JPH0625256A - 新規なセフアロスポリン化合物 - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
式中、Ｒ1は水素原子または加水分解により容易に切断
されうるエステル残基を表わし、Ｒ2は水素原子または
低級アルキル基を表わす、のセフアロスポリン化合物。 【効果】 本化合物は各種病原細菌類に対して強い抗菌
力を有し且つ経口吸収性に優れており、経口型の抗菌剤
として有用である。
されうるエステル残基を表わし、Ｒ2は水素原子または
低級アルキル基を表わす、のセフアロスポリン化合物。 【効果】 本化合物は各種病原細菌類に対して強い抗菌
力を有し且つ経口吸収性に優れており、経口型の抗菌剤
として有用である。
Description
【０００１】本発明は強い抗菌活性を有する経口投与可
能なセフアロスポリン化合物に関し、さらに詳しくは式
能なセフアロスポリン化合物に関し、さらに詳しくは式
【０００２】
【化２】
【０００３】式中、Ｒ1は水素原子または加水分解によ
り容易に切断されうるエステル残基を表わし、Ｒ2は水
素原子または低級アルキル基を表わす、で示されるセフ
アロスポリン化合物及び薬理学的に許容しうるその塩に
関する。セフアロスポリン系抗生物質は優れた抗菌作用
と高い安定性を有することから極めて有用な抗生物質の
一群を構成している。これらのなかでセフアレキシンに
代表される構造上近縁の経口用セフアロスポリン化合物
は消化管を通じて良好な生体内吸収性（バイオアベイラ
ビリテイ）を示すものの、その抗菌スペクトラムや抗菌
力は充分といえない。また、セフエム骨格の７位に２−
アミノチアゾール−４−イル基を有し４位のカルボキシ
ル基をエステル誘導体とした化合物が経口用抗菌剤とし
て開発されてきた。しかしながら、これらのセフアロス
ポリン化合物の抗菌スペクトラムはグラム陽性菌に対し
抗菌力が充分ではない。なお、特開昭５５−１２４７９
０号公報、特開昭５５−１２２３８８号公報、特開昭６
１−１７８９９１号公報及び特開平２−２２２８３号公
報には、前記式（Ｉ）に近縁するセフアロスポリン化合
物が開示されているが、これら化合物もまた、グラム陽
性菌に対する抗菌力が充分に満足できるものではない。
り容易に切断されうるエステル残基を表わし、Ｒ2は水
素原子または低級アルキル基を表わす、で示されるセフ
アロスポリン化合物及び薬理学的に許容しうるその塩に
関する。セフアロスポリン系抗生物質は優れた抗菌作用
と高い安定性を有することから極めて有用な抗生物質の
一群を構成している。これらのなかでセフアレキシンに
代表される構造上近縁の経口用セフアロスポリン化合物
は消化管を通じて良好な生体内吸収性（バイオアベイラ
ビリテイ）を示すものの、その抗菌スペクトラムや抗菌
力は充分といえない。また、セフエム骨格の７位に２−
アミノチアゾール−４−イル基を有し４位のカルボキシ
ル基をエステル誘導体とした化合物が経口用抗菌剤とし
て開発されてきた。しかしながら、これらのセフアロス
ポリン化合物の抗菌スペクトラムはグラム陽性菌に対し
抗菌力が充分ではない。なお、特開昭５５−１２４７９
０号公報、特開昭５５−１２２３８８号公報、特開昭６
１−１７８９９１号公報及び特開平２−２２２８３号公
報には、前記式（Ｉ）に近縁するセフアロスポリン化合
物が開示されているが、これら化合物もまた、グラム陽
性菌に対する抗菌力が充分に満足できるものではない。
【０００４】本発明者らは、このような問題点を解決す
べく検討を重ねた結果、今回、前記式（Ｉ）で示される
セフアロスポリン化合物が広範囲で且つ強力な抗菌スペ
クトルを有する経口投与可能な新規抗生物質であること
を見い出し、本発明を完成するに至った。
べく検討を重ねた結果、今回、前記式（Ｉ）で示される
セフアロスポリン化合物が広範囲で且つ強力な抗菌スペ
クトルを有する経口投与可能な新規抗生物質であること
を見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】なお、本明細書において、「低級」なる語
は、この語が付された基または化合物の炭素数が６以
下、好ましくは４以下であることを意味する。
は、この語が付された基または化合物の炭素数が６以
下、好ましくは４以下であることを意味する。
【０００６】前記式（Ｉ）において、Ｒ1によって表わ
される「加水分解により容易に切断されうるエステル残
基」には、特に、生体内の加水分解酵素の作用下に加水
分解されてカルボン酸エステルから脱離しうる任意のエ
ステル残基が包含され、具体的には例えば、式
される「加水分解により容易に切断されうるエステル残
基」には、特に、生体内の加水分解酵素の作用下に加水
分解されてカルボン酸エステルから脱離しうる任意のエ
ステル残基が包含され、具体的には例えば、式
【０００７】
【化３】
【０００８】式中、Ｒ3は水素原子または直鎖状もしく
は分岐鎖状の低級アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル基など）を表わし、
Ｒ4は直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル基、また
は直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキルで置換されて
いてもよいＣ3〜Ｃ10シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ10
シクロアルキル−低級アルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘキシルエチル、メチルシクロヘキシル
メチル、ジメチルシクロヘキシルメチル基など）を表わ
す、で示される基を挙げることができる。
は分岐鎖状の低級アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル基など）を表わし、
Ｒ4は直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル基、また
は直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキルで置換されて
いてもよいＣ3〜Ｃ10シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ10
シクロアルキル−低級アルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘキシルエチル、メチルシクロヘキシル
メチル、ジメチルシクロヘキシルメチル基など）を表わ
す、で示される基を挙げることができる。
【０００９】また、Ｒ2によって表わされうる「低級ア
ルキル基」は直鎖状もしくは分岐鎖状であり、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
ルキル基」は直鎖状もしくは分岐鎖状であり、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００１０】しかして、本発明により提供される前記式
（Ｉ）で示されるセフアロスポリン化合物の代表例を示
せば次のとおりである。これらは単なる例示であり、本
発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（Ｉ）で示されるセフアロスポリン化合物の代表例を示
せば次のとおりである。これらは単なる例示であり、本
発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００１１】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸、
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カル
ボン酸、ピバロイルオキシメチル ７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 １−（アセトキシ）エチ
ル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 １−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エ
チル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、１−（４−メチルシクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド
−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−
４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、１−（２，６−ジメチルシクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート、１−（シクロヘキシルメチルオキシ
カルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート、１−（１−エチルプロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセ
トアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジア
ゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、１−（ピバロイルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレート、１−（２
−メチルブチリルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート、１−（２−メチルシクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−
セフエム−４−カルボキシレート、１−（シクロヘキシ
ルアセトキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセト
アミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カル
ボキシレート、１−（シクロヘキシルプロピオニルオキ
シ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３
−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−
２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレート、１−（ア
ダマンタンカルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，
３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフ
エム−４−カルボキシレート、ピバロイルオキシメチル
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カル
ボキシレート、１−（アセトキシ）エチル７−［（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（５−
メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテ
ニル］−３−セフエム−４−カルボキシレート、１−
（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カル
ボキシレート。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸、
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カル
ボン酸、ピバロイルオキシメチル ７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 １−（アセトキシ）エチ
ル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 １−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エ
チル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、１−（４−メチルシクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド
−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−
４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、１−（２，６−ジメチルシクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート、１−（シクロヘキシルメチルオキシ
カルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート、１−（１−エチルプロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセ
トアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジア
ゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、１−（ピバロイルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレート、１−（２
−メチルブチリルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート、１−（２−メチルシクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−
セフエム−４−カルボキシレート、１−（シクロヘキシ
ルアセトキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセト
アミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カル
ボキシレート、１−（シクロヘキシルプロピオニルオキ
シ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３
−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−
２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレート、１−（ア
ダマンタンカルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，
３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフ
エム−４−カルボキシレート、ピバロイルオキシメチル
７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カル
ボキシレート、１−（アセトキシ）エチル７−［（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（５−
メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテ
ニル］−３−セフエム−４−カルボキシレート、１−
（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カル
ボキシレート。
【００１２】式（Ｉ）の化合物はまた塩の形で存在する
ことができ、たとえば、無機塩基塩、アンモニウム塩、
有機塩基塩、無機酸付加塩、有機酸付加塩、塩基性アミ
ノ酸塩などがあげられる。無機塩基塩としては、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩、カルシュウム塩などがあ
げられ、有機塩基塩としては、例えばプロカイン塩、２
−フェニルエチルベンジルアミン塩、エタノールアミン
塩、ジエタノールアミン塩、ポリヒドロキシアルキルア
ミン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩などがあげられる。
また、無機酸付加塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、塩
基性アミノ酸塩としては、たとえばリジン塩、アルギン
塩、オルニチン塩、ヒスチジン塩などがあげられる。好
適な塩にはアルカリ金属塩及び鉱酸塩があげられる。
ことができ、たとえば、無機塩基塩、アンモニウム塩、
有機塩基塩、無機酸付加塩、有機酸付加塩、塩基性アミ
ノ酸塩などがあげられる。無機塩基塩としては、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩、カルシュウム塩などがあ
げられ、有機塩基塩としては、例えばプロカイン塩、２
−フェニルエチルベンジルアミン塩、エタノールアミン
塩、ジエタノールアミン塩、ポリヒドロキシアルキルア
ミン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩などがあげられる。
また、無機酸付加塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、塩
基性アミノ酸塩としては、たとえばリジン塩、アルギン
塩、オルニチン塩、ヒスチジン塩などがあげられる。好
適な塩にはアルカリ金属塩及び鉱酸塩があげられる。
【００１３】また、式（Ｉ）の化合物は、セフエム環の
３位に結合する置換ビニル基の幾何異性体に基づく
（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体が存在するが、式（Ｉ）に
はこれらの異性体及びそれらの混合物を包含するもので
ある。
３位に結合する置換ビニル基の幾何異性体に基づく
（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体が存在するが、式（Ｉ）に
はこれらの異性体及びそれらの混合物を包含するもので
ある。
【００１４】さらに、式（Ｉ）の化合物の７位側鎖にお
けるメトキシイミノ基は一般にｓｙｎ型である。
けるメトキシイミノ基は一般にｓｙｎ型である。
【００１５】本発明の式（Ｉ）の化合物は、セフアロス
ポリン化学の分野でそれ自体既知の種々の方法で製造す
ることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式
ポリン化学の分野でそれ自体既知の種々の方法で製造す
ることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式
【００１６】
【化４】
【００１７】式中、Ｒ5は水素原子、無機もしくは有機
塩基塩形成残基（例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
ど）またはカルボキシル保護基（例えば、ジフェニルメ
チル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、トリメチルシリル基など）を表わし、Ｒ2は前記
の意味を有する、で示されるセフエム化合物を式
塩基塩形成残基（例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
ど）またはカルボキシル保護基（例えば、ジフェニルメ
チル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、トリメチルシリル基など）を表わし、Ｒ2は前記
の意味を有する、で示されるセフエム化合物を式
【００１８】
【化５】
【００１９】式中、Ｒ6は水素原子またはアミノ保護基
（例えば、トリチル、ホルミル、クロロアセチル基な
ど）を表わす、で示される化合物またはそのカルボキシ
ル基の反応性誘導体と反応させ、得られる式
（例えば、トリチル、ホルミル、クロロアセチル基な
ど）を表わす、で示される化合物またはそのカルボキシ
ル基の反応性誘導体と反応させ、得られる式
【００２０】
【化６】
【００２１】式中、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は前記の意味を有
する、で示される化合物からそれ自体既知の方法により
カルボキシル保護基（Ｒ5）及びアミノ保護基（Ｒ6）を
除去し、そして必要に応じて、得られるＲ1が水素原子
である式（Ｉ）の化合物をエステル化し、そしてさらに
必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を塩に変える
ことにより製造することができる。
する、で示される化合物からそれ自体既知の方法により
カルボキシル保護基（Ｒ5）及びアミノ保護基（Ｒ6）を
除去し、そして必要に応じて、得られるＲ1が水素原子
である式（Ｉ）の化合物をエステル化し、そしてさらに
必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を塩に変える
ことにより製造することができる。
【００２２】上記式（ＩＩＩ）の化合物のカルボキシル
基の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性化アミド、活性化エステルなどがあげられる。例え
ば、酸クロリドとしては式（ＩＩＩ）の化合物の酸クロ
リドがあげられ、酸無水物としては、例えば式（ＩＩ
Ｉ）の化合物のイソブチル炭酸混合酸無水物があげら
れ、活性アミドとしては、例えば式（ＩＩＩ）の化合物
とベンゾトリアゾールとのアミド化合物があげられ、活
性エステルとしては、例えば式（ＩＩＩ）の化合物と１
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとのエステル
化合物があげられる。また、ビルスマイヤー試薬、オキ
シ塩化リンと式（ＩＩＩ）の化合物と反応物も反応性誘
導体として用いることができる。
基の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性化アミド、活性化エステルなどがあげられる。例え
ば、酸クロリドとしては式（ＩＩＩ）の化合物の酸クロ
リドがあげられ、酸無水物としては、例えば式（ＩＩ
Ｉ）の化合物のイソブチル炭酸混合酸無水物があげら
れ、活性アミドとしては、例えば式（ＩＩＩ）の化合物
とベンゾトリアゾールとのアミド化合物があげられ、活
性エステルとしては、例えば式（ＩＩＩ）の化合物と１
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとのエステル
化合物があげられる。また、ビルスマイヤー試薬、オキ
シ塩化リンと式（ＩＩＩ）の化合物と反応物も反応性誘
導体として用いることができる。
【００２３】上記式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の
化合物またはその反応性誘導体との反応は一般に溶媒中
で行なわれ、用いうる溶媒としては、例えば、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどがあげられる。
化合物またはその反応性誘導体との反応は一般に溶媒中
で行なわれ、用いうる溶媒としては、例えば、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどがあげられる。
【００２４】反応温度は厳密に制限されるものではな
く、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を用いるか又はその
反応性誘導体を用いるか等によって広く変えることがで
きるが、通常約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度を採
用することができる。
く、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を用いるか又はその
反応性誘導体を用いるか等によって広く変えることがで
きるが、通常約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度を採
用することができる。
【００２５】式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）
の化合物またはその反応性誘導体の使用割合もまた特に
制限されず広い範囲にわたり変えうるが、一般には、式
（ＩＩ）の化合物１モルに対して式（ＩＩＩ）の化合物
またはその反応性誘導体は１〜２モル、好ましくは１〜
１．１モルの割合で使用することができる。
の化合物またはその反応性誘導体の使用割合もまた特に
制限されず広い範囲にわたり変えうるが、一般には、式
（ＩＩ）の化合物１モルに対して式（ＩＩＩ）の化合物
またはその反応性誘導体は１〜２モル、好ましくは１〜
１．１モルの割合で使用することができる。
【００２６】かくして、式（ＩＶ）の化合物が得られ
る。この化合物からのアミノ保護基及びカルボキシル保
護基の除去はそれ自体既知の方法で行なうことができ
る。
る。この化合物からのアミノ保護基及びカルボキシル保
護基の除去はそれ自体既知の方法で行なうことができ
る。
【００２７】アミノ保護基の除去の方法は脱離される保
護基の種類により適宜選択される。通常、アミノ保護基
の脱離は加水分解または還元により行なうことができ
る。酸による加水分解の方法は一般的な方法の一つであ
り、例えばアルコキシカルボニル基、ホルミル基、トリ
チル基などの脱離に適用される。この加水分解に使用さ
れる酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トリエ
ンスルホン酸、塩酸、硫酸などの有機および無機の酸が
あげられ、好ましくはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸な
どがアミノ基の保護基の種類に応じて適宜選択される。
反応は無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはこれら
の混合溶媒の存在下のいずれでも行うことができる。ま
たトリフルオロ酢酸を用いる場合はアニソールの存在下
に反応を行ってもよい。
護基の種類により適宜選択される。通常、アミノ保護基
の脱離は加水分解または還元により行なうことができ
る。酸による加水分解の方法は一般的な方法の一つであ
り、例えばアルコキシカルボニル基、ホルミル基、トリ
チル基などの脱離に適用される。この加水分解に使用さ
れる酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トリエ
ンスルホン酸、塩酸、硫酸などの有機および無機の酸が
あげられ、好ましくはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸な
どがアミノ基の保護基の種類に応じて適宜選択される。
反応は無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはこれら
の混合溶媒の存在下のいずれでも行うことができる。ま
たトリフルオロ酢酸を用いる場合はアニソールの存在下
に反応を行ってもよい。
【００２８】一方、カルボキシル保護基の脱離は、加水
分解、還元など通常使されている任意の方法で行なうこ
とができる。酸を用いる加水分解は一般的方法の一つで
あり、例えば、シリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｐ−
メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基などの脱離に
適用することができる。
分解、還元など通常使されている任意の方法で行なうこ
とができる。酸を用いる加水分解は一般的方法の一つで
あり、例えば、シリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｐ−
メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基などの脱離に
適用することができる。
【００２９】以上の如くして得られるＲ1が水素原子で
ある式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法でエステ
ル化することにより、例えば、前述したエステル残基を
有するハライド化合物でエステル化することにより、Ｒ
1がエステル残基を表わす式（Ｉ）の化合物に変えるこ
とができる。
ある式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法でエステ
ル化することにより、例えば、前述したエステル残基を
有するハライド化合物でエステル化することにより、Ｒ
1がエステル残基を表わす式（Ｉ）の化合物に変えるこ
とができる。
【００３０】このエステル化反応は、適当な溶媒中、例
えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセトン等の中で、例えば約−４０℃
ないしほぼ室温、好ましくは約−２０℃〜約０℃の温度
で行なうことができる。
えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセトン等の中で、例えば約−４０℃
ないしほぼ室温、好ましくは約−２０℃〜約０℃の温度
で行なうことができる。
【００３１】また、得られる式（Ｉ）の化合物はそれ自
体既知の造塩反応によって前述した如き塩に変えること
ができる。
体既知の造塩反応によって前述した如き塩に変えること
ができる。
【００３２】式（Ｉ）の化合物の反応混合物からの分離
及び精製はそれ自体既知の手段、例えば、抽出、沈澱、
分画、品出、再結晶、クロマトグラフィー等により行な
うことができる。
及び精製はそれ自体既知の手段、例えば、抽出、沈澱、
分画、品出、再結晶、クロマトグラフィー等により行な
うことができる。
【００３３】本発明により提供される式（Ｉ）のセフア
ロスポリン化合物は下記の試験例に示すとおり、各種の
病原性細菌類に対して強い抗菌力と良好な経口吸収性を
併せ有しており、経口投与型の抗菌剤として有用であ
る。
ロスポリン化合物は下記の試験例に示すとおり、各種の
病原性細菌類に対して強い抗菌力と良好な経口吸収性を
併せ有しており、経口投与型の抗菌剤として有用であ
る。
【００３４】試験例１ 抗菌活性は最小発育阻止濃度（単位μｇ／ｍｌ）で表わ
し、測定は日本化学療法学会最小発育阻止濃度測定法改
訂委員会（Ｃｈｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ｖｏｌ．２９、
Ｎｏ．１、７６〜７９頁（１９８１）］に準じて行っ
た。
し、測定は日本化学療法学会最小発育阻止濃度測定法改
訂委員会（Ｃｈｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ｖｏｌ．２９、
Ｎｏ．１、７６〜７９頁（１９８１）］に準じて行っ
た。
【００３５】その結果を下記表１に示す。
【００３６】
【表１】 表 １： 最小発育阻止濃度（μｇ／ｍｌ） 被検菌 実施例１の化合物 CFIX CCL S. aureus 209P-JC 0.78 25 0.78 E. coli NIHJ JC-2 0.78 0.39 3.13 M. morganii IID 607 0.10 0.10 50 ［註］ ＣＦＩＸ： セフイキシム ＣＣＬ： セフアクロール試験例２ 実施例化合物のラットによる経口吸収実験を行った。
【００３７】 動物種： マウス（ＩＣＲ種、雄、４週令、ｎ＝３） 上記マウスを用い、２０ｍｇ／ｋｇ量の化合物を５％の
アラビアゴム懸濁液とし、経口投与した。血中濃度は検
定菌株としてＢ．Ｃｅｖｅｎｓ Ｓ１１０１株を用い、
Ｂｉｏａｓｓａｙ法により測定した。
アラビアゴム懸濁液とし、経口投与した。血中濃度は検
定菌株としてＢ．Ｃｅｖｅｎｓ Ｓ１１０１株を用い、
Ｂｉｏａｓｓａｙ法により測定した。
【００３８】その結果を下記表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【実施例】次に実施例により本発明をさらに具体的に説
明する。
明する。
【００４１】実施例１
【００４２】
【化７】
【００４３】（１）（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸０．
１２ｇをＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、ＤＣＣ ０．１２
ｇ、およびＨＯＢＴ ０．０８ｇ、を加え、室温で２０
分間撹拌した。ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３
−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト０．２２ｇ、をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し添加した。
室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過、濾液を
減圧下濃縮した。
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸０．
１２ｇをＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、ＤＣＣ ０．１２
ｇ、およびＨＯＢＴ ０．０８ｇ、を加え、室温で２０
分間撹拌した。ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３
−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト０．２２ｇ、をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し添加した。
室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過、濾液を
減圧下濃縮した。
【００４４】シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより単離精製し、ｐ−メトキシベンジル７−
［（Ｚ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、０．２３ｇを得た。
ィーにより単離精製し、ｐ−メトキシベンジル７−
［（Ｚ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、０．２３ｇを得た。
【００４５】NMR（CDCl3，δ）3.60 (AB q, J=18Hz, 2
H)、3.77 (s, 3H)、 3.90 (s, 3H)、5.02 (s, 2H)、 5.32
(d, J=5Hz, 1H)、 5.92 (d,d, J=5Hz, J=8Hz, 1H)、6.68
(d, J=12Hz, 1H)、 6.92 (d, J=9Hz, 2H)、 6.96 (d, J=1
2Hz, 1H)、7.27 (d, J=12Hz, 1H)、 8.53 (s, 1H)、 9.03
(s, 1H)、 9.73 (d, J=8Hz, 1H)。
H)、3.77 (s, 3H)、 3.90 (s, 3H)、5.02 (s, 2H)、 5.32
(d, J=5Hz, 1H)、 5.92 (d,d, J=5Hz, J=8Hz, 1H)、6.68
(d, J=12Hz, 1H)、 6.92 (d, J=9Hz, 2H)、 6.96 (d, J=1
2Hz, 1H)、7.27 (d, J=12Hz, 1H)、 8.53 (s, 1H)、 9.03
(s, 1H)、 9.73 (d, J=8Hz, 1H)。
【００４６】（２）上記（１）で得た生成物（０．２２
ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（０．
２ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧
下、濃縮後、残渣に水を加え、次いで飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でｐＨを７．０とした後、酢酸エチルで抽
出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、ｐ
−メトキシベンジル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトア
ミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボ
キシレート０．１７ｇを得た。
ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（０．
２ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧
下、濃縮後、残渣に水を加え、次いで飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でｐＨを７．０とした後、酢酸エチルで抽
出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、ｐ
−メトキシベンジル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトア
ミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボ
キシレート０．１７ｇを得た。
【００４７】NMR (DMSO-d6, δ) 3.29、 3.63 (ABq, J=1
8Hz, 2H)、 3.82 (s, 3H)、 5.24(d, J=5Hz, 1H)、 5.78
(d,d, J=5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.70 (d, J=12Hz, 1H)、6.72
(s, 1H)、 6.93 (d, J=12Hz, 1H)、 7.17 (br s, 2H)、
9.02 (s, 1H)、9.62 (d, J=9Hz, 1H)。実施例２
8Hz, 2H)、 3.82 (s, 3H)、 5.24(d, J=5Hz, 1H)、 5.78
(d,d, J=5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.70 (d, J=12Hz, 1H)、6.72
(s, 1H)、 6.93 (d, J=12Hz, 1H)、 7.17 (br s, 2H)、
9.02 (s, 1H)、9.62 (d, J=9Hz, 1H)。実施例２
【００４８】
【化８】
【００４９】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
６．１２ｇをジメチルアセトアミド３０ｍｌに溶解し、
０℃に冷却後、炭酸カリウム１．７１ｇを加え、次いで
ピバリン酸ヨードメチル３．６０ｇを加えた。混合物を
同温度で２時間撹拌後、酢酸エチルと水を加え、充分に
撹拌した。有機層を分取し水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ピバロイル
オキシメチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートを１．７１ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
６．１２ｇをジメチルアセトアミド３０ｍｌに溶解し、
０℃に冷却後、炭酸カリウム１．７１ｇを加え、次いで
ピバリン酸ヨードメチル３．６０ｇを加えた。混合物を
同温度で２時間撹拌後、酢酸エチルと水を加え、充分に
撹拌した。有機層を分取し水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ピバロイル
オキシメチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートを１．７１ｇ得た。
【００５０】NMR（CDCl3，δ）1.18 (s, 9H)、 3.34, 3.
73 (ABq, J=18Hz, 2H)、 4.04(s, 3H)、 5.25 (d, J=5Hz,
1H)、 5.49 (br s, 2H)、 5.83, 5.92 (ABq,J=5Hz, 2H)、
6.10 (d,d, J=5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.80 (d, J=12Hz, 1
H)、6.91 (s, 1H)、 7.00 (d, J=12Hz, 1H)、 7.75 (d, J=
9Hz, 1H)、 8.44(s, 1H)。実施例３
73 (ABq, J=18Hz, 2H)、 4.04(s, 3H)、 5.25 (d, J=5Hz,
1H)、 5.49 (br s, 2H)、 5.83, 5.92 (ABq,J=5Hz, 2H)、
6.10 (d,d, J=5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.80 (d, J=12Hz, 1
H)、6.91 (s, 1H)、 7.00 (d, J=12Hz, 1H)、 7.75 (d, J=
9Hz, 1H)、 8.44(s, 1H)。実施例３
【００５１】
【化９】
【００５２】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
０．７０ｇと酢酸１−ブロモエチル０．２３ｇを用い、
実施例２と同様に処理を行ない、１−（アセトキシ）エ
チル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレート
を０．３０ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
０．７０ｇと酢酸１−ブロモエチル０．２３ｇを用い、
実施例２と同様に処理を行ない、１−（アセトキシ）エ
チル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−
［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレート
を０．３０ｇ得た。
【００５３】NMR（DMSO-d6、δ）1.55 (d, J=4.5Hz, 3
H)、 2.05 (s, 3H)、 3.35, 3.70 (ABq,J=18Hz, 2H)、 4.0
0 (s, 3H)、 5.30 (d, J=4.5Hz, 1H)、 5.90 (m, 1H)、 6.
30(d,d, J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.85 (d, J=12Hz, 1H)、
6.90 (s, 1H)、 7.05(d, J=12Hz, 1H)、 8.20 (d, J=9H
z, 1H)、 8.50 (s, 1H)。実施例４
H)、 2.05 (s, 3H)、 3.35, 3.70 (ABq,J=18Hz, 2H)、 4.0
0 (s, 3H)、 5.30 (d, J=4.5Hz, 1H)、 5.90 (m, 1H)、 6.
30(d,d, J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.85 (d, J=12Hz, 1H)、
6.90 (s, 1H)、 7.05(d, J=12Hz, 1H)、 8.20 (d, J=9H
z, 1H)、 8.50 (s, 1H)。実施例４
【００５４】
【化１０】
【００５５】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
０．５３ｇと１−ヨードエチルイソプロピルカーボネー
ト０．３２ｇを用い、実施例２と同様に処理を行ない、
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−
２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレートを０．２１
ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
０．５３ｇと１−ヨードエチルイソプロピルカーボネー
ト０．３２ｇを用い、実施例２と同様に処理を行ない、
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−
２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレートを０．２１
ｇ得た。
【００５６】NMR（CDCl3，δ) 1.29, 1.32 (d, J=6Hz,
6H)、 1.49, 1.54 (d, J=6Hz, 3H)、3.41, 3.67 (ABq, J=
18Hz, 2H)、 4.18, 4.19 (s, 3H)、 4.83, 4.88 (Sep.J=6
Hz, 1H)、 5.19, 5.20 (d, J=5Hz, 1H)、 5.87, 5.89 (d,
d, J=5Hz,J=8Hz, 1H)、 6.82, 6.87 (q, J=6Hz, 1H)、 6.
89 (d, J=12Hz, 1H)、 6.93(d, J=12Hz, 1H)、 7.20, 7.2
2 (s, 1H)、 8.41, 8.46 (br s J=8Hz, 1H)、8.45, 8.46
(s, 1H)、 9.16 (br s, 2H)。実施例５
6H)、 1.49, 1.54 (d, J=6Hz, 3H)、3.41, 3.67 (ABq, J=
18Hz, 2H)、 4.18, 4.19 (s, 3H)、 4.83, 4.88 (Sep.J=6
Hz, 1H)、 5.19, 5.20 (d, J=5Hz, 1H)、 5.87, 5.89 (d,
d, J=5Hz,J=8Hz, 1H)、 6.82, 6.87 (q, J=6Hz, 1H)、 6.
89 (d, J=12Hz, 1H)、 6.93(d, J=12Hz, 1H)、 7.20, 7.2
2 (s, 1H)、 8.41, 8.46 (br s J=8Hz, 1H)、8.45, 8.46
(s, 1H)、 9.16 (br s, 2H)。実施例５
【００５７】
【化１１】
【００５８】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
１．３０ｇと１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネ
ート（６．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様に処理
を行ない、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３
−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
トを０．５７ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
１．３０ｇと１−ヨードエチルシクロヘキシルカーボネ
ート（６．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様に処理
を行ない、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３
−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
トを０．５７ｇ得た。
【００５９】NMR（CDCl3，δ） 1.4〜2.0 (m, 10H)、 1.
50, 1.54 (d, J=6Hz, 3H)、 3.41,3.68 (ABq, J=18Hz, 2
H)、 4.19, 4.21 (s, 3H)、 4.5〜4.6 (m, 1H)、 5.18,5.1
9 (d, J=5Hz, 1H)、 5.86, 5.89 (d,d, J=5Hz, J=8Hz, 1
H)、 6.82, 6.87(q, J=6Hz, 1H)、 6.90 (d, J=12Hz, 1
H)、 6.93 (d, J=12Hz, 1H)、 7.24(s, 1H)、 8.43, 8.52
(br s J=8Hz, 1H)、 8.45, 8.46 (s, 1H)、 9.39(br s, 2
H)。実施例６
50, 1.54 (d, J=6Hz, 3H)、 3.41,3.68 (ABq, J=18Hz, 2
H)、 4.19, 4.21 (s, 3H)、 4.5〜4.6 (m, 1H)、 5.18,5.1
9 (d, J=5Hz, 1H)、 5.86, 5.89 (d,d, J=5Hz, J=8Hz, 1
H)、 6.82, 6.87(q, J=6Hz, 1H)、 6.90 (d, J=12Hz, 1
H)、 6.93 (d, J=12Hz, 1H)、 7.24(s, 1H)、 8.43, 8.52
(br s J=8Hz, 1H)、 8.45, 8.46 (s, 1H)、 9.39(br s, 2
H)。実施例６
【００６０】
【化１２】
【００６１】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩１．１９ｇをジメチルアセトアミド１６ｍｌ
に溶解し、−１５℃に冷却した。この反応液に１−ヨー
ドエチルシクロヘキシルメチルカーボネート０．９４ｇ
を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チルを加え、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し１−（４−メチル
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレートを０．３５
ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩１．１９ｇをジメチルアセトアミド１６ｍｌ
に溶解し、−１５℃に冷却した。この反応液に１−ヨー
ドエチルシクロヘキシルメチルカーボネート０．９４ｇ
を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チルを加え、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し１−（４−メチル
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレートを０．３５
ｇ得た。
【００６２】NMR（CDCl3，δ） 0.8〜2.0 (m, 15H)、 3,
50, 3,67 (ABq, J=18Hz, 2H)、 3.83(s, 3H)、 4.32〜4.7
7 (m, 1H)、 5.26, 5.29 (d, J=5Hz, 1H)、 5.85, 5.87
(d,d, J=5Hz, 1H)、 6.61〜6.76 (m, 3H)、 6.91, 6.97
(d, J=12Hz, 1H)、7.20, 7.21 (d, J=12Hz, 1H)、 7.20,
7.21 (br s, 2H)、 9.02 (s, 1H)、9.62, 9.64 (d, J=8H
z, 1H)。実施例７
50, 3,67 (ABq, J=18Hz, 2H)、 3.83(s, 3H)、 4.32〜4.7
7 (m, 1H)、 5.26, 5.29 (d, J=5Hz, 1H)、 5.85, 5.87
(d,d, J=5Hz, 1H)、 6.61〜6.76 (m, 3H)、 6.91, 6.97
(d, J=12Hz, 1H)、7.20, 7.21 (d, J=12Hz, 1H)、 7.20,
7.21 (br s, 2H)、 9.02 (s, 1H)、9.62, 9.64 (d, J=8H
z, 1H)。実施例７
【００６３】
【化１３】
【００６４】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩１．０８ｇと１−ヨードエチル２，６−ジメ
チルシクロヘキシルカーボネート０．１４ｇを用い、実
施例６と同様に処理を行ない、１−（２，６−ジメチル
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレートを０．６７
ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩１．０８ｇと１−ヨードエチル２，６−ジメ
チルシクロヘキシルカーボネート０．１４ｇを用い、実
施例６と同様に処理を行ない、１−（２，６−ジメチル
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレートを０．６７
ｇ得た。
【００６５】NMR（CDCl3，δ） 0.7〜1.8 (m, 17H)、 3.
49, 3.66 (ABq, J=18Hz, 2H)、 3.80(s, 3H)、 4.71 (br
s,16H, 1H)、 5.27 (d, J=5Hz, 1H)、 5.83, 5.85 (d,d,J
=5Hz, 1H)、 6.6〜6.7 (m, 2H)、 6.73, 6.74 (s, 1H)、
6.92, 6.96 (d,J=12Hz, 1H)、 7.20 (br s, 2H)、 9.03,
9.05 (s, 1H)、 9.63, 9.65 (d,J=8Hz, 1H)。実施例８
49, 3.66 (ABq, J=18Hz, 2H)、 3.80(s, 3H)、 4.71 (br
s,16H, 1H)、 5.27 (d, J=5Hz, 1H)、 5.83, 5.85 (d,d,J
=5Hz, 1H)、 6.6〜6.7 (m, 2H)、 6.73, 6.74 (s, 1H)、
6.92, 6.96 (d,J=12Hz, 1H)、 7.20 (br s, 2H)、 9.03,
9.05 (s, 1H)、 9.63, 9.65 (d,J=8Hz, 1H)。実施例８
【００６６】
【化１４】
【００６７】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩０．９１ｇと１−ヨードエチルシクロヘキシ
ルメチルカーボネート０．４８ｇを用い、実施例６と同
様に処理を行ない、１−（シクロヘキシルメチルオキシ
カルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−
カルボキシレートを０．２１ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩０．９１ｇと１−ヨードエチルシクロヘキシ
ルメチルカーボネート０．４８ｇを用い、実施例６と同
様に処理を行ない、１−（シクロヘキシルメチルオキシ
カルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−
カルボキシレートを０．２１ｇ得た。
【００６８】NMR（CDCl3，δ） 0.8〜1.7 (m, 11H)、 1.
34, 1.42 (d, J=5Hz, 3H)、 3.50,3.67 (ABq, J=18Hz, 1
H)、 3.83 (s, 3H)、 3.8〜4.0 (m, 2H)、 5.26, 5.29(d,
J=5Hz, 1H)、 5.84, 5.87 (d,d, J=5Hz, J=8Hz, 1H)、 6.
6〜6.7 (m, 2H)、 6.72, 6.73 (s, 1H)、 6.91, 6.97 (d,
J=12Hz, 1H)、 7.20 (br s, 2H)、9.03, 9.04 (s, 1H)、
9.62, 9.63 (d, J=8Hz, 1H)。
34, 1.42 (d, J=5Hz, 3H)、 3.50,3.67 (ABq, J=18Hz, 1
H)、 3.83 (s, 3H)、 3.8〜4.0 (m, 2H)、 5.26, 5.29(d,
J=5Hz, 1H)、 5.84, 5.87 (d,d, J=5Hz, J=8Hz, 1H)、 6.
6〜6.7 (m, 2H)、 6.72, 6.73 (s, 1H)、 6.91, 6.97 (d,
J=12Hz, 1H)、 7.20 (br s, 2H)、9.03, 9.04 (s, 1H)、
9.62, 9.63 (d, J=8Hz, 1H)。
【００６９】実施例９
【００７０】
【化１５】
【００７１】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩１．１９ｇと１−ヨードエチル １−エチル
プロピルカーボネート０．８６ｇを用い、実施例６と同
様に処理を行ない、１−（１−エチルプロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセ
トアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジア
ゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートを０．９１ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩１．１９ｇと１−ヨードエチル １−エチル
プロピルカーボネート０．８６ｇを用い、実施例６と同
様に処理を行ない、１−（１−エチルプロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセ
トアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジア
ゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートを０．９１ｇ得た。
【００７２】NMR（CDCl3，δ） 0.78〜0.87 (m, 6H)、
1.34, 1.42 (d, J=5Hz, 3H)、 1.45〜1.63 (m, 4H)、 3.4
9 (d, J=18Hz, 1H)、 3.63, 3.67 (ABq, J=18Hz, 1H)、3.
82 (s, 3H)、 4.42〜4.53 (m, 1H)、 5.27, 5.28 (d, J=5
Hz, 1H)、 5.84,5.86 (d,d, J=5Hz,J=8Hz, 1H)、 6.6〜6.
7 (m, 2H)、 6.72, 6.73 (s, 1H)、6.92, 6.96 (d, J=12H
z, 1H)、 7.19 (br s, 2H)、 9.03, 9.04 (s, 1H)、9.62,
9.64 (d, J=8Hz, 1H)。
1.34, 1.42 (d, J=5Hz, 3H)、 1.45〜1.63 (m, 4H)、 3.4
9 (d, J=18Hz, 1H)、 3.63, 3.67 (ABq, J=18Hz, 1H)、3.
82 (s, 3H)、 4.42〜4.53 (m, 1H)、 5.27, 5.28 (d, J=5
Hz, 1H)、 5.84,5.86 (d,d, J=5Hz,J=8Hz, 1H)、 6.6〜6.
7 (m, 2H)、 6.72, 6.73 (s, 1H)、6.92, 6.96 (d, J=12H
z, 1H)、 7.19 (br s, 2H)、 9.03, 9.04 (s, 1H)、9.62,
9.64 (d, J=8Hz, 1H)。
【００７３】実施例１０
【００７４】
【化１６】
【００７５】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
１．５０ｇをジメチルアセトアミド２０ｍｌに溶かし、
７℃に冷却した後、ジシクロヘキシルアミン０．６１ｇ
を加え、ついでピバリン酸１−ヨードエチル０．８４ｇ
を加え、２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液は水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下、留去し、残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（ピバ
ロイルオキシ）−エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセ
トアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジア
ゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートを０．５７ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
１．５０ｇをジメチルアセトアミド２０ｍｌに溶かし、
７℃に冷却した後、ジシクロヘキシルアミン０．６１ｇ
を加え、ついでピバリン酸１−ヨードエチル０．８４ｇ
を加え、２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液は水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下、留去し、残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（ピバ
ロイルオキシ）−エチル７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセ
トアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジア
ゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートを０．５７ｇ得た。
【００７６】NMR（CDCl3，δ） 1.10, 1.17 (s, 9H)、
1.43, 1.50 (s, 3H)、 3.26, 3.63(ABq, J=18Hz, 2H)、
3.96 (s, 3H)、 5.17 (d, J=4Hz, 1H)、 6.03 (d,d,J=4H
z, J=9Hz, 1H)、 6.73 (s, 1H)、 6.56〜6.96 (3H)、 7.89
(d, J=9Hz,1H)、 8.36 (s, 1H)。
1.43, 1.50 (s, 3H)、 3.26, 3.63(ABq, J=18Hz, 2H)、
3.96 (s, 3H)、 5.17 (d, J=4Hz, 1H)、 6.03 (d,d,J=4H
z, J=9Hz, 1H)、 6.73 (s, 1H)、 6.56〜6.96 (3H)、 7.89
(d, J=9Hz,1H)、 8.36 (s, 1H)。
【００７７】実施例１１
【００７８】
【化１７】
【００７９】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩１．２ｇとイソ酪酸２−ブロモエチル０．５
５ｇを用い、実施例６と同様に処理を行ない、１−（イ
ソブチリルオキシ）エチル ７−［（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］
アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４
−カルボキシレートを０．６０ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩１．２ｇとイソ酪酸２−ブロモエチル０．５
５ｇを用い、実施例６と同様に処理を行ない、１−（イ
ソブチリルオキシ）エチル ７−［（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］
アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４
−カルボキシレートを０．６０ｇ得た。
【００８０】NMR（CDCl3，δ） 1.10, 1.65 (m, 6H)、
1.43, 1.53 (d, J=6Hz, 3H)、 2.50(m, 1H)、 3.30, 3.66
(ABq, J=18Hz, 2H)、 4.00 (s, 3H)、 5.00 (d, J=4Hz,1
H)、 5.59 (br s, 2H)、 6.07 (d,d, J=4Hz, J=9Hz, 1H)、
6.76 (s, 1H)、6.63〜7.00 (m, 4H)、 7.96 (d, J=9Hz,
1H)、 8.36 (s, 1H)。
1.43, 1.53 (d, J=6Hz, 3H)、 2.50(m, 1H)、 3.30, 3.66
(ABq, J=18Hz, 2H)、 4.00 (s, 3H)、 5.00 (d, J=4Hz,1
H)、 5.59 (br s, 2H)、 6.07 (d,d, J=4Hz, J=9Hz, 1H)、
6.76 (s, 1H)、6.63〜7.00 (m, 4H)、 7.96 (d, J=9Hz,
1H)、 8.36 (s, 1H)。
【００８１】実施例１２
【００８２】
【化１８】
【００８３】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
１．５６ｇと１−ヨードエチル２−メチルシクロヘキシ
ルカーボネート１．２１ｇを用い、実施例１０と同様に
処理を行ない、１−（２−メチルシクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート０．４６ｇを得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボン酸
１．５６ｇと１−ヨードエチル２−メチルシクロヘキシ
ルカーボネート１．２１ｇを用い、実施例１０と同様に
処理を行ない、１−（２−メチルシクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート０．４６ｇを得た。
【００８４】NMR（CDCl3，δ） 0.79〜2.00 (m, 9H)、
1.23, 1.36 (d, J=6Hz, 3H)、 3.33,3.66 (ABq, J=18Hz,
2H)、 4.00 (s, 3H)、 4.20 (m, 1H)、 5.20 (d, J=4.5H
z, 1H)、 5.73 (br s, 2H)、 6.07 (d,d, J=4.5Hz, J=9H
z, 1H)、 6.76(s, 1H)、 6.83, 6.92 (d, J=12Hz, 2H)、
6.70〜6.95 (m, 1H)、 7.89 (d,J=9Hz, 1H)、 8.40 (s, 1
H)。
1.23, 1.36 (d, J=6Hz, 3H)、 3.33,3.66 (ABq, J=18Hz,
2H)、 4.00 (s, 3H)、 4.20 (m, 1H)、 5.20 (d, J=4.5H
z, 1H)、 5.73 (br s, 2H)、 6.07 (d,d, J=4.5Hz, J=9H
z, 1H)、 6.76(s, 1H)、 6.83, 6.92 (d, J=12Hz, 2H)、
6.70〜6.95 (m, 1H)、 7.89 (d,J=9Hz, 1H)、 8.40 (s, 1
H)。
【００８５】実施例１３
【００８６】
【化１９】
【００８７】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール）エ
テニル］−３−セフエム−４−カルボン酸０．３８ｇと
シクロヘキシル酢酸１−ヨードエチル０．２７ｇを用
い、実施例６と同様に処理を行ない、１−（シクロヘキ
シルアセトキシ）エチル ７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシ
レート０．１１ｇを得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール）エ
テニル］−３−セフエム−４−カルボン酸０．３８ｇと
シクロヘキシル酢酸１−ヨードエチル０．２７ｇを用
い、実施例６と同様に処理を行ない、１−（シクロヘキ
シルアセトキシ）エチル ７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジ
アゾール）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシ
レート０．１１ｇを得た。
【００８８】（NMR，δ） 1.00〜2.00 (m, 1H)、 2.13
(m, 2H)、 3.30, 3.66 (ABq, J=18Hz,2H)、 4.00 (s, 3
H)、 5.20 (d, J=4.5Hz, 1H)、 5.63 (m, 2H)、 6.07 (d,
d,J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.83 (s, 1H)、 6.86, 7.00
(d, J=12Hz, 2H)、 6.90(m, 1H)、 7.89 (d, J=9Hz, 1H)、
8.43 (s, 1H)。
(m, 2H)、 3.30, 3.66 (ABq, J=18Hz,2H)、 4.00 (s, 3
H)、 5.20 (d, J=4.5Hz, 1H)、 5.63 (m, 2H)、 6.07 (d,
d,J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.83 (s, 1H)、 6.86, 7.00
(d, J=12Hz, 2H)、 6.90(m, 1H)、 7.89 (d, J=9Hz, 1H)、
8.43 (s, 1H)。
【００８９】実施例１４
【００９０】
【化２０】
【００９１】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール）エ
テニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
１．５ｇとシクロヘキシルプロピオン酸１−ヨードエチ
ル１．３５ｇを用い、実施例６と同様に処理を行ない、
１−（シクロヘキシルプロピオニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール）エテニル］−３−セ
フエム−４−カルボキシレート０．２１ｇを得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール）エ
テニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
１．５ｇとシクロヘキシルプロピオン酸１−ヨードエチ
ル１．３５ｇを用い、実施例６と同様に処理を行ない、
１−（シクロヘキシルプロピオニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール）エテニル］−３−セ
フエム−４−カルボキシレート０．２１ｇを得た。
【００９２】（NMR，δ） 1.23〜1.70 (m, 13H)、 1.40,
1.46 (t, J=6Hz, 3H)、 2.13〜2.40(m, 2H)、 3.43 (AB
q, J=18Hz, 2H)、 4.00 (s, 3H)、 4.03 (m, 1H)、 5.13
(d, J=4.5Hz, 1H)、 5.96 (d,d, J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、
6.56 (d, J=12Hz,1H)、 6.76 (d, J=12Hz, 1H)、 6.86
(s, 1H)、 6.90 (m, 1H)、 7.73 (d,J=9Hz, 1H)、 8.33
(s, 1H)。
1.46 (t, J=6Hz, 3H)、 2.13〜2.40(m, 2H)、 3.43 (AB
q, J=18Hz, 2H)、 4.00 (s, 3H)、 4.03 (m, 1H)、 5.13
(d, J=4.5Hz, 1H)、 5.96 (d,d, J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、
6.56 (d, J=12Hz,1H)、 6.76 (d, J=12Hz, 1H)、 6.86
(s, 1H)、 6.90 (m, 1H)、 7.73 (d,J=9Hz, 1H)、 8.33
(s, 1H)。
【００９３】実施例１５
【００９４】
【化２１】
【００９５】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール）エ
テニル］−３−セフエム−４−カルボン酸１．５０ｇと
シクロヘキシルカルボン酸１−ヨードエチル１．０１ｇ
を用い、実施例１０と同様に処理を行ない、１−（シク
ロヘキサンカルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，
３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフ
エム−４−カルボキシレートを０．６７ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール）エ
テニル］−３−セフエム−４−カルボン酸１．５０ｇと
シクロヘキシルカルボン酸１−ヨードエチル１．０１ｇ
を用い、実施例１０と同様に処理を行ない、１−（シク
ロヘキサンカルボニルオキシ）エチル７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２−（１，２，
３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフ
エム−４−カルボキシレートを０．６７ｇ得た。
【００９６】NMR（CDCl3，δ） 1.00〜2.00 (m, 1H)、
1.43 (d, J=3Hz, 3H)、 3.26, 3.63(ABq, J=18Hz, 2H)、
3.96 (s, 3H)、 5.17 (d, J=4.5Hz, 1H)、 5.96 (br s,2
H)、 6.03 (d,d, J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.73 (s, 1H)、
6.76 (d, J=12Hz,1H)、 6.89 (d, J=12Hz, 1H)、 6.90
(m, 1H)、 8.03 (d, J=9Hz, 1H)、 8.33(s, 1H)。
1.43 (d, J=3Hz, 3H)、 3.26, 3.63(ABq, J=18Hz, 2H)、
3.96 (s, 3H)、 5.17 (d, J=4.5Hz, 1H)、 5.96 (br s,2
H)、 6.03 (d,d, J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、 6.73 (s, 1H)、
6.76 (d, J=12Hz,1H)、 6.89 (d, J=12Hz, 1H)、 6.90
(m, 1H)、 8.03 (d, J=9Hz, 1H)、 8.33(s, 1H)。
【００９７】実施例１６
【００９８】
【化２２】
【００９９】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール）エ
テニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
１．２０ｇとアダマンチルカルボン酸１−ヨードエチル
１．１７ｇを用い、実施例６と同様に処理を行ない、１
−（アダマンタンカルボニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレートを０．１３
ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール）エ
テニル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
１．２０ｇとアダマンチルカルボン酸１−ヨードエチル
１．１７ｇを用い、実施例６と同様に処理を行ない、１
−（アダマンタンカルボニルオキシ）エチル７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレートを０．１３
ｇ得た。
【０１００】NMR（CDCl3，δ） 1.33〜2.07 (m, 18H)、
3.46, 3.83 (ABq, J=18Hz, 2H)、 4.00(s, 3H)、 5.20
(d, J=4.5Hz, 1H)、 6.03 (d,d, J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、
6.69(d, J=12Hz, 1H)、 6.89 (d, J=12Hz, 1H)、 6.79
(s, 1H)、 6.93 (m, 1H)、7.76 (d, J=9Hz, 1H)、 8.36
(s, 1H)。
3.46, 3.83 (ABq, J=18Hz, 2H)、 4.00(s, 3H)、 5.20
(d, J=4.5Hz, 1H)、 6.03 (d,d, J=4.5Hz, J=9Hz, 1H)、
6.69(d, J=12Hz, 1H)、 6.89 (d, J=12Hz, 1H)、 6.79
(s, 1H)、 6.93 (m, 1H)、7.76 (d, J=9Hz, 1H)、 8.36
(s, 1H)。
【０１０１】実施例１７
【０１０２】
【化２３】
【０１０３】（１）ｐ−メトキシベンジル ７−アミノ
−３−［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４
−カルボキシレート０．８１ｇのＴＨＦ溶液に［（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ］酢酸ベンゾチアゾイル ４オールエステル
０．６４ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物
は減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーで精製し、ｐ−メトキシベンジル７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−
２−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
トを０．２２ｇを得た。
−３−［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）エテニル］−３−セフエム−４
−カルボキシレート０．８１ｇのＴＨＦ溶液に［（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ］酢酸ベンゾチアゾイル ４オールエステル
０．６４ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物
は減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーで精製し、ｐ−メトキシベンジル７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ］アセトアミド−３−［（Ｚ）−
２−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）エテニル］−３−セフエム−４−カルボキシレー
トを０．２２ｇを得た。
【０１０４】NMR（CDCl3，δ） 2.54 (s, 3H)、 3.34,
3.73 (ABq, J=18Hz, 2H)、 4.05(s, 3H)、 5.19 (s, 2H)、
5.20 (d, J=4.5Hz, 1H)、 6.00 (d,d, J=4.5Hz,J=8Hz,
1H)、 6.7〜7.1 (m, 4H)、 7.30 (s, 1H)、 7.39 (d, J=6H
z, 2H)、7.74 (br d, J=8Hz, 1H)。
3.73 (ABq, J=18Hz, 2H)、 4.05(s, 3H)、 5.19 (s, 2H)、
5.20 (d, J=4.5Hz, 1H)、 6.00 (d,d, J=4.5Hz,J=8Hz,
1H)、 6.7〜7.1 (m, 4H)、 7.30 (s, 1H)、 7.39 (d, J=6H
z, 2H)、7.74 (br d, J=8Hz, 1H)。
【０１０５】（２）（１）で得た生成物０．２２ｇをア
ニソール０．２ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに溶かした
後、５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加
え、同温度で２時間撹拌した。反応液にジイソプロピル
エーテル２５ｍｌを加え、析出物を濾過した。析出物は
炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした後、１Ｎ塩酸でｐ
Ｈ２．５とした。析出物を濾過し、水洗後、五酸化リン
上、減圧下で乾燥し、７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセト
アミド−３−［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）エテニル］− ３−セフ
エム−４−カルボン酸を０．０７５ｇ得た。
ニソール０．２ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに溶かした
後、５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加
え、同温度で２時間撹拌した。反応液にジイソプロピル
エーテル２５ｍｌを加え、析出物を濾過した。析出物は
炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした後、１Ｎ塩酸でｐ
Ｈ２．５とした。析出物を濾過し、水洗後、五酸化リン
上、減圧下で乾燥し、７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセト
アミド−３−［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３
−チアジアゾール−４−イル）エテニル］− ３−セフ
エム−４−カルボン酸を０．０７５ｇ得た。
【０１０６】NMR（DMSO-d6，δ） 2.57 (s, 3H)、 3.45,
3.82 (ABq, J=18Hz, 2H)、 5.17(d, J=5Hz, 1H)、 5.77
(d,d, J=5Hz, J=8Hz, 1H)、 6.68 (d, J=12Hz, 1H)、6.72
(s,1H)、 6.85 (d, J=12Hz, 1H)、 7.19 (br s, 2H)、 9.
63 (br d,J=8Hz, 1H)。
3.82 (ABq, J=18Hz, 2H)、 5.17(d, J=5Hz, 1H)、 5.77
(d,d, J=5Hz, J=8Hz, 1H)、 6.68 (d, J=12Hz, 1H)、6.72
(s,1H)、 6.85 (d, J=12Hz, 1H)、 7.19 (br s, 2H)、 9.
63 (br d,J=8Hz, 1H)。
【０１０７】実施例１８
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］− ３−セフエム−４
−カルボン酸０．０５４５ｇとピバリン酸ヨードエチル
０．０５８ｇを用い、実施例２と同様に処理を行ない、
ピバロイルオキシメチル ７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−
セフエム−４−カルボキシレートを０．０２４ｇ得た。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）エテニル］− ３−セフエム−４
−カルボン酸０．０５４５ｇとピバリン酸ヨードエチル
０．０５８ｇを用い、実施例２と同様に処理を行ない、
ピバロイルオキシメチル ７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］ア
セトアミド−３−［（Ｚ）−２−（５−メチル−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）エテニル］−３−
セフエム−４−カルボキシレートを０．０２４ｇ得た。
【０１１０】NMR（CDCl3，δ） 1.16 (s, 9H)、 2.57
(s, 3H)、 3.32, 3.72 (ABq, J=18Hz,2H)、 4.03 (s, 3
H)、 5.18 (d, J=5Hz, 1H)、 5.37 (br s, 2H)、 5.77 (d,
J=6Hz, 1H)、 5.85 (d, J=6Hz, 1H)、 6.07 (d,d, J=5Hz,
J=9Hz, 1H)、 6.55(d, J=12Hz, 1H)、 6.89 (d, J=12Hz,
1H)、 6.91 (s, 1H)。
(s, 3H)、 3.32, 3.72 (ABq, J=18Hz,2H)、 4.03 (s, 3
H)、 5.18 (d, J=5Hz, 1H)、 5.37 (br s, 2H)、 5.77 (d,
J=6Hz, 1H)、 5.85 (d, J=6Hz, 1H)、 6.07 (d,d, J=5Hz,
J=9Hz, 1H)、 6.55(d, J=12Hz, 1H)、 6.89 (d, J=12Hz,
1H)、 6.91 (s, 1H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 檜山 為次郎 神奈川県相模原市上鶴間４−29−３−101 (72)発明者 長手 尊俊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ｒ1は水素原子または加水分解により容易に切断されう
るエステル残基を表わし、 Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を表わす、で示さ
れるセフアロスポリン化合物及び薬理学的に許容しうる
その塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4204281A JPH0625256A (ja) | 1992-07-09 | 1992-07-09 | 新規なセフアロスポリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4204281A JPH0625256A (ja) | 1992-07-09 | 1992-07-09 | 新規なセフアロスポリン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625256A true JPH0625256A (ja) | 1994-02-01 |
Family
ID=16487888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4204281A Pending JPH0625256A (ja) | 1992-07-09 | 1992-07-09 | 新規なセフアロスポリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0625256A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100453713B1 (ko) * | 2002-02-28 | 2004-10-20 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법 |
-
1992
- 1992-07-09 JP JP4204281A patent/JPH0625256A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100453713B1 (ko) * | 2002-02-28 | 2004-10-20 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법 |
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