DE2556736C2 - Cephemverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Cephemverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2556736C2
DE2556736C2 DE2556736A DE2556736A DE2556736C2 DE 2556736 C2 DE2556736 C2 DE 2556736C2 DE 2556736 A DE2556736 A DE 2556736A DE 2556736 A DE2556736 A DE 2556736A DE 2556736 C2 DE2556736 C2 DE 2556736C2
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Description

oder
N—!L_C — CONH —
NR
COOH
in denen R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, R2 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe, R5 eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest und R4 ein Wasserstoffatom, einen Acetoxyrest, eine Thiadiolzolylthiogruppe, eine Triazolylthiogruppe oder Tetrazolylthiogruppe, die mit einem niederen Alkylrest substituiert sein können oder Carbamoyloxy bedeuten, und ihre pharmazeutische unbedenklichen Salze und Ester.
2. /^[«Hydroxy-a-^-aminothiazol-'t-yOacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-
phem-4-carbonsäure.
3. 7)3-(2-Aminothiazol-4-ylglycylamido)cephalosporansäure.
4. 7/?-[«-(2-Aminothiazol-4-yl)-«-methoxyiminoacetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
5. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Cephemverbindungen eine starke antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen einschließlich grampositiver Bakterien sowie gramnegativer Bakterien insbesondere bei oraler Verabreichung haben und daß die Cephemverbindungen als Arzneimittel für die verschiedensten bakteriellen Infektionen von Lebewesen einschließlich des Menschen verwendet werden.
In den Cephemverbindungen steht R1 für eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe. Unter einer geschützten Aminogruppe ist eine Aminogruppe zu verstehen, die mit den üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten, leicht entfernbaren Schutzgruppen geschützt ist Als Beispiele solcher Schutzgruppen seien genannt: Alkylcarbonylgruppen, z. B. FormyL Acetyl und Propionyl; Alkoxycarbonylgruppen, z.B. tert-Butoxycarbonyl; Alkoxyalkylcarbonylgruppen, z. B. Methoxyacetyl und Methoxypropionyl; substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Trichloräthoxycarbonyl; substituierte Alkylcarbonylgruppen, z.B. MonochlormethylcarbonyL MonochloräthylcarbonyL DichlormethylcarbonyL DichloräthylcarbonyL Trichlormethylcarbonyl, Trichloräthylcarbonyl und Trichlorpropylcarbonyl; Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B. BenzyloxycarbonyL und substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen,
is z. B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Als geschützte Aminogruppen kommen ferner mit Protonen geschützte Aminogruppen infrage.
Der durch R4 dargestellte Rest kann ein Carbamoyloxyrest, ein Acetyloxyrest, ein 1,2,3-Thiadiazolylmercapto-, 1,2,4-Thiadiazolylmercapto-, 1,3,4-Thiadiazolylmercapto-, lÄS-Thiadiazolylmercapto-, 1,2,3-Triazolylmercapto-, 1,2,4-Triazolylmercapto-, 1 H-Tetrazolylmercapto- und 2 H-Tetrazolylmercaptorest oder ein Wasserstoffatom sein. Alle diese Heteroringe können mit einem niederen Alkylrest substituiert sein, z. B. Methyl, Äthyl und Propyl. Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung des Cephemrings kann als freie Gruppe oder als Salz mit einem ungiftigen Kation, z. B. Natrium und Kalium, mit einer basischen Aminosäure, z. B. Argenin, Ornithin, Lysin oder Histidin, oder mit einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und Trishydroxymethylaminomethan, vorliegen. Die Carboxylgruppe kann auch als biologisch aktives Esterderivat vorliegen, das beispielsweise einer erhöhten Konzentration im Blut und/oder einer längeren Wirkungsdauer förderlich ist. Als Esterreste eignen sich zu diesem Zweck beispielsweise Alkoxymethyl und «-Alkoxyäthyl und andere «-Alkoxy- «-substituierte Methylreste, z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl und «-Äthoxyäthyl; Alkylthiomethylreste, z. B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, und Acyloxymethyl und a-Acyloxy-oc-substituierte Methylreste, z. B. Pivaloyloxymethyl und «-Acetoxybutyl.
Bevorzugt als Cephemverbindungen werden beispielsweise Verbindungen, in denen die Gruppe -CH2R4 Methyl, Acetoxymethyl, (l-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl, (l,2,3-Triazol-5-yl)thiomethyl, (2-Methyll,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl ist. Diese Verbindungen sind sämtlich neu und wertvoll als Antibiotika. Ebenso wie die bekannten Cephalosporine oder Penicilline können die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form von Injektionslösungen, Kapseln, Tabletten, Granulat, Lösungen, Suspensionen, in fester Form gegebenenfalls mit einem physiologisch unbedenklichen Träger und Hilfsstoff nach üblichen pharmazeutischen Verfahren verabreicht werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können intramuskulär in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht in drei bis vier Dosen pro Tag injiziert werden. Sie sind z. B. wirksam gegen Infektionen der Atmungswege und der der Harnwege. Sie zeigen eine starke antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien selbst bei oraler Verabreichung.
Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus dem folgenden Versuchsbericht hervor.
Ergebnisse von O Vergleichsversuchn, Mindesthemmkonzentrationen der Ν —Ν N-CH2CO- N=/ R2 KT KT N \Νκ --CH2S-I N \N/
H		 _^C genannten Verbindungen gegenübei den genannten Mikroorganismen Serr. Serratia P. vulgaris P. mirabilis P. morganii P. rettgeri U) K)
R3 — CH2S-J -CH2OCONH2 marcescen s TN 0024 IFO 3988 GN 4359 IFO 3168 338 Oi
R1NH-J /
I		 CH3 -CH2OCONH2 IFO 12648 Oi
/—N τ 2 KT CTi
I
COOH		 100 >100 0.39 1.56 6.25 <0.2 U)
/■WS.
Ν —Ν Oj
Cefamandol R1 — CH2S—I R3
>100 >100 1.56 1.56 >100 0.78
\/>— CHCO — H
Cefatrizine 3 >100 6.25 3.13 12.5 12.5 0.78
OH 100 >100 1.56 1.56 25 1.56
Cefoxitin
Cefuroxime
HO—-\/— CHCO — H
NH2 >100 >100 6.25 3.13 100 0.78
QLcH1CO- OCH
Cefazolin C^C-CO- H
Il
N
OCHj
Hj H
Fortsetzung)
Serr. Serratia
marcescens TN 0024 IFO 12648
P. vulgaris P. mirabilis P. morganii P. rettgeri IFO 3988 GN 4359 IFO 3168 338
Cefaloridine
CH2CO-
-C HjN
H >100 >100 6.25 6.25 >100
1.56
Beispiel
2
Beispiel
Beispiel
11
Beispiel
Beispiel
f
Beispiel
22
NH;
NH;
N-
N—iL_.CHCO-
NH2
-CHCO-OH
CHCO-OH
NHj-/
N—U— CHCO —
NH2
Sv
c—coil
NOCH3
c —CO-II
NOCH,
-CHjOCOCH3
-CHjOCOCH3
N N
-CH2S—Ii N
\Ν/
N N
-CH2S-Il N \Ν/
CH3 -CH2OCOCH3
N N
-CH2S-I N \Ν/
50 100 6.25 1.56
12.5 25 <:0.2 <0.2
12.5 50 3.13 1.56
12.5
25
3.13 0.78 6.25
6.25 <0.2
50 >100 0.78 0.39 25 <0.2
1.56 <0.2
3.13
3.13 0.20 1.56 50 <0.2
0.78 <Ü.2
(Fortsetzung)
Serr. Serratia P. vulgaris P. mirabilis P. morganii P. rettgeri
marcescens TN 0024 IFO 3988 GN 4359 IFO 3168 338
IFO 12648
Beispiel Λ
Beispiel B
Beispiel C
Beispiel D
Beispiel E
Beispiel F
NH2-
r—N
CHCO- -CH2S-
I
NH2
Il N
\N/
H
N-N
NH;
NH2
NOH
C — CO-ll NOH
CHCO —
Il
CH
C-CO-NOCHj
N N
-CH2S-I N
\N/
-CH2OCOCHj
H 25 50 1.56 0.78 3.13 >0.2
H >100 >100 1.13 1.56 3.13 >0.2
H 12.5 100 <0.2 0.78 <0.2 <0.2
H > 50 50 0.39 0.20 0.2 0.024
-CH2OCONH2 H > 100 100 1.56 0.78 12.5 0.05 Oo
-CH2OCONH2 H 12.5 3.13 0.39 0.78 0.78 <0.2
Die Cephemverbindungen gemäß der Erfindung können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Reaktionsschema A
H2N-; /
a)
b)
C — CO — NH-, {
NR5'
COOH
vni
CH2R6
I oder I'
a) Reaktion von Verbindungen (V) und (VI)
Die Carboxylgruppe in den Ausgangsverbindungen (VI) dieser Reaktion kann in Form eines Salzes mit Alkalimetallen, organischen Aminen, z. B. Natrium, Kalium und Triethylamin, oder als Ester vorliegen, der durch milde Behandlung mit einer Säure oder einem Alkali oder durch Reduktion leicht in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden kann. Als Beispiele solcher Ester seien genannt: 0-Methylsulfonyläthyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl, Benzhydryl, ßjiß-Trichloräthyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl und MethoxymethyL Als reaktionsfähige Derivate der anderen Ausgangsverbindungen (V) können ihre Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischten Säureanhydride, cyclischen Carbonsäureanhydride, aktiven Amide oder Ester verwendet werden.
DicSe Reaktion käün Vorteilhaft Ulid glatt ϊΐΐ
Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Gebräuchliche Lösungsmittel und ihre Gemische können verwendet werden, soweit sie die Reaktion nicht stören. Geeignet sind beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethylen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktion kann besser vonstatten gehen, wenn dem Lösungsmittel eine Base, z.B. Pyridin, Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin und Natriumhydrogencarbonat, zugesetzt wird. Die Base wird in einer Menge von 100 bis 300%, zweckmäßig 100 bis 200% der Menge der Ausgangsverbindungen (V) zugesetzt Die Reaktionstemperatur ist unwesentlich, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen unter Kühlen oder bei Raumtemperatr durchgeführt Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb einer Zeit von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden beendet
Falls erforderlich, werden die erhaltenen Verbindungen einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen. Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe kann beispielsweise durch Säurebehandlung bei tert-Butoxycarbonyl, durch eine Behandlung mit Zink und Säure bei ßJJjJ-Trichloräthoxycarbonyl und durch katalytische Reduktion bei p-Nitrobenzyloxycarbonyl erfolgen.
Die Schutzgruppen der Hydroxylgruppe werden beispielsweise durch Kaliumhydrogencarbonat in wäßrigem Methanol bei Formyl oder Trifluoracetyl, durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure bei Tetrahydropyranyl, mit Zink und Säurebehandlung, bei βββ-Τή-chloräthoxycarbonyl entfernt Die Esterreste der
so Carbonsäuren werden beispielsweise durch eine Säurebehandlung bei Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, durch Alkalibehandlung bei p-Methylsulfonyläthyl, durch Behandlung mit Wasser bei Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl, durch Behandlung mit Zink und Säure bei jS^-Trichloräthyl und durch Reduktion bei p-Nitrobenzyl entfernt
Die eingesetzten Carbonsäuren (V) können als D- und L-Isomere in bezug auf das «-Kohlenstoffatom vorliegen, jedoch können beide Isomere sowie ihre
ω Gemische erfolgreich für die Zwecke der Erfindung verwendet werden. Im allgemeinen haben Cephalosporine oder Penicilline bekanntlich ein Asymmetriezentrum in der «-Stellung, jedoch haben die D-Isomeren eine höhere antibiotische Aktivität als die L-Isomeren.
Die als Ausgangsmaterialien bei dieser Reaktion verwendeten Verbindungen (V) können beispielsweise nach den in der Ausscheidungsanmeldung 2559 9422 vorgeschlagenen Verfahren hergestellt werden und
werden in dem Zustand, in dem sie bei diesen Verfahren erhalten werden, oder nach Entfernung der Schutzgruppen verwendet.
Ähnliche Bedingungen, wie sie vorstehend genannt wurden, gelten auch für die Reaktion zwischen den Verbindungen (VI) und den Verbindungen (IV).
b) Reduktion der Verbindungen (VII)
In den Ausgangsverbindungen (VII) haben die ι ο Symbole außer R5' die obengenannten Bedeutungen, während R5 eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist Als Schutzgruppen der Hydroxylgruppen eignen sich beliebige übliche Schutzgruppen, soweit sie die Reaktionen gemäß der Erfindung nicht stören, is Geeignet sind im allgemeinen beispielsweise niedere Alkylreste, z. B. Methyl und Äthyl, Arylreste, z. B. Phenyl und Thienyl, und Acylreste, z. B. Acetyl und Benzoyl.
Diese Reaktion kann unter den Bedingungen bekannter Reaktionsverfahren durchgeführt werden, soweit die Verbindungen (VII) zu den Verbindungen (I) reduziert werden können. Bevorzugt wird die katalyti-, sehe Reduktion unter Verwendung von Katalysatoren, z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohle, Rutheniumkohle, Rhodiumkohle und Kupfer-Chromoxyd, die Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff, der durch gleichzeitige Anwesenheit von Metallen wie Natrium, Natriumamalgam, Aluminiumamalgam und Wasser sowie Alkoholen gebildet wird, die Reduktion unter Verwendung von Metallhydridkomplexen, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, die Reduktion durch Behandlung mit Metallen wie Zink und Eisen in Lösungsmitteln wie Essigsäureanhydrid, Ameisensäure oder ihren wäßrigen Gemischen und die elektrolytische Reduktion. Die Reaktionsbedingungen, z. B. die Temperatur, der Druck, die Art der Lösungsmittel, die Reaktionszeit und andere Bedingungen werden zweckmäßig nach der Art der Ausgangsmaterialien und Reduktionsmittel gewählt Nach der Reduktionsreaktion kann das Reaktionsgemisch gegebenenfalls unmittelbar oder nach Abtrennung der gewünschten Verbindungen I einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen werden. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt nach den zur Entfernung jeder Schutzgruppe üblichen Verfahren.
c) Umsetzung der Verbindungen (IX)
mit einer nukleophilen Verbindung
50
In den Verbindungen (IX) ist R6 ein Carbamoyloxyrest, ein Acylcxyrest, z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, 3-Oxobutyryloxy, 3-Carboxypropionyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, 4-Carboxybutyryloxy, Mandeloyloxy, 2-(Carboäthoxycarbamoyl)benzoyIoxy, 2-(Carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy und 3-Äthoxycarbamoylpropionyloxy oder ein Halogenatom, z. B. Brom oder Chlor. Hiervon werden im allgemeinen die Acyloxyreste benutzt Die nukleophilen Verbindungen entsprechen den Verbindungen, in denen R4 die gleiche Bedeutung eo wie in den obengenannten Verbindungen (I) bzw. (Γ) hat Die Mercaptoverbindungen werden beispielsweise in Form der freien Verbindung oder in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, umgesetzt Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt Beispielsweise eignen sich hierzu Wasser, schweres Wasser oder organische Lösungsmittel, die mit Wasser leicht mischbar und inert gegenüber den Ausgangsverbindungen sind, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Alkohole, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur und -zeit hängen u. a. von den zu verwendenden Ausgangsverbindungen und Lösungsmitteln ab, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 100° C während einer Zeit von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig in der Nähe des Neutralpunktes oder zwischen pH 2 und pH 8 und zur Erzielung besserer Ergebnisse zwischen pH 5 und pH 8 durchgeführt. Die Reaktion verläuft häufiger glatter bei Zugabe eines quaternären Ammoniumsalzes mit oberflächenaktivem Effekt (z.B. Trimethylbenzylammoniumbromid, Triäthyibenzylamnioniumbromid und Triäthylbenzylammoniumhydroxyd) auf das Reaktionssystem. Um Oxydation der Mercaptoverbindungen zu verhindern, ist es zweckmäßig, die Reaktion in einer inerten gasförmigen Atmosphäre, z. B. in Stickstoffgas durchzuführen.
Die bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Cephemverbindungen (I) bzw. (Γ) können nach Verfahren wie Säulenchromatographie, Extraktion, Fällung, Umkristallisation gereinigt werden. Die Verbindungen (I) bzw. (F) werden, falls gewünscht nach an sich bekannten Verfahren in gewünschte Salze oder Ester weiter umgesetzt
Die bei den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Cephemverbindungen (I) bzw. (P) verwendeten Ausgangs-Verbindungen können beispielsweise mit Hilfe der folgenden Verfahren hergestellt werden:
d) Reduktion der Verbindungen (IV)
Die gleichen Reduktionsbedingungen, wie sie vorstehend unter (b) genannt wurden, werden bei dieser Reaktion angewandt Die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindungen (IV) kann durch eine Schutzgruppe, die unter milden Bedingungen, die den Thiazolring nicht beeinträchtigen, z.B. unter sauren oder alkalischen Bedingungen durch Reduktion entfernbar ist, geschützt werden. Als Schutzgruppen eignen sich hierzu die in der Peptidsynthese allgemein verwendeten Schutzgruppen der Carboxylgruppe, z.B. Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, substituierte Alkylreste, z.B. 0-Methylsulfonyläthyl, Trichloräthyl und Diphenylmethyl, Arylreste, z.B. Phenyl und Tolyl, subsiiiuiene Arylresie, ζ. B. ρ-ierL-Butylphenyl und p-Nitrophenyl, Aralkylreste, z. B. Benzyl, Phenäthyl und Tolubenzyl, substituierte Aralkylreste, z. B. p-Methoxybenzyl und p-NitrobenzyL Es hat den Anschein, daß bei dieser Reaktion mit der Ausgangsverbindung (IV), in der R5" eine geschützte Hydroxylgruppe ist bessere Ergebnisse erhalten werden. Die gewünschten Verbindungen (V) können nach an sich bekannten Reinigungsverfahren, z. B. durch Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Kristallisation, Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und Ionenaustauschchromatograpbie, gereinigt werden. Die isolierte Verbindung (V) ist ein DL-Gemisch und kann in die D-Form bzw. L-Form getrennt werden, indem sie in ein geeignetes Salz, das optisch aktive Kristalle bildet, z. B. ein Salz mit Weinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure und Kampfersulfonsäure, eingeführt wird.
leaktionsschema d) B
R1-
N —
JJ—C — COOH
Μ
NR5'
IV
R1
e)
XCH2-C-
-COOH + R1 —C-NH2
OY
N—U— C — COOH
/ \
Y Z
XiV
O R1 — C—NH2 + Trihalogenaceton
XIII
CHO
X VUl
+ HCN
XVIII + Hydrolyse > R1
CH-COOH
OH XIX
e) Umsetzung der Verbindungen (XH) mit den Verbindungen (XIII)
In den Ausgangsverbindungen (XII) ist X ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Wenn Y ein Wasserstoffatom ist, ist Z eine Aminogruppe, die geschützt sein kann und für die Beispiele oben genannt wurden. Es ist auch möglich, daß Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel =NR5 bilden, für die ebenfalls vorstehend Beispiele genannt wurden. Die Carboxylgruppe der Verbindungen (XII) kann in der gleichen Weise, wie sie für die Verbindungen (IV) beschrieben wurde, geschützt sein. Es ist zweckmäßig, im wesentlichen äquivalente Molmengen beider Ausgangsverbindungen (XII) und (XIII) umzusetzen. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind organische Lösungsmittel, die die gewünschte Reaktion nichi stören. Zweckmäßig »»erden beispielsweise Methanol, ÄthanoL Propanol und Tetrahydrofuran verwendet Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur oder unter Rückflußbedingungen. Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von einer bis zu mehreren Stunden beendet Die Reaktion kann glatter durchgeführt werden, wenn eine Base, z.B. Dimethylanilin oder Triäthylamin, dem Reaktionssystem zugesetzt wird. Nach beendeter Reaktion kann die Entfernung der Schutzgruppe unmittelbar im Reaktionsgemisch oder gegebenenfalls nach Isolierung der Verbindungen (XTV) vorgenommen werden. Die Reinigung der Verbindungen (XTV) kann in der gleichen b5 Weise erfolgen, wie sie vorstehend unter (d) beschrieben wurde.
Die zu diesen Verbindungen (XTV) gehörenden a-Oximino^-substituiertenThiazoM-yl-essigsäurederivate können theoretisch als syn- und anti-Isomere zur Oximinogruppe vorliegen, jedoch eignen sich beide Isomere gleich gut für diese Reaktion.
f) Umsetzung der Verbindungen (XVII)
mit Trihalogenaceton
Als Beispiele der Verbindungen (XVII) sind N-(Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff, N-(tert-butoxycarbonyl)thioharnstoff und N-(Benzyloxycarbonyl)thioharnstoff zu nennen. Als Trihalogenaceton werden im allgemeinen beispielsweise l.^-Trichloraceton und 1,1,3-Tribromaceton verwendet
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt Beliebige Lösungsmittel, die beide Ausgängsffiätcriäiicn lösen, können verwendet werden, soweit sie die Reaktion nicht stören. Bevorzugt werden beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und PropanoL Ketone, ζ. B. Aceton und Methyläthylketon, Äther, z. B. Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Gemische dieser Lösungsmittel Diese Reaktion verläuft glatter in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, Picolin, Chinolin, Isochinolin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Ν,Ν-Dimethylanilin und Ν,Ν-Diäthylanilin. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur und wird durch Erhitzen beschleunigt Es ist daher zweckmäßig, das verwendete Lösungsmittel ungefähr zum Siedepunkt zu erhitzen. Wenn geeignete Bedingungen bei dieser Reaktion gewählt werden, kann . in gewissen Fällen ein Zwischenprodukt, z. B. 4-Brommethylthiazol, gebildet werden.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (XVIlI) werden der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff unterworfen, wobei sogenannte Cyanhydrinverbindungen erhalten werden. Zu diesem Zweck werden im allgemeinen Cyanide, ζ. B. Natriumcyanid und Kaliumcyanid, mit den Verbindungen (XVIII) umgesetzt Die Cyaihydrinverbindungen können als stabile Acylderivate durch Schutz mit einer geeigneten Schutzgruppe, ζ. Β. Formyl und Acetyl, isoliert werden. Als Beispiel eines zweckmäßigen Verfahrens ist die Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit den Cyanhydrinverbindungen in Pyridin zu nennen. Die Reaktion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen oder ihrer Derivate wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt Zweckmäßig ist ein Lösungsmittel, das sowohl die Ausgangsverbindungen a!s auch die Base löst Im allgemeinen wird Wasser ode-f ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist (z.B. Methanol, Äthanol, Aceton und Dimethylformamid), verwendet Als Base werden zweckmäßig beispielsweise schwache Basen wie Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogensulfit und Triäthylamin verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kühlen oder in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Reaktion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen als «-Acttoxy-acetonitrilderivate wird im allgemeinen durchgeführt, indem Essigsäureanhydrid mit den erstgenannten Verbindungen in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Für diese Reaktion können beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, verwendet werden. Im allgemeinen können beispielsweise aprotische Lösungsmittel, ζ. Β. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dimethylformamid, oder ihre Gemische verwendet werden. Beliebige Basen, die diese Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Bevorzugt werden organische tertiäre Basen, z.B. Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Triäthylamin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Hiervon wird Pyridin besonders bevorzugt weil es gleichzeitig als Lösungsmittel wirksam ist Das vorstehend genannte Essigsäureanhydrid wird als Acylierungsmittel besonders bevorzugt jedoch können auch andere Acylierungsmittel einschließlich Acetylchlorid verwendet werden. Die Reaktion verläuft glatt unter Kühlen, wird jedoch zweckmäßig in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt
Die in dieser Weise hergestellten Cyanhydrinverbindungen, die ihre Acylderivate enthalten, werden der Hydrolyse unterworfen, wobei die gewünschten Verbindungen (XIX) erhalten werden. Die Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Als Lösungsmittel werden im allgemeinen Methanol oder Äthanol verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kühlen auf eine Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Bei dieser Reaktion werden vorzugsweise eine anorganische Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure als Säure, und Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. als Base verwendet.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten α-Hydroxyessigsäurederivate (XIX) sind Racemate, jedoch können sie nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Einführung in ein geeignetes Diastereomeres in optisch aktive Isomere, d.h. in die D-Form und L-Form, getrennt werden.
Nachstehend werden einige Beispiele der bevorzug ten Cephemverbindungen gemäß der Erfindung ge nannt:
7)J-[«-Hydroxy-«-(2-aminothiazol-4-yl)acetamJdo]-3-(lÄ3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7j?-[(2-Ammothiazol-4-yl)gly(^lamido)-3-(l-inethyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
70-[(2-Aimnothiazol-4-yl)glycylamido}3-(l Z3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ^ihilQlliJ
ß^yQyyJi thyl-13,4-thiadiazoI-2-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[a-Hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetainido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephcm-4-carbonsäure
Beispiel 1
Eine Lösung von 237 mg a-^^JJ-TrichloräthoxycarbonylaminoJ-a^-dJjSjJ-trichloräthoxycarbonylamino)-thiazol-4-yi]essigsäurc und 8 ml Thionylchlorid wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt Zum Rüikstand werden 183 mg 7-Aminocephalosporansäure und 5 ml N.N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, worauf 50 ml Äthylacetat und gesättigte wäßrige NaCI-Lösung zugesetzt werden. Die Äthylacetatschicht wird abge trennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf filtriert wird. Das Ffltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 340 mg eines öligen Rückstandes erhalten werden. Der Rückstand wird in überschüssiger 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlö- sung gelöst und der Säulenchromatographie an einem
Polystyrolharz (»Amberlite XAD-2«·) unterworfen,
worauf mit Wasser eluiert wird. Die vereinigten Eluate werden eingeengt worauf 7/J-[«-(jS^-trichloräthoxy carbonylamino^Ä-^-ijS^jS-trichloräthoxycarbonyl- aminoJthiazoM-ylJ-acetamidoIcephalosporanat erhalten wird.
Analyse:
Berechn. für C2IHi9N5Oi0S2CI6Na · 1/2 H2O: C 31.12; H 2.48, Gef.: C 30.96; H 2.19
NMR (ppm, 10OMHz1CF3CO2D): 225 (3 H, s, CH3CO), 3.70 (2 H, q, 2-CH2), 5.00(2 H, s, Cl3CCH2), 8.12(1 H.s, Thiazolringproton).
Beispiel 2 Zu einer Lösung von 590 mg
7jS-JÄ-Äthoxyimino-«-[2-(ilJi^-trichloräthoxycarbony!- amino)thiazol-4-yl]-acetamido|cephalosporansäure in 30 ml 90%iger wäßriger Ameisensäure werden allmählich 654 mg Zinkstaub unter Rühren bei 0cC gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 00C gerührt. Die bo unlöslichen Materialien werden abfiltriert und mit 50%iger wäßriger Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst. Durch die Lösung läßt man 20 Minuten Schwefelwasserstoffgas perlen, worauf das unlösliche Material abfiltriert wird. Das Filtrat wird gefriergetrocknet, wobei 380 mg des rohen Produkts erhalten werden, das in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencar-
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bonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Styrolharz »Amberlite XAD-2«* gefallt ist, gereinigt, ?vobei Natrium-7/i-(2-aminothiazol-4-ylglycylamido)cephalosporanat erhalten wird.
Analyse:
BeFeChILfUrCi5Hi6N5O6S2Na ■ 3 H2O:
C 35.78; H 4.40; N 1350.
GeL:
C 35.22; H 4.03; N 13.74.
NMR (ppm, 100 MHz, D2O): 235(3HaCH3CO). 3.66(2H,q,2-CH2), 5.26(1 HA6-H), 5 JO(I HaCH), 5.75(1 H,d,7-H), 6.88(1 Ha Thiazolringproton).
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,40 g «-(ßJiJJ-Trichloräthoxycarbonylamino)-a-[2-{/?#^trichloräthoxycart>onylamino)thiazol-4-yl]essigsäure und 25 ml Thionylchlorid wird
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt Zum Rückstand werden 1,10 g 7-Aminocephalosporansäure und 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dem Reaktionsgemisch werden 250 ml Äthylacetat und gesättigte wäßrige NaCl-Lösung zugesetzt Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in 100 ml 90%iger Ameisensäure gelöst Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, worauf allmählich 5,0 g Zinkstaub zugesetzt werden und
3 Stunden bei 0°C gerührt wird. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt Zum Rückstand werden 30 ml Wasser gegeben. Durch die wäßrige Lösung läßt man 5 Minuten Schwefelwasserstoff perlen. Die gebildeten unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«* gefüllt ist, auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt, wobei
Natrium^-p-aminothiazoM-ylglycylaminoJcephalosporanat erhalten wird.
Analyse:
Berechn. fürC15Hi6N5O6S2Na · 2 H2O: C 37.11; H 4.15. Gef.: C 37.09; H 3.93.
Beispiel 4
In eine Lösung von 4,0 g a-Hydroxy-«-[2-(/?,/J,/?-trichloräthoxycarboiiylamino)thiazol-4-yl]essigsäure in 40 ml Tetrahydrofuran wird 10 Minuten Phosgen bei 0cC eingeführt. Überschüssiges Phosgen wird entfernt, indem man Stickstoff bei 40° C durchperlen läßt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,6 g pulverförmiges cyclisches Carbonsäureanhydrid erhalten wird.
Dann werden 500 mg 7-Aminocephalosporansäure in 18 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert, worauf 690 mg des cyclischen Carbonsäureanhydrids unter Rühren zugesetzt werden. Nachdem eine Stunde gerührt worden ist, werden 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird
mit ϊ η-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert Die saure Lösung wird erneut mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 854 mg eines öligen Rückstandes erhalten werden, der in 5%'iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«® gefüllt ist, auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt, wobei Natrium-70-{<x-hydroxy-flc[2-(ji#ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4~yl]acetavnido}cephalosporanat erhalten wird.
Analyse:
BeFeChILfUrC8Hi6N4O9S2Cl3Na · 2'/2H2O:
C 3232; H 3.16; N 835.
Gef.:
C 32.16; H 3.06; N 7.84.
NMR(ppm, 100MHzZCF3CO2D):
234(3HaCH3CO), 3.70(2H,q3-CH2), 438(2HaCI3CCH2), 532(2H,qß-CH2), 538(lH,d,6-H),5.88(lH,d,7-H), 5.72(1HaCH), 7.48(1 Ha Thiazolringproton).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 745 mg 70-|a-Hydroxya-[2-(ßjS^-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-acetamido}-cephalosporansäure in 30 ml 90%iger
Ameisensäure werden allmählich 800 mg Zinkstaub unter Rühren bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und mit 10 ml 50%iger Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Wasch flüssigkeiten werden unter vermindertem Druck ein geengt Der Rückstand wird in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite
XAD-2«® gefüllt ist, gereinigt, wobei
Natrium-7j3-[«-hydroxy-«-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]cephalosporanat erhalten wird.
Analyse:
Berechn. für Ci5H15N4O7S2Na · 2H2O:
C 37.04; H 3.94; N 11.52.
Gef.:
C 36.70; H 3.66; N 11.86.
NMR (ppm, 100 MHz, CF3CO2D): 2.24(3HaCH3CO), 3.70(2H,q,2-CH2), 5,23(2H,q3-CH2), 532(1 H,d.6-H), 5.85(1 H,d,7-H), 556(1 H,s,CH), 6.92(1 H,s, Thiazolringproton).
Beispiele
Zu einer Suspension von 1,77 g «-Äthoxyimino-«-[2-(j3^JJ-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäure in 20 ml Wasser werden 3 ml wäßrige 1 n-Natriumhydroxydlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des Natriumsalzes in 30 ml Benzol werden 889 mg Oxalylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 20 ml Aceton gelöst.
Die vorstehend genannte Lösung des Säurechlorids in Aceton wird tropfenweise zu einer Lösung von 817 mg
7-Aminocephalosporansäure und 630 mg Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser und 25 ml Aceton gegeben, während 30 Minuten bei 00C gerührt wird. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft und die wäßrige Schicht mit Äthylacetat gewaschen und mit 3 η-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Durch Einengen der Extrakte werden 970 mg eines öligen Rückstandes erhalten. 330 mg dieses Rückstandes werden in 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst Die Lösung wird der Säulenchromatographie am Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«* unterworfen. Die Elution wird mit 50%igem wäßrigem Äthanol vorgenommen. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden zusammengegossen und gefriergetrocknet, wobei 184 mg Natrium-70-{<x-äthoxyimino-«-[2-(/i^j9-trichioräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamido}cephalosporanat erhalten werden.
Analyse:
Berechn. für C20Hi9N5O9S2Cl3Na · H2O;
C 35.07; H 3.09; N 10.23.
Gef.
C 35.24; H 3.18; N 1033.
NMR (ppm, 100 MHz, CF3CO2D): UO(SHtCH3CH2), 2.25(3H,s,CH3CO), 3J7(2H,q^-CH2),4.61(2H,q,CH2CH3)> 4.99(2H1S1Cl3CCH2), 5^6(2H,q,3-CH2), 5.340H,d,6-H), 6.06(1 H,d,7-H), 7.95( 1 H,s, Thiazolringproton).
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 390 mg a-Äthoxyimino-«- p-^^-trichloräthoxycarbonylaminoJthiazoM-yljessigsäure in 5 ml Benzol werden 300 mg Oxalylchlorid und 1 Tropfen Ν,Ν-Dimethyiformamid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 272 mg 7-Aminocephalosporansäure und 252 mg Natriumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton bei 00C gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand verbleibende wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Die Lösung wird mit Äthylaoetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 7/)-{«-Äthoxyimino-«-[2-(/?,/?,/?-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamido}cephalosporansäure erhalten. Dieses Produkt ist im NMR-Spektrum (in CF3CO2D) mit der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 8 Zu einer Suspension von 390 mg «-Äthoxyimino-«-
t2-(^^^-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]es-
sigsäure in 10 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 312 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird durch Rühren innerhalb von 10 Sekunden homogen. Nachdem eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden ist wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestüiiert Der Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst Die Acetonlösung wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 272 mg 7-Aminocephalosporansäure und 840 mg Natriumhydrcgencarbonat in 10 ml Wasser und 5 ml Aceton bei 00C gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das
ίο Aceton unter vermindertem Druck entfernt wird. Die als Rückstand verbleibende wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Durch Entfernen des Lösungsmittels wird 7^-J«-Äthoxy-
imino-a^-OJ^JJ-trichloräthoxycarbonylamino^iazol-4-yl]acetamido)cephalosporansäure erhalten. Dieses Produkt ist im NMR-Spektrum (in CF3CO2D) mit der gemäß Beispiele hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 9 Zu einer Suspension von 347 mg «-Oximino-<x-[2-
(jSjJjS-trichloräthoxycarbonylaminoJthiazoM-y^essig säure in 20 ml Wasser werden 2 ml 1 n-Natriumhydro- xydlösung gegeben. Die Lösung wird gefriergetrocknet wobei das Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des Natriumsalzes in 10 ml Benzol werden 300 mg Oxalylchlorid und 1 Tropfen N.N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Rühren bei 0°C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 261 mg 7-Amino-cephaIosporansäure und 200 mg Natriurr.hydrogencarbonat in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wäßrige Lösung mit Äthylacetat gewaschen und mit 1 n-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 7j3-{«-Oximino-«-[2-(/?,/?,/?-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamido}cephalosporansäure erhalten.
NMR(ppm, 100 MHz, CDCl,-Hd6-DMSO): 2.00(3H1S1CH3CO), 3.46(2H,q,2-CH2), 4.85(2Rs1Cl3CCH2), 4.96(2H,q,3-CH2), 5.06(1Η4,6-^Η), 5.89(1 H,q,7-CH), 7.39(1 H1S1 Thiazolringproton), 9.26(1 H,d,7-NH).
Beispiel 10
Eine Lösung von 900 mg «-(^,jS-TrichlorathoxycarbonylaminoJ-Ä-t-^./J./Mrichloräthoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]essigsäure in 15 ml Thionylchlorid wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Zum öligen Rückstand werden 700 mg 7-Aminocephalosporansäure und 15 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
zu 100 ml Äthylacetat gegeben und dann mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und fiber Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der in 50 ml 90%iger Ameisensäure gelöst wird. Die Lösung wird auf 00C gekühlt und allmählich mit 2,0 g Zinkstaub versetzt Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 00C gerührt Die unlöslichen werden abfiltriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt Zum Rückstand werden 20 ml Wasser gegeben, worauf Schwefelwasserstoffgas durch die wäßrige Lösung geleitet wird. Die gebildeten unlöslichen Materialien werden abfiltriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«* gefüllt ist auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt wobei Natrium-7/9-(2-aniinothiazol-4-ylgJycylamido)cephalosporanat erhalten wird. Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch.
NMR (ppm, 100 MHz, D2O): 3.71(2H,q,2-CH2), 4.14(3HaN-CH3),
5.28(1Ha CH -CONK),5.22(lH,d,6-H),
5.75(1 H,d,7-H), 6.84(1 H.S.5-H).
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 2,4 g 7-Amino-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Dimethylacetamid werden 2,4 g des cyclischen Carbonsäureanhydridsvon«-Hydroxy-2-(JJjS^-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylessigsäure (hergestellt auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise) gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Äthylacetat wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird mehrmals mit 5%igem wäßrigem NaHCO3 extrahiert Die vereinigten Extrakte werden mit 10%iger wäßriger HCl auf pH 3,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 1,8 g 7/?-|«-Hydroxy-[2-j9,j3,/?- trichloräthoxycarbonylaminoJthiazoM-ylJacetamidol-S-(l-methyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carbonsäure als Gallerte erhalten, die dann in 100 ml 90%iger wäßriger Ameisensäure gelöst wird, während mit Eis gekühlt wird. Zu dieser Lösung werden 1,8 g Zinkstaub gegeben, worauf eine Stunde gerührt wird, während mit Eis gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 100 ml Wasser gegeben, worauf man zur Ausfällung des Zinksulfids gasförmigen Schwefelwasserstoff durch die wäßrige Lösung perlen läßt. Das Zinksulfid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5%iger wäßriger NaHCO3-Lösung gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule geleitet, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«® gefüllt ist, wobei gereinigtes 70-[<x-Hydroxy-*-(2-aminothiazol-4-
yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiome- &o thylj-S-cephem^-carbonsäure-natriumsalz erhalten wird.
Analyse:
Berechn. für Ci5Hi5O5N8S3Na
C 32.14; H 3.78; N 19.99.
Gef.:
C 32.53; H 3.77; N 19.50.
3H2O:
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 100,8 mg NaHCO3 und 127,6 mg 5-Mercapto-l-methyl-1 H-tetrazol in 10 ml Wasser werden 486 mg Natrium-7j?-[a-hydroxy-(2-aminothiazoI-4-yl)acetamido]cephalosporanat gegeben. Das Ge- misch wird 20 Stunden bei 55° C gerührt Nach der
Abkühlung wird das Gemisch durch eine Säule geleitet
die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«* gefüllt ist wobei gereinigtes Natrium-7ß-[«-hydroxy-(2-amino thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yI- thiomethyI)-3-cephem-4-carboxylat das mit der gemäß Beispiel 11 hergestellten Verbindung identisch ist erhalten wird.
Beispiel 13
Zu einer Suspension von 781 mg «-Äthoxyimino-[2-(ßJijS-trichloräthoxycarbonylaminoJthiazoM-ylJessigsäure in 15 ml CH2Cl2 werden 625 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird homogenisiert indem es 10 Sekunden gerührt wird. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst Getrennt hiervon werden 657 mg 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,68 g NaHCO3 in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 10 ml Aceton gelöst Dieser Lösung wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten die obengenannte Acetonlösung zugesetzt während mit Eis gekühlt wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung des Acetons unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen, mit 1 n-HCl auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 925 g 70-{«-Äthoxyimino-[2-(ft0,|8-trichloräthoxycarbonyIamino)thiazol-4-yl]acetamido}-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Ausbeute 66,0%.
NMR (ppm, 100 MHz CF3COOD):
1.50(3H1I1CH2CH3), 4.60(2H,q, - CH2CH3), 3.85(2 H,q,2-CH2), 4.12(3 H1S1N-CH3), 4.98(2 H1S1CI3CCH2-), 5.38(1 H,d,6-H), 6.02(1 H,q,7-H), 7.91(1 H,s,5-H).
Beispiel 14
In 20 ml Wasser werden 667 mg Natrium-7-j?-{«-äthoxyimino-p-ijSjJjJ-trichloräthoxycarbonylaminoJthiazol-4-yl]acetamidoJcephalo3poranat, 90 mg NaHCO3 und 120mg 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol gelöst. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 6O0C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 1 n-HCl auf pH 2,0 eingestellt und der Feststoff abgetrennt. Der abgetrennte Festoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentachlorid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 238 mg 7/Ha-Äthoxyimino-r2-(/?,/?,/?-trichloräthoxycarbonylami-
no)thiazol-4-yl]-acetamido}-3-(l -methyl- IH-tetrazol-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Diese Verbindung ist mit der gemäß Beispiel 13 hergestellten Verbindung indentisch.
B e i s ρ i e 1 1 5
Zu einer Suspension von 2,92 g alpha-Äthoxyimino[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure in 50 ml Methylenchlorid werden 2,08 g Phosphorpentachlorid gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur in gerührt, worauf das Methylenchlorid abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Aceton aufgenommen wird. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Eiskühlung in einem Zeitraum von 15 Minuten zu einer Lösung von 3,29g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiome- π thyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 8,4 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 50 ml Aceton gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck zur Entfernung 2n des Acetons eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äthylacetat gewaschen und mit 3n Salzsäure auf pH 2,0 unter Eiskühlung eingestellt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat 2·> getrocknet worauf durch Abdestillieren des Lösungsmittels 3,80 g 7|9-jalpha-Äthoxyimino[2-(chloracetamidoJthiazol^-ylJacetamidol-S-il-methyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird. Ausbeute 63,1%.
NMR (ppm, 60 MHz, de-DMSO):
1.34(3RtCH3CH2 -), 3.56(2H,breit S2 - CH2),
3.95(3RS1N -CH3),4.05 -4,50(4H,m,
CH3CH2- and 3-CH2), 4.24(2H1S1CICH2CO),
5.04(1 Rd,6-H), 5.70(1 H,d,7-H), !l
7.82(1 RS, Thiazolringproton)
IR(KBr1Cm-1):
176O(j3-lactam), 1035( = N - O - C).
Beispiel 16 4"
Zu einer Lösung von 3,90 g 7/?-{alpha-Äthoxyimino^-ichloracetamidoJthiazol^-yljacetamidof-S-flmethyl-lH-tetrazol-S-yhhiomethylJ-S-cephem^-carboxylat in 50 ml Wasser werden 1,52 g Thioharnstoff 4-, gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt und auf einen pH von 2,0 mit In Salzsäure eingestellt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2.40 g 7^-[alpha-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)- -,n acetamido]-3-( 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethy!)-3-cepnem-4-carbonsäure erhalten werden. Ausbeute 73.1%.
NMR (ppm, 60 MHz,d6-DMSO):
1.26(3RtCH3CH2-), 3.84(3RS1N-CH3), 3.90-4.40(4HJn1CH3-CH2- und 3-CH2),
5.02(1 HÄ6-H), 5.70(1 RdJ-H)1
734{1 H1S, Thiazolringproton).
IR(KBr1Cm-1):
177O(0-Iactam),1O3O( = N-O-C). b0
Beispiel 17
2,0 g 7/?-[a]pha-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]3-{l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- b$ cephem-4-carbonsäure werden in 50 ml 90%iger Ameisensäure gelöst Zu dieser Lösung werden 2,48 g Zinkstaub unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von — 10°C gegeben, worauf die Mischung weitere 15 Minuten gerührt wird. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. In das Filtrat wird Äther gegossen, um einen weißen Feststoff auszufällen, der mit Hilfe von Zentrifugalkraft abgetrennt und dreimal mit Äther gewaschen und getrocknet wird (Ausbeute 1,66 g). Der weiße Feststoff wird in wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird unter Verwendung einer mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«® gefüllten Säule gereinigt und die mit Wasser eluierten Fraktionen gefriergetrocknet, um Natrium-7j3-[(2-Aminothiazol-4-
yl)glycylamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat zu erhalten.
NMR (ppm, 100 MHz, D2O):
3.94(3H1S1N-CH3),
6.74(1 H,S, Thiazolringproton).
IR(KBr,cm-'):
176O(0-lactam).
UV (H2O1 nm):
260(cephem).
Beispiel 18
Zu einer Suspension von 2,05 g alpha-Äthoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure in 50 ml Methylenchlorid werden 1,50 g Phosphorpentachlorid unter Kühlung gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der Destillation zur Entfernung des Methylenchlorids unterworfen. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Tetrahydrofuranlösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 2,92 g 7-Amino-3-(l-me-
thyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cepheiTM-carbonsäurebenzhydrylester in 50 ml absolutem Methylenchlorid gegeben, worauf 2,87 g Pyridin unter Eiskühlung zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe und nachdem die Temperatur der Lösung Raumtemperatur erreicht hat, wird die Lösung 2 Stunden gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 100 ml Äthylacetat und einer geringen Menge Tetrahydrofuran gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird mit Hilfe einer Kieselgelsäure gereinigt. Die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform (1:1) eluierten Fraktionen werden eingeengt, wobei 2,36 g 7/?-|alpha-Äthoxyimino-[^-(chloracetamidoJthiazoM-yrjacetamidop-i 1 -methyllH-tetrazol-S-ylthiomethylj-S-cephem^-carbonsäurebenzhydryiester erhalten werden. Ausbeute: 5ö°/b.
NMR (ppm, 60 MHz, CDCl3):
134 (3RtCH3CH2-), 3.68 (2H breit
S.2 - CH2), 3.80 (3H1S1N - CH3,
4.26 (2HAQCH2CO), 5.04 (1 H,d,6-H),
532 (1 H,q,7-H), 634 (1RS, - CHPh2),
7.20-7.60(10Rm1Ph2),
730 (1 HÄThiazolringproton), 8.45 (1 H,d,7-NH).
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 22 g 7/?-{aIpha-Äthoxyimino-[2-(chloracetamido)thiazol-4-y I]- acetamido}-3-{ I -methyllH-tetrazol-S-ylthiomethyty-Scephem^carbonsäure- benzhydrylester in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 550 mg Thioharnstoff in 20 ml Äthanol
gegeben, worauf 50 mg Triäthylbenzylammoniumbromid zugegeben werden. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Waser gewaschen, worauf sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein Pulver erhalten wird, das mit Chloroform und Äther gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 1,047 g 7/?-[aIpha-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-
yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester. Ausbeute 52,9%.
NMR (ppm, 60 MHz, CDCl3-Fd6DMSO [3 :1]):
1.38 (3H1I1CH3CH2 -), 3.78 (2H,breit, 2-CH2),
3.90 (3H,S,N - CH3), 4.30 (2H,breit, S,3-CH2),
4.38 (2H,q,CH3CH2), 5.14(1 H,d,6 - H),
6.00 (I H,d,7-H), 6.88 (1 H1S1CHPh2),
7.20- 7.60 (10H,m,Ph2), 7.48 (1 H,S,Thiazolringproton).
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 750 mg 7/?-[alpha-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-S-yithiomethylJ-S-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml 9O°/oiger Ameisensäure werden 654 mg Zinkstaub gegeben und auf -1O0C gekühlt. Nachdem die Mischung 20 Minuten bei — 100C und weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Athylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dabei werden 465 mg eines schaumartigen Materials erhalten. Das gesamte schaumartige Material wird in einem Gemisch von 2 ml Trifluoressigsäure und 0,5 ml Anisol gelöst, 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wird eingeengt und zum Rückstand Äther gegeben, um einen Feststoff auszufällen. Der Feststoff wird zweimal mit Ähter gewaschen und getrocknet, wobei 320 mg festes Produkt erhalten werden. Dieses feste Produkt wird in einer überschüssigen Menge von wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit einer Säule, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«® gefüllt ist, gereinigt Die mit Wasser eluierten Fraktionen werden gefriergetrocknet, wobei Natrium 7/?-[(2-Aminothiazoi-4-yl)-glycylamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird. Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel 17 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 21
a) Zu einer Lösung von 273 g Äthyl-alpha-methoxjimino-/?-oxobutyrat in 120 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 253 g Brom in 30 ml Chloroform Ober eine Zeit von 30 Minuten gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein öliges rohes Produkt von Äthyl-alpha-methoxyimino-|?-oxo-)>-brombutyrat erhalten wird. Das rohe Produkt wird in 250 ml Äthanol gelöst, worauf 24 g Thioharnstoff zugegeben werden. Dann wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach ϊ Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 300 ml eines Gemisches von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert. Zu dieser Suspension werden 200 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und die
ι ο Lösung kräftig durchgeschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei man Kirstalle erhält, die mit Äther gewaschen werden. Dies ergibt 16,86 g Äthylalpha-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat.
ι-, Schmelzpunkt 112bis 113°C.
NMR (ppm, 60 MHz, CDCl3):
4.04(3H1S1OCH3),
7.44 (1H1S, Thiazolringproton).
b) Zu einer Lösung von 10 g Äthyl-alpha-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yI)acetat in 100 ml Dimethylacetamid werden tropfenweise 5,91 g Chloracetylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dies ergibt 12,66 g Äthyl-alpha-methoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]acetat als Kristalle. Schmelzpunkt 81 bis 82° C.
NMR (ppm, 60 MHz1 CDCl3):
4.10 (3H,S,OCH3), 4.24 (2H1S1ClCH2CO -). 7.94 (1H1S, Thiazolringproton).
c) 12,66 g Äthyl-alpha-methoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]-acetat werden zu einer Lösung von 11,74 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 500 ml Äthanol gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird zu Wasser gegeben und die erhaltene Lösung durch Zusatz von normaler Salzsäure angesäuert, worauf die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren abgetrennt werden. Dies ergibt 10,54 g alpha-Methoxyimino-alpha-r^chloracetamido)thiazol-4-yl]acetat Schmelzpunkt 182 bis 183° C.
NMR (ppm, 60 MHz, d6-DMSO): 4.00 (3H,S,OCH3), 438 (2H,S,C1CH2CO), 8.00 (1H1S, Thiazolringproton).
d) Zu einer Suspension von 555,4 mg aipha-Methoxyimino-alpha-ß-chloracetamidojthiazol^-yljessigsäure in 5 ml Methylenchlorid werden 4163 mg Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten gerührt und n-Hexan zugegeben, um 620 mg alpha-Methoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]acetyIchloridhydrochloridsalz auszufällen.
6G 5,26 g dieses Salzes werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 2,66 g Pyridin und 4 g 7-Aminocephalosporansäure-t-Butylester in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 60 ml Chloroform dem Reaktionsgemisch zugegeben und die erhaltene Lösung 2mal mit 0,5η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird die Lösung destilliert, wobei 5 g eines weißen Pulvers von 7/^alpha-Methoxyimino-alpha[2-
(chloracetamido)thiazol-4-yl]-acetamidoj-cephalosporansäure-t-Butylester erhalten werden. Schmelzpunkt 126 bis 127° C.
Analyse:
berechnet für C22H26N5O8S3Cl:
C44.93; H4.46; N 11.91.
gefunden:
C 44.74; H 4.64; N 11.61
NMR(ppm, 60 MHz, CDCl3):
1.50(9H1S1I-C4H9), 2.10(3H1S1CH3CO), 4.10(3H1S1OCH3), 4.28(2H S1CICH2CO)1 7.84(1 H1S, Thiazolringproton).
e) 5 g des erhaltenen 7j3-)alpha-Methoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]acetamido}cephalosporansäure t-Butylesters, 970,5 mg Thioharnstoff und 250 mg Triäthylbenzylammoniurnbromid werden in einem Gemisch von 25 ml Äthanol und 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während einer Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml 10%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und eingeengt. Das ölige Konzentrat wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 2,23 g 7j3-[alpha-Methoxyimino-alpha-^-aminothiazoM-ylJacetarnidoJcephalosporansäure-t-butyleeter als Pulver erhalten werden.
NMR(ppm, 60 MHz, CDCl3):
1.54(9H1S1I-C4H9), 2.08(3H1S1CH3CO), 4.12(3H1S1OCH3),
7.45(1 H1S, Thiazolringproton).
Dieses Pulver wird in einem Gemisch von 1,6 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml eines Gemisches von Äther und Hexan (10 :1) zugegeben, wobei das 7jS-[alpha-Methoxyiminoalpha-^-aminothiazol^-ylJ-acetamidoJcephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz ausgefällt wird, das abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Ausbeute 1,45 g.
NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOH):
1.85(3H1S1CH3CO), 4.00(3H1S1OCH3), 7.74(1 H1S, Thiazolringproton).
f) Eine Lösung von 450 mg 7/?-[alpha-Methoxy;.midoalpha-^-aminothiazol^-ylJacetamidoJcephalosporan- säuretrifluoressigsäuresalz und 170 mg Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser wird über eine Säule gegeben, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«® gefüll;, ist, und mit Wasser eluiert Dies ergibt 141 mg Natrium 7p-[aipha-Methoxyimino-alpha-(2-arninothiazoI-4-yI)-acetamido]cephalosporanat Schmelzpunkt 162 bis 163°O(Zers.).
Analyse:
berechnet für Ci6Hi6N5O7S2Na · 2 H2O:
C 37.43; H 353; N 13.64.
gefunden:
C 37.10; H 4.13; N 1334.
NMR (ppm, 100 MHz, D2O):
2.17(3HA CH3COX 4.13(3H& OCH3), 7.58(1H& Thiazolringproton).
Beispiel 22
7/J-[dpha-Methoxyimmo-alpha-{2-aminothiazol-4-yI)acetamido]cephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz wird in einer Lösung von 272 mg l-Methyl-5-mer-
capto-lH-tetrazol, 555 mg Natriumbicarbonat und 68 mgTriäthylbenzylammoniumbromid in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 600C in einer Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«® gefüllt ist, gegeben und mit Wasser und dann mit 2,5°/oigem Äthanol eluiert. Dies ergibt Natrium 7/?-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-[3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylai. "Schmelzpunkt 174bisl75°C(Zers.).
Analyse:
berechnet für C6H16N9O5S3Na · 2 H2O: C 33.74; H 3.54; N 22.13.
gefunden:
C 34.25; H 3.81; N 21.69.
N M R (ppm, 100 M Hz, D2O):
4.10(3H1S1N-CH3)AMpH1S1OCH3), 7.58(1 H1S, Thiazolringproton).
Die genannte Methode ergibt eine kleine Menge Natrium-7jS-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-desacetylcephalosporanat als Nebenprodukt. Schmelzpunkt 195 bis 196°C(Zers.).
Beispiel 23
Zu einer Suspension von 3,4 g 7-Amino-3-(l-methyl-
jo lH-tetrazoI-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carbonsäure in 25 ml Dimethylacetamid werden 2,0 g alpha-Methoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]acetylchloridhydrochloridsalz unter Rühren gegeben. Nach weiterem 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur
J5 wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gev/aschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,114 g rohes 7/?-|alpha· Methoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]acetamido}-3- (1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als öl erhalten werden. Das ölige Produkt wird in 20 ml eines Gemisches von Äthanol und Tetrahydrofuran (1 :1) gelöst und zu der Lösung werden 430 mg Thioharnstoff gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur
so Trockene eingeengt und zum Rückstand 10 ml Wasser gegeben, worauf gerührt wird, um unlösliches Material auszufällen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und in 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst Die Lösung wird über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«® gefüllt ist, gegeben und mit Wasser und anschließend mit 2,5%igem Äthanol eluiert, wobei Natrium 7/?-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-andnothiazol-4-yl)acetamido]3-(l-methyl- 1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird. Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 22 erhaltenen Produkt identisch.
B e i s ρ i e 1 24
a) Eine Lösung von 10,45 g alpha-Äthoxyimino-alpha[2-(trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäureäthylester in einer Mischung von 10%iger Salzsäure und Äthanol wird katalytisch über 8,0 g
5%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach der Absorption von 2 Äquivalenten Wasserstoff wird der Katalysator von der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dabei werden 7,43 g alpha-Amino-alpha^^trichloräthoxycarbonylaminojthiazol^-yljessigsäureäthylesterhydrochloridsalz in einer Ausbeute von 72% erhalten. Dieses Produkt wird in Äthylacetat suspendiert und die erhaltene Suspension mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird in 60 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung werden 4,2 g Tetramethylguanidin und dann 3,94 g t-Butyloxycarbonylazid gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 1 η Salzsäure gewaschen und dann mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Dies ergibt 4,06 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-[2-(trichloräthoxycarbonylaminoJthiazoM-yrjessigsäureäthylester. Ausbeute 46,5%. Schmelzpunkt 94 bis 950C.
b) Zu einer Lösung von 2,80 g alpha-t-Butyloxycarbonyiamino-alpha-^-itrichloräthoxycarbonylaminoJthi-
azol-4-yl]-essigsäureäthylester in 60 ml 90%iger Ameisensäure werden 2,80 g Zinkstaub unter Kühlung und Rühren gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und der Zinkstaub abfiltriert. Das Filtrat wird in Wasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-(2-aminothiazoI-4-yl)essigsäureäthylester als Kristalle. Ausbeute 71,2%. Schmelzpunkt 143 bis 1440C.
c) Zu einer Lösung von 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-{2-aminothiazol-4-yI)essigsäureäthyl-
ester in 5 ml Ν,Ν-Dimeihylacetamid werden 708 mg Chloracetylchlorid unter Rühren gegeben. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1.435 g alpha-t-Butyloxyearbonylamino-alpha-p-ichloracetamidoJthiazoM-ylJ-essigsäureäthylester als Kristalle. Ausbeute 90,8%. Schmelzpunkt 192 bis 193°C
d) Zu einer Lösung von 920 mg alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alphap-fchloracetamidoJthiazoM-yrjessigsäureäthylester in 20 ml Äthanol werden 1,4 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 681 mg Kaliumhydroxyd enthält, und die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst Die wäßrige Lösung wird auf pH 2,0 mit 1 η Salzsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 690 mg alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure als Kristalle erhalten werden. Ausbeute 81%. Schmelzpunkt 169 bis 170°C(Zers.).
e) Zu einer Suspension von 349 mg alpha-t-Butyloxy- > carbonylamino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]-essigsäure in 5 ml Methylenchlorid werden 249 mg Phosphorpentachlorid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 494 mg
in 7 j3-Amino-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid gegeben, worauf 474 mg Pyridin zugefügt werden. Danach wird das Rühren während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt.
ι > Die Reaktionslösung wird mit 0,5 η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Dies ergibt 513 mg 7j3-(alpha-t-Butyloxy-
?» carbonylamino-alpha-^-ichloracetamidoJthiazol^-yl]-acetamido}-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
Zu einer Lösung von 407 mg dieses Produkts in 40 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Äthanol (1:1) werden 152 mg Thioharnstoff gegeben und die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und
3" dann getrocknet. Das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird in 5 ml eines Gemisches von Trifluoressigsäure und Anisol (10:1) gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf sie in 50 ml Äther gegossen wird, um ein kristallines Produkt auszufällen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, wobei man 70-[(2-Aminothiazol-4-yl)-glycylamino]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz erhält. Dieses Produkt wird in 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung über eine Säule, die das Polystyrolharz »Amberiite XAD-2«® enthält, gegeben, worauf mit Wasser eluiert wird. Dies ergibt 103 mg Natrium 7j3-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
·»"> carboxylat. Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 17 erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel 25
a) Zu einer Lösung von 11 g 2-AminothiazoI-4-ylgIycinäthylester in 100 ml Dimethylacetamid werden tropfenweise 17 g Chloracetylchlorid während 40 Minuten unter Eiskühlung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 200 mi Eiswasser gegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt wobei 14,8 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetyIglycinäthyIester als farblose Kristalle erhalten werden. Schmelzpunkt 1023 bis bo 103,50C
NMR (ppm, 60 MHz, CDCl3):
4.16(2HAC]CH2CO), 432(2HAClCH2CO),
5.74(1 H,d, — CH- COOH)
NH
7.14{lH,S,Thiazolringproton).
b) Zu einer Lösung von 3,54 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycinäthy!-;ster in 30 ml Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 1,68 g Kaliumhydroxyd in 15 -al Wasser unter Eiskühiung gegeben, worauf 15 Minuten gerührt wird. Das Äth<inol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10%iger Salzsäure angesäuert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet Das Abdestillieren des Äthylacetats ergibt 238 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycin als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 184 bis 186°C
NMR (ppm, 60 MHz, d6-DMSO): 436(2H1S1CICH2CO), 438(2HAClCH2CO).
5.66(1 Rd, — C H — C OO
NH 7.40(1 H,S, Thiazolringproton),
IO
15
20
3t)
c) Zu einer Suspension von 752 mg 2-ChIoracetamidothiazoI-4-yl-N-chloracetylglycin in 10 ml Methylenchlorid werden 499 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Die Mischung wird durch Rühren bei Raumtemperatur homogenisiert Die homogenisierte Mischung wird zu einer Suspension von 600 mg 7/?-Amino-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carbonsäure in 10 ml Dimethylacetamid gegeben und die erhaltene Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird der Extrakt destilliert, wobei als rohes Produkt 7j3-[(2-ChIoracetamidothiazol-4-yl)-N-chloracetylglycylamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure als Öl erhalten wird. Das rohe Produkt wird in 100 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung werden 456 mg Thioharnstoff gegeben, worauf ]5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«® gefüllt ist, gegeben, worauf mit Wasser eluiert wird. Dies ergibt 113 mg Natrium 7/?-[(2-Aminothiazol-4-yl)-glycylamido]-3-(l-methyI-lH-tetrazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 17 erhaltenen Produkt identisch. 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit Athylaceta extrahiert Die vereinigten Extrakte werden mit Wassei gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Durch Abdampfen des Lösungsmittel; werden 2,04 g 7^-ja-Athoxyimino-«-[2-{ß^-trichloräthoxycarbonylamino^iazol^yljacetamidojdesacetoxycephalosporansäure erhalten. Ausbeute 86,9%.
NMR(ppm, 10OMHzXDCl3-Ki6-DMSO): 1.26(3RtCH3CH2), 2.13(3RS3-CH3), 3.40(2H,q,2-CH2), 4.23(2Rq1CH2CH3), 436(2HaCI3CCH2). 5.06(1 Rd,6-H), 530(1 RqJ-H), 7.26 und 733(1 H, zwei s, Thiazolringproton).
573 mg der in der beschriebenen Weise erhaltener Säure werden in 5%iger wäßriger Natriumhydrogen carbonatlösung gelöst der Säulenchromatographie an* Polystyrolharz »Amberlite XAD-2«* unterworfen unc mit 50%igem wäßrigem Äthanol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden zusammengegossen und gefriergetrocknet, wobei 233 mg Natrium-7^-{«-äthoxyimino-«-[2-(^^-trichloräthoxycarbonylaminoJthiazoW-ylJ-acetamidoJdesacetoxycephalosporanat erhalten werden. Ausbeute 39,2%.
Analyse:
H2O:
50
Beispiel 26
Zu einer Suspension von 1,563 g a-Äthoxyimino-«-[2-(/Jj3j?-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäure in 20 ml Methylenchlorid werden 1,250 g Phos- phorpentachlorid unter Rühren gegeben- Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Acetonlösung wird tropfenweise bei O0C unter Rühren innerhalb b0 von 30 Minuten zu einer Lösung von 857 mg 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 1,68 g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Wasser und 20 ml Aceton gegeben.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur ^ gerührt, worauf das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die als Rückstand verbleibende wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit C 34.49; H 3.06; N 11.17.
Gef.:
C 3436; H 3.43; N 11.17.
Herstellung von Ausgangsstoffen
1) Eine Lösung von 10,0 g N-(ß^Ji-Trichloräthoxycarbonyl)-thioharnstoff, 12,0 g 1,13-Tribromaceton und 5,0 g Dimethylanilin in 100 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über MgSO< getrocknet Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in einer geringen Chloroformmenge gelöst. Aus der Lösung, die bei Raumtemperatur stehengelassen wird, werden 5,0 g 2-(/?,jSj3-Trichloräthoxycarbonyl)amino-4-formylthiazol in kristalliner Form erhalten. Schmelzpunkt 188 bis 1900C.
NMR (ppm, 100MHz,CDCl3-d6 DMSO); 5.05(2Rs1Cl3CCH2-), 8.05(1Rs,5-H), 930(1H1S1CHO).
2) Zu einem Gemisch von 1,0 g 2-(/3,0,0-Trichloräthoxycarbonyl)amino-4-formylthiazol1 0,87 g KH2PO.!, 6 ml Wasser und 4 ml Dimethylformamid werden 0,33 g KCN bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Äthylacetats werden 1,127 g «Hydroxy-[2-(jJ,)9,jS-trichloräthoxycarbonylJaminothiazoM-yljacetonitril erhalten.
NMR(ppm, 10OMHe1CDCI3): 4.90(2H1S1CI3CCH2 -), 5.70( 1 Rs, - CHCN), 7.90(1 H,s,5H).
3) Zu einer Lösung von 1,10 g a-Hydroxy-[2-(/9,/?j9-trichloräthoxycarbonyljaminothiazol^-yljacetonitril in 1 ml Pyridin werden 2,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird eine
130 266/185
Stunde gerührt. Diesem Gemisch werden Äther und Wasser zugesetzt Die organische Schicht wird mit wäßrigem NaHCO3 und anschließend süt Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Äthers werden 13 g
«-Acetox^-dJ^-trichloräthoxycarbonylJriminothiazcl-4-yl]acetonitril erhalten.
NMR (ppm, 100 MHz, CDC!:): 2^0(3HaCOCH3), 5.00(2HaCI3CCH2 -).
6.60(1Ha CHCN)1ZJO(IHaS-H).
4) Zu einer Lösung von 1,30 g «-Acetoxy-[2-(ß^- trichloräthoxycarbonylJaminothiazoW-yljacetonitril in 10 ml Methanol läßt man 10 Minuten gasförmige Salzsäure perlen, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Methanols werden 40 ml 5O°/oiges wäßriges Methanol zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt Diesem Reaktionsgemisch wird 1,0 g NaOH zugesetzt, worauf eine Stunde gerührt wird. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 1 n-HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird unter verminderten· Druck entfernt, wobei 0,996 g «-Hydroxy-{2-(P#/i-tri-
chioräthoxycarbonyl)-amino]thiazoi-4-yl-essigsäure vom Schmelzpunkt 135 bis 136° C erhalten werden.
NMR (ppm, 100 MHz, CDCl3): 4.90(2HaCI3CCH2-),
5.40(1H,s, CHCOOH),7.10(1Hä5-H).
5) Zu einer Lösung von 2,2 g Äthyl-Ä-methoxyimino-,8-oxo-y-brombutyrat in 40 ml Äthanol werden 1,22 g Dimethylanilin und 2,2 g N-iJJ^-Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflußkühlcr erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand des Reaktionsgemisches wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei 1,84 g Äthyl-Ä-methoxyimino-p-i/fyJ./S-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat vom Schmelzpunkt 125 bis 128° C in Form von Kristallen erhalten wird.
NMR (ppm, 100 MHz, CDCl3): 7.15(1 H,s,5-H).
6) Zu einer Lösung von 8,1 g Äthyl-a-methoxyimino-[2-(j3jJ,jS-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat in 50 ml Äthane! wird eine Lösung von 11,2 g KOH in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger wäßriger HCl angesäuert und der abgeschiedene Feststoff abgetrennt Durch Unikristallisation des Feststoffs aus wäßrigem Methanol werden 4,1 g «-Methoxyimino-p-OJ^JJ-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäure vom Schmelzpunkt 162 bis 163° C erhalten.
NMR(ppm, 100MHz,CDCl3+d6-DMSO): 7.26(1HaS-H).
7) Eine Lösung von 2,02 g Äthyl-«-methoxyimino-[2-(ß^^-trichloräthoxycarbonylaminojthiazol^yljacetat in 150 ml Äthanol, das 10% HCl enthält, wird in Gegenwart von 2,0 g 5%iger Palladiumkohle hydriert Nachdem 240 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und in 70 ml Äthylacetat suspendiert Zur Suspension werden 20 ml 5%iges
ίο wäßriges NaHCO3 gegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingeengt wobei 1,22 g [2-<^JJji-Trichloräthoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]glycin-äthylester erhalten werden.
NMR (ppm, 10OMHz1CF3COOD):
5.82(1Ha CH- COOC2H5), 7.74(1 H.S.5-H).
8) a. Eine Lösung von 19.3 g Äthyl-«-oxyiminq-ß-oxoy-chlorbutyrat und 8,0 g Thioharnstoff in 200 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 10%iger wäßriger HCl gelöst Die
25-Lösung wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Butyrat zweimal mit Äther gewaschen und mit NaHCO3 auf pH 7,0 bis 7,5 eingestellt Durch Extraktion des Gemisches mit Chloroform werden 6,4 g Äthyl-«-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat vom Schmelzpunkt 137 bis 138° C (Zers.) erhalten.
IR(NuJoI1Cm-1): 3430(C=NOH), 1710 Ester)
b. 2,15 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Äthyl-«-oxyimino-2-aminothiazol-4-yI-acetats werden in einem Gemisch von 20 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure und 10 nl Methanol gelöst. Zur Lösung werden 1,5 g Zinkstaub gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt! und der Rückstand durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz »Amberlite IR-120(H)«e gefüllt ist. Die Säule wird zur Entfernung der Ameisensäure mit Wasser gewaschen und dann mit 10%igem wäßrigen Ammoniak eluiert, wobei 1,49 g 2-Aminothiazol-4-yl-glycin erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 186 bis 190° C (Zers.) erhalten.
Analyse:
Berechn. für C5H7OjN3S · V2H2O:
C 32.96; H 4.43; N 23.06.
Gef.:
C 32.94; H 4.61; N 22.22. NMR (ppm, 100 MHz1CF3COOD):
5.25(lH,s, CH-C OO H), 6.75 (lH,s, 5-H).
Mit Ninhydrin-Reagens färbt sich das Produkt rot.
9) Eine Lösung von 19,3 g Thioharnstoff und 53,5 g Athyl-a-oxyimino-jil-oxo-y-ehlorbutyrat in 300 ml Äthanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser zum Rückstand wird die erhaltene wäßrige Lösung zv/eimal mit Äther gewaschen. Dann
werden 130 ml 85%ige wäßrige Ameisensäure und 150 ml Äthanol zugesetzt Diesem Gemisch werden 37 g Zinkstaub allmählich zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.
Das filtrierte Reaktionsgemisch wird durch eine'Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz »Amberlite IR-nofH)«* gefüllt ist Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 10%igem wäßrigem Ammoniak eluiert, wobei 27,5 g gereinigtes 2-AminothiazoI-4-ylglycin erhalten werden. Diese Verbindung ist mit der gemäß 8) hergestellten Verbindung identisch.
10) In 10 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure und 5 ml Äthanol werden 503 mg Äihyl-«-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetathydrochlorid gelöst. Nach Zugabe von 300 mg Zinkstaub zu dieser Lösung unter Kühlen mit Eis wird das Gemisch 3 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 300C eingeengt Der Rückstand wird mit 1 n-NaOH auf pH 7,5 eingestellt Durch Extraktion mit Äthylacetat werden 130 mg 2-Aminothiazol-4-yl-glycin-äthylester erhalten.
NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOD):
1.04 (3H,t -CH2CH3), 4.18(2H, q,
-CH2CH3), 5.35 (IH, s, CH-COOC2H5
650(1 H, s, 5-H).
Massenspektrum:
m/e 201,0549 (theoretisch 201,0571).
11) Zu einer Lösung von 26,6 g Äthyl-a-acetamido-/?- oxo-y-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 9,14 g Thioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt Zum Rückstand werden 50 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird mit 3 n-HCl extrahiert. Die hierbei abgetrennte wäßrige Schicht wird mit 1 n-NaOH auf pH 10 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert
Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wird eine geringe Menge Chloroform zugesetzt, wobei 7,0 g Äthyl-a-acetamido-2-aminothiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 161,1°C kristallisieren.
12) Zu einer Lösung von 34,6 g Äthyl-a-acetaniido-j9-oxo-y-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 18,9 g N-Acetylthioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit 5%igem wäßrigen NaHCO3 und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet Die durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhaltene ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 4,46 g ÄI;hyl-«-acetamido-2-acetamidothiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 148,9 bis 1500C erhalten werden.
13) Zu einer Lösung von 2,51 g N-^^-Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff und 2,66 g Äthyl-«-acetamido-0-oxo-)>-brombutyrat in 50 ml Äthanol werden 1,8 g N.N-Dimethylanilin gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Chloroform gelöst Die Lösung wird mit 3 n-HCI und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet Der durch Entfernung des Chloroforms erhaltene Feststoff wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wobei 1,43 g Äthyl-a-acetamido-2-(jSj3j3-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 161,9°C erhalten werden.
NMR (ppm, 100 MHz1OVDMSO):
1.15 (3H, t -CH2CH3), 4.09 (2H, q, -CH2CH3),
1.88 (3H1 s, COOH3), 4.96 (2H, s, Cl3CCH2),
\
5.42(1 H, d, CHCOOC2Hj)J-IS(IH1S1S-H).
14) Zu einer Suspension von 100 mg Äthyl-«-acetamido-2-(/J,JJ,^-rrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylacetat in 5 ml Wasser werden 2 ml 1 n-NaOH gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht mit 1 n-HCl auf pH 2,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt wobei 65 mg N-Acetyl-2-(j3,j?Ji-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycin vom Schmelzpunkt 158,00C erhalten werden.
NMR (ppm. 100 MHz,d6-DMSO):
1.89 (3H, s, COCH2), 4.97 (2H, s, Cl3CCH2),
5.40(1 H, d, /CH
15) Zu einer Lösung von 238 mg Äthyl-«-oximino-/J-j5 oxo-y-brombutyrat in 10 ml Äthanol werden 251 mg N-dJ.jS.jS-TrichloräthoxycarbonylJthioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden 50 ml Chloroform zugesetzt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 164 mg Äthyl-«-oximino-«-[2-(/?,0,|9-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat erhalten.
NMR(ppm, 10OMHz1CDCl3):
1.35 (3H, t, CH3CH2), 4.36 (2H, q, CH3CH2),
4.87(2H1S1Cl3CCH2),
7.94 (1H, s, Thiazolringproton).
16) Eine Lösung von 2,0 g Äthyl-a-[2-(j3,/8,]3-trichloräthoxycarbonylai-nino)thiazol-4-yl]acetat in 50 ml Äthanol, das 10% Salzsäure enthält, wird über 0,5 g 5%iger Palladiumkohle unter Schütteln hydriert.
Nach Aufnahme von 90 ml Wasserstoff hört die Reaktion auf. Nach Zugabe von weiteren 1,5 g Katalysator werden 170 ml Wasserstoff aufgenommen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wird mit Äther gewaschen und abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird in 5 ml Wasser gelöst und mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei 560 mg 2-(/?,0,/3-Trichlor-
äthoxycarbonylaminothiazoM-yl-glycinäthylester erhalten werden.
NMR (ppm, 100 MHz, CF3CO2D): 137 (3H, t, CK3CH2), 4.47 (2H, q, CHr 4.98 (2H, s, Cl3CCH2), 5.82 (1H, s, CH), 7.74 (1H, s, Thiazolringproton).
17) Zu einer Lösung von 3,40 g 2-(0,/?,0-TrichloräthoxycarbonylaminoJthiazoM-yl-glycin-äthylester in 50 ml Chloroform werden allmählich 1,2 g Triäthylamin und 2,SSg ß.ß./J-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten werden 100 ml Chloroform dem Gemisch zugesetzt. Die erhaltene organische Lösung wird mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, 1 η-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird η-Hexan zum Rückstand gegeben, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird aus einem von Ligroin und η-Hexan umkristallisiert, wobei 4,11 2-(/?,j3jJ-Trichloräthoxycarbonyl&niino)thiazol-4-yI-N-,/?,/?-trichloräthoxycarbonyl)glycin-äthylester erhalten werden. Ausbeute 82%.
NMR(ppm, 100MHz1CDCI3):
1.21 (3H, t, CH3CH2), 4.60 (2H, q, CH3CH2), 4.83 und 4.86 (4H, zwei s, Cl3CCH2), 5.60 (1H, d, CH), 6.98 (1H, s, Thiazolringproton), 7.38(1 H, d,«-NH).
18) Zu einer Lösung von 3,82 g 2-(j3j3,j9-TrichloräthoxycarbonylamincJthiazoM-yl-N-i/i./yi-trichloräthoxycarbonyl)glycin-äthylester in 150 ml Äthanol wird eine Lösung von 1,94 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und zweimal mit je 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird η-Hexan gegeben, wobei sich ein rohes Produkt abscheidet. Das rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 1,83 g 2-(/3,J9,j3-Trichloräthoxycarboriylami-
noJthiazol^-yl-N-^.jJ-trichloräthoxycarbonyOglycin erhalten werden. Ausbeute 50%.
NMR (ppm, 100 MHz, CDCI3):
4.80 (4H, s, Cl3CCH2), 4.65 (1H, s, 2-NH), 5.48 (1H, breit d, CH), 6.14 (1H, breit d, a-NH), 6.95 (1H, s, Thiazolringproton).
19) Zu einer Suspension von 3,46 g 2-Aminothiazol-4-yl-glycin in 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden tropfenweise 12,66 g /J.ß.ß-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben, während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten werden 250 ml Äthylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit 70 ml 1 η-Salzsäure gewaschen. Das Äthylacetat wird abgetrennt, worauf dreimal mit 50 ml 3%iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert wird. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Äthylacetat gewaschen, mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasser-
freiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Durch Zugabe von n-Hexan zum öligen Rückstand wird das rohe Produkt ausgefällt Das rohe Produkt wird abgetrennt und aus einem Geniisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 510 mg 2-(/?,/?,/?-trichloräthoxycarbonyl)glycin erhalten werden. Dieses Produkt ist mit der gemäß 18) hergestellten Verbindung identisch.
20) Zu einer Lösung von 18,7 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-0-oxo-butyrat in 100 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 15,9 g Brom in 20 ml Chloroform unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei derselben Temperatur und weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Zum Rückstand werden 250 ml Äthanol und 15,2 g Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und gekühlt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zum Rückstand werden 250 ml Wasser zum Ausfällen eines Feststoffs gegeben, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dies ergibt 17,9 g Äthyl alpha-Äthoxyimino^-amino-thiazoI^-yl-acetathydrobromid. Ausbeute 55%.
NMR (ppm, 100 MHz,d6-DMSO):
1.30 und 1.32 (6H, zwei t, CH3CH2), 4.28 und
4.37 (4H, zwei q, CH3CH2),
7.63 (1H, S, Thiazolringproton),
9.12(2H, breit S1NH2).
J) 21) Zu einer Lösung von 2,43 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetathydrobromid in 25 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 1,43 g Chloracetylchlorid unter Kühlen und Rühren gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 150 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird wiederholt mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, wobei ein Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,90 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetamino)-thiazol-4-ylace-
5» tat. Ausbeute 79%.
NMR (ppm, 100 MHz,d6-DMSO):
1.24 und 1,27 (6H, zwei t, CH3CH2),
4.22 (4H, zwei q, CH3CH2),
4.30 (2H, S, CH2CO),
7.99 (1H, S, Thiazolringproton).
22) 1,06 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetylamino)-thiazol-4-ylacetat werden in einer Lösung von 0,94 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 40 ml Äthanol und 2 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wird, worauf weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Lösung wird zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit 1 η-Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,88 g alpha-Äthoxyimino-
2-(chloracetylamino)thiazol-4-ylessig!>äure. Ausbeute 91%.
NMR (ppm, 100 MHz,d6-DMSO):
1.28 (3H, t, CH3CH2), 4.22 (2H, q, CH3CH2),
4.32(2H1S1ClCH2CO),
8.00 (1H, S, Thiazolringproton).
23) a. Zu einer Lösung von 5,03 g N-(|3,|3,j3-Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff und 5,32 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-^-oxo-y-brombutyrat in 50 ml Äthanol ι ο werden 3,03 g N,N-Dimethylanilin gegeben und die Mischung 2 Stunden in einem Wasserbad auf 800C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Äthanols destilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst Die Äthylacetatlösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man erhält 7,85 g Äthyl alpha-(2-jJ,j3,0-Trichloräthoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-alpha-äthoxyiminoacetat
als öl.
b. Zu einer Lösung von 2,00 g Äthyl alpha-(2-JJ,jS,j3-Trichloracetat in 40 ml Methanol werden 20 ml ln-Natriumhydroxyd gegeben. Die Lösung wird, 2 Stunden bei 5O0C gerührt und eingeengt. Zum Konzentrat werden 50 ml Wasser gegeben und die so erhaltene Lösung wird zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird auf pH 2,0 mit 3 η-Salzsäure eingestellt, um einen weißen Feststoff abzutrennen. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,40 g alpha-Äthoxyimino^-^/S^-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylessigsäure erhalten werden. Ausbeute 74,9%.
NMR (ppm. 60 MHz. de-DMSO):
1.13 (3H, t, CH3CH2), 4.06 (2H, q, CH3CH2),
4.90(2H1S1Cl3CCH2O),
7.40 (1H, S, Thiazolringproton).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Cephemverbindungen der allgemeinen Formel
    R1
    N—U—CHCONH—f
    R2
    COOH
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