JPH0674276B2

JPH0674276B2 - ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の新規結晶

Info

Publication number: JPH0674276B2
Application number: JP63202527A
Authority: JP
Inventors: 隆男高谷; 文幸白井; 仁司中村; 保延因幡
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1987-08-19
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1994-09-21
Anticipated expiration: 2009-09-21
Also published as: JPH01250384A; MX9203468A

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」本発明は、化学式：で示される抗菌剤として優れた、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）［以下、本明細書においては、化合物
（Ｉ）と略称する。］の新規結晶に関するものであり、
医薬の分野において有用である。

「発明が解決しようとする問題点」化合物（Ｉ）は公知の化合物であり、例えば特開昭59−
89689号公報中に実施例14および16の化合物として記載
されている。

しかしながら、本発明の発明者らがさらに検討を進めた
ところ、該公報中の実施例14に記載された方法によって
得られる化合物（Ｉ）は、結晶という表現は用いられて
いるが実は無晶形の化合物であり、また実施例16に記載
された方法によって得られる化合物（Ｉ）も無晶形の化
合物であることが明らかとなった。そして、これらの無
晶形の化合物（Ｉ）は、かさ高く、純度が低く、不安定
であり、かつ濾過速度が小さい等の欠点を有し、従っ
て、医薬として適しておらず、製剤上や保存上取り扱い
にくく、また、大量に合成する上においても取り扱いに
くいということが明らかとなった。

その後鋭意検討の結果、本発明の発明者らは化合物
（Ｉ）を特別な結晶型を有するものとして得ることに成
功し、本発明を完成した［以下、この特別の結晶型を有
する化合物（Ｉ）を化合物（Ｉ）のＡ型結晶と呼称す
る］。

以下に、本発明を詳細に説明する。

「問題点を解決するための手段」化合物（Ｉ）のＡ型結晶の物理化学的特性本発明により得られる化合物（Ｉ）のＡ型結晶の物理化
学的特性を以下に説明する。

１）結晶形態柱状晶２）粉末Ｘ線回折パターン化合物（Ｉ）のＡ型結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおい
て以下の表に示される回折角［２θ（゜）］にその特徴
的なピークを示す。

第１図として、後記の実施例４で得られた化合物（Ｉ）
のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

ただし、この回折パターンはあくまで参考として挙げら
れたものであり、化合物（Ｉ）の結晶であってその粉末
Ｘ線回折パターンが本質的にこの回折パターンと同じで
あるものはいかなるものも、化合物（Ｉ）のＡ型結晶と
同定されるものである。

３）赤外吸収スペクトル第２図として、後記の実施例４で得られた化合物（Ｉ）
のＡ型結晶の赤外吸収スペクトルを示す。

ただし、このスペクトルはあくまで参考として挙げられ
たものであり、化合物（Ｉ）の結晶であってその赤外吸
収スペクトルがこのスペクトルと本質的に同じものはい
かなるものも、化合物（Ｉ）のＡ型結晶と同定されるも
のである。

化合物（Ｉ）のＡ型結晶の製造法以下に、本発明により得られる化合物（Ｉ）のＡ型結晶
の製造法を詳細に説明する。

化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、化合物（Ｉ）を含む溶液を
室温ないし加温下で酸性となし、結晶を析出させること
により得ることができる。

化合物（Ｉ）を含む溶液の好ましい例としては、例えば
化合物（Ｉ）のアルカリ金属塩の水溶液が挙げられ、こ
の溶液を必要により活性炭、非イオン性吸着樹脂、アル
ミナ、酸性酸化アルミニウム等のカラムクロマトグラフ
ィーに付した後に酸性となす。この酸性となす操作は好
ましくは室温〜40℃の範囲で、より好ましくは15〜40℃
で、塩酸等の酸を添加することにより行なわれる。酸の
添加量は、溶液のpH値が１〜４となるような量が好まし
い。

また、化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、化合物（Ｉ）をアル
コール（好ましくは、メタノール）に溶解させ、加温下
（好ましくは、40℃以下）で、好ましくは該溶液と同程
度の温度の温水を加えた後、ゆっくりと撹拌を続け、次
いで、これを室温にまで冷却した後放置することによっ
ても得ることができる。

化合物（Ｉ）のＡ型結晶を析出させる場合には、溶液を
飽和状態をわずかに越えた状態に保つのが好ましい。

以上の製法により得られる化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、
常法により濾取、乾燥される。

このようにして得られる化合物（Ｉ）のＡ型結晶の水分
含量は約0.8％（カールフィッシャー法により測定）で
ある。

次に、本発明で使用される化合物（Ｉ）の製造法につい
て詳述する。

化合物（Ｉ）の製造法化合物（Ｉ）またはその塩類は、前述の特開昭59−8968
9号公報に記載された方法により製造することができる
が、特に化合物（Ｉ）を高収率で得るには、以下の反応
式で示される方法により行なうのが好ましい。

（式中、Ｒは保護されたカルボキシ基を意味する）上記のＲにおける好適な「保護されたカルボキシ基」と
しては、セファロスポリン化合物の分野において通常用
いられるものが挙げられるが、例えばエステル化された
カルボキシ基が挙げられる。この「エステル化されたカ
ルボキシ基」の好ましい例としては、例えばベンジルオ
キシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル
基、トリチルオキシカルボニル基等のアル（低級）アル
コキシカルボニル基が挙げられる。

化合物（Ｉ）の好適な塩類は、塩基との塩、酸付加塩な
どの慣用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩な
どの無機塩基との塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミンなどの有機
塩基との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩等の無機酸付加塩、例えばぎ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩等の有機カルボン酸付加塩もしくは有機スルホン酸
付加塩、例えば３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）プロピルホスホン酸塩、２−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸塩等の有
機ホスホン酸付加塩などの有機酸付加塩；例えばアルギ
ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ
酸または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

上記化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳述する。

工程Ａ化合物（IV）またはその塩類は、化合物（II）もしくは
そのアミノ基における反応性誘導体またはその塩類に、
化合物（III）もしくはそのカルボキシ基における反応
性誘導体またはその塩類を反応させることにより製造で
きる。

化合物（II）のアミノ基における反応性誘導体として
は、慣用の誘導体例えば、化合物（II）と、トリメチル
シリルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体が挙げ
られ、また化合物（III）の反応性誘導体としては、酸
塩化物、酸臭化物等のような酸ハロゲン化物が挙げら
れ、これらの酸ハロゲン化物はジケテンとハロゲンとの
反応によって製造できる。

化合物（II）の塩類としては、化合物（Ｉ）における酸
付加塩の例示がそのまま挙げられ、化合物（III）の塩
類としては、化合物（Ｉ）における塩基との塩の例示が
そのまま挙げられる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、四塩化炭素、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等のこの反
応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合
物中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下で行われる。

工程Ｂ化合物（Ｖ）は、化合物（IV）またはその塩類にニトロ
ソ化剤を反応させることにより製造できる。

ニトロソ化剤としては、亜硝酸およびその誘導体、例え
ば塩化ニトロシル、臭化ニトロシル等のニトロシルハロ
ゲン化物、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等
の亜硝酸アルカリ金属、例えば亜硝酸ブチル、亜硝酸ペ
ンチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキル等が挙げ
られる。

ニトロソ化剤として亜硝酸の塩、例えばそのアルカリ金
属塩を使用する場合、例えば塩酸、硫酸、ぎ酸、酢酸等
の無機または有機酸の存在下で反応を行なうのが好まし
い。

この反応は通常、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混
合物中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし常温
で行われる。

化合物（Ｖ）は、単離精製することなく、次の工程Ｃの
原料として用いることもできる。

工程Ｃ化合物（VI）またはその塩類は、化合物（Ｖ）に、チオ
尿素を反応させることにより製造できる。

この反応は通常、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジオキ
サン、水、酢酸、ぎ酸等のこの反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。

工程Ｄ化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（VI）またはそ
の塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造できる。

化合物（VI）の塩類としては、化合物（Ｉ）において例
示した酸付加塩がそのまま挙げられる。

この反応におけるカルボキシ保護基は脱離方法として
は、加水分解、還元等のような慣用の方法が挙げられ
る。

（ｉ）加水分解加水分解は酸の存在下に行うのが好ましい。

そのような酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
等の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が
挙げられる。これらの酸のうち、トリフルオロ酢酸およ
びｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を使用する場
合、例えばアニソール等の陽イオン捕捉剤の存在下に反
応を行うことが望ましい。

さらに上記酸の代りに、三ふっ化ほう素、三ふっ化ほう
素エーテレート、三塩化アルミニウム、五塩化アンチモ
ン、塩化第二鉄、塩化第二すず、四塩化チタン、塩化亜
鉛等のようなルイス酸も使用することができ、さらにル
イス酸を使用する場合にもアニソールのような陽イオン
捕捉剤の存在下で反応を行うことができる。

加水分解は通常、塩化メチレン、水、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、第三級ブチルアルコール、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、ジオキサン等のこの反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行わ
れ、さらに前記酸が液体である場合も溶媒として使用す
ることができる。

この加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常冷
却下ないし加温下で行われる。

（ii）還元還元は化学還元および接触還元を含む慣用の方法により
行われる。

化学還元で使用される還元剤としては、例えばすず、亜
鉛、鉄等の金属もしくは例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素
酸等の有機もしくは無機酸との組合せが挙げられる。

接触還元で使用される触媒としては、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パ
ラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム等のパ
ラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバルト、
ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネ
ー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅
等の銅触媒等のような慣用の触媒が挙げられる。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、N,N−ジメチルホルムアミドのような、この反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中
で行われる。さらに、化学還元に使用される前記酸が液
体である場合、それらの溶媒として使用することもでき
る。またさらに、接触還元に使用される溶媒としては、
上記溶媒に加えて、ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物
が挙げられる。

工程Ｅ化合物（VII）またはその塩類は、化合物（Ｖ）を、カ
ルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造でき
る。

化合物（VII）の塩類としては、化合物（Ｉ）において
例示した塩基との塩が挙げられる。

この反応におけるカルボキシ保護基の脱離反応は、工程
Ｄにおいて説明された方法と同様にして行なわれる。

工程Ｆ化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（VII）または
その塩類に、チオ尿素を反応させることにより製造でき
る。

この反応は、工程Ｃにおいて説明された方法と同様にし
て行われる。

以上の方法により得られた化合物（Ｉ）が遊離の形であ
る場合には、常法により、その塩類、特に酸付加塩に導
くことができ、また、得られた化合物（Ｉ）がその塩類
である場合には、常法により遊離の化合物に導くことが
できる（後記参考例１ないし４を参照のこと）。

なお、以上の製造法により製造された化合物（Ｉ）は、
その単離段階において前述の化合物（Ｉ）のＡ型結晶の
製造法を適用することにより、Ａ型結晶へと導くことが
できる。

以上説明された製造法は化合物（Ｉ）を高収率で得る方
法であり、またきわめて安全に行なうことができるもの
である。また、化合物（Ｉ）を大量に製造するのにも適
したものである。

「発明の効果」化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、かさ高くなく、純度が非常
に高く、また熱や光等に対してきわめて安定である。従
って、化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、医薬として適してお
り、また製剤上や保存上の取り扱いが容易である。

また、化合物（Ｉ）のＡ型結晶は十分な濾過速度を有し
ており、製造上の作業効率が大変高いものである。従っ
て、化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、工場における生産のよ
うな大量合成にもきわめて適したものである。

さらに、濾過が容易に行なえるため、精製工程において
不純物が混入しにくく、そのため高品質の化合物（Ｉ）
を製造することができるのである。

以上述べたように、化合物（Ｉ）のＡ型結晶は、きわめ
てすぐれた利点を有しており、無晶形の化合物（Ｉ）に
比べて非常に優れているものである。

化合物（Ｉ）のＡ型結晶のそのような利点を示すため
に、化合物（Ｉ）のＡ型結晶と前述の特開昭59−89689
号公報中に記載された化合物（Ｉ）との安定性に関する
比較実験結果を以下に述べる。

試験サンプル試験サンプル１−該特許公報中の実施例14で得られる化
合物（Ｉ）試験サンプル２−該特許公報中の実施例16で得られる化
合物（Ｉ）試験サンプルＡ−本発明の化合物（Ｉ）のＡ型結晶試験方法各試験サンプルの気密容器中50℃の条件下での安定性を
試験した。

各試験サンプルの溶液の着色を510nmの光の透過率（Ｔ
％）を吸光度計で測定することにより判定した（試料と
しては、１％炭酸水素ナトリウム水溶液中に各試験サン
プルを１％含む溶液を用いた）。

各試験サンプルの力価を液体クロマトグラフィーにより
測定し、化合物（Ｉ）の残存率を計算した。

試験結果から明らかなように、試験サンプル１および２
においてはその外観に少し変化が認められたのに対し
て、試験サンプルＡにおいては、何の変化も認められな
かった。

また、試験サンプル１および２においては、その透過率
（Ｔ％）が大きく低下しているのに対して、試験サンプ
ルＡにおいてほとんど低下は見られなかった。

これらのことから、試験サンプル１および２は、試験サ
ンプルＡに比べてきわめて容易に着色することがわかっ
た。

さらに、試験結果から明らかなように、試験サンプル１
および２の力価は明らかに低下したのに対し、試験サン
プルＡの力価はほとんど全く変化しなかった。

以上述べたように、わずかに７日間を経過した時点にお
いてさえ、化合物（Ｉ）のＡ型結晶と、特開昭59−8968
9号公報中に記載された化合物（Ｉ）との間には、その
安定性に大きな違いが見られた。つまり、本発明の化合
物（Ｉ）のＡ型結晶は、該特許公報中に記載された化合
物（Ｉ）に比べてきわめて優れたものであることが明ら
かとなったのである。

「実施例」以下、製造例ならびに実施例により、本発明をさらに詳
細に説明する。

製造例１７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸のベンズヒドリルエステルの塩酸塩化（26.6kg）を、
N,N−ジメチルアセトアミド（78）に溶解し、−10℃
まで冷却する。

別途、ジケテン（7.6kg）を塩化メチレン（130）に溶
解した溶液に、−25℃以下で塩素（6.5kg）を通気して
得た４−クロロアセト酢酸クロリドの塩化メチレン溶液
を、上記の溶液に撹拌下、−10〜０℃にて滴下する。滴
下終了後、同温で30分間撹拌を続ける。

反応終了後、反応液に塩化メチレン（130）を撹拌下
５℃にて加え、次いで６％炭酸水素ナトリウム水溶液
（260）を撹拌下５℃にて加えた後有機層を分取す
る。次いで、有機層を水（156）にて５℃で洗浄す
る。有機層を182になるまで減圧濃縮した後、アセト
ン（130）を加え、再度182になるまで減圧濃縮す
る。濃縮液にアセトン（78）を加え、次いで20℃でメ
タノール（130）を滴下する。10分間撹拌した後、水
（260）を加え、撹拌下５℃にまで冷却した後、一夜
静置する。

析出する結晶を濾取し、30％メタノール水溶液（130
）で洗浄した後、乾燥して、７−（４−クロロアセト
アセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のベンズヒドリルエステル（31.3kg）を得る。

融点:171℃ IR（ヌジョール）:3260,1775,1713,1661,1224,698cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:9.18（1H,d,J＝8Hz）,7.6−7.1（1
0H,m）,6.98（1H,s）,6.76（1H,dd,J＝18Hzおよび11H
z）,5.80（1H,dd,J＝8Hzおよび5Hz）,5.63（1H,d,J＝18
Hz）,5.30（1H,d,J＝11Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,4.59
（2H,s）,3.93及び3.60（2H,ABq,J＝18Hz）,3.61（2H,
s）製造例２７−（４−クロロアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステ
ル（30.8kg）を塩化メチレン（290）に懸濁し、−５
℃に冷却する。冷却後、10.6Nの塩化水素テトラヒドロ
フラン溶液（267ml）を添加し、次いで亜硝酸イソアミ
ル（7.1kg）を添加した後、０℃にて60分間撹拌を続け
る。

得られた７−（４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセ
トアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸のベンズヒドリルエステルの塩化メチレン溶液
を、チオ尿素（6.5kg）をN,N−ジメチルアセトアミド
（78）に溶解した溶液に、１時間で添加しながら減圧
濃縮下反応を行う。塩化メチレンを留去した後、50℃で
30分間撹拌を続ける。反応終了後、20℃でアセトン（14
5）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（73）を
加え、この溶液を20℃に温度を保ちながら水（290）
中へ20分間で滴下する。滴下終了後、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で溶液のpHを６に調整し、撹拌下に５℃に
冷却した後、一夜静置する。

析出する沈殿物を濾取し、40％アセトン水溶液（145
）で洗浄後、乾燥して、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体）（36.9kg）を得
る。

IR（ヌジョール）:3320,1782,1720,1670,1618,1528,122
0,698cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:11.31（1H,s）,9.58（1H,d,J＝8H
z）,7.6−7.2（10H,m）,7.14（2H,ブロードｓ）,6.98
（1H,s）,6.79（1H,dd,J＝18HzおよびＪ＝11Hz）,6.72
（1H,s）,5.92（1H,dd,J＝8Hzおよび5Hz）,5.67（1H,d,
J＝18Hz）,5.31（1H,d,J＝11Hz）,5.29（1H,d,J＝5H
z）,3.93及び3.60（2H,ABq,J＝18Hz）製造例３７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸のベンズヒドリルエステルの塩酸塩（68.9g）および
ビス（トリメチルシリル）尿素（103g）をテトラヒドロ
フラン（700ml）に溶解し、−25℃まで冷却する。この
溶液に、ジケテン（17.9g）の塩化メチレン（500ml）中
溶液と塩素（14.9g）の四塩化炭素（100ml）中溶液とを
−40〜−30℃で反応させて得られる４−クロロアセト酢
酸クロリドを−25℃にてゆっくりと加え−15℃で１時間
撹拌する。反応液を酢酸エチル（900ml）と水（900ml）
との混合溶液中に注ぎ、有機層を分取して塩化ナトリウ
ム水溶液（700ml）にて洗浄する。溶媒を留去して生成
した結晶にイソプロピルエーテル（700ml）を加え１時
間氷冷下撹拌する。結晶を濾取し乾燥して、７−（４−
クロロアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（92.5
g）を得る。

NMR（CDCl₃,δ）:3.55（2H,ABq,J＝18Hz）,3.60（2H,
s）,4.17（2H,s）,4.99（1H,d,J＝5Hz）,5.27（1H,d,J
＝11Hz）,5.42（1H,d,J＝17Hz）,5.81（1H,dd,J＝5Hzお
よび8Hz）,6.95（1H,s）,7.0（1H,dd,J＝11Hzおよび17H
z）,7.10−7.53（10H,m）製造例４７−（４−クロロアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステ
ル（5.0g）の塩化メチレン（45ml）および酢酸（16.5m
l）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（1.35g）を水（2.5m
l）に溶かした溶液を−20℃にて滴下し、８分間撹拌す
る。アセト酢酸エチル（1.27g）を加えて５分間撹拌し
た後、反応液を水で３回洗浄する。有機溶媒を留去して
得られる残渣をジイソプロピルエーテルを用いて固化さ
せ、濾取し乾燥して、７−（４−クロロ−２−ヒドロキ
シイミノアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（4.36
g）を得る。

IR（ヌジョール）:3260,1765,1705,1650,1540cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）:3.60（2H,ブロードｓ）,4.74（2H,
s）,5.09（1H,d,J＝5Hz）,5.33（1H,d,J＝11Hz）,5.49
（1H,d,J＝17Hz）,5.80（1H,dd,J＝5Hzおよび8Hz）,6.9
9（1H,s）,7.10（1H,dd,J＝11Hzおよび17Hz）,7.18−7.
57（10H,m）,9.38（1H,d,J＝8Hz）製造例５７−（４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセトアセト
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
のベンズヒドリルエステル（25.0g）を塩化メチレン（1
50ml）とアニソール（15ml）との混液に溶解する。得ら
れた溶液に2,2,2−トリフルオロ酢酸（500ml）を撹拌下
５℃にて滴下した後、30分間撹拌を続ける。

反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣にジイソプロピ
ルエーテル（250ml）を加えて粉砕すると、固体状の物
質（16.5g）が得られた。これをイソプロピルアルコー
ル（80ml）に溶かし、活性炭（1.6g）で処理した後５℃
にて３時間放置する。得られた析出物を濾取すると無色
の結晶（7.8g）を得た。（この結晶はイソプロピルアル
コール１分子を包含する。）得られた結晶（6.0g）をエタノール（25ml）と水（50m
l）の混液から再結晶して、７−（４−クロロ−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアセトアミド）−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（3.4g）を得た。

mp:134−138℃（分解） IR（ヌジョール）:3350,3450,3250,1770,1700,1665,154
0cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.83および3.57（2H,ABq,J＝18H
z）,5.80（2H,s）,5.17（1H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,d,J
＝11Hz）,5.57（1H,d,J＝17Hz）,5.78（1H,dd,J＝8Hzお
よびＪ＝5Hz）,6.88（1H,dd,J＝17HzおよびＪ＝11Hz）,
9.28（1H,d,J＝8Hz）,13.08（1H,s）実施例１７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（無晶形）（2
9.55g）を水（300ml）に加え炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液を用いてpH6.0に調整する。得られた溶液を活性
炭を担体とするカラムクロマトグラフィーに付し、20％
水性アセトンにて溶出する。溶出液を合わせて濃縮し体
積を500mlとする。得られた溶液を4N塩酸を用いて35℃
にてpH1.8とする。生成した析出物を濾取し、水洗した
後乾燥して７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の結
晶（Ａ型結晶）（19.29g）を得た。

IR（ヌジョール）:1760,1670,1620cm^-1 実施例２７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（無晶形）（0.
5g）をメタノール（10ml）に溶解した溶液に温水（35
℃;1.5ml）を35℃にて滴下し、得られた溶液を３分間ゆ
っくりと撹拌する。その後室温にて放置する。生成した
析出物を濾取し、水洗した後乾燥して、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）の結晶（Ａ型結晶）（0.4g）を
得た。

IR（ヌジョール）:1760,1670,1620cm^-1 以下に、このＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンにおける
ピークを示す。測定条件は次の通りである。

対陰極:Cu フィルター:Ni 管電圧:30kv 管電流:10mA 検出器：シンチレーションカウンター実施例３７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）（35kg）をアニソール（239）に懸濁し、
−10℃まで冷却する。同温度で、撹拌下98％ギ酸（3.3k
g）及び47％三ふっ化ほう素エーテレート（54kg）を添
加し、−１〜１℃にて40分間撹拌を行う。

反応液に、−10℃に冷却したアセトン（199）を添加
する。この溶液と、12％水酸化ナトリウム水溶液を、−
10℃に冷却した水（265）及びアセトン（212）の混
液中に、撹拌下同時に滴下し、−10〜０℃にて、pH4〜
６の範囲内で中和反応を行う。

中和反応後静置し分液を行う。水層に酢酸エチル（106
）を加え洗浄し、分液する。水層を再度酢酸エチル
（106）にて洗浄した後、水層を減圧下に557まで濃
縮する。濃縮液を20℃で17.5％塩酸にてpH3.7に調整
し、結晶を析出させる。撹拌下５℃に冷却し、一夜撹拌
する。析出した結晶を濾取し、水（133）で洗浄した
後、乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（Ａ型結晶）の粗結晶（17.3kg）を得る。

IR（ヌジョール）:3295,1767,1683,1620,1518,1013cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:11.27（1H,ブロードｓ）,9.53（1
H,d,J＝8Hz）,7.11（2H,ブロードｓ）,6.96（1H,dd,J＝
18Hzおよび11Hz）,6.70（1H,s）,5.80（1H,dd,J＝8Hzお
よび5Hz）,5.60（1H,d,J＝18Hz）,5.31（1H,d,J＝11H
z）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,3.87および3.53（2H,ABq,J＝
18Hz）実施例４前記参考例３で得た７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（Ａ型結晶）の粗結晶（21.1kg）を水（255）に
懸濁させた後、この懸濁液を５℃にまで冷却する。炭酸
水素ナトリウム（2.7kg）を５℃にて加え、減圧下脱気
しながら溶解させる。得られた溶液を非イオン性吸着樹
脂「ダイヤイオンHP−20」（商標：三菱化成社製）（51
）を担体とするカラムクロマトグラフィーに付す。得
られた溶出液をγ−アルミナ（25.5）を担体とするカ
ラムクロマトグラフィーに付し、３％酢酸ナトリウム水
溶液にて溶出する。溶出液をpH値を17.5％塩酸を用いて
21〜25℃にてpH3.5に調整し、以後17.5％塩酸を添加し
て溶液のpH値をpH3.5に保ちながら、結晶を析出させ
る。得られた結晶を含む懸濁液を５℃に冷却し、一夜撹
拌を続ける。結晶を濾取し、水（42.5）にて洗浄した
後、35℃にて減圧下に乾燥して、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）の結晶（Ａ型結晶）（6.7kg）を得
る。

IR（ヌジョール）:1765,1685,1620cm^-1 以下に、このＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンにおける
ピークを示す。測定条件は実施例２の場合と同様であ
る。

実施例５７−（４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセトアセト
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
（373.8mg）を、チオ尿素（76mg）、酢酸ナトリウム（8
2mg）および水（5ml）の混合物を加える。反応中は1.4
％水酸化アンモニウム水溶液を加えることによりpH値を
5.5から5.7の範囲に保つ。反応液を室温にて４時間撹拌
した後、チオ尿素（38mg）を追加しさらに２時間撹拌を
続ける。

黄色がかった反応液を酸性酸化アルミニウム（5.0g）
（ウェルムファルマ社製）を充填したカラムを通して
濾過する。（１％酢酸ナトリウム緩衝液（pH6.0）を用
いて溶出した。）溶出液を、10％塩酸を用いてそのpH値
を3.3に調整し、室温にてゆっくりと１時間撹拌する。
析出物を濾取し、少量の冷水で洗浄した後減圧下五酸化
リンの存在下に乾燥して、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）の結晶（Ａ型結晶）（239mg）を得た。

mp:182−187℃（分解） IR（ヌジョール）:3350,3300,1770,1690,1630,1600,156
0,1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.57および3.83（2H,ABq,J＝18H
z）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.33（1H,d,J＝11Hz）,5.60
（1H,d,J＝17Hz）,5.80（1H,dd,J＝8HzおよびＪ＝5H
z）,6.70（1H,s）,7.03（1H,dd,J＝11HzおよびＪ＝17H
z）,7.08（2H,ブロードｓ）,9.43（1H,d,J＝8Hz）．以下に参考例１〜４として、化合物（Ｉ）の種々の塩を
挙げる。

参考例１７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（4.26g）を水
（26ml）に懸濁した液に、塩酸（4.26ml）を室温にて加
えた後、反応液を氷冷下に１時間撹拌する。溶媒を傾斜
法にて除去し、油状の析出物をジエチルエーテル、アセ
トンおよびｎ−ヘキサンを用いて粉末化する。得られた
粉末を濾取し、７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
の塩酸塩（4.30g）を得た。

IR（ヌジョール）:3200,1760−1780,1720,1660−1680,1
625cm^-1 NMR−（DMSO−d₆,δ）:3.70（2H,ABq,J＝18および26H
z）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,d,J＝11Hz）,5.75
（1H,dd,J＝８および5Hz）,5.59（1H,d,J＝17Hz）,6.85
（1H,s）,6.70−7.17（2H,m）,9.67（1H,d,J＝8Hz）,1
2.3（1H,ブロードｓ）参考例２７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.4g）を酢酸
エチル（2ml）とエタノール（2ml）との混液に懸濁した
液に、硫酸を10％含有する酢酸エチル溶液（0.54ml）を
氷冷下に加えた後、反応液を氷冷下で１時間撹拌する。
反応液にジエチルエーテル（40ml）を加えさらに氷冷下
１時間撹拌する。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄した後減圧下に乾燥して、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）の硫酸塩（0.48g）を得た。

IR（ヌジョール）:1765,1750,1720,1660,1640cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.73（2H,ABq,J＝18Hzおよび26H
z）,5.21（1H,d,J＝5Hz）,5.0−5.90（3H,m）,6.89（1
H,s）,6.70−7.17（2H,m）,9.69（1H,d,J＝8Hz）参考例３７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.5g）をメタ
ノール（2ml）に懸濁した液に、メタンスルホン酸（0.1
58g）のメタノール（0.5ml）中溶液を０〜５℃にて加え
た後、同温度で１時間撹拌する。反応液をエタノール中
に滴下し、得られる析出物を濾取して、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）のメタンスルホン酸塩（0.56
g）を得た。

IR（ヌジョール）:1760−1780,1630−1670,1590,1520cm
^-1 NMR−（DMSO−d₆,δ）:2.40（3H,s）,3.72（2H,ABq,J＝
18Hzおよび26Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,d,J
＝11Hz）,5.59（1H,d,J＝17Hz）,5.60−5.90（1H,m）,
6.86（1H,s）,6.67−7.17（2H,m）,9.67（1H,d,J＝8H
z）,12.2（1H,ブロードｓ）参考例４３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピル
スルホン酸（0.43g）の水溶液（40ml）に７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸（1.0g）を激しく撹拌しながら加えた後、
室温にて５時間撹拌する。反応液を凍結乾燥すると吸湿
性の固体を得る。この固体をメタノール（10ml）に溶解
し、ジメチルエーテル（500ml）中に冷却下に滴下し、
生じた沈殿を濾取して、粉末状の７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）の３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキ
シアミノ）プロピルホスホン酸塩（0.50g）を得る。

NMR−（D₂O,δ）:1.39−2.20（4H,m）,3.47−3.87（4H,
m）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,5.30−5.73（2H,m）,5.80（1
H,d,J＝5Hz）,6.95（1H,dd,J＝17HzおよびＪ＝20Hz）,
7.11（1H,s）,7.94,8.29（合計1H,各々ｓ）

【図面の簡単な説明】

第１図は、粉末Ｘ線回折パターンを示し、第２図は、赤外吸収スペクトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の表に
示される回折角にピークを示すことを特徴とする７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）の結晶：
【請求項２】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を
含む溶液を室温ないし加温下で酸性となすことにより得
ることができる７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
の結晶。
【請求項３】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を
含む溶液が、該化合物のアルカリ金属塩の水溶液である
特許請求の範囲第２項記載の結晶。
【請求項４】溶液の酸性化が、室温ないし40℃の温度範
囲で、溶液のpH値を１ないし４となすことにより行なわ
れる特許請求の範囲第３項記載の結晶。
【請求項５】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を
アルコールに溶解させ、加温下でゆっくりと撹拌を続
け、次いで、これを室温にまで冷却した後放置すること
により得ることができる７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）の結晶。
【請求項６】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を
含む溶液を室温ないし加温下で酸性となすことにより結
晶を得ることを特徴とする７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）の結晶の製造法。
【請求項７】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を
含む溶液が、該化合物のアルカリ金属塩の水溶液である
特許請求の範囲第６項記載の製造法。
【請求項８】溶液の酸性化が、室温ないし40℃の温度範
囲で、溶液のpH値を１ないし４とすることにより行なわ
れる特許請求の範囲第７項記載の製造法。
【請求項９】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を
アルコールに溶解させ、加温下でゆっくりと撹拌を続
け、次いで、これを室温にまで冷却した後放置すること
により結晶を得ることを特徴とする７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）の結晶の製造法。