DE2700348A1

DE2700348A1 - Neue antibiotika, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2700348A1
Application number: DE19772700348
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Akimoto; Takeshi Fugono; Takenori Hitaka; Hiroaki Nomura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-01-05
Filing date: 1977-01-05
Publication date: 1977-07-14
Also published as: NL7700065A; JPS6129957B2; JPS5285143A; GB1530861A; FR2337136B1; FR2337136A1

Description

T.EDTKE - BOHLING - K.NNE - Gr.»PE

Dipl.-Chem. Bühling Dipl.-lng. Kinne OQ 3 48 Dipl.-lng. Grupe

Bavarlarlng 4, Postfach 20 24 8000 München 2 Tel.: (0 89) 53 96 53-56 Telex: 5 24 845tipat

cable. Germaniapatent München 5. Januar 1977

B 7869/MFP-1146

TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan

Neue Antibiotika, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Gegenstand der Erfindung sind neue Antibiotika der allgemeinen Formel

HO

in der R Wasserstoff oder Methoxy bedeutet und X für eine Gruppe der Formeln

-C(CHj)₂-CH-COOH oder -CH₂-C(CH₂Y)-C-COOH

steht, wobei Y eine Acyloxygruppe, eine heterocycli-

2 sehe quaternäre Ammoniumgruppe oder eine Gruppe -SR

2
ist, bei der R eine heterocyclischer Rest ist.

Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mit-

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Dresdner Bank (München) Kto. 3939 844 Postecheck (München) Kto. 670-43-804

tel, die solche Verbindungen enthalten.

Ferner gehören zur Erfindung die Zwischenprodukte (zur Herstellung der obigen Verbindungen) mit der Formel

HO-f ^N>- CH COOH (III)

und deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) haben eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirksamkeit sowohl gegenüber grampositiven als auch gramnegativen Bakterien, insbesondere gegenüber Stämmen des genus Pseudomonas . mit hervorragender rasch wirkender Eigenart.

Die obige Formel (i) umfaßt -je nach Bedeutung von X - Verbindungen der Formeln

3 g COOH

HO-^__y-CHCONH-j—r" ^

(i-b)

COOH

wobei R die bereits angegebene Bedeutung hat und Y eine Acyloxygruppe, eine heterocyclische quatemäre /mmaniimgrqppe oder eine

2
Gruppe der Formel-SR ist, wie ebenfalls bereits erwähnt wurde. Typische Beispiele für Acyloxygruppen sind Acetyloxy, Prcpionyloxy, 3-Oxobutyloxy, 3-Carboxypropionyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, 4-Carboxybutyryloxy, Mandelyloxy, 2-(Carbcäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy, 2-(Carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy, 3-Ä'thoxycarbamoylproplonyloxy usw. Als Beispiele für heterocyclische quaternäre Ammoniumgruppen wären Pyridinium, Chinolinium, Picolinium oder

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Lutidinium zu nennen, die ggf. mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können. Beispiele für Substituenten sind Alkyl, Halogen, Carbamoyl, Hydroxyalkylcarbamoyl, Carboalkoxycarbamoyl, Cyanocarbamoyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl. Zu substituierten Pyridiniumresten gehören z.B. 3- und 4-Methylpyridinium, 3-Chlor-, 3-Brom- und 3-Jodpyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-(N-Hydroxymethylcarbamoyl)-pyridinium, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)-pyridinium, 4-(N-Cyanocarbamoyl)-pyridinium, 4-(Carboxymethyl)-pyridinium, 4-(Hydroxymethyl)-pyridinium, 4-(Trifluormethyl)-pyridinium usw.

2 2

Die heterocyclische Gruppe R in -SR ist ein fünf- oder sechsgliedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wie Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyridazinyl-N-oxid, Pyrrazolyl, Diazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-t 1_f2,4-, 1,3,4- und 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3- und 1,2,4-Triazolyl, 1H- und 2H-Tetrazolyl usw. Diese heterocyclischen Gruppen können jeweils solche Kernsubstituenten enthalten wie z.B. Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl etc.; Alkoxygruppen wie Methoxy, Äthoxy etc.; Halogene wie Chlor, Brom etc.; Halogenalkyle wie Trifluormethyl, Trichlormethyl (um Beispiele zu nennen); Hydroxyl; Mercapto; Amino; Carboxyl; Carbamoyl; Jforpholino; SuIfο; Alkoxycarbonyl; Mono-, Di- oder Trialkylaminoalkyl, z.B. Dimethylaminoäthyl; Mono- oder Dialkylcarbonylalkyl; Alkylthioalkyl, z.B. Methylthiomethyl·, und durch Alkylgruppen,wie oben erwähnt,substituierte Mercapto- oder Aminogruppen.

Von den oben genannten heterocyclischen Gruppen der

2
Formel -SR werden Triazol, Tetrazol und Thiadiazol, die Jeweils durch Alkyl, Alkylamino, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder eine Gruppe der Formel -CHpCOOR (mit R=H oder Alkyl) substituiert sein können, bevorzugt.

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Die beiden Verbindungen (I-a) und (I-b) können durch Umsetzung einer Verbindung (II) der Formel

bei der R und X die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure (III) oder einem reaktiven Derivat derselben erhalten werden. Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens wird die Verbindung (II) in Form der freien Verbindung oder als Salz oder leicht spaltbarer Ester umgesetzt.

Als Salz können dabei irgendwelche Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen wie von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Diäthylamin etc. angewandt werden.

Als leicht spaltbare Ester sind Reaktionsprodukte der Verbindung (II) mit Silylierungsmitteln wie Trialkylhalogensilan, Triaralkylhalogensilan, Trialkoxyhalogensilan, Hexaalkyldisilazan, 2-N,0-Bis(trimethylsilyl)-acetamid etc., Silenierungsmitteln,z.B. Dialkyldihalogensilan, Diaralkyldihalogensilan etc.; oder zinnhaltigen Veresterungsmitteln wie (Trialkylzinn)-zinnoxid, N-Trialkylstannyldialkylamin, Trialkylstannylalkoxid etc.; und Reaktionsprodukte der Verbindung (V) mit Alkylsulfonylalkylhalogeniden, Alkylthioalkylhalogeniden etc. sowie Verbindungen, bei denen die Carboxylfunktion der Verbindung (V) durch eine t-Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. t-Butyl, t-Pentyl,etc.; durch eine t-Alkenylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen wie z.B. t-Pentenyl; Pentachlorphenyl, 4-Methylthiophenyl, Furfuryl, Benzyl, m- oder p-Nitrobenzyl, Trityl,

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Phenacyl, Benzoyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, p-Nitrobenzoyloxymethyl, Succinimido, Phthalimido usw. geschützt wird, zu nennen.

Wenn ein solcher leicht spaltbarer Ester angewandt wird, muß der Esterrest nach der Umsetzung in bekannter und geeigneter Weise entfernt werden.

Als reaktive Derivate der Carbonsäure(III) sind Säurehalogenid, Anhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktiver Ester, Carbodiimid usw. zu nennen. Das gemischte Anhydrid kann mit einer substituierten Essigsäure, Alkylcarbonsäure, Aralkylcarbonsäure oder dergleichen gebildet werden. Als aktiver Ester sind der Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, Propargylester, N-Hydroxysuccinimidester oder dergleichen zu nennen.

Bei der Durchfuhrung der Reaktion zwischen einer Verbindung (II) und der Carbonsäure(III) oder einem reaktiven Derivat derselben ist die Anwendung von einem Hol oder etwas mehr Carbonsäure(III) oder von einem reaktiven Derivat derselben pro Hol der Verbindung (II) vorteilhaft. Wenn die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird, kann die Carbonsäure(III) oder ein Derivat derselben in einem größeren Anteil angewandt werden. Normalerweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Trichioräthan, Trichloräthylen, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol, Toluol, Xylol, Äthylacetat, Wasser und unterschiedliche Mischungen von solchen Lösungsmitteln zu nennen. Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von -20⁰C bis 50⁰C durchgeführt und ist in einigen Stunden bis einigen 10 Stunden beendet. Wenn die Carbonsäure (III) in Form der freien Säure ange-

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wandt wird, erfolgt die Umsetzung allgemein in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels. Das Reaktionsprodukt (I) wird normalerweise durch Trenn- und Reinigungsoperationen isoliert, wie sie üblicherweise für die Isolierung von Penicillinen und Cephalosporinen angewandt werden, wie durch pH-Einstellung, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Phasenübergang, Destillation unter vermindertem Druck, Einengen, fraktionierte Destillation, Kristallisation, Umkristallisieren, Chromatographie usw.

Obgleich die resultierende Verbindung (I) als Mischung von zwei Diastereoisomeren auftritt, kann eine Trennung durch Säulenchromatographie erreicht werden. Alternativ kann die besagte Carbonsäure (III) oder deren reaktives Derivat zunächst in die D- und L-Isomeren aufgetrennt und diese dann unabhängig mit (II) umgesetzt werden. Obgleich die R-Konfiguration (D-Isomeres) als Endprodukt am meisten bevorzugt ist, kann auch die Mischung der Diastereoisomeren bevorzugt sein. Die Produktverbindung (I) kann drei Gruppen aufweisen, die Salze bilden können, nämlich die 4-Carboxylgruppe, die SuIfo- und die Hydroxylgruppe. Diese Gruppen können frei vorliegen oder sie können alternativ vor der Anwendung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz mit einem nichttoxischen Kation wie z.B. von Natrium, Kalium oder dergleichen, einer basischen Aminosäure wie z.B. Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin oder dergleichen oder einem Polyhydroxyalkylamin wie z.B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triethanolamin, Trishydroxymethylaminomethan oder dergleichen umgewandelt werden. Die Verbindung (I) kann auch an der Carboxyl- und/oder Sulfo-Funktion verestert angewandt werden und diese Ester können biologisch aktive Ester-Derivate sein, die zu höheren Konzentrationen im Blut und/oder einer verlängerten medizinischen Wirksamkeit führen. Zu wirksamen Esterresten für

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diesen Zweck gehören Alkoxymethylgruppen wie z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, ot-Äthoxymethyl usw.; cx-alkoxy-<x-substituiertes Methyl wie z.B. öl-Alkoxyäthyl; Alkylthiomethylgruppen wie z.B. Methylthiomethy1, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl usw.; Acyloxymethylgruppen wie z.B. Pivaloyloxymethyl, ex -Acetoxybutyl usw.; ot-acyloxy-ot-substituierte Methylgruppen usw.

Alternativ kann die Verbindung (I-b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

CHCOUH

SO„H

COOH

wobei -CHpZ ein reaktives Derivat einer Hydroxymethylgruppe bedeutet und R die bereits angegebene Bedeutung hat, mit dem entsprechenden heterocyclischen tertiären

2

Amin oder R SH (mit der oben genannten Bedeutung für R) hergestellt werden. Z kann beispielsweise Acyloxy bedeuten wie z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, 3-Oxobutyloxy, 3-Carboxypropionyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, 4-Carboxybutyryloxy, Mandelyloxy, 2-(Carboäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy, 2-(Carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy, 3-Äthoxycarbamoylpropionyloxy usw.; Halogen wie z.B. Brom, Chlor usw.; Tosyl; oder Azido, um nur einige zu nennen.

Die Verbindung (IV) ist neu, jedoch kann sie nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispiels·

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weise durch Umsetzung der Verbindung (III) oder eines reaktiven Derivats derselben mit einer Verbindung der Formel (V):

(V)

wobei R und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, und zwar in einer Art und Weise, wie sie für die obige Reaktion zwischen der Verbindung (III) oder einem reaktiven Derivat derselben und der Verbindung (II) angegeben wird.

Die Verbindung (IV) wird als freie Verbindung oder in Form eines Salzes oder leicht spaltbaren Esters der weiter oben im Zusammenhang mit der Verbindung (II) genannten Art umgesetzt. Als besagtes heterocyclisches tertiäres Amin kann die heterocyclische Gruppe angewandt werden, die im einzelnen für Y beschrieben wurde. R SH ist eine Thiolverbindung, die durch einen der besagten heterocyclischen Ringe, substituiert durch Mercapto, gebildet wird. Die Thiolverbindung R SH wird in Form eines freien Thiols oder substituiert am Mercapto-Wasserstoff (z.B. mit einem Alkalimetall wie Natrium oder Kalium) umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Normalerweise ist es vorteilhaft, etwa 1 bis 10 Äquivalente des heterocyclischen tertiären Amins oderναι R SH,bezogen auf die Verbindung(IV), anzuwenden. Die3e Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als ein solches Lösungsmittel kann Wasser oder eines

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der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel angewandt werden, die bei der Reaktion inert sind, wie Aceton, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder dergleichen, obgleich ein hochpolares Lösungsmittel bevorzugt wird. Von diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel gemischt mit Wasser angewandt werden. Diese Umsetzung wird normalerweise in der Nähe der Neutralität durchgeführt, jedoch werden bei Anwendung des heterocyclischen tertiären Amins befriedigende Ergebnisse selbst dann erhalten, wenn die Reaktion unter schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt wird. Wenn die freie Verbindung (IV) mit R SH umgesetzt wird, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie eines Alkalimetallhydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid usw.; eines Alkalimetallcarbonate wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat usw.; eines Alkalibicarbonate wie z.B. Natriumbicarbonat; oder eines Trialkylamins wie z.B. Triethylamin, Triethylamin, Tripropylamin usw. Wenn eine Verbindung (IV) mit einer Acyloxymethylgruppe in 3-Stellung mit einem heterocyclischen tertiären Amin umgesetzt wird, kann die gewünschte Verbindung in ausgezeichneter Ausbeute erzielt werden, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines dritten Reagenz' durchgeführt wird, wozu unter anderem Isocyanate, Thiocyanate, Kaliumiodid, Kaliumbromid und Kaliumchlorid, die entsprechenden Natriumsalze oder Thiölverbindungen gehören, wobei das Mengenverhältnis desselben von 1 bis etwa 50 Mol pro Mol der Verbindung (IV) reichen kann. Obgleich die Reaktionstemperatur und -dauer unter anderem mit den Typen der angewandten Reagenzien und Lösungsmittel variiert, erfolgt die Umsetzung in vielen Fällen bei Zimmertemperatur bis 10O⁰C, vorzugsweise bei 40 bis 70⁰C über 1 bis 48 Stunden hinweg. Das so gebildete Reaktionsprodukt (I-b) wird nach herkömmlichen Verfahrens·

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weisen gereinigt und gewonnen (wie Phasenübergang, Konzentration, Chromatographie , Gefriertrocknen, Umkristallisieren usw.)·

Die weiter oben genannte Verbindung (III) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

^(VI)

bei der R/0-eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, wie sie der Fachmann kennt, mit Schwefelsäureanhydrid und Entfernung der Schutzgruppe von der resultierenden Verbindung der Formel:

(VII) SO₃H

erhalten werden.

Für die geschützte Hydroxylgruppe R^O- wird die leicht entfernbare Schutzgruppe R normalerweise unter Acylgruppen ausgewählt wie z.B. Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl, p-Nitrobenzoyl, Äthoxycarbonyl, ß, ß, ß-Trichloräthoxycarbonyl, ß, ß, ß-Tribromäthoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl etc.; Tetrahydropyranyl; Tetrahydrothiofuranyl; Methoxytetrahydropyranyl und Methylsulfonyl.

Die Verbindung (VI) wird als freie Verbindung oder in Form eines Salzes oder leicht spaltbaren Esters der

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veiter oben im Zusammenhang mit der Verbindung (II) genannten Art umgesetzt. Wenn ein solcher leicht spaltbarer Ester angewandt wird, ist es notwendig, den Esterrest nach Beendigung der Reaktion in an sich bekannter Weise zu entfernen. Die Umsetzung der Verbindung (VI) nit Schwefelsäureanhydrid erfolgt durch Umsetzung von 1 bis einigen Mol-Äquivalenten Schwefelsäureanhydrid je Mol der Verbindung (VI). Wenn die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird, kann ein größerer Anteil Schwefelsäureanhydrid angewandt werden. Normalerweise erfolgt die Umsetzung in einem Lösungsmittel. Als gebräuchliche Beispiele für dieses Lösungsmittel sind Dichloräthan, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin, Triäthylamin, N-Methylformamid, Pyridin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin usw. zu nennen. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in wasserfreiem Zustand angewandt. Obgleich die Reaktion allgemein bei -20 bis 80⁰C erfolgen kann, ist die Durchführung der Reaktion in der Gegend von Zimmertemperatur vorteilhaft. Die Reaktion läuft normalerweise in ein bis einigen 10 Stunden ab. Die resultierende Verbindung (VII) kann durch herkömmliche Verfahrensweisen isoliert und gereinigt werden, wie durch pH-Einstellung, Phasenübergang, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Einengen bei Atmosphären- oder Unterdruck, fraktionierte Destillation, Destillation, Gefriertrocknen, Kristallisation, Umkristallisieren, Chromatographie usw., obgleich die Verbindung (III) durch Entfernung der Schutzgruppe im Reaktionssystem erhalten werden kann, das die Verbindung (VII) enthält. Die Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung (VII) kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Wenn R³ beispielsweise Formyl oder Trifluoracetyl bedeutet, kann die Schutzgruppe mittels Kaliumbicarbonat in wässrigem Methanol entfernt werden; wenn R Tetrahydropyranyl bedeutet, kann sie mit verdünnter Salzsäure

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entfernt werden; wenn R für β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl steht, kann sie mit Zink und Säure entfernt werden; und wenn R^ Methylsulfonyl bedeutet, kann sie mit einer Base in Alkohol entfernt werden. Die resultierende Verbindung (III) kann durch ähnliche Verfahrensweisen wie weiter oben erwähnt isoliert und gereinigt werden.

Die in der vorstehenden Weise erhältlichen Verbindungen (I) besitzen eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirksamkeit sowohl gegenüber gramnegativen als auch grampositiven Bakterien und sind gegenüber Stämmen des genus Pseudomonas besonders aktiv mit hervorragender rasch wirkender Eigenschaft. Wie die bekannten Penicilline oder Cephalosporine können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze entweder als massive Pulver oder als Lösungen, Suspensionen oder andere Präparate gemischt mit physiologisch akzeptablen Trägermitteln oder Exzipienten in an sich bekannter Weise verabreicht werden.

Speziell für die Behandlung von Pseudomonas-Infektionen bei Säugetieren wie Ratten oder beim Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen wie z.B. 7-(<* SuIfο-ρ-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-3-((p-carbamoylpyridinium)-methylj-4-carbonsäure oder deren Natriumsalz; 7-( ot -Sulfo-p-hydroxyphenylacetamido)-3-cephera-3-l(5-thio-1,3,4-thiadiazol-4-yl)thiomethyil-4-carbonsäure oder deren Natriumsalz; 7-(cx-Sulfo-p-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure; 7-(ex-SuIfo-p-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-4-carbonsäure; 7-( <x -SuIfop-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-4-carbonsäure und 6-(<x-Sulfop-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure oder ihr Natriumsalz, vorzugsweise nicht per os (z.B. durch Injektion)

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in Mengen von 3 bis 4 Dosen pro Tag von etwa 100 mg bis 0,5 g pro kg Körpergewicht täglich verabreicht werden, wobei zu bemerken ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr geringe Toxizität besitzen und daher in den genannten Mengen an Warmblüter einschließlich des Menschen mit Sicherheit verabreicht werden können.

In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen hat der Alkylteil von Alkyl- oder Alkoxygruppen bei den verschiedenen alkyl- und alkoxygruppenhaltigen Verbindungen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Nachfolgend wird die Erfindung mehr im einzelnen an Hand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Verfahren zur Herstellung von Dinatrium-ot-sulfop-hydroxyphenylacetat:

(1) Herstellung von p-Methansulfoxyphenylesslgsäure;

In 60 ml eisgekühlter 2n Natronlauge wurden 10,5 g p-Hydroxyphenylessigsäure gelöst. Unter heftigem Rühren der Lösung und Eiskühlung wurden 11,86 g Methansulfonylchlorid und 45 ml 2n Natriumhydroxid tropfenweise zugesetzt, wobei der pH bei 11,0 gehalten wurde. Anschließend an die tropfenweise Zugabe wurde die Mischung mit 200 ml kaltem Wasser verdünnt und mit 10 #iger Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser gespült. Danach wurde mit Äther gewaschen und im Exsiccator (über Phosphorpentoxid) getrocknet. Auf diese Weise

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wurden 13»5 g p-Methansulfoxyphenylessigsäure erhalten.

(cm"¹): 3000, 1700, 1500, 141O, 1360, 1230, 1148, 870

NMR(d-6DMS0,60MHz)

cS : 3,3O(3H,s, CH₃-SO₂-); 3,64(2H,s,-

7,28(4H,s,-0-^V )
H H

(2) Herstellung von Dinatrium- «.-sulfo-p-methansulfoxyphenylacetat;

Zu 24,7 g Schwefelsäureanhydrid-Dichloräthanlösung (24,2 %lg) vurden zur Herstellung eines S0,-Dioxankomplexes unter Eiskühlung und Rühren 6,95 g wasserfreies Dioxan bei nicht über 5°C hinausgehenden Temperaturen tropfenweise zugesetzt. Zu dieser Mischung wurden 11,6 g p-Methansulfoxyphenylessigsäure unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach die Mischung 4 Stunden lang unter Erwärmung auf 35 bis 40°C gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren allmählich zu 100 ml Eiswasser hinzugegeben und die Mischung extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumhydroxid auf pH 7,0 eingestellt und dann gefriergetrocknet. Das resultierende Pulver wurde dreimal mit 100 ml heißem Methanol extrahiert und der Methanol dann abdestilliert. Auf diese Weise wurden 5,5 g Dinatrium- Qt-sulfo-p-methansulfoxyphenylacetat erhalten.

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IR, λ*?^. (cm"¹): 3400, 161Ο, 1500, 1367, 1230, ^max 1160, 1050

NMR(d-6 DMSO + D₂O)

: 3,26(3H, s, CH₃-SO₂-); 4,74(1H, s, -CH- );

H SO₃Na

7,23(2H, d, -0-^)-);

7,70(2H, d, -0-^>- )

(3) Herstellung von Dinatrium- ot-sulfo-p-hydroxyphenvlacetat;

Zu einer Lösung von 6,0 g Natriumhydroxid in 54 ml Wasser wurden 5,32 g ex-Sulfo-p-methansulfoxyphenylessigsäure hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei 95 bis 97°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Amberlite IR-120 (Η-Form) entsalzt und der Effluent mit Natriumhydroxid auf pH 7,0 eingestellt und gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Produkt wurde aus Wasser-Äthanol umkristallisiert unter Erzielung von 2,4 g Dinatrium-ot-sulfo-p-hydroxyphenylacetat in Form eines weißen Produkts.

IR, ^L, (cm*¹): 3400, 1640, 1580, 1370, 1230, 1045

NMR(d-6 DMSO + D₃O, 60MHz)

H S : 4,50(1H, s, -CH- ); 6,68(2H, d, -0-feV);

SO₇₁Na H

^p H

7,35(2H, d, -0-<O

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Das so hergestellte Dinatrium- ex -sulfo-p-hydroxyphenylacetat wurde in einer äquivalenten Menge 1 η Salzsäure gelöst und gefriergetrocknet. Die resultierenden Pulver wurden weiter im Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch das Mononatrium-(X-sulfo-p-hydroxyphenylacetat erhalten wurde. Bei Wiederholung der vorstehenden Verfahrensweise mit der doppelten Menge 1n Salzsäure wurde das u-Sulfo-phydroxyphenylacetat in Form der freien Säure erhalten.

Beispiel 2

Verfahren zur Herstellung von 7-[oi-Sulfo-oi-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -J-cephem-jJ-Üp-carbamoyl-pyridiniummethyl)-4-carbonsäure (Mononatriumsalz):

" ^^—CHCONH

CO

In 1 ml kaltem Wasser wurden 0,375 g 7-Amino-3-cephem-3-(p-carbamoyl-pyridiniummethyl)-4-carboxylathydrochlorid gelöst und unter Rühren mit 0,084 g Natriumbicarbonat versetzt. Nach 10 Minuten wurden 4 ml Dimethylformamid zugesetzt und dann 0,254 g Mononatriumoc-sulfo-p-hydroxyphenylacetat und 0,206 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 25 ml kaltem Wasser verdünnt und mit Natriumbicarbonat auf pH 6,8 eingestellt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Das resultierende fahlgelbe Pulver wurde durch

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Chromatographie unter Verwendung einer Säule mit 26 mm Durchmesser, gepackt mit 400 ml Amberlite XAD-2, gereinigt. Die chromatographische Entwicklung erfolgte unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 140 ml/Std. Die Cephalosporinverbindungen enthaltenden Fraktionen des Eluats wurden durch Nachweis über das UV-Absorptionsspektrum gesammelt und gefriergetrocknet unter Gewinnung von 0,1 g 7- L<x-Sulfo-<x-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(p-carbamoyl-pyridiniummethyl)-4-carboxylat (Diastereoisomermischung des Mononatriumsalzes) als fahlgelbes Pulver.

^IR> λ^?Γτ (cm"¹): 3400. 1763(ß-Lactam), 1680(-CONH-), ^max 1610(COO-), 1510, 1390, 1210,

1040 (SO₃Na)

NMR(D₂O, 60MHz)

<J: 3,01; 3,55(2H, dd, C₉-H); 4,98(1H, s, -CH- ); 5,O8(1H, d, C₆-H); 5,45(2H, d-q, C₃-H);^S0 ₃ ^Na

5,7O(1H, d, C₇-H); 6,80(2H, d, -0—fe>- );

H I^H

7,41(2H, d, -0-^>- ); 8,29(2H, d, -<^N );

^VH H

9,01 (2H, d, <

Antimikrobielle Wirksamkeit, MIC (^g/ml)

Staphylococcus aureus 5

Pseudomonas aeruginosa 1

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Beispiel 3

Verfahren zur Herstellung von Dinatrium-6-[ct-sulfo-Ot -(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillanat:

CHCONH

SO₃Na

In 5 ml Dichlormethan wurden 0,232 g ot-Sulfo-phydroxyphenylessigsäure suspendiert und unter Eiskühlung und Rühren mit 0,101 g Triäthylamin versetzt und zur Lösung gebracht. Zu dieser Lösung wurden O₁206 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben und nach 10 Minuten eine Lösung von 0,317 g Triäthylamin-6-aminopenicillinat-SaIz in 5 ml Dichlormethan tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt; am Ende dieser Periode wurde der Niederschlag abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingeengt. Der trockene Rückstand wurde in kaltem Wasser gelöst und einer Ionenaustauscher-Chromatographie an 23 ml Amberlite IR-120 (Na-Form) unterworfen. Der Effluent wurde gefriergetrocknet. Das resultierende Pulver wurde durch Chromatographie an einer Säule von 16 mm Durchmesser mit 200 ml Amberlite XAD-2 gereinigt. Wasser wurde als Elutionsmittel mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 110 ml/Std durch die Säule geschickt. Im Eluat zeigen sich zwei unterschiedliche Penicillinfraktionen, wie durch zwei Peaks im UV-Absorptionsspektrum festgestellt wurde. Die später austretenden Penicillinfraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet.

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Auf diese Weise wurde 0,1 g Dinatrium-6-(D- cx-sulfo- <X-(p-hydroxyphenyl)-acetamido)-penicillinat als weißes Pulver erhalten.

); 3300, 179O(ß-Lactam), 1675(CONH), 1595(COO-), 1510, 1400, 1300, 1210, 1040(SO₃Na)

NMR(D₂O, 60MHz) S.CH₃

S : 1,^9; 1,54(6H, ss, -L-CO₂Na ); 4,24(1H, s,

C₃-H); 5,00(1H, s, -CH- ); 5,51(2H, s, C₅₁

SO₃Na

H H

6,90(2H, d, -0-^5)- ); 7,43(2H, d, -0-^-) H H

Antimikrobielle Wirksamkeit, MIC (pg/ml)

Staphylococcus aureus 1 Pseudomonas aeruginosa 5

Beispiel 4

Verfahren zur Herstellung von Dinatrium-7- [oislo (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-CePhBm-?-(5-thio-1,3,4-thiadiazol-4-yl-thiomethyl)-4-carboxylat ;

HO-/' V-CHCONH e=/ I

N^¹ COONa

N—N

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In 1 ml kaltem Wasser wurden 0,36 g 7-Amino-3-(5-thio-1,3,4-thiadiazol-4-yl-thiomethyl)-4-carboxylat suspendiert. In der Suspension wurden 0,084 g NaHCO, gelöst, wonach 4 ml Dimethylformamid zugegeben wurden. Zu 2 ml Dimethylformamid-Wasser wurden 0,254 g Mononatrium-p-hydroxy-cc-sulfophenylacetat zusammen mit 0,206 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben und die Mi» schung zu der obigen Lösung zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf pH 6,8 eingestellt, danach wurde wie in Beispiel 2 weitergearbeitet unter Erzielung des gewünschten Produkts als Mischung von Diastereoisomeren.

(^cm"¹)^! 1765(ß-Lactam), 1665(-CONH-), 1605, 1042

NMR (D₂O, 6OMHz): 3,55(2H, d-q, C₃H);4,05(2H, d-q, C₃-CH₂-);

5,00(1H, s, -CH- );6,85(2H, d, Phenyl-H);

SO^ 7,38(2H, d, Bhenyl-H).

Beispiel 5

Verfahren zur Herstellung von 7-[oc-Sulfo-o<-(p-hydroxyphenyl) -acetamido] ^-cephem^- (pyridiniummethyl) -4-carboxylat:

co

Zu 8 ml Wasser wurde 1 g 7-|c*-Sulfo-oc-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoj-cephalosporansäure zusammen mit 145 g

7 09828/1051

«■

Natriumiodid und 0,46 g Pyridin hinzugegeben. Die Suspension wurde 3 Stunden lang unter Rühren und Aufheizen auf 70°C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Eis abgekühlt und das ausgefällte anorganische Salz abfiltriert. Das Filtrat wurde an einer Säule von Amber-Iite XAD-2 (37 bis 74 μ) mit Wasser als Entwickler chromatographiert. Das Eluat wurde bei 254, 290 und 320 nju Überwacht und die an gewünschter Verbindung reichen Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet. Auf diese Weise wurden 0,6 g eines weißen Pulvers mit fahlgelbem Anflug erhalten. Dieses Pulver wurde aus Wasser-Äthanol umkristallisiert unter Erzielung von 7-[<^-Sulfo-Ot-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(pyridiniummethyl)-4-carboxylat (Nononatriumsalz) als kristallines Pulver.

(cm*¹) : 1760(ß-Lactam), 1680(-CONH-), 161O(-COO")

NMR(D₂O, 60MHz)

: 3,37(2H, q, C₂-H); 5,02(1H, s, -CH- );

5,15(1H, d, C₆-H); SO₃Na

5,48(2H, d-q, C₃-H); 5,73(1H, d, C₇-H);

6,85(2H, d, -C^ )

7,42(2H, d, -

; 8,20(2H, d,

H H

8,48(1H, m, nQ>-H) ; 9,01 (2H, d-q,<

Beispiel 6

Herstellung von 7- [&-SuIfo-<x-(p-hydroxyphenyl)-acetamidol-cephalosporansäure:

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9b

CHCONH

SO₃Na

O L- CH₂OCCH₃

COONa

In 1,0 ml kaltem Wasser wurden 0,272 g 7-Aminocephalosporansäure suspendiert. Die resultierende Suspension wurde unter Rühren bis zur Auflösung mit 0,084 g Natriumbicarbonat versetzt. Zu dieser Mischung wurden 4 ml Dimethylformamid hinzugegeben, wonach ferner 0,254 g Natrium-CX-sulfo-p-hydroxyphenylacetat und 0,206 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben wurden. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rühren bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde der pH-Wert der Mischung nach Zugabe von 20 ml kaltem Wasser mit Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt und der unlösliche Anteil durch Filtrieren entfernt. Die Mutterlauge wurde durch Chromatographie an einer 26 mm Säule mit 600 ml Amberlite XAD-2 gereinigt. Die Entwicklung erfolgte mit Wasser als Elutionsmittel mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 140 ml/Std. Die Cephalosporinverbindungen enthaltenden Fraktionen des Eluats wurden unter Nachweis über das UV-Absorptionsspektrum gesammelt und gefriergetrocknet unter Erzielung von 0,15 g einer Mischung von Diastereoisomeren von 7-[oc-SuIfo-oc-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure-dinatriumsalz in Form eines fahlgelben Pulvers.

1755(ß-Lactam), 1680(-CONH-), 161O(-COO")

NMR(D₂O, 60MHz): 2,10(3H, s, -COCH₃); 3,45(2H, q, C₂-H);

4,70(2H, q, C₃-H); 5,10(1H, s, -CH- ); 5,12(1H, d, C₆-H); (

5,72(1H, d, C₇-H); 6,80(2H,

H H

7,40(2H, d, -C-T 709828/1051

SO₃Na

In ähnlicher Verfahrensweise wie in den Beispielen 2 und 5 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen und ihre Natriumsalze erhalten:

(1) 7-[ex-SuIfο-λ-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(112,3-triazol-5-ylthiomethyl)-4-carbonsäure

(2) 7-[oc-SuIfo-cv-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure

(3) 7- [oc-Sulfo- <x -(p-hydroxyphenyl) -acetamido] -3-cephem-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl) -4-carbonsäure

7-[⁰^-SuIfO-ex.-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(2-nethylpyridiniummethyl)-4-carbonsäure

(5) 7-|pc-Sulfonato-<x-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(3-brompyridiniummethyl)-4-carbonsäure

(6) 7-l^x-Sulfo-fX-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem 3-(2-pyridylthiomethyl)-4-carbonsäure-1-oxid

(7) 7-f⁰¹ -Sulfo-ex-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-[4-(2-thio-1,3,5-thiadiazol)thiomethyl] -4-carbonsäure

(8) 7-f*--SuIfο-ο -(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem 3-Γ4-(2-thiopyrimidyl)-thiomethyl] -4-carbonsäure

( 9) 7- [o>Sulf onato- <x.~ (p-hydroxyphenyl) -acetamido] -3-cephem-3-(p-acetamidopyridiniummethyl)-4-carbonsäure

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270Ü3A8

(10) 7- [bi-Sulf onato- ex - (p-hydroxyphenyl) -acetamido] 3-cephem-3-(p-hydroxyaminomethylpyridiniummethyl) -4-carbonsäure

(11) 7- [oc-Sulf onato- ex - (p-hydroxyphenyl) -acetamido] 3-cephem-3-(4-methyl-5-hydroxyäthylthiazoliummethyl)-4-carbonsäure

(12) 7-[x-Sulfonato-oc-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] 3-cephem-3-(thiazoliummethyl)-4-carbonsäure

(13) 7-^-Sulfo-'V.-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(6-methyl-1-oxid-pyridazin-3-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure

(14) 7- jtx-Sulfo- ex-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoj -3-cephem- 3-(3-methoxy-1-oxid-pyridazin-6-yl-thiomethyl) -4-carbonsäure

(15) 7-^--SuIfο-oc-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-3-(3-chlor-1-oxid-pyridazin-6-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure

(16) 7- ["*-SuIf ο- OC- (p-hydroxyphenyl) -acetamido] -3-cephem-3-(4H-1_f 2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure

(17) 7-jcx-Sulfo-ex.-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure

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Claims

Patentansprüche

in der R Wasserstoff oder Methoxy bedeutet und X für eine Gruppe der Formel

-C(CH^)₀-CH-COOH oder -CH₀-C(CH₀Y)=C-COOH

steht, wobei Y eine Acyloxygruppe, eine heterocyclische

ρ quaternäre Ammoniumgruppe oder eine Gruppe -SR ist, wo· bei R ein heterocyclischer Rest ist und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine heterocyclische quaternäre Ammoniumgruppe ist, die vorzugsweise durch Pyridinium gebildet wird, das ggf. mit Alkyl, Halogen, Carbamoyl, Hydroxyalkylcarbamoyl, Carboalkoxycarbamoyl, Cyanocarbamoyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl substituiert ist.

3· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

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ORIGINAL INSPSCTED

B 7869

daß Y durch -SR² gebildet wird, wobei R² ein heterocyclischer Rest ist, der vorzugsweise durch eine Triazol-, Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe gebildet wird, die mit Alkyl, Alkylamino, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder einer Gruppe -CH₂COOR (mit R=Wasserstoff oder Alkyl) substituiert sein kann.

4. 6-looSulfo-ex. -(p-hydroxyphenyl) -acetamido] -penicillansäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

5. 7-fci-Sulf o-<x- (p-hydroxyphenyl) -acetamido] -3-cephem- -3-(p-carbamoylpyridiniummethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

6. 7-[°< -SuIf o-ex-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem- -3- ( 5-thio-1,3, 4-thiadiazol-4-yl-thiomethyl) -4-car-

bonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

7. 7-[^0<'-Sulfo-oc-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoJ -3-cephem- -3-(pyridiniummethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

8. 7-[^-Sulfo-(X-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -cephalospo· ransäure als Verbindung nach Anspruch 1.

9. 7-[^-SuIfO-oc-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoI -3-cephem- -3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

10. 7-[^x-SuIfO-(X-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem- -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

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B 7869

11. 7- lpe-SuIf ο-ex:-(p-hydroxyphenyl) -acetamido] -3-cephem-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-4- carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

12. 7-(^-SuIfO-CX-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(2-methylpyridiniummethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

13· 7-|p^-Sulfonato-ex-(p-hydroxyphenyl)-acetamido I -3-cephem-3-(3-brompyridiniummethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

14. 7-{o^-Sulfo-oc-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(2-pyridylthiomethyl)-4-carbonsäure-i-oxid und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

15· 7-[oc-SuIfo-ot-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-[4-(2-thio-1,3,5-thiadiazol)thiomethyl]-4-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

16. 7-(p<--Sulfo-oc-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-32-thiopyrimidyl-(4)-thiomethyl -4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

17. 7-|pi-Sulfonato—'X-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(p-acetamido-pyridiniummethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

18. 7-[c£-Sulfonato-c*-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(p-hydroxyaminomethylpyridiniummethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

19· 7-[<* -SuIf onato-oC-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-

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B 7869

cephem-3-(4-methyl-5-hydroxyäthylthiazoliummethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

20. 7-[ex-Sulfonato-oc-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-3-(thiazoliummethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

21. 7- [°< -SuIf o-oc,-(p-hydroxyphenyl) -acetamido] -3-cephem-3-(6-methyl-1-oxid-pyridazin-3-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

22. 7-[°^-Sulfo-c<^(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(3-chlor-1-oxid-pyridazin-6-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

23. 7-[x-Sulfo-ot-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(4H-1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure und ihr Natriumsalz als Verbindungen nach Anspruch 1.

24. 7-[■■"*-Sulfo-oc^.(p-hydroxyphenyl)-acetamido] -3-cephem-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-thiomethyl)-4-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

25. Carbonsäure der Formel:

CHCOOH

SO₃H

26. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 24.