JPS6129957B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
本発明は、式
〔式中、Rは水素またはカルバモイルを示
す。〕で表わされる化合物、その合成中間体及び
それらの製造法に関するものである。 本発明者等は、種々検討した結果、式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物と式 で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
を反応させるか、あるいは式 〔式中、―CH2Zはヒドロキシメチル基の反応
性誘導体を示す。〕で表わされる化合物にカルバ
モイルで置換されていてもよいピリジンを反応さ
せると化合物〔〕が得られること、得られた化
合物〔〕がグラム陽性菌及びグラム陰性菌特に
シユードモナス菌に対して優れた効果を有しかつ
速効性であることを見出し、これらに基づいて本
発明を完成した。 即ち、本発明は、 (1) 化合物〔〕、 (2) 化合物〔〕とカルボン酸〔〕またはその
反応性誘導体を反応させることを特徴とする化
合物〔〕の製造法、 (3) 化合物〔〕にカルバモイルで置換されてい
てもよいピリジンを反応させることを特徴とす
る化合物〔〕の製造法に関するものであり、
合せて式、 〔式中、R3O―は保護された水酸基を示す。〕
で表わされる化合物に無水硫酸を反応させ、得ら
れる式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物の保護基を除去することを特徴とする化合
物〔〕の製造法を開示するものである。 上記式中、カルバモイルで置換されていてもよ
い第4級ビリジニウムとしては、たとえばピリジ
ニウム,4―カルバモイルピリジニウムが挙げら
れる。 ―CH2Zはヒドロキシメチル基の反応性誘導体
を示し、Zとしてはたとえばアセチルオキシ基,
プロピオニルオキシ基,3―オキソブチリルオキ
シ基,3―カルボキシプロピオニルオキシ基,2
―カルボキシベンゾイルオキシ基,4―カルボキ
シブチリルオキシ基,マンデリルオキシ基,2―
(カルボエトキシカルバモイル)ベンゾイルオキ
シ基,2―(カルボエトキシスルフアモイル)ベ
ンゾイルオキシ基,3―エトキシカルバモイルプ
ロピオニルオキシ基などのアシルオキシ基,カル
バモイルオキシ基,臭素,塩素などのハロゲン,
トシル基,アチド基等が繁用される。R3O―は、
保護された水酸基を示し、脱離容易な水酸基の保
護基R3としてはたとえばホルミル,アセチル,
クロロアセチル,トリフルオロアセチル,メトキ
シアセチル,フエノキシアセチル,ベンゾイル,
ベンゾイルホルミル,p―ニトロベンゾイル,エ
トキシカルボニル,β,β,β―トリクロルエト
キシカルボニル,β,β,β―トリブロムエトキ
シカルボニル,p―ニトロフエノキシカルボニル
等のアシル基,テトラヒドロピラニル基,テトラ
ヒドロチオフラニル基,メトキシテトラヒドロピ
ラニル基,メチルスルホニル基等が繁用される。 化合物〔〕は、化合物〔〕とカルボン酸
〔〕またはその反応性誘導体を反応させること
により製造される。化合物〔〕は、遊離のまゝ
あるいは塩または易分解性エステル類として反応
に供せられる。ここで、塩としては、たとえばナ
トリウム,カリウム,マグネシウム,カルシウ
ム,アルミニウム,またはトリメチルアミン,ト
リエチルアミン,トリブチルアミン,N―メチル
モルホリン,N―メチルピペリジン,N―エチル
モルホリン,N―エチルピペリジン,ジエチルア
ミン等のごときアルカリ,アルカリ土類,有機ア
ミン類等との塩が、易分解性エステルとしては、
たとえばトリアルキルハロゲノシラン,トリアラ
ルキルハロゲノシラン,トリアルコキシハロゲノ
シラン,ヘキサアルキルジシラザン,2N,O―
ビス(トリメチルシリル)アセタミド等のシリル
化剤、たとえばジアルキルジハロゲノシラン,ジ
アラルキルジハロゲノシラン等のシレン化剤、た
とえば酸化スズ(トリアルキルスズ),N―トリ
アルキルスタニルジアルキルアミン,トリアルキ
ルスタニルアルコキサイド等のスズエスステル化
剤、アルキルスルホニルアルキルハライド,アル
キルチオアルキルハライド等との反応生成物、あ
るいはt―ブチル基,t―ペンチル基等のC4〜
C6のt―アルキル基,t―ペンテニル基等のC5
〜C7のt―アルケニル基,ペンタクロロフエニ
ル基,4―メチルチオフエニル基,フルフリル
基,ベンジル基,m―又はp―ニトロベンジル
基,トリチル基,フエナシル基,ベンゾイルオキ
シメチル基,ピバロイルオキシメチル基,アセト
オキシメチル基,p―ニトロベンゾイルオキシメ
チル基,サクシイミド基,フタルイミド基でカル
ボキシル基を保護したもの等が用いられる。これ
らの易分解性エステルを用いた場合、反応後常法
によりエステル基を分解する必要がある。カルボ
ン酸〔〕の反応性誘導体としては、たとえば酸
ハライド,分子内無水物,混合酸無水物,活性エ
ステル,カルボジイミド等が用いられる。この混
合酸無水物としてはたとえば置換酢酸,アルキル
炭酸,アラルキル炭酸との混合酸無水物が、活性
エステルとしてはたとえばシアノメチルエステ
ル,p―ニトロフエニルエステル,プロパルギル
エステル,N―ハイドロオキシサクシイミドのエ
ステルなどが繁用される。 化合物〔〕とカルボン酸〔〕またはその反
応性誘導体との反応は、化合物〔〕1モルに対
しカルボン酸〔〕またはその反応性誘導体の1
モルあるいはやや過剰に用いるのが有利である。
また、反応に支障のない限り、カルボン酸〔〕
またはその反応性誘導体を多量に使用することも
できる。反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶
媒としては、たとえば塩化メチレン,クロロホル
ム,四塩化炭素,塩化エチレン,トリクロロエタ
ン,トリクレン,アセトニトリル,アセトン,テ
トラヒドロフラン,ジオキサン,ジメチルホルム
アミド,ジメチルアセトアミド,ベンゼン,トル
エン,キシレン,酢酸エチル,水またはこれらの
混合物等が用いられる。−20℃〜50℃で反応させ
られる。反応は、数時間乃至数十時間で完了す
る。反応生成物〔〕は、通常ペニシリン類やセ
フアロスポリン類において用いられる公知の分離
精製手段たとえば液性変換,溶媒抽出,転溶,減
圧蒸留,濃縮,分留,結晶化,再結晶,クロマト
グラフイーなどにより単離される。 得られる化合物〔〕は、二つのジアステレオ
アイソマーを有するが、これらはカルボン酸
〔〕またはその反応性誘導体をD,L体に分割
した後に別々に化合物〔〕と反応させるか、反
応後にカラムクロマトグラフイーで分離してもよ
い。使用にあたつてはR―配位(D体)が好まし
いが、ジアステレオアイソマーの混合物であつて
も使用にさしつかえない。得られた化合物〔〕
は、4位のカルボキシル基または(および)7位
―α―スルホ―p―ヒドロキシフエニルアセトア
ミド基のスルホン酸基,水酸基を遊離のままで用
いてもよいが、たとえばナトリウム,カリウム等
の無毒性カチオン,アルギニン,オルニチン,リ
ジン,ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、N―メチ
ルグルカミン,ジエタノールアミン,トリエタノ
ールアミン,トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ンなどのポリヒドロキシアルキルアミン等との塩
を形成させて用いてもよい。またこれらのカルボ
キシル基,スルホン酸基をエステル化し、たとえ
ば血中濃度を増加させ、有効時間を延長させる効
果のある生物学的に活性なエステル誘導体に変換
して用いることもできる。その場合に有効なエス
テル基としては、たとえばメトキシメチル,エト
キシメチル,イソプロポキシメチル,α―メトキ
シエチル,α―エトキシエチル等のアルコキシメ
チル,α―アルコキシエチル等のα―アルコキシ
―α―置換メチル基、メチルチオメチル,エチル
チオメチル,イソプロピルチオメチル等のアルキ
ルチオメチル基、またピバロイルオキシメチル,
α―アセトキシブチル等のアシルオキシメチル基
またはα―アシルオキシ―α―置換メチル基等が
用いられる。 また、化合物〔〕にカルバモイルで置換され
ていてもよいピリジンを反応させることにより化
合物〔〕を製造することができる。化合物
〔〕は、遊離のままあるいは化合物〔〕で述
べたごとき塩または易分解性エステル類として反
応に供せられる。反応は、それ自体公知の手段で
行なわれる。通常、化合物〔〕1モルに対しカ
ルバモイルで置換されていてもよいピリジンを約
1ないし10モル使用するのが好適である。この反
応は、通常溶媒中で行なうのがよい。溶媒として
は、たとえば水またはアセトン,クロロホルム,
テトラヒドロフラン,ジメチルホルムアミド,ジ
メチルアセタミド,メタノール,エタノール,ジ
メチルスルホキサイドまたはその他の反応に関与
しない一般有機溶媒等が用いられるが、極性の強
い溶媒が望ましい。これらのうち、親水性の溶媒
は水と混合して使用することもできる。この反応
は、通常中性附近で行なわれるが、複素環構成第
3級アミンを用いる場合は弱アルカリ性で行なつ
てもよい結果が得られる。さらに、3位がアシロ
キシメチル基である化合物〔〕とカルバモイル
で置換されていてもよいピリジンを反応させる場
合には、たとえばイソシアン酸塩,チオイソシア
ン酸塩,ヨードカリ,臭化カリ,塩化カリまたは
これらのナトリウム塩,各種チオール化合物等の
第3物質を、化合物〔〕に対して1〜50モル程
度共存させると、目的物をより好収率でうること
ができる。反応温度は、時間は、反応試薬の種
類、溶媒等の条件でことなるが室温もしくは100
℃、望ましくは40〜70℃で1〜48時間行なうこと
が多い。このようにして得られる反応生成物
〔〕は公知の手段(たとえば転溶、濃縮、クロ
マトグラフイー、凍結乾燥、再結)によつて精
製、採取される。 なお、前記の化合物〔〕は、化合物〔〕に
無水硫酸を反応させ、得られる化合物〔〕の保
護基を除去することにより製造される。化合物
〔〕は、遊離のままあるいは化合物〔〕で述
べたごとき塩または易分解性エステル類として反
応に供せられる。易分解性エステル類を用いた場
合は、反応後常法によりエステル基を分解する必
要がある。化合物〔〕と無水硫酸の反応は、化
合物〔〕1モルに対し無水硫酸1〜数モルを反
応させることにより行なわれる。反応に支障のな
い限り無水硫酸を多量に用いることもできる。通
常、溶媒中で行なわれる。溶媒としては、たとえ
ばジクロルエタン,クロロホルム,ジオキサン,
テトラヒドロフラン,ジメチルホルムアミド,ピ
リジン,トリエチルアミン,N―メチルモルホリ
ンなどが繁用される。これら溶媒は、無水物を用
いるのが有利である。一般に、−20℃〜80℃で反
応させられるも、室温附近の反応温度が好適であ
る。反応は、通常1時間〜数十時間で完了する。
得られる化合物〔〕は、公知手段たとえば液性
変換,転溶,溶媒抽出,濃縮,減圧濃縮,分留,
蒸留,凍結乾燥,結晶化,再結晶,クロマトグラ
フイー等により単離精製することもできるが、分
離することなく反応混合液のままで保護基を除去
することにより化合物〔〕を得ることもでき
る。化合物〔〕の保護基の除去は、それ自体公
知の方法で行なわれる。たとえばR3がホルミ
ル,トリフルオルアセチル基である場合は水性メ
タノール中炭酸水素カリウムにより、R3がテト
ラヒドロピラニル基である場合は希塩酸により、
β,β,β―トリクロルエトキシカルボニル基で
ある場合は亜鉛と酸により、メチルスルホニル基
である場合は水又はアルコール中塩基の存在によ
り除去される。得られる化合物〔〕は、前記の
ごとき公知手段により単離精製される。 かくして得られる化合物〔〕は、グラム陰性
菌およびグラム陽性菌に対して優れた抗菌力を有
し、特にシユードモナス菌に対して顕著に優れて
おり、また速効性でもある。本願目的物〔〕
は、公知ペニシリン剤またはセフアロスポリン剤
と同様、たとえば粉末投与あるいは常法に基づい
て生理学的に使用可能な担体または賦形剤と共に
溶液または懸濁液等として投与することができ
る。具体的には、たとえば人の感染症において
は、本発明目的物〔〕中の7―(α―スルホ―
p―ヒドロキシフエニルアセトアミド)―3―セ
フエム―3―(p―カルバモイルピリジニウム)
メチル―4―カルボン酸またはそのナトリウム塩
を、非経口的に1日Kg当り約100mg〜0.5grを1日
3〜4回に分割して投与するのがよい。 参考例 α―スルホ―p―ヒドロキシフエニル酢酸ジナ
トリウム塩の製法 (1) p―メタンスルホオキシフエニル酢酸の製法 氷冷した60mlの2N―カセイソーダ溶液にp―
ヒドロキシフエニル酢酸10.5gを加えて溶解せし
める。この溶液を氷冷下はげしく撹拌しながら
11.86gのメタンスルホニルクロライド及び45ml
の2N―カセイソーダをPH11.0に保ちながら滴下
する。終了後1時間撹拌したあと200mlの冷水を
加え10%塩酸にてPH1.0に調整する。析出した白
色沈殿を取し十分に水洗を行いエーテル洗浄し
て(五酸化リン)デシケーターにて乾燥すると
13.5gのp―メタンスルホンオキシフエニル酢酸
が得られる。 IRKBr〓nax(cm-1)3000,1700,1500,1410,
1360,1230,1148,870 NMR(d―6 DMSO 60MHz) δ値 3.30(3H,s,CH3―SO2―),3.64
(2H,s,―CH2―CO2―),7.28(4H,s,
す。〕で表わされる化合物、その合成中間体及び
それらの製造法に関するものである。 本発明者等は、種々検討した結果、式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物と式 で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
を反応させるか、あるいは式 〔式中、―CH2Zはヒドロキシメチル基の反応
性誘導体を示す。〕で表わされる化合物にカルバ
モイルで置換されていてもよいピリジンを反応さ
せると化合物〔〕が得られること、得られた化
合物〔〕がグラム陽性菌及びグラム陰性菌特に
シユードモナス菌に対して優れた効果を有しかつ
速効性であることを見出し、これらに基づいて本
発明を完成した。 即ち、本発明は、 (1) 化合物〔〕、 (2) 化合物〔〕とカルボン酸〔〕またはその
反応性誘導体を反応させることを特徴とする化
合物〔〕の製造法、 (3) 化合物〔〕にカルバモイルで置換されてい
てもよいピリジンを反応させることを特徴とす
る化合物〔〕の製造法に関するものであり、
合せて式、 〔式中、R3O―は保護された水酸基を示す。〕
で表わされる化合物に無水硫酸を反応させ、得ら
れる式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物の保護基を除去することを特徴とする化合
物〔〕の製造法を開示するものである。 上記式中、カルバモイルで置換されていてもよ
い第4級ビリジニウムとしては、たとえばピリジ
ニウム,4―カルバモイルピリジニウムが挙げら
れる。 ―CH2Zはヒドロキシメチル基の反応性誘導体
を示し、Zとしてはたとえばアセチルオキシ基,
プロピオニルオキシ基,3―オキソブチリルオキ
シ基,3―カルボキシプロピオニルオキシ基,2
―カルボキシベンゾイルオキシ基,4―カルボキ
シブチリルオキシ基,マンデリルオキシ基,2―
(カルボエトキシカルバモイル)ベンゾイルオキ
シ基,2―(カルボエトキシスルフアモイル)ベ
ンゾイルオキシ基,3―エトキシカルバモイルプ
ロピオニルオキシ基などのアシルオキシ基,カル
バモイルオキシ基,臭素,塩素などのハロゲン,
トシル基,アチド基等が繁用される。R3O―は、
保護された水酸基を示し、脱離容易な水酸基の保
護基R3としてはたとえばホルミル,アセチル,
クロロアセチル,トリフルオロアセチル,メトキ
シアセチル,フエノキシアセチル,ベンゾイル,
ベンゾイルホルミル,p―ニトロベンゾイル,エ
トキシカルボニル,β,β,β―トリクロルエト
キシカルボニル,β,β,β―トリブロムエトキ
シカルボニル,p―ニトロフエノキシカルボニル
等のアシル基,テトラヒドロピラニル基,テトラ
ヒドロチオフラニル基,メトキシテトラヒドロピ
ラニル基,メチルスルホニル基等が繁用される。 化合物〔〕は、化合物〔〕とカルボン酸
〔〕またはその反応性誘導体を反応させること
により製造される。化合物〔〕は、遊離のまゝ
あるいは塩または易分解性エステル類として反応
に供せられる。ここで、塩としては、たとえばナ
トリウム,カリウム,マグネシウム,カルシウ
ム,アルミニウム,またはトリメチルアミン,ト
リエチルアミン,トリブチルアミン,N―メチル
モルホリン,N―メチルピペリジン,N―エチル
モルホリン,N―エチルピペリジン,ジエチルア
ミン等のごときアルカリ,アルカリ土類,有機ア
ミン類等との塩が、易分解性エステルとしては、
たとえばトリアルキルハロゲノシラン,トリアラ
ルキルハロゲノシラン,トリアルコキシハロゲノ
シラン,ヘキサアルキルジシラザン,2N,O―
ビス(トリメチルシリル)アセタミド等のシリル
化剤、たとえばジアルキルジハロゲノシラン,ジ
アラルキルジハロゲノシラン等のシレン化剤、た
とえば酸化スズ(トリアルキルスズ),N―トリ
アルキルスタニルジアルキルアミン,トリアルキ
ルスタニルアルコキサイド等のスズエスステル化
剤、アルキルスルホニルアルキルハライド,アル
キルチオアルキルハライド等との反応生成物、あ
るいはt―ブチル基,t―ペンチル基等のC4〜
C6のt―アルキル基,t―ペンテニル基等のC5
〜C7のt―アルケニル基,ペンタクロロフエニ
ル基,4―メチルチオフエニル基,フルフリル
基,ベンジル基,m―又はp―ニトロベンジル
基,トリチル基,フエナシル基,ベンゾイルオキ
シメチル基,ピバロイルオキシメチル基,アセト
オキシメチル基,p―ニトロベンゾイルオキシメ
チル基,サクシイミド基,フタルイミド基でカル
ボキシル基を保護したもの等が用いられる。これ
らの易分解性エステルを用いた場合、反応後常法
によりエステル基を分解する必要がある。カルボ
ン酸〔〕の反応性誘導体としては、たとえば酸
ハライド,分子内無水物,混合酸無水物,活性エ
ステル,カルボジイミド等が用いられる。この混
合酸無水物としてはたとえば置換酢酸,アルキル
炭酸,アラルキル炭酸との混合酸無水物が、活性
エステルとしてはたとえばシアノメチルエステ
ル,p―ニトロフエニルエステル,プロパルギル
エステル,N―ハイドロオキシサクシイミドのエ
ステルなどが繁用される。 化合物〔〕とカルボン酸〔〕またはその反
応性誘導体との反応は、化合物〔〕1モルに対
しカルボン酸〔〕またはその反応性誘導体の1
モルあるいはやや過剰に用いるのが有利である。
また、反応に支障のない限り、カルボン酸〔〕
またはその反応性誘導体を多量に使用することも
できる。反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶
媒としては、たとえば塩化メチレン,クロロホル
ム,四塩化炭素,塩化エチレン,トリクロロエタ
ン,トリクレン,アセトニトリル,アセトン,テ
トラヒドロフラン,ジオキサン,ジメチルホルム
アミド,ジメチルアセトアミド,ベンゼン,トル
エン,キシレン,酢酸エチル,水またはこれらの
混合物等が用いられる。−20℃〜50℃で反応させ
られる。反応は、数時間乃至数十時間で完了す
る。反応生成物〔〕は、通常ペニシリン類やセ
フアロスポリン類において用いられる公知の分離
精製手段たとえば液性変換,溶媒抽出,転溶,減
圧蒸留,濃縮,分留,結晶化,再結晶,クロマト
グラフイーなどにより単離される。 得られる化合物〔〕は、二つのジアステレオ
アイソマーを有するが、これらはカルボン酸
〔〕またはその反応性誘導体をD,L体に分割
した後に別々に化合物〔〕と反応させるか、反
応後にカラムクロマトグラフイーで分離してもよ
い。使用にあたつてはR―配位(D体)が好まし
いが、ジアステレオアイソマーの混合物であつて
も使用にさしつかえない。得られた化合物〔〕
は、4位のカルボキシル基または(および)7位
―α―スルホ―p―ヒドロキシフエニルアセトア
ミド基のスルホン酸基,水酸基を遊離のままで用
いてもよいが、たとえばナトリウム,カリウム等
の無毒性カチオン,アルギニン,オルニチン,リ
ジン,ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、N―メチ
ルグルカミン,ジエタノールアミン,トリエタノ
ールアミン,トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ンなどのポリヒドロキシアルキルアミン等との塩
を形成させて用いてもよい。またこれらのカルボ
キシル基,スルホン酸基をエステル化し、たとえ
ば血中濃度を増加させ、有効時間を延長させる効
果のある生物学的に活性なエステル誘導体に変換
して用いることもできる。その場合に有効なエス
テル基としては、たとえばメトキシメチル,エト
キシメチル,イソプロポキシメチル,α―メトキ
シエチル,α―エトキシエチル等のアルコキシメ
チル,α―アルコキシエチル等のα―アルコキシ
―α―置換メチル基、メチルチオメチル,エチル
チオメチル,イソプロピルチオメチル等のアルキ
ルチオメチル基、またピバロイルオキシメチル,
α―アセトキシブチル等のアシルオキシメチル基
またはα―アシルオキシ―α―置換メチル基等が
用いられる。 また、化合物〔〕にカルバモイルで置換され
ていてもよいピリジンを反応させることにより化
合物〔〕を製造することができる。化合物
〔〕は、遊離のままあるいは化合物〔〕で述
べたごとき塩または易分解性エステル類として反
応に供せられる。反応は、それ自体公知の手段で
行なわれる。通常、化合物〔〕1モルに対しカ
ルバモイルで置換されていてもよいピリジンを約
1ないし10モル使用するのが好適である。この反
応は、通常溶媒中で行なうのがよい。溶媒として
は、たとえば水またはアセトン,クロロホルム,
テトラヒドロフラン,ジメチルホルムアミド,ジ
メチルアセタミド,メタノール,エタノール,ジ
メチルスルホキサイドまたはその他の反応に関与
しない一般有機溶媒等が用いられるが、極性の強
い溶媒が望ましい。これらのうち、親水性の溶媒
は水と混合して使用することもできる。この反応
は、通常中性附近で行なわれるが、複素環構成第
3級アミンを用いる場合は弱アルカリ性で行なつ
てもよい結果が得られる。さらに、3位がアシロ
キシメチル基である化合物〔〕とカルバモイル
で置換されていてもよいピリジンを反応させる場
合には、たとえばイソシアン酸塩,チオイソシア
ン酸塩,ヨードカリ,臭化カリ,塩化カリまたは
これらのナトリウム塩,各種チオール化合物等の
第3物質を、化合物〔〕に対して1〜50モル程
度共存させると、目的物をより好収率でうること
ができる。反応温度は、時間は、反応試薬の種
類、溶媒等の条件でことなるが室温もしくは100
℃、望ましくは40〜70℃で1〜48時間行なうこと
が多い。このようにして得られる反応生成物
〔〕は公知の手段(たとえば転溶、濃縮、クロ
マトグラフイー、凍結乾燥、再結)によつて精
製、採取される。 なお、前記の化合物〔〕は、化合物〔〕に
無水硫酸を反応させ、得られる化合物〔〕の保
護基を除去することにより製造される。化合物
〔〕は、遊離のままあるいは化合物〔〕で述
べたごとき塩または易分解性エステル類として反
応に供せられる。易分解性エステル類を用いた場
合は、反応後常法によりエステル基を分解する必
要がある。化合物〔〕と無水硫酸の反応は、化
合物〔〕1モルに対し無水硫酸1〜数モルを反
応させることにより行なわれる。反応に支障のな
い限り無水硫酸を多量に用いることもできる。通
常、溶媒中で行なわれる。溶媒としては、たとえ
ばジクロルエタン,クロロホルム,ジオキサン,
テトラヒドロフラン,ジメチルホルムアミド,ピ
リジン,トリエチルアミン,N―メチルモルホリ
ンなどが繁用される。これら溶媒は、無水物を用
いるのが有利である。一般に、−20℃〜80℃で反
応させられるも、室温附近の反応温度が好適であ
る。反応は、通常1時間〜数十時間で完了する。
得られる化合物〔〕は、公知手段たとえば液性
変換,転溶,溶媒抽出,濃縮,減圧濃縮,分留,
蒸留,凍結乾燥,結晶化,再結晶,クロマトグラ
フイー等により単離精製することもできるが、分
離することなく反応混合液のままで保護基を除去
することにより化合物〔〕を得ることもでき
る。化合物〔〕の保護基の除去は、それ自体公
知の方法で行なわれる。たとえばR3がホルミ
ル,トリフルオルアセチル基である場合は水性メ
タノール中炭酸水素カリウムにより、R3がテト
ラヒドロピラニル基である場合は希塩酸により、
β,β,β―トリクロルエトキシカルボニル基で
ある場合は亜鉛と酸により、メチルスルホニル基
である場合は水又はアルコール中塩基の存在によ
り除去される。得られる化合物〔〕は、前記の
ごとき公知手段により単離精製される。 かくして得られる化合物〔〕は、グラム陰性
菌およびグラム陽性菌に対して優れた抗菌力を有
し、特にシユードモナス菌に対して顕著に優れて
おり、また速効性でもある。本願目的物〔〕
は、公知ペニシリン剤またはセフアロスポリン剤
と同様、たとえば粉末投与あるいは常法に基づい
て生理学的に使用可能な担体または賦形剤と共に
溶液または懸濁液等として投与することができ
る。具体的には、たとえば人の感染症において
は、本発明目的物〔〕中の7―(α―スルホ―
p―ヒドロキシフエニルアセトアミド)―3―セ
フエム―3―(p―カルバモイルピリジニウム)
メチル―4―カルボン酸またはそのナトリウム塩
を、非経口的に1日Kg当り約100mg〜0.5grを1日
3〜4回に分割して投与するのがよい。 参考例 α―スルホ―p―ヒドロキシフエニル酢酸ジナ
トリウム塩の製法 (1) p―メタンスルホオキシフエニル酢酸の製法 氷冷した60mlの2N―カセイソーダ溶液にp―
ヒドロキシフエニル酢酸10.5gを加えて溶解せし
める。この溶液を氷冷下はげしく撹拌しながら
11.86gのメタンスルホニルクロライド及び45ml
の2N―カセイソーダをPH11.0に保ちながら滴下
する。終了後1時間撹拌したあと200mlの冷水を
加え10%塩酸にてPH1.0に調整する。析出した白
色沈殿を取し十分に水洗を行いエーテル洗浄し
て(五酸化リン)デシケーターにて乾燥すると
13.5gのp―メタンスルホンオキシフエニル酢酸
が得られる。 IRKBr〓nax(cm-1)3000,1700,1500,1410,
1360,1230,1148,870 NMR(d―6 DMSO 60MHz) δ値 3.30(3H,s,CH3―SO2―),3.64
(2H,s,―CH2―CO2―),7.28(4H,s,
【式】)
(2) α―スルホ―p―メタンスルホキシフエニル
酢酸ジナトリウムの製法 氷冷撹拌中の無水硫酸―ジクロルエタン溶液
24.7g(24.2%)に無水ジオキサン6.95gを5℃
以下において滴下しSO3―ジオキサン複合物を調
整する。この中へ氷冷下p―メタンスルホンオキ
シフエニル酢酸11.6gを加え35〜40℃加熱撹拌4
時間行つたあと室温一夜放置する。反応混合物を
氷水100mlの中へ撹拌下徐々に加えたあと酢酸エ
チル100ml×2にて抽出洗浄する。水層をカセイ
ソーダにてPH7.0に調整し凍結乾燥する。そして
得られた粉末からメタノール100ml×3により熱
時抽出を行い、メタノールを留去するとα―スル
ホ―p―メタンスルホンオキシフエニル酢酸ジナ
トリウム塩5.5gが得られる。 IRλKBr nax(cm-1)3400,1610,1500,1367,
1230,1160,1050 NMR(d―6 DMSO+D2O) δ値 3.26(3H,s,CH3―SO2―),4.74
(1H,s,
酢酸ジナトリウムの製法 氷冷撹拌中の無水硫酸―ジクロルエタン溶液
24.7g(24.2%)に無水ジオキサン6.95gを5℃
以下において滴下しSO3―ジオキサン複合物を調
整する。この中へ氷冷下p―メタンスルホンオキ
シフエニル酢酸11.6gを加え35〜40℃加熱撹拌4
時間行つたあと室温一夜放置する。反応混合物を
氷水100mlの中へ撹拌下徐々に加えたあと酢酸エ
チル100ml×2にて抽出洗浄する。水層をカセイ
ソーダにてPH7.0に調整し凍結乾燥する。そして
得られた粉末からメタノール100ml×3により熱
時抽出を行い、メタノールを留去するとα―スル
ホ―p―メタンスルホンオキシフエニル酢酸ジナ
トリウム塩5.5gが得られる。 IRλKBr nax(cm-1)3400,1610,1500,1367,
1230,1160,1050 NMR(d―6 DMSO+D2O) δ値 3.26(3H,s,CH3―SO2―),4.74
(1H,s,
【式】),7.23(2H,d,
【式】),7.70(2H,d,
【式】)
(3) α―スルホ―p―ヒドロキシフエニル酢酸ジ
ナトリウムの製法 カセイソーダ6.0gを水54mlにとかした中へα
―スルホ―p―メタンスルホンオキシフエニル酢
酸5.32gを加え95〜97℃2時間撹拌を行い、この
後冷却し反応液をアンバーライトIR―120(H
型)にて脱塩し、流下液をカセイソーダによりPH
7.0に調整し凍結乾燥する。そして得られた凍乾
品を水―エタノールにより再結晶を行うと白色の
α―スルホ―p―ヒドロキシフエニル酢酸ジナト
リウム塩2.4gが得られる。 IRλKBr nax(cm-1)3400,1640,1580,1370,
1230,1045, NMR(d―6 DMSO+D2O 60MHz) δ値 4.50(1H,s,
ナトリウムの製法 カセイソーダ6.0gを水54mlにとかした中へα
―スルホ―p―メタンスルホンオキシフエニル酢
酸5.32gを加え95〜97℃2時間撹拌を行い、この
後冷却し反応液をアンバーライトIR―120(H
型)にて脱塩し、流下液をカセイソーダによりPH
7.0に調整し凍結乾燥する。そして得られた凍乾
品を水―エタノールにより再結晶を行うと白色の
α―スルホ―p―ヒドロキシフエニル酢酸ジナト
リウム塩2.4gが得られる。 IRλKBr nax(cm-1)3400,1640,1580,1370,
1230,1045, NMR(d―6 DMSO+D2O 60MHz) δ値 4.50(1H,s,
【式】),6.68
(2H,d,
【式】),7.35
(2H,d,
【式】)
実施例 1
7―(α―スルホ―p―ヒドロキシフエニルア
セタミド)―3―セフエム―3―(p―カルバ
モイルピリジニウム)メチル―4―カルボキシ
レート(モノナトリウム塩)の製法 7―アミノ―3―セフエム―3―(p―カルバ
モイルピリジニウム)メチル―4―カルボキシレ
ート・塩酸塩0.375gを冷水1mlに溶解し、撹拌
下炭酸水素ナトリウム0.084gを加える。10分後
にジメチルホルムアミド4mlを加え、さらにα―
スルホ―p―ヒドロキシフエニル酢酸モノナトリ
ウム塩0.254gとジシクロヘキシルカルボジイミ
ド0.206gを加えて室温4時間撹拌する。この
後、冷水25mlを加え炭酸水素ナトリウムによりPH
を6.8に調整し、不溶物を去、母液は凍結乾燥
する。そして得られた淡黄色の粉末をアンバーラ
イトXAD―2樹脂400ml、水を展開液として用い
クロマト精製し溶出液を凍結乾燥すると0.1gの
7―(α―スルホ―p―ヒドロキシフエニルアセ
トアミド)―3―セフエム―3―(p―カルバモ
イルピリジニウム)メチル―4―カルボキシレー
ト(モノナトリウム塩)を淡黄色の粉末として得
た。 IRνKBr nax(cm-1):3400,1763(β―ラクタ
ム),1680(―CONH―),1610(COO―),
1510,1390,1210,1040(SO3Na) NMR(D2O,60MHz) δ値 3.01,3.55(2H,2個のd,C2―H),
4.98(1H,s,
セタミド)―3―セフエム―3―(p―カルバ
モイルピリジニウム)メチル―4―カルボキシ
レート(モノナトリウム塩)の製法 7―アミノ―3―セフエム―3―(p―カルバ
モイルピリジニウム)メチル―4―カルボキシレ
ート・塩酸塩0.375gを冷水1mlに溶解し、撹拌
下炭酸水素ナトリウム0.084gを加える。10分後
にジメチルホルムアミド4mlを加え、さらにα―
スルホ―p―ヒドロキシフエニル酢酸モノナトリ
ウム塩0.254gとジシクロヘキシルカルボジイミ
ド0.206gを加えて室温4時間撹拌する。この
後、冷水25mlを加え炭酸水素ナトリウムによりPH
を6.8に調整し、不溶物を去、母液は凍結乾燥
する。そして得られた淡黄色の粉末をアンバーラ
イトXAD―2樹脂400ml、水を展開液として用い
クロマト精製し溶出液を凍結乾燥すると0.1gの
7―(α―スルホ―p―ヒドロキシフエニルアセ
トアミド)―3―セフエム―3―(p―カルバモ
イルピリジニウム)メチル―4―カルボキシレー
ト(モノナトリウム塩)を淡黄色の粉末として得
た。 IRνKBr nax(cm-1):3400,1763(β―ラクタ
ム),1680(―CONH―),1610(COO―),
1510,1390,1210,1040(SO3Na) NMR(D2O,60MHz) δ値 3.01,3.55(2H,2個のd,C2―H),
4.98(1H,s,
【式】),5.08(1H,
d,C6―H),5.45(2H,d〜q,C3―H),
5.70(1H,d,C7―H),6.80(2H,d,
5.70(1H,d,C7―H),6.80(2H,d,
【式】),7.41(2H,d,
【式】),8.29(2H,d,
【式】),9.01(2H,d,
【式】)
実施例 2
7―〔α―スルホ―(p―ヒドロキシフエニ
ル)アセトアミド〕セフアロスポラン酸1g、ヨ
ウ素カリ14.5g,ピリジン0.46gを水8mlの中に
加える。撹拌下にこの懸濁液を70℃に加温し3時
間反応させる。反応後氷冷し、析出せる無機塩を
去する。液をクロマトカラムとしてアンバー
ライトXAD―2(200―400メツシユ)を、展開
液として水を用いるクロマトグラフイーを行な
う。クロマト流下液は254,290,320mμで流出
液曲線をかかせることにより目的物を含む画分を
分取し、これを凍結乾燥すれば0.6gの微黄白色
の粉末がえられる。これを水―エタノールより再
結晶することにより結晶性粉末の7―(α―スル
ホ―p―ヒドロキシフエニルアセタミド)―3―
セフエム―3―(ピリジニウムメチル)―4―カ
ルボキシレート(モノナトリウム塩)が得られ
る。 実験例
ル)アセトアミド〕セフアロスポラン酸1g、ヨ
ウ素カリ14.5g,ピリジン0.46gを水8mlの中に
加える。撹拌下にこの懸濁液を70℃に加温し3時
間反応させる。反応後氷冷し、析出せる無機塩を
去する。液をクロマトカラムとしてアンバー
ライトXAD―2(200―400メツシユ)を、展開
液として水を用いるクロマトグラフイーを行な
う。クロマト流下液は254,290,320mμで流出
液曲線をかかせることにより目的物を含む画分を
分取し、これを凍結乾燥すれば0.6gの微黄白色
の粉末がえられる。これを水―エタノールより再
結晶することにより結晶性粉末の7―(α―スル
ホ―p―ヒドロキシフエニルアセタミド)―3―
セフエム―3―(ピリジニウムメチル)―4―カ
ルボキシレート(モノナトリウム塩)が得られ
る。 実験例
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 〔式中、Rは水素またはカルバモイルを示す〕
で表される化合物。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP101876A JPS5285143A (en) | 1976-01-05 | 1976-01-05 | Antimicrobial agents and method of preparing same |
GB214/77A GB1530861A (en) | 1976-01-05 | 1977-01-05 | Cephalosporin and penicillin derivatives |
DE19772700348 DE2700348A1 (de) | 1976-01-05 | 1977-01-05 | Neue antibiotika, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
FR7700179A FR2337136A1 (fr) | 1976-01-05 | 1977-01-05 | Nouveaux composes antibiotiques et leur preparation |
NL7700065A NL7700065A (nl) | 1976-01-05 | 1977-01-05 | Nieuwe verbindingen met antibiotische eigenschap- pen alsmede farmaceutisch preparaat en werkwijze voor het bereiden daarvan. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP101876A JPS5285143A (en) | 1976-01-05 | 1976-01-05 | Antimicrobial agents and method of preparing same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5285143A JPS5285143A (en) | 1977-07-15 |
JPS6129957B2 true JPS6129957B2 (ja) | 1986-07-10 |
Family
ID=11489815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP101876A Granted JPS5285143A (en) | 1976-01-05 | 1976-01-05 | Antimicrobial agents and method of preparing same |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5285143A (ja) |
DE (1) | DE2700348A1 (ja) |
FR (1) | FR2337136A1 (ja) |
GB (1) | GB1530861A (ja) |
NL (1) | NL7700065A (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA80905B (en) * | 1979-03-01 | 1981-02-25 | Beecham Group Ltd | Penicillin derivatives |
US4308259A (en) * | 1979-03-01 | 1981-12-29 | Beecham Group Limited | Penicillin derivatives |
FR2482094A1 (fr) * | 1980-05-08 | 1981-11-13 | Hoechst France | Derives aromatiques d'acide acetique substitue en a par un groupe sulfo et leur procede de fabrication |
DE3262616D1 (en) * | 1981-05-22 | 1985-04-25 | Beecham Group Plc | Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them |
EP1731587B1 (de) | 2005-06-03 | 2013-01-23 | Merck Patent GmbH | Verfahren zur Herstellung von Tolanen |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5084593A (ja) * | 1973-11-30 | 1975-07-08 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE786271A (fr) * | 1971-07-17 | 1973-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporines |
JPS5751837B2 (ja) * | 1973-04-05 | 1982-11-04 |
-
1976
- 1976-01-05 JP JP101876A patent/JPS5285143A/ja active Granted
-
1977
- 1977-01-05 NL NL7700065A patent/NL7700065A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-05 FR FR7700179A patent/FR2337136A1/fr active Granted
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Patent Citations (1)
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GB1530861A (en) | 1978-11-01 |
DE2700348A1 (de) | 1977-07-14 |
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