый порошок 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(2-оксимино-3-оксо-4 .-бромбутирамино) 3-цефем0 -4-карбоксилата (смесь син- и антиизвмеров ) (2,0 г) т.пл. 7б-80°С (с разложением).

Ансшогично получают п-нитробензил 2-метил-7-(2-оксиимино-3-оксо-4-бромг бутирамидо}-З-цефем-4-карбоксилат

5 (син-изомер).

Пример 2. К раствору 2,2,2-трихлорэтил 2- метил-7о- (2-оксиимино-З-оксо-4-бромбутирамидо )-З-цефем-40 -карбоксилата (смеси син- и антииэомеров ) (1,2 г) в этаноле (20 мл) добавл ют по капл м раствор диазометана (0,1 моль) в диэтиловом эфире при. перемешивании и охлаждении льдом

5 дл  завершени  реакции. После того как реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток пульверизуют в диизопропиловый эфир, выдел ют фильтрованием и затем сушат. Получают коричневый порошок 2,2,2-трихлорзтил 2-метил-7-(2-метоксимино-З-оксо-4-бромбутирамидо )-3-цефем-4-карбоксилата (смесь син- и анти-изомеров) (1,1 г), т.пл. 80f 83°С (с разложением). )

Пример 3. А. К уксусному ангидриду (384 глл) по капл м добавл ют муравьиную кислоту (169,2 мл) за промежуток времени 15-20 мин при охлаждении ниже 35°С и полученную смесь перемешивают 1 ч при 55-60°С. К смеси добавл ют этил 2-(2-аминотиаэол-4-ил )ацетат, который можно представить в виде этил-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетата (506 г) за промежуток времени 15-20 мин при охлаждении льдом и перемешивании, а затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После окончани  реакции растворители отгон ют, к полученному остатку добавл ют диизопропиловый эфир (2500 мй) и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре . Осадок выдел ют фйЛьтррванием , промывают диизопро-пиловым эфиром и сушат. Получают этил 2-(2-фор миламинотиазол-4-ил)ацетат, который можно представить как этил (2-формилимино-2 ,З-дйгидротиазол-4-ил) ацетат (4,51,6 г), т.пл. 125-126 с. Оставшийс  фильтрат концентрируЮТ, остаток промывают диизопропиловым эфиром (500 мл) и сушат. Получают это же соединение (78,5 г)

Б. Смесь тетрагидрата ацетата магни  (120 г), уксусной кислоты .(1000 мл) и уксусного ангидрида (100 мл) перемешивают 20 мин на масл ной бане, нагретой от 130 до 135с к смеси добавл ют перманганат кали  (20 г) -за 5 мин при 105-110С и перемешивании , и смесь перемешивают еще 30 мин при 130-135с. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавл ют этил 2-(2-формиламинотиазол-4-ил )ацетат, который можно представить как этил 2-(2-формилимино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетат (53,5 г), затем смесь перемешивают 15 ч при 38-40°С при подаче воздуха со скоростью 6000 мл в минуту. После окончани  реакции осадок выдел ют фильтрованием, выделенный осадок промывают уксусной кислотой и водой последовательно и затем сушат. Получают этил 2-(2-фopмилaминoтиiaзoл-4-ил) глиоксилат, который можно представит как этил 2-(2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил )глиокси ат (41,5 г) т.пл. 232-233с (с разложением).

В. К суспензии этил 2-(2-фopмилaцeтaминoтиaзoл-4-ил ) глиоксилата, который можно представить как этил 2-(формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил )глиоксилат (281 г), в воде (1100 мл) добавл ют 1 и, водный раствор гидроокиси натри  (2,23 л) при перемешивании и охлаждении льдом, и смесь перемешивают 5 мин при 10-15 С Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат довод т до рН 1 концентрированной сол ной кислотой при перемешивании . Осадок отфильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2-(2-формиламинотиазол-4-ил )глноксиловую кислоту, которую можно представить в виде 2-(2-формилино-2,3-дигидротиазол-4-ил )глиоксиловой кислоты (234 г), т.пл.133-136°С (с разложением). Пример 4.К суспензии 2-(2-формилиаминотиазол-4-ил )глиоксиловой кислоты, которую можно представить как 2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил )глиоксиловую кислоту (20 г), в воде (400 мл) добавл ют бикарбонат натри  (8,4 г) при охлаждении льдом и перемешивании, затем смесь перемешивают 10 мин при той же температуре и к ней добавл ют 10 мл этанола. К полученной смеси добавл ют борогидрид натри  (1,52 г) за 10 мин при перемешивании при той же температуре, и затем смесь при этой же температуре перемешивают еще 1 ч 50 мин. После окончани  реакции смесь фильтрутот, рН фильтрата устанавливают 1,0 10%-ной сол ной кислотой,затем концентрируют при пониженном давлении до объема 100 мл, рН концентрированного фильтрата устанавливают 1,0 10%-ной сол ной кислотой и индуцируют кристаллизацию встр хиванием. Концентрированный фильтрат перемешивают 1 ч 1ри комнатной температуре и оставл ют на ночь в холодильнике. Осадок вьщел ют фильтрованием , промывают дважды лед ной водой и сушат отсосом. Получают 2-окси-2-(2-формиламинотиазол-4-ил )-уксусную кислоту, которую . можно представить в виде 2-окси-2- (2-ФОРМИЛИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил )уксусной кислоты (14,8 г), т.пл. 188-189с. (с разложением) .

«

Пример 5.А. Раствор этил 2-метоксиимино-4-бромацетацетата

(смесь син- н анти-изомеров)(17,4 г) и тиомочевины (5,4 г) в этаноле (100 мл) кип т т с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь оставл ют в холодильнике до осаждени 

кристаллов. Кристаллы вьщел ют фильтрованием , пропивают этанолом и сушат . Получают этил 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетата,бромгидрат (анти-изомер) (9,5 г). Фильтрат и промывки соедин ют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл воды и полученную смесь промывают эфиром. Затем водный слой подщелачивают 28%шзм водным раствором аммони  и зкстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри  и сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Получают кристаллы этил 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетата (син-изомер), который можно представить как этил 2-метоксиимино-2-(2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацеат (син-изомер) (5,2 г).

Б. 10 мл этанола добавл ют к суспензии этил 2-метоксиимино-2-(2 аминотиаэол-4-ил )ацетата(син-изомера), который можно представить как этил 2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетат1син-изомер) (2,2 г) в 1 н. водном растйорё гидроокиси натри  (12 мл), смесь перемешивают 15 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь довод т до рН 7,0 10%-ной сол ной кислотой и отгон ют этанол при пониженном давлении. Полученный водный раствор промывают этилацетатом, рН раствора довод т до 2,8 10%-ной сол ной кислотой и перемешивают при охлаждении льдом дл  осаждени  кристаллов. Кристаллы выдел ют фильтрованием, промывшот ацетоном и перекристаллиЭовывают из этанола. Получают бесцветные иглообразные кристаллы 2-матоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил) уксусной кислоты(син-изомер), которую можно представить как 2-меГОксиимино-2- (2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )уксусную кислоту(син-изомер) (1,1 г).

Пример 6. 5мл пиридина добавл ют к суспензии 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты (син-изомера), которую можно представить как 2-метоксиимиао-2-(2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)уксусную кислоту(син-изомер) (2,0 г) в этилацетате (20 мл). К ней по капл м добавл ют раствор 2,2,2-трифторуксусного ангидрида {2,5 г) в этилацетате (3 мл), перемешивают при 5-7°С, и полученную смесь перемешивают 30 мин при 3-5С. К реакционной смеси добавл ют 30 мл воды и выдел ют .слой этилацетата. В&дный слой экстрагируют далее этилацетатом, оба сло  этилацетата объедин ют вместе, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри  и сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении до получени  2-метоксиимино-2-(2,2,2-трифторацетиламино )тиазол-4-ил)уксусной кислоты(син--изомера), которую можно представить как 2-метоксиимино-2- (2,2,2-трифторацетилимино-2,3-дигидротиазап-4-ил )уксусную кислоту (син-изомер) (0,72 г) .

ИК-спектр (в нуджоле) : 1725, 1596

Анёшогично получают 2-метоксиимино-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)уксусную кислоту(син-изомер), которую можно представить как 2-метоксиимино-2- (2-ФОРМИЛИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил )уксусную кислоту(син-изомер) т.пл. 152С (с разложением).

Получение целевых продуктов.

Пример 1. К димет.шформамиду (0,54 г) по капл м добавл ют хлорокись фосфора (1,13 г) при перемешивании и охлаждении льдом, и полученную смесь продолжают перемешивать 30 мин при 40°С, а затем к ней добавл ют высушенный этилацетат (13 мл). К смеси постепенно добавл ют 2-метоксиимино-2-(2-трифторацетиламинотиазол-4-ил )уксусную кислоту (син-изомер, которую можно представить как 2-метоксиимино-2-(2-тpифтopaцeтилaминo-2| З-дигидротиазол-4-ил)уксусную кислоту(син-изомер) (2,0 г) при охлаждении от 3 до 5°С, и полученную смесь перемешивают при этой Же температуре 40 мин. Полученный, таким образом раствор /добавл ют к раствору, который получают при перемешивании смеси 2-метил-7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,44 г) и триметилсилилацетамида (9,78 г) в высушенном этилацетате (30 мл) .510 мин при 35-4О с, при охлаждении до от -25 до -20°С при перемешивании Полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре, затем к ней добавл ют холодную воду,при охлаждении льдом смесь перемешивают около 5 мин при этой же температуре. Вьщел ют слой этилацетата из реакционной смеси, а оставшийс  водный слой экстрагируют этилацетатом (20 млх2). Слой этилацетата соедин ют вместе, промывают водой и затем к ним добавл ют 50 мл воды,рН смеси устанавливают 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натри  при охлаждении льдом и перемешивании , а затем отдел ют водный слой. После промывани  водного сло  этилацетатом к нему добавл ют еще 70 мл этилацетата, рН смеси устанавливают 2,5 10%-ной сол ной кислотой при охлаждений льдом и перемешивании . Из смеси выдел ют слой этилацетата , а оставшийс  водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл). Слои этилацетата соедин ют вместе, промывают водным раствором хлористого натри , сушат и затем концентрируют до тех пор, пока полный объем не достигнет около 10 мл. К остатку добавл ют диэтиловый эфир (20 мл) и смесь, перемешивают около 1 ч. Осажденную часть отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат и по71учают 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(трифторацетил-аминотиазол-4-ил )ацетамидо -3-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-трифторацетилимино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)aцвтaмидoJ-З-цефем-4-карбоновую кислоту (сил-изомер) (2,2 г), Т.ПЛ.197198с (с разложением). Оставшийс  фильтрат концентрируют, остаток промывают диэтиловым эфиром и сушат. В результате получают еще 0,3 г целевого соединени .

Пример 2. К 78 мл диметилформамида по капл м добавл ют хлорокись фосфора (11.9 г) при перемешивании и охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают 30 мин при 40°С. К смеси добавл ют 2-(2-формиламинотиазол-4-ил )-глиоксиловую кислоту , которую можно представить как 2-(2-формилимино-2,3-дигидротиаэол-4-ил )-глиоксиловую кислоту (7,8 г) при охлаждении до , а затем смесь перемешивают 30 мин при охлаждении до температуры от -20 до Полученную таким образом смесь добавл ют к раствору, который готов т при перемешивании 2-метил-7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (8,35 г) и био-{триметилсилил ацетамида (19,5 мл) в сухом хлористом метилене (170 мл) при комнатной температуре , при охлаждении до от -50 до при перемешивании. Смесь перемешивают 1 ч при -fc от -45 до -40 С,а затем реакционную смесь выливают в раствор бикарбоната натри  (32 г) в воде (1,5 л) при встр хивании. Водный слой выдел ют и промывают этилацетатом . Водный раствор расслаивают этилацетатом и затем рН устанавливают от 1 до 2 концентрированной сол ной кислотой. Слой этилацетата выдел ют из смеси, а оставшийс  водный слой экстрагируют этилацетатом (200 млх2) Слои этилацетата соедин ют, промывают водой и затем концентрируют до небольшого объема. Осадок выдел ют фильтрованием, промывают небольишм количеством этилацетата и затем сушат . Получают 2-метил-7-Г2-(2-формиЛсиу1инотиазол-4-ил ) глиоксиламин92 -3-цеф€м-4-карбоновую кислоту, которую можно представить как 2-метил-7- 2- (2-ФОРМИЛИМИНО-2, 3-дигидротиазоЛ-4-ил )глиоксиламидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (7,9 г) ,т.пл.210-215с (с разложением).

Пример 3. К раствору хлористого т ион ил а (3,01 г) в хлористом ме тилене (45 мл) добавл ют дйметилформамид (0,928 г) и 2-(2-формиламинотиазол-4-ил )глиоксиловую кислоту, которую можно представить как 2-(2-формилимино-2 ,3-дигидротиазол-4-и )глиоксиловую кислоту (3,71 г) по очере-; ди, и смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Полученную смес добавл ют за 5 мин к раствору, которыми получают при перемешивании смеси 2-метил-7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,3 г) и триметилсилилацетамида (16,2 г) в хлористом метилене (60 мл) при комнатной температуре 40 мин и перемешивают при охлаждении до -25 - -20°С. Смесь перемешивают 30 мин при температуре от -25 до -20С, 30 мин при температуре от -10 до , а затем 30 №1Н при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавл ют насыщенный водный раствор бикарбоната натри . дл  того, чтобы растворить осадок, и выдел ют водный слой. К водному слою добавл ют этилацетат, рН смеси довод т до 2 с помощью 2 н. сол ной кислоты и слой этилацетата выдел ют. Оставшийс  водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Соедин ют слои этилацетата, промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , 5 сушат над сульфатом магни  и концентрируют . Полученный кристаллический остаток пульверизуют в диэтиловый эфир, выдел ют фильтрованием и сушат. Получают желтый кристаллический поO рошок 2-метил-7-Г2-(2-формиламинотиазол-4-ил )глиоксиламинс -3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую АЮЖНО представить как 2-метил-7-Г2-(2-формилимино-2 ,З-дигидротиазол-4-и )гли5 оксиламидоЗ-3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,81 г).

I ИК-спектр (в нуджоле): 3475, 3315. 3200, 1788, 1655, 1620, 1530, 1240, 1185 см-.

0 П р и м е р 4. К 6,42 г диметилформамида по капл м добавл ют хлорокись фосфора (12,5 г) за 20 мин при перемешивании и охлаждении до 5-10°С. Полученную смесь перемешивают 30 мин

g при 40°С, затем добавл ют этилацетат (200 МП) при интенсивном перемешивании . После того как смесь охлаждают до 3°С, к ней добавл ют 2-метоксиимино-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)уксусную кислоту (син-изомер), кото0 рую можно представить как 2-метоксиимино-2- (2-формилимино-2,3-дигидротйазол-4-ил )уксусную кислоту(сии-изомер ) (16,34 г), а затем смесь пере-. мешивают 40 мин при 3-5°С. Полученный раствор добавл ют к раствору, полученному при перемешивании смеси 2-метил-7тамино-3-цефем-4-карбоновой кислоты tl7,l г) и триметилсилилацетамида (84 г) в этилацетате (7-00 мл)

в течение 1ч при комнатной температуре при интенсивном перемешивании и охлаждении до . Смесь перемешивают 1 ч при t -20 до -15с и 30 мин при t от -10 до -5С к этой

с смеси добавл ют воду (200 мп) при комнатной температуре, а з атем перемешивают еще 20 мин при той же температуре . После этого к смеси добавл ют насыщенный водньт раствор бикарбоната «атри  дл  того, чтобы расU творить осадок, и вьщел ют водный слой. К водному слою добавл ют этилацетат , рН смеси;устанавливают 2 с помощью 2 н. сол ной кислоты, а затем слой этилацетата отдел ют. Оставшийс  воднъои слой снова экстрагируют этилацетатом. Слои этилацетата соедин ют вместе промывают насыщенным воднь л раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни , обрабатывают активированным углем и концентрИр5 т . Полученный кристаллический остаток распыл ют в диэтиловый .эфир, вьщел ют фильтрованием и затем сушат. Получают белые кристаллы 2 мвтил-7- 2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиаэол-4-ил )ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислотьЦсин-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- Г2-метоксиимино-2-(формилимино-2 ,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо}-З-цефем-4-карбоновую кислоту(синизомер ) (32,2 г). Это соединение перекристаллизуют из метанола. Получают белые кристаллы чистого целевого соединени , т.пл. 174-200°С (с разложением ) . Аналогично получают следующие соединени . 1.2-Метил-7-Г2-окси-2-(2-с№1ИНО иазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-ка боновой кислоты хлоргидрат, который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7- 2-ОКСИ-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )aцeтaмидoj -3-цефем -4-карбоновой кислоты, т.пл. 250°С 2.2-Метил-7--Г2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо-3-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изо мер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-имино-2 ,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо} -3-цефем-4-карбоновую кислоту(синизомер ), температура конденсации 241°С. 3.Хлоргндрат 2-метил-7-f2-(2-aм нoтиaзoл-4-ил)глиoкcилaмидoj-3-цeфeм-4-кapбoнoвoЙ кислоты, который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7- 2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )глиоксиламидо}-3-цефем4-карбоновой кислоты, т.пл. 70с. 4.2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7-Р2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4 -ил)ацетамидо}-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), который можнр пред ставить как 2,2,2-трихлорэтил-2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо} -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 125-149°С (с разложением). 5.Пивалоилоксиметил 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбокси лат(син-изомер), который можно пред ставить как Пивалоилоксиметил 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-имино-2 , 3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо1 -3-цефем-4-карбоксил,ат(син-изомер), т.пл. 165-170°С (с разложением). 6.п-нитробензил 2-метил-7-f2-оксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат(си изсэмер), который можно представить как п-Нитробензил-2-метил-7-С2-ОКСИ имино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбокси лат(син-изомер), порошок. ИК-спектр (в нуджоле): 3400, 328 3200, 1770, 1710, 1700, 1650, 1620 7.2-Метил-7-Г2-оксиимино-2-(2-амин- .тиазол-4-ил) ацетамидо -3-цефе -4-каг,бонова  кислота (син-изомер), котор ю можно предстёшить как 2-метил-7- 2-оксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо7-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер ИК-спектр (в нуджоле): 3250,1765, 1625 см 8.2-Метил-7-Г2-зтоксиамино-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо} -З-цефем-4-карбонова  кислота (синизомер , которую можно представить как 2-метил-7- Г2-этоксиамино-2-(2-формилимино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо} -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) . 9.2-Метил-7- 2-изопропоксиимино-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо} -З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер), которую можно представить как 2-метил-7-Г2-изопропоксиимино-2- (2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил )-ацетамидо}-З-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер). ИК-спектр-(в нуджоле): 3480,3300, 3180, 1780, 1740, 1700, 1660 см . 10.Гидрохлорид 2-метил-7-f2-3TOKсиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо} -З-цефем-4-карбоновой кислоты син-изомер), который может быть представлен как гидрохлорид 2-метил-7- Г2-этоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо} -З-цефем-4-карбоновой кислоты(син-изомер). ИК-спектр (в нуджолб : 3350, 1790, 1730, 1670, 1630 см-г 11.2-Метил-7-Г2-ИЗОПРОПОКСИИМИно-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо}-З-цефём-4-карбонова  кислота(синизомер ) , который можно представить как 2-метил-7-С2-ИЗОпропоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо} -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер). ИК-спектр (в нуджоле): 3350, 1780, 1670, 1600 см-,-ь 12.2-Метил-7- 2-пропоксиимино-2- (: -формиламинотиазол-4-ил) ацетамидо} -З-цефем-4-карбонова  кислота(синизомер ) , которую можно представить как 2-метил-7-С2-пропоксиимино-2-(2-формилимино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамид З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) . ИК-спектр (в нуджоле) : 3450, 3300, 3050, 1780, 1730, 169СЬ, 1660 см- 13.2-Метил-7-Г2-ПРОПОКСИИМИНО-2- (2-амииотиазол-4-ил)ацетамидо2-3-цефем-4-карбонова  кислота(син-изомер ) , которую можно представить как 2-метил-7-Г2-пропохсиимино-2-(2-имино-2 ,3-дигидротиазол-4-ил)ацет амидо}-З-цефем-4-карбоновую кислоту(синизомер ). ИК-спектр (в нуджоле): 3330, 3080, 1780, 1670 CNTl 14.2-Метил-7- 2-гексилоксиимино-2- (2-ак 1НОТиазол-4-ил)ацетамидо}-3-цефем-4-карбонова  кислота(син-изомер ) , которую можно представить как 2-метил-7- 2-г;ексилоксиимино-2-( 2-имино-2 , 3-дигидротиазол-4-ил) ацет амидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3300,3200, 1780, 1670, 1630 см-

15.2-Метил-7- 2-гексилоксиимино-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидоД-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер),которую можно представить в виде 2-метил-7- 2-гексилоксиимино-2- (2-ФОРМИЛИМИНО-2.3-дигидротиазол-4-ил )-ацетамидоЗ-3-цефем-4-карбоновой кислоты(син-иэомер).

ИК-спектр (в нуджоле): 3270,3180, 1790, 1700, 1655 CM-I

16.Гексаноилоксиметил 2-метил-7- Г2-гексилоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил ) ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) , который можно представить как Гексаноилоксиметил 2-метил-7- 2-гексилоксиимино-2-( 2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидоТ-3-цефем-4-карбоксилат (син-иэомер). ИК-спектр (в нуджоле): 3340,3200 (широкие полосы), 3150 (широкие полосы ) , 1790 (широкие полосы), 17501790 , 1680, 1630 см-1

17.2-Метил-7- 2-бутоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо}-3-цефем-4-карбонова  кислота(син-изомер ) , которую можно представить в виде 2-метилС2-бутоксиимино-2-(2-имино-2 ,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидоЗ -З-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер ).

18.2-Метил-7- 2-изобутоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-и 1) aцeтaмидoJ- 3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер ) , которую можно представить как .2-метил-7- 2-изобутоксиимино-2-(2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер),

Пример 5. Суспензию 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты(син-изомер), которую можно представить как 2-метоксиимино-2- (2-имино-2,З-дигидротиазол-4-ил )уксусную кислотуiсин-изомер) 26 г в 250 мл этилацетата охлаждают до и к ней по капл м добавл ют 25 г хлорокиси фосфора, перемешивгиот при охлаждении льдом, а затем смесь перемешивают 30 мин при . К смеси по капл м добавл ют раствор триметилсил-ацетамида (22 г; в 20 мл этилацетата при перемешивании и охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают 30 мин при 4-6С и затем добавл ют дополнительно 25 г хлорокиси фосфора при перемешивании и охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают 40 мин при той же температуре и затем к ней по капл м добавл ют 10,6 г диметилформамида при той же температуре. Смесь переменювают 40 мин при этой же температуре и полученный чистый раствор охлазкдают до . К раствору 2-метил-7-амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты

(23,9 г) в растворе бикарбоната натри  (25 г) и воды (400 мл) добавл ют , ацетон (300 мл) и полученную смесь охлаждают до -5°С. К смеси по капл м добавл ют полученный ранее f прозрачный раствор при температуре от -5 до и затем смесь перемешивают 2 ч, причем все это врем  рН раствора поддерживают равным 6 с ,помощью водного раствора бикарбоната

0 натри ./Нерастворившиес  вещества фильтруют и отдел ют водный слой. рН водного сло  устанавливают равным 3 20%-ной сол ной кислотой, и осадившиес  кристаллы зицел ют фильтрованием , промывают водой и ацетоном по

5 очереди и затем сушат при понигзином давлении. Получают 2-метил-7- 2-метоксиимийо-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2 (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (39,4 г). Это соединение идентично соединению,получен-5 ному в примере 6, по определению с помощью ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Ниже привод тс  физические свойства натриевой и аммониевой соли этого соединени .

Q 1. Натриева  соль, порошок.

ИК-спектр (в нуджолед: 1770, 1660, 1560, 1500 см.

ЯМР-спектр (dfe -диметилсульфоксид, 1,37 3H,d, J 7 Гц), 3,64

. (1Н,м), 3,84 (ЗН,с), 4,97 (lH,d J

5,0 Гц), 5,74 (1Н,м), 6,21 (lH,d, J 6,0 ГцJ , 6,70 (1Н, с) , 7,30

(2Н,м), 9-,63 (1Н,м) .

2. Аммониева  соль, порошок. ИК-спектр IB нуджоле): 1775,1660,0 1580, 1530 см-1

ЯМР-спектр (d -диметилсульфоксид, #): 1,37 (3H,d, J 7,0 Гц), 3,64 IIH.M),, 3,83 (ЗН,с), 4,99 (lH,d,J 5,0 Гц), 5,8 15Н,м). 6.17 (lH,d, 5.J 6,0 ГЦ), 6,87 (1Н,с), 7.27 12Н,м),

9,55 (1Н,1).

Пример 6. к раствору ацетата натри  (11,6 г) в воде (43 мл) добавл ют 2-метил-7- 2-метоксииминоQ -2-(2-трифторацетиламинотиазол-4-ил)ацетамидо )-З-цефем-4-карбоновую ки-. слоту(син-изомер),которую можно представить как 2-метил-7-Т2-метоксиимино-2- (2-трифторацетилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-45 -карбоновую кислоту(син-изомер) (2,1 г) при перемешивании, и устанавливают рН смеси равньш 6,5% водным раствором бикарбоната натри . Полученную смесь перемешивают в течение

Claims (2)

1. 0 ночи при комнатной температуре. После окончани  реакции рН реакционной смеси довод т до 2,8-3 10%-ной сол ной кислотой, а затем охлаждают. Осадок выдел ют фильтрованием, су5 шат и получают 2-метил-7-Г2-метоксиимино-2-12-аминотиазол-4-ил )ацетамидо -3-цефем-4 карбоновую кислоту {син-изомер;, которую можно представить как 2-метил-7-Г2-метоксиимиво-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-кар6оновую кислоту (син-изомер) (1,1 r),t конденсации 7 241 С. Это же целевое соединение (0,25 г) получают дополнительн от фильтрата. Пример 7. К суспензии 2-ме Тил-7-Г2-(2-формиламинотиазол-4-илУглиоксиламидр -3-цефем-4-кар6оновой кислоты, которую можно представить как 2-метил-7- 2-(2-формилимйно-2,3-дигидротиазол-4-ил ) глиоксиламидр -З-цефем-4-карбоновую кислоту (3,0 г в метаноле (60 мл) добавл ют но кап л м хлорокись фосфора (2,55 г) при охлаждении льдом и перемешивании, полученную смесь перемешивают 3,5 ч при этой же температуре и затем 30 мин при комнатной температуре. По сле окончани  реакции реакционную смесь выливают в диэтиловый эфир (400 мл), осадок вьвдел ют фильтрованием , промывают диэтиловым эфиром и затем сушат. Получают хлоргидрат 2-метил-7-Г2-{2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-и;ефем-4-кар6оновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат 2-мзтил-7- 2-(2-имино-2 ,3-диги ротиазол-4-ил)глиоксилаьшдоЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,2 г), т.пл. 270°С. Пример 8.К суспензии 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-формил аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты(син-изомер), которую можно представить как 2-меТил-7- (2-метоксиимино-2-(2-формилими но-2,З-дигидротиазол-4-ил)-ацетамидо )-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) ( г) в метаноле (90 мл) добавл ют концентрированную сол ную кислоту (2,12 мл) при перемешивании при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают при этой же температуре. К реакционной смеси постепенно добавл ют диэтиловый эфир до начала выпадени  кристаллов . Смесь оставл ют на 30 мин, выпавшие кристаллы о.тфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат и получают белые кристаллы хлйргидрата 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4 ил)ацетамидо2-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер ) , который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7-Г2-метоксиимиио-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидро-тиазол-4-илУацетамидоД-3-цефем-4-карбоновой кислоты син-изомер) (7,9 г). Оставшийс  фильтрат концентрируют до половинного объема, к концентрированному фильтрату постепенно добавл ют диэтиловый эфир до начала выпадени  кристаллов и смесь оставл ют на час. Кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получаиот дополнительное количество целевого соединени  (0,5 г). ИК-спектр (в нуджоле): 3300, 3295, -1780, 1720, 1660, 1630, 1300 / К суспензии хлоргидрата 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4--ИЛ ) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты(син-изомер).который можно представить в виде хлоргидрата 2-метил-7-Г2-метоксиимино-2-(2-иминo--2 ,3-дигидpoтиaзoл-4-ил)aцeтaмидoJ-З-цефем-4-карбоновой кислоты(синизомер; (7/7 г) в воде (77 мл) добавл ют насыщенный водный раствор бикарбоната натри  (44 мл), рн по- лученного таким образом раствора устанавливают равным 3,1.н.сол ной кислотой и оставл ют на 1 ч в холодном месте. Выпавшие кристаллы выдел ют фильтрованием, промывают водой и сушат. Получают белый порошок 2-метил-7- С2-метоксиимино-2-(2-аминотиaзoл-4-ил )aдeтaмидoJ-3-цeфeм-4-карбоновой кислоты(син-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-ИМИНО-2,3- -дигидротиазол-4-илJацетамидо -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер ) (6,67 г), т.пл. 196-240 С (с разложением}. Ансшогично получают следукмдие соединени . 1.Хлоргидрат 2-метил-7г-Г2-ОКСИ-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо} -3-цефем-4-карбоновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7-t2-OKCH-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4 -ил) ацетамидо - 3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл.250С. 2.2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7-Г2-метоксиимино-2- 2-aминoтиaзoл-4-ил )aцeтaмидqЗ -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), который можно представить как ,2-трихлорэтил 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил;ацетамидсЛ -З-цефем-4-карбоксилат(син-изомер), т.пл. 128-149с (с разложением). 3.2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7- 2-оксиимино-2- (2-амад1Отиазол-4-ил) ацетамидр}-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), который можно представить как 2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7- Г2-6ксиимино-2-(2-имико-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл.175-178 С (с разложением). 4.пгНитробензил 2-метил-7- 2-оксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат, который может быть представлен как п-нитробензил 2-метил-7- Гз-оксиимино-2- (2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо21-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер),порошок. ИК-спектр (в нуджоле): 3400,3280, 3200, 1770, 171Qj 1700, 1650, 1620 с;м. 5.2-Метил-7-p-oкcииминo-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил )aцeтaмидqJ -3-цефем-4-карбонова  кислота{син-изомер) котора  может быть представлена как 2-метил-7- Г2-ОКСИИМИНО-2-(2-имино- 2,3-дигидротиазол-4-ил) ацетамид -З-цефем-4-карбонова  кислота.(синизомер ). ИК-спектр (в нуджоле): 3250, 1765 1625 см-1 6.2-Метил-7-C2-этoкcииминo-2-{2-aминoтиaзoл-4-ил )aцeтaмидq -3-цефвм-4-карбоновой кислоты ХЛОРГИЛрат (син-изомер), который может быть представлен как 2-метил-7- Г2-этоксиимино-2- (2-имино-2,3-Дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбонова  кислота хлоргидоат (син-изомер). ИК-спектр (в нуджоле): 3350, 1790 1730, 1670, 1630 смЧ 7.2-метнл-7-Г2-ИЗОПРОПОКСИИМИНО-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидоЗ-3-цефем-4-карбонова  кислота (сйн-иэо мер), котора  может быть представлена как 2-метил-7- (2-изопропоксиимино-2- (1.2-ймино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -3-цеФем-4-карбонова  кислота (син-изомерр . ЙК-спектр (в нуджоле): 3350, 1780 1670 1600 8.2-Метил-7- 2-пропоксиимнно-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидоЗ-З-З-цефем-4-карбонова  кислота{сниизомер ), котора  может быть представ лена как 2-метил-7- 2-пропоксиимиао-2- (2-ЙМИНО-2,3-дигидротиазол-4-Ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбонова  кислота {син-изомер) .. ИК-спектр (в нуджоле): 3330, 3080 1780, 1670 см-. 9.2-Метил-7- 2-бутоксиимино-2-{2-аминотиазол-4- ил )аиетамидоЗ -3 -цефем-4-карбонова  кислота(син-изомер )I котора  может быть представлена как 2-метил-7-{ 2-бутоксииг®1НО-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо -3-це(|)ем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (в нуджоле): 3300. 32DO, 1780, 1670. 1630 см. 10.2-Метил-7- Г2-изобутоксиими о-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо}-3-цефем-4-карбонова  кислота (синизомер ). котора  может быть представ лена как 2-метил-7- 2-изобутоксиимино-2- (2-имино-2,З-дигидротиазол-4-ил )ацетамидоЗ 3-цеФем-4-карбонова  кислота(син-изомер). ИК-спектр (в нуджоле): 3340,3200 (широкие линии), 3150 (широкие линии ), 1790 (широкие линии),17501790 , 1680, 1630 . Пример 9. К раствору 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7- Г2-метоксин ет но-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата (син-изсилер)t который можно представить как 2.2,2-трихлооэтил 2-метил-7- 2-м«токсиимино-г2- (2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо} -З-цеФем-4-карбоксилат (син-изомео) (ОД г) в тетоагидоофуране (2 мл) и лед ной уксусной кислоте (0,25 мп) добавл ют цинковый порошок (0,1 г) весь сразу при перемешивании и поддержании темпеоатуры ниже в лед ной бане, а затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавл ют еще порошок цинка (0,1 г) и смесь перемешивают 1 ч при этой же температуре. Реакционную смесь отфильтровывают и нерастворившеес  вещество- промывают небольшим количеством тетрагидрофурана. После зтого фильтрат и промывные растворы соедин ют вместе и растворитель отгон ют, к остатку добавл ют 5%-ный водный раствор-бикарбоната натри  и этилацетат , так, чтобы рН водного сло  установить от 7 до 8, и полученную смесь фильтруют, а затем выдел ют водный слой. рН водного сло  устанавли-вают равным 2-3 2 н. сол ной кислотой и затем слегка концентрируют. Полученные водные слои ввод т в хроматографическую колонку (наклонна  адсорбционна  смола. Диайон HP 20, изготовитель Митцубиси Кемикал Индастриз), и колонку промывают водой, элюируют 20%-ным и.затем 40%-ным метанолом. Элюаты, содержащие целевое соединение , соедин ют и лиофилизируют. Получают белый порошок 2-метил- 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изрмер), которую можно представить как 2-метил-7-Т2-метоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил )ацетамидоЗ -З-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер) 0,015 г), . 230-235 С (с разложением), Аналогично получают: 1.2-Метил-7-Г2-метоксиимино-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту(синизомер ) , которую можно представить как 2-метил-7-t2-мeтoкcииминo-2-(2-фopмилй в нo-2 , З-дйгидротиазол-4-ил)ацетамидоД-З-цефем-4-карбоновую кислоту Ссин-изснлер ) т.пл. 174-204°С ( с разложением).
2. 2.Хлоргидрат 2-метил-7- Г2-окси-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидр -З-цефем-4-карбоновой кислоты, который Аюжно представить как хлоргидрат 2-метил- 7- Г2-окси-( 2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 250С. 3.2-Метил-7-С2-оксиимино-2-(.2аминотиазол-4-ил )ацётамидр -3-цефем-4-карбоновую кислотуЧсин-изомер), которую можно представить как 2-мет тйл-7- 2-окси1 в1ЯО-2-(2-имино-2,3-днгидротиазол-4- л )ацетамидо -З-цефем-4-карбоновук кислоту(син- эомер ) . ИК-спектр (в нуджоле) : 3250, 1765, 1625 . 4.2-Метил-7-Г2-ЭТОКСИИМИНО-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, которую можно предота нить как 2-метил-7-(2-ЭТОКСИИМИНО-2 -(2-формилимино-2,З-дигидротиазол-4 -ил}ацетамйдо 3-цефем-4-кар,боновую . кислоту(син-изомер). ИК-спектр (в нуджоле): 3350,3240 3190, 1775, 1700, 1650, 1620 см. 5.2-Метил-7- Г2-изопропоксиимино --2-(2-формиламинотиазол-4-ил) ацетамидо} З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер), которую можно предста вить как 2-метил-7-(2-изопропоксиими но-2-(2-формилимино-2,3-дигидротиаз -4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер). ИК-спектр (в нуджоле): 3480, 330 3180, 1780, 1740, 1700, 1660 см. 6.2-Метил-7- 2-ЭТОКСИИМИНО-2- (2-aминoтиaзoл-4-ил)aцeтa шдoJ -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (синюи3омер), который можно представить как 2-метил-7- Г2-этоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол -4-ил)ацетамидо)-З-цефем-4-карбоно5ОЙ кислоты гидрохлорид{син-изомер) ИК-спектр (в нуджоле): 3350, 179 1730, 1670, 1630 см-. 7.2-Метил-7- ГЗ-изопропоксиимино-2-{2-аминотиазол-4-ил )aцeтaмидoJ-3-цефем-4-карбоновую кислоту (шн-изомер ) , которую можно представить в виде 2-метил-7- 2-изопропоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомера) . ИК-спектр {в нуджоле): 3350,1780 1670, 1600 8.2-Метил-7- 2-пропоксиимино-2- (27формиламинотиазол-4-ил)ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- З-пропоксиимино-2- (2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо}-З-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер). ИК-спектр (в нуджоле): 3450,3300 3050, 1780, 1730, 1690, 1660 , 9.2-метил-7- Г2-пропоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацётамидо -3-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер ) , которую можно представить как 2-метил-7- С2-пропоксиимино-2-(2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо-З-цефем-4-карбоновую кислоту(синизомер ) . ИК-спектр (в нуджоле): 3330,3080, 1780, 1670 см. 10. 2-Метил-7- 2-гексилоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо-З-цефем-4-карбоновую кислоту(синизомер ), которую можно представить в виде 2-метил-7- 2-гексилоксиимино-2- (2-имино-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидоД -З-ц ем-4-карбоновой кислоты1син-изомер ), ИК-спектр (в нуджоле): ЗЗйО,3200; 1780, 1670, 1630 см-. 11. 2-Метил-7-f2-гексилоксиимино-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновую кислоту(синизомер ) , которую можно представить как 2-метил-7-Г2-гексилоксиимино-2- (2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил )aцeтaмидoJ -З-цефем-4-карбоновую кислоту(син-изомер). ИК-спектр (в нуджоле): 3270, 3180, 1790, 1700, 1655 . Пример 10. К суспензии 2-метил-7-{2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил )ацетамидо}-цефем-4-карбоновой кислоты(син-изомер), которую можно представить как 2-метш1-7-Г2-метоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо}-З-цефвм-4-карбоновую кислоту(син-изомер) (4,8 г) в воде (48 мл) добавл ют по капл м 1 н, водную гидроокись натри  с такой скоростью , что рН смеси оставалось выше 7. Смесь фильтруют и лиофилизируют. Получают 2-метил-7-Г2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3 цефем-4-карбоксилат натри , (син-изомер ) , который можно представить как 2-метил-7-Гметоксиимино-2-(2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидр -З-цефем-4-карбоксилат натри (син- ; изомер) (4,8 г) ,т.пл. 250с. Это соединение суспендируют в сухом диметилформамиде (20 мл) и к суспензии добавл ют пивалат йодометила (2,30 г) при интенсивном перемешивании и охлаждении до 3-5с, а затем смесь перемешивают 20 мин при той же температуре . Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата (60 мл) и лед ной воды (10 мл) и встр хивают. Выдел ют слой этилацетата, промывают вбдным насыщенным раствором бикарбоната натри , водой и снова насыщенным водным раствором бикарбоната натри . После этого слой этилацетата сушат над сульфатом магни  и этилацетат отгон  от при пониженном давлении i Оставшеес  масло распыл ют в диэтиловый эфир (25 мл), фильтруют и после сушки получают пИвалоилоксиметил 2-метил-7- Г2-метоксиимино-о2-(2-аминотиазол-4-ил )ацетамидоЗ-3-цефем-4-карбоксилат (син-иэомер), который можно представить как пивалоилоксиметил 2-метил-7- 2-метоксиимино-.2- (2-имино-2 ,3-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (1,44 г), т.пл. 165-170°С (с разло- жением). Аналогично получают гексаноилоксиметил 2-ме1:ил-7- f2-гeкcилoкcииминo-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), который можно представить как гексаноилоксиметил 2-метил-7- Г2-гексилоксиимино-2- (2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидоД-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (в нуджоле) : 3340,3200 (широкие полосы), 3150 (широкие поло сы) , 1790 (широкие поло ы) , 1750-179 1680, 1630 см. Формула изобретени  Способ получени  производных 2-ни зший алкил-7-ациламидо-3-цефем-4-кар боновой кислоты формулы I Nif А - iONH-jr Y RHK где fi - метил или этил; R - атом водорода, тригалогеи ( низший)алкил, низший алканоилокси (низший) алкил или д п-нитробензил; R - атом водорода, низший алканоил или тригалоген-(низши1 алканоил; А - карбонил, оксиметилен, синоксиминометилен или синСнизший ) алкоксиминометилен, или в случае, атом водорода. ли их солей, отличаюиий  тем, что соединение формулы П HtN-pY V . ; «ioou где R и R5имеют указанные выше значени , или его металлическую соль,если RQ- атом водорода, или кислотно-аддитивную соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы К- гА-еооК BhuAjiJ 1 где А имеют вышеуказанные значени , или с его метёшлической или кислотно-алдитивнд;й солью в среде органического растворител  в присутствии галогенирумцего агента при рН от 4 до 10 при охлаждении или при комнатной температуре, и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты, эфира или соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент Великобритании 1038529, КЛ.С2А, опублик.1966.