SE445454B - Aminotiazoylettiksyraforeningar till anvendning som mellanprodukt for framstellning av antibiotiskt verksamma cefalosporinforeningar - Google Patents

Aminotiazoylettiksyraforeningar till anvendning som mellanprodukt for framstellning av antibiotiskt verksamma cefalosporinforeningar

Info

Publication number
SE445454B
SE445454B SE7902954A SE7902954A SE445454B SE 445454 B SE445454 B SE 445454B SE 7902954 A SE7902954 A SE 7902954A SE 7902954 A SE7902954 A SE 7902954A SE 445454 B SE445454 B SE 445454B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
solution
ester
compound
ethyl
Prior art date
Application number
SE7902954A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7902954L (sv
Inventor
M Ochiai
O Aki
A Morimoto
T Okada
K Kawakita
Y Matsushita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26257200&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE445454(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP49146567A external-priority patent/JPS5760345B2/ja
Priority claimed from GB24611/75A external-priority patent/GB1536281A/en
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of SE7902954L publication Critical patent/SE7902954L/sv
Publication of SE445454B publication Critical patent/SE445454B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7902954-2 rhydroxylgrupp som kan vara skyddad med en gängse förekommande skyddsgrupp, såsom alkyl, aryl och acyl, eller a) ett salt av föreningen (II), b) en ester av föreningen (II) i form av alkylester, substitue- rad alkylester, där substituenten är metylsulfonyl, halogen el- ler fenyl, arylester, substituerad arylester, där substituenten är metoxi eller nitro, eller en aralkylester eller c) ett reaktivt derivat av föreningen (II) såsom t.ex. en syra- halogenid, syraanhydrid, blandad syraanhydríd, cyklisk karboxi- anhydrid, aktiv amid eller ester.
De nya föreningarna (II) är användbara som mellanproduk- ter för framställning av antibiotiskt verksamma cefemföreningar med formeln H N 2 S 3 I i: cHcoNH /S l (I) Rz' 4"* N\/ c 24 o H2 COOH i vilken Rzl betecknar amino eller hydroxyl eller -CH- är en I I ~ R2 grupp med formeln -C- , i'vilken R5 har ovan angiven betydelse, äRf' R3 betecknar väte eller en metoxigrupp och R4 betecknar väte el- ler en rest av en nukleofil förening som kan vara cyano, azido, amino, N-alkylamino-, hydroxifenyl, en tertiär aminogrupp eller en grupp med formeln -W-R, i vilken W betecknar syre eller sva- vel ocb R betecknar väte, karbamoyl, N-alkylkarbamoyl, tiokarb- amoyl, N-alkyltiokarbamoyl, acyl, sulfamoyl, alkylsulfonyl eller en heteroring, eller farmaceutiskt godtagbara salter eller far- maceutiskt godtagbara alkyl-, aralkyl~, alkoximetyl-, u-alkoxi-, alkyltiometyl- eller acyloxialkylestrar därav.
Cefemföreningarna I uppvisar starkt antibiotiska egenska- per mot ett stort antal mikroorganismer inkluderande såväl gram- positiva som gramnegativa bakterier, särskilt genom oral administ- rering och cefemföreningarna I kan användas som terapeutiska me- 7902954-2 del mot olika bakterieinfektioner hos djur inklusive människor.
Föreningarna II kan erhållas genom att i) reducera en förening med formeln 1 R S .
N CCOÛH NR5 i vilken R5 betecknar en hydroxylgrupp, som kan vara skyddad, och R1 har ovan angiven innebörd, eller ett salt eller ester därav, åtföljt av avlägsnande av eventuell skyddsgrupp, ii) genom att omsätta en förening med formeln xcflz - c -/c - cooH (XII) öY \Z i vilken X betecknar halogen och, när Y betecknar väte, Z beteck- nar en aminogrupp som kan vara skyddad, eller Y och Z tillsammans betecknar en grupp med formeln = NRS (där R5 är en hydroxylgrupp, som kan vara skyddad) eller ett salt eller ester därav, och en förening med formeln (XIII) i vilken R12 betecknar en lägre alkoxigrupp eller aminogrupp, som kan vara skyddad, åtföljt av avlägsnande av eventuell skydds- QIUPP1 iii) genom att omsätta en förening med formeln HZNY S JL c-coon (XV) NR5 i Vilken RD här Ovan angiven innebörd, eller ett salt eller es- ter därav med ett diazoteringsreagens, eller iv) genom att omsätta en förening med formeln 7992954-2 s R14 - É (xvrl) i vilken R14 betecknar en aminogrUPPf Som kan vara skyddad, med trihalogenaceton i närvaro av en bas under bildning av en för- ening med formeln R14 S W ïu/fil .
N CH0 (XVIII) i vilken R14 har ovan angiven innebörd, underkastat föreningen XVIII additionsreaktion med vätecyanid och hydrolysera den sålun- da erhållna produkten följt av avlägsnande av evemïæll skydds- grupp- " d I formeln II avses med skyddad hydroxylgrupp en hydroxyl- grupp skyddad med en lättavlägsnad skyddsgrupp för hydroxylgrup- pen. Sådana lättavlägsnade skyddsgrupper för hydroxylgruppen kan ekempelvis vara en acylgrupp, såsom formyl, acetyl, kloracetyl, trifluoracetyl, metcxiacetyl, fenociacetyl, bensoyl, bensoylfor- myl, p-nitrobensoyl, etoxikarbonyl, B,8,5-trikloretoxikarbonyl, ß,S,ß-tribrometoxikarbonyl, p-nitrofenoxikarbonyl etc, en under relativt milda betingelser lättavlägsnad skyddsgrupp, såsom tetra- hydropyranyl, tetrahydrotiofuranyl, metoxitetrahydropyranyl etc.
Inom uppfinningens ram inkluderas även reaktiva derivat av föreningarna II. Som reaktiva derivat av föreningar II kan nämnas syrahalogenider, syraanhydrider, blandade syraanhydrider, cykliska karboxianhydrider, aktiva amider och estrar därav.
Föreningen II kan föreligga som D- och L-isomer med av- seende på u-kolet och vilken som helst av dessa isomerer liksom en blandning av dem kan användas för framställning av cefalo- sporiner eller penicilliner med asymmetriskt centrum vid a-posi- tion, varvid D-isomererna är mera antibiotiska än L-isomererna.
Föreningarna II kan framställas medelst de ovan nämnda förfarandena i) - iv) och användas i de tillstånd i vilka de er- hâlles eller efter avlägsnande av eventuella skyddsgrupper.
I föreningarna II betecknar R5 en hydroxylgrupp, som kan vara skyddad. Som skyddsgrupper för hydroxylgruppen kan användas vilken som helst gängse förekommande skyddsgrupp, så länge denna ej stör reaktionen och man kan använda t.ex. lägre alkylgrupper, _ __... _. u-v-m- 7902954-2 såsom metyl, och etyl, arylgrupper, såsom fenyl och tienyl, acyl- grupper, såsom acetyl och bensoyl m.fl. (i) Reduktion av föreningen (IV) De vid reaktionen använda reduktionsbetingelserna kan väljas med ledning av kända reduktionsmetoder och företrädesvis användes katalytisk reduktion med användning av katalysatorer såsom Raneyanckel, platinaoxid, palladium-kol, rutenium-kol, ro- dium-kol, koppar-kromoxid etc, reduktion med användning av nascent väte erhållen genom samtidig närvaro av metaller, såsom natrium, natriumamalgam, aluminiumamalgam-etc. och vatten, alkoholer etc, reduktion med användning av metallhydridkomplex, såsom litium- aluminiumhydrid, dietylaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, natriumborhydrid etc, reduktion genom behandling med metaller, såsom zink, järn etc. i lösningsmedel, såsom ättiksyraanhydrid, myrsyra eller vattenhaltiga blandningar därav, elektroreduktion m.fl. Reaktionsbetingelserna, t.ex. reaktionstemperaturen, tryc- ket, valet av lösningsmedel, reaktionstid m.fl. väljes allt ef- ter typen av utgângsmaterial, reduktionsmetod etc. Efter reduk- tionen kan reaktionsblandningen eventuellt underkastas reaktion för avlägsnande av eventuella skyddsgrupper.
De sålunda erhållna föreningarna behandlas sedan eventu- ellt vidare för avlägsnande av eventuella skyddsgrupper. Skydds- gruppen för aminogruppen kan exempelvis avlägsnas genom syra- behandling för t-butoxikarbonyl etc, genom behandling med zink och en syra för ß,8,8-trikloretoxikarbonyl etc, genom katalytisk reduktion för p-nitrobensyLoxikarbonyl etc. Skyddsgruppen för hydroxylgruppen avlägsnas exempelvis genom behandling med kali- umvätekarbonat i vattenhaltig metanol för formyl eller trifluor- acetyl etc, med utspädd saltsyra för tetrahydropyranyl etc, med zink och en syrabehandling för ß,B,B-trikloretoxikarbonyl etC .
Esterresterna i karboxylsyrorna avlägsnas exempelvis ge- nom syrabehandling för benshydryl, p-metoxibensyl etc, genom al- kalibehandling för B-metylsulfonyletyl etc, genom vattenbehand- ling för trimetylsilyl, dimetylsilenyl etc, genom behandling med zink och syra för ß,ß,ß-trikloretyl etc. och genom reduk- tion för p-nitrobensyl etc. “7902954-2 Karboxylgruppen i utgångsföreningarna IV kan skyddas med en skyddsgrupp, som kan avlägsnas under milda betingelser, som ej stör tiazolringen, t.ex. syra eller alkali, reduktion etc.
Dessa skyddsgrupper kan därför väljas bland sådana grup- per, som vanligen användes inom peptidsyntesen för att skydda karboxylgrupper, t.ex. alkalimetaller, såsom natrium, kalium etc, alkylgrupper, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, isobutyl, t-butyl m.fl., substituerade alkylgrupper, såsom 8-metylsulfonyletyl, trikloretyl, difenylmetyl etc, allyl- grupper, såsom fenyl och tolyl, substituerade arylgrupper, såsom p-tert-butylfenyl, p-nitrofenyl etc, aralkylgrupper, såsom ben- syl, fenetyl och tolubensyl och substituerade aralkylgrupper såsom p-metoxibensyl, p-nitrobensyl m.fl. ' Vid reaktionen förefaller det som om man får bättre re- sultat när utgångsföreningen IV har en skyddad hydroxylgrupp som substituenten R5.
Föreningarna II kan renas på i och för sig känt sätt, såsom genom lösningsmedelextraktion, pH-justering, kristallisa- tion, omkristallisation, destillation, kromatografi, jonbytes- kromatografi etc. I Den isolerade föreningen är en DL-blandning och kan lö- sas upp i D-form och L-form genom överförande i lämpligt optiskt aktivt kristallbildande salt, t.ex. salt med vinsyra, mandelsy- ra, äppelsyra, kamfer-sulfonsyra etc. ' (ii) Omsättning av föreningarna XII och XIII I utgångsföreningarna XII betecknar X halogen, såsom klor, brom, jod och fluor.
När Y betecknar väte, betecknar Z en aminogrupp, som kan vara skyddad med exempelvis sådana grupper som nämnts ovan.
Alternativt betecknar Y och Z tillsammans en grupp med formeln =NR5 och även_sådana grupper har illustrerats ovan. _Karboxylgruppen i föreningarna XII kan skyddas på samma sätt som nämnts vad beträffar föreningarna IV.
Vid reaktionen är det önskvärt att omsätta i huvudsak ekvivalenta molmängder av de båda utgångsföreningarna XII och XIII. 7u9ü2954-2 Reaktionen genomföres vanligen i lösningsmedel och bland lämpliga lösningsmedel må väljas ett organiskt lösnings- medel, som ej stör reaktionen, t.ex. metanol, etanol, propanol och tetrahydrofuran. , Reaktionen förlöper smidigt vid rumstemperatur eller un- der âterflödeskokning. Reaktionen är vanligen avslutad inom nâ- gon eller några timmar. Reaktionen kan fås att förlöpa smidigare, om man tillsätter en bas, såsom dimetylanilin eller trietylamin till reaktionssystemet.
Efter avslutad reaktion kan skyddsgruppen avlägsnas eller införas genom användning direkt av reaktionsblandningen eller efter isolering. " Reningen av föreningarna kan utföras på samma sätt som nämnts ovan under (i). När utgångsföreningarna XIII, i vilka R12 betecknar en lägre alkoxigrupp, används, erhålles en förening, i vilken R1 betecknar en hydroxylgrupp. (iii) Diazotering av föreningarna XV Karboxylgruppen i utgângsföreningarna XV kan skyddas på samma sätt som nämnts ovan för föreningarna IV.
Reaktionen genomföres vanligen i ett lösningsmedel, t.ex. vatten eller en blandning av vatten och organiska lösningsmedel, som lätt blandar sig med vatten och ej stör reaktionen, såsom alkoholer, t.ex. metanol och etanol, etrar, t.ex. tetrahydrofu- ran och dioxan. i Som diazoteringsreagens användes lämpligen salpetersyr- lighet, alkylnitriter, kvävedioxid, nitrosylklorid etc, t.ex. natriumnitrit eller amylnitrit. _ Reaktionen genomföres vanligen i närvaro av en syra vid en temperatur mellan O och BOOC under en tid av någon och flera timmar.
Den vid reaktionen använda syran är exempelvis saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, myrsyra eller ättiksyra.
Då u-oximino-2-substituerade-tiazol-4-ylättiksyraderiva- ten omfattade av dessa föreningar XIV och XVI teoretiskt kan föreligga som syn- och antiisomerer med avseende på oximinogrup- pen, kan var och en av dessa båda isomerer användas som mellan- produkter. (iv) Omsättning av föreningarna XVII och trihalogenace- ton 7902954-2 8 R14 betecknar sådana aminogrupper, som kan skyddas på ovan illustrerat sätt och föreningarna XVII är därför exempel- vis av typen N-(trikloretoxikarbonyl)tiokarbamid, N-(t-butoxi- karbonyl)tiokarbamid; N-(bensyloxikarbonyl)tiokarbamid etc.
Som trihalogenacetoner må exempelvis nämnas 1,1,3-trikloraceton och 1,1,3-tribromaceton.
“ Reaktionen kan med fördel utföres i ett lösningsmedel.
Vilket som helst lösningsmedel, som förmår lösa båda utgángsmate- rialen, kan användas så länge de ej stör reaktionen och helst användes alkoholer, såsom metanol, etanol och propanol, ketoner, såsom aceton och metyletylketon, etrar, såsom eter, tetrahydro- furan och dioxan och blandningar av dessa. Reaktionen förlöper smidigare i närvaro av en bas, såsom pyridin, pikolin, kinolin, isokinolin, trietylamin, tributylamin, N-metylpiperidin, N-me- tylmorfolin, N,N-dimetylanilin och N,N-dietylanilin. Reaktionen förlöper vid rumstemperatur men kan pâskyndas genom upphettning.
Det är därför lämpligt att upphetta till ungefär kokpunkten för det använda lösningsmedlet.
Om lämpliga betingelser användes vid förfarandet, kan en mellanprodukt 4-brommetyltiazol erhållas i vissa fall.
I De erhållna föreningarna XVIII underkastas additionsreak- tion med vätecyanid för erhållande av s.k. cyanhydrinföreningar.
För detta ändamål omsättes cyanider,sâsom natriumcyanid och ka- liumcyanid med föreningarna XVIII.
Z Cyanhydrinföreningarna kan isoleras som stabila acylderi- vat genom att man skyddar dem med en lämplig skyddsgrupp, t.ex. formyl eller acetyl. Exempel på lämpliga metoder är att man om- sätter ättiksyraanhydrid med cyanhydrinföreningarna i pyridin.
Reaktionen för framställning av cyanhydrinföreningarna eller de- rivat därav genomföres företrädesvis i lösningsmedel och i när- varo av någon bas. Lösningsmedlet är till för att lösa båda ut- gångsföreningarna och basen, vatten eller en blandning av vatten och organiska lösningsmedel blandbara med vatten (t.ex. metanol, etanol, aceton och dimetylformamid) användes vanligen. Bland användbara baser kan nämnas t.ex. svaga baser, såsom kaliumväte- fosfat, natriumvätesulfit och trietylamin. Reaktionen genomföres lämpligen under kylning eller i närheten av rumstemperatur för att undvika icke önskvärda bireaktioner. Reaktionen för erhållande av _ cyanhwüünföreningarnasom a-acetoxi-acetonitrilderivat genomföres 7902954-2? vanligen genom att omsätta ättiksyraanhydrid med de förra för- eningarna i lösningsmedlet i närvaro av en bas. Vid denna reak- tion kan vilket som helst lösningsmedel användas, såvida det ej stör reaktionen och man kan t.ex. använda aprota lösningsmedel, såsom kloroform, koltetraklorid, tetrahydrofuran, pyridin, di- metylformamid eller blandningar därav. Vilka som helst baser kan användas såvida de ej stör reaktionen och föredragna baser är organiska tertiära baser, såsom pyridin, kinolin, isokinolin, trietylamin, N,N-dimetylanilin m.fl. Bland dessa föredras pyri- din, eftersom det också fungerar som lösningsmedel. Ovan nämnda ättiksyraanhydrid föredras särskilt som acyleringsmedel men and- ra acyleringsmedel inkluderande acetylklorid kan också användas.
Reaktionen förlöper smidigt under kylning men eventuellt kan den genomföras i närheten av rumstemperatur.
. Pâ detta sätt erhållna cyanhydrinföreningar underkastas hydrolys. Hydrolysen utföres i lösningsmedel i närvaro av en syra eller bas. Som lösningsmedel användes vanligen metanol el- _ler etanol.
Reaktionen genomföras med fördel under kylning eller i närheten av rumstemperatur för undvikande av icke önskvärda bi- reaktioner. Vid reaktionen användes som syra företrädesvis en oorganisk syra, såsom saltsyra eller svavelsyra, och som bas nat- riumhydroxid eller kaliumhydroxid.
Då det sålunda erhållna d-hydroxiättiksyraderivatet är en racemisk blandning, kan den delas upp i sina optiskt aktiva isomerer, dvs D-formen och L-formen, på i _och för sig känt sätt, t.ex. genom överförande i en lämplig diasteromer.
" Exemgel 1 En lösning av 10,0 g N-(S,B,B-trikloretoxikarbonyl)tio- karbamid, 12,0 g 1,1,3-tribromaceton och 5,0 g dimetylanilin i 100 ml etanol upphettades under återflöde under 2 timmar.
Efter kylning avlägsnades etanolen under reducerat tryck och den oljiga återstoden löstes i etyläcetat- Etylacetatskiktet tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Etylacetatet avlägsnades under reducerat tryck och den oljiga återstoden löstes i en liten mängd kloroform. Ur lösningen erhölls sedan den fått stå vid rumstemperatur 2-(ß,ß,ß- -trikloretoxikarbonyl)amino-4-formyltiazol i kristallin form.
Utbyte 5,0 g. smältpunkt: 1sa-19o°c. ?9@2954-2 10 Umaiye »jøerännat far c7s¶5o_N'2s017= C 2?,69 W 1,66 N 9,25 Funnet: C 27,87 H 1,69 N 9,Ql man (ppm, los fine, cnciö--aö Janson 5,s5 (2:;1,s,c1¿ccn2-), 8,05 (iH,S,5-H), 9,30 (iH,S,CHO).
Exemoel 2 Till en blandning av 1,0 g 2~(ß,fi,ß-trikloret0xikarbonyl)- annno-ls-»foringfitiazoi, 0,87 Imgrobf, 6 .m1 vatten sen 4 m1 di- metylfcrmamid sattes 0,33 g KCN vid rumstemperatur och bland~ ningen omrördes under 50 minuter. Reaktionsblandningen extra- nerades med etylacetat och etylacetatskiktet tvättades med vatten och torkades. Efter förångning av etylacetatet erhölls m-hydroxi-¿fÉ~(ß,6,ß-trikloretoxikarbonyl)aminotiazol-4-yl¿7- acetonitril. Utbytet 1,127 g. _ man (ppm, 100 MHz, cncijy 4,90 (2H,s,c1¿ccH2-), 5,70 @&sfW¶Ü,L¶3@ßsjm.
Exemgel 3 _ :vill en lösning av 1,10 g, a-nydrøxi-f 2-( ß,ß,ß-_tri1<10r- etoxikarbonyl)aminotiazol-4-yl_7äcetcnitril i i ml pyridin sattes 2,5 ml ättiksyraanhydrid under kylning med is och bland- ningen omrërdes under 1 timme.¶ Till blandningen sattes eter och vatten och det organiska skiktet tvättades med utspädd NaHCG3 och sedan med vatten. Efter förângning av etern erhölls a-acetoxi-[fä-(B,B,ß-trikloretoxikarbonyl)aminotiazol-4-yl_7? acetonitril. Utbyte 1,3 g. _ ' Air-an (ppfß 100 242-12, cDc13)=2,20 (3H,s,c0c:-:¿_ , 5,00 (2H,s,c13c01-12-), 6,60 (lins, >cHcriI), (1H,s,5n).
Exemgel 4 0 Till en lösning av 1,30 g a-acetoxi~¿fä-(3,ß,ß-triklor- etcxikarbcnyl)aminotiazol-4-yl_7äcetonitril i io ml metanol sattes gasformig klorvätesyra under 10 minuter under iskylning och blandningen fick stå vid rumstemperatur under i timme. Ef- ter förångning av metanolen sattes RO ml 50%-ig metanol till återstoden och cmröring företogs under 1 timme. Till dennas reakticnsblandning sattes i,O g NaUH och omrördes under 1 timme.
Metanolen avlägsnades under reducerat tryck och återstoden extra- hetades med etylacetat efter att ha surgjorts med 1N HC1. Etyl- aoetatskiktet tvâ tades med vatten och tcrkades. Etylacetatet avlägsnades under reducerat tryck, varefter erhölls d-hydroxi~ 1f~2-(8,ß,ß-trikloretoxikarbonyl)amino_7tiazol-4-ylättiksyra. 79002954-2 11 Wïtbyte (),jy@ Analys ~ neruknnt för ü3H705N2ßC13; H 27,42 1 a,ol N 3,91 Funnet: U 2?,7B H 2,05 H 8,08.
Nnfi (ppm, Lou kHz, CDCl¿): _4§90 f2H,s,ul3CC¶2-), 5,40 (1H,s, >mxwfioon), T,lo (1H,:,5-H3.
Exempel 3 Till en lösning av 2i,Äj g etyl-a-etoxiimíno-ß~oxo-'Y- f= _ . ...än _., ' 1. emn.: L55~L;U“L. -brombutyrat i 80 nl etanol sattes 8,8; 3 metyltionokarbamat och blandningen upphettadee under àterflöde under 1,5 timmar.
Efter Kylning avlågsnades etanolen under reducerat tryck sun den oljiga återstoden löstes i Kloroform. íloroformlösningen 1 CU vättades, torkades och kondenserades. Iøndensatet renades :W genom Krom:tc¿rafi på silikagel, varigenom erhölls 11,9 3 tvl~a-etoxlimino- 2~h droxitiazol-4-~l\acetat. .Smuz 4-fF°“ -1 y -- I ., Ö, v» (D Analys - hcrïknat för C9H12O4N2S: c H4,:5 H 4,95 M 11,u7 Funnet: C 44,54 H 5,04 N 11,53 NMR (ppm, leo aug, cDc13)= 6,33 (iH,s,š~H). ßflüm cl Ü , Till en lösning av LO g etyl-æ-etoxiimíno-(2-nydroxitíazol~ -4-y1)acetat i 30 ml etanol sattes en läsning av 1l,#7 5 KOH i 50 ml vatten vid rumstemperatur och slandningen omrördes under 25 minuter. fieaktionsblandnlngen kondeneerades under reduce- : Hcl. Etylacetatextraktet rat tryck och surrjordes med 10% av reaktionsblaniningen extraherades med 1 %-lg NaHCO¿. Vatten- skiktet eurgjordes sedan med 10%-in HCl och eztraherades ånyo med etylacetat. Ur etylacetatextraktet erhölls efter tvättning, torkning och kondensering en kristallin substans. Omkristalli- sation ur mensen-etanol gav a-etoxiimino~(2-nydroxitlazol-M-yl) fittimsyra. utbyte 7,5 ¿. amp; i§1,5°u (sönaerdeining).
Analys ~ neraknat för C7H80¿N2S: c ;8,§8 n ,72 N 12,95 Funnet: C 35,65 H ,85 N 15,06 NHR (ppm, 100 H52, <6-DMS0): 6,6h (iH,s,5-H).
Exempel ¶ Till en blandning av 1 ¿ a-acetoxiinino-(E-nydroxitiazol- w» \,\l \_;J ~4-yl}-ättikeyra, LP ml 50%-ig myreyra och 5 ml metanol sat- tes succesuivt 0,9 3 zinkpulver under kylning med is. Bland- ningen omrördes under 1 timme i detta tillstånd och därefter 7902954-“2 12 Iunder 30 minrter vid rumstemperatur. neaktioneblandningen filt- rerades och filtratet leddes i en kolonn packad med jonbytar- hart: ("Amberlite IR~i20(H)") för erhållande av renad 2-hydroxi~ tiazol-4-ylglycin.
Analys - beräknat för C5H6G3N2S: N 16,03 Funnet: 'N 15,96 NHR (ppm,'1G0 HHZ, CF3COOD): 5,56 {lE,s, 3*CH-COOH), 6,91, (1H,s,5-H}.
Exemgel 3 - _ 4Till en blandning av HO ml íM HCl och 100 nl vatten sattes under iskylning 8,8 g etyl-m-oxiimino-(2-aminotiazol-%-yl)ace- tat. En lösning av 2,8 g NaN02 i 20 ml vatten sattes droppvis till denna lösning under en period av 20 minuter. Efter omrö- ring under 2,5 timmar under iskylning cxtraherades reaktions~ blandningen med 200 ml etylacetat. Extraxtet tvättades med vatten och dehydratiserades. Etylacetatct fràndestillerades och den resalterande oljan renades medelst kromatografi på si- likagel under bildning av etyl~d-oxiimino(2-hydroxitiazol-*- -yl)-acetatl 7 NHR (p““¿ 130 NHZ, CDCl3): 1,3? (}H,t,CH2CH¿}, 4,33 (2H,q, CHECHBÉ, 3,02 (iH,%,§-H\..
L “* Exemnel Q Till en lösning av 1,3 g etgl-a-oxiimino-(2-hydroxitiazol- -4-yl)acetat i 5 nl etanol sattes under iskylning 30 ml §OG~ig myrsyra. Zinkpulver (i,l7 5) sattes successivt till denna lös- ning under 5 minuter under omröring. Reaktioneblandningen om- rördes under 2 timmar under iskylning och filtreradee. Filtra~ tet kondenserades under reducerat tryck och återstoden hälldes i 10 ml vatten. Vattenskiktet neutraliserades med lO%~ig NaHCO; och extraherades sedan med etylacetat. Extraktet tvät~ tadeslmed vatten sen dehydratiserades. Etylacetatet frånde- stillerade: och den resulterande oljan renades genom krommato- grafí på silikagel för erhållande av et;l-2-hydroxitiazol-h- ~yl5lycin.
:Jr-an (ppm, ioo rfziza, cfaciïg: 1,22 -f3H,t,-=¿H2cf1,jj1, 4,27 (zz-Lq, -C' OEM), 4,65 (iH,s, :>C§fCOOC2H5), Tlë-(lfife,5-H), f) ..
L.
Estern acvlerades med ß,ß,B-trikloretylklorfcrmiat i Cñnül, 1 nïrvnro av trietylauin under níldning av u-{ß,ß,ß- (- L. -triklaretoxikarbonylanino)-(2-h;¿foxí'iqzol-H-yljauetat. '7902954-2- Fšnalys ~ 'ïr Funnzt: ï 7,¿; rvf du, 3,, * ' / » » -\ f ~ -_- _ . , lllt¿l,, 4,¿, (2H,s,ø15c0H2), 5,3; \1H,«,;>ufi-uo@c\tü), "' I l;, axx, cuclïïz 1,26 (7H,t, ~CHÜcn7}, h,2: ( s NHR k V/»wrr ' E \ r..
\-«.L; >~1,,"'H; n I' jfï ïr Pri .L - .._ _ en lïuninç av 1,93 g etyl-a-o;šimino-fi-oxo-'¥~klor- hu yrat i 10 nl etanal sattes 1,27 g etyltionokarbamlt och b1andnin;en_upphettades under 2 timmar under återflöie. Efter kylning indunstades etanolen, varefter lan reztevande ol i¿a substansen venadea fiedelst kromatc¿rafi på silikagel för er- hållande av etyl~n-axiimino-(2-hyuroxitíuzol-Å-yl)acetat. Es- tern var ílentisk med den i exempel E urhíllna substansen L alla avsaendcn. l l Jæhli Llll än lösning av 2,65 g etyl-a-pnetamído-3~oxo-1-brom- butyrat i li ml etanol sattes l,0j 3 metfltlsnokarbamat. Bland- ningen wpphcttuöcs under l,§ timmar unf - återflöde :ch non- centverades under reducerat tryck.' Knnatntratet löstes L klo- roform. šloroformskiktet tvättades, torkades och koncentrera- 'lande av etyl-a-acetamido(2-hydroxitiazol-Ä-yl}- des för cl. acetat l farm av ett oljigt material. Jenna cster (2,0 ¿} lös- te: i ii ul metanol och härtíll sattes an löcring av 3,0; 3a(G¶f¿.ÉH¿U i 50 nl vatten och kula ïlandnin an omrßrdes viö 7006 under 3 timmar. Efter kylning bubblades basformig C>¿ gä- nom reaktiunsblandningen för utfällnin¿ av BaCC,. På detta sätt utfälld BaCO3 frânfiltrerades och filtratet fick passera genom en kclann packad med jonbytarharts (“Amber1ite IR-i20(H)") för erhållande av renad 2-hydroxitiazol-4-Jlglycin. Detta ämne var identiskt med det i exempel 7 erhållna ämnet i alla avseen- den. lfi Till en lösning av 2,2 g etyl-a~mGtoxíimino-ß-o:o- U-nrom~ butyvat 1 P5 ml etanol sattes 1,22 g dimetylanilin och 2,2 g N-(ß,§,§-tríkloretcxitarbonyl)tiokarbanld. Blnndningen upphet~ Lades under ¿,5 timmar under äterflöde sun koncentrerades un- der reducerat tryck. Koncentratet från reaktíonsblandningen omkrista1lí.e§ades ur ligroin för erhållande av etyl-m-metoxi- imino~/"E-f3,3,ß-ïrikloretoxikarbsnylumíno)tíaaol-#~yl7hcfitatGt .q GAS-r. i form av nnictallßr. Utbyte 1,Eh 5. Smp.: 125~+.» '- a79Ü2954°2 14- Analys - beräknat för C11H12O5N3SCl3: -C 32,65 _ H 2,99 N 10,38 Funnet= c 32,81 H 3,14 N 10,19.
NMR (ppm, 100 MHZ, CDCl3): 7,15 (1H,S,5~H).
Den framställda föreningen befanns vara syn-isomeren.
Exemgel 13 _ ' ' Till en lösning av 8,1 g etyl-a-metoxiimino-¿?-(ß,ß,B4tri- kloretoxikarbonylamin0)tiazol-4~yl7-acetat i 50 ml etanol sattes en lösning av 11,2 g KOH i en blandning av 30 ml vatten och 150 ml etanol. Hela blandningen omrördes vid rumstemperastur under 1 tim. och koncentrerades sedan under reducerat tryck. Återstoden extraherades med etylacetat. Vattenskiktet surgjordes med 10%-ig HCl-lösning och avskilt fast material uppsamlades. Omkristallisation av den fasta återstoden ur utspädd metanol gav armetoxiimino~¿2- (ß,ß,B-trikloretoxikarbonylamino)tiazol-4~yl7"ättiksyra. Utbyte 4,1 g. smp.= 162-163°c. ' 2 Analys - beräknat för C9H8O5N3SOl6: C 28,70 H 2,14 N 11,16 Funnet: C 28,64 H 2,11 N 11,06.
NMR (ppm, 100 MHz, cDc13+a6-DMso)= 7,26 (1H,s,5-H). 9 Den framställda föreningen befanns vara syn-isomeren.
Exemgel 14 , ' 2,02 g etyl-u-metoxiimino-ÅÉF(6,B1B-trikloretoxikarbonylamino)-tiazol- -4-yl7acetat löst i 150 nd etanol innehållande 10% HCl hydrerades i närvaro av 2,0 g'5% Pd/kolÄ Sedan 240 nd väte absorberats, filtrerades reaktionsblandningen och filtratet kondenserades under reducerat tryck. Återstoden tvättades ned eter och suspenderades i 70 nd.efiqdacetat, varefter tillsattes 20 ml 5%-ig NaHCO3.* Etylacetatskiktet frånskildes, tvättades, torkades och kondenserades under bild- ning av [2-(B,B,ß-trikhmxfirndkarbonylamino)tiazol-4-ylyglycinetylester. mrwešnzzg.
Analys - beräknat för C10H12O4N3SCl3: C 31,89 H 3,21 N 11,16 Funnet: C 31,91 H 3,00 N 10,63.
NMR.(ppm, 100 Mz, CF3C0OD); 5,82 (1H,s,>Q§-C0OC2H5), 7,74 (1H,s,5-H).
Exemgel 15 (1) En lösning av 19,3 g etyl-d-oxiimino-ß-oxo-y-klorbuty- rat och 8,0 g tiokarbamid i 200 ml etanol upphettades under 2 timmar under återflöde. Blandningen kondenserades under reduce- rat tryck och återstoden löstes i 10 %-ig HCl. Lösningen tvät- tades tvâ gånger med eter för borttagande av icke omsatt “5 7902954-2 Fbutyrat och inställdes på pH 7,0-7,5 med NaHCO.. Efter extrak- tion av blandningen med kloroform erhölls 6,4 C etyl-a-oxiimino- -2-aminotiazol-4-ylacetat med smp. 137-158OC (sänderdelning).
Analys a beräknat för cis o3N5s= C 59,06 H 4,21 N 19,52 Funnet: C 59,64 H 4,09 N 19,62 IR (nujoi, om"1)= 5430 (c=Non),'i7io (ester) (2) Etyl-d-oxiimino-2-aminotiazol-H-yl-acetat (2,l5 3) erhållet under (1) löstes i en blandning av 20 ml 50%-ig myr- syra och 10 ml metanol. Härtill sattes l,5 g zinkpulver och blandningen omrördes under 5 timmar under iskylning. Den filtrerade reaktionsblandningen kondenserades under reduce- rat tryck och koncentratet matades genom en kolonn packad med jonbytarnarts ("Amber11te IR-12o(H)"). kolonnen tvättades med vatten för avlägsnande av myrsyra och eluerades sedan med 10%-ig ammoniaklösning, varigenom erhölls 1,49 g 2-aminotiazol~ "t \.>' _ -4-yl~glycid. Omkristallisation ur utspädd etanol gav en ren produkt med smp. 156-190°C (sönderdelning).
Analys - beräknat för C H O N S.l/2 H O ~ _ 5 7 2 5 2 C 52,96 H 4,45 N 25,06 Funnet: C 52,94 H 4,61 N 22,22 Nna (ppm, loo nnz, cr5cooD)= 5,25 (1H,s, ;»cg;coon), 6,75 (iHs S: 5"H) ~ Violett färg med ninhydrinreagens.
Exemgel 16 En lösning av 19,5 g tiokarbamid och 55,5 g etyl~d-oxiimino~ -B~oxo-'X-klorbutyrat i 500 ml etanol omrördes under 5 timmar vid rumstemperatur och kondenserades under reducerat tryck. 200 ml vatten sattes till återstoden och den erhållna vatten- .lösningen tvättades två gånger med eter. Härtill sattes 150 ml 85%~ig myrsyra och l5O ml etanol. Under kylning med is sattes 57 g zinkpulver successivt till denna blandning och blandning- en omrördes under 5 timmar vid rumstemperatur.
Den filtrerade reaktionsblandnin en matades genom en kolonn packad med jonbytarharts ("Amberlite IR-120(H)"). Kolonnen tvättades med vatten och eluerades med 10 %-ig ammoniaklösning, varigenom erhölls renad 2-aminotiaaol-4-Jlglycin (2T,5 g), som var identisk med den i exempel 15 erhållna produkten i alla av- Sêellåen a ...._..-.--, .- ._ vn'- 7902954-“2 16 F Exemgel if 503 mg etyl-a-oxiimino-2-aminotiazol-4-ylacetathydroklorid löstes 1 lo ml Soi-ig myrsyra och 5 ml etanol. 500 m¿ zinkpul- ver sattes till denna lösning under iskylning och omrördee un- der 5 timmar. Heaktionsblandningen kondenserades under reduce- rat tryck under 5000 och återstoden inställdee på pH 755 genom tillsats av iN NaQH. Extraktion med etylacetat gav 2-amino- tiazoleë-ylglyciretylester. Utbyte 150 mg.
'In-IR (ppmflšo Linz, crjcooln: 1,04 (Bang-eu om), 4,:re_(21«t,q, 25 41320213), 5,35 (1H,s,>c_11-cooc2H5), 6,9o'%1r1,e,5-1i), Mass: __m/e 20l,O549 (teoretiskt: 201,ü57í).
Exemoel 18 Till en lösning av 26,6 g etyl-a-ocetamido-ß-oao~I'-brom- butyrat i en blandning av 50 ml etanol och 20 ml eter sattee 9,14 g tiokarbamid och 15 ml pyridin. Blandningen omrördes un- der 1 timme vid rumstemperatur och därefter under 4 timmar un- der återflöde. Reaktionsblandningen kondenserades under redu- cerat tryck och 50 ml etylacetat sattes till återstoden. Bland- ningen extraherades med EN HCl. Det sålunda avskilda vatten- skiktet inställdes på pH 10 genom tillsats av iN NaOH och extra- herades med etylacetat.
Etylacetatextraktet tvättadee, torkades och kondenserades.
Till detta koncentrat sattes en liten mängd Kloroform för att få till stånd kristallisation av etyl~a~acetamido-2-aminotiazol- -4-ylacetat. 5 Utbyte 7,0 g. smp. 161,1°c.
Analys - beraknat för C9Hi3O3N5S: C 44,#5 H 5,59 N 17,27 Funnet: C 4%,46 H 5,24 N 16,99 ' Exemgel lg Till en lösning av 34,6 g et§l~a~acetamído~ß-oxo- X-brom- butyrat i en blandning av 50 ml etanol och 20 ml eter sattes l3,9 g_N-acetyltiokarbamid och 15 ml pyridin. Blandningen upp- hettades under återflöde under 4 timmar och kondenserades under reducerat tryck. Kondeneatet extraherades med ctylacetat och extraktet tvättadee med 5 %-ig NaHCO3-lösning, därefter med vatten och torkades. Den oljiga eubstans, som_erhö1ls nr ex- traktet genom borttagande av lösningsmcdlet renades genom kroma- tografi på silikagel under bildning av 4,46 g etyl-a»acetamido~ . . . i w .--~Û~ ~2-ac@tumluøfilaZol~fl~y1acßfiafi med Smp. LÅÛ,;~3gO U. 7902954-2 17 T.. - fknalys ~ neräknnt ïür Ci1Hi5O¿N¿L.l/H H §,§Q N lW,5U 1 5,HO H l4,21 .\ -« Till en lösning av 2,51 5 N-(3,5,ß-trikloretøxikarbonyl}- tiokarbamiu och 2,56 g etyl-a~acetamidc-fi-oxo-7-hrombutyrat i ÉÛ ml etanol sattes l,8 3 N,N-dimetylanilin. Blandningen an- rördes inder 24 timmar vid rumstemperatur och kondcnseradeu un- klurofurm Och mer reduccrit tryck. Ãtevstøden löstes i 30 lf ft med 3N E01, vatten sun torxades. Den festa à erstcden efte- borttagande av kloroformen renades genom :roma- t t ografi på sllika¿el under bildnin¿ av l,f4 Q etyl~a-acetnmido- 2 tikarbonvlamífil tíazol-4~ylacetat med ana. 0 . I minnet: ff jïifymjfg; 13,62: isio,o6 rim (pprq, iof; m2, dö-nrnicfi; 1,15 (;,11,t,-cH2cH.,,), -cïïgci-ïï), ißíš (3H,s,c-vc1~:¿), 4,96 (zznacilgscf-:É TEI (in, >cizcooc¿¿:-15)_. 7,13 (iH,.«.-,5-*--1).
F» J, Excngçl El Till en suspænsíon av lüO mg fityl~,-zceta§ída-?- (ßslï-G* ~trikloretn1lkarbcnylaminø)tiazol-Ä-ylauttat i E ml vatten sut~ tes Z ml LN Haäfl :ch blanäningen u;rörde; under 2 timfar vffifiumstempcrntur. Hoiktionsblandningen tvïttadcs ueü etylucfltat och vattenskiktct Cvzrfördes till pä 2,0 sed 1? H01 ozh extra- herade: sedan neä etylaoetat.- Extraktet tvïttudes, torr' och konüenscrades under bildning av 65 ng N-an~tyl~E-(ß,ß,G- :arbonylamino)-tiazol-4-ylgljcin nefi sfip. l58,o°C. -trikløret Analys - beräknat för C1OHl¿O5N3SC 31/; H20: C jO,"5 H 2,77 N iO,5i Funnet: C §3,15 H 2,52 N 10,23 HKH (ppm, 100 HH3, då-DMSO): 1,89 (3H,ß,CUCHÛ}; 4,97 (2H,S, cišcfiïlzz), 5,1.»-a (und, >cgcooia , :gin (iensß-ri).
Exemßel 22 Till en läsning av ljß mg etyl-a-ox rat L 10 nl fltanol sattes 25l mg N-(ß,3,S-triklcretoxikarhonyl)~ x, n, vino-ß~oxo-'í-brombuty~ tiokarbamid och blandningen upphettaces under återflöde under 6 tinnar. E^ter kylning tillsattes 50 mi klorølorm och àen orga~ niska läsningen tvättades med vatten ach torkades över vattenfritt 79Û2954e2 18 nnagneeiumsulfat. Efter indunstning av lïsningemedlet företags kromatoçrafi på silikagel under bildning av iíß mg etyl-a-sz- - I" imino-a-if?-(p,ß,ß-trikloretoxikarbonylamino)-tiazol-4~yl_f¥ acetat.
Analys - beräknat for o10n¿On5o5sei5¿ C šO,T4 H 2,55 N i0,T5 Cl 2?,2} ' FUfiHEfi= r 30,95 2,51 10,75 27,02- NMR (ppm, ioo MHz, cDc13); 1,55 (3H,t,of7oH2), 4,36 (2H,q, 3H3Cïê), R,8? (2H,s,Cl3OCH2), 7,9ë lH,s,tiazolring- proton). ' '_-_' En lösning av 2,0 g etyl-a-oximino~e-[fä-(B,B,ß-triklor- etoxitarbenyiamino)eiazoi-4-y1_7a@etat 1 50 mi_1ofi-ig Hoi i etanol hydrerades över 0,5 e av 5 f pallaâium-på-kol under om~ skakning» . Reaktionen avstannade när 90 ml väte absorberats.
Ytterligare 1,5 5 av katalyaatorn tillsattes och 170 ml väte absorberades. Olösligt material frånfiltrerades och filtratet konoentrerades under reducerat tryck. återstoden tvïttades med eter och separerades. Den avskilda fasta återstoden lös- tes 1 5 ml vatten och neutraliseraäes men 10 5~iglnatriumväte- karbonatlösning och extraherades sedan med Kloroform. Extran- tet tváttades med vatten, torkades över vattenfritt magnesium- sulfat och underkastades inflnnstning av läsningsmeálet. Den resulterande återstoden underkastadee kromatografisk rening på silíkagel under bildning av 560 mg 2-(S,ß,ß-trikloretoxi~ karbonylamino)tiazol-4-Jlglyoinetylester.
Analys - beräknat för ClOHí2N3O4SCl3: o 31,89 3 3,21 N 11,16 Funnet: C ji,9i H 3,00 N iG,63 NMR (ppm, ioo finz, cF3co2D);_ 1,37 (3H,t,oH7cH2), n,&7 (2H,q, cH2oH3),'4,98 (3H,s,c13CcH2), 5,82 (1H,s,cH), 7,7# YÉÉLS, tiazolring-proton).
Exemgel 24 _ Till en lösning av 3,40 g 2-(ß,B,ß-trikloretoxikarbonyl- amino)-tiazol-4-ylelycinetylester i 50 ml Kloroform sattes suo- cessivt l,2 3 trietylamin och 2,50 g ß,ß,ß-trikloretoxikarbony1- kloriå under omröring vid rumstemperatur. Efter 30 minuters omröring sattes 100 ml Kloroform till blandnin¿en och den erhåll- na organiska lösningen tvättades med mättad Naül-lösning, 13 eafiæ syra och slutligen med vatten och torkadee över vattenfritt mag~ 7902954-2 i9 üesiumsulfat. Efter indunstning av lösningsmedlet sattes n~hexan till återstoden för erhållande av en râprodukt. Den~ na produkt omkristalliserades ur en blandning av ligroin och n-hexan, varefter erhölls ë,l1 5 2-(ß,B,§-trikluretoxikarbonyl- amino)tiazo1-4-yl-N-(3,ß,ß-trikloretoxizarbonyl)¿lycinetyles~ ter. Utbyte GE i.
Analys ~ bernunït för ol¿n¿¿N3o¿uc1¿= i c 2«_>,í-.:; n 2,57 N 7,61 Funnet: C 26,32 H 2,56 N 7,71 ¶ linan (ppm, 100 l-fïi., CDClEh 1,21 (3fï,t,c*f1-,cI~I,¿}, »in/oo (amg, CH7CH2), 4,83 och Ä,56 (AH, två s, 313CCyë}â§%lH,d,3H), 5,98""(is,s,riazoiring-proten), 7,33 (is,a,l-NH).
HÉLíÉ-'YRQG-l 252* Till en lösning av 3,82 g 2-(B,6,ß-trix1oretoxikarbonyl- amino)tiazol-4~gl-N~(B,ß,B-trikloretoxíkarbønyl}~¿lycinetyl- ester i 150 ml etanol sattes en lösning av 1,94 3 kalium- nydroxi i in ml vatten under omröring vid rumstemperatur. Ef» ter 30 minuters omröring koneentrerades lösningen under reduce- rat tryck och 50 ml vatten sates till återstoden. Vattenlös- ningen tvättades med etylacetat, inställdes på pH 2,0 med in saltsyra och extranerades två gånger med vardera 70 ml etyl- aeetat. De yonzínerade extrakten tvättades med vatten, torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Till återstoden sattes n-hexen För separe- ring av en ràprodukt. Denna omkristalliserades ur en bland~ ning av etylaeetat och ligroin under bildning av i,8} 3 2~(B,ß,ß~ -trikloretøxikarmonylamino)tiazol-4~yl~F~(3,ß,ß-trikloretoxi- : (ppm, 1001:32, cnolg: »“+,8o <_'-':H_.s,c1 (iH,s,2-NH), 5,48 (lH, brett d, CH), 6,14 ( d~NH), 6,95 (iE,s,tia:olring-proton).
Exemnel Qn Till en suspension av 3,46 g 2-aminotiazol~4-yl-glycin i 100 ml N,N~dimetylnoetamid sattes droppvis 12,66 g ß,ß,ß-tri- kloretoxikarbonylklorid under omröring under 30 minuter vid rumstemperatur. Efter fortsatt omräríng under 30_minuter sat- tes 250 ml etylacetat till reaktioneblandningen och denna tvät- 4301-12. f: , 4, 65 H, brett d, Py: tades sedan med Yu H1 in saltsyra. Etylueetatet sepurerades och extranernden tre ¿ànger med 50 ml Sf-lg kalíumhydroxidlös- ning. De komninernge vattenextrakten tvättades med etylacetat, POOR flllßl ITV ,?9ne9s4~2 20 inställdes på pH 2,0 med lN saltsyra och extraherades tre gånger med vardera 100 ml etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och kon- centrerades under reducerat tryck. Till den oljiga återstoden sattes n-hexan för utfällning av en råprodukt. Denna avskildes och omkristalliserades ur en blandning av etylacetat och ligroin under bildning av 510 mg 2-(B,ß,ß-trikloretoxikarbonylamino)tiazol- -Ä-yl-N-(ß,ß,ß-trikloretoxikarbonyl)glycin; Denna produkt var identisk med den i exempel 25 erhållna föreningen i alla avseen- den.' ' Exempel 2? Till en lösning av 18,7 g etylwk-etoxiimino-ß-oxobutyrat i 100 ml kloroform sattes droppvis en lösning av 15,9 E brom i 20 ml kloroform under iskylning. Lösningen ómrördes under 30 minuter vid samma temperatur och under ytterligare 1,5 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen tvättades med vatten, na- triumbikarbonatlösning och sedan med vatten i nämnd ordning, var- efter torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Den torkade lösningen indunstades och återstoden försattes med 250 ml etanol och 15,2 g tiokarbamid. Denna blandning återflödeskokades under 2 timmar och kyldes, varefter lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck. Till återstoden sattes 250 ml vatten för utfällning av en fast produkt, som uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten och torkades. Härigenom erhölls 17,9 g etyl-M-etoxiimino-2-aminotiazol-4-yl-acetathydrobromid. Utbyte 55 %. _ Analys - beräknat för C9H14N3O3SBr: C 35,34 H 4,35 N 12,96 Funnet: C 32,52 H 3,98 N 12,92 NMR (fipm, 100 MHz, d6-DMSO): 1,30 och 1,32 (6H,dtvå t, CHBCH2, H,28 och U,37 (UH,tvâ q, CH3CH2), 7,63 (lH,S, tiazšïring- proton), 9,1; (2H, brett s, NH2).""" _ Den framställda föreningen befanns vara anti-isomeren.
Exempel 28 Till en lösning av 2,43 g etyl-Mëetoxiimino-2-aminotiazo1~ -U-ylacetathydrobromid i 25 ml vattenfri N,N-dimetylacetamid sattes l,Ä3 g kloracetylklorid under kylning och omröring. Lös- ningen omrördes under 30 minuter under iskylning och därefter under 30 minuter vid rumstemperatur. Till reaktionsblandningen sattes 150 ml etylacetat och blandningen tvättades upprepade gånger med mättad NaCl-lösning. Etylacetatskiktet torkades över ,, 19o29s@-2 vattenfritt magnesiumsulfat och underkastades destillation för avlägsnande av lösningsmedlet under reducerat tryck. Till åter- stoden sattes vatten för utfällning av ett fast material. Detta uppsamlades genom filtrering och torkades. Härigenom erhölls 1,90 g etyl-M:etoxiimino-2f(kloracetamino)-tiazol-ü~y1acetat.
Utbyte 79 %. 5 ~ NMR (ppm, 100 NHZ, dö-DMso)= 1,24 och 1,27 (6n,två t, cnšcflz), u,22 (uH,nvå q, cH5cH2), h,5o (2H,s, clcnêco), 7,§§" (1H,s, tiazolring-pršïön).
Den framställda föreningen befanns vara anti-isomeren.
Exempel 29 1,06 g etylfiX-etoxiimino-2-(kloracetylamino)-tiazol~H-yl- acetat suspenderades i en lösning av 0,9H g kaliumhydroxid i en blandning av 40 ml etanol och 2 ml vatten och suspensionen om- rördes vid rumstemperatur för bildande av en lösning, varefter om- röring företogs under 75 minuter vid rumstemperatur. Reaktions- lösningen destillerades för avlägsnande av etanolen under redu- cerat tryck och återstoden inställdes på pH 2,0 med lN saltsyra under iskylning för utfällning av kristaller. Kristallerna filtrerades, tvättades med vatten och torkades. Härigenom erhölls 0,88 g a-etoxiimino-2-(kloracetylamino)-tiazol-Ueylättiksyra.
Utbyte 91 %.
Analys - beräknat för C9Hl0N5OuSC1: c 3zo5 H 3,45 N 1u,u2 Funnet: C 5¶l7 H 5,UÄ N 1Ä,09 NMR (ppm, 100 MHz, ds-DMSO): 1,28 (}H,t,ÉÉâCH2), U,22 (2H,q, CHBCHE), Ä,32 (2H,S,ClCH2CO), 8,00 (lH,S, tiazolring-proton).
Den framställda föreningen befanns vara anti-isomeren.
Exempel 50 (1) Till en lösning av 5,03 g N-(ß,fiLß~trikloretoxikarbonyl)- 'tiokarbamid och 5,52 g etylwX-etoxiimino-ß-oxo-Zïbrombutyrat i _50 ml etanol sattes 3,03 g N,N-dímetylanilin och blandningen upphettades under 2 timmar i vattenbad av 8090. Reaktionslös- ningen destillerades för borttagande av etanolen och återstoden löstes i etylacetat. Etylacetatlösningen tvättades med utspädd saltsyra och med vatten och torkades, varefter lösningsmedlet frândestillerades för erhållande av 7,85 g etyl«X¥(2-ß,ß,ß-tri- kloretoxikarbonylaminotiazol-H~yl)-K~atoxiiminoacetat i form av en olja. 7 (2) Till en lösning av 2,00 g euyi-mf(2~ß,ß,ß-crik1oretoxi- karbonylaminotiazol-N-yl)-Mfetoxiiminoacetat i H0 ml metanol 0 79029-54-2 22 sattes 20 ml lN natriumhydroxid. Lösningen omrördes under 2 timmar vid 5000 och koncentrerades. Till koncentratet sattes 50 ml vatten och den sålunda erhållna lösningen tvättades två gånger med etyl- acetat. Det vattenhaltiga skiktet inställdes på pH 2,0 med 3N saltsyra för utfällning av en fast produkt. Denna filtrerades, tvättades med vatten och torkades, varigenom erhölls l,hO g Meetokiimino-2-(ß,ß,ß~trik1oretokikarbonylamino)tiazo1-Nfylättik- syra. Utbyte 7ü,9 %.
Analys - beräknat för 0l0H10N3o5sc13= C 30,75 H 2,58 N 10,76 Funnet: C 30,87 H 2;Ul N 10,66 NMH (ppm, 60 Mnz, a6-DMso); 1,13 (3H,t,ch3cH2), H,06 (2H,q, cH3cH2), 4,90 (2H,s,c13ccH20), 7,7Ü"T1H,s, tiazolring- -prštšn). __ _ Den framställda föreningen befanns vara synfisomeren.
Exempel 31 -Till en lösning av 27,3 g etyl-üßmetoxiimino-ß-oxohutyrat i 120 ml kloroform sattes droppvis en lösning av 25,3 g brom i 30 ml kloroform under 30 minuter. Lösningen omrördes under 1 timme vid rumstemperatur och tvättades med utspädd natriumë bikarbonatlösning och vatten och torkades. Den torkade lösningen destillerades för avlägsnande av lösningsmedlet och man erhöll en oljeartad råprodukt av etyl#X~metoxiimino-ß-oxo-Bßbrombutyrat.
Denna råprodukt löstes i 250 ml etanol och 24 g tiokarbamid sattes_därtil1, varefter företogs âterflödeskokning under 3 timmar. Efter kylning uppsamlades fällningen genom filtrering, tvättades med etanol och suspenderades sedan i 300 ml av en bland- ning av etylacetat och tetrahydrofuran (lzl). Till suspensionen sattes 200 ml 10 %-ig natriumbikarbonatlösníng och blandningen skakades väl. Det organiska skiktet torkades och underkastades destillatíon för avlägsnande av lösníngsmedlet, varigenom erhölls kristaller, vilka tvättades med eter. Härigenom erhölls 16,86 g etyl-Mrmetoxiimino-Mr(2-aminotíazol-H-yl)acetat. Smp: 112-11300.
Analys - beräknat_för C8HllN3O3S: C Äl,91 H H,8U Funnet= 0 u1,20 H h,70 g _NMR (ppm, 60 MHz, cDc13)= H,0H (3H,s, 0cH3), 7,uu (1fl,s,ziazo1- ring-proton). _ Den framställda föreningen befanns vara anti-isomeren. 7902954-2 23 Exempel 32 Till en lösning av l0 g etyl~X-metoxiimino+X-(2-amino~ tiazol-4-yl)acetat i 100 ml dimetylacetamid sattes droppvis 5,91 g kloracetylklorid under iskylning. Efter omröring under l timme vid rumstemperatur hälldes reaktionsblandningen i is- vatten och den resulterande lösningen extraherades med etylacetat.
Det organiska skiktet tvättades och torkades varefter lösnings- medlet fråndestillerades under bildning av 12,66 g etyl-X-metoxi- imino-X-[?-(kloracetamido)tiazol-U~yl7acetat i form av kristaller.
Smp: 81-8200.
Analys - beräknat för cl0Hl2N5o¿sc1; C 39>29 H 5,96 Funnet: C 58,7H H 3,58 NMR (ppm, 60 MHz, CDCl3): 3,10 (}H,S,OCH3), 8,24 (2G,8,ClCH2CO-), 7,9H (lH,S, tiazolring-proton).
Den framställda föreningen befanns vara anti-isomeren.
Exempel 35 ' u , 12,66 g etyleX-metoxiimino4X-L2-(kloracetamido)-tiazol-U- -yljacetat sattes till en lösning av ll,7H g kaliumhydroxid i en blandning av 25 ml vatten och 500 ml etanol. Efter omröring under 20 minuter vid rumstemperatur frândestíllerades etanolen under reducerat tryck. Återstoden sattes till vatten och den resulterande lösningen surgjordes genom tillsats av lN saltsyra, varefter olös-8 ligt material avskildes genom filtrering. Härigenom erhölls 10,55 g drmetoxiimino4X-[2%kloracetamido)tíaz0l-U-ylyacetat. Smp: 182-18300.
Analys - beräknat för C8H8N3O¿SCl: C 54,60 H 2,90 N 15,13 Funnet: C 35,53 H 3,00 N 14,80 NMR (ppm, 60 Mnz, dö-nMso)= n,oo (5H,s,ocH¿>, 4,38 (2H,s, ClCH2C0), 8,00 (lH,S, tiazolringproton). _ Den framställda föreningen befanns vara anti-isomeren.
Exempel BH En lösning av l0,U5 g M-etoxiimino-M-[2-(trik1oretoxi- karbonylamino)tiazol-4~y17ättiksyraetylester i en blandning av 10%-ig saltsyra och etanol underkastades katalytisk hydre- ring över 8,0 g 5 % palladium-på-kol vid rumstemperatur under atmosfärstryck. Efter absorption av två ekvivalenter väte frånfiltrerades katalysatorn i reaktionsblandningen och filtra- tet koncentrerades till torrhet under reducerat tryck. Härige- nom erbölls 7,H3 g ßramino-MFÄÉ-(trikloretoxikarbonylamino)- tiazol-H-yl]-ättiksyraetylesterhydrokloridsalt (utbyte 72 %). ',rr7åo29s4-2 24 'henna produkt tuspenderades i etylaoetat ooh suspensionen tvät- tades med mättad natriumbikarbonatlösning, tvåttades med vat- ten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Den oljiga produkten erhållen genom fråndestíllation av lösningsmedlet löstes i 60 ml N,N-dimetylformamid och till lösningen sattes 4,2 g tetrametylguanidin och därefter 5,;à g t~butyloxikarbonyl- azid, varefter omrördes under 15 timmar vid rumstemperatur.
Reaktionsblandnin¿en hälldes i vatten 0:e extranerades med etyl- aeetat.l Det organiska skiktet tvëttades med iN sa tsyra och därefter med mättad NaCl-lösning och torkadeß över vattenfritt magnesiumsnlfat. Den oljiga produkten erhâllen genom frândestil- lation av lösningsmedlet renades-genom en kolonn packad med si- likagel. Härigenom erhölls 4,06 5 a-t~butyloxikarbonylamino-a- 11-2~(trikloretoxixarbonylamino)tiazol-ä-yl_?ättiksyraetylester (utbyte 16,5 Snap: 91@-95°c.
Analys - beräknat för Cl5Hé0N306SCl C 37,7§ H 4,25 H 8,81 Funnet: C 3?,6ä, H 4,28 N 8,73.
Exemgel 25 ö Till en lösning av 2,80 g a-t-butyloxikarbon3lamino-a- 1¿_É-(trikloretoxikarbonylamino)tiazol-4-yl_?EttiKsyraetyl« ester i 60 ml 90%~ig myrsyra sattes 2,80 g zinkpulver under kylning och omröring. Blandningen omrörqes under 1 timme och zinkpulvret frånfiltrerades. Filtratet hällåes i vatten och den reàulterande lösningen extraherafies med etylacetat.
Det organiska ski tet tvättades meá mättaa natríumbikarbonat- lösning och aärefter med vatten och torkades sædan över vat- tenfritt ma¿nßsiumsulfiat. Efter fràndestillation av lösnings- neâlet erhölls 1,26 5 (7l,2 É) a-t-butyl@xika_bonylemino-a~ 3» -(2-aminotiazol-#-yl)ättiksyraetylester i form av kristaller.
Smp: iëj-i440C.
Analys - beräknat för Ci2Hí9NšO¿S: C 47,33 H 6,35 N i§,§5 Funnett C ÄT,T§ H §,2T N i},7Ö Exemgel ï6 Till en lösnin¿ av v 1,26 g a~t-butylsxi:arbonylamino-(E- -aminotiazol-ä-gl)ättiksyraetylester i 5 nl H,N-üimetylacetamid sattes TGS mg kloraoetylklorid under omrfiring. Efter fortsatt omrörin¿ under 1 timne vid rumstemgeratvr hälldes reaktionfilös- ningen i vatten och extraherades med etylaeetat. Jet organis- ka skiktet tvättaâes med mättad natriuïbikarbonatlözning :fä 7902954-2 25 fflïfßfter med vatten och tur?ades över vattenfriït u:¿Lesiu*~ fiulfflt. ßftcf fråndcstillation av lösninàsmedlet erhölls 1,435 u @~t-butyl0XïkaPb0nvlamino-I-¿fê4l1oracetami§@}-aiapøl» ~4-yl_7ättiksyraety1ester som xrietaller (90,S Å). Smp; 1e2-1s3°G- Anal¿s - bäïšknat för Cl¿H2ÜClN305S: Q &H,Sq H B,B% N il,12 Famnet; à 1%,@f I 5,55 _H l ,9M.
Eüzerupe Till en lösning av 920 mg a-t-but -[få-Llsracetamido)tiazol-Ä-yl_7ättius¿ letylester i ED ul ' vattenlösning ínnehillanae 631 m; 'luxikaPbonylamino-a- etanol sattes 1,H hjdroxid och blaniningen omrördes under lß ninuter via r mf- temperatur. Lïsníngen kunocntrerades till torrnet under redu- cerat tryck ash återstoden löstes í vatten. ïattenlüsníngen inställdes på pH 2,0 med iN fialtsyra och extraherades med etyl- acetat. Det organiska skiktet tvättade: ned vatten och tor- naües över vattenfritt mafinesiufisulfat. Lösningsmedlet från- destillerafies för erhållande av Gflü mg ;-t-butyloxí2arbonyl- amíno~a~¿f2~(kløracetamido)tiazo1~ë-yl_7ättiksyra i farm av kristaller (utbyte Ei S). tmp. ;63-17593 (sönderdelníngß.
Analys - beräknat för Ci2Hi6ClN3O5S: C Ha,2i H #,61 N 12,üL Ifilnnet; c 121,19 314,68 N 11,71; Exempel_§§ Till en lösning av il 3 2-aminoti@z:l~M-3Lglycinetylester etfmid sattes droppvlu 17 3 :lorazetylklfiríd 1 IOO ml dímêtylf under 40 minuter under iskylníng och Alanåníngen omrördes vid rumstemperatur över natten. Till reaktionsblandningen sattes 200 ml isvatten och blandningen cxtraherades med etylacetat.
Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades och kancen- trerades under bildning av l%,8 g 2-kloracetamidotiazol-§~yl-N- -kloracetylglyciïetylestef i form av fär¿lösa kristaller.
Smp: 102,5-lO3,5°C. man (ppm, 603-112, aroclñh 4,16 (2H,s,-f:.cï.2co), 4,32 (ams, clcagccw). 5,74 (liga, - gfcooïër), ”m4 (1rf,s,t1az@11.-1z1«¿- T I ~pratsn). RW :Jy Exemnel Till en lüsnln¿ av 3,55 G 2-Plnracctamídotiazol-H-yl~N~ -klaraaetyl¿lyciretylester I 30 ml etanvl sattes droppvis en 7902954-2 26 Iösning av 1,68 g kaliumhydroxiä i 15 ml vafiïen under iskylning, varefter omröring företags under 15 minuter. Etanolcn från1e~ stillerades under reducerat tryck och återstoden surgjordes med íøå-ig saltsyra, varefter Gxtraherades med etylacetat. Etyl- acetatskiktet tvättades med vatten och torkades. Efter från- destillation av etylacetat erhölls 2,33 2 2-kloracetamidotiazo1- -4-yl-N-kloracetylglycin i form av färglösa kristaller. smp: .1s4-1sf3°c.
NMR (ppm, 60 MHz, d6nmso)= 4,36 :'2H,s,c1oH2cc-}, L:,5E.> (ams, clcxïgco), 5,66 (1H,d, agg-sou), 37,40 (1z¶,s,tiaz<;1r1n§_- ~proton). NH

Claims (4)

7902954--2 Batentkrav
1. Förening med formeln COOH (II) i vilken R1 betecknar en aminoqrupp som kan vara skyddad med en sådan lättavlägsnad skyddsgrupp för aminogruppen som vanligen används inom peptidkemin, t.ex. alkylkarbonyl, alkoxikarbonyl, alkoxialkylkarbonyl, alkoxikarbonyl substituerad med halogen, alkylkarbonyl substituerad med 1-3 halogen, aralkyloxikarbonyl, aralkyloxikarbonyl substituerad med nitro, eller proton och R2 betecknar en amino- eller hydroxylgrupp som kan vara skyddad, varvid skyddsgruppen för aminogruppen är av samma slag som an- getts ovan för R1 och skyddsgruppen för hydroxylgruppen är en likaledes lättavlägsnad konventionell skyddsgrupp, t.ex. acyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiofuranyl och metoxitetrahydro- pyranyl eller -CH- betecknar en grupp med formeln 112 __c__ (RS varvid föreningen (II) kan föreligga som syn- eller antiisomer, i vilken R5 betecknar en hydroxylgrupp som kan vara skyddad med en gängse förekommande skyddsgrupp, såsom alkyl, aryl och acyl, eller a) ett salt av föreningen (II), b) en ester av föreningen (II) i form av alkylester, substi~ tuerad alkylester, där substituenten är metylsulfonyl, halogen eller fenyl, arylester, substituerad arylester, där substituen- ten är metoxi eller nitro, eller en aralkylester eller c) ett reaktivt derivat av föreningen (II) såsom t.ex. en syra- halogenid, syraanhydrid, blandad syraanhydrid, cyklisk karboxi- -anhydrid, aktiv amid eller ester till användning som.mellan- produkt för framställning av antibiotiskt verksamma cefemföre- ningar med formeln i 26 7902954-2 (I) j-N 4 R2 I 0/ _ Y CHZR COOH i vilken R2' betecknar amino eller hydroxyl eller - 'CH- 1 _ 1 Rz ' är en grupp med formeln - C-- , i vilken R5 har ovan angiven NRS betydelše, R3 betecknar väte eller en metoxigrupp och R4 beteck- nar väte eller en rest av en nukleofil förening som kan vara cyano, azído, amino, N-alkylamino-, hydroxifenyl, en tertiär aminogrupp eller en grupp med formeln -W-R, i vilken W beteck- nar syre eller svavel och R betecknar väte, karbamoyl, N-alkyl- karbamoyl, tiokarbamoyl, N-alkyltiokarbamoyl, acyl, sulfamoyl, alkylsulfonyl eller en heteroring, eller farmaceutiskt godtag- bara salter eller farmaceutiskt godtagbara alkyl-, aralkyl-, alkorimetyl-, M-alkoxietyl-, alkyltiometyl- eller acyloxialkyl- estrar därav.
2.-Förening enligt krav 1, k ä"n n e t e c k n a d av att den substituerade alkylkarbonylen är monoklormetylkarbonyl.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R5 betecknar hydroxyl eller lägre alkoxi.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att saltet är ett alkalimetallsalt.
SE7902954A 1974-12-19 1979-04-03 Aminotiazoylettiksyraforeningar till anvendning som mellanprodukt for framstellning av antibiotiskt verksamma cefalosporinforeningar SE445454B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP49146567A JPS5760345B2 (sv) 1974-12-19 1974-12-19
GB24611/75A GB1536281A (en) 1975-06-09 1975-06-09 Cephem compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7902954L SE7902954L (sv) 1979-04-03
SE445454B true SE445454B (sv) 1986-06-23

Family

ID=26257200

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7514286A SE442202B (sv) 1974-12-19 1975-12-17 Analogiforfarande for framstellning av nya cefalosporinderivat
SE7902954A SE445454B (sv) 1974-12-19 1979-04-03 Aminotiazoylettiksyraforeningar till anvendning som mellanprodukt for framstellning av antibiotiskt verksamma cefalosporinforeningar

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7514286A SE442202B (sv) 1974-12-19 1975-12-17 Analogiforfarande for framstellning av nya cefalosporinderivat

Country Status (18)

Country Link
US (6) US4098888A (sv)
AT (1) AT357521B (sv)
AU (1) AU500104B2 (sv)
BE (1) BE836813A (sv)
BG (1) BG60437B2 (sv)
CA (3) CA1216284A (sv)
CH (4) CH624119A5 (sv)
DE (3) DE2560398C2 (sv)
DK (2) DK154939C (sv)
ES (4) ES443627A1 (sv)
FR (4) FR2294690A1 (sv)
GB (1) GB1536283A (sv)
HU (1) HU179798B (sv)
MX (1) MX5097E (sv)
NL (4) NL183703C (sv)
NO (1) NO157933C (sv)
PH (2) PH13731A (sv)
SE (2) SE442202B (sv)

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191762A (en) 1974-03-14 1980-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4297489A (en) * 1974-09-03 1981-10-27 Bristol-Myers Company 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4182868A (en) * 1974-10-29 1980-01-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. 7-Methoxycephalosporin derivatives
JPS5760345B2 (sv) * 1974-12-19 1982-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4196205A (en) * 1976-01-23 1980-04-01 Roussel Uclaf 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4299829A (en) 1976-03-12 1981-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds
US4202893A (en) 1976-03-25 1980-05-13 Roussel Uclaf Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5946237B2 (ja) * 1976-04-02 1984-11-10 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
US4431643A (en) * 1976-04-12 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3-substituted-7-[2-cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3
FR2367756B1 (fr) * 1976-04-12 1985-07-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation
US4804752A (en) * 1976-04-12 1989-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
US4364943A (en) * 1976-04-12 1982-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 7-[2-alkoxyimino-2-(2-amino-alkanoylamino-or haloalkanoylamino-thiazol-4-yl) acetamids]-3-[hexanoyl-, or phenylalkanoyl-oxymethyl or benzothiazolylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
US4331664A (en) * 1976-04-12 1982-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn isomer of 7-[2-cyclo(lower) alkoxyimino-2-(2-amino-or substituted aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-lower alkanoyloxymethyl or heterocyclicthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4304770A (en) * 1976-04-12 1981-12-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4493833A (en) * 1976-04-12 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
DE2760482C2 (de) * 1976-04-14 1995-02-09 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein 7-[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalosporinderivat
DE2760491C2 (de) * 1976-09-08 1995-04-20 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Pivaloyloxymethyl 7- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)mehtoxyiminoacetamido desacetoxycephalosporanat und dessen Salze
DE2760488C2 (de) * 1976-04-14 1994-04-07 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2715385A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
FI771866A7 (sv) * 1976-06-28 1977-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
US4963542A (en) * 1976-09-08 1990-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin derivatives
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
GB1597848A (en) * 1976-12-27 1981-09-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
JPS53144594A (en) * 1976-12-27 1978-12-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7-di-substitued-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
JPS53101393A (en) 1977-02-17 1978-09-04 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
JPS6011714B2 (ja) 1977-02-17 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
FR2381053A1 (fr) * 1977-02-18 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
DE2710902A1 (de) * 1977-03-12 1978-09-21 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
PH17188A (en) 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4841062A (en) * 1977-03-14 1989-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited New cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof
SE439312B (sv) 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
GB1579533A (en) * 1977-03-26 1980-11-19 Farmaceutici Italia Cephalosporins and their preparation
US5089490A (en) * 1977-04-02 1992-02-18 Hoechst Aktiengesellschaft Cephem derivatives
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2857696C2 (de) 1977-07-23 1984-08-30 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo Cephalosporine
JPS609719B2 (ja) * 1977-08-06 1985-03-12 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
FR2400519A1 (fr) * 1977-08-17 1979-03-16 Roussel Uclaf Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament
US4370326A (en) * 1977-09-13 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and composition
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5936891B2 (ja) 1977-12-09 1984-09-06 武田薬品工業株式会社 保護基の脱離方法
DE2758001A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
JPS54112892A (en) * 1978-02-23 1979-09-04 Shionogi & Co Ltd Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid
US4180658A (en) * 1978-02-24 1979-12-25 Bristol-Myers Company 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives
JPS54117494A (en) * 1978-03-03 1979-09-12 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin compound and its preparation
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE445350B (sv) * 1978-04-14 1986-06-16 Roussel Uclaf Oximderivat av 3-azidometyl-7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra och dess anvendning som antibiotika
DE2818263A1 (de) * 1978-04-26 1979-11-08 Bayer Ag Beta-lactamantibiotika
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
CH641468A5 (de) * 1978-05-30 1984-02-29 Hoffmann La Roche Cephemderivate.
JPS54160392A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
US4501743A (en) * 1978-06-16 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
US4461767A (en) * 1978-06-16 1984-07-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0009548B1 (en) * 1978-07-17 1985-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6058239B2 (ja) * 1978-07-20 1985-12-19 山之内製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4372952A (en) * 1978-07-31 1983-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4305937A (en) * 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE2967053D1 (en) * 1978-09-12 1984-07-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
US4220761A (en) * 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
US4327093A (en) * 1978-10-24 1982-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
NL7907882A (nl) * 1978-10-27 1980-04-29 Glaxo Group Ltd Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan alsmede farmaceutisch preparaat dat deze bevat.
CA1136616A (en) * 1978-11-15 1982-11-30 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
US4313945A (en) * 1978-11-23 1982-02-02 Ciba-Geigy Corporation 7-Thiazolyl-acetamido-cephem derivatives with terminal aminocarboxylic acid grouping
JPS5579393A (en) * 1978-12-11 1980-06-14 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
US4332798A (en) * 1978-12-29 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thia-diazole oxyimino derivatives of cephem and cephem compounds
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
FR2445830A1 (fr) * 1979-01-05 1980-08-01 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide (4-thiazolyl) acetique procede de preparation
PT70995B (en) * 1979-03-22 1981-06-25 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
US4237128A (en) * 1979-04-12 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides
SE8003820L (sv) * 1979-05-23 1980-11-24 Rhone Poulenc Ind Nya 3-tiovinylcefalosporiner, forfaranden for framstellning av desamma och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
FR2457296A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation
EP0021688B1 (en) * 1979-06-07 1983-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(thiazolylpropionamido) cephalosporins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4275062A (en) * 1979-09-19 1981-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins
US4252951A (en) * 1979-10-09 1981-02-24 Eli Lilly And Company Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4381299A (en) * 1980-03-07 1983-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thiadiazole oxyimino derivatives of cephem and cepham compounds
US4338313A (en) * 1979-10-12 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4332800A (en) * 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4271157A (en) * 1980-02-28 1981-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US5243043A (en) * 1980-02-18 1993-09-07 Roussel Uclaf Cephalosporins
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3007685A1 (de) 1980-02-29 1981-10-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4252802A (en) * 1980-03-13 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
IL63207A (en) * 1980-07-24 1985-09-29 Lonza Ag Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters
US4399132A (en) * 1980-08-11 1983-08-16 American Cyanamid Company 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
US4367228A (en) * 1980-10-29 1983-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compound and composition
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0055465B1 (en) * 1980-12-31 1989-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS57154175A (en) * 1981-03-16 1982-09-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it
JPS6011917B2 (ja) * 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
DE3117438A1 (de) * 1981-05-02 1982-11-18 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
US4396619A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin betaines
US4594417A (en) * 1981-10-30 1986-06-10 Eli Lilly Company Crystalline antibiotic salt
US4400503A (en) * 1981-10-30 1983-08-23 Eli Lilly And Company Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
ATE18219T1 (de) * 1981-11-13 1986-03-15 Glaxo Group Ltd Thiazol-derivate und ihre verwendung bei der herstellung von beta-lactam-antibiotika.
US4426528A (en) 1982-04-01 1984-01-17 Eli Lilly And Company Purification of syn-(2-aminothiazol-4-yl)methoxyimino)acetic acid
DE3374410D1 (en) 1982-06-28 1987-12-17 Bristol Myers Co Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
AU1637983A (en) * 1982-06-30 1984-01-05 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
DE3239365A1 (de) * 1982-10-23 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
US4480120A (en) * 1983-03-24 1984-10-30 Eastman Kodak Company Process for the preparation of alkyl-2-alkoxyimino-3-oxo-4-chlorobutyrates
EP0150507B1 (en) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
US4788185A (en) * 1984-04-23 1988-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin compounds
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
DE3587997D1 (de) * 1984-12-27 1995-04-06 Banyu Pharma Co Ltd Isoindolinderivate.
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins
US4814328A (en) * 1986-03-19 1989-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
JPS6310795A (ja) * 1986-03-25 1988-01-18 Takeda Chem Ind Ltd 選択性除草化合物
JPS635091A (ja) * 1986-06-26 1988-01-11 Senjiyu Seiyaku Kk 着色防止方法
US4959495A (en) * 1986-07-28 1990-09-25 American Cyanamid Company Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
US5066799A (en) * 1986-07-28 1991-11-19 American Cyanamid Company Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins
FR2621589B1 (fr) * 1987-10-08 1990-03-02 Sanofi Sa Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5079242A (en) * 1987-03-11 1992-01-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US5242913A (en) * 1987-03-11 1993-09-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US5223496A (en) * 1987-11-10 1993-06-29 The Upjohn Company Cephalosporin antibiotics
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0333082A3 (en) * 1988-03-15 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
DE3809845A1 (de) * 1988-03-24 1989-10-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 4-halo-3-oxo-2-alkoxyiminobuttersaeureestern
NZ230921A (en) * 1988-10-07 1990-07-26 Sankyo Co 3-phenyloxymethyl-cephalosporin derivatives and medicaments
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
IL99898A (en) * 1990-11-09 1996-10-31 Eisai Co Ltd 7-Acyl-3-substituted carbamoyloxy cephem compounds their preparation and antibacterial compositions containing them
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
US5281589A (en) * 1991-06-15 1994-01-25 Cheil Foods & Chemicals, Inc. 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
AT396108B (de) * 1991-08-21 1993-06-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten
EP0531875B1 (de) * 1991-09-07 2004-03-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung
TW212181B (sv) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
ES2117066T3 (es) * 1992-05-21 1998-08-01 Hoechst Ag Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico.
KR100296810B1 (ko) * 1993-03-12 2001-10-24 로렌스 티. 마이젠헬더 결정성세프티오퍼유리산
KR100194994B1 (ko) * 1993-06-05 1999-06-15 손경식 새로운 세펨 화합물
TW369530B (en) * 1993-06-10 1999-09-11 Lucky Ltd Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives
US6468995B1 (en) * 1993-09-09 2002-10-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
KR100248851B1 (ko) * 1994-08-16 2000-04-01 이치로 키타사토 신규 세펨 유도체
US5574154A (en) * 1994-09-29 1996-11-12 Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. Process for the preparation of cephalosporanic compounds
GB9423459D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Biochemie Gmbh Silylation process
AT402928B (de) * 1994-12-23 1997-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim
KR0164458B1 (ko) * 1995-04-04 1999-01-15 김은영 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법
US5872249A (en) * 1995-09-01 1999-02-16 Korea Institute Of Science And Technology 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same
IN184690B (sv) * 1996-03-18 2000-09-23 Ranbaxy Lab Ltd
AU690482B2 (en) * 1996-03-18 1998-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for producing cephalosporin antibiotics
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
US7847093B2 (en) * 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
EP1618114B1 (en) 2003-04-16 2010-07-14 Sandoz AG Processes for the preparations of cefepime
US20050119244A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-02 Acs Dobfar S.P.A. Process for preparing cephalosporins with salified intermediate
WO2005076694A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-25 Wockhardt Limited Improved process for the production of cefotaxime sodium
CN105153197B (zh) * 2015-07-28 2017-05-31 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢中间体的制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2470083A (en) * 1946-04-03 1949-05-17 Walter H Hartung Ethers of oximino acid chlorides
US2542812A (en) * 1946-04-03 1951-02-20 Walter H Hartung Preparation of aminoacidamides
US3038007A (en) * 1958-05-23 1962-06-05 Reeve Edward Wilkins Process for the preparation of dl-threonine
US3104258A (en) * 1958-09-25 1963-09-17 Fmc Corp Novel synthesis of amino acids
US3167549A (en) * 1961-05-18 1965-01-26 Smith Kline French Lab Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
US3360515A (en) * 1964-07-24 1967-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-(condensed n-containing heterocyclic carbonamido) cephalosporanic acid and derivatives thereof
US3338897A (en) * 1965-03-10 1967-08-29 Fujisawa Pharmacentical Co Ltd 7-(alpha-substituted acyl amino) cephalosporanic acid and derivatives thereof
US3661977A (en) * 1968-04-25 1972-05-09 Shionogi & Co Novel dioximes and processes for preparing the same
GB1364453A (en) * 1970-11-06 1974-08-21 Gist Brocades Nv Penicillanic and cepholosporanic acid derivatives
US3855213A (en) * 1971-02-18 1974-12-17 Smith Kline French Lab 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
US4024133A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins
US4024137A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
US3974153A (en) * 1971-05-14 1976-08-10 Glaxo Laboratories Limited 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US3966717A (en) * 1971-05-14 1976-06-29 Glaxo Laboratories Limited 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US3821207A (en) * 1971-06-21 1974-06-28 Smithkline Corp 7-heterocyclic substituted cephalosporins
YU36181B (en) * 1971-11-29 1982-02-25 Merck & Co Inc Process for obtaining 7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
US4032521A (en) * 1972-12-29 1977-06-28 Merck & Co., Inc. Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
US4308380A (en) * 1973-03-15 1981-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
DE2512284A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
IE41697B1 (en) * 1974-09-27 1980-02-27 Rhone Poulenc Ind New cephalosporin derivatives their preparation and compositions containing them
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
US4011216A (en) * 1975-04-11 1977-03-08 Bristol-Myers Company Δ2,3-0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE2560398C2 (de) 1983-09-29
DK154939C (da) 1989-06-12
NL7514811A (nl) 1976-06-22
FR2434146B1 (sv) 1984-02-10
FR2468599B1 (fr) 1986-03-21
FR2434146A1 (fr) 1980-03-21
NL183703B (nl) 1988-08-01
FR2294690B1 (sv) 1982-01-29
ES464772A1 (es) 1979-01-01
FR2294690A1 (fr) 1976-07-16
CH628058A5 (de) 1982-02-15
BE836813A (fr) 1976-06-18
NO157933C (no) 1988-06-15
GB1536283A (en) 1978-12-20
CH624119A5 (sv) 1981-07-15
SE7514286L (sv) 1976-06-21
SE442202B (sv) 1985-12-09
CH633544A5 (de) 1982-12-15
BG60437B2 (bg) 1995-03-31
FR2468599A1 (fr) 1981-05-08
DE2556736C2 (de) 1982-02-11
DK154939B (da) 1989-01-09
CA1137492A (en) 1982-12-14
US4514565A (en) 1985-04-30
PH14161A (en) 1981-03-19
NL8003054A (nl) 1980-08-29
NL950016I1 (nl) 1996-03-01
FR2357552A1 (fr) 1978-02-03
AU8766775A (en) 1977-06-23
CA1128957A (en) 1982-08-03
US5583216A (en) 1996-12-10
DE2559942C2 (de) 1985-02-28
ES457891A1 (es) 1978-08-01
AT357521B (de) 1980-07-10
AU500104B2 (en) 1979-05-10
ATA517277A (de) 1979-12-15
DK155086B (da) 1989-02-06
HU179798B (en) 1982-12-28
ES464771A1 (es) 1978-09-01
ES443627A1 (es) 1977-10-16
DK155086C (da) 1989-06-19
PH13731A (en) 1980-09-09
NO754296L (sv) 1976-06-22
US4973684A (en) 1990-11-27
DE2556736A1 (de) 1976-06-24
DK552377A (da) 1977-12-09
CH631437A5 (de) 1982-08-13
NL7800731A (nl) 1978-05-31
US4205180A (en) 1980-05-27
DK548875A (da) 1976-06-20
NL183703C (nl) 1989-01-02
CA1216284A (en) 1987-01-06
NO157933B (no) 1988-03-07
MX5097E (es) 1983-03-16
US4098888A (en) 1978-07-04
US4912212A (en) 1990-03-27
SE7902954L (sv) 1979-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE445454B (sv) Aminotiazoylettiksyraforeningar till anvendning som mellanprodukt for framstellning av antibiotiskt verksamma cefalosporinforeningar
US4203899A (en) Thiazolylacetamido compounds
US4298606A (en) Thiazolylacetamido compounds
US10035772B2 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides
CA3083672A1 (en) Process for the preparation of roxadustat and its intermediates
US4355160A (en) Thiazolylacetamido cephalosporin type compounds
US4668783A (en) Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
EP0002774A1 (de) Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephem-derivaten
KR940009794B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
EP0379132A2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
NO752034L (sv)
KR880001105B1 (ko) 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법
KR800001549B1 (ko) 티아졸릴초산 화합물의 제조 방법
US4123611A (en) N-protected amino compounds
DE3809561A1 (de) Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
KR920003897B1 (ko) 글루타콘산 유도체의 제조방법
RU2733731C1 (ru) Способ получения промежуточных продуктов для синтеза каланолидов и их аналогов
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
KR100404685B1 (ko) 4-히드록시페닐글리신 무수물을 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법
KR890004561B1 (ko) 세펨유도체의 제조방법
KR890000388B1 (ko) 아미노 티아졸 유도체의 제조방법
US4251657A (en) Method for removing protective groups
EP0115820B1 (en) Cephalosporin derivatives and process for their preparation
KR100213442B1 (ko) 세펨 유도체의 새로운 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7902954-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7902954-2

Format of ref document f/p: F