CH628058A5 - Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen. Download PDF

Info

Publication number
CH628058A5
CH628058A5 CH407580A CH407580A CH628058A5 CH 628058 A5 CH628058 A5 CH 628058A5 CH 407580 A CH407580 A CH 407580A CH 407580 A CH407580 A CH 407580A CH 628058 A5 CH628058 A5 CH 628058A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
formula
compounds
hydroxyl
methoxy
Prior art date
Application number
CH407580A
Other languages
English (en)
Inventor
Michihiko Ochiai
Osami Aki
Akira Morimoto
Taiichi Okada
Kenji Kawakita
Yoshihiro Matsushita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26257200&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH628058(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP49146567A external-priority patent/JPS5760345B2/ja
Priority claimed from GB24611/75A external-priority patent/GB1536281A/en
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CH628058A5 publication Critical patent/CH628058A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:
et, .s.
,8
R
chcoiîh—r I p ir ci)
ch2sr cooh in welcher R1 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe, R2 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeutet oder die Gruppe
-CH-
!
R2
für eine Gruppe der Formel
-C-NR5
steht, in welcher R5 eine Hydroxyl- oder Niederalkoxygruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder einen Methoxyrest, R den Rest eines unsubstituierten oder substituierten Heterorings und R8 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
1«
r s
^ Ï
LL.
E
8
e-
ciìconh
E
0
(ix)
s f 1 6
N
cooh in der R3 und R8 die obengenannten Bedeutungen haben und R1' und R2' je eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeuten, oder die Gruppe
-CH-
genannten Verfahren hergestellten Cephemverbindungen (I) eine starke antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen, einschliesslich grampositiver Bakterien sowie gramnegativer Bakterien, selbst oder insbesondere bei 5 oraler Verabreichung haben. Sie übertreffen diesbezüglich die in den eingangs erwähnten Literaturstellen genannten Verbindungen, insbesondere durch ihre Hemmwirkung gegenüber P. morganii, P. rettgeri und Cit. freundii. Deshalb können die Cephemverbindungen I als Arzneimittel gegen io die verschiedensten bakteriellen Infektionen von Lebewesen einschliesslich des Menschen verwendet werden.
In den Cephemverbindungen IX steht R1' für eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe. Unter einer geschützten Ami-i5 nogruppe ist eine Aminogruppe zu verstehen, die mit den üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten, leicht entfernbaren Schutzgruppen geschützt ist. Als Beispiele solcher Schutzgruppen seien genannt: Alkylcarbonylgruppen, z.B. Formyl, Acetyl und Propionyl; Alkoxycarbonylgruppen, z.B. 20 tert.-Butoxycarbonyl; Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Meth-oxyacetyl und Methoxypropionyl; substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Trichloräthoxycarbonyl; substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Monochlormethylcarbonyl, Monochloräthylcarbonyl, Dichlormethylcarbonyl, Dichlor-25 äthylcarbonyl, Trichlormethylcarbonyl, Trichloräthylcar-bonyl und Trichlorpropylcarbonyl; Aralkyloxycarbonyl-gruppen, z.B. Benzyloxycarbonyi, und substituierte Aralkyl-oxycarbonylgruppen, z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Als geschützte Aminogruppen kommen ferner mit Protonen 30 geschützte Aminogruppen infrage.
Unter einer geschützten Hydroxylgruppe ist eine mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe für Hydroxylgruppen geschützte Hydroxylgruppe zu verstehen. Als Beispiele solcher leicht entfernbaren Schutzgruppen für die Hydroxyl-35 gruppe seien genannt: Acylreste, z.B. Formyl, Acetyl, Chlor-acetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Ben-zoyl, Benzoylformyl, p-Nitrobenzoyl, Äthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Tribromäthoxycarbonyl und p-Nitrophenoxycarbonyl, und Schutzgruppen, die unter 4o verhältnismässig milden Bedingungen leicht entfernbar sind, z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiofuranyl und Meth-oxytetrahydropyranyl.
Der Rest R2 ist eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe, oder -CH(R2) stellt eine Gruppe der Formel 45 -C(=NR5)- dar, in welcher R5 Hydroxyl oder niederes Alkoxy bedeutet. Das Symbol R2' bedeutet eine Amino- oder Hydroxylgruppe bzw. -CH(R2')- stellt eine Gruppe der Formel -C(=NR5)- dar, in welcher R5 obige Bedeutung hat.
Wenn R2 eine Gruppe der Formel =NR5 darstellt, kann die so Cephemverbindung I durch folgende Formel dargestellt werden:
R2'
für eine Formel:
T
NR5
steht, in welcher R5 obige Bedeutung hat, und R6 einen Acyloxy- oder Carbamoyloxyrest oder ein Halogenatom darstellt, oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel HSR unter Abspaltung von HR6 umsetzt und anschliessend allfällig anwesende Schutzgruppen entfernt.
Es wurde gefunden, dass die nach dem vorstehend
55
E
K
,8
60
Y¥
h u-cconh
« 5
hr
(xxi)
ch2SR
cooh
65 in welcher die Symbole R1 und R5 die obigen Bedeutungen haben; R3 bedeutet Wasserstoff oder Methoxy, R8 steht für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom usw.
628 058
Beispiele typischer Reste der Formel -SR sind Mercapto-gruppen, welche mit einem Heteroring, der fünfgliedrig oder sechsgliedrig sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe enthält, substituiert sind. Als Beispiele geeigneter Heteroringe seien genannt: Sechsgliedrige stickstoffhaltige Heteroringe, z.B. Pyridyl, N-Oxidopyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und N-Oxidopyridazinyl; fünfgliedrige stickstoffhaltige Heteroringe, z.B. Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadi-azolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadi-azolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadi-azolyl, 1,2,5-OxadiazolyI, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1 H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl. Alle diese Heteroringe können weiter beispielsweise mit den folgenden Substitu-enten substituiert sein: Niedere Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl und Propyl; niedere Alkoxyreste, z.B. Methoxy und Äthoxy; Halogenatome, z.B. Chlor und Brom; halogensubstituierte Alkylreste, z.B. Trifluormethyl und Trichloräthyl; Amino, Mercapto, Hydroxyl, Carbamoyl und Carboxyl.
Das Symbol R5 stellte eine Hydroxylgruppe dar, welche durch eine niedere Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthylgruppe usw., geschützt sein kann. Mit anderen Worten bedeutet R5 eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxygruppe, wie die Methoxy-, Alkoxygruppe usw., dar. Die Carboxyl-gruppe in der 4-Stellung des Cephemrings kann als freie Gruppe oder als Salz mit einem ungiftigen Kation, z.B. Natrium und Kalium, oder mit einer basischen Aminosäure, z.B. Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin, oder mit einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Diäthanol-amin, Triäthanolamin und Trishydroxymethylaminomethan, vorliegen. Die Carboxylgruppe kann auch als biologisch aktives Esterderivat vorliegen, das beispielsweise einer erhöhten Konzentration im Blut und/oder einer längeren Wirkungsdauer förderlich ist. Als Esterreste eignen sich zu diesem Zweck beispielsweise Alkoxymethyl und a-Alkoxy-äthyl und andere a-Alkoxy-a-substituierte Methylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Meth-oxyäthyl und a-Äthoxyäthyl; Alkylthiomethylreste, z.B. Met-hylthiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, und Acyloxymethyl und a-Acyloxy-a-substituierte Methylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl und a-Acetoxybutyl.
Bevorzugt als Cephemverbindungen (I) werden beispielsweise Verbindungen, in denen die Gruppe -CH2SR (l-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl, (l,2,3-Triazol-5-yl)-thio-methyl, (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl usw. ist. Diese Verbindungen (I) sind sämtlich neu und wertvoll als Antibiotika. Ebenso wie die bekannten Cephalosporine oder Penicilline können die Verbindungen (I) in Form von Injektionslösungen, Kapseln, Tabletten, Granulat, Lösungen, Suspensionen, in fester Form gegebenenfalls mit einem physiologisch unbedenklichen Träger und Hilfsstoff nach üblichen pharmazeutischen Verfahren verabreicht werden. Die Verbindungen z.B. Natrium-7a-methoxy-7ß-(2-amino-thiazol-4-ylglycylamido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, können intramuskulär in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht in drei bis vier Dosen pro Tag injiziert werden. Sie sind wirksam gegen Infektionen der Atmungswege, der Harnwege usw. Sie zeigen eine starke antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien selbst bei oraler Verabreichung.
Die Umsetzung der Verbindungen IX mit einer Mercapto-verbindung HSR wird im folgenden ausführlich beschrieben.
In den Verbindungen IX ist R6 ein Carbamoyloxyrest, ein Acyloxyrest, z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, 3-Oxobutyryl-oxy, 3-Carboxypropionyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, 4-Car-boxvbutyryloxy, Mandelyloxy, 2-(Carboäthoxycarbamoyl)-
benzoyloxy, 2-(Carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy und 3-Äthoxycarbamoylpropionyloxy oder ein Halogenatom, z.B. Brom oder Chlor. Hiervon werden im allgemeinen die Acyloxyreste benutzt. Die Carboxylgruppe in den Ausgangsverbindungen dieser Reaktion kann in Form eines Salzes mit Alkalimetallen, organischen Aminen, z.B. Natrium, Kalium und Triäthylamin, oder als Ester vorliegen, der durch milde Behandlung mit einer Säure oder einem Alkali oder durch Reduktion leicht in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden kann. Als Beispiele solcher Ester seien genannt: ß-Methylsufonyläthyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl, Benzhydryl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, Phenacyl, p-Methoxy-benzyl, p-Nitrobenzyl und Methoxymethyl.
Die Mercaptoverbindung der Formel HSR kann in Form der freien Verbindung oder in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, eingesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise eignen sich hierzu Wasser, schweres Wasser oder organische Lösungsmittel, die mit Wasser leicht mischbar und inert gegenüber den Ausgangsverbindungen sind, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacet-amid, Dioxan, Aceton, Alkohole, Acetonitril, Dimethylsulf-oxyd und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur und -zeit hängen u.a. von den zu verwendenden Ausgangsverbindungen, Lösungsmitteln usw. ab, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C während einer Zeit von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmässig in der Nähe des Neutralpunktes oder zwischen pH 2 und pH 8 und zur Erzielung besserer Ergebnisse zwischen pH 5 und pH 8 durchgeführt. Die Reaktion verläuft häufiger glatter bei Zugabe eines quaternären Ammoniumsalzes mit oberflächenaktivem Effekt (z.B. Trimethylbenzylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumbromid und Triäthylbenzylammo-niumhydroxyd) auf das Reaktionssystem. Um Oxydation der Mercaptoverbindungen zu verhindern, ist es zweckmässig, die Reaktion in einer inerten gasförmigen Atmosphäre, z.B. in Stickstoffgas durchzuführen.
Falls eine Schutzgruppe vorliegt, werden die erhaltenen Verbindungen einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen. Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe kann beispielsweise durch Säurebehandlung bei tert.-Butoxycarbonyl usw., durch eine Behandlung mit Zink und Säure bei ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl usw. und durch katalytische Reduktion bei p-Nitrobenzyloxycarbonyl usw. erfolgen. Die Schutzgruppen der Hydroxygruppe werden beispielsweise durch Kaliumhydrogencarbonat in wässrigem Methanol bei Formyl oderTrifluoracetyl, durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure bei Tetrahydropyranyl usw., mit Zink und Säurebehandlung, bei ß,ß,ß-Trichloräth-oxycarbonyl usw. entfernt. Die Esterreste der Carbonsäuren werden beispielsweise durch eine Säurebehandlung bei Benzhydryl, p-Methoxybenzyl usw., durch Alkalibehandlung bei ß-Methylsulfonyläthyl usw., durch Behandlung mit Wasser bei Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl usw., durch Behandlung mit Zink und Säure bei ß,ß,ß-Trichloräthyl usw. und durch Reduktion bei p-Nitrobenzyl entfernt.
Die Entfernung der Schutzgruppen kann wenn möglich gleichzeitig erfolgen, oder die Entfernung kann je nach der Art dieser Gruppen vorgenommen werden.
Wenn | eine Gruppe der Formel = NR5 ist, kann die
R2'
4
5
10
is
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628 058
Verbindung IX durch die Formel:
.1
eY-
N —
,8
■ c-coijh " S
cooh (xx)
dargestellt werden. Diese Verbindung kann mit Verbindungen der Formel HSR unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend genannt wurden, umgesetzt werden.
Die bei den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Cephemverbindungen (I) verwendeten Ausgangsverbindungen können beispielsweise nach dem in der Schweizer Patentschrift Nr. 624119 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, d.h. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
r'
h2H.
0
/—
-ch2 rf
(vi)
00h worin R3 und R6 die obigen Bedeutungen haben, oder eines Salzes oder eines Esters derselben mit der Verbindung der
R\/Sx
Formel:
-chcooh
(v)
r
2'
worin R1', R- und R8 die obigen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben.
Die zur Verbindung V gehörenden a-Oximino-2-substitu-ierten Thiazol-4-yl-essigsäurederivate können theoretisch als syn- und anti-Isomere zur Oximinogruppe vorliegen, jedoch eignen sich beide Isomere gleich gut für diese Reaktion.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten a-Hydroxy-oder a-Aminoessigsäurederivate (XIX) sind Racemate, jedoch können sie nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Einführung in ein geeignetes Diastereomeres in optisch aktive Isomere, d.h. in die D-Form und L-Form, getrennt werden.
Nachstehend werden einige Beispiele der bevorzugten Cephemverbindungen (I) genannt:
7ß-[a-Hydroxy-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1,2,3-
triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3-(l-methyl-lH-
tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3-(l,2,3-triazoI-5-
ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3-(5-methyl-l,3,4-
thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[a-Hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-
(5-methyI-1,3,4-thiadiazoI-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure
7ß-[a-Methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.
Herstellung 1
Zu einer Suspension von 1,17 g a-Äthoxyimino-a-[2~ (ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäure in 20 ml Wasser werden 3 ml wässrige ln-Natriumhydroxyd-s lösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des Natriumsalzes in 30 ml Benzol werden 89 mg Oxalylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur io gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 20 ml Aceton gelöst.
Die vorstehend genannte Lösung des Säurechlorids in Aceton wird tropfenweise zu einer Lösung von 817 mg 7-Aminocephalosporansäure und 630 mg Natriumhydrogen-ls carbonat in 50 ml Wasser und 25 ml Aceton gegeben, während 30 Minuten bei 0°C gerührt wird. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft und die wässrige Schicht mit Äthylacetat gewaschen und mit 3n-Salzsäure 20 auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen der Extrakte werden 970 mg eines öligen Rückstandes erhalten. 330 mg dieses Rückstandes werden in 25 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie am Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» unterworfen. Die Elution wird mit 50%igem wässrigem Äthanol vorgenommen. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden zusam-30 mengegossen und gefriergetrocknet, wobei 184 mg
Natrium-7ß-ja-äthoxyimino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarb-onylamino)thiazol-4-yl]acetamido )cephalosporanat erhalten werden.
35
Analyse: C2oHi9N509S2CbNa-H20:
Ber.: C 35.07; H 3.09; N 10.23.
Gef.: C 35.24; H 3.18; N 10.33.
40 NMR(ppm, 100 MHz,CF3C02D):
1.50(3H,t,CH3CH2), 2.25(3H,s,CH3CO), 3.37(2H,q,2-CH2), 4.61(2H,q,CH2CH3), 4.99(2H,s,CbCCH2), 5.26(2H,q,3-CH2),
5.34(lH,d,6-H), 6.06(1 H,d,7-H), 7.95 4s (lH,s,Thiazolringproton).
Herstellung 2
Zu einer Suspension von 347 mg a-Oximino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäurein so 20 ml Wasser werden 2 ml In-Natriumhydroxydlösung gegeben. Die Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des Natriumsalzes in 10 ml Benzol werden 300 mg Oxalylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 55 eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Rühren bei 0°C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 261 mg 7-Amino-cephalosporansäure und 60 200 mg Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Lösung mit Äthylacetat gewaschen und mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt 65 wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 7ß-(a-Oximino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräth-
628058
oxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamidojcephalosporan-säure erhalten.
NMR(ppm, 100 MHz, CDCb+de-DMSO): 2.00(3H,s,CH3CO), 3.46(2H,q,2-CH2), 4.85(2H,s,CbCCH2), 4.96(2H,q,3-CH2), 5.06(1 H,d,6-CH), 5.89(1 H,q,7-CH), 7.39(LH,s,ThiazoIringproton), 9.26(1 H,d,7-NH).
Beispiel 1
Zu einer Lösungvon 100,8 mgNaHC03 und 127,6 mg 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol in 10 ml Wasser werden 486 mg Natrium-7ß-[a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]cephalosporanat gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 55°C gerührt. Nach der Abkühlung wird das Gemisch durch eine Säule geleitet, die mit dem Polystyrolharz « Amberlite XAD-2» gefüllt ist, wobei gereinigtes Natrium-7ß-[a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carb-oxylat.
Analyse: Ci5Hi505NsS3Na-3H20:
Ber.: C 32.14; H 3.78; N 19.99.
Gef.: C 32.53; H 3.77; N 19.50.
NMR(ppm, 100 MHz, D2O):
3.71 (2H,q,2-CH2), 4.14(3H,s,n-CH3), 5.28(1 H,s,> CH-CONH), 5.22(1 H,d,6-H), 5.75(1 H,d,7-H), 6.84(1 H,s,5-H).
Beispiel 2
In 20 ml Wasser werden 667 ml Natrium-7ß-(a-äthoxy-imino-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamido|cephalosporanat, 90 mg NaHCÓ3 und 120 mg 5-Mercapto-1-methyl-1 H-tetrazol gelöst. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 60°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit ln-HCl auf pH 2,0 eingestellt und der Feststoff abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentachlorid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 238 mg 7ß-{a-Äthoxyimino-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure erhalten werden.
NMR(ppm, 100 MHz, CFsCOOD):
1.50(3H,t,CH2CH3), 4.60(2H,q,-CH2CH3), 3.85(2H,q,2-CH2), 4.12(3H,s,N-CH3), 4.98(2H,s,Cl3CCH2-), 5.38 (lH,d,6-H), 6.02(1 H,q,7-H), 7.91(lH,s,5-H).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 3,90 g Natrium 7ß[alpha-Äthoxy-imino-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]acetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in 50 ml Wasser werden 1,52 g Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt und auf einen pH von 2,0 mit In Salzsäure eingestellt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,40 g 7ß-[alpha-Äthoxyimino-(2-ami-nothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Ausbeute 73,1%.
NMR(ppm, 60MHz,d6-DMSO):
1.26(3 H,6,CH3CH2-), 3.84(3H,S,N-CH3), 3.90-4.40(4H,m, CH3CH3- und 3-CH2), 5.02(1 H,6,d-H), 5.70(1 H,d,7-H), 7.94 (1H,S, Thiazolringproton) IR(KBr,cm"'): 1770 ß-lactam), 1030(=N-0-C).
Beispiel 4
(1) Zu einer Lösung von 27,3 g Äthyl a-methoxy-imino-ß-oxobutyrat in 120 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 25,3 g Brom in 30 ml Chloroform über eine Zeit von 30 Minuten gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein öliges rohes Produkt von Äthyl alpha-methoxyimino-ß-oxo-^-brombutyrat erhalten wird. Das rohe Produkt wird in 250 ml Äthanol gelöst, worauf 24 g Thioharnstoff zugegeben werden. Dann wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 300 ml eines Gemisches von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert. Zu dieser Suspension werden 200 ml einer 10%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und die Lösung kräftig durchgeschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei man Kristalle erhält, die mit Äther gewaschen werden. Dies ergibt 16,85 g Äthyl alpha-methoxy-imino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat. Schmelzpunkt 112 bis 113°C.
Analyse: C8H11N3O3S:
Ber.: C 41.91; H 4.84 Gef.: C 41.20; H 4.70
NMR(ppm, 60MHz,CDb):
4.03(3 H,S,OCH3), 7.44 (H, S. Thiazolringproton).
(2) Zu einer Lösung von 10 g Äthyl alpha-methoxy-imino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetatin 100 ml Dimethylacet-amid werden tropfenweise 5,91 g Chloracetylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dies ergibt 12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-[2-chlor-acetamido]-thiazol-4-yl]-acetat als Kristalle. Schmelzpunkt 81 bis82°C.
Analyse: C10H12N3O4SCI:
Ber.: C 39.29; H 3.96 Gef.: C 38.74; H 3.58
NMR(ppm, 60 MHz, CDCb):
4,10 (3H, S, OCH3), 4,24 (2H, 2, CICH2CO-), 7,94
(IH, S, Thiazolringproton).
(3) 12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-[2-(chlor-acetamido)-thiazol-4-yl]-acetat werden zu einer Lösung von 11,74 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 500 ml Äthanol zugegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird zu Wasser gegeben und die erhaltene Lösung durch Zusatz von normaler Salzsäure angesäuert, worauf die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren abgetrennt werden. Dies ergibt 10,54 g alpha-Methoxyimino-alpha-[2-(chloracet-amido)thiazol-4-yl]essigsäure. Schmelzpunkt 182 bis 183°C.
Analyse: C8H8N3O4SCI:
Ber.: C 34.60; H 2.90; N 15.13
Gef.: C 34.53; H 3.00; N 14.80
NMR(ppm, 60MHz, de-DMSO):
4.00 (3H,S,OCH3), 4.38 (2H,S,C1CH2C0), 8.00
(1 H, S, Thiazolringproton).
(4) Zu einer Suspension von 555,4 mg alpha-Methoxy-imino-alpha-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]-essigsäure in
6
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
628 058
5 ml Methylenchlorid werden 416,3 mg Phosphorpenta-chlorid unter Eiskühlung gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten gerührt und n-Hexan zugegeben, um 630 mg alpha-Methoxyimino-alpha-[2-chloracetamido)-thiazol-4-ylj-acetylchlorid-hydrochloridsalz auszufällen. s
(5) 5,26 g dieses Salzes werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 2,66 g Pyridin und 4 g 7-Aminocephalosporan-säure-t-butylester in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 60 ml Chlo- io roform dem Reaktionsgemisch zugegeben und die erhaltene Lösung 2mal mit 0,5n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Lösung destilliert, wobei 5 g eines weissen Puders von 7ß-{alpha-Methoxy-imino-alpha[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]acetamido}- is cephalosporansäure-t-butylester erhalten werden. Schmelzpunkt 126 bis 127 °C.
(8) 7ß-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]cephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz wird in einer Lösung von 272 mg 1 -Methyl-5-mercapto-1 H-tetrazol, 555 mg Natriumbicarbonat und 68 mg Triäthylbenzylammo-niumbromid in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 60 °C in einer Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2»
gefüllt ist, gegeben und mit Wasser und dann mit 2,5%igem Äthanol eluiert. Dies ergibt Natrium 7ß-[alpha-Methoxy-imino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-[3-(l -methyl-1 -H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Schmelzpunkt 174 bis 175 °C (Zers.).
Analyse: Ci6Hi6N905S3Na-2H20:
Ber.: C, 33.74; H,3.54; N, 22.13 Gef.: C, 34.25; H,3.81; N, 21.69
Analyse: C22H26N5O8S3CI:
Ber.: C 44.93; H 4.46; N 11.91 Gef.: C 44.74; H 4.64; N 11.61
NMR(ppm, 60 MHz, CDCb):
1.50 (9H, S, t-C4H9), 2.10 (3H, S, CHsCO), 43.10 (3H, S, OCH3), 4.28 (2H, S, Cl CH2CO), 7.84 (1 H, S, Thiazolringproton).
(6) 5 g 7ß-(alpha-Methoxyimino-alpha-[2-(chIoracet-amido)-thiazol-4-yl]-acetamido)-cephalosporansäure-t-buty-lester, 970,5 mg Thioharnstoff und 250 mg Triäthylbenzylam-moniumbromid werden in einem Gemisch von 25 ml Äthanol und 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während einer Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml 10%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat eingeengt. Das ölige Konzentrat wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 2,23 g 7ß-[alpha-Methoxyi-mino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]cephalosporan-säure-t-butylester als Pulver erhalten werden.
NMR(ppm, 60MHz, CDCb):
1.54 (9H,S,t-C4Hs), 2.08 (3H,S,CH3CO), 4.12 (3H,S,OCH3), 7.45 (1 H,S, Thiazolringproton).
(7) Dieses Pulver wird in einem Gemisch von 1,6 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml eines Gemisches von Äther und Hexan (10:1) zugegeben, wobei das 7ß[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]cephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz ausgefällt wird, das abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Ausbeute 1,45 g.
NMR(ppm, 60 MHz, CF3COOH):
1.85 (3H,S,CH3CO), 4.00 (3H,S,OCH3), 7.74 (1 H,S, Thiazolringproton).
20 NMR(ppm, 100MHz, D2O):
4.10 (3H,S,N-CH3), 4.14 (3H,S,OCH3) 7.58 (1H,S, Thiazolringproton).
Die genannte Methode ergibt eine kleine Menge 25 Natrium-7ß-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4--yl)-acetamido]-3-desacetylcephalosporanat als Nebenprodukt. Schmelzpunkt 195 bis 196°C (Zers.).
Analyse: Ci4Hi4Ns06S2Na-3H20:
30 Ber.: C, 34.35; H,4.11; N, 14.30 Gef.: C, 34.43; H,4.13; N, 13.14
NMR(ppm, 60MHz, D2O):
4.04 (3H,S,OCH3), 7.46 (1 H,S, Thiazolringproton), 3.52 35 (2H,S,2-CH2).
Die Eigenschaften der gemäss Beispiel 1 und 2 hergestellten Verbindungen sind folgende:
40 7ß-[oc-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.
NMR (ppm, 60MHz, de-DMSO):
45 1,26 (3H,t,CH3CH2-), 3,84 (3H,S,N-CH3), 3,90-4,40 (4H, m, CH3-CH2- und 3-CH2), 5,02 (IH, d, 6-H), 5,70 (1H, d, 7-H), 7,94 (1 H, S, Thiazolringproton).
IR (KBr, cm-'): 1770- (ß-Lactam), 1030 (=N-0-C). Natrium-7ß-[(2-aminothiazol-4-yl)-glycylamido]-3-(l-50 methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.
NMR (ppm, 100MHz, D2O):
3,94 (3H, S, N-CH3), 6,74 (1 H, S, Thiazolringproton) IR (KBr, cnr1): 1760 (ß-Lactam)
55 UV (H2O, nm): 260 (Cephem).
B

Claims (10)

  1. 628058
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:
    dass man Cephemverbindungen der Formel:
    K
    L -p8 -z
    Y/ :
    N ,1.1—nHnmm ——
    (I)
    ch2sr cooh in welcher R1 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe darstellt, R2 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeutet oder die Gruppe
    -CH-R2
    für eine Gruppe der Formel
    -C-
    ii
    NR5
    steht, in welcher R5 eine Hydroxyl- oder Niederalkoxygruppe bedeutet, R3-Wasserstoff oder einen Methoxyrest, R den Rest eines unsubstituierten oder substituierten Heterorings und R8 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    in der die Gruppe R obige Bedeutung hat, R5 eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest, R9 eine Aminogruppe ls oder Hydroxylgruppe und Ru Wasserstoff oder ein Methoxyrest ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze herstellt.
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen die
    20 Gruppe SR einen Thiadiazolylthio-, Triazolylthio- oder Tetrazolylthiorest, welcher durch niederes Alkyl substituiert sein kann, darstellt.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-[a-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-methoxy-
    2s iminoacetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher die Gruppe SR einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl
    30 substituierten Tetrazolylthiorest darstellt.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R1 eine Aminogruppe darstellt.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man Verbindungen der Formel:
    r1' s r8
    Y Y
    n chconh r'
    1 ?'
    R
    f
    0
    n ch2R^
    cooh (ix) 45
    ch2sr cooh in der R3 und Rs die obengenannten Bedeutungen haben und in welcher die Gruppe R die in Anspruch 1 angegebene R1 ' je eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Bedeutung hat und R5 eine Hydroxyl- oder Niederalkoxy-
    50 gruppe bedeutet, herstellt.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
    Hydroxylgruppe bedeuten, oder die Gruppe
    -CH-
    i
    R2'
    für eine Gruppe der Formel:
    -C-
    ii
    NR5
    dass R5 eine Methoxygruppe darstellt.
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe SR einen gegebenenfalls durch niederes
    55 Alkyl substituierten Tetrazolylthiorest darstellt.
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Methoxygruppe darstellt.
    60
    steht, in welcher R5 obige Bedeutung hat, und R6 einen Acyl-oxy- oder Carbamoyloxyrest oder ein Halogenatom darstellt, oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel HSR unter Abspaltung von HR6 umsetzt und anschliessend allfällig anwesende Schutzgruppen entfernt.
  10. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    Über Cephalosporine und Penicilline sind bereits in sehr grosser Anzahl Vorträge gehalten und Abhandlungen veröffentlicht worden. Darunter seien hier lediglich «Cephalo-65 sporins and Penicillins», Academic Press Inc. 1972, Seiten 151-166, The Journal of the Chemical Society 1965, Seiten 5015-5031 und 7020-7028 und das Brit. Patent Nr. 1 326 521 erwähnt.
    628 058
CH407580A 1974-12-19 1980-05-23 Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen. CH628058A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP49146567A JPS5760345B2 (de) 1974-12-19 1974-12-19
GB24611/75A GB1536281A (en) 1975-06-09 1975-06-09 Cephem compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH628058A5 true CH628058A5 (de) 1982-02-15

Family

ID=26257200

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1655675A CH624119A5 (de) 1974-12-19 1975-12-19
CH1451477A CH631437A5 (de) 1974-12-19 1977-11-28 Verfahren zur herstellung neuer buttersaeurederivate.
CH407680A CH633544A5 (de) 1974-12-19 1980-05-23 Verfahren zur herstellung von thiazolessigsaeureverbindungen.
CH407580A CH628058A5 (de) 1974-12-19 1980-05-23 Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen.

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1655675A CH624119A5 (de) 1974-12-19 1975-12-19
CH1451477A CH631437A5 (de) 1974-12-19 1977-11-28 Verfahren zur herstellung neuer buttersaeurederivate.
CH407680A CH633544A5 (de) 1974-12-19 1980-05-23 Verfahren zur herstellung von thiazolessigsaeureverbindungen.

Country Status (18)

Country Link
US (6) US4098888A (de)
AT (1) AT357521B (de)
AU (1) AU500104B2 (de)
BE (1) BE836813A (de)
BG (1) BG60437B2 (de)
CA (3) CA1216284A (de)
CH (4) CH624119A5 (de)
DE (3) DE2560398C2 (de)
DK (2) DK154939C (de)
ES (4) ES443627A1 (de)
FR (4) FR2294690A1 (de)
GB (1) GB1536283A (de)
HU (1) HU179798B (de)
MX (1) MX5097E (de)
NL (4) NL183703C (de)
NO (1) NO157933C (de)
PH (2) PH13731A (de)
SE (2) SE442202B (de)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191762A (en) 1974-03-14 1980-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4297489A (en) * 1974-09-03 1981-10-27 Bristol-Myers Company 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4182868A (en) * 1974-10-29 1980-01-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. 7-Methoxycephalosporin derivatives
JPS5760345B2 (de) * 1974-12-19 1982-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4196205A (en) * 1976-01-23 1980-04-01 Roussel Uclaf 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
GB1575803A (en) 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
US4299829A (en) 1976-03-12 1981-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4202893A (en) 1976-03-25 1980-05-13 Roussel Uclaf Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
JPS5946237B2 (ja) * 1976-04-02 1984-11-10 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
US4493833A (en) * 1976-04-12 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4331664A (en) * 1976-04-12 1982-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn isomer of 7-[2-cyclo(lower) alkoxyimino-2-(2-amino-or substituted aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-lower alkanoyloxymethyl or heterocyclicthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4431643A (en) * 1976-04-12 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3-substituted-7-[2-cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3
US4304770A (en) * 1976-04-12 1981-12-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4364943A (en) * 1976-04-12 1982-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 7-[2-alkoxyimino-2-(2-amino-alkanoylamino-or haloalkanoylamino-thiazol-4-yl) acetamids]-3-[hexanoyl-, or phenylalkanoyl-oxymethyl or benzothiazolylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
FR2367756B1 (fr) * 1976-04-12 1985-07-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
US4804752A (en) * 1976-04-12 1989-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
DE2760491C2 (de) * 1976-09-08 1995-04-20 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Pivaloyloxymethyl 7- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)mehtoxyiminoacetamido desacetoxycephalosporanat und dessen Salze
DE2760488C2 (de) * 1976-04-14 1994-04-07 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2760482C2 (de) * 1976-04-14 1995-02-09 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein 7-[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalosporinderivat
DE2715385A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
FI771866A (de) * 1976-06-28 1977-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
US4963542A (en) * 1976-09-08 1990-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin derivatives
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
JPS53144594A (en) * 1976-12-27 1978-12-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7-di-substitued-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
GB1597848A (en) * 1976-12-27 1981-09-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
JPS53101393A (en) 1977-02-17 1978-09-04 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
JPS6011714B2 (ja) 1977-02-17 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
FR2381053A1 (fr) * 1977-02-18 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
DE2710902A1 (de) * 1977-03-12 1978-09-21 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4841062A (en) * 1977-03-14 1989-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited New cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
GB1579533A (en) * 1977-03-26 1980-11-19 Farmaceutici Italia Cephalosporins and their preparation
US5089490A (en) * 1977-04-02 1992-02-18 Hoechst Aktiengesellschaft Cephem derivatives
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2831568C2 (de) 1977-07-23 1985-01-10 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo 7α-Methoxycephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben
JPS609719B2 (ja) * 1977-08-06 1985-03-12 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
FR2400519A1 (fr) * 1977-08-17 1979-03-16 Roussel Uclaf Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament
US4370326A (en) * 1977-09-13 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and composition
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2758001A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
JPS54112892A (en) * 1978-02-23 1979-09-04 Shionogi & Co Ltd Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid
US4180658A (en) * 1978-02-24 1979-12-25 Bristol-Myers Company 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives
JPS54117494A (en) * 1978-03-03 1979-09-12 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin compound and its preparation
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE445350B (sv) * 1978-04-14 1986-06-16 Roussel Uclaf Oximderivat av 3-azidometyl-7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra och dess anvendning som antibiotika
DE2818263A1 (de) * 1978-04-26 1979-11-08 Bayer Ag Beta-lactamantibiotika
AR228726A1 (es) * 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
CH641468A5 (de) * 1978-05-30 1984-02-29 Hoffmann La Roche Cephemderivate.
JPS54160392A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
US4501743A (en) * 1978-06-16 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
US4461767A (en) * 1978-06-16 1984-07-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0009548B1 (de) * 1978-07-17 1985-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS6058239B2 (ja) * 1978-07-20 1985-12-19 山之内製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
US4372952A (en) * 1978-07-31 1983-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4305937A (en) * 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4220761A (en) * 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
EP0048504B1 (de) * 1978-09-12 1988-08-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporinzwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten
US4327093A (en) * 1978-10-24 1982-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
ES485441A1 (es) * 1978-10-27 1980-07-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina
SE7909401L (sv) * 1978-11-15 1980-05-16 Glaxo Group Ltd Cefalosporinantibiotika
US4313945A (en) * 1978-11-23 1982-02-02 Ciba-Geigy Corporation 7-Thiazolyl-acetamido-cephem derivatives with terminal aminocarboxylic acid grouping
JPS5579393A (en) * 1978-12-11 1980-06-14 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
US4332798A (en) * 1978-12-29 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thia-diazole oxyimino derivatives of cephem and cephem compounds
FR2445830A1 (fr) * 1979-01-05 1980-08-01 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide (4-thiazolyl) acetique procede de preparation
US4315005A (en) * 1979-03-22 1982-02-09 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
US4237128A (en) * 1979-04-12 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides
FR2457296A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation
LU82479A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-16 Rhone Poulenc Ind Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines,leur preparation et les compositions qui les contiennent
EP0021688B1 (de) * 1979-06-07 1983-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(Thiazolylpropionamido)-cephalosporine, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4275062A (en) * 1979-09-19 1981-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins
US4252951A (en) * 1979-10-09 1981-02-24 Eli Lilly And Company Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4338313A (en) * 1979-10-12 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4381299A (en) * 1980-03-07 1983-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thiadiazole oxyimino derivatives of cephem and cepham compounds
US4332800A (en) * 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4271157A (en) * 1980-02-28 1981-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US5243043A (en) * 1980-02-18 1993-09-07 Roussel Uclaf Cephalosporins
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3007685A1 (de) 1980-02-29 1981-10-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4252802A (en) * 1980-03-13 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
IL63207A (en) * 1980-07-24 1985-09-29 Lonza Ag Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters
US4399132A (en) * 1980-08-11 1983-08-16 American Cyanamid Company 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
US4367228A (en) * 1980-10-29 1983-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compound and composition
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0055465B1 (de) * 1980-12-31 1989-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JPS57154175A (en) * 1981-03-16 1982-09-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it
JPS6011917B2 (ja) * 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
DE3117438A1 (de) * 1981-05-02 1982-11-18 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
US4396619A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin betaines
US4594417A (en) * 1981-10-30 1986-06-10 Eli Lilly Company Crystalline antibiotic salt
US4400503A (en) * 1981-10-30 1983-08-23 Eli Lilly And Company Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4510312A (en) * 1981-11-13 1985-04-09 Glaxo Group Limited Manufacture of antibiotics
ATE30724T1 (de) 1982-06-28 1987-11-15 Bristol Myers Co Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten.
LU84887A1 (fr) * 1982-06-30 1984-03-07 Glaxo Group Ltd Antibiotiques de la nature des cephalosporines et leur procede de preparation
DE3239365A1 (de) * 1982-10-23 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
US4480120A (en) * 1983-03-24 1984-10-30 Eastman Kodak Company Process for the preparation of alkyl-2-alkoxyimino-3-oxo-4-chlorobutyrates
EP0150507B1 (de) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutishe Präparate
US4788185A (en) * 1984-04-23 1988-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin compounds
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
CA1267647A (en) * 1984-12-27 1990-04-10 Ryosuke Ushijima Cephalosporin derivatives
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins
US4814328A (en) * 1986-03-19 1989-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
JPS6310795A (ja) * 1986-03-25 1988-01-18 Takeda Chem Ind Ltd 選択性除草化合物
JPS635091A (ja) * 1986-06-26 1988-01-11 Senjiyu Seiyaku Kk 着色防止方法
US5066799A (en) * 1986-07-28 1991-11-19 American Cyanamid Company Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins
US4959495A (en) * 1986-07-28 1990-09-25 American Cyanamid Company Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
FR2621589B1 (fr) * 1987-10-08 1990-03-02 Sanofi Sa Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5242913A (en) * 1987-03-11 1993-09-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
WO1993013108A1 (en) * 1987-03-11 1993-07-08 Susumu Nakanishi Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US5223496A (en) * 1987-11-10 1993-06-29 The Upjohn Company Cephalosporin antibiotics
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0333082A3 (de) * 1988-03-15 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephemverbindungen, ihre Herstellung und Anwendung
DE3809845A1 (de) * 1988-03-24 1989-10-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 4-halo-3-oxo-2-alkoxyiminobuttersaeureestern
DK492289A (da) * 1988-10-07 1990-04-08 Sankyo Co 3-aryloxymethyl-cephalosporinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende derivaterne
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
IL99898A (en) * 1990-11-09 1996-10-31 Eisai Co Ltd 7-Noble-3- Compounds Transformed Carbamoylloxy
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
US5281589A (en) * 1991-06-15 1994-01-25 Cheil Foods & Chemicals, Inc. 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
AT396108B (de) * 1991-08-21 1993-06-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten
DE59209994D1 (de) * 1991-09-07 2004-04-29 Aventis Pharma Gmbh Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung
TW212181B (de) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
EP0570849B1 (de) * 1992-05-21 1998-03-25 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Spaltung von Cephalosporin Prodrugestern zu 7-Amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
US5721359A (en) * 1993-03-12 1998-02-24 Pharmacia & Upjohn Company Crystalline ceftiofur free acid
KR100194994B1 (ko) * 1993-06-05 1999-06-15 손경식 새로운 세펨 화합물
TW369530B (en) * 1993-06-10 1999-09-11 Lucky Ltd Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives
US6468995B1 (en) * 1993-09-09 2002-10-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US5661144A (en) * 1994-08-16 1997-08-26 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles
US5574154A (en) * 1994-09-29 1996-11-12 Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. Process for the preparation of cephalosporanic compounds
GB9423459D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Biochemie Gmbh Silylation process
AT402928B (de) * 1994-12-23 1997-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim
KR0164458B1 (ko) * 1995-04-04 1999-01-15 김은영 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법
US5872249A (en) * 1995-09-01 1999-02-16 Korea Institute Of Science And Technology 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same
IN184690B (de) * 1996-03-18 2000-09-23 Ranbaxy Lab Ltd
AU690482B2 (en) * 1996-03-18 1998-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for producing cephalosporin antibiotics
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
ES2348299T3 (es) 2003-04-16 2010-12-02 Sandoz Ag Procedimientos para la preparación de cefepime.
US7847093B2 (en) * 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
US20050119244A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-02 Acs Dobfar S.P.A. Process for preparing cephalosporins with salified intermediate
EP1704153A2 (de) * 2004-01-16 2006-09-27 Wockhardt Limited Verbessertes verfahren zur herstellung von cefotaxim-natrium
CN105153197B (zh) * 2015-07-28 2017-05-31 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢中间体的制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2470083A (en) * 1946-04-03 1949-05-17 Walter H Hartung Ethers of oximino acid chlorides
US2542812A (en) * 1946-04-03 1951-02-20 Walter H Hartung Preparation of aminoacidamides
US3038007A (en) * 1958-05-23 1962-06-05 Reeve Edward Wilkins Process for the preparation of dl-threonine
US3104258A (en) * 1958-09-25 1963-09-17 Fmc Corp Novel synthesis of amino acids
US3167549A (en) * 1961-05-18 1965-01-26 Smith Kline French Lab Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
US3360515A (en) * 1964-07-24 1967-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-(condensed n-containing heterocyclic carbonamido) cephalosporanic acid and derivatives thereof
US3338897A (en) * 1965-03-10 1967-08-29 Fujisawa Pharmacentical Co Ltd 7-(alpha-substituted acyl amino) cephalosporanic acid and derivatives thereof
US3661977A (en) * 1968-04-25 1972-05-09 Shionogi & Co Novel dioximes and processes for preparing the same
GB1364453A (en) * 1970-11-06 1974-08-21 Gist Brocades Nv Penicillanic and cepholosporanic acid derivatives
US3855213A (en) * 1971-02-18 1974-12-17 Smith Kline French Lab 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
US3966717A (en) * 1971-05-14 1976-06-29 Glaxo Laboratories Limited 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
US4024133A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins
US4024137A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US3974153A (en) * 1971-05-14 1976-08-10 Glaxo Laboratories Limited 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids
US3821207A (en) * 1971-06-21 1974-06-28 Smithkline Corp 7-heterocyclic substituted cephalosporins
YU36181B (en) * 1971-11-29 1982-02-25 Merck & Co Inc Process for obtaining 7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
US4032521A (en) * 1972-12-29 1977-06-28 Merck & Co., Inc. Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
US4308380A (en) * 1973-03-15 1981-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
DE2512284A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
IE41697B1 (en) * 1974-09-27 1980-02-27 Rhone Poulenc Ind New cephalosporin derivatives their preparation and compositions containing them
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
US4011216A (en) * 1975-04-11 1977-03-08 Bristol-Myers Company Δ2,3-0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
NL8003054A (nl) 1980-08-29
AT357521B (de) 1980-07-10
CH631437A5 (de) 1982-08-13
DK155086C (da) 1989-06-19
DK154939B (da) 1989-01-09
ES457891A1 (es) 1978-08-01
BE836813A (fr) 1976-06-18
SE7902954L (sv) 1979-04-03
US4098888A (en) 1978-07-04
MX5097E (es) 1983-03-16
DE2556736A1 (de) 1976-06-24
DK552377A (da) 1977-12-09
NL183703B (nl) 1988-08-01
CH624119A5 (de) 1981-07-15
FR2434146A1 (fr) 1980-03-21
FR2294690A1 (fr) 1976-07-16
NL950016I1 (nl) 1996-03-01
NL7514811A (nl) 1976-06-22
DK154939C (da) 1989-06-12
US4973684A (en) 1990-11-27
AU500104B2 (en) 1979-05-10
SE445454B (sv) 1986-06-23
NO157933B (no) 1988-03-07
FR2357552A1 (fr) 1978-02-03
US5583216A (en) 1996-12-10
FR2468599A1 (fr) 1981-05-08
FR2434146B1 (de) 1984-02-10
CA1137492A (en) 1982-12-14
SE7514286L (sv) 1976-06-20
ATA517277A (de) 1979-12-15
DE2560398C2 (de) 1983-09-29
AU8766775A (en) 1977-06-23
BG60437B2 (bg) 1995-03-31
DE2559942C2 (de) 1985-02-28
DK155086B (da) 1989-02-06
CA1128957A (en) 1982-08-03
NO754296L (de) 1976-06-22
FR2468599B1 (fr) 1986-03-21
PH14161A (en) 1981-03-19
NO157933C (no) 1988-06-15
PH13731A (en) 1980-09-09
US4912212A (en) 1990-03-27
US4205180A (en) 1980-05-27
CH633544A5 (de) 1982-12-15
SE442202B (sv) 1985-12-09
GB1536283A (en) 1978-12-20
US4514565A (en) 1985-04-30
NL183703C (nl) 1989-01-02
FR2294690B1 (de) 1982-01-29
ES464771A1 (es) 1978-09-01
CA1216284A (en) 1987-01-06
ES443627A1 (es) 1977-10-16
ES464772A1 (es) 1979-01-01
NL7800731A (nl) 1978-05-31
DK548875A (da) 1976-06-20
HU179798B (en) 1982-12-28
DE2556736C2 (de) 1982-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH628058A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen.
DE2461478C2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2716677C2 (de) Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2560239C2 (de) 2,3-Dioxopiperazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CH630923A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten.
DE1795838B2 (de) Cephalosporinderivate
CH639666A5 (de) Cephalosporansaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung.
CH633015A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen.
DE2824559A1 (de) 7 alpha -methoxy-7 beta-(1,3- dithietan-2-carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0137440A2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH653035A5 (de) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1-alkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem-sulfoxide und sie enthaltende arzneimittel.
DE3130404C2 (de)
CH645116A5 (de) Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel.
EP0002774A1 (de) Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephem-derivaten
CH647524A5 (de) 7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben.
DE2715038A1 (de) Neue antibakterielle verbindungen
DE2700271A1 (de) Thienopyridinderivate
EP0035161B1 (de) Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2805590A1 (de) Pharmakologisch wirksame cephalosporinsaeurederivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
CH666037A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporin-syn-isomeren.
WO1985004659A1 (en) Intermediary products of cephalosporine, preparation process thereof and utilization thereof
CH625525A5 (de)
DE2714419C2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2559932C2 (de) Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben
DE3043865A1 (de) N-substituierte thiazolylderivate von oxy-imino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD

PL Patent ceased